ITPO20130001A1 - Composizione farmaceutica contenente tioesteri del glutatione per incrementare la longevità di individui animali o umani - Google Patents

Description

DESCRIZIONE

COMPOSIZIONE FARMACEUTICA CONTENENTE TIOESTERI DEL GLUTATIONE PER INCREMENTARE LA LONGEVITÀ DI INDIVIDUI ANIMALI O UMANI

Ambito dell’invenzione

La presente invenzione riguarda una preparazione farmaceutica impiegata per prolungare l’aspettativa di vita, o per ridurre il tasso di mortalità, di individui umani o animali. In particolare l’invenzione riguarda una composizione farmaceutica contenente tioesteri del glutatione.

Stato dell’arte

Numerosi metodi e rimedi sono stati proposti allo scopo di incrementare la durata media della vita di esseri umani o animali. Molti di questi si basano su particolari stili di vita, compresi specifici regimi alimentari, e sono avvalorati dai risultati di ampi studi epidemiologici longitudinali su popolazioni umane o animali, altri scaturiscono da molti e differenti esperimenti di laboratorio.

Poiché una delle teorie più accreditate sui meccanismi biologici alla base dell’invecchiamento ipotizza un accumulo progressivo di danni ai costituenti cellulari, in primis il DNA, per opera dei radicali liberi durante il corso della vita, alcuni dei rimedi proposti per contrastare l’invecchiamento si basano sull’assunzione, o sull’arricchimento dietetico, di sostanze naturali o di sintesi dotate di attività antiossidante. Allo stato, tuttavia, non sono stati dimostrati sperimentalmente effetti di incremento della longevità in organismi animali o umani provocati dalla somministrazione di sostanze antiossidanti.

Inoltre, poiché numerose patologie degenerative correlate con l’invecchiamento sono caratterizzate da un incremento dello stress ossidativo, si ritiene che un incremento delle capacità antiossidante totale possa ridurre l’incidenza e la progressione di dette patologie.

I tioesteri del glutatione con acidi grassi a catena lunga rappresentano una forma biodisponibile del glutatione con proprietà antiossidanti.

In W02009047728A2 à ̈ descritto l’impiego per via sistemica di derivati del glutatione con acidi grassi poiinsaturi nella prevenzione di patologie degenerative caratterizzate da diminuzione delle difese antiossidanti. Tale effetto à ̈ stato spiegato con la efficacia di tali composti nel ripristinare livelli fisiologici di glutatione libero nei tessuti di pazienti interessati da condizioni caratterizzate da una riduzione delle difese antiossidanti dell’organismo, quali le patologie degenerative correlate all’invecchiamento (diabete tipo II, morbo di Alzheimer, ecc.).

WO201 1081716A1 descrive l’uso di derivati S-acilici del glutatione in preparazioni cosmetiche per uso topico allo scopo di produrre un effetto antiinvecchiamento della pelle.

Sulla base di queste conoscenze, à ̈ prevedibile da parte degli esperti nell’arte una riduzione degli effetti provocati da una diminuzione delle difese antiossidanti tipica patologie dell’età senile, come risultato di esperimenti di somministrazione prolungata di tioesteri del glutatione con acidi grassi insaturi a catena lunga o di altre sostanze anti-ossidanti. Non à ̈ invece da attendersi, sulla scorta delle conoscenze attuali, un effetto significativo sulla durata della vita media in specie animali o nell’uomo provocato della somministrazione di tali composti in organismi sani, non affetti da patologie degenerative associate all’invecchiamento.

Sintesi dell’invenzione

La presente invenzione scaturisce dall’osservazione inattesa, in esperimenti di somministrazione a colture di Coenorhabditis elegans di tioesteri del glutatione con acidi grassi poliinsaturi, di un effetto marcato sull’allungamento della vita media di questi Nematodi. L’entità e la riproducibilità dell’effetto osservato, insieme all’uso universalmente accettato di Coenorhabditis elegans quale modello per lo studio dei meccanismi biologici dell’invecchiamento, consentono di affermare che l’effetto di incremento della durata media della vita possa manifestarsi anche in altri organismi animali ed in particolare negli individui della specie Homo sapiens. Inoltre l’entità dell’effetto osservato, unitamente alla assenza di evidenze documentate di effetti analoghi ad opera di altre sostanze anti-ossidanti, fanno ritenere che il meccanismo responsabile dell’incremento di longevità non sia riconducibile al solo effetto di potenziamento delle difese antiossidanti delle cellule, ma piuttosto ad una modulazione positiva, da parte dei tioesteri del glutatione, dei processi che regolano il ciclo cellulare.

In generale, scopo della presente invenzione à ̈ quello di fornire una composizione farmaceutica da utilizzarsi per incrementare la longevità di esseri animali ed umani.

Più specificamente, à ̈ scopo dell’invenzione quello di fornire una composizione farmaceutica, contenente tioesteri del glutatione con acidi grassi poliinsaturi a catena lunga, per incrementare significativamente la durata della vita media degli individui appartenenti a specie animali e, in particolare, alla specie umana. Detta composizione farmaceutica può essere preparata in forma adatta per la somministrazione orale o iniettabile.

I suddetti scopi sono conseguiti con una composizione ed una modalità di somministrazione in conformità delle allegate rivendicazioni.

Descrizione dettagliata dell’invenzione

Nel seguito à ̈ mostrata la formula di struttura del tioestere del glutatione con l’acido linolenico.

(l)

H

HO2C

NH2(CH2)7(CH=CH-CH2)3CH3

Una composizione farmaceutica in conformità della presente invenzione comprende una miscela di principi attivi ad attività antiossidante, dei quali almeno uno à ̈ rappresentato da un tioestere del glutatione con un acido grasso poliinsaturo a catena lunga come sopra specificato, insieme ad agenti dotati di attività diverse quali emulsionanti, conservativi, pigmenti, aromi, umettanti, ecc. Si riportano, di seguito, tre esempi di composizione farmaceutica, essendo sottinteso che tali esempi rappresentano solo due delle possibili applicazioni della presente invenzione e non sono limitativi della stessa. Le quantità indicate sono riferite ad 1 g di preparazione.

Esempio 1

Linolenoil-S-Glutatione 200 mg

Fosfatidil-colina 500 mg

Eccipienti q.b.

Esempio 2

Linolenoil-S-Glutatione 200 mg

Fosfatidil-colina 200 mg

Se 20 mcg

Vit E 2 mg

Eccipienti q.b.

Esempio 3

Linolenoil-S-Glutatione 200 mg

Se 30 mcg

Retinolo 500 mcg

Acido acetilsalicilico 50 mg

Eccipienti q.b.

L’efficacia di formulazioni farmaceutiche realizzate in conformità della presente invenzione à ̈ dimostrata dai risultati ottenuti in esperimenti in vivo impiegando colture di Coenorhabditis elegans. L’analisi della durata del ciclo vitale à ̈ stata condotta a 20 °C su piastre contenenti medium di crescita dei nematodi e una sospensione concentrata di Escherichia coli, in presenza di fluorodeossiuridina (FUdR, 70 Î1⁄4Îœ) e dei composti da testare alle concentrazioni indicate.

La assunzione, durante il ciclo vitale di questi Nematodi, di tioesteri del glutatione con acidi grassi poiinsaturi ha aumentato in misura significativa e rilevante la durata della vita media degli individui rispetto ai gruppi di controllo, come risulta in Tab. I:

In particolare, composizioni comprendenti linolenoil-S-glutatione in concentrazioni comprese tra 5 e 20 Î1⁄4Îœ hanno sorprendentemente determinato un incremento della vita media di oltre il 30%, la concentrazione di 1 Î1⁄4M avendo comunque determinato un incremento del 27%.

Concentrazioni superiori a 20 Î1⁄4M, fino a 50 Î1⁄4M, di coniugato non si sono dimostrati più efficaci nel produrre gli effetti osservati.

Questi risultati giustificano il possibile utilizzo dei derivati S-acilici del glutatione secondo la presente invenzione per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili per incrementare la longevità di organismi animali e umane. Dette composizioni farmaceutiche comprendono, come ingrediente attivo, un composto di formula (l) o un suo sale farmaceuticamente accettabile, da solo o in associazione con un eccipiente farmaceuticamente accettabile quale un vettore o un diluente. Vantaggiosamente le composizioni sono preparate in forma adatta per la somministrazione orale.

Gli eccipienti farmaceuticamente accettabili che sono mescolati con il composto attivo, o con sali di tale composto, per preparare le composizioni secondo l’invenzione sono ben noti di per sé e la loro scelta dipende, tra l'altro, dal metodo previsto per la somministrazione delle composizioni.

Le composizioni per la somministrazione orale possono prendere la forma di pastiglie, pastiglie retard, pastiglie sublinguali, capsule e simili oppure di elisir, sciroppi o sospensioni tutti contenenti un composto secondo l'invenzione.

Claims (5)

1. RIVENDICAZIONI 1 . Composizione farmaceutica formulata per incrementare la longevità di esseri animali ed umani, comprendente uno o più tioesteri del glutatione con acidi grassi poliinsaturi a 16-24 atomi di carbonio, in cui il gruppo alfa-aminico del residuo di acido glutammico del glutatione à ̈ unito, con legame amidico, ad un acido grasso insaturo o poiinsaturo a 16-24 atomi di carbonio.
2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 , in cui l’acido grasso unito al glutatione con legame tioestere à ̈ acido linolenico.
3. 3. Composizione farmaceutica secondo ala rivendicazione 1 o 2, in cui il tioestere del glutatione à ̈ contenuto in concentrazione tale da assicurare un apporto giornaliero compreso tra 1 e 20 Î1⁄4mole/kg di peso corporeo, preferibilmente 10 pmole/kg di peso corporeo.
4. 4. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente, come ingrediente attivo, uno o più tioesteri del glutatione, o loro sali farmaceuticamente accettabili da soli o in associazione con un eccipiente farmaceuticamente accettabile quale un vettore o un diluente.
5. 5. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzata dal fatto di essere preparata in forma adatta per la somministrazione orale.