HUT68926A - 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives - Google Patents

2,3-dihydro-benzofuranol derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT68926A
HUT68926A HU9402864A HU9402864A HUT68926A HU T68926 A HUT68926 A HU T68926A HU 9402864 A HU9402864 A HU 9402864A HU 9402864 A HU9402864 A HU 9402864A HU T68926 A HUT68926 A HU T68926A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
dihydro
compound
pentamethyl
benzofuran
Prior art date
Application number
HU9402864A
Other languages
English (en)
Inventor
Margaret A Petty
Frank Bolkenius
J Martin Grisar
Original Assignee
Merrell Dow Phyarmaceuticals I
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Phyarmaceuticals I filed Critical Merrell Dow Phyarmaceuticals I
Publication of HUT68926A publication Critical patent/HUT68926A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/02107
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/20057
A találmány tárgya új (1) általános képletű vegyületek, sztereoizomerjeik és ezek keverékei és gyógyászatilag alkalmazható sóik, intermedierjeik és előállítási eljárásuk.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyület az jellemzi, hogy
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 csoport a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 szénatomos ciklikus szénhidrogén csoportot jelent;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése COORg, CH2OH, halogénezett-metil-, C(O)A vagy -CH2A általános képletű csoport;
A jelentése -NR7Rg, -P^RgRgRg-ζ^?, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy (a) általános képletű csoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-A általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2, 3 vagy 4;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (b) általános képletű csoport, ahol n és p jelentése egész szám és η = 1, 2, 3 vagy 4, p = 1, 2 vagy 3;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexil-metil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, dihidroxi-(3-6 szénatomos alkil)-, 2-9 szénatomos aciloxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)2-6°(ch2)2-4-OH' általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2, vagy pirimidinilcsoport;
R·^ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
r12 jelentése orto helyzetű 1-4 szénatomos alkoxi-, orto helyzetű
1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy para helyzetű halogénatom;
Q jelentése halogénig ion vagy ^SOgR^ általános képletű csoport; ahol R-[ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek szabadgyök fogó tulajdonsá gúak.
68926
59.620/SM
S.B.G, & K.
Budapesti Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1061 Budapest. Dalszínház u. 10. Telefon: 153-3733, Fax: 153-36&4
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
2,3-dihidro-benzofuranol-származékok
Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.
Feltalálók: GRISAR J. Martin,
PETTY Margaret A.,
BOLKENIUS Frank,
CINCINNATI, Ohio,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
WISSEMBOURG, FRANCIAORSZÁG
STRASBOURG, FRANCIAORSZÁG
KEHL, NÉMETORSZÁG
A nemzetközi bejelentés napj a: 5 1993. 0/. 10.
Elsőbbsége: 1992. 04. 06. (92400956.6)
EURÓPA
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/02107
A nemzetközi közzététel száma: WO 93/20057
A találmány tárgya új 2,3-dihidro-benzofuranol-származékok, intermedierjeik és előállítási eljárásuk.
A találmány szerinti vegyületek szabadgyök fogó tulajdonságúak, így az olyan betegségek kezelésében alkalmazhatók, ame• ··· · ······ • · « · · · • · ·«· · ·· ···
- 2 lyekre a szabadgyök fogók hatást gyakorolnak: ilyen pl. a sztrók, központi idegrendszeri trauma vagy reperfúziós ártalom.
Közelebbről, a találmány tárgya az (1) általános képletü vegyületek - ahol
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 csoport a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 szénatomos ciklikus szénhidrogén csoportot jelent;
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletü csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
X jelentése COORg, CH2OH, halogénezett-metil-, C(O)A vagy -CH2A általános képletü csoport;
A jelentése -NR7Rg, -iA6 RgRg-cP, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy (a) általános képletü csoport;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-A általános képletü csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2, 3 vagy 4;
Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (b) általános képletü csoport, ahol n és p jelentése egész szám és n = 1, 2, 3 vagy 4, p = 1, 2 vagy 3;
R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexil-metil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, dihidroxi-(3-6 szénatomos alkil)-, 2-9 szénatomos aciloxi-(2-6 szénatomos alkil)-,
1-4 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)2-g-O» ·
- 3 -(CH2)2-4-ΟΗ' (°) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2 vagy pirimidinilcsoport;
R-q jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
r12 jelentése orto helyzetű 1-4 szénatomos alkoxi-, orto helyzetű
1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy para helyzetű halogénatom; Q jelentése halogenid® ion vagy ^SC^R-l általános képletű csoport, ahol R]_ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril - vagy aralkilcsoport sztereoizomerjeik és ezek keverékei vagy gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik.
Az általános képletben használt alkil kifejezés egyenes vagy elágazó láncú telített szénhidrogén csoportokat, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, stb. csoportokat előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent. A -C(O)R csoport esetében R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport lehet, ilyen csoportok lehetnek pl. a formil-, metil-karbonil-, etil-karbonil-, propil-karbonil-csoport. Az -NR7Rg általános képletű csoportok amino-, valamint mono- és diszubsztituált amincsoportok lehetnek, ahol R7 és Rg jelentése az előzőekben megadott. A (b’) csoport benzil-, fenil-etil-, fenil-propil- vagy fenil-butil-csoport lehet, ahol a fenilcsoport 1, 2 vagy 3 R^^ szubsztituenst tartalmazhat és jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, előnyösen metoxicsoport, 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport vagy halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom. Hasonlóan, mono- és dihidroxi-szubsztituált alkilcsoportok olyan csoportok lehetnek, ahol az alkil rész egy vagy két hidroxilcso • · ·
- 4 portot tartalmazhat, azzal a feltétellel, hogy egy szénatomon két hidroxilcsöpört nem lehet. Előnyös csoportok azok, ahol a hidroxilcsoportot egy terminális szénatom viseli. A 2-9 szénatomos aciloxi-(2-6 szénatomos alkilén)-csoportok az aciloxi részben 2-9 szénatomot tartalmaznak és az alkilén rész 2-6 szénatomos; ilyen csoport pl. a -CH2CH2-OC(0)CH3 csoport. A 2-6 szénatomos alkilén-0-(CH2)2-4_OH csoportok egy kétértékű 1-6 szénatomos csoportot tartalmaznak egy oxigénatomhoz (0) kapcsolódva, amely oxigénatomhoz egy 1-4 szénatomos csoport is kapcsolódik, hidroxilcsoporttal zárva. Ilyen csoport pl. a -CH2CH2OCH2CH2CH2OH csoport. A piperiI dino-csoport képlete CH2-(CH2)2N-CH2CH2, a morfolino-csoport képI J------------------------------------------------1 lete <p- (CH2) 2NH-CH2~(^H2 és a pirrolidino-csoport képlete (pH2CH2lfr-CH2(j!H2. Előnyös, ha mindkét R2 alkilcsoport jelentése ugyanaz - pl. 2,2-dimetil- vagy 2,2-dietilcsoport - de ez nem szükségszerű. Hasonlóképpen, azon esetekben, amikor A jelentése tercier amin csoport, R7 és Rg jelentése előnyösen ugyanaz, pl. előnyösen metil- vagy etilcsoport, és amikor Rg jelentése hidrogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő, előnyös a benzilcsoport. Az -N^RgRgRg-Q^ általános képletű csoport kvaterner ammónium csoportot jelent, ahol Q jelentése halogenid ion, előnyösen klórvagy bróm, és az arilcsoport fenilcsoport vagy annak alkilezett származékai, így előnyösen toluolcsoport lehet, és az aralkilcsoport benzil- vagy fenetilcsoportot jelent, valamint ezek alkilezett származékait.
A gyógyászatilag alkalmazható sók a következő savakkal képzett savaddíciós sók lehetnek: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsavak, valamint szerves karbonsavak, így ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, borkősav, citromsav, ·· · · szalicilsav, 2-acetiloxi-benzoésav; vagy szerves szulfonsavak, így metánszulfonsav, 4-toluol-szulfonsav, valamint naftalinszulfonsav, stb.
A találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formákban létezhetnek, és a találmány oltalmi körébe tartozik minden sztereoizomer forma. A sztereoizomer kifejezés általában a molekulák minden olyan izomerjéré vonatkozik, amelyek csak az atomjaik térállásában különböznek. Ide tartoznak az optikai izomerek (enantiomerek), geometriai (cisz/transz) izomerek, valamint az egynél több királis centrumot tartalmazó vegyületek izomerjei, amelyek nem tükörképei egymásnak (diasztereoizomerek). A találmány szerinti vegyületek bizonyos sztereoizomer formái értékesebb tulajdonságokkal rendelkeznek, mint a más sztereoizomerek vagy ezek keverékei. Ezek az értékesebb tulajdonságok lehetnek: jobb terápiás hatás, jobb biológiai hasznosulás, alacsonyabb toxicitás, stb. Az előnyös sztereoizomerek elválasztását standard módszerekkel hajthatjuk végre.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, ezeket szemléltetik az A, B és C reakcióvázlatok
A reakcióvázlat (5) (6)
Cl (3) (7) b, (4) • ·
- 6 A reakcióvázlat képleteinél R2, £4, Rg, és R7 jelentése az előzőekben megadott és B jelentése -C-CH = C(R2)2 általános képletű csoport, Pg egy védőcsoportot jelent, amely a hozzá kapcsolódó oxigénatommal együtt egy észter vagy éter csoportot, előnyösen pára-nitro-benzoil-csoportot jelent.
A reakcióvázlatban feltüntetett (a)-(g) eljárások részletesebben: a) lépés: CgH^CH^, 1 órás forralás visszafolyató hűtő alatt; b) lépés: AICI3, 145 °C, 1,5 óra; c) lépés: IN NaOH, 50%-os MeOH, 1 órás forralás visszafolyató hűtő alatt; d) lépés: 4-0 ^\T-CgH4COCl, piridin, szobahőmérséklet, 16 óra; e) lépés: tallium(HI) (NO3) 3.3H2O, (01130)3011, MeOH, szobahőmérséklet, 4 nap;
f) lépés: tetrahidrofurán, 2N NaOH, 1 órás forralás visszafolyató hűtő alatt; g) lépés: IN NaOH, 50%-os MeOH, 24 órás forralás viszszafolyató hűtő alatt.
A (2) általános képletű hidrokinonok (3) általános képletű szubsztituált akrilsav-diésztereiből Fries átrendeződéssel a (4) általános képletű 6-hidroxi-3,4-dihidro-l,2H-benzopirán~4-onszármazékokat kapjuk N.V. Dudykina és társai (Khim. Gererotsikl. Soedin, 1969, 434-439 (Chem. Abstr., 1970, 72, 31545X)) módszere szerint eljárva. Ezt a reakciót valamilyen Lewis sav, előnyösen vízmentes alumínium-klór id. alkalmazásával, emelt hőmérsékleten, előnyösen 120 - 150 °C közötti hőmérsékleten oldószer nélkül hajtjuk végre. Ebben a reakcióban 3,3-dimetil-, dietil-, tetrametilén és pentametilén akrilsav-észtereket alkalmazunk előnyösen, és a hidrokinon 2,3-dialkil- vagy 2,3,6-trialkil-szubsztituált hidrokinon, az alkilcsoport pedig előnyösen metilcsoport. Az irodalomban ezidáig csak kevés (5) --► (6) gyűrűszűkítési reakciót ismertettek. Az (5) általános képletű enolizálható ketonok tallium(III)nitrát segítségével trimetil-orto-formiátban végrehajtott oxidatív átrendeződését ismerteti A. Mc Killop és E.C. Taylor (Endavor, 1976, 35, 88), és ezt kiterjeszti a benzopirán --► benzofurán-származékok gyűrűszűkítésére is (S. Antus és társai, Chem. Bér., 1979, 112, 3879-3885 és G. Ciattini és társai, J. Heterocycl. Chem., 1982, 19, 395-400). Azonban a melléktermékek szimultán keletkezése miatt az átrendeződött termékek kitermelése általában gyenge. A reakciót az (5) általános képletű 3,4-dihidro-l(2H)-benzopirán-4-on-származékok 6-hidroxi-szubsztituált származékaira alkalmazva azt találtuk, hogy az átrendeződött termék kitermelését a fenolszármazékok védőcsoportjának milyensége határozza meg. így, kiindulási anyagként 6-acetoxi-származékokat alkalmazva, 30-60% átrendeződött terméket kapunk nehézkes reprodukálhatósággal, míg a 6-benziloxi-származék 10%-nál kevesebb átrendeződött terméket eredményez. Az 5. 6-(pnitro-benzoil)-oxi-származék alkalmazása 80-90% kitermelésű 6 vegyületet eredményez, amelyet kromatografálás nélkül könnyen izolálhatunk. így, bár a tallium reagensek toxicitásuk miatt nagy körültekintést igényelnek, az eljárás egyszerűsége és a kapott nagy kitermelés alkalmassá teszi ezt a reakciót a 2,3-dihidro-l-benzofurán-származékok nagy méretékben való előállítására.
B reakciővázlat (7) ---► (8) ---► (9) ---► (10) ---► (11) (12) ahol R, R2, R4, Rg, R7 és A jelentése az előzőekben megadott.
A (7) általános képletű karbonsavakat könnyen a (8) általános képletű alkoholokká redukálhatjuk. Ebben a reakcióban a borán-dimetil-szulfid komplex előnyösen alkalmazható reagens, ol- 8 ♦ · * · »·· ··· ··· ·« dószerként tetrahidrofuránt használva, de más hidrid reagensek, Így lítium-alaminium-hidrid, valamint egyéb nem-reakcióképes oldószerek is alkalmazhatók. A 2,2-dialkil szubsztitúció következtében! sztérikus gátlás miatt szokatlanul hosszú reakcióidők, előnyösen 16-48 óra, valamint magasabb hőmérsékletek (visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérséklete) szükségeltetnek a reakcióban. A (8) általános képletű alkoholok (9) általános képletű bromidokká való átalakítása legjobban bróm-trifenil-foszfónium-bromid segítségével történhet, ezt a reagenst trifenil-foszfinnak és brómnak diklór-metánban való reagáltatásával állíthatjuk elő. A trifenil-foszfin és tetrabróm-metán dimetil-formamidban való alkalmazása rosszabb eredményeket ad, emellett még a reakcióidő is megnövekszik. A bromid --► jodid átalakítást 1 ekvivalen nátrium-jodid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt, acetonitrilben való forralással hajthatjuk végre. A (9) általános képletű bromidok vagy jodidok átalakítása a (10) általános képletű amin-szubsztituált termékekké ismert módszerekkel történhet, de itt is szükség van a hosszabb reakcióidő és emeltebb hőmérséklet alkalmazására a sztérikus gátlás miatt. így, dimetil-formamid 60-80 °C-on, vagy acetonitril visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletén való alkalmazása esetén a (9) általános képletű bromid és valamilyen amin, így 1-metil-piperazin reagáltatása 2-5 napig tartó reakcióidővel eredményezi megfelelő kitermeléssel a (10) általános képletű vegyületet. Bizonyos esetekben a fenolos hidroxil-csoport acilezéssel való védelmére lehet szükség, a (11) általános képletű vegyület keletkezése közben, vagy más esetekben kívánt lehet a (12) általános képletű vegyületek előállítása. A (12) általános képletű vegyületeket a (10)
• · •·· ··· vegyületek acilezésével, és a kapott (11) vegyületek átalakításával állíthatjuk elő.
C reakcióvázlat (7) (14) (15) (17) (16) (18)
Az (7) általános képletű karbonsavat a fenolos hidroxil-csoport védelme miatt kialakított (13) általános képletű vegyületté való átalakítás után a (14) általános képletű savkloridokká alakíthatjuk trifoszgén (bisz-triklór-metil-karbonát), vagy difoszgén (triklór-metil-klór-formiát) trietil-amin jelenlétében való alkalmazásával, valamilyen inért oldószerben, így diklór-metánban. A (14) általános képletű vegyületeket valamilyen HORg általános képletű alkoholokkal - ahol Rg jelentése az előzőekben megadott - reagáltatva megkapjuk a (15) általános képletű észtereket, amelyeket szelektive a (16) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatunk, a 3-karbonsav-észter csoport sztérikus gátlása következtében. A (14) vegyületek szekunder vagy primer aminokkal való reakciója a (17) általános képletű amidokat eredményezi, amelyek a (18) vegyületté hidrolizálhatók.
Mivel van egy aszimmetriás szénatom a 3-as helyen, a vegyületek R- vagy S-enantiomerek vagy ezek keverékei formájában egyaránt létezhetnek. Az egyesi enantiomereket a (13) általános képletű sav származékok valamilyen ismert módon való rezolválásával állíthatjuk elő. Eljárhatunk pl. úgy, hogy optikailag aktív • * · r » t • ··· · ·«···· • · · · · · ·· ··· · ·« ··«
- 10 aminokkal képzett diasztereomer sókon keresztül hajtjuk végre a rezolválást, vagy a (8) általános képletű alkoholokat rezolváljuk optikailag aktív savakkal, pl. L-2,4-MeClCgH3CHMeCOOH (ahol Me = metilcsoport) karbonsavval képzett észterek formájában.
Az alább következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.
1. példa
2.3- dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-
-karbonsav
A lépés
3.4- dihidro-6-hidroxi-2,2,5,7,8-pentametil-2H-1-benzoplrán-4-on
100 g 3,3-dimetil-akrilsavhoz 73 ml tionil-kloridot adunk és az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd a keverést másfél órán keresztül 110 °C hőmérsékleten folytatjuk.
Hgmm nyomáson való desztillációval 107,0 g (90%) 3,3-dimetil-akriloil-kloridot kapunk, melynek forráspontja 66-68 °C. Ezt a vegyületet 68,68 g trimetil-hidrokinon 500 ml toluolban készült oldatához adjuk és az elegyet lassan a visszafolyató hűtő alatti hőmérsékletre felforraljuk és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Lehűtés a valamennyi etiléter hozzáadása után az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrés és az oldószer elpárologtatása után egy olajat kapunk, amelyet 700 ml hexánból kristályosítunk, így 133,16 g (93%) trimetil-hidrokinon-bisz-(3,3• · • · · · · · ·· ··· · ·♦ ···
- 11 dimetil-ariloil)-észtert kapunk. Az észtert porítjuk és 61,74 g (10% felesleg) vízmentes alumínium-klóriddal összekeverjük valamilyen mechanikai keverő alkalmazással, majd 135-145 °C-ra hevítjük 1 órán át. A kapott ömledéket hagyjuk lehűlni, 200 ml diklórmetánban feloldjuk és 200 ml 2 normál sósavat adunk hozzá cseppenként. A diklór-metános fázist elkülönítjük, nátrium-hidrogénkarbonáttal, majd nátrium-klorid oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után egy olajat kapunk, amelyet 300 ml metanollal és 300 ml 2 normál nátrium-hidroxid oldattal kezelünk visszafolyató hűtő alatti melegítés hőmérsékletén 1 órán át. Ezt követően az elegyet lehűtjük, 400 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és kb. 300 ml térfogatra koncentráljuk. A 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,2,5,7,8-pentametil-2H-l-benzopirán-4-on terméket kristályosítjuk és etil-acetátból átkristályosítva 53,84 g anyagot kapunk. Az anyalúgból egy 13,29 g-nyi maradékot kikristályosítva az összes termelés 68%.
B lépés
2,3-dihidro-5-(4-nitro-benzoil)-oxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-karbonsav-metil-észter
A kapott vegyület p-nitrobenzoil-észterét (lásd A lépés) úgy állítjuk elő, hogy részletenként 38,98 g p-nitrobenzoil-kloridot adunk 44,86 g 3,4-dihidro-6-hidroxi-2,2,5,7-pentametil-2H-l-benzo-pirán-4-on 250 ml piridinben készült jéggel lehűtött oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kever• · « * · 4 • ·♦♦ » ·»· *·· • · · · · a ·· «·· « «, «·«
- 12 jük. Ezt követően vizet adunk hozzá és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel és egy kevés metanollal mossuk. Kloroform/ /metanol elegyből való átkristályosítás után 74,62 g anyagot kaphatunk (97%).
30,20 g (0,079 mól) 3,4-dihidro-6-(4-nitrobenzoil)-oxi-2,2,5,7,8-pentametil-2H-l-benzopirán-4-on, 36,86 g (0,083 mól) tallium(III)nitrát trihidrát, 200 ml trimetil-orto-formiát és 200 ml metanol heterogén keverékét szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük. A kapott szilárd anyagot elkülönítjük és metanollal mossuk. A maradékot 100 ml kloroformban feliszaposítjuk, majd szűrjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. Az egyesített szűrleteket forráspontig felmelegítjük és a kloroformot fokozatosan helyettesítjük megfelelő térfogatú metanollal, amíg kristályosítás nem következik be, ekkor 27,44 g (84%) 2,3-dihidro- 5-(4-nitrobenzoil)-oxi-2,2,4,6,7,-pentametil-1-benzo-furán-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, olvadáspont 215-216 °C. Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR spektrumok igazolják a szerkezetet.
Ezt az eljárást 402 g-ra méretnövelve 308,9 g (87,8%) terméket kapunk.
C lépés
2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav-metil-észter
20,67 g 0,05 mól B lépés szerinti vegyület 200 ml tetra-hidrofuránban készült forró oldatát 50 ml 2 normál nátrium-hidroxiddal kezeljük 1 órán át, majd az oldószert 20 perc alatt lepároljuk, vizet adunk hozzá és háromszor extraháljuk a mara13 ···· *·*>· • * · ·· 4 · ··· « «V· »ν» • · · » 4· ·· ··· ·44 dékot diklór-metánnal. Az extraktumot vízzel, majd nátri-um-klorid oldattal mossuk, ezután nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/heptán elegybol átkristályosítva 10,96 g (81%) 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja 145-146 °C.
Elemanalízis, IR, UV és ·*·Η-ΝΜΗ adatok igazolják a szerkezetet.
D lépés
2.3- dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3 -karbonsav
22,36 g C lépés szerinti vegyületet 100 ml metanolban és 100 ml 2 normál nátrium-hidroxidban 24 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd 120 ml 2 normál sósavval megsavanyítjuk, a metanolt elpárologtatjuk és kétszer extrahálunk etil-acetáttal. Az extraktumot vízzel mossuk és a savas terméket nátrium-hidrogénkarbonáttal extraháljuk, amelyet megsavanyítás után etil-acetáttal extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát/heptán elegybol átkristályosítva 16,40 g (77%) 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 161-164 °C.
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
2. példa
2.3- dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-metanol
58,82 g (0,235 mól) 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-karbonsav (lásd 1. példa) 500 ml száraz tetrahidrofuránban készült kevert oldatához cseppenként 30 perc • · · • · · · ·
- 14 alatt 50 ml 10 molos borán-metilszulfidőt adunk és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatti forralás hőmérsékletén 7 órán át keverjük. Lehűtés után 120 ml etanolt adunk hozzá gondosan és a kapott oldatot szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldatot 2 normál sósavval, majd vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés és az oldószer bepárlása után egy olajos anyagot kapunk, amelyet etil-acetát/pentán elegyből átkristályosítva 37,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 89-90 °C. Elemanalízis, IR, UV és ^-H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
Egy utólagos 12,60 g-os nyeredék a termelést 91%-ra emeli.
3. példa
3-bróm-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-01 és O-acetát
41,89 g (0,1595 mól = 10% felesleg) trifenil-foszfin 120 ml, <υ
4A-ös molekulaszűrőn szárított jéghideg diklór-metánban készült oldatához cseppenként 24,33 g (0,152 mól = 5% felesleg) bróm 40 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. A kapott elegyet 0 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük (a visszamaradt brómos elszíneződést trifenil-foszfin hozzáadásával eltávolítjuk). Az így készített bróm-trifenil-foszfónium-bromid reagenshez 34,26 g (0,145 mól) 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-metanolt adunk és a kapott oldatot keverés közben hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre 18 órán át. Ezt követően az oldatot kis térfogatra koncentráljuk és szilikagélen kromatografáljuk diklór-metán hexán 1:2 arányú elegyét alkalmazva eluensként. A • · · · · · • ··· · ······ • · · · · · • · ··· · ·· ···
- 15 terméket tartalmazó frakciókat (azonosítás vékonyréteg kromatográfiával) összegyűjtjük és szárazra pároljuk, ilyen módon 46,05 g anyagot kapunk. Etil-acetát/heptán elegyből való átkristályosítás után egy szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 79-80 °c.
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
Az előzőekben kapott anyag 12,58 g-jának 150 ml piridinben készült oldatához 70 ml ecetsavanhidridet adunk. Miután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük a reakcióelegyet, jeges vizet adunk hozzá és a keletkezett csapadékot összegyűjtjük, etilacetátban felvesszük, 2 normál sósavval, majd vízzel, nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, végül telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után 13,30 g O-acetátot kapunk, amelyet etil-acetát/heptán elegyből átkristályosítunk, olvadáspont 122-123 °C.
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
4. példa
2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-dimetil-amino-metil-1-benzofurán-5-ol, hidroklorid ml száraz dimetil-formamidba dimetil-amin gázt buborékoltatunk, amíg 10 ml térfogatot kapunk. Ezt az oldatot 4,98 g 3-bróm-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol (lásd 3. példa) 20 ml dimetil-formamidban készült oldatához adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keverjük. Ezután vizet és nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk hozzá és etiléterrel extraháljuk. Az extraktumot kétszer mossuk vízzel és a • · · · · ·»···· • · · · · · ·· ·*· · ·· ···
- 16 bázis terméket 2 normál sósavval és vízzel való mosással elkülönítjük. A mosófolyadékokat szilárd nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és újra extraháljuk etil-acetáttal. Vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás, szűrés és bepárlás után 2,80 g olajat kapunk. Ezt az olajat izopropanolban feloldjuk és izopropanolt és hidrogén-kloridot adunk hozzá 3 alatti pH érték eléréséig. A kapott kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítva 1,90 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 265-267 °C (bomlás).
Elemanalízis: IR, UV és 'H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
5. példa
2,3-dihidro-5-hidroxi-N,N,N-2,2,4,6,7-oktametil-1-benzofurán-3-metánaminium-4-metil-benzolszulfonát
4,28 g 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-dimetil-amino-metil-l-benzofurán-5-ol (lásd 4. példa) és 3,3 g (10% felesleg) 4-metil-benzolszulfonsav-metilészter 60 ml acetonitrilben készült elegyét 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban feliszaposítjuk, a kapott félszilárd anyagot kétszer átkristályosítjuk acetonitrilből. Ilyen módon 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 244-245 °C. Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
« ·
6. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(1-metil-etil-amino)-metil-1-benzofurán-5-ol hidroklorid
A 4. példában ismertetett szerint eljárva, de a dimetilamin helyett izopropil-amint alkalmazva (10 ekvivalens) megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 274-276 °C (bomlás).
Elemanalizis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
7. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(1-piperidino)-metil-1-benzofurán-5-ol
A 4. példában ismertetett módon eljárva, de dimetil-amin helyett piperidint alkalmazva (2 ekvivalens) megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 273-275 °C (bomlás). Elemanalízis, IR, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
8. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil -1 -benzof urán- 5 -ol dihidroklorid
2,99 g 3. példa szerinti vegyület és 1,50 g nátrium-jodid ml acetonitrilben készült oldatát visszafolyató hűtő alatt forralva 5 órán át keverjük. Lehűtés után az elegyből kiszűrjük a kicsapódott nátrium-bromidot (0,81 g). A szűrlethez 1,05 g 1-metil-piperazint adunk és az elegyet 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután 1 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A bázis terméket 2 normál sósavval és • · · « · · • ··· · ······ • · · · · · • · ··· · ·· ···
- 18 vízzel való mosással elválasztjuk, a mosófolyadékokat nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket etil-acetátból extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás, szűrés és bepárlás után 1,90 g olaj szerű anyagot kapunk. Ezt az olajat izopropanolban feloldjuk és izopropanolos hidrogén-kloridot adunk hozzá pH 3 alatti érték eléréséig. A kapott kristályokat izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, melynek olvadáspontja 268-269 °C (bomlás) .
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
9. példa
5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil-l-benzofurán-disav-maleát
1,90 g az előző példában szabad bázisként kapott vegyület ml piridinben készült oldatához 10 ml ecetsavanhidridet adunk és az oldatot egy éjszakán át keverjük. Jeges víz és szilárd nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadása után, amelyet addig végzünk, amíg már több széndioxid nem szabadul fel, a terméket kétszer extraháljuk etil-acetáttal és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után egy olajat kapunk, amelyet nagy vákuumban megszárítunk a piridin szennyeződések eltávolítása céljából. A maradékot izopropanolban feloldjuk és 1,75 g izopropanolos maleinsav oldathoz adjuk. A kapott kristályokat izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinvegyületet, amelynek olvadáspontja 172-173 °C (bomlás).
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
• · · « · · • ··· · «····· • · · · · ·* ··· · · · ···
10. példa
2,3-dihidro-3~[-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-metil-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol-disav-maleát
5,59 g 3. példa szerinti vegyület és 2,62 g 1-(2-hidroxi-etil)-piperazin 40 ml száraz dimetil-formamidban készült oldatát szobahőmérsékleten 4 napon át keverjük, majd a keverést 50 °C-on két napon át folytatjuk. Vizet és 1 ekvivalens nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. A bázis terméket 2 normál hidrogén-kloriddal és vízzel való mosással elkülönítjük, a mosóiét nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket etilacetáttal (3,44 g) extraháljuk. 4,64 g izopropanolos maleinsav oldathoz való hozzáadás és izopropanolból való átkristályosítás után 4,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 113-119 °C. Elemanalízis, IR, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
11, példa
5-acetoxi-3-[-(2-acetoxi-etil)-piperazino]-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-disav-maleát Az előző példában szabad bázis formában kapott vegyületet ecetsavanhidriddel kezeljük piridinben a 9. példában ismertetett módon, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 160-162 °C (bomlás).
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
• · • ··· · ·«···· • · * · · · •· ··· · ·· ···
12. példa
2.3- dihidro-3-[4-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etil)-piperazino]-metil-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol-disav-maleát
2,99 g 3. példa szerinti vegyület, 1,83 g (5% felesleg)1-[2-
-(2-hidroxi-etoxi)-etil]-piperazin, 1,50 g (1 ekvivalens) nátrium-jodid és 0,84 g (1 ekvivalens) nátrium-hidrogénkarbonát 40 ml acetonitrilben készült keverékét 3 napon át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük, majd vízzel mossuk. A kapott bázis vegyületet 2 normál sósavas és vizes mosással elkülönítjük, a mosóleveket nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal újra extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva 2,85 g (73%) terméket kapunk, amelyet ezután izopropanolban feloldunk és 2,32 g izopropanolos maleinsav oldathoz adjuk. A kapott kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítva 3,34 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 124-126 °C (bomlás).
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
13. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(2-pirimidinil)-piperazino] -metil-1-benzofurán-5-ol-karbonsav-maleát
2,61 g (0,011 mól) 1-(2-pirimidil)-piperazin dihidroklorid ml vízben készült oldatát telített kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és a szabad bázist toluollal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékhoz 2,99 g (0,01 mól) 3. példa szerinti vegyület 1,50 g (0,01 mól) nátrium-jodid, 0,84 g (0,01 mól) nátrium-hidrogénkarbonát és 50 ml acetonitril keverékét adjuk.
• · · · * · • · · · · ······ • · · · · · ·· ··· « ·* ···
A kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 3 napon át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel mossuk. A kapott bázis vegyületet 2 normál sósavas és vizes mosással elkülönítjük, a mosóleveket nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és etil-acetáttal újra extrahálunk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 2,37 g (0,02 mól) izopropanolos maleinsav oldatot adunk és a kapott kristályokat izopropanolból újra átkristályosítva 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 161-162 °C (bomlás).
Elemanalízis, IR, UV és '-H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
14. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3 -[-(fenil-metil)-piperazino]-metil-1-benzofurán-5-ol-disav-maleát
A 10. példában ismertetett eljárás szerint végezve a reakciót, de 1-(2-hidroxi-etil)-piperazin helyett molekvivalensnyi 1-benzil-piperazint alkalmazva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelynek olvadáspontja 134-137 °C.
Elemanalízis, IR, UV és 'H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
15. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[(2-/3,4-dlmetoxi-fenil/-etil)-metil-aminol-metil-l-benzofurán-5-ol-karbonsav-maleát
2,99 g 3. példa szerinti vegyület és 1,50 g nátrium-jodid ml acetonitrilben készült oldatát egy éjszakán át keverés közben forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A kicsapódott nátrium• · ···
- 22 -bromidot szűréssel elkülönítjük és a szűrlethez 1,95 g N-metil-bróm-veratril-amint és 0,84 g nátrium-hidrogénkarbonátot adunk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt forralva 5 napon át keverjük. Ezután az oldószert bepároljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük és vízzel mossuk. A kapott bázis vegyületet 2 normál sósavval és vízzel mosva elkülönítjük, a mosóleveket nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket újra extraháljuk etil-acetáttal. Vízmentes nátrium-szulfát felett való szárítás, szűrés és bepárlás után egy olajat kapunk, amelyet ezután izopropanolban feloldunk és 1,16 g izopropanolos maleinsav oldathoz adjuk. A kapott szilárd anyagot izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
16. példa
3-amino-metil-2,3~dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol hidroklorid
4,75 g 5-acetoxi-3-bróm-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán (lásd 3. példa) és 2,58 g (1 ekvivalens) kálium-ftálimid 50 ml száraz dimetil-formamidban készült keverékét 60 °C-on 48 órán át keverjük. Ezt követően vizet adunk hozzá és a terméket kétszer extraháljuk etiléterrel. Az extraktumot vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer elpárologtatósa után egy maradékot kapunk, amelyet etil-acetát/heptán elegyből átkristályosítunk. Az első nyeredék szabad ftálimidet tartalmaz, de az utána következő nyeredékek 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-ftálimid-metil-l-benzofurán-5-ol acetát tartalmúak.
• · · · · · • ··· · ······ • · · · · · ·· 999 9 ·♦ 999
- 23 A kapott anyag 50 ml metanolban és 50 ml 2 normál nátrium-hidroxidban készült oldatát 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 70 ml 2 normál sósav hozzáadása után a metanolt bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó vizes fázist kétszer mossuk etil-acetáttal a nem-bázisos termék eltávolítása céljából. A vizes fázis nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etiléterben feloldjuk és annyi éteres hidrogén-kloridot adunk hozzá, hogy 3 alatti pH értéket kapjunk. A hidroklorid sót izopropanol/etiléterrel elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
17. példa
5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3 -karbonsav 3R és 3S-enantiomerek
25,03 g (0,1 mól) 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav (lásd 1. példa) 200 ml piridinben készült oldatához 100 ml acetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezt követően vizet és jeget adunk hozzá és az elegyet kb. 30 °C-on 30 percen át keverjük. Ezután még egyszer jeget és 450 ml 6 normál sósavat adunk az elegyhez és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és etil-acetátban felvesszük. Az oldatot két normál sósavval, majd vízzel mossunk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az így kapott maradékot szűrés és az oldószer elpárologtatása után etil-acetátból átkristályosítjuk, így 23,6 g (81%) cím szerinti vegyületet kapunk racemát formában, melynek • 4 ♦ ·· · • ··< · 4 4 4-4·· • · · · ·4 ·· 44« 4 4«444
- 24 olvadáspontja 187-188 °C.
Elemanalízis, IR, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
15,27 g (0,0523 mól) fenti vegyület és 6,65 g (0,0523 mól)
S-(-)-a-metil-benzil-amin 100 ml izopropanolban, 2 ml vízben és
300 ml etil-acetátban készült oldatát azeotrop desztillációval kb.
100 ml-re pároljuk be. A hűtéssel kapott kristályos anyagot kétszer átkristályosítjuk ugyanebből az oldószer rendszerből, így 6,02 g (56%) diasztereomer sót kapunk.
[a]25 d = -13,81° (0,99%, CH3OH), ee =99,5%, HPLC.
Az egyesített szűrleteket vízben felszuszpendáljuk, 50 ml 2 normál sósavat adunk hozzá és a savas terméket kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumot 2 normál sósavval mossuk, majd a mosást nátrium-klorid oldattal megismételjük és a maradékot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük. Bepárolva 11,34 g olajat kapunk. Ehhez az olajhoz 4,70 g (0,0388 mól) R-(+)-α-metil-benzil-amint adunk és ugyanabból az oldószer rendszerből kristályosítunk. Két átkristályosítással 7,90 g (73%) másik diasztereomer sót kapunk.
[a] = -14,21° (0,99%), CH3OH), ee = 99,1%.
Röntgenkrisztallográfiái eredmények szerint ez az enentiomer S-konfigurációjú. 18 * * * * *
18. példa
2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3 -(4-metil-piperazino)-
-metíl-l-benzofurán-5-ol dihidroklorid hidrát 3R-(+)~ és
3S-(-)-enantiomerek
Az előző példában kapott két diasztereomersót szabad savvá alakítjuk, borán-metilszulfiddal alkoholokká redukáljuk a 2. pél-
« · · •»· ··· • · • * · · ♦ dában leírt módon, a 3. példában leírt módon bromiddá alakítjuk és a 8. példában leírt módon 1-metil-piperazinnal reagáltatjuk. Az R-savból kapott enantiomer definíció szerint a cím szerinti vegyület S-enantiomerje.
[a] = -20,66° (1,67% vízben, pH =1,3), ee = 99,7%, HPLC. Elemanalizis, UV és 1H-NMR adatok igazolják a szerkezetet. Az S-savból kapott enantiomer definíció szerint a cím szerinti vegyület R-enantiomerje.
[a] = +20,68° (1,18% vízben, pH = 1,40), ee = 99,7%, HPLC. Elemanalizis, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
19. példa
5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-karboxil-klorid
9,59 g (0,047 mól) triklor-metil-klór-formiát 80 ml száraz diklór-metánban készült oldatához nitrogén atmoszférában cseppenként 3 óra alatt 13,75 g (0,047 mól) 5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-5-karbonsav (17. példa, racemát) és 4,77 g (0,047 mól) trietil-amin 100 ml diklór-metánban készült oldatát adjuk. A felszabadult gázt kálium-hidroxidban megfogjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 egy éjszakán át keverjük, majd a keverést visszafolyató hűtő alatt forralva 1 órán át folytatjuk. Az oldószer 30 °C-on való bepárlásával kapott maradékot toluolban szuszpendáljuk és a kapott trietil-amin-hidroklorid csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítva 10,93 g (75%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 171-173 °C.
··♦· ♦ ·«« ♦·< ·♦ ···» • · ♦ · · « • ··· · ··· ··· • · · » · · ·· ··· · ·· ···
Elemanalízis, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
Difoszgén helyett bisz-triklór-metil-karbonátot (trifoszgén) alkalmazva azonos terméket kapunk.
20. példa
2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-3-karbonsav-észter 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperazin disav-maleáttal
3,48 g (0,0112 mól) előző példában leírt savklorid toluolban készült oldatához 1,62 g (0,0112 mól) 4-metil-piperazin-1-etanolt adunk, amelyet 4-metil-piperazin és etilén-oxid reagáltatásával állítottunk elő. A kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban forraljuk visszafolyató hűtő alatt és 25 ml 2 normál nátrium-hidroxidban folytatjuk a forralást 45 percen át. 60 ml 2 normál sósavval való megsavanyítás után az oldatot etil-éterrel mossuk, nátrium-hidrogénkarbonátot adunk hozzá és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a maradékhoz 2,60 g maleinsavat adunk acetonitrilben. Ugyanabból az oldószerben átkristályosítva 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 150-154 °C.
Elemanalízis, UV és 'H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
···· ···· «««d ··>
• · · » φ * • ♦·· 4 ··· ··· • · · · · · ·· ··· * ·« ···
21. példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil~3-(4-metil-piperazin-l-karboxi)-benzofurán-5-ol karbonsav maleát
4,22 g 19. példa szerinti savklorid és 1,36 g 1-metil-piperazin 150 ml toluolban készült oldatát 4 órán át forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után a kapott bázis vegyületet 2 normál sósavval extraháljuk, majd az oldatot nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etil-acetát-heptán elegyből kristályosítva 4,35 g (77%) 0-acetátot kapunk, melynek olvadáspontja 171-173 °C. Ezt a vegyületet 25 ml metanolban és 25 ml 2 normál nátrium-hidroxidban forraljuk visszafolyató hűtő alatt 45 percen át. Ezt követően a metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 2 normál sósavval megsavanyítjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezután 1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá és a sót kristályosítjuk, majd izopropanol/ /víz elegyből átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti terméket, amelynek olvadáspontja 227 °C (bomlás).
Elemanalízis, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
22, példa
2.3- dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-karboxi]-l-benzofurán-5-ol karbonsav maleát
2,73 g (0,021 mól) 1-(2-hidroxi-etil)-piperazin 50 ml tolu olban készült oldatához 2,28 g (0,021 mól) trimetil-szilil-klo28 ···· ···· ·«·« «»»· • · ρ · · · • ··» · ··* ·«« • · · * · · ·* ··· · ·· ·« ridot adunk. Az oldatot 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát mellett szárítjuk és szűrjük. Ezt követően 6,22 g (0,021 mól) 19. példa szerinti savkloridot adunk hozzá és 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A hűtés után valamennyi etil-acetátot adunk hozzá és az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel, 2 normál sósavval, végül vízzel mossuk. A savas mosóleveket nátrium-hidrogénkarbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva 5,20 g olajat kapunk. A szililcsoport eltávolítása céljából 20 ml 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk hozzá tetrahidrofuránban. Ezután az oldatot 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatot nátrium-hidrogénkarbonát oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az O-acetát elhidrazolizálása céljából a maradékot 25 ml metanolban és 25 ml 2 normál nátrium-hidroxidban forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd a metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 2 normál sósavval megsavanyítjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal mossuk, nátrium-hidrogénkarbonáttal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Ezt követően 1 ekvivalens maleinsavat adunk hozzá és a sót kristályosítjuk, majd izopropanol, víz, etil-acetát elegyből átkristályosítva 2,85 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 184-185 °C (bomlás).
Elemanalízis, UV és ^H-NMR adatok igazolják a szerkezetet.
··♦· ···· ···, • * r ® · v · ··* · ··* ··© • · · · · 9 ·· ··» © ·· ·©·
23. példa
A találmány szerinti vegyületeket a J. Neurosurgery 62:882-887 (1985) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint vizsgáltuk sztrók és idegrendszeri trauma esetén kifejtett hatásuk szempontjából. 18-22 g-os hím CD-1 egereken 50 g-os súly 32 cm-es magasságról való leejtésével fejsérülést okoztunk. A neurológiai állapotot 1 óra elteltével értékeltük.
Az egerek találmány szerinti vegyületekkel való kezelését trauma előtt és után végezhetjük. A kezelt egerek neurológiai állapotának markáns javulását figyeltük meg.
A reperfúziós sérülés esetén mutatott hatékonyságot a következő irodalomban ismertetett módszer szerint vizsgáltuk: Stroke 20: 1037-1043 (1989). 250-300 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat használtuk a vizsgálatban. Az állatok középső agyi artériáját elzártuk, majd létrehoztuk a reperfúziót. A kezelt patkányok esetében az infarktus kiterjedésének csökkenése mutatta a vegyületek hatásosságát.
A találmány szerinti vegyületek szabadgyök fogók. A szabadgyök reakciók több mint 50 humán betegség esetén tettenérhetők. Gyökök és más reakcióképes oxigén formák állandóan keletkeznek az emberi szervezetben akár direkt szintézis (pl. aktivált fagociták) által, akár kémiai mellékreakciók következtében. Eltávolítódásuk enzimatikus és nem-enzimatikus antioxidáns védőrendszerek segítségével történik. Az elégtelen antioxidáns védelem okozta oxidatív stressz károsíthatja a lipideket, proteineket, szénhidrátokat és a DNS-t. Az oxidatív stressz általában csak kevés klinikai állapot okozója, de sokkal gyakrabban a stressz betegség következménye és meghatározóan hozzájárulhat a betegség patoló• ·
- 30 giájához (B. Halliwell, Drugs, 1991, 42, 569-605).
Egyre több információ támasztja alá az iszkémiás vagy haemorrhágiás központi idegrendszeri trauma vagy sztrók utáni oxigén szabadgyök médiáit lipidperoxidáció patofiziológiás szerepét. Ilyen esetekben az endogén antioxidánsok agyszöveti koncentrációjának csökkenését, valamint a lipidperoxidációs produktumok emelkedését figyelték meg. Az agyi lipiperoxidációs inhibitorok ellensúlyozzák és csökkentik az agyszövet károsodását, ezenkívül meghosszabbítják a traumatizált állatok életét (E.D. Hall és J.M. Braughler, Free Radical Biology and Medicine, 1989, 6, 303313 és M. Miyamoto és társai, J. Pharmacol Exp. Ther, 1989, 250, 1132). Az előző irodalmak szerint az erőteljes glutaminsav felszabadulás okozta neurotoxicitást is hasonlóképpen csökkentik az antioxidánsok. Az előzőek alapján az agyi lipidperoxidációt gátló szerek alkalmazhatók az olyan neurodegeneratív betegségek kezelésében, ahol erőteljes glutaminsav felszabadulás figyelhető meg: ilyen az Alzheimer kór és Huntington kór. M.R. Hori és társai (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 367) az agyi lipidperoxidáció gátlók anti-amnéziás hatásáról számolnak be.
Az oxigén szabadgyököknek a Parkinsov kór létrejöttében játszott szerepe napjaink kutatási témája (Free Radical Bioi. Med., 1991, 10, 161-169); egy szabadgyök fogót bizonyos sikerrel teszteltek klinikai vizsgálatokban (Fundam. Clin. Pharmacol., 1988, 2, 1-12).
A reperfúzió kiváltotta iszkémia oxigénből származó szabadgyök képződést és megnövekedett lipidperoxidációt okoz és szöveti sérüléseket eredményez. Iszkémia/reperfúzió hatásnak kitett állatokat szabadgyök fogó vegyületekkel kezelve, csökkennek ezek • · · • · ·
- 31 a hatások a szív, tüdő, vese, hasnyálmirigy, agy és egyéb szövetekben.
A találmány szerinti vegyületek a gyulladásos folyamatok kezelésében is alkalmazhatók. A gyulladásos folyamatokról közismert, hogy a fagocita sejtekből felszabaduló szuperoxid gyökök befolyásolják; ezek okozzák a rheumatoid arthritisz és más gyulladásos betegségek, így az ulceratív coketis bizonyos tüneteit. A tüdők légzéssel kapcsolatos sérüléseit tipikusan a hő- és kémiai irritációk okozzák és a füst belégzéssel kapcsolatos légúti sérülések legfőbb oka is kémiai sérülés. A füst belégzés tüdő sérüléshez vezet a tüdő mikroerek tágulása és tüdoödéma következtében, ez a folyamat a tüdőszövetekben fellépő megnövekedett lipidperoxidációval kapcsolatos, Z. Min és társai (J. Med. Cell. PLA, 1990, 5, 176-180) szerint forró fűrészporos füstnek kitett állatok esetében lipidperoxidáció gátló szer beadása csökkenti ezeket a tüneteket. A kutatók füst belélegzéskor bekövetkező sérülések, felnőttkori respirációs disztressz szindróma és emphysema esetében javasolják az antiocidánsokkal történő kezelést.
A reakcióképes oxigéngyök fajták az atheroszklerózis plakkoknál a habsejtek képződésében is szerepet játszanak (D. Steinberg és társai, New Engl. J. Med., 1989, 320, 915-924). A gyökfogó hatású probucol erőteljes anti-atheroszklerofikus hatást fejt ki hiperlipidémiás nyulak esetében (Carew és társai, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1987, 84, 7725-7729). A szabadgyök fogókkal a degeneratív retinái sérülések és a diabetes okozta retinopátia is kezelhető (J. W. Baynes, Diabetes, 1991, 40, 405-412; S.P. Wolff és társai, Free Rád. Bioi. Med., 1991, 10, 339-352).
A találmány szerinti vegyületek rosszindulatú daganatok, a korral járó degeneratív betegségek, sztrók, valamint fejtájéki traumák kezelésében is alkalmazhatók, mivel ilyen esetekben az oxigénből származó szabadgyökök az okozati faktorok között szerepelnek (B. Halliwell és C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985, 22-6). Az antioxidánsok a hályogok kezelésében is használhatónak látszanak (Free Rád. Bioi. Meg., 12:251-261 /1992/).
A találmány szerinti vegyületek in vitro és in vivő aktivitását olyan standard vizsgálatokkal igazoltuk, amelyek bizonyítják a gyökfogó tulajdonságot, a szív szövetekhez való affinitást és a kardioprotektív tulajdonságokat. A vizsgálatokat ismert szerekkel való összehasonlításban végeztük.
A találmány szerinti vegyületek szabadgyök fogó tulajdonságát in vitro patkány agy homogenátumban mutatott lipidperoxidáció gátló hatással igazoltuk. A szabadgyök fogó tulajdonságokat egy olyan vizsgálatban értékeltük, ahol szuperoxid gyököket generáltunk 4 mU xantin oxidáz segítségével 0,1 mmol xantin jelenlétében és spektrofotometriás méréssel mértük 40 μπιοί nitro-kék tetrazolium (CBT) színezőhatásának csökkenését (C. Beauchamp és I. Fridovick, Analyt. Biochem. 1971, 44, 276-287). Az NBT színeződés csökkenése demonstrálta a találmány szerinti vegyületek szuperoxid gyökfogó képességét.
A lipidperoxidációs folyamat gátlását szövethomogenizátumokban vizsgáltuk, J. Stock és társai módszerével (Clin. Sci. Mól. Med., 1974, 47, 215-222) mérve a biológiai folyadékok antioxidáns aktivitását. A vizsgálathoz kezelt felnőtt Sprague Dawley patkányok agyi homogenizátumát használtuk.
ml össztérfogatú a gyökfogóval megfelelően hígított agyi homogenizátum mintákat inkubáltunk. Háttérként nem-inkubált mintákat alkalmaztunk. Kontrollként gyökfogó nélküli, csak puffért tartalmazó mintákat vettünk. 37 °C-on, 30 percig tartó inkubálás után 200 μΐ 35%-os perklórsavat adtunk a mintákhoz, majd centrifugáltuk őket és a felülúszók 800 μΐ-jét 200 μΐ tiobarbitursavval kevertük össze. A tiobarbitursavas reakcióképes anyag rózsaszín kondenzációs termékét 100 °C-on forró vízfürdőben 15 perc alatt előhívtuk és 532 nm-nél leolvastuk az abszorbanciát.
A szöveti (beleértve a szív vagy agyi szöveteket) ex vivő lipidperoxidáció gátlás mérése egerekben jól alkalmazható a találmány szerinti vegyületek szabadgyökökre gyakorolt hatásának megítésére. A vizsgálatban hím CDI egereknek szubkután adtuk be a vizsgálni kívánt vegyületeket. 1 órával később a szöveteket kimetszettük, homogenizáltuk 1+9 (tömeg/térfogat) 20 mmol kálium-foszfát pufferben, pH=7 értéken (0,14 mól KC1) és 1/100 koncentrációban 1 ml pufferben inkubáltuk 37 °C-on 30-120 percig. Az inkubációs idő végén 200 μΐ 35%-os perklórsavat adtunk hozzá és a proteineket centrifugálással eltávolítottuk. A felülúszó 800 ml-jéhez 200 μΐ 1%-os TBA-t adtunk és a mintákat 100 °C hőmérsékleten 15 percig kezeltük. A TBA-adduktot kétszer extraháltuk 1 ml n-butanollal. A fluoreszcenciát 515 nm-es excitációs hullámhosszon és 553 nm-es emissziós hullámhosszon mértük, malondialdehid-dimetil-acetálból készített standarddal összehasonlítva.
A stimulált humán leukociták gyököket és más oxigén metabolitokat szabadítanak fel, amelyek lázas állapot alkalmával mikrobaölő ágensként hatnak. Ugyanakkor ezek proteolitikus enzime34 ··· · ·····* • · · *
•........
két, így elasztázt szabadítanak fel, amelyek szintén mikrobaölők, de potenciálisan fenyegetik a gazdaállat kötőszövetét. Egy endogén α-L-proteináz inhibitor az α-^Pi általában megvédi a szövetet a proteolitikus lebomlástól. Azonban az a^Pi inhibitort a leukocitaszármazék oxidánsok inaktiválják. Az a^Pi antagonizmus a tárgyalt gyökfogók egyik indikációja. Az α-^Pi elasztáz inhibitor kapacitás 50%-nak megvédéséhez szükséges koncentráció (PC5q) a jelenlévő stimulált leukocita mennyiségétől függ.
A vizsgálatokban Skosey és Chow (J.L. Skosey és D.C. Chow, Handbook of Methods fór Oxygen Radical Research /Greenwald, R.A./ 1985, pp. 413-416, CRC Press, Boca Raton) módszere szerint jártunk el, melynek lényege: humán a.j_Pi-t inkubáltunk zimozán-stimulált humán perifériás-vér leukocitákkal, adott esetben gyökfogók jelenlétében. Az oxidatív inaktiválástól megvédett a^Pi mennyiséget a maradék elasztáz inhibitor kapacitása alapján határoztuk meg.
A lázas állapottal való kapcsolatot Weiss vizsgálta (S.J. Weiss, N. England J. Med., 1989, 320, 365-376). A tüdő emphysema az a^Pi egy genetikus meghibásodásával kapcsolatos: a betegség a cigarettafüsttel belélegzett oxidánsokkal fokozódik, amely az a^Pi oxidatív inaktivációjához vezet a tüdőszövetekben (J. Travis és G.S. Salvesen, Annu. Rév. Biochem., 1983, 52, 655-709). Oxidizált e^Pi-t izoláltak rheumatoid izületi folyadékból is (P.S. Wong és J. Travis, Biochem. Biophys. Roc. Commun., 1980, 06, 1440-1454). Az izületi folyadék viszkozitásáért felelős hyaluronsav lebomlását humán leukocitákból felszabadult szuperoxil gyökök indukálják in vitro (R.A. Greenwal és S.A. Moak, Inflammation, 1986, 10, 15-30). Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekről kiderítették, hogy gátolják a szuperoxilgyökök leukocitákból való felszabadulását (H. Strom és I. Ahnfelt-Ronne, Agents és Actions, 1989, 26, 235-237 és M. Roch-Arveiller, V.
Revelant, C. Pharm Huy, L. Maman, J. Fontagne, J.R.J. Sorenson és J.P. Giroud, Agents és Actions, 1990, 31, 65-71), és az 5-amino-szalicilsav is gyulladásos bélbetegségekben mutatott gyulladáscsökkentő hatását egy gyökfogó mechanizmuson keresztül fejtheti ki (I. Ahnfelt-Ronne, O.H. Nielsen, A. Christensen, E. Langholz, V. Binder és P. Riis, Gastroenterology, 1990, 98, 1162-1169). Mindezek alapján a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók lehetnek az említett patológiás helyzetekben, és a gyulladásos bélbetegség gyógyítása speciális cél lehet. Az antioxidánsok immunstimuláló hatását is kimutatták, nevezetesen, hogy növelik a limfocita aktivitást in vitro aktivált leukociták jelenlétében (R. Anderson és P.T. Lukey, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1987, 498, 229-247) és ex vivő humán önkéntesek előkezelése után.
A fentiek alapján ismert standard módszerekkel vizsgálva és ismert vegyületekkel összehasonlítva azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szabadgyök fogó tulajdonságuk alapján jól alkalmazhatók az olyan betegségek prevenciójában és kezelésében, amelyek a fokozott glutaminsav felszabadulás következtében létrejött neurotoxicitással függenek össze, alkalmazhatók a Huntington kór, Alzheimer kór és más kognitív diszfunkciók (pl. memória, tanulási és figyelem-problémák), amnézia, Parkinson kór, valamint a szív, tüdő, vese, hasnyálmirigy és agyi szövetek iszkémia/reperfúzió okozta sérüléseinek kezelésében, és alkalmazhatók a hemorrhágiás sokk okozta akut vérveszteség kezelésére is.
• «
- 36 A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak sztrók, idegrendszeri trauma és reperfúziós ártalom kezelésében. A fenti definíciók a következőket jelentik:
a) a sztrók cerebrovaszkuláris betegséget jelent, ami a véráramlás átmeneti zavartsága, infarktus és arteriovénás deformitás okozta agyi elégtelenségben nyilvánul meg,
b) az idegrendszeri trauma a fej vagy gerinc sérülését jelenti. Pl., sérülést okozhat a koponya vagy gerinc törése, vagy sérülés következhet be a gyors agyi akceleráció vagy deceleráció következtében, ami károsítja a szövetet az ütés helyén, az ellenkező pólusnál, vagy a frontális illetőleg temporális lebenyeken belül. A neurális szakadás, iszkémia és/vagy ödéma okozta sérülés érintheti az idegszövetet, véredényeket és/vagy agyhártyákat;
c) reperfúziós ártalom bármilyen vérhiányos szövetben létrejöhet a test bármely részén a véráramlás újbóli megindulása után. Pl., ilyen a myocardium vagy cerebrum iszkémiás területének reperfúziój a.
A találmány szerinti vegyületeket profilaktikusan és terápiásán egyaránt alkalmazhatjuk. Terápiás beadás esetén a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat, amely a kezelendő páciens fajától, életkorától, egészségi állapotától, nemétől, súlyától, a kezelendő betegség komolyságától függ. A páciens kifejezés melegvérű állatokat, pl. patkányokat, egereket, kutyákat, macskákat, tengerimalacokat, főemlősöket és az embert jelenti. Általában a hatóanyag terápiásán hatásos mennyisége a körülbelül 0,1 mg/kg - 30 mg/testsúlykg/nap tartományban van. Profilaktikus beadás esetén megfelelően alacsonyabb dózisokat alkalmaznak. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen vala37 • « * ♦ • ·♦···· • · » • · ♦ · · · milyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyaggal összekeverve adhatjuk be, amelyek segítik a vegyületek beadását anélkül, hogy lényegében megváltoztatnák azok terápiás hatását.
Különösen krízishelyzetekben, a találmány szerinti vegyületeket legelőnyösebben intravénásán adhatjuk be. Ilyen krízishelyzetek lehetnek a koronáriás infarktus, sztrók és a sebészeti beavatkozások, valamint olyan körülmények, amelyek komoly reperfúziós ártalmat okozhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan is beadhatjuk, ekkor előnyösen naponta több hatóanyagot adunk be, mint parenterális beadás esetén. Orális beadás esetén a hatóanyagot napi 3-4 részletben adhatjuk be. Poszt-krízis szituációk esetén, főként a kórházi körülmények elhagyása után előnyös az enterális beadás.
A találmány szerinti vegyületeket standard dózisegység formákban, így tabletták, kapszulák, drazsék, elixírek, emulziók, szuszpenziók formájában adhatjuk be; helyi alkalmazás esetén előnyös a kúp formában történő vagy nyelv-alatti beadás. Az enterális beadás előnyös módja a 100-400 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták és kapszulák formájában való beadás. Természetesen gyulladásos folyamatok kezelésében előnyös a depót injekció beadása közvetlenül a gyulladásos területbe, amelyet enterális hatóanyagbeadás követ.
Szilárd dózisegység formák, így tabletták előállítása esetén a hatóanyagot általában közönségesen használt hordozóanyagokkal vagy adalékanyagokkal, így zselatinnal, különböző keményítőkkel, laktózzal, kalcium-foszfáttal vagy porított cukorral keverjük össze. A gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag kifejezés a tabletta granulátumok folyását elősegítő lubrikánsokat is jelen• ·
- 38 ti, amelyek emellett megelőzik a tabletta anyagnak a présszerszámokhoz való tapadását is. Megfelelő lubrikánsok pl. talkum, stearinsav, kalcium-stearát, magnézium-stearát és cink-stearát. A gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagok körébe tartoznak a szétesést elősegítő szerek is, amelyek elősegítik a tabletták beadás utáni szétesését és feloldódását. Ide tartoznak a színesítő és/vagy ízesítő szerek is, amelyek a készítmény élvezhetőségét j avítjuk.
A folyékony egységdózis formák esetében megfelelő folyékony adalékanyagok a víz és alkoholok, így etanol, benzil-alkohol és a propilénglikolok, adott esetben felületaktív szerek jelenlétében. Általában, főleg injekciós beadás esetén előnyös folyékony adalékanyagok a víz, a fiziológiás oldatok, sóoldatok, dextróz és glikol oldatok, így vizes propilénglikol vagy polietilénglikol oldatok. Az injekció beadási helyének irritációját minimálisra csökkentendő, a készítmények tartalmazhatnak valamilyen kb. 12 - kb. 17 HLB (hidrofil-lipofil balansz) értékű felületaktív szert is. Az ilyen készítményekben a felületaktív anyagok mennyisége kb. 5-15 tömeg%. A felületaktív anyag lehet egy meghatározott, a fenti HLB értékkel rendelkező anyag, vagy 2 vagy több komponens keveréke is lehet, amelyek együttesen mutatják a kívánt HLB értéket. Parenterális készítményekben előnyös felületaktív szerek a polioxi-etilén-szorbit-zsírsav-észterek, így pl. a szorbit monooleát és az etilén-oxidnak valamilyen hidrofób bázissal képzett nagymolekulasúlyú adduktjai. A hidrofób bázis propilén-oxid és propilén-glikol kondenzációjával keletkezik. Bizonyos helyi és parenterális készítményekben különféle olajokat is alkalmazhatunk hordozóként vagy adalékanyagként.
• · · · * · • ··· · ······ • « · · · · ·· ··· · ·· ··♦
Ilyen olajok az ásványolajok, glicerid olajok, szezámolaj, kukoricaolaj, szójaolaj. Oldhatatlan vegyületek esetében szuszpendálószereket, valamint viszkozitás-beállitó szereket, így magnézium-alumínium- szilikátot vagy karboximetil-cellulózt adhatunk a készítményhez. Mindezen adalékanyagokon kívül pufferek, konzerválószerek és emulgeálószerek is adhatók a készítményekhez. Beöntés céljára általában retenciós típusú beöntés-készítményeket alkalmazhatunk, amelyek kis térfogatokat tartalmaznak, ezek egy felnőtt beteg esetében 150 ml-nél sokkal kisebb mennyiségűek, általában előnyösen néhány ml alkalmazható. Ezekben a készítményekben olyan adalékanyagokat és oldószereket kell alkalmazni, amelyek nem irritálják a vastagbelet és minimális mértékben szívódnak fel a hatóanyag mellett.
A találmány szerinti vegyületek helyileg is beadhatók. Ez egyszerűen egy olyan oldattal lehetséges, ahol az alkalmazott oldószer elősegíti a transzdermális felszívódást, ilyen pl. az etanol vagy dimetil-szulfoxid (DMSO), adott esetben más segédanyagok mellett.
Előnyös helyi alkalmazás a tapasz, akár egy porózus membrán típusú, akár szilárd mátrix típusú hordozóval.
Transzdermális eszközöket ismertetnek az US 3,742,951, 3,979,494, 3,996,934 és 4,031,894 számú USA-beli szabadalmi leírások. Ezek az eszközök általában egy hátlapot tartalmaznak, amelynek egyik oldala a hatóanyag számára átjárható tapadó réteg és a másik oldalhoz a hatóanyagot tartalmazó valamilyen rezervoár csatlakozik. A hatóanyag lehet mikrokapszulákban is, amelyek a permeábilis tapadó rétegben vannak elosztva. Minden esetben a hatóanyag folyamatosan szabadul fel a rezervoárból vagy a mikrokap» Itt · ··· · ·« • · · · · * ·« ··· · ·· ··*
- 40 szülékből egy membránon keresztül belejutva a hatóanyag számára átjárható tapadó rétegbe, amely a bőrrel vagy nyálkahártyával érintkezik. Ha a hatóanyag abszorbeálódik a bőrbe, egy kontrollált és előre meghatározott hatóanyag mennyiség jut a páciens szervezetébe. Mikrokapszulák esetében a kapszulázószer funkcionálhat membránként.
Másik transzdermális megoldás, amikor a hatóanyagot egy mátrix tartalmazza. A mátrix diffúzió vagy mikropórusos áramlás szerint adja le a hatóanyagot. A hatóanyagfelszabadulás sebessége szabályozott. Ilyen rendszert ismertet a 3,921,636 számú USA-beli szabadalmi leírás, ahol nincs szükség membránra. Ezeknél a rendszereknél két típusú hatóanyagbeadás lehetséges. Diffúziós hatóanyagleadás nem-porózus mátrix esetében van. Ilyen esetben a gyógyhatású anyag a mátrixban fel van oldva és átdiffundál a mátrixon keresztül. Mikropórusos áramlás akkor jön létre, amikor a hatóanyag egy folyadékfázison keresztül jut a mátrix pórusaiba.
A találmány szerinti vegyületek ismert módon aeroszolos készítmények formájában is kiszerelhetők. Ezek helyi aeroszolos vagy inhalációs célú készítmények lehetnek. Az aeroszolos készítmények szolúció vagy szuszpenzió formájúak lehetnek és adalékanyagokat, így hajtó- és/vagy diszpergáló szereket is tartalmazhatnak. Aeroszolos készítményeket ismertet a következő irodalom: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania, pp. 1694-1712 (1990) .
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az R2, R4, Rg és R7 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek. Előnyösen R5 jelentése hidrogénatom vagy acil-, így formil- vagy acetil-csoport, X jelentése előnyösen CH^ csoport, ahol A jelentése előnyösen (a) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkil-, még előnyösebben 1-3 szénatomos alkil-, legelőnyösebben metilcsoport. Egyéb előnyös RXq csoportok az aciloxi-alkiléncsoportok, főként a -CH2-O-C (0) CH3 csoport, a hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-csoportok, főként a (CH2)-OH csoport, valamint a pirimidinilcsoport.
« ·♦
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY •·· · »· • · · · ·

Claims (37)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű vegyületek, ahol
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 csoport a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 szénatomos ciklikus szénhidrogén csoportot jelent;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése COORg, CH2OH, halogénezett-metil-, C(O)Avagy -CH2A általános képletű csoport;
    A jelentése -NR7Rg, -^R6 R6R 6-<A pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy (a) általános képletű csoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)in-A általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2, 3 vagy 4;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (b) általános képletű csoport, ahol n és p jelentése egész szám és η = 1, 2, 3 vagy 4, p = 1, 2 vagy 3;
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexil-metil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, dihidroxi-(3-6 szénatomos alkil)-, 2-9 szénatomos aciloxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-,
    -(CH2)2-6-O-(CH2)2-4-OH, (c) általános képletű csoport, ahol • · • · · · • · · ·· · · · • · · ··· ··* t jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2, vagy pirimidinilcsoport;
    R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
    r12 jelentése orto helyzetű 1-4 szénatomos alkoxi-, orto helyzetű
    1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy para helyzetű halogénatom;
    Q jelentése halogénig ion vagy ^SOgR-^ általános képletű csoport; ahol R-l jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport sztereoizomerjeik es ezk keverekei vagy gyogyászatilag alkalmaz ható savaddíciós sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti ahol R2 jelentése metilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ahol R4 jelentése metilcsoport.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti ahol R5 jelentése hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, (1) általános képletű vegyület, (1) általános képletű vegyület, (1) általános képletű vegyület, ahol Rg jelentése metilcsoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol A jelentése (a) általános képletű csoport.
  7. 7. Az 6. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyület, ahol R10 jelentése metilcsoport.
  8. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy valamely 1.
    igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, valamilyen gyógyászati lag alkalmazható hordozóanyag mellett.
  9. 11. Kezelési eljárás reperfúziós ártalomban szenvedő páciens kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti • · · · · .
    ,. ... . .· ··* vegyületet hatásos mennyiségben beadunk.
  10. 12. Kezelési eljárás sztrók vagy idegrendszeri trauma kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti vegyületet hatásos mennyiségben beadunk.
  11. 13. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása gyógyhatású vegyületként.
  12. 14. Valamely 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása sztrók, idegrendszeri trauma vagy reperfúziós ártalom kezelésére.
  13. 17. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeik és azok keverékei, vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik - ahol
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R2 csoport a hozzájuk kapcsolódó szénatommal együtt 5-6 szénatomos ciklikus szénhidrogén csoportot jelent;
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R5 jelentése hidrogénatom vagy -C(O)R általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-9 szénatomos alkilcsoport;
    Rg jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    X jelentése COORq, CH2OH, halogénezett-metil-, C(O)A vagy
    -CH2A általános képletű csoport;
    A jelentése -NR7Rg, -hpRgRgRg ~(p, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy (a) általános képletű csoport;
    Rg jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy -(CH2)m-A általános képletű csoport, ahol m jelentése egész szám, melynek értéke 2, 3 vagy 4;
    ···» ··* • •4
    45 Rg jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy (b) általános képletű csoport, ahol n és p jelentése egész szám és η = 1, 2, 3 vagy 4, p = 1, 2 vagy 3;
    R10 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkenil-, 4-6 szénatomos cikloalkil-, ciklohexil-metil-, hidroxi-(2-6 szénatomos alkil)-, dihidroxi-(3-6 szénatomos alkil)-, 2-9 szénatomos aciloxi-(2-6 szénatomos alkil)-, 1-4 szénatomos alkoxi-(1-6 szénatomos alkil)-, -(CH2)2_g-0-(CH2)2_4-0H, (°) általános képletű csoport, ahol t jelentése egész szám, melynek értéke 0, 1 vagy 2, vagy pirimidinilcsoport ;
    R11 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
    R12 jelentése orto helyzetű 1-4 szénatomos alkoxi-, orto helyzetű
    1-4 szénatomos alkilcsoport- vagy para helyzetű halogénatom;
    Q jelentése halogenicP ion vagy ®SO3R-l általános képletű csoport; ahol R^ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aralkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (5') általános képletű vegyületet, ahol Pg jelentése 1-9 szénatomos alkil-, C(0)-(1-9 szénatomos alkil)-, aril- vagy C(0)arilcsoport, tallium(III)(N03)3 3H2O-tal reagáltatjuk (CH3)O3CH és CH30H jelenlétében, majd a kapott (6') általános képletű vegyületeket kívánt esetben hidrolizáljuk, majd a kapott (7') általános képletű vegyületeket kívánt esetben redukáljuk, majd a kapott (8') általános képletű vegyületeket kívánt esetben halogénezzük a (9') általános képletű vegyületek keletkezése közben, vagy a (8') általános képletű vegyületeket kívánt esetben amináljuk a (10')
    ...» .... .·*| ·*, ·— .· > ... ··* : ·* ··· általános képletű vegyületek keletkezése közben, vagy valamely (7') általános képletű vegyületet kívánt esetben klórozunk a (14') általános képletű vegyületek keletkezése közben, és kívánt esetben valamely H0(CH2)m~A általános képletű alkohollal reagáltatjuk a (15') általános képletű észter keletkezése közben, amelyet kívánt esetben fenolos alkohollá redukálunk, vagy a (14') általános képletű savkloridokat kívánt esetben aminéljuk a (18') általános képletű amid keletkezése közben, amelyet kívánt esetben fenolos savvá hidrolizálunk.
  14. 18. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R7 jelentése metilcsoport.
  15. 19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói.
  16. 20. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-metanol és gyógyászatilag alkalmazható sói.
  17. 21. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe erő 3-bróm-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol és 0acetátja, valamint gyógyászatilag alkalmazható sói.
  18. 22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-dimetil-amino-metil-l-benzofurán-5-01 hidroklorid és gyógyászatilag alkalmazható sói.
  19. 23. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2 2,4,6,7-pentametil-3- (1-metil-etil-amino) -metil -1-benzofurán-5-ol hidroklorid és gyógyászatilag alkalmazható sói.
  20. 24. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(1-piperidino)-metil-l-benzofu-
    .... .... ...J .··, |·<» • ··· t *·· ···*
    ·..· ♦♦.· * «· ··· rán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  21. 25. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil-1-benzofurán-5-ol· és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  22. 26. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil- 1-benzofurán és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  23. 27. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-3-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazino]-metil-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  24. 28. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 5-acetoxi-3-[4-(2-acetoxi-etil)-piperazino]-metil-2,3-dihidro-
    -2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán és gyógyszerészetileg alkalmazott sói.
  25. 29. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-3-[4-(2-/2-hidroxi-etoxi/-etil)-piperazino]-metil-
    2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  26. 30. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(2-pirimidinil)-piperazino]-metil-l-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  27. 31. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[(4-fenil-metil)-piperazino]-metil-1-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  28. 32. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[(2-/3,4-dimetoxi-fenil/-etil)-metil-amino]-metil-l-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  29. 33. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 3-amino-metil-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-l-benzofurán-5-ol hidro- klorid és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  30. 34. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 5-acetoxi-2, 3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav 3R-enantiomerje és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  31. 35. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 5-acetoxi-2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav 3S-enantiomerje és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  32. 36. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil-1-benzofurán-5-ol 3R-(+)-enantiomerje és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  33. 37. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metil-piperazino)-metil-1-benzofurán-5-ol 3S-(-)-enantiomerje és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  34. 38. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-5-hidroxi-2,2,4,6,7-pentametil-1-benzofurán-3-karbonsav
    1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperazinnal alkotott észtere és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  35. 39. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3 -(4-metil-piperazin-1-karboxi)-1-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  36. 40. Az 1. igénypont szerinti vegyületek körébe eső 2,3-dihidro-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(2-metil-piperazin)-1-karboxi]-l-benzofurán-5-ol és gyógyászatilag alkalmazott sói.
  37. 41. 2,3-dihidro-5-hidroxi-N,N,N-2,2,4,6,7-oktametil-1-benzof urán-3-metánaminium-4-metil-benzolszülfonát.
    A meghatalmazott
HU9402864A 1992-04-06 1993-03-10 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives HUT68926A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP92400956 1992-04-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT68926A true HUT68926A (en) 1995-08-28

Family

ID=8211646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402864A HUT68926A (en) 1992-04-06 1993-03-10 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0635009B1 (hu)
JP (1) JP3246741B2 (hu)
KR (1) KR950700895A (hu)
AT (1) ATE158287T1 (hu)
AU (1) AU670433B2 (hu)
CA (1) CA2132829C (hu)
DE (1) DE69314022T2 (hu)
DK (1) DK0635009T3 (hu)
ES (1) ES2110602T3 (hu)
FI (1) FI944655A0 (hu)
GR (1) GR3025577T3 (hu)
HU (1) HUT68926A (hu)
IL (1) IL105318A (hu)
MX (1) MX9301950A (hu)
NO (1) NO943726L (hu)
NZ (1) NZ251134A (hu)
TW (1) TW226371B (hu)
WO (1) WO1993020057A1 (hu)
ZA (1) ZA932327B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5510373A (en) * 1992-04-06 1996-04-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Cardioprotective agents
US5545660A (en) * 1992-04-07 1996-08-13 Merrell Pharmaceuticals Inc. Hydrazide derivatives of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
TW393475B (en) * 1992-10-16 2000-06-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 4-alkoxyl-2,6-di-t-butyl phenol derivatives
IT1256264B (it) * 1992-12-31 1995-11-29 Lifegroup Spa N-acilderivati di idrossiammine dotati di attivita' scavenger ed utilizzabili nelle patologie acute e croniche correlate a fenomeni di perossidazione ed infiammazione
WO1996028437A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 Hoechst Marion Roussel, Inc. Novel process for preparing 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives
US6140309A (en) * 1996-03-12 2000-10-31 University Of South Florida Vasoactive effects and free radical generation by β-amyloid peptides
HN2003000348A (es) * 2002-11-01 2008-10-14 Viropharma Inc Compuestos de benzofurano, composiciones y metodos para tratamiento y profilaxis de infeccion virales de hepatitis c y enfermedades asociadas.
DE602004019508D1 (de) * 2003-04-14 2009-04-02 Nippon Soda Co Diaminderivat, herstellungsverfahren und antioxidations-arzneimittel

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
JP2855340B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 ２―置換クマラン誘導体
IT1229482B (it) * 1988-08-01 1991-09-03 Foscama Biomed Chim Farma Acidi (rs) 2 (2,3 diidro 5 idrossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetico e 2 (2,3 diidro 5 acilossi 4,6,7 trimetilbenzofuranil) acetici e loro esteri, utili come farmaci mucoregolatori ed antiischemici.
IT1231341B (it) * 1989-08-18 1991-11-28 Foscama Biomed Chim Farma 2,3 diidro 5 ossi 4,6,7 trimetilbenzofurani 2 (rs) sostituiti, utili come farmaci antiossidanti con proprieta' mucoregolatrici e antiischemiche.
US4975457A (en) * 1989-09-25 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Trans 2,3-disubstituted-2,3-dihydro-5-hydroxy-benzofurans as inhibitors of leukotriene biosynthesis
IE68675B1 (en) * 1990-11-01 1996-07-10 Takeda Chemical Industries Ltd Aminocoumaran derivatives their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
ZA932327B (en) 1993-10-18
IL105318A (en) 1998-04-05
JPH08503922A (ja) 1996-04-30
DE69314022D1 (de) 1997-10-23
CA2132829C (en) 1999-01-26
AU670433B2 (en) 1996-07-18
FI944655A (fi) 1994-10-05
MX9301950A (es) 1993-10-01
NZ251134A (en) 1997-06-24
CA2132829A1 (en) 1993-10-14
DE69314022T2 (de) 1998-02-12
NO943726L (no) 1994-12-06
ES2110602T3 (es) 1998-02-16
JP3246741B2 (ja) 2002-01-15
AU3797693A (en) 1993-11-08
TW226371B (hu) 1994-07-11
FI944655A0 (fi) 1994-10-05
EP0635009B1 (en) 1997-09-17
GR3025577T3 (en) 1998-03-31
WO1993020057A1 (en) 1993-10-14
EP0635009A1 (en) 1995-01-25
ATE158287T1 (de) 1997-10-15
KR950700895A (ko) 1995-02-20
IL105318A0 (en) 1993-08-18
DK0635009T3 (da) 1997-10-06
NO943726D0 (no) 1994-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5380724A (en) Piperazine and homopiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
KR100191774B1 (ko) 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제
CZ374692A3 (en) Proteolytic enzymes inhibitors based on saccharin derivatives
NL8000641A (nl) Tetrahydrochinoline-2-carbonzuren en hun zouten.
US5298512A (en) Substituted chromans and their use in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US4766116A (en) Diaryl butyric acid derivative and pharmaceutical use thereof
CN102827131B (zh) 异黄酮氨基甲酸酯类化合物、其制备方法和用途
HUT68926A (en) 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives
EP0411912B1 (en) Coumarin derivatives, their preparation and their use in the treatment of cerebrovascular disorders
JP3107784B2 (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
WO2006058993A1 (fr) Derives d’arylpiperazine et leur utilisation comme ligands selectifs du recepteur d3 de la dopamine
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
EP0591027A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU695575B2 (en) Novel process for preparing 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives
CA2115016A1 (fr) Derives de 2-(4-4-azolylbutyl)-1-piperazinyl-5-hydroxy pyrimidine, leur preparation et leur application en tant que medicaments
EP0301936A1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
FR2669633A1 (fr) Nouveaux derives de la benzoselenazolinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB2171997A (en) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives
EP1346987B1 (en) Benzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5721233A (en) Derivatives of 2,3-dihydro benzofuranols
HUT76265A (en) Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
AU705004B2 (en) 2,3-dihydro-benzofuranol derivatives and process for resolving the same
EP0577470A1 (fr) Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
NZ251174A (en) Hydraziniumcarbonyl derivatives of benzopyrans; medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal