HU9601698A2 - for diabetes (antidiabetic) inhibiting pharmaceutical composition - Google Patents

for diabetes (antidiabetic) inhibiting pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
HU9601698A2
HU9601698A2 HU9601698A HU9601698A HU9601698A2 HU 9601698 A2 HU9601698 A2 HU 9601698A2 HU 9601698 A HU9601698 A HU 9601698A HU 9601698 A HU9601698 A HU 9601698A HU 9601698 A2 HU9601698 A2 HU 9601698A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pharmaceutical composition
group
formula
optionally substituted
groups
Prior art date
Application number
HU9601698A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU9601698D0 (en
HU9601698A3 (en
Inventor
Hitoshi Ikeda
Hiroyuki Odaka
Takashi Sohda
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to JP15350095 priority Critical
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of HU9601698D0 publication Critical patent/HU9601698D0/en
Publication of HU9601698A2 publication Critical patent/HU9601698A2/en
Publication of HU9601698A3 publication Critical patent/HU9601698A3/en
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15563926&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU9601698(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13Amines
    • A61K31/135Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic, hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4151,2-Diazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245Oxadiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52Purines, e.g. adenine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858Organic compounds
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S514/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S514/866Diabetes

Abstract

Pharmaceutical composition which comprises an insulin sensitivity enhancer in combination with other antidiabetics differing from the enhancer in the mechanism of action, which shows a potent depressive effect on diabetic hyperglycemia and is useful for prophylaxis and treatment of diabetes.

Description

PÉLDÁNY R Ί COPIES R Ί

CUKORBETEGSÉG ELLENI (ANTIDIABETIKUS) HATÁSÚ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY AGAINST DIABETES (antidiabetic) ACTING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

KIVONAT EXTRACT

A találmány tárgya olyan gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és legalább egy α-glükozidáz-gátlő hatóanyag, aldóz-reduktáz-gátló hatóanyag, valamilyen biguanid, sztatinvegyület, szkvalénszintézist gátló hatóanyag, fíbrátvegyület, az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) katabolizmusát elősegítő hatóanyag vagy angiotenzin-konvertáz enzimgátló hatóanyag kombinációjából áll. The invention relates to a pharmaceutical composition comprising an insulin sensitivity enhancer in combination with at least one α-glucosidase inhibitory agent, aldose reductase inhibitor, a biguanide, statin inhibiting squalene synthesis, a fibrate compound, a low density lipoprotein (LDL) catabolism enhancer and drug or a combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor. Az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag egy (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, ahol az (I) általános képletben The insulin sensitivity enhancer is a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein in formula (I)

R jelentése adott esetben szubsztituált szénhidrogén- (hidrokarbil-) vagy heterociklusos csoport; R is optionally substituted hydrocarbyl (hydrocarbyl), or a heterocyclic group;

Y jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR 3 - általános képletű csoport, ahol Y is -CO-, -CH (OH) - or -NR 3 - group wherein

R adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent; R represents an optionally substituted alkyl group; m értéke 0 vagy 1; m is 0 or 1; n értéke 0, 1 vagy 2; n is 0, 1 or 2;

X jelentése CH vagy N; X is CH or N;

A jelentése kémiai kötés vagy kétértékű, 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport; A is a bond or a C1-7 divalent aliphatic hydrocarbon group;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom; Q is oxygen or sulfur;

R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R1 is hydrogen or alkyl; az the

E gyűrő adott esetben 1 -4 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek adott esetben az R 1 csoporttal gyűrűt alkothatnak; These rings may be substituted with 1 to 4 substituents, and these substituents can optionally form a ring with R 1;

L és M jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben L és M együttvéve ké rniai kötést is alkothatnak. L and M respectively represent hydrogen atom, or L and M are optionally taken together rniai other to form a bond.

Az (I) általános képletű vegyületek közül legelőnyösebb a pioglitazon. The most preferred compounds of formula (I) is pioglitazone. Előnyös a készítményben továbbá inzulinelválasztást fokozó hatóanyag - előnyösen glibenklamid - alkalmazása. Also preferred is an insulin secretion enhancer in the composition - preferably glibenclamide - Application. Az α-glükozidáz-gátló ható anyagok közül legelőnyösebben alkalmazható a voglibóz. The α-glucosidase inhibitor is voglibose substances are most preferred.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény előnye, hogy az alkalma zott hatóanyagok kombinációja az egyes komponensek külön-külön adago lásának hatásához képest szinergetikus hatást fejt ki, így az egyes ható anyagokból kisebb dózis is elegendő, s ennek következtében egy hosszan tartó kezelés során a várható mellékhatások veszélye lényegesen cseké lyebb; advantage of the pharmaceutical composition of the invention is that the combination of active substances for use exerts a synergistic effect compared with the individual components separately administration are LASA effect of, reducing the individual active ingredients dosage is sufficient, and the risk of potential side effects in a long-term treatment, consequently significantly deepest checks; további előnye, hogy a diabetesen kívül a cukorbetegség szövődmé nyernek megelőzésére vagy kezelésére is alkalmas. Another advantage, in addition to diabetes for the prophylaxis or treatment of complications of diabetes obtained.

·· >· ··> ·

KÖZZÉTÉTELI DISCLOSURE

PÉLDÁNY COPIES

CUKORBETEGSÉG ELLENI (ANTIDIABETIKUS) HATÁSÚ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNY AGAINST DIABETES (antidiabetic) ACTING PHARMACEUTICAL PREPARATIONS

A találmány tárgya olyan gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és egy vagy több, más antidiabetikus (diabetes elleni) hatóanyag kombinációját tartalmazza, melyek hatásmechanizmusa a fokozó anyagétól különböző. The invention relates to a pharmaceutical composition comprising an insulin sensitivity enhancer in combination with one or more other anti-diabetic (antidiabetic) agents which mechanism of action different from those of the enhancer.

Az utóbbi években mindinkább érthetővé vált a cukorbetegség kóroktana, és ezzel egy időben az egyes patológiai állapotok szempontjából specifikus hatóanyagokat dolgoztak ki. In recent years, it became increasingly apparent etiology of diabetes, and at the same time each pathological conditions developed in terms of specific ingredients. Ennek megfelelően egymás után jelentek meg különböző, új mechanizmusok útján ható vegyületek. Accordingly they appeared one after another variety of drugs having new mechanisms of action.

Ismeretesek az inzulinérzékenységet fokozó anyagok, amelyek az inzulinrezisztenciát (inzulinrezisztenciával együttjáró gátlást) megszüntetik (deblokkolják), mivel az inzulinreceptor károsodott működését normalizálják. Known insulin sensitizing agents, which remove the insulin resistance (insulin resistance is associated with inhibition) (deblocked) because normalize the impaired insulin receptor function. Ezek az utóbbi években fokozódó érdeklődést váltottak ki. They sparked increasing interest in recent years.

Az inzulinérzékenység fokozóinak sorában igen jól alkalmazható vegyületként fejlesztették ki a pioglitazont [Fw/Zta és munkatársai: Diabetes, 32, 804-810 (1983); Insulin sensitivity enhancers, a very useful series developed compounds such as pioglitazone [Fw / ZTA et al, Diabetes, 32, 804-810 (1983); valamint a JP-A S55(l980)-22636 (EP-A 8203), JP-A S61(1986)-267580 (EP-A 193256) számú szabadalmi dokumentumok]. and JP-A S55 (l980) -22636 (EP-A 8203), JP-A S61 (1986) -267580 (EP-A 193256) Patent documents]. A pioglitazon helyreállítja az inzulinreceptor megromlott működését, s így normalizálja a sejtekben a glükóz szállítóegységeinek egyenetlen eloszlását. Pioglitazone restores the impaired insulin receptor function to normalize the uneven distribution of glucose in cells of the transport unit. Ezek a szállítóegységek a glikometabolizmussal kapcsolatos, kulcsfontosságú enzimrendszerek (ilyen például a glükokináz), illetve a lipidmetabolizmussal kapcsolatos enzimrendszerek (például a lipoprotein-lipáz). These transport units on glycometabolism, a key enzyme systems (such as glucokinase) and enzyme systems associated with the metabolism of lipids (such as lipoprotein lipase). Ennek eredményeként az inzulinrezisztencia megszűnik, a glükóztolerancia (glükóztűrőképesség) javul, és a neutrális lipidek, valamint szabad zsírsavak plazmakoncentrációja csökken. As a result, insulin resistance, glucose tolerance (glükóztűrőképesség) is improved, and the neutral lipids, and plasma free fatty acids is reduced. Mivel a pioglitazonnak e hatásai vi83949-5372 TEL/kov • · ···· ···· As these effects of pioglitazone vi83949-5372 TEL / kov • · ···· ····

-2szonylag fokozatosak, és a mellékhatások veszélye még hosszas adagolás során is csekély, ez a vegyület alkalmazható olyan, elhízott betegek kezelésére, akikről feltételezhető, hogy inzulinrezisztenciájuk erős. -2szonylag gradual and the risk of side effects to treat low even during prolonged administration is, this compound is useful for obese patients who are presumed to highly insulin-resistant.

Közölték továbbá, hogy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyagokat, így például a CS-045 kódjelű vegyületet, tiazolidin-dion-származékokat és szubsztituált tiazolidin-dion-származékokat inzulinnal kombinálva alkalmaztak [lásd a JP-A H4(1992)-66579, JP-A H4(l992)-69383 és JP-A H5(J993)-202042 számú szabadalmi dokumentumokat]. It is also reported that insulin sensitizing agents, such as CS-045 code named compound thiazolidinedione derivatives and substituted thiazolidinedione derivatives in combination with insulin [JP-A H4 (1992) -66579, JP-A H4 ( l992) -69383 and JP-A H5 (J993) No. -202042 patent documents]. A találmány szerinti, különleges kombinációt tartalmazó gyógyászati készítmény azonban ismeretlen. However, a pharmaceutical composition having a specific combination of the present invention is unknown.

A diabetes krónikus betegség, amelynek különböző patológiai megnyilvánulásai vannak, és a lipidmetabolizmus rendellenességeivel, valamint keringési betegségekkel és a glikometabolizmus rendellenességeivel jár együtt. Diabetes is a chronic disease with diverse pathologic manifestations and is associated with lipid metabolism disorders of, as well as cardiovascular diseases and disorders of the glycometabolism. Ezek eredményeként a diabetes súlyosbodása sok esetben különböző szövődményekre hajlamosít. As a result of the worsening of diabetes susceptibility to various complications in many cases. Ezért a gyógyszerhatóanyagot minden egyedi esetben az uralkodó kóros állapotnak megfelelően kell megválasztani. Therefore, the drug in each individual case the ruling pathological condition to be chosen accordingly. Ez a választás azonban gyakran nehéz a klinikai kezelés során, mivel bármely egyedi hatóanyag használata önmagában egyes kórállapotokban nem hozhat kielégítő javulást; This selection is often difficult in clinical settings because the use of each individual drug can not bring sufficient effects in some disease states; és különböző problémák merülnek fel, így a megnövelt adag vagy a hosszú időn át tartó adagolás által kiváltott mellékhatás. and there are various problems such as an increased dose or induced by a long-term administration, side effects.

A következőkben röviden összefoglaljuk találmányunkat. The following is a brief summary of the present invention.

Tekintettel a technika fentebb leírt állására, mélyreható kutatást végeztünk olyan antidiabetikus hatóanyagok kidolgozására, amelyek lényegében még hosszantartó adagolás során sem váltanak ki káros mellékhatásokat, és a cukorbetegek populációjának nagy részén hatásosak lehetnek. Given the existence of the above-described technique, in-depth research has been conducted to develop antidiabetic agents which either induce substantially even during long-term administration, adverse side effects and be effective for a large part of the diabetic population. Ennek alapján felismertük, hogy a fenti cél megvalósítható egy inzulinérzékenységet fokozó szer - például a fentebb leírt gyógyszerhatóanyag - és más anti*·· ·«« diabetikus hatóanyagok kombinációjával, amelyek a fokozó hatóanyagtól hatásmechanizmusukban különböznek. Based on discovered that the above object is attained by an insulin sensitivity enhancing agent - such as the drug described above - and other anti ·· · * «« combination diabetic drugs that differ in their mode of action of the active agent enhancer. Ennek megfelelően alakítottuk ki jelen találmányunkat. Accordingly, the present invention is formed out of us.

Mindezek alapján a találmány tárgyát képezik az alábbiak: Accordingly, the invention relates to the following:

1) Gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és legalább egy α-glükozidáz-gátló, aldóz-reduktáz-gátló, biguanid, sztatinvegyület, szkvalénszintézist gátló hatóanyag, fibrátvegyület, LDL (alacsony sűrűségű lipoprotein) katabolizmusát elősegítő hatóanyag vagy egy angiotenzin-konvertáz-enzimgátló hatóanyag kombinációját tartalmazza. 1) Pharmaceutical composition which comprises an insulin sensitivity enhancer in combination with at least one α-glucosidase inhibitors, aldose reductase inhibitors, biguanides, statin inhibiting squalene synthesis, a fibrate compound, LDL (low density lipoprotein) catabolism enhancer and an angiotensin-konvertáz- enzyme inhibitor comprises a combination.

2) Az 1) szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag egy (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója, ahol a képletben Pharmaceutical composition according to 2) to 1), wherein the insulin sensitivity enhancer is a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula, wherein

R jelentése adott esetben szubsztituált szénhidrogén- (hidrokarbil-) vagy heterociklusos csoport; R is optionally substituted hydrocarbyl (hydrocarbyl), or a heterocyclic group;

Y jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR 3 - általános képletű csoport, ahol Y is -CO-, -CH (OH) - or -NR 3 - group wherein

R 3 adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent; R 3 represents an optionally substituted alkyl group; m értéke 0 vagy 1; m is 0 or 1; n értéke 0, 1 vagy 2; n is 0, 1 or 2;

X jelentése CH vagy N; X is CH or N;

A jelentése kémiai kötés vagy kétértékű, 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport; A is a bond or a C1-7 divalent aliphatic hydrocarbon group;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom; Q is oxygen or sulfur;

R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R1 is hydrogen or alkyl; az the

E gyűrű adott esetben 1 -4 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek adott esetben az R l csoporttal gyűrűt alkothatnak; Ring E may optionally be substituted with 1 to 4 substituents, and these substituents can optionally form a ring with R L;

L és M jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben L és M együttvéve kémiai kötést is alkothatnak. L and M respectively represent hydrogen atom, or L and M are optionally taken together may form a bond.

-43) A 2) szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I) általános képletű vegyület a pioglitazon. -43) Pharmaceutical composition according to 2), wherein the compound is pioglitazone of formula (I).

4) Az 1) szerinti gyógyászati készítmény, mely egy inzulinérzékenység-fokozó hatóanyag és egy α-glükozidáz-gátló kombinációját tartalmazza. 4) Pharmaceutical composition according to 1), which comprises an insulin sensitivity enhancer in combination with an α-glucosidase inhibitor combination.

5) A 4) szerinti gyógyászati készítmény, ahol az a-glükozidáz-gátló hatóanyag a voglibóz. 5) Pharmaceutical composition according to 4), wherein the alpha-glucosidase inhibitor is voglibose.

6) A 4) szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag pioglitazon, és az α-glükozidáz-gátló a voglibóz. 6) Pharmaceutical composition according to 4), wherein the insulin sensitivity enhancer is pioglitazone and the α-glucosidase inhibitor is voglibose.

7) Az 1) szerinti gyógyászati készítmény, amely cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható. 7) The pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment of diabetes according to 1).

8) Gyógyászati készítmény, amely egy (Π) általános képletű vegyületnek - ahol a képletben 8) A pharmaceutical composition comprising a (Π) of the compound of formula - wherein

R' adott esetben szubsztituált szénhidrogén- vagy heterociklusos csoportot jelent; R 'is an optionally substituted hydrocarbon or heterocycle;

¥ jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR 3 - általános képletű csoport, ahol ¥ is -CO-, -CH (OH) - or -NR 3 - group wherein

R adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent; R represents an optionally substituted alkyl group; m értéke 0 vagy 1; m is 0 or 1; n értéke 0, 1 vagy 2; n is 0, 1 or 2;

X jelentése CH vagy N; X is CH or N;

A jelentése kémiai kötés vagy kétértékű, 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport; A is a bond or a C1-7 divalent aliphatic hydrocarbon group;

Q jelentése oxigén- vagy kénatom; Q is oxygen or sulfur;

R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R1 is hydrogen or alkyl; az the

E gyűrű adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek adott esetben az R 1 csoporttal gyűrűt alkothatnak; Ring E may optionally be substituted with 1 to 4 substituents, and the substituents can optionally form a ring with R 1;

L és M jelentése hidrogénatom, vagy L és M adott esetben együttvéve kémiai kötést is alkothatnak •Μ · ···» L and M respectively represent hydrogen atom, or L and M may optionally be combined to form a bond; • Μ · ··· "

-5azzal a megkötéssel, hogy ha m és n értéke 0, X jelentése CH csoport, A jelentése kémiai kötés, Q kénatomot jelent, R 1 , L és M jelentése hidrogénatom, és az E gyűrű további szubsztituenseket nem hordoz, akkor R' jelentése a benzopiranilcsoporttól eltérő vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának inzulmelválasztást fokozó hatóanyaggal és/vagy valamilyen inzulinkészítménnyel alkotott kombinációját tartalmazza. -5azzal the proviso that when m and n is 0, X is CH, A is a bond, Q represents sulfur atom, R1, L and M represent hydrogen atom and ring E is further substituents are not substituted, then R ' It comprises a combination consisting inzulmelválasztást enhancing agent and / or insulin preparation or a pharmacologically acceptable salt thereof benzopyranyl.

9) A 8) szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (Π) általános képletű vegyület egy (ΠΙ) képletű termék. 9) Pharmaceutical composition according to 8), wherein the compound of formula (Π) a (ΠΙ) product formula.

10) A 8) szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (Π) általános képletű vegyület a pioglitazon. The pharmaceutical composition of 10) 8), wherein the compound of formula (Π) is pioglitazone.

11) A 8) szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag a glibenklamid. The pharmaceutical composition of 11) 8), wherein the insulin secretion enhancer is glibenclamide.

12) A 8) szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (Π) általános képletű vegyület pioglitazon, és az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag glibenklamid. The pharmaceutical composition of 12) 8), wherein the (Π) compound is pioglitazone and the insulin secretion enhancer is glibenclamide.

13) A 8) szerinti gyógyászati készítmény, mely cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható. A pharmaceutical composition useful for preventing or treating diabetes according to 13) 8).

Az alábbiakban találmányunkat részletesebben ismertetjük. Below the invention will be described in detail.

E leírásban: In this specification:

Az „inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag” fogalmán értünk minden (bármely) gyógyszerhatóanyagot, amely helyreállítja az inzulinreceptor károsodott működését, így az inzulinrezisztenciát megszünteti, és ennek következtében az inzulinérzékenységet növeli. We refer to each (any) of the drug "insulin sensitivity enhancing agent" concept, which restores the impaired insulin receptor function to deblock insulin resistance and consequently enhance insulin sensitivity. Az inzulinérzékenység fokozó hatóanyagainak példájaként az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat említhetjük. Insulin sensitivity enhancers include active ingredients Examples of compounds and pharmaceutically acceptable salts of formula (I).

Az (I) általános képletben az R jelenlétében szereplő, adott esetben szubsztituált szénhidrogéncsoport például alifás szénhidrogéncsoport, ali-6ciklusos szénhidrogéncsoport, alicikiusos-alifás szénhidrogéncsoport, aromás-alifás szénhidrogéncsoport vagy aromás szénhidrogéncsoport lehet. In formula (I), optionally in the presence of a substituted hydrocarbon group R can be an aliphatic hydrocarbon group, ali-6ciklusos hydrocarbon group, alicyclic-aliphatic hydrocarbon group, an aromatic-aliphatic hydrocarbon group or an aromatic hydrocarbon group for example. A szénatomok száma ezekben a szénhidrogéncsoportokban előnyösen 1-14. The number of carbon atoms in these hydrocarbon groups is preferably 1-14.

Az alifás szénhidrogéncsoportok előnyösen 1-8 szénatomot tartalmaznak, ezek közül említhetjük: az 1-8 szénatomos, telített alifás szénhidrogéncsoportokat (például alkilcsoportot), ilyen például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, izohexil-, heptil- és oktilcsoport; The aliphatic hydrocarbon group preferably contains 1-8 carbon atoms which may be mentioned of these are: C1-8 saturated aliphatic hydrocarbon groups (e.g. alkyl group), such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl and octyl; továbbá a 2-8 szénatomos, telítetlen alifás szénhidrogéncsoportokat, ilyen például az alkenilcsoport, alkadienilcsoport, alkinilcsoport és az alkadiinilcsoport, például avinil-, 1-propenil-, 2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-metil-l-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-hexenil-, 3-hexenil-, 2,4-hexadienil-, 5-hexenil-, 1-heptenil-, 1-oktenil-, etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 1-butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-, Ι-hexinil-, 3-hexinil-, 2,4-hexadiinil-, 5-hexinil-, 1-heptinil- és az 1-oktinilcsoport. Furthermore, the C2-8 unsaturated aliphatic hydrocarbon groups such as alkenyl, alkadienyl, alkynyl and the alkadiinilcsoport such avinil-, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl -, 2-methyl-l-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 2,4-hexadienyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, Ι-hexynyl, 3-hexynyl, 2,4-hexadiynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl and 1- octynyl.

Az előnyös aliciklusos (cikloalifás) szénhidrogéncsoportok előnyösen Preferred alicyclic (cycloaliphatic) hydrocarbon groups are preferably

3-7 szénatomot tartalmaznak. They contain 3-7 carbon atoms. Az aliciklusos szénhidrogéncsoportok közül példaként említjük a 3-7 szénatomos, telített aliciklusos szénhidrogéncsoportokat (amilyen például egy cikloalkilcsoport), ilyen például: a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport; Examples of the alicyclic hydrocarbon group include C3-7 saturated alicyclic hydrocarbon groups (such as a cycloalkyl group) such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; valamint az and

5-7 szénatomos, telítetlen aliciklusos szénhidrogéncsoportokat (amilyenek például a cikloalkenil- és cikloalkadienilcsoportok), ilyen például az 1 -ciklopentenil-, 2-ciklopentenil-, 3-ciklopentenil-, 1-ciklohexenil-, 2-ciklohexenil-, 3-ciklohexenil-, 1-cikloheptenil-, 2-cikloheptenil-, 3-cikloheptenil- és C5-7 unsaturated alicyclic hydrocarbon group (such as cycloalkenyl and cycloalkadienyl groups) such as 1 -ciklopentenil-, 2-cyclopentenyl, 3-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl , 1-cycloheptenyl, 2-cycloheptenyl, 3-cycloheptenyl and

2,4-cikloheptadienilcsoport. 2,4-cycloheptadienyl.

Az alicikiusos-alifás szénhidrogéncsoportok közül példaként említhetők a fentebb említett aliciklusos szénhidrogéncsoportok és alifás szénhid• · the alicyclic hydrocarbon groups and aliphatic hydrocarbons referred to above from the alicyclic-aliphatic hydrocarbon groups mentioned as examples • ·

-7rogéncsoportok kombinációi (például a cikloalkil-alkil- vagy cikloalkenil-alkil-csoportok), ilyenek például a 4-9 szénatomos csoportok, például a ciklopropil-metil-, ciklopropil-etil-, ciklobutil-metil-, ciklopentil-, 2-ciklopentenil-metil-, 3-ciklopentenil-metil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexenil-metil-, 3-ciklohexenil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklohexil-propil-, cikloheptil-metil- és cikloheptil-etil-csoport. -7rogéncsoportok combinations (e.g., cycloalkylalkyl, cycloalkenyl-alkyl groups), such as 4-9 carbon atoms, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl, 2-cyclopentenyl methyl, 3-cyclopentenylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexenylmethyl, 3-cyclohexenylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cycloheptylmethyl and cycloheptylethyl group .

Az aromás-alifás szénhidrogéncsoportok előnyösen 7-13 szénatomosak (például aralkilcsoportok). The aromatic-aliphatic hydrocarbon groups are preferably 7-13 carbon atoms (e.g., aralkyl groups). Aromás-alifás szénhidrogéncsoportok közül példaként említhetők a 7-9 szénatomos fenil-alkil-csoportok, így például a benzil-, fenetil-, 1-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil- és 1-fenil-propil-csoport; Examples of the aromatic-aliphatic hydrocarbon groups include the phenyl C7-9 alkyl groups such as benzyl, phenethyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, and 1- phenyl-propyl; valamint a 11-13 szénatomot tartalmazó naftil-alkil-csoportok, például az α-naftil-metil-, α-naftil-etil-, β-naftil-metil-, valamint a β-naftil-etil-csoport. and containing 11 to 13 carbon atoms, naphthyl-alkyl groups such as α-naphthylmethyl, α-naphthylethyl, β-naphthylmethyl, β-naphthylmethyl and ethyl.

Aromás szénhidrogénekre példaként említjük a 6-14 szénatomot tartalmazó csoportokat, amilyen például a fenil-, és naftilcsoport (α-naftil- és β-naftil-csoport). Exemplary hydrocarbons include aromatic groups containing from 6 to 14 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl (α-naphthyl and β-naphthyl).

Az (I) általános képletű vegyületekben R jelentéseként az adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport például 5-7-tagű, 1-4 heteroatomként oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vagy kondenzált gyűrűs csoport lehet. The compounds of formula (I), R represents as the optionally substituted heterocyclic group such as oxygen, sulfur and nitrogen or fused heterocyclic group containing 5 to 7-membered, 1 to 4 hetero atoms. Kondenzált gyűrűs csoportok példáiként említhetők az egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú gyűrűvel, benzolgyűrűvel vagy 1 kénatomot tartalmazó, 5-tagú gyűrűvel kondenzált 5-7-tagú heterociklusos csoportok. Fused cyclic groups may be mentioned as examples of 6-membered ring containing one sulfur atom or benzene ring, five-membered ring fused to a 5-7 membered containing one or two nitrogen atoms in heterocyclic groups.

Ilyen heterociklusos csoportok például a 2-piridinil-, 3-piridinil-, 4-piridinil-, 2-pirimidinil-, 4-pirimidinil-, 5-pirimidinil-, 6-pirimidinil-, 3-piridazinil-, 4-piridazinil-, 2-pirazinil-, 2-pirrolil-, 3-pirrolil-, 2-imidazolil-, 4-imidazolil-, 5-imidazolil-, 3-pirazolil-, 4-pirazolil-, izotiazolil-, izoxazolil-, 2-tiazolil-, 4-tiazolil-, 5-tiazolil-, 2-oxazolil-, 4-oxazolil-, 5-oxazolil-, 1,2,4-8-oxadiazol-5-il-, l,2,4-triazol-3-il-, 1,2,3-triazol-4-il-, tetrazol-5-il-, benzimidazol-2-Π-, indol-3-il-, lH-indazol-3-il-, lH-pirrolo[2,3-b]pirazin-2-il-, 1 H-pirrolo [2,3-b]p iridin-6-il-, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il-, 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il-, lH-imidazo[4,5-b]pirazin-2-il-, valamint a benzopiranilcsoport. Such heterocyclic groups include 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 2-pyrazinyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, 2-thiazolyl , 4-thiazolyl, 5-thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 1,2,4-8-oxadiazol-5-yl, l, 2,4-triazol-3 yl, 1,2,3-triazol-4-yl, tetrazol-5-yl, benzimidazol-2-Π-, indol-3-yl, lH-indazol-3-yl, lH-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl, 1H-pyrrolo [2,3-b] p pyridin-6-yl, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl , 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl, imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl, and the benzopiranilcsoport. E csoportok közül a piridinil-, oxazolil- és tiazolilcsoport előnyös. Among these groups are pyridinyl, oxazolyl and thiazolyl are preferred.

Az (I) általános képletben az R jelentései között szereplő szénhidrogéncsoport és heterociklusos csoport adott esetben bármelyik szubsztituálható helyzetében 1-5, előnyösen 1-3 szubsztituenst viselhet. In formula (I), optionally in the hydrocarbon group and heterocyclic group optionally have one to five, preferably one to three substituents represented by R at any substitutable position. Ilyen szubsztituensek például az alifás szénhidrogéncsoportok, aliciklusos szénhidrogéncsoportok, arilcsoport, aromás heterociklusos csoportok, nem-aromás heterociklusos csoportok, halogénatomok, nitrocsoport, adott esetben szubsztituált aminocsöpörtök, adott esetben szubsztituált acilcsoportok, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, adott esetben szubsztituált tiolcsoport, adott esetben észterezett karboxilcsoport, amidinocsoport, karbamoil-, szulfamoil-, szulfo-, ciano-, azido- és nitrozocsoport. Examples of such substituents include aliphatic hydrocarbon groups, alicyclic hydrocarbon groups, aryl groups, aromatic heterocyclic groups, non-aromatic heterocyclic groups, halogen atoms, nitro, optionally substituted amino group, optionally substituted acyl, optionally substituted hydroxyl, optionally substituted thiol group, optionally esterified carboxyl , amidino, carbamoyl, sulfamoyl, sulfo, cyano, azido, and nitroso.

Alifás szénhidrogéncsoportok példáiként az 1-15 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás szénhidrogéncsoportokat, így az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportokat említhetjük. Examples of aliphatic hydrocarbon groups of 1 to 15 carbon atoms, linear or branched aliphatic hydrocarbon radicals such as alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be mentioned.

Előnyös alkilcsoportok például az 1-10 szénatomos alkilcsoportok, így a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-etil-propil-, hexil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil-, pentil-, oktil-, nonil- és decilcsoport. Preferred alkyl groups include C1-10 alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl , hexyl, pentyl, octyl, nonyl and decyl.

Előnyös alkenilcsoportok például a 2-10 szénatomos alkenilcsoportok, így a vinil-, allil-, izopropenil-, 1-propenil-, 2-metil-l-propenil-, 1-butenil-, Preferred alkenyl groups are C2-10 alkenyl groups such as vinyl, allyl, isopropenyl, 1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl, 1-butenyl,

2-butenil-, 3-butenil-, 2-etil-1-butenil-, 3-metil-2-buteniI-, 1-pentenil-, 2-9-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, Ι-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és 5-hexenilcsoport. 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-9-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, Ι-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl and 5-hexenyl.

Előnyös alkinilcsoportok például a 2-10 szénatomot tartalmazó alkinilcsoportok, így az etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 1-butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-, Ι-hexinil-, 2-hexinil-, Preferred alkynyl groups such as alkynyl groups containing from 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl , 3-pentynyl, 4-pentynyl, Ι-hexynyl, 2-hexynyl,

3-hexinil-, 4-hexinil- és 5-hexinilcsoport. 3-hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl.

Aliciklusos szénhidrogéncsoportok közül a 3-12 szénatomos, telített vagy telítetlen aliciklusos csoportokat említhetjük, ilyenek például a cikloalkilcsoportok, cikloalkenil-, valamint cikloalkadienilcsoportok. As the alicyclic hydrocarbon groups include the C 3-12 saturated or unsaturated alicyclic groups such as cycloalkyl group, cycloalkenyl group and cycloalkadienyl group.

Előnyös cikloalkilcsoportok például a 3-10 szénatomos cikloalkilcsoportok, így a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1]heptil-, biciklo[2.2.2]oktil-, biciklo[3.2.1]oktil-, biciklo[3.2.2]nonil-, biciklo[3.3.1]nonil-, biciklo[4.2.1]nonil- és biciklo[4.3.1 jdecil-csoport. Preferred cycloalkyl groups include C3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [ 3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl and bicyclo [4.3.1 jdecil group.

A cikloalkenilcsoportok közül előnyösek például a 3-10 szénatomos csoportok, így a 2-ciklopenten-l-il-, 3-ciklopenten-l-il-, 2-ciklohexen-l-ilés 3-ciklohexen-l-il-csoport. Preferred cycloalkenyl groups include C 3-10 alkyl groups such as 2-cyclopenten-l-yl, 3-cyclopenten-l-yl, 2-cyclohexen-l-yl and 3-cyclohexen-l-yl.

Előnyösek a 4-10 szénatomos cikloalkadienilcsoportok, például a 2,4-ciklopentadien-l-il-, 2,4-ciklohexadien-l-il- és 2,5-ciklohexadien-l-il-csoport. Preferred are C4-10 cycloalkadienyl groups such as 2,4-cyclopentadien-l-yl, 2,4-cyclohexadien-l-yl and 2,5-cyclohexadien-l-yl.

Az arilcsoportok közül előnyösek például a 6-14 szénatomos egységek, például a fenil-, naftil-, (1-naftil- és 2-naftil-csoport), antril-, fenantrilés acenaftilenilcsoport. Preferred aryl groups include C 6-14 units, such as phenyl, naphthyl (1-naphthyl and 2-naphthyl), anthryl, fenantrilés acenaphthylenyl.

Az aromás heterociklusos csoportok előnyös példáiként említhetjük a monociklusos aromás heterociklusos csoportokat, ilyen például a furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, The aromatic heterocyclic groups include aromatic monocyclic heterocyclic groups are preferred examples, such as furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl -, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, furazanyl,

1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4···· ···· 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 ···· ····

- 10-triazolil-, tetrazolil-, piridinil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- és triazinilcsoport; - 10-triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and triazinyl; említhetők továbbá aromás kondenzált heterociklusos csoportok, így a benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, ΙΗ-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2-benzoizoxazolil-, benzotiazolil-, 1,2-benzoizotiazolil-, ΙΗ-benzotriazolil-, kinolinil-, izokinolinil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftalazinil-, naftiridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil-, γ-karbolinil-, α-karbolinil-, β-karbolinil-, akridinib, fenoxazinil-, fenotiazínil-, fenazinil-, fenoxatiínil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolizinil-, pirrolo[l,2-b]piridazinil-, pirazolo[l,5-a]piridinib, imidazo[l,2-a]piridinil-, imidazo[l,5-a]piridinil-, imidazo[l,2-b]piridazinil-, imidazo[l,2-a]pirimidinil-, l,2,4-triazolo[4,3-a]piridinil-, és 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport. aromatic condensed heterocyclic groups such as benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thienyl, indolyl, isoindolyl, ΙΗ-indazolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, 1,2-benzisoxazolyl, benzothiazolyl, 1 , 2-benzoisothiazolyl, ΙΗ-benzotriazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, γ-carbolinyl, α-carbolinyl , β-carbolinyl, akridinib, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiinyl, thianthrenyl, phenanthridinyl, phenanthrolinyl, indolizinyl, pyrrolo [l, 2-b] pyridazinyl, pyrazolo [l, 5-a ] piridinib, imidazo [l, 2-a] pyridinyl, imidazo [l, 5-a] pyridinyl, imidazo [l, 2-b] pyridazinyl, imidazo [l, 2-a] pyrimidinyl, l, 2 , 4-triazolo [4,3-a] pyridyl and 1,2,4-triazolo [4,3-b] pyridazinyl.

Nem-aromás heterociklusos csoport minőségében előnyös például az oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, tietanil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuranil-, tiolanil-, piperidinil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, piperazinil-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino- és tiomorfolinocsoport. Non-aromatic heterocyclic group Preferable as oxiranyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, pyrrolidino, piperidino morpholino and thiomorpholino.

Halogén például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom lehet. Halogen such as fluorine, chlorine, bromine or iodine.

Az adott esetben szubsztituált aminocsoportok példáiként felhozhatók az N-monoszubsztituált és Ν,Ν-diszubsztituált aminocsoportok. Optionally substituted amino groups as examples mention is made of N-monosubstituted and Ν, Ν-disubstituted amino groups. Ilyen szubsztituált aminocsoportok például az egy vagy két szubsztituenst hordozó aminocsoportok, ahol a szubsztituensek például 1-10 szénatomos alkilcsoportok, 2-10 szénatomos alkenilcsoportok, 2-10 szénatomos alkinilcsoportok, aromás csoportok, heterociklusos csoportok, valamint 1-10 szénatomos acilcsoportok lehetnek. Such substituted amino groups include an amino group substituted with two substituents or wherein the substituents may be for example C1-10 alkyl groups, C2-10 alkenyl groups, C2-10 alkynyl groups, aromatic groups, heterocyclic groups, and C1-10 acyl. (Ilyen például a metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, dibutil-amino-, diallil-amino-, ciklohexil-amino-, fenil-amino-, Ν-metil-N-fenil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, benzoil-amino- és nikotinoil-amino-csoport.) ···· ···« (Such as methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, dibutylamino, diallyl amino, cyclohexylamino, phenylamino, Ν-methyl-N- phenylamino, acetylamino, propionylamino, benzoylamino and nicotinoylamino group.) ···· ··· "

- 11 Alcsoportként említhetők például az 1-13 szénatomos acilcsoportok, így az 1-10 szénatomos alkanoil-, 3-10 szénatomos alkenoil-, 4-10 szénatomos cikloalkanoil-, 4-10 szénatomos cikloalkenoilcsoportok, valamint a - 11 subgroup include for example C1-13 acyl groups such as C1-10 alkanoyl, C3-10 alkenoyl, C4-10 cycloalkanoyl, C4-10 cycloalkenoyl, and

6-12 szénatomos aromás acilcsoportok. C6-12 aromatic acyl groups.

Az 1-10 szénatomos alkanoilesöpörtök közül előnyösek például: a formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil- és oktanoilcsoport. From 1 to 10 carbon atoms are preferred alkanoilesöpörtök e.g. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl and octanoyl. Előnyös, 3-10 szénatomos alkenoilcsoportok például az akriloil-, metakriloil-, krotonoil- és izokrotonoilcsoport. Preferably, C3-10 alkenoyl groups such as acryloyl, methacryloyl, crotonoyl and isocrotonoyl. A 4-10 szénatomos cikloalkanoilcsoportok közül előnyös például a ciklobután-karbonil-, ciklopentán-karbonil-, ciklohexán-karbonil- és cikloheptán-karbonil-csoport. Among the preferred C4-10 cycloalkanoyl e.g. cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl and cycloheptanecarbonyl group. A 4-10 szénatomos cikloalkenoilcsoportok közül például a 2-ciklohexán-karbonil-csoport előnyös. Among C4-10 cycloalkenoyl as 2-cyclohexanecarbonyl group is preferred. A 6-12 szénatomos aromás acilcsoportok közül például a benzoil-, naftoil- és nikotinoilcsoport előnyös. such as benzoyl, naphthoyl and nicotinoyl the C6-12 aromatic acyl groups are preferred.

A szubsztituált acilcsoport szubsztituenseként például az 1-3 szénatomos alkilcsoportokat, 1-3 szénatomos alkoxiesoportokat, halogénatomokat (például klór-, fluor-, brómatomot), nitrocsoportot, hidroxil- és aminocsoportot említhetjük. The substituted acyl group as a substituent such as C1-3 alkyl, C1-3 alkoxiesoportokat, halogen atoms (e.g. chlorine, fluorine, bromine), nitro, hydroxy, and amino acids.

Az adott esetben szubsztituált hidroxilcsoportok közül például az alkoxi-, cikloalkil-oxi-, alkenil-οχϊ-, cikloalkenil-oxi-, aralkil-oxi-, acil-oxi- és aril-oxi-csoport említhető. e.g., the hydroxyl group in the optionally substituted alkoxy, cycloalkyloxy, alkenyloxy οχϊ-, cycloalkenyl, aryloxy, aralkyloxy, acyloxy and aryloxy group may be proposed.

Előnyösek például az 1-10 szénatomos alkoxiesoportok, így a rnetoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi- és nonil-oxi-csoport. Preferable examples of C1-10 alkoxiesoportok so uof, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy oxy, hexyloxy, heptyloxy, aryloxy and nonyl oxy. Előnyös cikloalkil-oxi-csoportok például a 3-10 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportok, így a ciklobutoxi-, ciklopentil-oxi- és ciklohexil-oxi-csoport. Preferred cycloalkyloxy groups include C3-10 cycloalkyloxy groups such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy group. Előnyös alkenil-oxi-csoportok például a 2-10 szénatomos alkenil-oxi-csoportok, így az allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi és 3-hexe- 12nil-oxi-csoport. Preferred alkenyloxy groups are C2-10 alkenyloxy groups such as allyloxy, crotyl group, 2-pentenyloxy and 3-hexe- 12nil alkyloxy. A cikloalkenil-oxi-csoportok közül előnyösek például a Among the preferred cycloalkenyloxy groups such as

3-10 szénatomos csoportok, így a 2-cikIopenteniI-oxi- és 2-ciklohexenil-oxi-csoport. 3-10 carbon atoms, such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, aryloxy, acyloxy. Az aralkil-oxi-csoportok közül előnyösek például a 7-10 szénatomos aril-oxi-csoportok, így a fenil-(l-10 szénatomos alkil)-oxi-csoportok (például a benzil-oxi- és fenetil-oxi-csoport). Preferable examples of the aralkyloxy group include C7-10 aryloxy groups such as phenyl (C10) alkyloxy groups (e.g. benzyloxy and phenethyloxy group). Előnyös acil-oxi-csoportok például a 2-13 szénatomos csoportok, még előnyösebbek a 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, például az acetil-οχϊ-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és izobutiril-oxi-csoport. Preferred acyloxy groups include C 2-13 alkyl groups, more preferably C2-4 alkanoyloxy groups, such as acetyl οχϊ-, propionyloxy, butyryloxy and isobutyryloxy group. Előnyösek a 6-14 szénatomos aril-oxi-csoportok, így a fenoxi- és naftil-oxi-csoport. Preferred are C 6-14 aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy groups. Az előnyös aril-oxi-csoportok adott esetben egy vagy két szubsztituenst viselhetnek, ez a szubsztituens például halogén (így klór-, fluor-, brómatom) lehet. The preferred aryloxy group may optionally have one or two substituents, the substituent may be halogen (e.g. chlorine, fluorine, bromine), for example. Az előnyös szubsztituált aril-oxi-csoport például 4-klór-fenoxi-csoport lehet. Preferred substituted aryloxy groups for example 4-chlorophenoxy group.

Az adott esetben szubsztituált tiolcsoportok között szubsztituált tiolcsoportként említhetjük például az alkil-tio-, cikloalkil-tio-, alkenil-tio-, cikloalkenil-tio-, aralkil-tio-, acil-tio- és aril-tio-csoportokat. The optionally substituted thiol groups mentioned as tiolcsoportként substituted alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, cycloalkenyl, alkylthio, aralkyloxy, alkylthio, acyl, alkylthio and arylthio groups.

Előnyös alkil-tio-csoportok például az 1-10 szénatomos alkil-tio-csoportok, így a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-, heptil-tio- és nonil-tio-csoport. Preferred alkylthio groups include C1-10 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, iso-butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentyl group, a neopentyl group, a hexyl group, a heptyl-nonyl-thio and alkylthio. A cikloalkil-tio-csoportok közül előnyösek például a 3-10 szénatomos csoportok, így a ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio- és ciklohexil-tio-csoport. Preferred cycloalkyl thio groups include C3-10 cycloalkylthio groups such as cyclobutylthio, cyclopentylthio and cyclohexylthio group. Az alkenil-tio-csoportok előnyös példái a 2-10 szénatomos alkenil-tio-csoportok, így az allil-tio-, krotil-tio-, The alkenylthio group Preferred examples of the C2-10 alkenylthio groups such as allylthio, crotyl alkylthio,

2-pentenil-tio- és 3-hexenil-tio-csoport. 2-pentenyl and 3-hexenyl alkylthio alkylthio.

A cikloalkenil-tio-csoportok közül előnyösek például a 3-10 szénatomos csoportok, így a 2-ciklopentenil-tio- és a 2-ciklohexenil-tio-csoport. Representative examples of cycloalkenyl-thio group are preferred as the C3-10 groups such as 2-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl thio and thioalkyl. Az aralkil-tio-csoportok előnyös példái a 7-10 szénatomos aralkil-tio-csoportok, így a fenil-(l-4 szénatomos alkil)-tio-csoportok (például a benzil-tio- és fenetil-tio-csoport). The aralkylthio groups are preferred examples of the C7-10 aralkylthio groups such as phenyl (Ci-C4 alkyl) thio groups (for example benzyl and phenethyl alkylthio alkylthio). Az acil-tio-csoportok közül előnyösek a 2-13 • · · · • · · · · • · · · · Preferable examples of the acylthio groups 2-13 • • · · · · · · · · · · · •

- 13 szénatomos csoportok, még előnyösebbek a 2-4 szénatomos alkanoil-tio-csoportok, például az acetil-tio-, propionil-tio-, butiril-tio és izobutiril-tio-csoport. - C13 alkyl groups, more preferably C2-4 alkanoyloxy-thio groups such as acetyl group, a propionyl group, a butyryl, isobutyryl alkylthio and alkylthio.

Az aril-tio-csoportok között előnyösek például a 6-14 szénatomos csoportok, így a fenil-tio- és naftil-tio-csoport. Preferred among the arylthio groups include C6-14 groups such as phenylthio and naphthylthio groups. Az aril-tio-csoport adott esetben egy vagy két szubsztituensként halogénatomot (például klór-, fluor-, brómatomot) tartalmazhat. The arylthio group may optionally contain a halogen atom (e.g. chlorine, fluorine, bromine) one or two substituents. Előnyös szubsztituált aril-tio-csoport például a 4-klór-fenil-tio-csoport. Examples of the substituted arylthio group include 4-chlorophenyl-thio.

Adott esetben észterezett karboxilcsoportok közül példaként az alkoxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil- és aril-oxi-karbonil-csoportot említjük. Examples of optionally esterified carboxyl groups of the alkoxy-carbonyl, aralkyloxy-carbonyl and aryloxy carbonyl groups may be mentioned.

Előnyös alkoxi-karbonil-csoportok például a 2-5 szénatomos csoportok, így a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil- és butoxi-karbonil-csoport. Preferred alkoxycarbonyl groups are C2-5 alkyl groups such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and butoxycarbonyl groups. Az aralkil-oxi-karbonil-csoportok között előnyösek például a 8-10 szénatomos csoportok, például a benzil-oxi-karbonil-csoport. Among the preferred aralkyloxy-carbonyl groups such as 8-10 carbon atoms, such as benzyloxy carbonyl. Az aril-oxi-karbonil-csoportok közül a 7-15 szénatomos csoportok előnyösek, amilyen például a fenoxi-karbonil- és p-tolil-oxi-karbonil-csoport. Among the aryloxy carbonyl groups of 7 to 15 carbon atoms are preferred, such as phenoxycarbonyl and p-nitrobenzyloxycarbonyl groups.

Az R jelentésében szereplő szénhidrogén- és heterociklusos csoportok közül előnyösek az 1-10 szénatomos alkilcsoportok, aromás heterociklusos csoportok és a 6-14 szénatomos arilcsoportok; preferred hydrocarbon and heterocyclic groups representing R in from the C1-10 alkyl groups, aromatic heterocyclic groups and C6-14 aryl groups; és különösen előnyösek az and particularly preferred are

1-3 szénatomos alkilcsoportok, valamint a furil-, tienil-, fenil- és naftilcsoport. C1-3 alkyl groups, and furyl, thienyl, phenyl and naphthyl.

Az (I) általános képletben az R jelentései között szereplő szénhidrogéncsoportok és heterociklusos csoportok szubsztituensei (ha van ilyen) aliciklusos szénhidrogéncsoportok, arilcsoportok, aromás heterociklusos csoportok vagy nem-aromás heterociklusos csoportok, amelyek egy vagy több, előnyösen 1-3 megfelelő szubsztituenst viselhetnek. hydrocarbon groups and heterocyclic groups represented by formula (I) represented by R substituents (if any), alicyclic hydrocarbon groups, aryl groups, aromatic heterocyclic groups or non-aromatic heterocyclic group, have one or more, preferably 1 to 3 appropriate substituents. Ilyen szubsztituensek például az 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 2-6 szénatomos alkenilcsoportok, 2-6 szénatomos alkinilcsoportok, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, Such substituents include C1-6 alkyl groups, C2-6 alkenyl groups, C2-6 alkynyl groups, C3-7 cycloalkyl groups,

- 146-14 szénatomos arilcsoportok, aromás heterociklusos csoportok (például a tienil-, furil-, piridinil-, oxazolil- és tiazolilcsoport), nem-aromás heterociklusos csoportok (például a tetrahidrofuril-, morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, pirrolidino- és piperazinocsoport), 7-9 szénatomos aralkilcsoportok, aminocsoport, N-mono(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoportok; - from 146 to 14 carbon atoms, aryl groups, aromatic heterocyclic groups (e.g. thienyl, furyl, pyridyl, oxazolyl and thiazolyl), non-aromatic heterocyclic groups (e.g. tetrahydrofuryl, morpholino, thiomorpholino, piperidino, pyrrolidino and piperazino), C7-9 aralkyl groups, amino, N-mono- (Ci-C4 alkyl) amino group, N, N-di (Ci-C4 alkyl) amino groups; 2-8 szénatomos acil-amino-csoportok (például az acetil-amino-, propionil-amino- és benzoil-amino-csoport); C2-8 acylamino groups (e.g. acetylamino, propionylamino and benzoylamino group); karbamoilcsoport; carbamoyl; N-mono(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-karbamoil-csoportok; N-mono (Cl-C4 alkyl) carbamoyl group, N, N-di (Ci-C4 alkyl) carbamoyl group; szulfamoilcsoport, N-mono(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportok, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)-szulfamoil-csoportok; sulfamoyl, N-mono- (Ci-C4) alkyl sulfamoyl groups, N, N-di (Ci-4 alkyl) sulfamoyl groups; karboxilcsoport, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportok; carboxyl, C2-8 alkoxycarbonyl groups; hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoportok, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoportok, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoportok, 7-9 szénatomos aralkil-oxi-csoportok, 6-14 szénatomos aril-oxi-csoportok; hydroxy, C1-4 alkoxy, C2-5 alkenyloxy groups, C3-7 cycloalkyloxy groups, C7-9 aralkyloxy groups, C6-14 aryloxy groups; merkaptocsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoportok, 7-9 szénatomos aralkil-tio-csoportok, 6-14 szénatomos aril-tio-csoportok; mercapto, C1-4 alkylthio groups, C7-9 aralkylthio groups, C6-14 arylthio groups; szulfo-, ciano-, azido-, nitro- és nitrozocsoport, valamint halogénatomok. sulfo, cyano, azido, nitro, nitroso group and halogen atom.

Az (I) általános képletű vegyületekben R előnyös jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport; Preferred are the compounds of the formula R (l) optionally substituted heterocycle; még előnyösebben R jelentése piridinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport, amely adott esetben 1-3 szubsztituensként 1-3 szénatomos alkilcsoportot, furil-, tienil-, fenil- vagy naftilcsoportot hordoz. more preferably, R is pyridyl, oxazolyl or thiazolyl optionally substituted with C1-3 alkyl, furyl, thienyl, phenyl or naphthyl with 1-3 substituents.

A (Π) általános képletben R' definíciója azonos R meghatározásával, azzal a kivétellel, hogy R' jelentése a benzopiranilcsoporttól eltérő, ha m és n értéke zérus; In formula (Π) R 'is defined the same definition of R except that R' does not represent benzopyranyl group when m and n are zero; X jelentése CH; X is CH; A kémiai kötést jelent; A is a bond; Q jelentése kénatom; Q is S; R 1 , L és M jelentése hidrogénatom; R1, L and M represent hydrogen atom; és az E gyűrű több szubsztituenst nem visel. and ring E does not have further substituents.

- 15 Az (I) és (II) általános képletű vegyületekben Y jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR 3 - általános képletű csoport (ahol R 3 adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent), előnyösen -CH(OH)- vagy -NR 3 - csőport. - 15 (I) and (II) compounds of the formula Y is -CO-, -CH (OH) - or -NR 3 - group (wherein R 3 represents an optionally substituted alkyl group), preferably -CH (OH) - or -NR 3 - pipe port. Az R jelentései között szereplő, adott esetben szubsztituált alkilcsoport például 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport lehet. R, optionally substituted alkyl groups are represented in for example C1-4alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. A szubsztituensek lehetnek például: halogének (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom), 1-4 szénatomos alkoxicsoportok (így metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- és terc-butoxi-csoport); The substituents include halogens (e.g., fluorine, chlorine, bromine or iodine), C1-4 alkoxy (e.g. methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy -group); hidroxil-, nitrocsoport; hydroxy, nitro; valamint 1-4 szénatomos acilcsoport (így formil-, acetil- vagy propionilcsoport). and C1-4 acyl groups (e.g. formyl, acetyl or propionyl).

Az m betűszimbólum jelentése 0 vagy 1, előnyösen 0. The m symbol is 0 or 1, preferably 0th

X jelentése CH vagy N, előnyösen CH. X is CH or N, preferably CH.

Az (I) és (II) általános képletekben A jelentése kémiai kötés vagy 1 -7 szénatomos, kétértékű alifás szénhidrogéncsoport. (I) and (II) wherein A represents a bond or 1 to 7 carbon atoms, divalent aliphatic hydrocarbon group. Az alifás szénhidrogéncsoport egyenes vagy elágazó szénláncú, telített vagy telítetlen lehet. The aliphatic hydrocarbon group may be linear or branched, saturated or unsaturated. Az alifás szénhidrogéncsoportok jellegetes példáit képviselik a telített csoportok [például -CH 2 -, -CH(CH 3 )-, -(CH 2 ) 2 -, -CH(C 2 H 5 )-, -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4 -, -(CH 2 ) 5 -, -(CH 2 ) ó - és -(CH 2 ) 7 - csoport] és telítetlen csoportok [-CH=CH-, -C(CH 3 )=CH-, -CH=CH-CH 2 -, -C(C 2 H 5 )=CH-, The aliphatic hydrocarbon groups represented by nature known examples of saturated groups [such as -CH2 -, -CH (CH3) -, - (CH2) 2 -, -CH (C 2 H 5) -, - (CH 2) 3 -, - (CH 2) 4 -, - (CH 2) 5 -, - (CH 2) o - and - (CH 2) 7 -] and unsaturated ones [-CH = CH-, -C (CH3) = CH-, -CH = CH-CH 2 -, -C (C 2 H 5) = CH-,

-CH 2 -CH=CH-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH=CH-CH 2 -, -CH=CH-CH=CH-CH 2 - és -CH=CH-CH=CH-CH=CH-CH 2 - csoport]. -CH 2 -CH = CH-CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -CH = CH-CH 2 -, -CH = CH-CH = CH-CH 2 - and -CH = CH-CH = CH-CH = CH-CH 2 - group]. Az A betűszímbólum előnyös jelentése kémiai kötés vagy 1-4 szénatomos, kétértékű alifás szénhidrogéncsoport, ahol az alifás szénhidrogéncsoport előnyösen telített. A betűszímbólum preferred is a bond or C1-4 divalent aliphatic hydrocarbon groups, the aliphatic hydrocarbon group is preferably saturated. Még előnyösebben A jelentése kémiai kötés vagy -(CH 2 ) 2 -csoport. More preferably, A is a bond or - (CH2) 2 group.

Az R 1 jelentései között szereplő alkilcsoportok lényegében azonosak a fentebb említett R 3 mint alkilcsoport jelentéseivel. Alkyl groups included in R 1 is essentially the same as the aforementioned R 3 as alkyl are reports. R l előnyösen hidrogénatomot jelent. Rl is preferably hydrogen.

»· «« ·» **.»· ·»«« « « · · « · · • ·<«· ·►« A · • V · » · · • ·»« Α» »· » »·« «·» **. »· ·» «« «« · «· • · · <« · · ► "The V · • ·» · · • · »« Α »» · »

- 16Az (1) és (II) általános képletekben az (a) általános képletű csoport előnyös jelentése (b) általános képletű csoport; - 16Az (1) and (II) wherein (a) is preferably a group of formula (b) wherein; az E gyűrű bármely szubsztituálható helyén összesen 1-4 szubsztituenst viselhet. ring E may bear a total of 1-4 substituents at any substitutable position. Ilyen szubsztituensek például: az alkilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, halogénatomok, adott esetben szubsztituált acilcsoport, valamint adott esetben szubsztituált aminocsoport. Examples of such substituents include alkyl group, optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group and optionally substituted amino. E szubsztituensek jelentése lényegében azonos az R jelentései között szereplő szénhidrogéncsoport és heterociklusos csoport szubsztituenseire fentebb leírt jelentésekkel. meanings as described above These substituents have substantially the same hydrocarbyl group represented by R. reports and heterocyclic substituents.

Ha az E gyűrű, nevezetesen az (a) általános képletű csoport előnyös jelentése (c) általános képletű csoport, akkor R jelentése: hidrogénatom; Ring E, namely the preferred meaning for (a) a group of formula (c) wherein, R is hydrogen; alkilcsoport; alkyl; adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport; optionally substituted hydroxy; halogénatom; halogen; adott esetben szubsztituált acilcsoport; optionally substituted acyl; nitrocsoport; nitro; vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport. or optionally substituted amino.

Az R jelentései között szereplő alkilcsoportok, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, halogénatomok, adott esetben szubsztituált acilcsoport és adott esetben szubsztituált aminocsoportok közül példaként említjük azokat, amelyeket mint az R jelentései közt szereplő szénhidrogéncsoport és heterociklusos csoport szubsztituenseiként közöltünk. Alkyl groups represented by R, an optionally substituted hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted acyl group and optionally substituted amino include those Examples of groups which may be as in the hydrocarbon group and heterocyclic group represented by R, we provided between substituents. R előnyös jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport vagy halogénatom; Preferably R is hydrogen, an optionally substituted hydroxyl group or halogen atom; még előnyösebben hidrogénatom vagy adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport, különösen előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport. more preferably hydrogen or optionally substituted hydroxyl group, especially preferably hydrogen or C1-4 alkoxy.

Az (I) és (Π) általános képletekben L és M jelentése hidrogénatom; (I) and (Π) is: wherein L and M are hydrogen; vagy adott esetben együttvéve kémiai kötést is alkothatnak. or optionally taken together may form a bond. L és M jelentése előnyösen hidrogénatom. L and M are preferably hydrogen.

Azok a vegyületek, ahol L és M együttvéve (egymással kapcsolódva) kémiai kötést alkot, (E)- és (Z)-izomerek alakjában lehetnek az azolidin-dion-gyűrű 5-helyzetében lévő kettős kötéshez viszonyítva. Those compounds wherein L and M are combined with (linked to each other) to form a bond, (E) - and may (Z) -isomers relative to the double bond at the azolidinedione ring 5-position.

• · · · · · • · · · · ·

- 17Továbbá, azon vegyületek, amelyekben L és M hidrogénatomot jelent, (R) és (S) optikai izomerek alakjában lehetnek, az azolidin-dion-gyürű 5-helyzetében lévő aszimmetrikus szénatom következtében. - 17Továbbá, the compounds wherein L and M are hydrogen, (R) and (S) -optical isomers due to asymmetric carbon atom in the azolidinedione ring is 5-position. A találmány az (R) és (S) optikai izomerekre és a megfelelő racemátokra is kiterjed. The invention includes (R) and (S) optical isomers and racemic isomers.

Az (I), illetve (Π) általános képletű vegyületek közül előnyösek például azok az anyagok, ahol R jelentése adott esetben 1-3 szubsztituensként (I) or (Π) compounds are preferred such as those materials wherein R is an optionally substituted 1-3

1-3 szénatomos alkil-, furil-, tienil-, fenil- vagy naftilcsoportot hordozó piridinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport; C1-3 alkyl, furyl, thienyl, phenyl and naphthyl, pyridinyl, oxazolyl or thiazolyl; m értéke 0; m is 0; n értéke 0 vagy 1; n is 0 or 1; X jelentése CH csoport; X is CH; A jelentése kémiai kötés vagy -(CH 2 ) 2 - képletű csoport; A is a bond or - (CH2) 2 - are preferred; R 1 hidrogénatomot jelent; R 1 is hydrogen; és az E gyűrű, nevezetesen az (a) általános képletű csoport jelentése (d) általános képletű csoport, ahol R hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; and Ring E, namely, is the (a) group of formula (d) a group of formula wherein R is hydrogen or C1-4 alkoxy; és mind L, mind M jelentése hidrogénatom. and both L and M are hydrogen.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyös példáiként említjük az alábbi anyagokat: The compounds of formula (I) include the following materials as preferred examples:

(1) (ΠΙ) képletű vegyületek, így az 5-{4-[2-(3-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzil}-2,4-tiazolidin-dion; (1) (ΠΙ) compounds to give 5- {4- [2- (3-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] benzyl} -2,4-thiazolidinedione; 5-{4-[2-(4-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzil}-2,4-tiazolidin-dion; 5- {4- [2- (4-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] benzyl} -2,4-thiazolidinedione; 5-{4-[2-(5-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzil}-2,4-tiazolidin-dion (nemzetközi szabad neve: pioglitazon); 5- {4- [2- (5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] benzyl} -2,4-thiazolidinedione (generic name: pioglitazone); és az 5-{4-[2-(6-etil-2-piridinil)-etoxi]-benzil}-2,4-tiazolidin-dion; and 5- {4- [2- (6-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] benzyl} -2,4-thiazolidinedione;

(2) (R)-(+)-5-{3-[4-[2-(2-furil)-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil}-2,4-oxazolidin-dion; (2) (R) - (+) - 5- {3- [4- [2- (2-furyl) -5-methyl-4-oxazolylmethoxy] -3-methoxyphenyl] propyl} -2 , 4-oxazolidinedione; és (3) 5-{ [4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l -benzopiran-2-il)-metoxi]-fenil]-metil}-2,4-tiazolidin-dion (nemzetközi szabad neve: troglitazon/CS-045). and (3) 5- {[4 - [(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-l-benzopyran-2-yl) methoxy] phenyl] methyl } -2,4-thiazolidinedione (generic name: troglitazone / CS-045).

Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyös a pioglitazon. The compounds of formula (I) is especially preferably pioglitazone.

• · • ·« · • · • · «·

- 18Α (II) általános képletű vegyületek közül előnyös a (III) képletű vegyület, valamint az (R)-(+)-5-{3-[4-[2-(2-furi])-5-metil-4-oxazolil-metoxi]-3-metoxi-fenil]-propil}-2,4-oxazolidin-dion, még előnyösebb a pioglitazon. - (+) - - 5- {3- [4- [2- (2-furyl]) - 5-methyl-4 (III) compound and the (R) 18Α preferred (II) compounds of formula oxazolyl methoxy] -3-methoxyphenyl] propyl} -2,4-oxazolidinedione, more preferably pioglitazone.

Az (I), illetve (II) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói például szervetlen bázisokkal, vagy szerves bázisokkal képzett sók; (I) and (II) compounds such as pharmaceutically acceptable salts formed with inorganic bases or organic bases; szervetlen savakkal vagy szerves savakkal alkotott sók; salts with inorganic acids or organic acids; valamint bázisos vagy savas jellegű aminosavakkal képzett sók. or salts with acidic as well as basic amino acids.

Szervetlen bázisokkal alkotott sók közül előnyösek például az alkálifémekkel alkotott sók, így a nátrium- és káliumsók; Preferable examples of salts with inorganic bases include salts with alkali metals, such as sodium and potassium; továbbá az alkálifóldfémsók, így a kalcium- és magnéziumsók, valamint például az alumíniummal képzett, és ammóniumsók. Furthermore, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, and salts with aluminum, for example, and ammonium salts.

A szerves bázisokkal alkotott sók közül előnyösek például a trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, etanol-amin- dietanol-amin- trietanol-amin-, biciklohexil-amin-sók, valamint például az N,N-dibenzil-etilén-diamirmal képzett sók. The examples of the salt with organic bases are preferred as of trimethyl amine, triethyl amine, pyridine, picoline, ethanolamine diethanolamine, triethanolamine, trimethylamine, amine salts as well as N, N diamirmal skilled dibenzyl ethylenediamine salts.

A szervetlen savakkal kialakított sók közül például a sósavval, brómhidrogénsawal, salétromsavval, kénsawal, foszforsawal képzett sók előnyösek. examples of salts with inorganic acids such as salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid salts are preferred.

A szerves savakkal alkotott sók előnyös példái a hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, fumársav, oxálsav, borkősav, maleinsav, citromsav, borostyánkősav, almasav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav felhasználásával kapott sók. Preferred examples of salts with organic acids salts formed by use of formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid.

A bázisos aminosavakkal kialakított sók közül előnyösek például az argininnel, lizinnel, omitinnel készült sók; Preferred examples of salts with basic amino acids such as salts with arginine, lysine, omitinnel made; a savas jellegű aminosavakkal előállított sók közül előnyösek például az aszparaginsav- és a glutaininsav-sók. Among the salts of acidic amino acids such as aspartic acid, and the preferred glutaininsav salts.

- 19Α (III) képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sója előnyösen szervetlen savval, még előnyösebben sósavval előállított só. - a pharmaceutically acceptable salt thereof 19Α compound (III) is preferably an inorganic acid salt with hydrochloric acid generated preferably. A pioglitazont különösen előnyösen sósavval alkotott sója formájában alkalmazzuk. Especially, pioglitazone is preferably used in the form of a salt with hydrochloric acid.

Az (I), illetve (Π) általános képletű vegyületek és sóik például a JPA S55(1980)-22636 (EP-A 8203), JPA S60(1985)-208980 (EP-A 155 845), JPA S61 (1986)-286376 (EP-A 208 420), JPA S61 (1986)-85372 (EP-A 177 353), JPA S61(1986)-267580 (EP-A 193 256), JPA H5(1993)-86057 (WO 92/18501), JPA H7(1995)-82269 (EP-A 605 228), JPA H7(1995)-101945 (EP-A 602 743) számú japán szabadalmi dokumentumokban (a japán bejelentéseknek megfelelő európai szabadalmi bejelentések száma zárójelben), valamint a 643 050 számú és a 710 659 számú európai szabadalmi leírásokban leírt módszerekkel vagy azokkal analóg módszerekkel állíthatók elő. (I) or (Π) compounds and their salts for example in JPA S55 (1980) -22636 (EP-A 8203), JPA S60 (1985) -208980 (EP-A 155845), JPA S61 (1986) -286376 (EP-A 208420), JPA S61 (1986) -85372 (EP-A 177353), JPA S61 (1986) -267580 (EP-A 193256), JPA H5 (1993) -86057 (WO 92 / 18501), JPA H7 (1995) -82269 (EP-A 605228), JPA H7 (1995) -101945 (EP-A 602 743) disclosed in Japanese patent documents (number of corresponding Japanese Application for European patent applications brackets), and It can be prepared as described in No. 643,050 and No. 710,659 European patent methods or by analogous methods.

Az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag például az Insulin sensitivity enhancers include

5- {[3,4-dihidro-2-(fenil-metil)-2H-1 -benzopiran-6-il]-metil} -2,4-tiazolidin-dion (nemzetközi szabad neve: englitazon), vagy annak nátriumsója; {5- [3,4-dihydro-2- (phenylmethyl) -2H-1-benzopyran-6-yl] methyl} -2,4-thiazolidinedione (generic name: englitazone) or its sodium salt ;

5-[{4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-l-oxo-propil]-fenil}-metil]-2,4-tiazolidin-dion (nemzetközi szabad neve: darglitazon CP-86325), vagy annak nátriumsója; 5 - [{4- [3- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl) -l-oxopropyl] phenyl} methyl] -2,4-thiazolidinedione (generic name: darglitazone CP -86,325) or its sodium salt;

5-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil-metil)-benzofúran-5-il-metil]-2,4-oxazolidin-dion (CP-92768); 5- [2- (5-methyl-2-phenyl-4-oxazolyl methyl) benzofuran-5-ylmethyl] -2,4-oxazolidinedione (CP-92768);

5-(2-naftil-szulfonil-szulfonil)-2,4-tiazolidin-dion (AZ-31637); 5- (2-naphthylsulfonyl-sulfonyl) -2,4-thiazolidinedione (AY-31637);

4- [(2-naftil-szulfonil)-metil]-3H-l,2,3,5-oxatiadiazol-2-oxid (AZ-30711); 4- [(2-naphthylsulfonyl) methyl] -3H-l, 2,3,5-oxathiadiazol-2-oxide (AY-30711);

és and

5- [{4-[2-(metil-2-piridil-amino)-etoxi]-fenil}-metil]-2,4-tiazolidin-dion (BRL-49653); 5- [{4- [2- (methyl-2-pyridylamino) ethoxy] phenyl} methyl] -2,4-thiazolidinedione (BRL-49653);

a fentebb már említett vegyületeken kívül. In addition to the compounds already mentioned above.

-20A találmány szerint a fentebb említett inzulinérzékenység-fokozó hatóanyaggal kombinálva alkalmazható hatóanyagok például: valamely a-glükozidáz-gátló, aldóz-reduktáz-gátló; According -20A invention in combination with the above-mentioned insulin sensitizer agent used agents include a-glucosidase inhibitor, an aldose reductase inhibitor; valamilyen biguanid; a biguanide; sztatinvegyület; statin; a szkvalén szintézisét gátló hatóanyag; squalene synthesis inhibitor agent; valamely fíbrátvegyület; a fibrate; a kis sűrűségű lipidek (LDL) leépülését (katabolizmusát) fokozó hatóanyag; low density lipids (LDL) breakdown (catabolism) of the enhancer in combination; vagy valamilyen angiotenzin-konvertáz enzimgátló hatóanyag. and an angiotensin converting enzyme inhibitor.

Az α-glükozidáz-gátló hatóanyagok gátolják az emésztőszervi enzimek - például amiláz, maltáz, α-dextrináz, szacharáz működését, s így a keményítő és cukrok emésztését lassítják. The α-glucosidase inhibitors are drugs which inhibit digestive enzymes - such as amylase, maltase, α-dextrinase, sucrase, etc. to retard digestion of starch and sugars. Ilyen α-glükozidáz-gátló hatóanyag például az akarbóz, kémiailag N-(l,3-dihidroxi-2-propil)-valiolamin (nemzetközi szabad neve: voglibóz), vagy a miglitol, ezek közül a voglibóz a legelőnyösebb. Such α-glucosidase inhibitors include acarbose, N- (l, 3-dihydroxy-2-propyl) valiolamine (generic name; voglibose) or miglitol, voglibose thereof being most preferred.

Az aldóz-reduktáz gátló hatóanyagok a poliol-metabolizmus első lépésében szereplő, sebességmeghatározó enzimet gátolják, s így megelőzik vagy megszüntetik a cukorbetegséggel kapcsolatos szövődményeket. Aldose reductase inhibitors are drugs which inhibit the rate-limiting enzyme in the polyol pathway first step, and to prevent or arrest the complications associated with diabetes. A cukorbetegség hiperglükémiás fázisában, a poliol metabolizmusban a glükóz felhasználása fokozódik, az ennek következtében a sejtek között felhalmozódó, feleslegben lévő szorbit szöveti taxinként hat, és szövődmények például diabetes, idegbántalmak, retinabántalom és nefropátia (vesekárosodás) fellépését idézi elő. Diabetes hyperglycemic phase of the polyol metabolism, glucose utilization is increased, the accumulative consequently between the cells, excess sorbitol in tissue toxin and complications such as is caused by diabetes, neuropathy, retinopathy and nephropathy (kidney damage) action. Aldóz-reduktáz gátló hatóanyag például: a toluresztat; Aldose reductase inhibitors include: the toluresztat; epalresztat; epalrestat; 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-tioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-ecetsav; 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazine-4-acetic acid; 2,7-difluor-spiro(9H-fluorén-9,4'-imidazolidin)-2',5'-dion (nemzetközi szabad neve: imiresztat); 2,7-difluoro-spiro (9H-fluorene-9,4'-imidazolidine) -2 ', 5'-dione (generic name: imirestat); 3-[(4-bróm-2-fluor-fenil)-metil]-7-klór-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1 (2H)-kinazolin-ecetsav (nemzetközi szabad neve: zenaresztat); 3 - [(4-bromo-2-fluorophenyl) methyl] -7-chloro-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1 (2H) -quinazoline acetic acid (generic name: zenarestat); 6-fluor-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-spiro[4H-l-benzopiran-4,4'-imidazolidin]-2-karboxamid (SNK-860); 6-fluoro-2,3-dihydro-2 ', 5'-dioxo-spiro [4H-l-benzopyran-4,4'-imidazolidine] -2-carboxamide (SNK-860); zopolresztat, szorbinil és 1-[(3-bróm-2-benzofuranil)-szulfonil]-2,4-imidazolidin-dion (M-16209). zopolrestat, sorbinil and 1 - [(3-bromo-2-benzofuranyl) sulfonyl] -2,4-imidazolidinedione (M-16209).

• · • ·

-21 A biguanidok serkentő hatást fejtenek ki az anaerob glikolízisre, fokozzák a perifériás szövetekben az inzulinérzékenységet, gátolják a glükóz felszívódását bélből, gátolják a májban végbemenő glükoneogenezist, valamint a zsírsavak oxidációját. The biguanides -21 exhibit stimulatory effects on anaerobic glycolysis, increase peripheral tissue sensitivity to insulin, inhibiting the absorption of glucose in the intestine, inhibit in liver gluconeogenesis and fatty acid oxidation. Ilyen biguanidok például a fenformin, metformin és buformin. Biguanide such as phenformin, metformin and buformin.

A sztatinvegyületek olyan hatóanyagok, amelyek a vér koleszterinszintjét a hidroxi-metil-glutaril-CoA (HMG-CoA)-reduktáz enzim gátlása útján csökkentik. Statin compounds are drugs that lower blood cholesterol levels by inhibiting hydroxymethyl-glutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase enzyme. Ilyen sztatinvegyület például a pravasztatin és nátriumsója, szimvasztatin, lovasztatin, atorvasztatin és fluvasztatin. Such as the statin pravastatin and its sodium salt, simvastatin, lovastatin, atorvastatin and fluvastatin.

A szkvalén szintézisét gátló hatóanyagok a vér koleszterinszintjét a szkvalénszintézis gátlása útján csökketik. Squalene synthesis inhibitory agents of blood cholesterol levels by inhibiting synthesis of squalene. Ilyen szkvalénszintézist gátló hatóanyag például az (S)-a-{[bisz(2,2-dimetil-l-oxo-propoxi)-metoxi]-foszfinil} -3-fenoxi-benzolbutánszulfonsav-monokáliumsó (BMS-188494). squalene synthesis inhibitors such as (S) -a - {[bis (2,2-dimethyl-l-oxopropoxy) methoxy] phosphinyl} -3-phenoxy-benzolbutánszulfonsav mono potassium salt (BMS-188494).

A fibrátvegyületek a vér koleszterinszintjét a triglicerideknek a májban végbemenő szintézisének és kiválasztásának a gátlása útján, valamint a lipoprotein-lipáz enzim aktiválása útján csökkentik. Fibrate compounds blood cholesterol level of triglycerides in the liver synthesis and excretion by the inhibition, and through the activation of lipoprotein lipase. Ilyen fíbrátvegyület például a bezafibrát, beklobrát, binifibrát, ciplofibrát, klinofíbrát, klofibrát, klofibrinsav, etofíbrát, fenofibrát, genfibrozil, nikofibrát, pirifibrát, ronifibrát, szimfibrát és teofibrát. A fibrate such as bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciplofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibric acid, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil, nicofibrate, pirifibrate, ronifibrate, simfibrate and theofibrate.

Az LDL leépülését (katabolizmusát) elősegítő hatóanyagok a vér koleszterinszintjét a kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) receptorai számának a növelése útján csökkentik. LDL breakdown (catabolism) promoting agents blood cholesterol levels by increasing the low density lipoproteins (LDL) receptors in the number.

Az LDL katabolizmusát fokozó anyagok például a JPA H7(1995)-316144 számú japán szabadalmi dokumentumban közölt (IV) általános képletű vegyületek - ahol: R 4 , R 5 , R 6 és R 7 azonosak vagy különbözők, és jelentésük: hidrogén- vagy halogénatom; LDL catabolism enhancers include in JPA H7 compounds present (1995) -316144, Japanese Patent Document (IV): - wherein: R 4, R 5, R 6 and R 7 are identical or different and denote a hydrogen or halogen atom ; rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport; lower alkyl or lower alkoxy; r értéke 0, 1 vagy 2; r is 0, 1 or 2; s értéke 2, 3 vagy 4; s is 2, 3 or 4; p értéke 1 vagy 2 - valamint e vegyületek sói, különösen például az N-{2-[4-22-bisz(4-fluor-fenil)-metil-l-piperazinil]-etil}-7,7-difenil-2,4,6-heptatriénsav-amid. p is 1 or 2 - and their salts, in particular, for example, N- {2- [4-22-bis (4-fluorophenyl) methyl-l-piperazinyl] ethyl} -7,7-diphenyl-2 , 4,6-heptatrienoic amide.

A fentebb említett sztatinvegyületek, a szkvalén szintézisét gátló hatóanyagok, fibrátvegyületek és az LDL katabolizmusát elősegítő hatóanyagok olyan más hatóanyaggal helyettesíthetők, amelyek a vér koleszterinszintjét és trigliceridszintjét csökkentik. The above-mentioned statin compounds, squalene synthesis inhibitor drugs, fibrate compounds and LDL catabolism enhancers can be substituted with other drug substances which reduce blood cholesterol and triglyceride levels. Ilyen hatóanyagok például a nikotinsavszármazékok, így a nikomol és nikeritrol; Such drugs include nicotinic acid derivatives such as nicomol and niceritrol; antioxidánsok, így a probukol; antioxidants such as probucol; vagy ioncserélő gyanták, mint például a kolesztiramin. or ion exchange resins, such as cholestyramine.

Az angiotenzin-konvertáz enzimet gátló hatóanyagok az angiotenzin konvertáló enzimek gátlása útján egyrészt a vér glükózszintjét, másrészt a vérnyomást csökkentik. Angiotensin converting enzyme inhibitors are drugs having actions of the blood glucose levels as well as lowering blood pressure by inhibiting angiotensin converting enzymes. Ilyen enzimgátló hatóanyagok például: a kaptopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lizinopril, imidapril, benazepril, keronapril, cilazapril, enalaprilát, foszinopril, moveltopril, perindopril, kinapril, spirapril, temokapril és trandolapril. Enzyme inhibitors for example captopril, enalapril, alacepril, delapril, ramipril, lisinopril, imidapril, benazepril, keronapril, cilazapril, enalaprilat, fosinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, spirapril, temocapril and trandolapril.

A találmány szerint különösen előnyös az a gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó és egy α-glükozidáz-gátló hatóanyag kombinációjából áll. According to the invention, especially preferred is the pharmaceutical composition which comprises an insulin sensitivity enhancer and an α-glucosidase inhibitor combination. Az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyagként különösen előnyös a pioglitazon; The insulin sensitivity enhancer is especially preferably pioglitazone; α-glükozidáz-gátló hatóanyagok közül a voglibóz különösen előnyös. Among α-glucosidase inhibitor is voglibose particularly preferred. A találmány szerint a (H) általános képletű vegyületekkel vagy azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sóival kombináltan alkalmazható hatóanyag például valamely inzulinelválasztást fokozó hatóanyag és/vagy egy inzulinkészítmény lehet. agent according to the invention used in combination with acceptable salts of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable (H) for example, or may be an insulin preparation and an insulin secretion enhancer /. Az inzulinelválasztást fokozó hatóanyagok sajátsága, hogy az inzulinnak a hasnyálmirigy β-sejtjeiből végbemenő elválasztását elősegítik. The insulin secretion enhancer in that it promotes secretion of insulin from pancreatic β-cells of the separation taking place. Ilyen inzulinelválasztást fokozó anyagok például a szulfonil-karbamidok (SU). Of the insulin secretion enhancers include sulfonylureas (SU). A szulfonil-karbamidok (szulfonil-ureid: SU) olyan hatóanyagok, amelyek előmozdítják az inzulin elválasztását a hasnyálmirigy β-sejtjeiből olyan úton, hogy a sejtmembránokban lévő SU-receptorok útján az inzulinelválasztás szignáljait • · The sulfonylureas (sulfonyl ureide: SU) are drugs which promote secretion of insulin from pancreatic β-cells by a route that SU receptors in the cell membranes by means of signals of insulin secretion • ·

-23közvetítik. -23közvetítik. Ilyen szulfonil-karbamid hatóanyag például a tolbutamid, klórpropamid, tolazamid, acetohexamid, 4-kíór-N-[(l-pirrolidinil-amino)-karbonilj-benzolszulfonamid (nemzetközi szabad neve: glikopiramid) vagy ennek ammóniumsója; Such sulfonylurea agent such as tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, 4-chloro-N - [(l-pyrolidinylamino) carbonyl-benzenesulfonamide (generic name: glycopyramide) or its ammonium salt; glibenklamid (gliburid), gliklazid, l-butil-3-metanilil-karbamid, karbutamid, glibonurid, glipizid, glikvidon, glizoxepid, glibutiazol, glibuzol, glihexamid, glimidin, glipinamid, fenbutamid és tolilciklamid. glibenclamide (glyburide), gliclazide, l-butyl-3-metanilylurea, carbutamide, glibonuride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuthiazol, glybuzole, glyhexamide, glymidine, glypinamide, phenbutamide and tolilciklamid.

Az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag a fentebb említett vegyületeken kívül például az N-{[4-(l-metil-etil)-ciklohexil]-karbonil}-D-fenil-alanin (AZ-4166); The insulin secretion enhancer in addition to the compounds of the above example, N - {[4- (l-methylethyl) cyclohexyl] carbonyl} -D-phenylalanine (A-4166); a kalcium(2S)-2-benzil-3-(cisz-hexahidro-2-izoindolinil-karbonil)-propionát-dihidrát (KAD-1229); calcium (2S) -2-benzyl-3- (cis-hexahydro-carbonyl-2-isoindolinyl) propionate dihydrate (KAD-1229); valamint a glimepirid (Hoe 490). and glimepiride (Hoe 490). Különösen előnyös, inzulinelválasztást fokozó hatóanyag a glibenklamid. Especially preferred insulin secretion enhancer is glibenclamide.

Az inzulinkészítmények lehetnek például állatból származó, általában szarvasmarha vagy sertés hasnyálmirigyéből extrahált inzulint tartalmazó készítmények, valamint géntechnológiai úton szintetizált, emberi inzulinkészítmények, különösen Escherichia coli vagy élesztők alkalmazásával kapott készítmények. Insulin compositions include compositions obtained from an animal, usually containing extracted from pancreas of bovine or swine insulin as well as genetically synthesized human insulin preparations, in particular preparations obtained using Escherichia coli or yeasts. Az inzulinkészítmények sokféle típusa áll rendelkezésre, például azonnali hatású, kétféle módon ható, közepesen tartós és tartós hatású készítmények; The many different types of insulin preparations are available, such as instant effect in two ways, moderate persistent and long-acting preparations; a készítményeknek e típusai szelektíven adagolhatok a beteg állapotának megfelelően. these types of preparations can be selectively administered according to the patient.

A találmány szerint különösen előnyös az a gyógyászati készítmény, amely egy (Π) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját egy inzulinelválasztást fokozó hatóanyaggal kombinálva tartalmazza. According to the invention, especially preferred is the pharmaceutical composition which comprises a (Π) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with an insulin secretion enhancing agent. A (Π) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója különösen előnyösen pioglitazon; The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof (Π) is especially preferably pioglitazone; és az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag különösen előnyösen glibenklamid. and the insulin secretion enhancer is especially preferably glibenclamide.

• · • ·

-24Az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és legalább egy a-glükozidáz-gátló, aldóz-reduktáz-gátló, valamilyen biguanid, sztatinvegyület, a szkvalén szintézisét gátló hatóanyag, fibrátvegyület, az LDL katabolizmusát fokozó hatóanyag vagy angiotenzin-konvertáz enzimgátló hatóanyag kombinációjából álló, találmány szerinti gyógyászati készítmény, valamint egy (Π) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója és egy inzulinelválasztást fokozó hatóanyag és/vagy inzulinkészítmény kombinációjából álló, találmány szerinti gyógyászati készítmény a gyakorlatban úgy állítható elő, hogy az összes, megfelelő hatóanyagot együttesen vagy egymástól függetlenül fiziológiai szempontból elfogadható vivőanyaggal, kötőanyaggal, hígítószerrel és töltőanyaggal összekeverjük, és a kapott keveréket vagy keverékeket orálisan vagy az orális úttól eltérő módon gyógy a-glucosidase inhibitor, aldose reductase inhibitor, a biguanide, statin, inhibiting synthesis of squalene drug, a fibrate compound, a LDL catabolism -24Az insulin sensitivity enhancer in combination with at least one enhancing agent, or angiotensin converting a combination of an enzyme inhibitor, a pharmaceutical according to the invention composition, and a compound or a pharmaceutically acceptable (Π) of the formula a salt thereof and an insulin-resistant enhancing agent and / or an insulin preparation combination, a pharmaceutical composition of the invention can be produced in practice that all the respective substances jointly or independently physiologically acceptable carrier, excipient, diluent and filler are mixed and the resultant mixture or mixtures either orally or non-oral medication road way ászati készítményként adagoljuk. utilisable administered formulation. Ha a hatóanyagok (hatásos komponensek) egymástól függetlenül kialakítottak (formuláltak), akkor a megfelelő készítmények például valamilyen hígítószerrel közvetlenül felhasználás előtt összekeverhetők, vagy mindegyik a többitől függetlenül, egyidőben vagy fokozatosan adagolható. If the active ingredients (active components) have developed independently (formulated), the respective compositions can be mixed with a diluent immediately before use or are each independently of the others, be administered at a time or gradually.

Az említett gyógyászati készítmény adagolási formája lehet például valamilyen orális forma, ilyenek a szemcsék, porok, tabletták, kapszulák, szirupok, emulziók és szuszpenziók; The pharmaceutical composition may be mentioned dosage forms such as an oral form, such as granules, powders, tablets, capsules, syrups, emulsions and suspensions; és nem-orális adagolási formák, így injekciók (például szubkután, intravénás, intramuszkuláris és intraperitoneális befecskendezés céljára); and non-oral dosage forms such as injections (e.g. subcutaneous, intravenous, intramuscular and intraperitoneal injections); lehetnek továbbá cseppinfüziók, külső alkalmazási formák [amilyenek például az orrspray készítmények, transzdermális (bőrön át adagolható) készítmények, kenőcsök]; also may drip infusion, external application forms [for example, as a nasal spray preparations, transdermal (percutaneous administration) administration, ointments]; valamint kúpok (például végbél- vagy hüvelykúpok) is alkalmazhatók. and suppositories (e.g. rectal and vaginal suppositories) may be used.

Ezek az adagolási formák önmagában ismert, a gyógyszerészi gyakorlatban általánosan alkalmazott technológiai eljárásokkal állíthatók elő. These dosage forms are per se known technology may be prepared by methods commonly used in the pharmaceutical practice. Egy jellemző gyártási eljárás például a következő. A typical manufacturing process as follows.

• · • ·

-25 Orális adagolási fonna előállítására egy töltőanyagot (például laktózt, szacharózt, keményítőt vagy manntitot), egy szétesést elősegítő anyagot [például kalcium-karbonátot, (karboxi-metil)-cellulóz-kalciumot], egy kötőanyagot [például α-keményítőt, arabmézgát, (karboxi-metil)-cellulózt, polivinil-pirrolidont, (hidroxi-propil)-cellulóztj és gördülést elősegítő anyagot (például talkumot, magnézium-sztearátot, polietilénglikol 6000-et) például az aktív komponenshez vagy komponensekhez adjuk, és az így kapott készítményt préseljük. -25 oral dosage braid for preparing a filler (e.g., lactose, sucrose, starch or manntitot), a disintegrating agent [such as calcium carbonate, (carboxymethyl) cellulose calcium], a binding agent [e.g., α starch, gum arabic, (carboxymethyl) cellulose, polyvinyl pyrrolidone, (hydroxypropyl) -cellulóztj and rolling enhancer (e.g. talc, magnesium stearate, polyethylene glycol 6000) for example is added to the active component or components, and compressing the resulting composition is . Ha szükséges, akkor a préseléssel kapott terméket önmagában ismert technológiai eljárással - bevonattal látjuk el szagának a maszkírozása vagy bélben végbemenő oldódása vagy felszabadulásának késleltetése céljából. If necessary, the product obtained by compression using the known technological method - a coating for the purpose of delaying the odor masking or occurring enteric dissolution or release. E célra alkalmazható bevonatanyag például az etil-cellulóz, (hidroxi-metil)-cellulóz, poli(oxi-etilén)-glikol, cellulóz-acetát-ftalát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát vagy Eudragit (gyártója a Rohm & Haas cég, Németország; metakril-akril kopolimer). can be applied in a coating material such as ethyl cellulose, (hydroxymethyl) -cellulose, poly (oxyethylene) glycol, cellulose acetate phthalate, (hydroxypropyl) methyl cellulose phthalate, and Eudragit (Rohm & Haas, Germany, methacrylic-acrylic copolymer).

Az injekciót a következő, általánosítható eljárással állíthatjuk elő. The injection can be produced typically by the following procedure. A hatóanyagot (hatásos komponenst) vagy hatóanyagokat vizes vivőanyagban (például desztillált vízben, fiziológiás konyhasóoldatban, vagy Ringer-oldatban) vagy olajos vivőanyagban (például növényi olajban, így olívaolajban, szezámolajban, gyapotmagolajban vagy kukoricaolajban) vagy propilénglikolban oldjuk, diszpergálószerrel szuszpendáljuk vagy emulgeáljuk [diszpergálószerként például Tween 80 (Atlas Powder, USA), HCO 60 (Nikko Chemicals), polietilénglikol, (karboxi-metil)-cellulóz, vagy nátrium-alginát használható], tartósítószerrel [amilyen például a metil-(p-hidroxi-benzoát), propil-(p-hidroxi-benzoát), benzil-alkohol, klorobutanol vagy a fenol], izotóniát beállító szenei (amilyen például a nátrium-klorid, glicerin, szorbit, glükóz, invertcukor) és más adalékanyagokkal együtt. Dissolve the active compound (active ingredient) or agents in an aqueous vehicle (e.g. distilled water, physiological saline, or Ringer's solution) or an oily vehicle (e.g., vegetable oil such as olive oil, sesame oil, cottonseed oil or corn oil) or propylene glycol, suspending or emulsifying dispersant [dispersing e.g. Tween 80 (Atlas Powder, U.S.A.), HCO 60 (Nikko Chemicals), polyethylene glycol, (carboxymethyl) cellulose, or sodium alginate used], preservative propyl [such as methyl (p-hydroxybenzoate) - (p-hydroxy-benzoate), benzyl alcohol, chlorobutanol or phenol], including isotonic carbon (such as sodium chloride, glycerol, sorbitol, glucose, invert sugar) and other additives. Kívánt esetben a keverékhez szolubilizálószer (például nátrium-szalicilát vagy nátrium-acetát), stabilizálószer (például humán szérumalbumin), csillapító hatá-26sú szer (például benzalkónium-klorid, prokain hidroklorid) és további adalékanyagok is adhatók. If desired, the mixture solubilizer (e.g. sodium salicylate, sodium acetate), stabilizer (e.g. human serum albumin), damping-26sú effects (e.g. benzalkonium chloride, procaine hydrochloride) and other additives may also be added.

Külső alkalmazásra megfelelő dózisformát úgy gyárthatunk, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat szilárd, félszilárd vagy folyékony készítménnyé dolgozzuk fel. appropriate dosage form for external application can be manufactured in that the active component or components into a solid, semisolid or liquid composition. Szilárd készítmény előállítására a hatóanyagot vagy hatóanyagokat önmagukban vagy kötőanyaggal keverve (e célra például laktóz, mannit, keményítő, mikrokristályos cellulóz és szacharóz alkalmazható), sűrítőszenei (például természetes mézgák, cellulózszármazékok, akril polimerek) keverve porokká dolgozzuk fel. To manufacture a solid composition, the active ingredient or active ingredients alone or in admixture with an excipient (e.g. lactose this purpose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose and sucrose, etc.), sűrítőszenei (e.g. natural gums, cellulose derivatives, acrylic polymers), are processed into powders. Folyadékkészítmény lényegében ugyanolyan módon állítható elő, mint ahogyan fentebb az injekciók gyártására leírtunk. Liquid preparations may be prepared substantially in the same manner, as described above for the manufacture of injections. A félszilárd készítményt előnyösen víztartalmú vagy olajos gél alakjában vagy kenőcsformában készítjük ki. The semi-solid composition is preferably a hydrous or oily gel form or an ointment form. Ezek a készítmények adott esetben - egyéb adalékok között - pH-szabályzó szert (például szénsavat, foszforsavat, citromsavat, sósavat, nátrium-hidroxidot) és tartósítószert (így p-hidroxi-benzoesav-észtereket, klorobutanolt, benzalkónium-kloridot) is tartalmazhatnak. These compositions optionally - may contain a pH control agent (e.g. carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide) and a preservative (such as p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride) is - among other additives.

A kúpokat úgy gyárthatjuk, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat szilárd, félszilárd vagy folyékony, olajos vagy vizes készítménnyé dolgozzuk fel. Suppositories can be produced so that the active component or components into a solid, semi-solid or liquid, oily or aqueous composition. Olajos alapanyagként alkalmazhatók például a magasabb molekulatömegű zsírsav-gliceridek [például kakaóvaj, Witepsol-termékek (Dinamit-Nobel)], közepes hosszúságú szénláncot tartalmazó zsírsavak [például Migriol-termékek (Dinamit-Nobel)] vagy növényi olajok (például szezámolaj, szójababolaj vagy gyapotmagolaj). Oily base material can be used as the higher molecular weight fatty acid glycerides [e.g., cacao butter, Witepsol-products (Dynamite-Nobel)], fatty acids with a carbon chain of medium length [e.g., Migriol products (Dynamite-Nobel)] or plant oil (e.g. sesame oil, soybean oil or cottonseed oil ). Vízben oldható alapanyagként például polietilénglikolok vagy propilénglikol használható. Water-soluble raw material such as propylene glycol or polyethylene glycols can be used. A hidrofil alapanyag például természetes eredetű mézga, cellulózszármazékok, vinil- vagy akril polimerek lehetnek. The hydrophilic materials such as gums, cellulose derivatives, vinyl or acrylic polymers can be naturally occurring.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények toxicitása csekély, ezért emlősökön (például embereken, egereken, patkányokon, nyulakon, ·· The pharmaceutical compositions of the invention, a low toxicity, therefore, in mammals (e.g. humans, mice, rats, rabbits, ··

- 27 kutyákon, macskákon, szarvasmarhán, lovakon, sertéseken, majmokon) biztonságosan alkalmazhatók. - 27 dogs, cats, cattle, horses, pigs, monkeys) can be used safely.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagja az adott hatóanyagra javasolt dózisok alapján megfelelően meghatározható, és a készítmény felhasználója (befogadója), valamint a felhasználó kora, testtömege, aktuális klinikai állapota, az adagolás időtartama, dózisforma, adagolási mód és a hatóanyagok kombinációja alapján megfelelően megválasztható, így például az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag adagja klinikai, orális adagolás esetén felnőtt egyén számára a 0,01-10 mg/kg-testtömeg (előnyösen 0,05-10 mg/kg testtömeg, még előnyösebben 0,05-5 mg/kg-testtömeg) tartományban, klinikai parenterális adagolás esetén 0,05-10 mg/kg-testtömeg (előnyösen 0,01-10 mg/kg-testtömeg, még előnyösebben 0,01-1 mg/kg-testtömeg) dózistartományban választható meg. The pharmaceutical compositions of the invention dose properly determined based dosages suggested that substance, and the user of the composition (recipient) and can be selected properly according to the user's age, body weight, current clinical status, duration, dosage form, mode of administration the combination of drugs and dosage, for example, the dose of an insulin sensitivity enhancer in combination clinical, an adult, for oral administration for the 0.01-10 mg / kg body weight (preferably 0.05 to 10 mg / kg body weight, more preferably 0.05 to 5 mg / kg body weight ) range or the clinical parenteral administration can be selected from 0.05 to 10 mg / kg body weight (preferably 0.01 to 10 mg / kg body weight, more preferably 0.01 to 1 mg / kg body weight) dose range. A többi, különböző hatásmechanizmusú, a kombinációban alkalmazott hatóanyag vagy hatóanyagok szintén olyan dózistartományokban választhatók meg, amelyeket az adott hatóanyagokra klinikai dózistartományként javasolnak. The other, different mechanisms of action, in combination with the active compound or compounds used may be chosen at dose regimens that are recommended clinical dose ranges of the respective drugs. A készítményeket előnyösen naponta 1-3 alkalommal adagoljuk. The compositions are preferably administered one to three times per day.

A találmány szerinti gyógyászati készítményben a hatóanyagok arányai a készítmény felhasználójának, a felhasználó életkorának és testtömegének, aktuális klinikai állapotának, az adagolás időtartamának, dózisformának, az adagolás módjának és - egyéb tényezők között - a hatóanyagok kombinációjának alapján megfelelően választhatók. The pharmaceutical composition according to the invention, the active ingredients of the composition user, the user's age and body weight, current clinical status, administration duration, dosage form, method and administration - can be selected based on the combination of active compounds in accordance with - among other factors. Ha például az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját (például a pioglitazont) alkalmazzuk inzulinérzékenységet fokozó hatóanyagként emberek számára voglibózzal, mint a-glükozidáz-gátló hatóanyaggal kombinációban, akkor a voglibózt az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyaghoz viszonyítva általában körülbelül 0,0001-0,2 tömegrész mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,001-0,02 tömegrész meny···« ···* For example, if the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (e.g. pioglitazone) (I) used in insulin sensitivity, voglibose people enhancer is as a-glucosidase inhibitor, drug combination, the voglibose relative insulin sensitivity enhancing agent will generally range from about 0, 0001 to 0.2 parts by weight, preferably about 0.001 to 0.02 part by weight amount ··· "··· *

-28 nyiségben alkalmazzuk 1 tömegrész (I) általános képletű vegyületre vagy annak sójára vonatkoztatva. It is used relative to the compound or a salt thereof of the formula 1 part by weight of (I) -28 quantity. Ha például emberek számára egy (II) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját és inzulinelválasztást fokozó hatóanyagként glibenklamidot kombinálva adagolunk, akkor a (II) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának 1 tömegrészére vonatkoztatva általában körülbelül 0,002-5 tömegrész, előnyösen körülbelül 0,025-0,5 tömegrész glibenklamidot adagolunk. For example, when combined with secretion enhancer (II) compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an insulin of the formula people are to be administered, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof of formula (II) with respect to 1 part by weight is generally about 0.002 to 5 parts by weight, preferably from about 0.025 to 0.5 parts by weight of glibenclamide.

Bármelyik hatóanyag önmagában kifejtett hatásához képest a találmány szerinti gyógyászati készítmény kifejezett szinergetikus hatást fejt ki. compared with administration of either active component alone pharmaceutical composition of the invention shows a marked synergistic effect. így például olyan esetekhez képest, amelyek során bármelyik hatóanyagot cukorbeteg, genetikailag elhízott Wistar patkányoknak adagoltuk, a hatóanyagok kombinációjának az adagolása mind a hiperglikémiában, mind a csökkent glükóztoleranciában kifejezett javulást eredményezett. For example, compared with cases in which each active ingredient is administered to diabetic genetically obese Wistar rats, the administration of the active ingredients of the combination of both hyperglycemia and reduced glucose tolerance resulted in marked improvements. A találmány szerinti gyógyászati készítmény cukorbetegeken hatékonyabban csökkenti a vér glükózszintjét, mint abban az esetben, ha mindegyik hatásos komponenst önmagában adagoljuk; The pharmaceutical composition of the invention more effectively diabetes, lowering blood glucose as in the case where each active ingredient is administered alone; ennek köszönhetően a diabetikus szövődmények megelőzésére és kezelésére előnyösen alkalmazható. Thanks to this preferred for the prevention and treatment of diabetic complications.

Továbbá, mivel a találmány szerinti gyógyászati készítmény megfelelő hatást fejt ki kisebb dózisokban is, mint ha a hatóanyagokat önmagukban külön adagoljuk, az adott hatóanyagok mellékhatásai (például gyomor-bélrendszeri zavarok, így a hasmenés) szintén csökkennek. Furthermore, since the pharmaceutical composition of the present invention develops sufficient efficacy with reduced doses as compared with when the active components alone, the side effects of the respective components (e.g. gastrointestinal disorders such as diarrhea) is also reduced.

Az alább következő kiviteli és vizsgálati példák célja csupán a találmány szemléltetése nagyobb részletességgel, azonban semmiképpen nem tekinthetők a találmány oltalmi köre definiálásának. The following working and test examples are merely intended to illustrate the present invention in further detail but should by no means be considered to define the scope of the invention.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények az alábbi kikészítő eljárásokkal állíthatók elő. The pharmaceutical compositions of the invention may be prepared in the following finishing processes.

··· ··♦« ··· ·· ♦ "

-291. -291. kiviteli példa Example embodiments

Kapszulák capsules

Komponensek components filfi filfi
(1) Pioglitazon hidroklorid (1) Pioglitazone hydrochloride 30 30
(2) Voglibóz (2) Voglibose 0,2 0.2
(3) Laktóz (3) Lactose 60 60
(4) Mikrokristályos cellulóz (4) Microcrystalline cellulose 79,8 79.8
(5) Magnézium-sztearát (5) Magnesium stearate 10 10
Összesen: All: 180 mg 180 mg

Az (1), (2), (3) és (4) komponensek teljes mennyiségét, az (5) komponens mennyiségének a felét alaposan összekeverjük, és a szokásos módon granuláljuk. the total quantity of components (1), (2), (3) and (4), the amount of Item (5) are mixed well and granulated in the conventional manner. Ezt követően hozzáadjuk az (5) komponens maradékát, majd összekeverés után az egész készítményt keményzselatin kapszulákba töltjük. Subsequently adding the remainder of component (5), after mixing, the whole composition is filled into hard gelatin capsules.

2. kiviteli példa 2nd embodiment

Tabletták tablets

Komponensek components mg mg
(1) Pioglitazon hidroklorid (1) Pioglitazone hydrochloride 10 10
(2) Glibenklamid (2) Glibenclamide 1,25 1.25
(3) Laktóz (3) Lactose 86,25 86.25
(4) Kukoricakeményítő (4) Corn starch 20 20
(5) Polietilénglikol (5) Polyethylene glycol 2,5 2.5
(6) (Hidroxi-propil)-cellulóz (6) (hydroxypropyl) cellulose 4 4
(7) Karmellóz-kalcium (7) Carmellose calcium 5,5 5.5
(8) Magnézium-sztearát (8) Magnesium stearate 0,5 0.5
Tablettánként: Each tablet contains: 130 mg 130 mg

« · «·

-30Az (1), (2), (3), (4) és (5) komponensek teljes mennyiségét, a (6) és (7) komponensek 2/3 mennyiségét és a (8) komponens mennyiségének felét alaposan összekeverjük, és a szokásos módon granuláljuk. total amount -30Az (1), (2), (3), (4) and (5) are present, the 3.2 quantity (6) and (7) components and one half of the component (8) are mixed thoroughly, and granulated as usual. Ezt követően a granulátumhoz adjuk a (6), (7) és (8) komponensek maradékát, a keveréket alaposan összekeverjük, és az egész készítményt tablettázógéppel tablettákká préseljük. Then we added the remainder of (6), (7) and (8) are present in the granules, the mixture was thoroughly mixed and the whole composition is compressed with a tablet. Felnőttek számára az adag napi 3 tabletta, amelyet 1-3 részadagra elosztva kell bevenni. The adult dosage is 3 tablets a day, which must be divided 1-3, part administrations.

3. kiviteli példa 3rd embodiment

Kapszulák capsules

Komponensek mg (1) Pioglitazon hidroklorid 10 (2) Epalresztat 50 (3) Laktóz 55 (4) Mikrokristályos cellulóz 55 (5) Magnézium-sztearát 10 Mg Components (1) Pioglitazone hydrochloride 10 (2) epalrestat 50 (3) Lactose 55 (4) Microcrystalline cellulose 55 (5) Magnesium stearate 10

Összesen: 180 mg Total: 180 mg

Az (1), (2), (3) és (4) komponensek teljes mennyiségét, az (5) komponens mennyiségének a felét alaposan összekeverjük, és a szokásos módon granuláljuk. the total quantity of components (1), (2), (3) and (4), the amount of Item (5) are mixed well and granulated in the conventional manner. Ezután hozzáadjuk az (5) komponens maradékát, és az egész készítményt zselatinkapszulába töltjük. Then add remainder of the component (5) and the whole composition is filled in gelatin capsule. Felnőttek számára a napi adag 3 kapszula, amelyet 1 -3 részadagra elosztva kell bevenni. For adults, the daily dose of 3 capsules to be taken in 1 to 3 divided part administrations.

1. vizsgálati példa Test Example 1

A pioglitazon hidroklorid és α-glukozidáz-gátló hatóanyag kombinációjának a hatása genetikai okokból elhízott és cukorbeteg, elzsírosodott Wistar patkányokon Pioglitazone hydrochloride and α-glucosidase inhibitor of the combination of the impact of genetic reasons obese and diabetic Wistar fatty cellular rats

Elzsírosodott, 14-19 hetes hím Wistar patkányokat négy, egyenként Greasy, 14-19 week old male Wistar rats were four each

5-6 állatból álló csoportokra osztottunk, és az állatoknak 14 napon át na*«»· »··· • · · · · · ···« ♦» *· · 5-6 animals were divided into groups and the animals for 14 days na * «» · »· · · • · · · · · · · ·« ♦ »* · ·

-31 ponta, orálisan 1 mg/kg-testtömeg pioglitazon hidrokloridot és/vagy 0,31 mg/kg-testtömeg mennyiségben naponta voglibózt (a-glükozidáz-gátló hatóanyagot) adagoltunk 5 ppm mennyiségben a forgalomban lévő táplálékösszetételhez keverve. -31 Ponta, administered orally at 1 mg / kg body weight of pioglitazone hydrochloride and / or 0.31 mg / kg of body weight per day voglibose (? -Glucosidase inhibitory agent) was added in an amount of 5 ppm of mixed feed composition in circulation. Ezután a farokvénából vért vettünk, és a plazma glükóz- és hemoglobin Aj koncentrációját enzimes módszerrel (Encore Chemical System, Baker), illetve kereskedelemben beszerezhető készlet (NC-ROPET, Nippon Chemiphar Co.) alkalmazásával meghatároztuk. Then, blood was taken from the tail vein and the plasma glucose and hemoglobin Ai determined by the enzymatic method (Encore Chemical System, Baker) and using a commercially available kit (NC-roped, Nippon Chemiphar Co.). A kapott eredményeket minden egyes állatcsoportra vonatkozóan az átlagos (±) standard szórással fejeztük ki, és a Dunnett-próbával analizáltuk, melynek eredményeit az 1. táblázatban mutatjuk be. The results were expressed for each group of animals the average standard deviation (±) and analyzed by Dunnett's test, which are shown in Table 1. A szignifikancia szintjének 1 %-ot alkalmaztunk. The significance level of 1% was used.

1.táblázat Table 1

Állatcsoport animal Group Plazma-glükóz (mg/dl) Plasma glucose (mg / dl) Hemoglobin A, (%) Hemoglobin (%)
Kontrollcsoport control Group 345 ± 29 345 ± 29 5,7 ± 0,4 5.7 ± 0.4
Pioglitazon pioglitazone 215 ±50* 215 ± 50 * 5,2 ± 0,3 5.2 ± 0.3
Voglibóz voglibose 326 ± 46 326 ± 46 6,0 ± 0,6 6.0 ± 0.6
Pioglitazon + voglibóz + Pioglitazone voglibose 114 + 23* 114 + 23 * 4,5 ± 0,4* 4.5 ± 0.4 *

* P < 0,01 a kontrollcsoporthoz viszonyítva * P <0.01 compared to the control group

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a pioglitazon és voglibóz kombinált adagolása következtében a vérnek mind a glükózszintje, mind hemoglobin Aj szintje jelentős mértékben csökkent a hatóanyagok önmagukban való adagolásának hatásához képest. Table 1 shows that due to the combined administration of pioglitazone and voglibose both the blood glucose and hemoglobin Ai decreased significantly compared to the administration of the active compounds per se as a reference.

« · • · • · ·· ·· «· • · • · ·· ··

-32 2. vizsgálati példa Test Example 2 -32

Pioglitazon hidroklorid és inzulinelválasztást fokozó hatóanyag kombinációjának a hatása genetikai okokból elhízott és cukorbeteg, elzsírosodott Wistar patkányokon Pioglitazone hydrochloride in combination with an insulin secretion enhancer in genetically obese effect reasons and diabetic Wistar rats greasy

Elzsírosodott, 13-14 hetes hím Wistar patkányokat négy, egyenként 5 állatból álló csoportra osztottunk, és az állatoknak 7 napon át naponta, orálisan 3 mg/kg pioglitazon hidrokloridot, és az inzulinelválasztást fokozó hatóanyagként naponta, orálisan 3 mg/kg glibenklamidot adagoltunk. Greasy, divided into 13 to 14 week-old male Wistar rats of four, each with five animals each group, and daily oral administration of 3 mg / kg pioglitazone hydrochloride, an insulin administered daily by oral enhancer is for 7 days, the animals at 3 mg / kg of glibenclamide. Ezután az állatokat másnapig éheztettük, majd orális glükózterhelési próbát végeztünk (2 g glükóz/kg/5 ml orális adagolás után). Then the animals were fasted overnight, followed by oral glucose loading test (2 g glucose / kg / 5 ml, p.o.). A glükózzal végzett terhelés előtt, majd a terhelést követően 120 és 240 perc múlva a farokvénából vért vettünk, és a plazma glükózszintjét enzimes módszerrel (Encore Chemical System, Baker) mértük. prior to glucose loading and after 120 and 240 minutes after loading, blood was taken from the tail vein and plasma glucose levels were measured by the enzymatic method (Encore Chemical System, Baker). Az eredményeket az összes állatcsoportra (n = 5) vonatkozóan az átlagos (±) standard szórással fejeztük ki, és a Dunnett-próbával elemeztük, melynek eredményeit a 2. táblázatban mutatjuk be. Results are expressed as (n = 5) for the average standard deviation (±) each group and analyzed by Dunnett's test, which are shown in Table 2 below.

2. táblázat Table 2

Állatcsoport animal Group Plazma-glükóz (mg/dl) Plasma glucose (mg / dl)
0 perc 0 minutes 120 perc 120 minutes 240 perc 240 minutes
Kontrollcsoport control Group 119 ±9 119 ± 9 241 ±58 241 ± 58 137 ±10 137 ± 10
Pioglitazon pioglitazone 102 ±12 102 ± 12 136±17* 136 ± 17 * 102 ±9* 102 ± 9 *
Glibenklamid glibenclamide 118 ± 12 118 ± 12 222 ± 61 222 ± 61 106 ±24* 106 ± 24 *
Pioglitazon + glibenklamid Glibenclamide, pioglitazone + 108 ±3 108 ± 3 86 ± 10* 86 ± 10 * 60 ±5' 60 ± 5 '

*P< 0,01 a kontrollcsoporthoz viszonyítva * P <0.01 compared to the control group

A 2. táblázatból látható, hogy a vércukorszint glükózterhelést követő növekedését pioglitazon és glibenklamid kombinált adagolása jelentős ···· ···· Table 2 shows that the increase in blood glucose levels after glucose loading, the combined administration of pioglitazone and glibenclamide significantly ···· ····

-33 mértékben gátolta a hatóanyagok önmagukban való adagolásának hatásához képest. -33 inhibited compared to the administration of the active ingredients either alone as a reference.

A találmány szerinti gyógyászati készítmény hatékonyan csökkenti a diabetikus hiperglikémiát (a cukorbetegség-okozta magas vér-gliikózszintet), s így cukorbetegség megelőzésére és kezelésére alkalmazható. The pharmaceutical composition of the invention is effective in reducing diabetic hyperglycemia (diabetes-induced high blood gliikózszintet) and thus for preventing or treating diabetes. Ehhez járul, hogy a találmány szerinti gyógyászati készítmény a cukorbetegséggel együttjáró szövődmények - így a diabetikus idegbántalmak, vesekárosodás, retinabántalmak, nagyobb erek károsodása és oszteopénia - megelőzésére és kezelésére használható. Additionally, the pharmaceutical composition of the present invention with diabetic complications - for the prevention and treatment - such as diabetic neuropathies, kidney damage, retinopathy, damage to osteopenia and larger vessels. Ezen túlmenően a hatóanyagkomponensek típusának, az adagolás útjának és a dózisoknak a klinikai állapottól függő választásával hosszantartó terápiában stabilis hipoglikémiás (vércukorszintcsökkentő) hatás várható a mellékhatások rendkívül csekély veszélye mellett. In addition, the type of active ingredients, depending on the clinical status, selecting the route of administration and the doses prolonged stable hypoglycemic therapy (blood glucose lowering) effect can be expected at very low risk of side effect.

• « • "

Claims (25)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és legalább egy α-glükozidáz-gátló, aldóz-reduktáz-gátló hatóanyag, valamilyen biguanid, sztatinvegyület, szkvalénszintézist gátló hatóanyag, fibrátvegyület, az alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) leépülését (katabolizmusát) elősegítő hatóanyag vagy egy angiotenzin-konvertáz enzimgátló hatóanyag kombinációjából áll. 1. A pharmaceutical composition comprising an insulin sensitivity enhancer in combination with at least one α-glucosidase inhibitor, aldose reductase inhibitor, a biguanide, statin inhibiting squalene synthesis, a fibrate compound, a low-density lipoproteins (LDL) from breakdown (catabolism) of the agent to or a combination of the angiotensin-converting enzyme inhibitor.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinérzékenyésget fokozó hatóanyag egy (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója, ahol az (I) általános képletben 2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the inzulinérzékenyésget enhancer is a compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the formula wherein in formula (I)
    R jelentése adott esetben szubsztituált szénhidrogén- (hidrokarbil-) vagy heterociklusos csoport; R is optionally substituted hydrocarbyl (hydrocarbyl), or a heterocyclic group;
    Y jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR - általános képletű csoport, ahol Y is -CO-, -CH (OH) - or --NR - group wherein
    R adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent; R represents an optionally substituted alkyl group; m értéke 0 vagy 1; m is 0 or 1; n értéke 0, 1 vagy 2; n is 0, 1 or 2;
    X jelentése CH vagy N; X is CH or N;
    A jelentése kémiai kötés vagy kétértékű, 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport; A is a bond or a C1-7 divalent aliphatic hydrocarbon group;
    Q jelentése oxigén- vagy kénatom; Q is oxygen or sulfur;
    R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R1 is hydrogen or alkyl; az the
    E gyűrű adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek adott esetben az R 1 csoporttal gyűrűt alkothatnak; Ring E may optionally be substituted with 1 to 4 substituents, and the substituents can optionally form a ring with R 1;
    L és M jelentése hidrogénatom, vagy adott esetben L és M együttvéve kémiai kötést is alkothatnak. L and M respectively represent hydrogen atom, or L and M are optionally taken together may form a bond.
    - 35 - 35
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport. 3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R is an optionally substituted heterocyclic group.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol m értéke 0. 4. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein m is the 0th
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol X jelentése CH csoport. 5. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein X is CH.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R 1 hidrogénatomot jelent. 6. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R 1 is hydrogen.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (a) általános képletű csoport jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R 2 jelentése: hidrogénatom; 7. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein (a) represents a group of formula (c) a group of formula wherein R 2 is hydrogen; alkilcsoport, adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport; alkyl, optionally substituted hydroxy; halogénatom; halogen; adott esetben szubsztituált acilcsoport; optionally substituted acyl; nitrocsoport; nitro; vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport. or optionally substituted amino.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol L és M hidrogénatomot jelent. 8. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein L and M are hydrogen.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R jelentése: adott esetben 1-3 szubsztituensként 1-3 szénatomos alkilcsoportot, furil-, tienil-, fenil- vagy naftilcsoportot hordozó piridinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport; 9. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein R is optionally substituted by 1-3 C1-3 alkyl, furyl, thienyl, phenyl and naphthyl, pyridinyl, oxazolyl or thiazolyl; m értéke 0; m is 0; n értéke 0 vagy 1; n is 0 or 1; X jelentése CH csoport; X is CH; A jelentése kémiai kötés vagy -(CH 2 ) 2 - képletű csoport; A is a bond or - (CH2) 2 - are preferred; R 1 jelentése hidrogénatom; R1 is hydrogen; az (a) általános képletű csoport jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport; represents (a) a group of formula (d) a group of formula wherein R is hydrogen or C1-4 alkoxy; és mind L, mind M jelentése hidrogénatom. and both L and M are hydrogen.
  10. 10. A 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (I) általános képletű vegyület pioglitazon. 10. The pharmaceutical composition according to claim 2, wherein the compound of formula (I) is pioglitazone.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely egy inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag és egy α-glükozidáz-gátló hatóanyag kombinációjából áll. 11. The pharmaceutical composition according to claim 1, which comprises an insulin sensitivity enhancer in combination with an α-glucosidase inhibitor combination.
    -3612. -3 612. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az oc-glükozidáz-gátló hatóanyag voglibóz. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the alpha-glucosidase inhibitor is voglibose.
  12. 13. A 11. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinérzékenységet fokozó hatóanyag pioglitazon és az α-glükozidáz-gátló hatóanyag voglibóz. 13. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the insulin sensitivity, pioglitazone and voglibose α-glucosidase inhibitor synergist active ingredient.
  13. 14. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely diabetes (cukorbetegség) megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható. 14. A pharmaceutical composition which can be applied diabetes (diabetes) prevention or treatment according to claim 1.
  14. 15. Gyógyászati készítmény, amely egy (Π) általános képletű vegyületnek - ahol a (Π) általános képletben 15. A pharmaceutical composition comprising a (Π) of the compound of formula - wherein in formula (Π)
    R' adott esetben szubsztituált szénhidrogén- vagy heterociklusos csoportot jelent; R 'is an optionally substituted hydrocarbon or heterocycle;
    ¥ jelentése -CO-, -CH(OH)- vagy -NR - általános képletű csoport, ahol ¥ is -CO-, -CH (OH) - or --NR - group wherein
    R 3 adott esetben szubsztituált alkilcsoportot jelent; R 3 represents an optionally substituted alkyl group; m értéke 0 vagy 1; m is 0 or 1; n értéke 0, 1 vagy 2; n is 0, 1 or 2;
    X jelentése CH vagy N; X is CH or N;
    A jelentése kémiai kötés vagy kétértékű, 1-7 szénatomos alifás szénhidrogéncsoport; A is a bond or a C1-7 divalent aliphatic hydrocarbon group;
    Q jelentése oxigén- vagy kénatom; Q is oxygen or sulfur;
    R 1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R1 is hydrogen or alkyl; az the
    E gyűrű adott esetben 1-4 szubsztituenst hordozhat, és ezek a szubsztituensek adott esetben az R 1 csoporttal gyűrűt alkothatnak; Ring E may optionally be substituted with 1 to 4 substituents, and the substituents can optionally form a ring with R 1;
    L és M jelentése hidrogénatom, vagy L és M adott esetben együttvéve kémiai kötést is alkothatnak azzal a megkötéssel, hogy ha m és n értéke 0, X jelentése CH csoport, A jelentése kémiai kötés, Q kénatomot jelent, R 1 , L és M jelentése hidrogénatom, és az E gyűrű további szubsztituenseket nem hordoz, akkor R' jelentése a benzopiranilcsoporttól eltérő L and M respectively represent hydrogen atom, or L and M may optionally be combined to form a bond; with the proviso that when m and n is 0, X is CH, A is a bond, Q represents sulfur atom, R1, L and M are a hydrogen atom and ring E does not carry further substituents, R 'does not represent benzopyranyl
    -37vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának inzulinelválasztást fokozó hatóanyaggal és/vagy valamilyen inzulinkészítménnyel alkotott kombinációját tartalmazza. -37vagy comprises a combination with an insulin secretion enhancer agent and / or insulin preparation pharmaceutically acceptable salt thereof.
  15. 16. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R' jelentése adott esetben szubsztituált heterociklusos csoport. 16. A pharmaceutical composition according to claim 15, wherein R 'is an optionally substituted heterocyclic group.
  16. 17. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol m értéke 0. 17. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein m is the 0th
  17. 18. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol X jelentése CH csoport. 18. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein X is CH.
  18. 19. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R 1 hidrogénatomot jelent. 19. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein R 1 is hydrogen.
  19. 20. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az (a) álta2 lános képletű csoport jelentése (c) általános képletű csoport, amelyben R jelentése: hidrogénatom; 20. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein steps (a) general formula álta2 group is group (c) wherein R is hydrogen; alkilcsoport; alkyl; adott esetben szubsztituált hidroxilcsoport; optionally substituted hydroxy; halogénatom; halogen; adott esetben szubsztituált acilcsoport; optionally substituted acyl; nitrocsoport; nitro; vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport. or optionally substituted amino.
  20. 21. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol L és M jelentése hidrogénatom. 21. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein L and M are hydrogen.
  21. 22. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol R' jelentése adott esetben 1-3 szubsztituensként 1-3 szénatomos alkilcsoportot, furil-, tienil-, fenil- vagy naftilcsoportot hordozó piridinil-, oxazolil- vagy tiazolilcsoport; 22. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein R 'is optionally substituted with one to three C1-3 alkyl, furyl, thienyl, phenyl and naphthyl, pyridinyl, oxazolyl or thiazolyl; m értéke 0; m is 0; n értéke 0 vagy 1; n is 0 or 1; X jelentése CH csoport; X is CH; A jelentése kémiai kötés vagy -(CH 2 ) 2 - képletű csoport; A is a bond or - (CH2) 2 - are preferred; R 1 jelentése hidrogénatom; R1 is hydrogen; az (a) általános képletű csoport jelentése (d) általános képletű csoport, amelyben R hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; represents (a) a group of formula (d) a group of formula wherein R is hydrogen or C1-4 alkoxy; és L, valamint M jelentése hidrogénatom. and L and M are hydrogen.
  22. 23. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (Π) általános képletű vegyület egy (ΙΠ) képletű vegyület. 23. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the compound of formula (Π) a (ΙΠ) compound.
    -3824. -3 824. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (II) általános képletű vegyület a pioglitazon. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the compound is pioglitazone of formula (II).
  23. 25. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag a glibenklamid. 25. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the insulin secretion enhancer is glibenclamide.
  24. 26. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a (II) általános képletű vegyület pioglitazon, és az inzulinelválasztást fokozó hatóanyag glibenklamid. 26. A pharmaceutical composition according to claim 15, wherein the compound of formula (II) is pioglitazone and the insulin secretion enhancer is glibenclamide.
  25. 27. A 15. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely cukorbetegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható. 27. A pharmaceutical composition comprising an agent for preventing or treating diabetes according to claim 15.
    A meghatalmazott: Authorized:
    dr. dr. Valyonnéu?Elvira szabadalmi ügyvivő Valyonnéu? Elvira patent attorney
    KÖZZÉTÉTELI DISCLOSURE
    PÉLDÁNY COPIES
    Ρ 96 01698 96 01698 Ρ
    1/2 1/2
    R 1 (Y) n -(CJI 2 ) n -QH (I) R 1 (Y) n - (CJI 2) n -OH (I)
    E j—A —CH (II) (III) • · · · (IV) The E j -CH (II), (III), • · · · (IV)
HU9601698A 1995-06-20 1996-06-20 Pharmaceutical composition of adiabetical activity HU9601698A3 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15350095 1995-06-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9601698D0 HU9601698D0 (en) 1996-08-28
HU9601698A2 true HU9601698A2 (en) 1997-05-28
HU9601698A3 HU9601698A3 (en) 2000-09-28

Family

ID=15563926

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601698A HU9601698A3 (en) 1995-06-20 1996-06-20 Pharmaceutical composition of adiabetical activity

Country Status (25)

Country Link
US (44) US5952356A (en)
EP (6) EP2292268A1 (en)
JP (3) JP3148973B2 (en)
KR (3) KR970000233A (en)
CN (3) CN1289082C (en)
AR (4) AR005641A1 (en)
AT (2) AT438397T (en)
CA (3) CA2533845C (en)
CY (2) CY2424B1 (en)
CZ (2) CZ291624B6 (en)
DE (5) DE122009000064I1 (en)
DK (2) DK0861666T3 (en)
ES (2) ES2327383T5 (en)
HK (2) HK1010484A1 (en)
HU (1) HU9601698A3 (en)
LU (2) LU91298I2 (en)
MX (1) MX9602399A (en)
MY (1) MY127530A (en)
NL (2) NL300258I2 (en)
NO (5) NO313226B1 (en)
PT (2) PT861666E (en)
RU (5) RU2323004C2 (en)
SK (2) SK287287B6 (en)
TW (2) TWI238064B (en)
ZA (1) ZA9605190B (en)

Families Citing this family (247)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
CA2221241A1 (en) 1995-08-10 1997-02-20 Warner-Lambert Company A method of reducing the amount of exogenous insulin administered to a patient having noninsulin-dependent diabetes mellitus
CA2577233C (en) 1996-04-05 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical composition containing angiotensin ii antagonist
RU2220723C2 (en) 1996-07-15 2004-01-10 Санкио Компани, Лимитед Agent and method for treatment or prophylaxis of arteriosclerosis
FR2758459B1 (en) * 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass The pharmaceutical composition of fenofibrate having a high bioavailability and process for its preparation
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) * 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
US6291495B1 (en) * 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
EP0975343A1 (en) * 1997-06-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor
NZ501260A (en) * 1997-06-18 2002-09-27 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
DE69837089T2 (en) * 1997-06-18 2007-06-21 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulfonylurea
AU783539B2 (en) * 1997-06-18 2005-11-10 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20020028768A1 (en) * 1997-06-18 2002-03-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with rosiglitazone and insulin
AU778947B2 (en) * 1997-06-18 2004-12-23 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
US20010049380A1 (en) * 1997-06-18 2001-12-06 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20020016287A1 (en) * 1997-07-18 2002-02-07 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
AU782419B2 (en) * 1997-07-18 2005-07-28 Smithkline Beecham Plc Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HU0004132A3 (en) * 1997-10-20 2006-06-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co Rapidly soluble drug composition
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE69939864D1 (en) 1998-01-29 2008-12-18 Amgen Inc Ppar-gamma modulators
US6099859A (en) 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US7105552B2 (en) * 1998-05-08 2006-09-12 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
JP2000080047A (en) * 1998-06-30 2000-03-21 Takeda Chem Ind Ltd Medicine
DK1093370T3 (en) 1998-06-30 2006-05-22 Takeda Pharmaceutical A pharmaceutical composition for the treatment of diabetes
PT974356E (en) * 1998-07-15 2004-02-27 Merck Sante Sas Tablets comprising a combination of metformin and glibenclamide
US6376549B1 (en) * 1998-09-17 2002-04-23 Akesis Pharmaceuticals, Inc. Metforimin-containing compositions for the treatment of diabetes
AU1330800A (en) * 1998-10-29 2000-05-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of thiazolidinediones derivatives for preventing uterine contractions in premature labour or lactation
US20040081697A1 (en) * 1998-11-12 2004-04-29 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US20030153607A1 (en) * 1998-11-12 2003-08-14 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition and use
US20040102486A1 (en) * 1998-11-12 2004-05-27 Smithkline Beecham Corporation Novel method of treatment
AR023699A1 (en) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp A pharmaceutical composition comprising an insulin stabilizer and a process for preparing a pharmaceutical composition
AP1692A (en) * 1998-11-12 2006-12-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical composition for modified release ofan insulin sensitiser and another antidabetic age nt.
KR100732599B1 (en) * 1998-11-12 2007-06-27 스미스클라인 비참 코포레이션 Pharmaceutical Composition for Modified Release Insulin Sensitiser
YU37301A (en) * 1998-11-12 2005-06-10 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent
US6958324B2 (en) 1998-12-02 2005-10-25 Inotek Pharmaceuticals Corporation Inosine compounds and their use for treating or preventing an inflamation or a reperfusion disease
US20080269265A1 (en) * 1998-12-22 2008-10-30 Scott Miller Inhibition Of Raf Kinase Using Symmetrical And Unsymmetrical Substituted Diphenyl Ureas
BR9917005A (en) * 1998-12-24 2002-04-02 Metabasis Therapeutics Inc Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP4799720B2 (en) * 1999-01-29 2011-10-26 武田薬品工業株式会社 For tableting punch that has been subjected to a coating treatment
AT400426T (en) * 1999-01-29 2008-07-15 Takeda Pharmaceutical Compaction hammer with coating treatment
GB0001662D0 (en) 1999-02-06 2000-03-15 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
IL145712D0 (en) * 1999-04-01 2002-07-25 Esperion Therapeutics Inc Ether compounds, compositions, and uses thereof
TWI249401B (en) 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
JP2000355550A (en) * 1999-04-14 2000-12-26 Takeda Chem Ind Ltd Ketosis improver
SK286423B6 (en) * 1999-04-23 2008-09-05 Smithkline Beecham Plc Polymorphic form of 5-[4-[2-(N-methyl-N-(2- pyridyl)amino)ethoxy]benzyl]thiazolidine-2,4-dione maleic acid salt, method for its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use
GB9910693D0 (en) * 1999-05-07 1999-07-07 Univ Liverpool A compound for use in medicine
US6214842B1 (en) * 1999-05-12 2001-04-10 Michael S. Malamas Amino-thiazolidinediones useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2377246A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Ranjit C. Desai Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives
ES2291210T3 (en) 1999-06-21 2008-03-01 Eli Lilly And Company thiazolidinediones synergistic with glucagon peptide-1 type and its agonists for treating insulin-dependent diabetes not.
WO2001000223A2 (en) * 1999-06-25 2001-01-04 Minimed Inc. Multiple agent diabetes therapy
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
EP1192137B1 (en) * 1999-06-30 2013-10-23 Amgen Inc. Compounds for the modulation of ppar-gamma activity
AU779730B2 (en) * 1999-06-30 2005-02-10 Amgen, Inc. Compounds for the modulation of PPARgamma activity
CO5200844A1 (en) * 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag A combination comprising nateglinide as less other antidiabetic compound used for the treatment of metabolic disorders, especially diabetes or a disease or condition associated with dibetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AU2005200818B2 (en) * 1999-09-17 2008-07-17 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2001024790A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Kurokawa, Kiyoshi Agents for relieving carbonyl stress
WO2001026639A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition of ateglinide and another antidiabeticagent
US6274622B1 (en) * 1999-10-27 2001-08-14 Frederick H. Hausheer Method of treating diabetic ophthalmopathy
US6586438B2 (en) * 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
RU2275915C2 (en) 1999-11-03 2006-05-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани Method for diabetes treatment
MY125516A (en) * 1999-11-16 2006-08-30 Smithkline Beecham Plc Novel composition based on thiazolidinedione and metformin and use
US6575997B1 (en) 1999-12-23 2003-06-10 Endovascular Technologies, Inc. Embolic basket
US6660021B1 (en) 1999-12-23 2003-12-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Intravascular device and system
US6402771B1 (en) 1999-12-23 2002-06-11 Guidant Endovascular Solutions Snare
GB9930688D0 (en) * 1999-12-24 2000-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JP2003518493A (en) * 1999-12-24 2003-06-10 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー New treatment methods
US7918820B2 (en) 1999-12-30 2011-04-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device for, and method of, blocking emboli in vessels such as blood arteries
US6695813B1 (en) 1999-12-30 2004-02-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection devices
US20010036479A1 (en) * 2000-01-14 2001-11-01 Gillian Cave Glyburide composition
WO2001052860A2 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Inotek Corporation Method and composition for modulating an immune response
US6540982B1 (en) * 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
CA2399463A1 (en) * 2000-02-10 2001-08-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
EP1295609A4 (en) * 2000-02-24 2004-11-03 Takeda Chemical Industries Ltd Drugs containing combined active ingredients
US6451342B2 (en) * 2000-05-01 2002-09-17 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprised of troglitazone and a biguanide
US6548049B1 (en) * 2000-05-01 2003-04-15 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6610272B1 (en) 2000-05-01 2003-08-26 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6296874B1 (en) * 2000-05-01 2001-10-02 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation comprising troglitazone and abiguanide
US6461639B2 (en) * 2000-05-01 2002-10-08 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
WO2001082916A2 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Combination therapeutic compositions and methods of use
US6270797B1 (en) * 2000-05-18 2001-08-07 Usv Limited Sustained release pharmaceutical composition containing glipizide and method for producing same
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6964670B1 (en) 2000-07-13 2005-11-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic protection guide wire
US6599307B1 (en) 2001-06-29 2003-07-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Filter device for embolic protection systems
AR033390A1 (en) * 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag A pharmaceutical composition comprising an AT1 receptor antagonist and an enhancer of insulin secretion, the use of said composition for the manufacture of a medicament and a kit of parts
US20060089389A1 (en) * 2000-08-22 2006-04-27 Malcolm Allison Combination
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
CZ2003934A3 (en) * 2000-10-12 2003-11-12 Nissan Chemical Industries, Ltd. Prophylactic and therapeutic substance intended for diabetic complications
US6506203B1 (en) 2000-12-19 2003-01-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Low profile sheathless embolic protection system
US7964216B2 (en) 2001-01-12 2011-06-21 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Spaced drug delivery system
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
AT297902T (en) 2001-02-28 2005-07-15 Pfizer Prod Inc Sulfonyl pyridazinone derivatives for use as aldose reductase inhibitors
WO2002069987A2 (en) * 2001-03-02 2002-09-12 Lichtwer Pharma Ag Agent for treating diabetes mellitus
JP2004522016A (en) * 2001-03-22 2004-07-22 マイズ テック カンパニー リミテッド Sewage backflow and Odor device is attached to the drains of the road
US7572910B2 (en) * 2003-02-20 2009-08-11 Pfizer, Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
WO2002079198A1 (en) 2001-03-30 2002-10-10 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
CA2443042A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Atsuo Tahara Novel use of arylethene sulfonamide derivatives
US20040156900A1 (en) * 2001-04-10 2004-08-12 Shanghvi Dilip Shantilal Time pulsed release composition
SE0101982D0 (en) * 2001-06-01 2001-06-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combination
JP2002360666A (en) * 2001-06-11 2002-12-17 Takeda Chem Ind Ltd Tableting pestle-mortar using cobalt alloy
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
US7338510B2 (en) 2001-06-29 2008-03-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Variable thickness embolic filtering devices and method of manufacturing the same
EP1429732A4 (en) * 2001-07-10 2005-01-26 Kos Life Sciences Inc A core formulation
AU2001273289B2 (en) * 2001-07-10 2004-10-07 Kos Life Sciences, Inc. Core formulation comprising pioglitazone hydrochloride and a biguanide
US6638294B1 (en) 2001-08-30 2003-10-28 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Self furling umbrella frame for carotid filter
US6592606B2 (en) 2001-08-31 2003-07-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hinged short cage for an embolic protection device
US8262689B2 (en) 2001-09-28 2012-09-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Embolic filtering devices
US6939362B2 (en) * 2001-11-27 2005-09-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Offset proximal cage for embolic filtering devices
WO2003048140A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
US7241304B2 (en) 2001-12-21 2007-07-10 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Flexible and conformable embolic filtering devices
DE10200138A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Karl Winkler Composition, useful for the treatment of the atherogenic lipid phenotype found in e.g. type II diabetics, comprises agonist of peroxisome proliferator-activated receptor and inducer of low density lipoprotein receptor
TWI327462B (en) * 2002-01-18 2010-07-21 Sumitomo Chemical Co Condensed heterocyclic sulfonyl urea compound, a herbicide containing the same, and a method for weed control using the same
US6682759B2 (en) 2002-02-01 2004-01-27 Depomed, Inc. Manufacture of oral dosage forms delivering both immediate-release and sustained-release drugs
US20030187074A1 (en) * 2002-03-04 2003-10-02 Javed Hussain Oral compositions for treatment of diabetes
PE02912004A1 (en) * 2002-03-22 2004-07-02 Novartis Ag Combination comprising an HMG-CoA reductase inhibitor and an enhancer of insulin secretion and / or a sensitizer INSULIN
US20050142065A1 (en) * 2002-04-26 2005-06-30 Koki Kato Screening method
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
EP1515701B1 (en) 2002-06-17 2014-09-17 Inventia Healthcare Private Limited Process for the manufacture of multilayer tablet compositions comprising thiazolidinedione and biguanide
EP1549296A4 (en) 2002-08-02 2006-08-09 Penwest Pharmaceuticals Co Sustained release formulations of metformin
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
KR101363679B1 (en) 2002-09-20 2014-02-14 안드렉스 랩스 엘엘씨 Pharmaceutical tablet
US7785627B2 (en) 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7252675B2 (en) 2002-09-30 2007-08-07 Advanced Cardiovascular, Inc. Embolic filtering devices
US7331973B2 (en) 2002-09-30 2008-02-19 Avdanced Cardiovascular Systems, Inc. Guide wire with embolic filtering attachment
NZ539711A (en) * 2002-10-07 2007-09-28 Takeda Pharmaceutical Solid preparation
US20040088000A1 (en) 2002-10-31 2004-05-06 Muller Paul F. Single-wire expandable cages for embolic filtering devices
DE10252666A1 (en) * 2002-11-11 2004-08-05 Grünenthal GmbH N-piperidyl-cyclohexane derivatives
IN192749B (en) * 2002-11-15 2004-05-15 Ranbaxy Lab Ltd A process for preparing a solid dosage form for the combination of biguanide and glitazone
DE10261067A1 (en) * 2002-12-24 2004-08-05 Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh Cholesterol-lowering agents containing an n-3 fatty acid
MXPA05007485A (en) 2003-01-14 2006-01-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prpphylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia.
US6794401B2 (en) * 2003-01-17 2004-09-21 Bexel Pharmaceuticals, Inc. Amino acid phenoxy ethers
DE10302452B4 (en) * 2003-01-23 2005-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl-phenyl-urea derivatives, processes for their preparation and their use
US7179941B2 (en) 2003-01-23 2007-02-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbonylamino-substituted acyl phenyl urea derivatives, process for their preparation and their use
BRPI0407074A (en) 2003-01-29 2006-01-24 Takeda Pharmaceutical Method for producing a coated preparation, coated preparation and method for improving the dissolution of pioglitazone hydrochloride in a preparation coated with pioglitazone hydrochloride
US8591540B2 (en) 2003-02-27 2013-11-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Embolic filtering devices
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
TW200500362A (en) * 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US7820158B2 (en) * 2003-04-10 2010-10-26 Surmodics, Inc. Ligand-coupled initiator polymers and methods of use
ES2421520T3 (en) * 2003-04-28 2013-09-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Potentiator adiponectin production
WO2004096276A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-11 Sankyo Company, Limited Sugar intake-ability enhancer
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
EP1622898A1 (en) * 2003-05-13 2006-02-08 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
NZ544307A (en) * 2003-06-27 2008-12-24 Reddy Research Foundation Compositions comprising balaglitazone and further antidiabetic compounds
US20050013863A1 (en) 2003-07-18 2005-01-20 Depomed, Inc., A Corporation Of The State Of California Dual drug dosage forms with improved separation of drugs
JP2007508241A (en) * 2003-07-31 2007-04-05 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン The method of treating diabetes and related disorders using the Pde10a inhibitor
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
US20050054731A1 (en) * 2003-09-08 2005-03-10 Franco Folli Multi-system therapy for diabetes, the metabolic syndrome and obesity
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
US20070004623A1 (en) * 2003-10-27 2007-01-04 Innodia Inc. Use of hydroxylated amino acids for treating diabetes
KR20100012105A (en) 2003-10-31 2010-02-05 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester
US7892251B1 (en) 2003-11-12 2011-02-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Component for delivering and locking a medical device to a guide wire
US20050163837A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-28 Garth Boehm Rosiglitazone formulations
WO2005065663A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Alpharma, Inc. Rosiglitazone and metformin formulations
US7360069B2 (en) * 2004-01-13 2008-04-15 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Systems and methods for executing across at least one memory barrier employing speculative fills
JP2005200419A (en) * 2004-01-16 2005-07-28 National Health Research Inst Method for treating cancer
US20070197602A1 (en) * 2004-02-09 2007-08-23 Hashime Kanazawa Combined pharmaceutical composition
WO2005080387A2 (en) * 2004-02-20 2005-09-01 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US20070098778A1 (en) * 2004-03-02 2007-05-03 Abeille Pharmaceuticals, Inc. Co-formulations or kits of bioactive agents
US7678129B1 (en) 2004-03-19 2010-03-16 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Locking component for an embolic filter assembly
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
CN1327840C (en) * 2004-06-08 2007-07-25 天津药物研究院 Medicinal composition and its use in treatment of diabetes
EP2248531A1 (en) * 2004-08-03 2010-11-10 Emisphere Technologies, Inc. Antidiabetic oral insulin-biguanide combination
CN101432004A (en) * 2004-09-14 2009-05-13 伊利舍医药品公司 Combination therapy for controlled carbohydrate digestion
MXPA04009236A (en) * 2004-09-23 2006-03-27 Jorge Luis Rosado Loria Synergistic composition for the treatment of diabetes and the comorbidites thereof.
JP2008019169A (en) * 2004-10-25 2008-01-31 Intellectual Property Consulting Inc Novel ppar regulator and its screening method
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
US9259305B2 (en) 2005-03-31 2016-02-16 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Guide wire locking mechanism for rapid exchange and other catheter systems
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
GT200600218A (en) * 2005-06-10 2007-03-28 Formulation and direct compression process
US7752724B2 (en) * 2006-06-27 2010-07-13 Lumino, Inc. Method of cutting blinds
CN101217965B (en) * 2005-07-07 2012-07-18 Posco公司 Glucose uptake modulator and method for treating diabetes or diabetic complications
EP1906934A4 (en) * 2005-07-14 2012-03-07 Franco Folli Daily dosage regimen for treating diabetes, obsity, metabolic syndrome and polycystic ovary syndrome
MX2008001063A (en) * 2005-07-22 2008-03-19 Procter & Gamble Compositions for reducing the incidence of drug induced arrhythmia.
MXPA05013220A (en) * 2005-12-06 2007-06-05 Leopoldo De Jesus Espinosa Abdala Pharmaceutical compositions comprising combined antidiabetic substances for treating diabetes mellitus type 2.
BRPI0620020A2 (en) 2005-12-22 2011-10-25 Takeda Pharmaceutical solid preparation, and coated particle
FR2896157B1 (en) 2006-01-13 2008-09-12 Merck Sante Soc Par Actions Si triazine derivatives Combination and insulin secretion stimulating agents.
WO2007105730A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Insulin resistance-improving agent
PL2902026T3 (en) 2006-03-16 2018-03-30 Metabolic Solutions Development Company Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
CN101410105A (en) * 2006-03-31 2009-04-15 维尔斯达医疗公司 Combination treatment of metabolic disorders
DK2010457T3 (en) * 2006-04-11 2012-01-02 Sorbwater Technology As A method for removing materials from a liquid stream
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
CA2654661C (en) 2006-06-26 2012-10-23 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and use thereof for treating atherosclerosis
TW200816995A (en) * 2006-08-31 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pharmaceutical composition containing insulin sensitizers
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
US8217025B2 (en) * 2006-11-17 2012-07-10 Harbor Therapeutics, Inc. Drug screening and treatment methods
US20080176905A1 (en) * 2007-01-22 2008-07-24 Santiago Ini Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
NZ579229A (en) 2007-01-25 2011-07-29 Verva Pharmaceuticals Ltd Insulin sensitisers and methods of treatment
RS51592B (en) * 2007-02-01 2011-08-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
US8551524B2 (en) 2008-03-14 2013-10-08 Iycus, Llc Anti-diabetic combinations
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
MX356965B (en) 2007-04-11 2018-06-21 Omeros Corp Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions.
US8216209B2 (en) 2007-05-31 2012-07-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method and apparatus for delivering an agent to a kidney
ES2559319T3 (en) 2007-06-04 2016-02-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Cliclasa cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7867273B2 (en) 2007-06-27 2011-01-11 Abbott Laboratories Endoprostheses for peripheral arteries and other body vessels
UA103304C2 (en) 2007-07-26 2013-10-10 Эмджен Инк. Modified protein of lecitin-cholesterin acyltransferase (lcat)
US8067450B2 (en) * 2007-09-14 2011-11-29 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
WO2009038107A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Combined pharmaceutical preparation for treatment of type-2 diabetes
US20100311092A1 (en) * 2007-11-30 2010-12-09 Kurland Irwin J Metabolic fuel switching biomarker
EP2190417A2 (en) * 2008-03-26 2010-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions comprising insulin sensitizer and insulin secretagogue
ES2627848T3 (en) 2008-06-04 2017-07-31 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase agonists useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR20180053432A (en) * 2008-08-12 2018-05-21 진판델 파마슈티컬스 인코포레이티드 Method of identifying disease risk factors
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
TW201031664A (en) 2009-01-26 2010-09-01 Targacept Inc Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide
BRPI1009141A2 (en) 2009-03-11 2016-03-08 Omeros Corp compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20110038848A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Melaleuca, Inc. Dietary supplement compositions for cardiovascular health
CA2780683A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Toray Industries, Inc. Therapeutic or prophylactic combination of a prostaglandin i2 and a thiazolidine for diabetes
RU2607453C2 (en) * 2009-12-04 2017-01-10 Сенхва Байосайенсиз, Инк. Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors
US8912335B2 (en) * 2009-12-15 2014-12-16 Metabolic Solutions Development Company, Llc PPAR-sparing thiazolidinedione salts for the treatment of metabolic diseases
EP3202401A1 (en) * 2009-12-15 2017-08-09 Octeta Therapeutics, LLC Ppar-sparing thiazolidinediones and combinations for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2013523681A (en) 2010-03-30 2013-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Sglt2 inhibitors and ppar- pharmaceutical compositions and uses thereof comprising gamma agonist
JP2013523819A (en) * 2010-04-06 2013-06-17 アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド Gpr119 treatment of receptor modulators and disorders associated therewith
RU2526153C2 (en) * 2010-07-15 2014-08-20 Олег Ильич Эпштейн Method for increase of pharmacological activity of active agent of drug preparation and pharmaceutical composition
JP2013538807A (en) 2010-09-01 2013-10-17 ルピン・リミテッドLupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
MX355479B (en) 2011-01-10 2018-04-19 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Methods and drug products for treating alzheimer's disease.
ES2555927T3 (en) 2011-01-20 2016-01-11 Bionevia Pharmaceuticals Inc. Modified release compositions of epalrestat or a derivative thereof and methods for the use thereof
WO2013034174A1 (en) 2011-09-06 2013-03-14 ZENTIVA Saglik Ürünleri Sanayi ve Ticaret A.S. Solid preparations of pioglitazone and glimepiride
WO2013086443A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Synergy Pharmaceuticals Inc. Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
CA2926685A1 (en) 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
RU2572706C1 (en) * 2014-06-30 2016-01-20 Олег Ильич Эпштейн Method for increasing pharmacological activity of active substance of medicinal product and pharmaceutical composition
WO2018130679A1 (en) 2017-01-16 2018-07-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reducing cd95- mediated cell motility

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3454635A (en) * 1965-07-27 1969-07-08 Hoechst Ag Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
JPS6242903B2 (en) * 1978-08-04 1987-09-10 Takeda Chemical Industries Ltd
JPH0135831B2 (en) * 1980-07-29 1989-07-27 Takeda Yakuhin Kogyo Kk
US4863922A (en) * 1984-12-12 1989-09-05 Merck & Co., Inc. Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents, compositions and use
AR240698A1 (en) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Process for the preparation of 5-(4-(2-(5-ethyl-2-pyridil)-ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolodinedione and their salts
EP0306525A4 (en) 1987-03-20 1991-04-24 Alcon Laboratories Inc Use of aldose reductase inhibitors to enhance insulin sensitivity in diabetes mellitus
DE3729209C2 (en) * 1987-09-01 1989-08-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De
DE3856378T2 (en) 1987-09-04 2000-05-11 Beecham Group Plc substituted thiazolidinedione derivatives
US4895862A (en) 1989-04-21 1990-01-23 American Home Products Corp. Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents
US5068342A (en) 1989-10-27 1991-11-26 American Home Products Corporation 5-[(1- and 2-naphthalenyl)thio and sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
JPH0466579A (en) * 1990-07-04 1992-03-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Thiazolidine derivative
JPH0469383A (en) * 1990-07-06 1992-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Substituted thiazolidine derivative
US5260275A (en) 1990-08-14 1993-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hypoglycemics
CA2052014A1 (en) * 1990-10-19 1992-04-20 Henry Y. Pan Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor
JP2686861B2 (en) * 1991-03-30 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 The novel benzylidene succinic acid derivatives
ES2101866T3 (en) * 1991-08-26 1997-07-16 Upjohn Co liquid food product containing 3-guanidinopropionic.
JPH05202042A (en) * 1992-01-24 1993-08-10 Sankyo Co Ltd Therapeutic agent for diabetic complication
JPH07316144A (en) * 1994-03-29 1995-12-05 Sankyo Co Ltd Diphenylmethylpiperazine derivative
TW403748B (en) * 1994-11-02 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd An oxazolidinedione derivative, its production and a pharmaceutical composition for lowering blood sugar and lipid in blood comprising the same
US5674900A (en) * 1995-06-06 1997-10-07 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Terpenoid-type quinones for treatment of diabetes
TWI238064B (en) * 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
IL118778A (en) * 1995-07-03 1999-07-14 Sankyo Co Pharmaceutical compositions for the treatment of arteriosclerosis and xanthoma containing an hmg-coa reductase inhibitor
US5859037A (en) * 1997-02-19 1999-01-12 Warner-Lambert Company Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes
US6011049A (en) 1997-02-19 2000-01-04 Warner-Lambert Company Combinations for diabetes
GB9715298D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6001049A (en) * 1998-02-12 1999-12-14 Frey; Mark P. Light weight exercise apparatus

Also Published As

Publication number Publication date
NO962606L (en) 1996-12-23
HK1041203A1 (en) 2009-09-25
EP1174135B9 (en) 2009-12-16
LU91606A9 (en)
US7538125B2 (en) 2009-05-26
US6384062B1 (en) 2002-05-07
TWI238064B (en) 2005-08-21
NO314065B1 (en) 2003-01-27
EP0749751A3 (en) 1997-04-16
US20020002186A1 (en) 2002-01-03
US6133295A (en) 2000-10-17
US6277869B1 (en) 2001-08-21
US6121295A (en) 2000-09-19
US6133293A (en) 2000-10-17
CA2533845A1 (en) 1996-12-21
RU2198682C2 (en) 2003-02-20
US6172089B1 (en) 2001-01-09
US6271243B1 (en) 2001-08-07
HU9601698D0 (en) 1996-08-28
US20050054685A1 (en) 2005-03-10
JP3973280B2 (en) 2007-09-12
US6174904B1 (en) 2001-01-16
CZ292093B6 (en) 2003-07-16
JP2007191494A (en) 2007-08-02
US20110034518A1 (en) 2011-02-10
ES2212208T3 (en) 2004-07-16
CA2531834C (en) 2006-12-05
RU2003130978A (en) 2005-04-20
US6103742A (en) 2000-08-15
PT1174135E (en) 2009-08-31
JP3148973B2 (en) 2001-03-26
RU2323004C2 (en) 2008-04-27
EP2292268A1 (en) 2011-03-09
US6150384A (en) 2000-11-21
US20090246232A1 (en) 2009-10-01
DE122009000064I1 (en) 2011-12-01
TW438587B (en) 2001-06-07
LU91298A9 (en)
US6172090B1 (en) 2001-01-09
NL300258I2 (en) 2007-05-01
JP4809806B2 (en) 2011-11-09
US5965584A (en) 1999-10-12
EP0861666B1 (en) 2003-12-17
US6329404B1 (en) 2001-12-11
US6303640B1 (en) 2001-10-16
RU2223760C2 (en) 2004-02-20
US6911459B2 (en) 2005-06-28
CZ181196A3 (en) 1997-01-15
EP2289556A2 (en) 2011-03-02
NO2007007I1 (en) 2007-06-18
NO20021172L (en) 1996-12-23
US6232330B1 (en) 2001-05-15
NO20004345D0 (en) 2000-09-01
US6218409B1 (en) 2001-04-17
LU91606I2 (en) 2009-11-09
US5952356A (en) 1999-09-14
DE122007000002I2 (en) 2012-03-08
DE69637988D1 (en) 2009-09-17
HK1010484A1 (en) 2004-11-26
US6166042A (en) 2000-12-26
US6211205B1 (en) 2001-04-03
NL300432I2 (en) 2010-04-01
DE69631157D1 (en) 2004-01-29
US6239153B1 (en) 2001-05-29
DK1174135T3 (en) 2009-12-07
EP2289556A3 (en) 2011-03-09
AT438397T (en) 2009-08-15
JPH0967271A (en) 1997-03-11
NO20004345L (en) 1996-12-23
US6211206B1 (en) 2001-04-03
CY2608B2 (en) 2010-04-28
SK79496A3 (en) 1997-01-08
US7144900B2 (en) 2006-12-05
CA2531834A1 (en) 1996-12-21
KR20080005162A (en) 2008-01-10
RU2286148C2 (en) 2006-10-27
EP0861666A2 (en) 1998-09-02
US6121294A (en) 2000-09-19
NO2007007I2 (en) 2009-10-05
US20020128289A1 (en) 2002-09-12
EP1174135B2 (en) 2016-09-14
MX9602399A (en) 1997-02-28
DE69631157T2 (en) 2004-09-09
NL300432I1 (en) 2010-03-01
NO20021172D0 (en) 2002-03-08
MY127530A (en) 2006-12-29
US6599923B2 (en) 2003-07-29
CN1530106A (en) 2004-09-22
HU9601698A3 (en) 2000-09-28
US20030216443A1 (en) 2003-11-20
US20020123512A1 (en) 2002-09-05
PT861666E (en) 2004-05-31
RU2327455C2 (en) 2008-06-27
US6169099B1 (en) 2001-01-02
CN1530105A (en) 2004-09-22
AR091289A2 (en) 2015-01-28
US6214848B1 (en) 2001-04-10
AU723097B2 (en) 2000-08-17
US20070203198A1 (en) 2007-08-30
DE122007000002I1 (en) 2012-03-08
KR970000233A (en) 1997-01-21
EP0861666A3 (en) 1999-02-10
CN1145783A (en) 1997-03-26
SK287287B6 (en) 2010-05-07
US6169100B1 (en) 2001-01-02
EP1764110A1 (en) 2007-03-21
CA2179584C (en) 2007-04-24
US6288090B1 (en) 2001-09-11
EP0749751A2 (en) 1996-12-27
US6251924B1 (en) 2001-06-26
LU91298I2 (en) 2007-02-20
NO2007001I2 (en) 2011-03-14
NO317341B1 (en) 2004-10-11
ZA9605190B (en) 1997-12-19
US20040266830A1 (en) 2004-12-30
AU5603496A (en) 1997-01-09
US6225326B1 (en) 2001-05-01
ES2327383T5 (en) 2017-03-13
SK287351B6 (en) 2010-08-09
US6150383A (en) 2000-11-21
US6166043A (en) 2000-12-26
US7842706B2 (en) 2010-11-30
EP1174135B1 (en) 2009-08-05
US6156773A (en) 2000-12-05
EP1174135A3 (en) 2002-06-19
CY2424B1 (en) 2004-11-12
US20020042434A1 (en) 2002-04-11
US6211207B1 (en) 2001-04-03
CN1212117C (en) 2005-07-27
CA2179584A1 (en) 1996-12-21
AT256463T (en) 2004-01-15
CA2533845C (en) 2012-10-09
NO2007001I1 (en) 2007-01-29
AR005641A1 (en) 1999-07-14
CZ291624B6 (en) 2003-04-16
US6274605B1 (en) 2001-08-14
US6323225B1 (en) 2001-11-27
CN1289082C (en) 2006-12-13
NO962606D0 (en) 1996-06-19
NO313226B1 (en) 2002-09-02
DK0861666T3 (en) 2004-03-08
JPH10167986A (en) 1998-06-23
NL300258I1 (en) 2007-04-02
KR20070081135A (en) 2007-08-16
EP1174135A2 (en) 2002-01-23
ES2327383T3 (en) 2009-10-29
US6080765A (en) 2000-06-27
AR061195A2 (en) 2008-08-13
AR065389A2 (en) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1637138B1 (en) Use of thiazolidinediones to prevent or delay onset of NIDDM
EP1377278B1 (en) Treatment of type 2 diabetes with inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
KR101763659B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising BI-1356 and metformin
EP0914158B1 (en) Pharmaceutical combination containing a compound having angiotensin ii antagonistic activity and a compound which increases the insulin-sensitivity
US6046222A (en) Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US20030166578A1 (en) Combinations od dipeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus
AU651571B2 (en) Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
EP1248604B1 (en) Combinations comprising dipeptidylpeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents
CN1230171C (en) Treating diabetes by thiazolidine-diketo and dimethylbiguanide
ES2397944T3 (en) Thiazolidinedione analogs
CA2180296C (en) Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP1177796A1 (en) Preventives/remedies for liver diseases
EP1292300B1 (en) Combinations od dipeptidyl peptidase iv inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment fo diabete mellitus
ES2427822T3 (en) Treatment of type 2 diabetes with a combination DPIV and metformin or thiazolidinedione
JP2012236849A (en) Combined use of dipeptidyl peptidase 4 inhibitor compound and sweetener
HU9603014A2 (en) novel galenic compositions and stabilized preparation containing benzimidazole compound labile in acidic medium
EP1174135B2 (en) Pharmaceutical composition comprising pioglitazone and glimepiride for use in treatment of diabetes
RU2190425C2 (en) Method and composition for treating and preventing hyperuricemia
SK111899A3 (en) Sulfonylurea-glitazone synergistic combinations for diabetes
JP2006512334A (en) The combination of dpp-iv inhibitors and ppar- alpha compound
KR20040075935A (en) Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
KR20170053742A (en) Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
BG106732A (en) Antidiabetic formulation and method
EA024072B1 (en) Pharmaceutical dosage form comprising glucopyranosyl diphenylmethane derivative and uses for improving glycemic control in a patient
JP2002529417A (en) Diabetic combinations containing drugs sulfonylureas, glitazones and biguanides

Legal Events

Date Code Title Description
FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished
FC4A Lapse of provisional application due to refusal