HU211631A9 - Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate - Google Patents
Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate Download PDFInfo
- Publication number
- HU211631A9 HU211631A9 HU95P/P00739P HU9500739P HU211631A9 HU 211631 A9 HU211631 A9 HU 211631A9 HU 9500739 P HU9500739 P HU 9500739P HU 211631 A9 HU211631 A9 HU 211631A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- component
- tissue
- thrombin
- cryoprecipitate
- fixator
- Prior art date
Links
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 title description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 35
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 35
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 claims description 19
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 claims description 18
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 claims description 18
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims description 12
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims description 12
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims description 11
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 claims description 6
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 4
- 241000726445 Viroids Species 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 claims 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 32
- 108010027612 Batroxobin Proteins 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 14
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 12
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 12
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 9
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 9
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002210 batroxobin Drugs 0.000 description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 4
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 3
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 3
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 3
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 3
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 2
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 2
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 2
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 208000009429 hemophilia B Diseases 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- 108010027490 Antagosan Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035049 Blood-Borne Infections Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 108010049190 N,N-dimethylcasein Proteins 0.000 description 1
- DEOKFPFLXFNAON-UHFFFAOYSA-N N-α-Benzoyl-DL-arginine 4-nitroanilide hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DEOKFPFLXFNAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100038124 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 206010051077 Post procedural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000270295 Serpentes Species 0.000 description 1
- 241000271025 Vipera Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000504 antifibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003364 biologic glue Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 1
- 230000000058 esterolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000535 fibrinogen concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002350 fibrinopeptide Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000005723 virus inoculator Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/0005—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0082—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using chemical substances
- A61L2/0088—Liquid substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Packages (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Vehicle Body Suspensions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya egy két komponensből, A-ból, és B-ből álló szövetrögzítő szer. eljárás a szövetrögzítő előállítására, valamint a szövetrögzítő előállítása céljából nagy mennyiségű aprotinin, és egy kígyóméreg eredetű proteolitikus enzim alkalmazása.The present invention relates to a tissue fixative consisting of two components, A and B. a method of producing a tissue fixer and using a large amount of aprotinin and a proteolytic enzyme derived from snake venom to produce a tissue fixator.
A plazma-fehérjék alkalmazása hatására a sebészeti beavatkozások során keletkezett seb helyén a helyi hemosztázis javulása már jól ismert folyamat. így például már régóta alkalmaznak az agysebészetben hemosztázis esetén fibrin tapaszokat. A sebészeti beavatkozások során keletkezett seb helyén vérplazmát és trombint alkalmaznak a fibrin réteg létrehozása céljából. Az elmúlt húsz évben számos publikáció ismertette a „fibrin rögzítő”, a „fibrin adhezív”, vagy a „fibrin tömítőszer” alkalmazását a sebészetben. Az elmúlt tíz évben általános „rögzítő” készítményeket alkalmaztak Európában. A „rögzítő” két komponensből áll, a két komponens elegye alvadékot képez. Az első komponens egy fibrinogén koncentrátum. Ez a koncentrátum fibronektint, és XIII faktor tartalmaz, ami az alvadék stabilizációjához, és növekedéséhez szükséges. A második komponens a trombin. egy aktív enzim, ami fibrinogénné. a fibrin alvadék utolsó komponensévé alakul a normál koagulációs rendszerben. Ez az eljárás a normál koaguláció legtöbb lépését elkerüli, csak annak utolsó fázisához hasonlít. Egyes gyártók a termékhez plazminogént adnak, ami egy, az alvadék lízisét adott idő alatt indukáló enzim, míg mások aprotinint adnak hozzá, ami egy, az alvadék lízisét megakadályozó proteáz inhibitor.The use of plasma proteins to improve local hemostasis at the site of surgical wounds is a well-known process. For example, fibrin patches have been used in brain surgery for hemostasis for a long time. Blood plasma and thrombin are used at the site of the surgical wound to create a layer of fibrin. In the last twenty years, numerous publications have described the use of "fibrin fixative", "fibrin adhesive" or "fibrin sealant" in surgery. Over the last ten years, generic "fixation" formulations have been used in Europe. The "fastener" consists of two components, the mixture of the two components forming a curd. The first component is a fibrinogen concentrate. This concentrate contains fibronectin and contains factor XIII, which is required for stabilization and growth of the clot. The second component is thrombin. is an active enzyme that is fibrinogenic. is converted to the last component of the fibrin clot in the normal coagulation system. This procedure avoids most of the steps of normal coagulation, but resembles only its last phase. Some manufacturers add plasminogen, an enzyme that induces clot lysis over time, while others add aprotinin, a protease inhibitor that prevents clot lysis.
Ezek a termékek az enyhe vérzési rendellenességben szenvedő betegek esetén ugyan kielégítő eredményeket nyújtanak, a súlyos vérzési rendellenességben, így például a hemofília A-ban, vagy B-ben szenvedő betegeknél nagyobb az operáció utáni vérzés rizikója. A sebészeti beavatkozás után pár nappal gyakran fordulnak elő késleltetett vérzési komplikációk. Tehát az antikoagulációs faktorokkal kezelt betegek nem kezelhetők az eddigi szövetrögzítőkkel. A hagyományos koncentrátumok másik hátránya a magas termelési költség.Although these products provide satisfactory results in patients with mild bleeding disorders, patients with severe bleeding disorders such as haemophilia A or B are at increased risk of postoperative bleeding. Delayed bleeding complications often occur within a few days of surgery. Thus, patients treated with anticoagulation factors cannot be treated with tissue fixators to date. Another disadvantage of conventional concentrates is the high production cost.
A WO/Ol 814 eljárást ismertet egy fibrinogént. és Vili faktort tartalmazó krioprecipitált szuszpenzió előállítására, ami a fibrin-rögzítő előállításának prekurzora, és amely eljárás az alábbi lépésekből áll: (a) humán vagy állati donorból származó, a vér által átvitt betegségekre nézve ellenőrzött friss plazma -80 °C-ra történő lefagyasztása, legalább hat órára; (b) a fagyasztott plazma hőmérsékletének 0 ’C és szobahőmérséklet közötti értékre emelése, úgy, hogy felülúszó, és fibrinogént, valamint VIII faktort tartalmazó krioprecipitált szuszpenzió keletkezzen; (c) a krioprecipitált szuszpenzió visszanyerése. Olyan eljárást is ismertettek a sebészeti beavatkozások esetén alkalmazható fibrinrögzítő előállítására, ami az alábbi lépésekből áll: (a) krioprecipitált szuszpenzió előállítása a fenti eljárással; (b) a kívánt helyen definiált térfogatú szuszpenzió alkalmazása; (c) az adott helyen kielégítő mennyiségű trombint tartalmazó készítmény alkalmazása, úgy, hogy a fibrinogén a szuszpenzióban a később megszilárduló fibrin-rögzítővé alakuljon.WO / Ol 814 discloses a fibrinogen. and Vili factor, which is a precursor to the production of a fibrin fixative comprising the steps of: (a) freezing fresh plasma from human or animal donors for blood-borne diseases to -80 ° C. for at least six hours; (b) raising the temperature of the frozen plasma to between 0 ° C and room temperature so as to form a supernatant and form a cryoprecipitated suspension containing fibrinogen and factor VIII; (c) recovering the cryoprecipitated suspension. Also disclosed is a process for the preparation of a fibrin fixator for surgical interventions comprising the steps of: (a) preparing a cryoprecipitated suspension by the above process; (b) applying a volume suspension at the desired site; (c) applying to the site a composition comprising a sufficient amount of thrombin such that the fibrinogen is converted into a subsequent solidifying fibrin fixative in the suspension.
Az EP-A-0 341 007 sebészeti adhezív anyagot ismertet vizes készítmény formájában, ami a paciens autogén plazmáját, trombint, és tetszés szerint antifibrinolitikus anyagot tartalmaz. Az említett adhezív anyag a beteg plazmájából képződik, anélkül, hogy további reagenst adnánk a fibrinogén koncentrálása, vagy izolálása céljából. így az adhezív anyag két alkotóból áll, melyeket a felhasználás előtt elegyítünk.EP-A-0 341 007 discloses a surgical adhesive in the form of an aqueous composition comprising the patient's autogenous plasma, thrombin, and optionally an antifibrinolytic agent. Said adhesive is formed from the patient's plasma without the addition of an additional reagent to concentrate or isolate fibrinogen. Thus, the adhesive consists of two ingredients which are mixed together before use.
Az EP-A-0 253 198 egykomponensű szövetrögzítőt ismertet, mely a fibrinogén, a VIII faktor, egy trombin inhibitor, protrombin faktorok, kalcium-ionok, és egy tetszés szerinti plazma inhibitor vizes oldata. A szövetrögzítőt a liofilezett oldatból víz hozzáadásával rekonstruálhatjuk. A szövetrögzítő az aktív anyagokat pasztörizálva tartalmazza, így elkerülhető a hepatitisz és a HTLV III átvitel.EP-A-0 253 198 discloses a one-component tissue fixator which is an aqueous solution of fibrinogen, factor VIII, a thrombin inhibitor, prothrombin factors, calcium ions, and an optional plasma inhibitor. The tissue fixator may be reconstructed from the lyophilized solution by the addition of water. The tissue fixator contains pasteurized active ingredients to prevent hepatitis and HTLV III transmission.
A jelen találmány olyan szövetrögzítőre vanatkozik. ami a súlyos vérkoagulációs rendellenességekben, így például a hemofília A-ban, vagy B-ben szenvedő betegeknél alkalmazható. A jelen találmány tárgya továbbá olyan szövetrögzítő, amit olyan betegeknél is alkalmazhatunk akikben már termelődtek antitestek a szarvasmarha trombinnal, a B komponens aktív faktorával szemben. A jelen találmány további tárgya szövetrögzítő létrehozása antikoagulációs faktorokkal, például heparinnal kezelt betegek részére. A vírusos betegségek szövetrögzítő komponens állal történő átvitelének rizikója miatt biztosítani kell, hogy a szövetrögzítő komponenseiben a vírus inaktivált állapotban legyen.The present invention relates to such a tissue fixator. which can be used in patients with severe blood coagulation disorders such as haemophilia A or B. The present invention also provides a tissue fixator that can be used in patients who have already produced antibodies to bovine thrombin, the active component of component B. It is a further object of the present invention to provide a tissue fixator for patients treated with anticoagulation factors such as heparin. Due to the risk of transmission of viral diseases to the tissue attachment component by the animal, it must be ensured that the virus is in an inactivated state in the tissue attachment components.
A találmány szerinti szövetrögzítő egy A komponensből - ami a teljes vér krioprecipitátumál, és nagy mennyiségű proteáz inhibitort tartalmaz, mely 30005000 KIV értékű aprotinin egységnek, előnyös esetben aprotininnek felel meg -, és egy B komponensből áll ami az A komponensben jelenlevő fibrinogén specifikus hasítására képes, és fibrin képződést okozó proteolitikus enzim.The tissue fixator of the present invention comprises a component A, which is a cryoprecipitate of whole blood and contains a large amount of a protease inhibitor corresponding to 3000 units of KIV aprotinin units, preferably aprotinin, and a component B capable of specifically cleaving the fibrinogen present in component A, and a proteolytic enzyme that causes fibrin formation.
A találmány szerinti szövetrögzítő előállítására általánosan beszerezhető krioprecipitátumokat alkalmazhatunk. Ugyanakkor előnyös a krioprecipitátumokat 2-5 faktorra, előnyös esetben 3 faktorra koncentrálni.Generally available cryoprecipitates can be used to make the tissue fixator of the present invention. However, it is advantageous to concentrate the cryoprecipitates in a factor of 2 to 5, preferably in a factor of 3.
3000-5000 KIV értékű aprotinin egységnek megfelelő koncentrációjú proteáz inhibitor hozzáadása a krioprecipitátumhoz a találmány szerinti szövetrögzítőt alkalmassá teszi a súlyos vérzési rendellenességben szenvedő betegek kezelésére. Előnyben részesített proteáz inhibitor az aprotinin, ami TrasylolR, illetve AntagosanR védjegy alatt általánosan beszerezhető.The addition of a protease inhibitor at a concentration of 3000-5000 KIV aprotinin units to the cryoprecipitate makes the tissue fixator of the present invention suitable for the treatment of patients with severe bleeding disorders. A preferred protease inhibitor is aprotinin, which is commonly available under the trademarks Trasylol R and Antagosan R , respectively.
A krioprecipitátumhoz magából a betegből is hozzájuthatunk, az operáció előtt történő autológ vér adagolásával. Ez a megoldás lecsökkenti a vér által átvihető virális fertőzés rizikóját. Ugyanakkor a tulajdonképpeni termék céljára a krioprecipitátumot a vírusokra nézve inaktiválni kell. A vírusok inaktiválásának eljárását a PCT/EP 91/00 503 leírás ismerteti. Az eljárás alapja a krioprecipitátum speciális detergenssel történő kezelése, és a detergens eltávolítása a krioprecipitátumból.The cryoprecipitate can also be obtained from the patient himself by administering autologous blood prior to surgery. This solution reduces the risk of blood-borne viral infection. However, for the actual product, the cryoprecipitate must be inactivated for viruses. A method for inactivating viruses is described in PCT / EP 91/00503. The process is based on treating the cryoprecipitate with a special detergent and removing the detergent from the cryoprecipitate.
A jelen találmány szerinti szövetrögzítő második, B komponensét egy, a fibrinogén specifikus hasítására alkalmas proteolitikus enzim oldatából állíthatjuk elő.The second component B of the tissue fixator of the present invention may be prepared from a solution of a proteolytic enzyme capable of specifically cleaving fibrinogen.
HU 211 631 A9HU 211 631 A9
Általában humán, vagy állati eredetű, például szarvasmarhából származó trombint alkalmazunk. A trombint liofilezett formában biztosítjuk. A trombin rekonstitúciója 40 mM kalcium-klorid oldattal történik. Előnyös esetben a trombin koncentrációja 50-2000 u/ml.Generally, thrombin of human or animal origin, such as bovine, is used. Thrombin is provided in lyophilized form. Thrombin is reconstituted with 40 mM calcium chloride solution. Preferably, the concentration of thrombin is 50-2000 u / ml.
Gyors szövetrögzítő előállítása céljából a megközelítőleg 100 U/ml trombinból kalcium-kloriddal oldatot készítünk. Lassú szövetrögzítő előállítása céljából, például a testüregek eltávolítására, azaz foghúzásnál, vagy transzfenoid hipofizektómiás (transphenoid hypophisectomy) testüreg lezárás esetén a trombint a megfelelő kalcium-klorid oldattal 25 U/ml koncentrációjúra hígítjuk tovább.For rapid tissue fixation, a solution of calcium chloride is prepared from approximately 100 U / ml thrombin. Thrombin is further diluted to 25 U / ml with the appropriate calcium chloride solution to produce a slow tissue fixation, for example, to remove body cavities, i.e., tooth extraction or transphenoidal hypophisectomy.
A találmány szerinti javított szövetrögzítő a továbbá egy kígyóméregből izolált proteolitikus enzimet, egy B komponenst tartalmazhat. Ez azért előnyös, mert így a trombinnal szemben antitesteket termelő betegek is kezelhetők lesznek. Továbbá a heparinnal előkezelt betegek is kezelhetők lesznek a találmány szerinti szövetrögzítőkkel, mivel a heparin nem befolyásolja a kígyóméreg enzim reakcióját. A jelen találmány nagy előnye, hogy az alkalmazott kígyóméreg enzim batroxobin, ami a dél-afrikai Bothrpos moujeni viperából izolálható. Előnyös esetben a B komponens 0,5-10 U/ml mennyiséget tartalmaz a kígyóméreg eredetű proteolitikus enzimből.The improved tissue fixator of the invention may further comprise a proteolytic enzyme, component B, isolated from a snake venom. This is advantageous in that it will also treat patients producing antibodies to thrombin. In addition, heparin-pretreated patients will also be treated with the tissue fixators of the invention, since heparin does not interfere with the snake venom enzyme response. A great advantage of the present invention is that the snake venom enzyme used is batroxobin, which can be isolated from the South African Bothrpos moujeni viper. Preferably, component B contains from 0.5 to 10 U / ml of the snake venom proteolytic enzyme.
A batroxobin egy megközelítőleg 36 000 molekulatömegű, egyláncú glikopeptid. A DefibraseR a fibrinogénben az a 16 Arg/17 Gly kötés hasadását eredményezi. ami A fibrinopeptid kibocsátást, és fibrin I monomer képződést okoz.Batroxobin is a single chain glycopeptide of approximately 36,000 molecular weights. Defibrase R in fibrinogen results in the cleavage of the 16 Arg / 17 Gly bond. causing Fibrinopeptide release and fibrin I monomer formation.
Amennyiben a találmány szerinti nagy mennyiségű aprotinint alkalmazzuk, tisztított fibrinogént, fibronektint, és XIII faktort tartalmazó szövetrögzítőt alkalmazunk A komponensként. Ezáltal a későbbi vérzés rizikója jelentős mértékben csökken.When a high amount of aprotinin according to the invention is used, a tissue fixative containing purified fibrinogen, fibronectin, and factor XIII is used as component A. This significantly reduces the risk of subsequent bleeding.
Amennyiben a B komponens előállítása céljából kígyóméreg eredetű proteolitikus proteázt alkalmazunk, szintén a „hagyományos” A komponenseket, a fibrinogént, fibronektint, és XIII faktort alkalmazzuk. Előnyös a találmány szerinti nagy mennyiségű aprotinin alkalmazása. Egy rendkívül előnyös lehetőség szerint a krioprecipitátumból származó A komponenst nagy mennyiségű aprotininnel vagy anélkül elegyítjük a találmány szerinti, a kígyóméregből izolált poteolitikus enzimmel, a B komponenssel.When a snake venom proteolytic protease is used to produce component B, "conventional" components A, fibrinogen, fibronectin, and factor XIII are also used. The use of a large amount of aprotinin according to the invention is preferred. In a very preferred embodiment, component A from the cryoprecipitate is mixed with a large amount of aprotinin with component B of the invention, a poteolytic enzyme isolated from snake venom.
A találmány szerinti szövetrögzítő előállításának eljárása során az A komponens gyártásának lépései a krioprecipitátumból egy krioprecipitátum oldat előállításának lépéseit tartalmazzák,In the process of making the tissue recorder of the present invention, the steps of manufacturing component A comprise the steps of preparing a cryoprecipitate solution from the cryoprecipitate,
- egy vírus inaktiválást,- a virus inactivation,
- a viroid anyag eltávolítását,- removal of viroid material,
- proteáz inhibitor hozzáadását,- addition of a protease inhibitor,
- a megfelelő proteáz oldat előállítását.- preparation of the appropriate protease solution.
Előnyös esetben egy krio-pépet (cryopaste) előre olvasztunk egy éjszakán keresztül, 4-10 ’C-on. A kriopépet (cryopaste) nátrium-kloridot, trinátrium-citrátot, és glicint tartalmazó pufferben feloldjuk, pH 7,0-7,2, majd 30-35 C-ra melegítjük. A krio-pépnek (cryopaste) könnyen oldhatónak kell lennie, másképpen nem alkalmas a készítmény előállítása céljára. A feloldást úgy is gyorsíthatjuk, hogy a krio-pépet a fagyasztás után kis darabokra vágjuk. Miután az elegyet legalább szobahőfokúra hűtöttük, és pH értékét 7,0-7,2 közötti értékre állítottuk be, keverés mellett alumínium-hidroxidot adunk hozzá. A csapadékot lecentrifugáljuk, és félretesszük. Tetszés szerint egy szűrési lépést is végrehajthatunk. Ezután a kalcium-kloridot a kívánt kalcium-klorid végkoncentrációnak megfelelő mennyiségben adjuk az elegyhez.Preferably, a cryopaste (cryopaste) was pre-melted overnight at 4-10 ° C. The cryopaste (cryopaste) is dissolved in a buffer containing sodium chloride, trisodium citrate, and glycine, heated to pH 7.0-7.2 and then warmed to 30-35 ° C. The cryopaste must be easily soluble, otherwise it is not suitable for the preparation of the composition. The dissolution may also be accelerated by cutting the cryop pulp into small pieces after freezing. After cooling to at least room temperature and adjusting the pH to 7.0-7.2, aluminum hydroxide was added with stirring. The precipitate was centrifuged and set aside. Optionally, a filtration step may be performed. The calcium chloride is then added in an amount corresponding to the desired final concentration of calcium chloride.
A vírus inaküválás céljából az elegyet 30 ’C-ra melegítjük. Ezután adjuk hozzá a detergenst. Egy másik eljárás szerint az egy ideig kevert anyagot átvisszük egy vírus-mentes konténerbe, és keverés nélkül enyhén emelkedő hőmérsékleten tartjuk.The virus was warmed to 30 ° C for virus inoculation. Then the detergent is added. Alternatively, the material mixed for a time is transferred to a virus-free container and kept at a slightly elevated temperature without stirring.
A viroid anyagot ricinusolaj hozzáadásával, és az elegy pár perces enyhe keverésével távolítjuk el. Az olaj/víz-fázis szeparálása céljából az elegyet szobahőmérsékletűre hűtjük. A vizes réteget vírus-biztos (virussafe) konténerbe helyezzük, és az olajos réteget elönljük. A vizes réteget szűréssel tisztítjuk. A pH értéket ellenőrzés mellett 7,0-7,2 közötti értéken kell tartani. Ezután a fehéije oldatot környezeti hőmérsékleten reverz fázisú oszlopon nyomjuk át. A fehéije tartalom meghatározása után (10-60 mg/ml közötti koncentráció) az eluátumot diaszűréssel 60-100 mg/ml közötti fehérje tartalmúra koncentráljuk, és a fent említett pufferrel szemben dializáljuk, azzal az eltéréssel, hogy a puffer CaCl2 koncentrációja viszonylag magas. Ezután a rendszerhez proteáz inhibitort adunk. Steril szűrést hajtunk végre, majd a mintát megfelelő konténerekben lefagyasztjuk.The viroid is removed by adding castor oil and stirring gently for a few minutes. The mixture was cooled to room temperature to separate the oil / water phase. The aqueous layer is placed in a virus-safe (virussafe) container and the oily layer is killed. The aqueous layer was purified by filtration. The pH should be maintained under the control range of 7.0-7.2. The protein solution is then passed through a reversed phase column at ambient temperature. After determining the protein content (10-60 mg / ml concentration), the eluate is diafiltered to a protein content of 60-100 mg / ml and dialyzed against the aforementioned buffer, with the exception that the concentration of CaCl 2 in the buffer is relatively high. A protease inhibitor is then added to the system. Sterile filtration is performed and the sample is frozen in appropriate containers.
A B komponens előnyös esetben fagyasztva szárított proteáz. Különösképpen előnyös a liofilezett trombin, vagy a dél-afrikai Bothrpos moujeni viperából izolálható, liofilezett frakció alkalmazása. A proteolitikus enzim Reptiláz védjegy alatt ismert, maga az enzim a batroxobin.Component B is preferably a freeze-dried protease. Particularly preferred is the lyophilized thrombin or the lyophilized fraction isolated from the South African Bothrpos moujeni viper. The proteolytic enzyme is known as Reptilase, the enzyme itself is batroxobin.
A proteolitikus enzimet kalcium-klorid pufferben oldjuk fel.The proteolytic enzyme is dissolved in calcium chloride buffer.
A két komponens, az A, és a B komponens alkalmazása kettős fecskendős eljárással oldható meg. A két komponens összekeverése során alvadék keletkezik. Az anyag alkalmazása kanulával, vagy három lumenes katétenel történhet. Ez utóbbi eljárásnál a két komponenst szeparált lumenbe injektáljuk, és néhány atmoszférás légnyomást biztosító forrást kapcsolunk a harmadik lumenhez, így az elegyből spray lesz.The use of the two components, A and B, can be accomplished by the double syringe method. When the two components are mixed together, a clot is formed. The material may be applied with a cannula or three-lumen catheter. In the latter process, the two components are injected into a separated lumen and some sources of atmospheric pressure are connected to the third lumen so that the mixture becomes a spray.
A találmány szerinti szövetrögzítő előnyös, mivel súlyos vérzést rendellenességben szenvedő betegeknél alkalmazható, és az eddig ismert szövetrögzítőknél olcsóbb. A súlyos hemofíliában szenvedő betegek ezután például foghúzásnak vethetők alá, anélkül, hogy gátló VIII faktor koncentrátumot tartalmazó infúziót kapnának 80% feletti mennyiségben. így ezeknek a betegeknek körülbelül csak 5%-ánál szükséges a foghúzás után az infúzió alkalmazása. A heparinnal kezelt betegek is kezelhetők a találmány szerinti szövetrögzítőkkel. A találmány szerinti szövetrögzítők további előnye, hogy a szövetrögzítő 2. komponensével szemben antitesteketThe tissue fastener of the present invention is advantageous because it is useful in patients with severe bleeding disorders and is cheaper than prior art tissue fasteners. Patients with severe haemophilia can then, for example, undergo tooth extraction without receiving an infusion of inhibitory factor VIII concentrate in excess of 80%. Thus, only 5% of these patients require infusion after tooth extraction. Patients treated with heparin can also be treated with the tissue fasteners of the present invention. A further advantage of the tissue fixators of the present invention is that they are antibodies to component 2 of the tissue fixator
HU 211 631 A9 termelő egyének olyan, a találmány szerinti szövetrögzítővel kezelhetők, melyben a trombint egy kígyóméreggel helyettesítjük, mégpedig DefíbraseR-el, ami a dél-afrikai Bothrpos rnoujeni vipera mérgéből izolálható batroxobin.Individuals producing A9 can be treated with a tissue fixator of the invention in which thrombin is replaced by a snake venom, Defibrobar R , which is a batroxobin isolated from the poison of Bothrpos rnoujeni vipera in South Africa.
A találmányt, korlátozások nélkül, az alábbi példák szemléltetik.The invention is illustrated without limitation by the following examples.
A humán fibrinogén (L minőség) „Kabi”-tól (Stockholm) származott, a szarvasmarha trombin a „Mertz-Dade’'-tól. Az N-a-benzoil-DL-arginin-p-nitro-anilid (ΒΑΡΝΑ) kromogén szubsztrátot, és az analitikai reagenseket a „Sigma”-tól (Sl. Louis, MO) szereztük be. A reagenseket és a sókat 0,015 M Tris-szel, és 0,15 M NaCl-al hígítottuk, pH 7,4. A fibrinogént Tris pufferrel szemben dializáltuk, koncentrációját az Abs230-ból határoztuk meg, az E1%280 konverziós faktor alkalmazásával.Human fibrinogen (quality L) came from "Kabi" (Stockholm) and bovine thrombin from "Mertz-Dade". Na-benzoyl-DL-arginine-p-nitroanilide (ΒΑΡΝΑ) chromogenic substrate and analytical reagents were purchased from Sigma (Sl. Louis, MO). Reagents and salts were diluted with 0.015 M Tris and 0.15 M NaCl, pH 7.4. Fibrinogen was dialyzed against Tris buffer and its concentration was determined from Abs 230 using the E 1% 280 conversion factor.
A szarvasmarha trombin általános forrásokból származott (Merz-Dade, vagy Parke-Davis), a gyártó által megadott aktivitás értékekkel. A ReptilázR, egy olyan kígyóméreg, mely csak FPA-t bocsát ki, a Pentapharmtól (Basel) származott. A ReptilázR proteolitikus aktivitását a trombinnal úgy normalizáltuk, hogy egy nemspecifikus kromogén szubsztráttal, a BAPNA-val (0,25 mM), 37 C-on Tris/fiziológiás sóoldat elegyben. pH 8,0. 405 nm-en összehasonlítottuk a proteolízis arányokat, az ellenőrzés 15 perc alatt történt.Bovine thrombin was obtained from general sources (Merz-Dade or Parke-Davis) with activity values as reported by the manufacturer. Reptilase R , a snake venom that emits only FPA, came from Pentapharm (Basel). The proteolytic activity of Reptylase R with thrombin was normalized by the addition of a nonspecific chromogenic substrate, BAPNA (0.25 mM), at 37 ° C in Tris / saline. pH 8.0. At 405 nm, the proteolysis ratios were compared and checked within 15 minutes.
Az észterolitikus aktivitás alapján a reptiláz aktivitás egységét atrombinhoz hasonlóan normalizáltuk.Based on the esterolytic activity, the unit of reptilase activity was normalized similarly to atrombin.
A fibrin-rögzítő előállítása kettős fecskendős eljárással történt, az egyik fecskendőben tiszta, vagy krioprecipitátumot képzett fibrinogén alkalmazásával, míg a másikban reptiláz (20 U/ml), vagy trombin CaCl2-vel alkotott elegye (20 mM) alkalmazásával.The fibrin fixative was prepared by the double syringe method, using either pure or cryoprecipitated fibrinogen in one syringe and reptilase (20 U / ml) or CaCl 2 in thrombin (20 mM).
Az alvadási időt Research Model 300-R ACL Coagulation Analyzer (IL, Milán) alkalmazásával határoztuk meg. A viszkoelaszticitást (TEG) három csatornás Heiliger Thromboelastograph alkalmazásával határoztuk meg. 37 “C-on. A rögzítő törési hosszát (BS) (grammokban) a rögzítő komponenseinek két darab durván szövött szintetikus szűrő (0,5 x 1 cm) között történő elegyítésével határoztuk meg, melynek során lehetővé vált a gél képződése a két durván szövött háló között, majd két óra múlva 24 ’C-on a hálórögzítő-háló együttest egy Accuforce Cadet Tensiometer-en (AMATEK, Mansfield & Greene, USA) szétválasztottuk.The clotting time was determined using a Research Model 300-R ACL Coagulation Analyzer (IL, Milan). Viscoelasticity (TEG) was determined using a three-channel Heiliger Thromboelastograph. 37 “C-on. The break length of the fastener (BS) (in grams) was determined by mixing the fastener components between two coarse woven synthetic filters (0.5 x 1 cm) to allow gel formation between the two coarse woven meshes and two hours. after 24 ° C, the mesh fastener mesh assembly was separated on an Accuforce Cadet Tensiometer (AMATEK, Mansfield & Greene, USA).
A steril krioprecipitátumot (krio; cryo) fagyasztott (-30 °C) humán plazmából állítottuk elő, melyet 4 °C-on megolvasztottunk, és a plazma felülúszóját eltávolítottuk. Öt ilyen egységet pooloztunk a fehérje, és a fibrinogén koncentráció meghatározása céljából, melyet Biuret eljárással határoztunk meg a krioprecipitátum megakadása előtt, és után (1:5 hígítás), 2 U/ml trombin alkalmazásával. A XIII faktort a [3H]-putreszcinnek a dimetil-kazeinben történő felhalmozása alapján határoztunk meg, a minták 4 U/ml szarvasmarha trombinnal 22 “C-on, 10 perc alatt történő aktiválása után.Sterile cryoprecipitate (cryo) was prepared from frozen (-30 ° C) human plasma which was thawed at 4 ° C and plasma supernatant removed. Five such units were pooled to determine protein and fibrinogen concentrations, as determined by the Biuret method, before and after the cryoprecipitate arrest (1: 5 dilution) using 2 U / ml thrombin. Factor XIII was determined by the accumulation of [ 3 H]-putrescine in dimethyl casein after the activation of the samples with 4 U / ml bovine thrombin at 22 ° C for 10 minutes.
A CT-fibrinogén görbe jelentős előnye, hogy adott mennyiségű trombinra vagy reptilázra nézve két fázisú (azaz 1 U/ml, 1. ábra), és 1-8 mM reptiláz között minimumot ér el. Ez valamennyire eltér a maximális turbiditástól (10 perc után), melynek csúcsa 20-40 mM menynyiségű fibrinogén körül van. Egy másik kísérlet a CTnek a trombin, vagy a reptiláz szinttől való függését mutatja. Ez a görbe melynek platója magasabb enzim szinteknél van, alacsony enzim szintek esetén a gélesedés arányában közel lineáris inverz függést mutat.A significant advantage of the CT-fibrinogen curve is that it achieves a minimum between two phases (i.e., 1 U / ml in Figure 1) and 1-8 mM reptilase for a given amount of thrombin or reptilase. This is slightly different from the maximum turbidity (after 10 minutes), which peaks at about 20-40 mM fibrinogen. Another experiment shows the dependence of CT on thrombin or reptilase levels. This curve, which has a plateau at higher enzyme levels, shows a nearly linear inverse relationship in the rate of gelling at low enzyme levels.
A tiszta fibrin viszkoelaszticitásának kialakulása valamivel lassabb, mint a turbiditásé. ACa(II) az egyik fő faktor, mely a gél kialakulása során a fehérje láncoknak a XlIIa faktor által indukált kovalens keresztkötései következtében jött létre. Ezek a keresztkötések a gél mechanikai megerődödésének a fő forrásai, melyek kialakulása 20 perc után éri el a platót.The formation of viscoelasticity of pure fibrin is slightly slower than that of turbidity. ACa (II) is one of the major factors resulting from covalent crosslinking of protein chains induced by factor XIIa during gel formation. These cross-links are the main source of mechanical reinforcement of the gel, which reaches the plateau after 20 minutes.
A reptiláznak a XlIIa faktor aktivitás indukáló hatása megfelelőnek tűnt.The reptilase seemed to have a satisfactory inducing effect on factor XIIa activity.
Apoolozott krioprecipitátum fehérje szintjei:Protein levels of apooled cryoprecipitate:
Az öt egységből előállított krio az alábbi főértékeket adta:The cryo produced from the five units gave the following main values:
Fehérje: 75 mg/mlProtein: 75 mg / ml
Fibrinogén: 36 mg/mlFibrinogen: 36 mg / ml
XIII faktor: 4.10 U/ml.Factor XIII: 4.10 U / ml.
Koagulációi arányok:Coagulation rates:
A krio alvadási ideje (CT) lineárisan függ a trombin, illetve a reptiláz szinttől. Ugyanakkor 3 U/ml felett a fokozott enzim szinteknek kis hatása volt a CT-re. Egy meghatározott enzim szint kialakítása céljából a krioból hígítási sort készítettünk, mely a tiszta fibrin rendszernél említett fibrinogén függéssel ekvivalens kétfázisú CT görbét adja.The cryo clotting time (CT) is linearly dependent on thrombin and reptilase levels. However, above 3 U / ml, elevated enzyme levels had little effect on CT. To obtain a specific enzyme level, a cryobar dilution series was prepared which gives a biphasic CT curve equivalent to the fibrinogen dependence mentioned for the pure fibrin system.
A krio-rögzítő viszkoelaszticitása (TEG), és törési hossza (BS)Viscoelasticity (TEG) and fracture length (BS) of the cryo-anchor
A krio-rögzítők viszkoelaszticitásának létrejöttét trombinnal, vagy reptilázzal határoztuk meg. Ez a paraméter a turbiditásnál sokkal lassabban alakul ki. Ugyanakkor a CaCI2 felesleggel készített krio-rögzítők. valamint a trombin, vagy a reptiláz nagyjából azonos időtartam alatt értek el egy ekvivalens TEG értéket. Úgy tűnt, hogy a gelifikáció megkezdése előtt a XlIIa faktor által indukált keresztkötés kialakult a gélszálak között, úgy, hogy az összes rögzítő TEG értékei egy órán belül konvergáltak. Hasonlóképpen volt az összes CaCl2 felesleggel képződött krio-rögzítő végső BS-e esetén is. Minden krio-rögzítő 50-60 gosan törött. Ezek a kísérletek azt mutatták, hogy a gélszálak a rögzítővel merevebbekké váltak a XlIIa faktorával indukált kovalens keresztkötések hatására.The formation of the viscoelasticity of the cryoprotectants was determined by thrombin or reptilase. This parameter develops much slower than the turbidity. At the same time, cryoprotectants made with excess CaCl 2 were used. and thrombin or reptilase achieved an equivalent TEG over approximately the same time period. Prior to the start of gelation, the factor XIIIIa-induced cross-linking between the gel fibers appeared to occur, with the TEG values of all anchors converging within one hour. Similarly, the final BS of all cryoprotectant with excess CaCl 2 was the same. All cryo fixers are 50-60 gauge broken. These experiments showed that the gel fibers became stiffer with the anchor due to covalent crosslinking induced by factor XIIa.
Krio-oldat előállításaPreparation of the cryo solution
Az általános krio-pépet (cryopaste) előolvasztjuk egy éjszakán keresztül, 4-10 °C-on. Egy kilogramm kriot (cryopaste) két liter pufferben (120 mM/Ι NaCl, 10 mM/Ι trinátrium-citrát, és 120 mM/Ι glicin, pH 7,07,2) feloldunk, majd 30-35 C-ra előmelegítjük. A krio-pépnek (cryopaste) könnyen oldhatónak kell lennie, másképpen nem alkalmas a készítmény előállítása céljára. Az oldódás gyorsítása céljából a felolvasztás előtt a krio-pépet kis darabokra vágjuk. Ezután azt 20-22 ’C-ra hűtjük, és pH-ját megmérjük. ApH-t 7,04The general cryopaste (cryopaste) is pre-thawed overnight at 4-10 ° C. One kilogram of cryopaste is dissolved in two liters of buffer (120 mM / Ι NaCl, 10 mM / Ι trisodium citrate, and 120 mM / Ι glycine, pH 7.07.2) and preheated to 30-35 ° C. The cryopaste must be easily soluble, otherwise it is not suitable for the preparation of the composition. In order to accelerate dissolution, the cryop pulp is cut into small pieces before thawing. It is then cooled to 20-22 ° C and its pH is measured. ApH 7.04
7,2 közötti értékre állítjuk be hígított nátrium-hidroxid, vagy ecetsav hozzáadásával. Az elegyhez 100 ml alumínium-hidroxidot adunk, és további 30 percig keverjük. A csapadékot lecentrifugáljuk, és félretesszük. A felülúszót 1 pm átmérőjű szűrőn szűrjük. Az elegyhez 0,1 M/l CaClj-t adunk, így a végső Ca2+ koncentráció 1 mM/Ι lesz. A pH értéket ismét megmérjük.It is adjusted to 7.2 by the addition of dilute sodium hydroxide or acetic acid. To the mixture was added 100 ml of aluminum hydroxide and the mixture was stirred for an additional 30 minutes. The precipitate is centrifuged and set aside. The supernatant was filtered through a 1 µm filter. 0.1 M / L CaCl3 was added to give a final Ca 2+ concentration of 1 mM / Ι. The pH was again measured.
Vírus inaktiválásVirus inactivation
Az elegyet 30 C-ra melegítjük. 1 % w/v TNBP-t, és 1% w/v Triton X 100-at adunk hozzá. Az elegyet fél órán keresztül óvatosan keverjük. Ezután vírus-mentes konténerbe helyezzük, és keverés nélkül további 3,5 órán keresztül 30 C-on tartjuk.The mixture was heated to 30 ° C. 1% w / v TNBP and 1% w / v Triton X 100 were added. Stir the mixture gently for half an hour. It was then placed in a virus-free container and kept at 30 ° C for an additional 3.5 hours without stirring.
A viroid anyag eltávolításaRemoval of viroid material
A fentiekben ismertetett elegyhez 150 ml ricinus olajat adtunk, és fél órán keresztül óvatosan kevertük. Amíg az olaj/víz szeparálódására vártunk (30-45 perc), az elegyet 20 °C-ra hűtöttük. A vizes réteget vírus-mentes konténerbe helyeztük, az olajréteget elöntöttük. A vizes réteget 1 pm/0,45 pm átmérőjű szűrőkaszkádon szűrtük. A fehérje oldatot ezután reverz fázisú oszlopon nyomtuk át (C-18 oszlop), semleges hőmérsékleten, 3 liter/óra folyadékárammal. Az áthaladást UV monitorral követtük, és az 50%-os abszorbancia elérése után a frakciókat összegyűjtöttük. A frakciók a fehérje mérés eredménye szerint körülbelül 40 mg/ml fehérjét tartalmaztak.To the mixture described above was added 150 ml of castor oil and stirred gently for half an hour. While waiting for the oil / water to separate (30-45 minutes), the mixture was cooled to 20 ° C. The aqueous layer was placed in a virus-free container and the oil layer discarded. The aqueous layer was filtered through a filter casing with a diameter of 1 µm / 0.45 µm. The protein solution was then passed through a reversed phase column (C-18 column) at neutral temperature with a flow rate of 3 L / h. The passage was monitored with a UV monitor and after reaching 50% absorbance, the fractions were collected. The fractions contained approximately 40 mg / ml protein as determined by protein measurement.
Az eluátumot diaszűréssel 70-80 mg/ml fehérje tartalomig töményítettük megfelelő mennyiségű B pufferrel (az A pufferrel azonos hatóanyagok, és további 1 mM/l CaCl2) szemben. Ezután literenként 4 mio. KIU mennyiségű aprotinint adtunk hozzá. Steril szűrést végeztünk 0.45 pm + 0,2 pm átmérőjű szűrő-kaszkád alkalmazásával. Az oldatot ezután összegyűjtöttük, műanyag tasakokban lefagyasztottuk, és tetszés szerint liofileztük,The eluate was concentrated by diafiltration to a protein content of 70-80 mg / ml against a sufficient amount of Buffer B (the same active ingredients as Buffer A and an additional 1 mM CaCl 2 ). Then 4 mio per liter. KIU of aprotinin was added. Sterile filtration was performed using a 0.45 pm + 0.2 pm diameter filter cascade. The solution was then collected, frozen in plastic bags and lyophilized as desired,
A trombin oldat készítésePreparation of the thrombin solution
A lioftlezett trombint 40 mM/Ι CaClj oldatban feloldottuk. A szövetrögzítőben a trombin mennyisége 100 U/ml. Gyorsan ható szövetrögzítőhöz, például amikor a rögzítőt spray-vel visszük fel a seb területére, 100 U/ml-es trombin oldat felel meg. Lassan ható szövetrögzítőhöz, például foghúzásnál a lyukak betömésére, vagy transzfenoid hipofizektómiás (transphenoid hypophisectomy) testüreg lezárás esetén a trombint a megfelelő kalcium-klorid oldattal 25 u/ml koncentrációjúra hígítjuk tovább.Lyophilized thrombin was dissolved in 40 mM CaCl 3 solution. The amount of thrombin in the tissue fixator is 100 U / ml. For fast acting tissue fixator, for example when applied to the wound area by spray application, 100 U / ml thrombin solution is appropriate. For slow-acting tissue fixators, such as tooth extractions during tooth extraction or transphenoidal hypophisectomy, the thrombin is further diluted to 25 u / ml with the appropriate calcium chloride solution.
A reptiláz előállítása a trombinhoz hasonló módon történik. Ugyanakkor a reptiláz mennyisége megközelítőleg 2 U/ml.Reptilase is produced in a manner similar to thrombin. However, the amount of reptilase is approximately 2 U / ml.
Klinikai eset ismertetéseClinical case description
A 21 éves beteg, MY (egy 21 éves hímnemű beteg) trombinnal szemben szerzett inhibitorok következtében súlyos vérzést diatézisben (diathesis) szenvedett. Semmilyen egyéb háttér probléma (azaz tumor, vagy autoimmun-betegség) nem indokolta a betegséget. A laboratóriumi vizsgálatok, melyeket két külső laboratórium is megerősített, azt mutatták, hogy MY-nek magas volt az anti-trombin IgG antitest szintje. Az elmúlt évben ismételt vesegörcsrohamokban szenvedett egy nagy vesekő miatt, mely bal vesemedencéjében volt. A beteget ultrahangos elektív litotripsziás (elective lithotripsy) eljárással kívántuk kezelni. Arra alapozva, hogy az IgG az affinitásos oszlopon a protein-A-hoz kötődik, a beteget immunoszupresszív terápiával kezeltük, melyet extra-korporális immunoadszorpciőval kombináltunk. 8 kezelés után, melyek során a beteg plazmájából 60 litert dolgoztunk fel a protein-A oszlopon, az inhibitor titer 98%-ra csökkent. Ezt a normál poolozott plazma trombin idejének (thrombin time, TT) mérésével határoztuk meg, pre-, és posztaffinitással tisztított MJ plazma alkalmazásával. Mind a TT, a PT, és az APTT értékek megnőttek. Ugyanakkor a vesekövet elmozgattuk a húgycső irányába, ami a hidronefrózisos vesét teljes mértékben leblokkolta. A paciens további 10 immunoadszorpciós kezelést kapott (körülbelül 80 liter plazma), majd intenzív plazmaferézist (körülbelül 50 liter), és nagy dózisú immunoglobulin infúziót (2 g/kg). Ekkor a trombininhibitor szint 0,5%-ra csökkent. A PTT 47”-re csökkent (előkezelés 85-90, lásd fent), és a TT 35”-re csökkent (előkezelés 90”, és normál kontroll 27”, lásd fent). Elhatároztuk, hogy a követ sebészeti úton távolítjuk el, a krio-csapadékból, és nagy mennyiségű trombinból (200 U/ml) álló biológiai adhezív anyag alkalmazásával. Ezzel a keverékkel a krio közvetlenül a spray-zés után gelifikálódott. Ugyanakkor a betegben nem ment végbe a gelifikáció, és a varrás során hemosztázis alakult ki. A sebészeti beavatkozás után a seb „száraznak” nézett ki. Hat órával később a beteg a dréncsövön keresztül vérezni kezdett. Tíz liter plazmával immuno-adszorpciót végeztünk, de ez nem befolyásolta a fokozódó vérzést.A 21-year-old patient, MY (a 21-year-old male patient), received severe diathesis due to thrombin inhibitors. No other background problem (i.e., tumor or autoimmune disease) justified the disease. Laboratory tests, confirmed by two external laboratories, showed that MY had high levels of anti-thrombin IgG antibody. Last year, he suffered from repeated kidney seizures due to a large kidney stone in his left pelvis. The patient was to be treated by elective lithotripsy. Based on the binding of IgG to protein A on the affinity column, the patient was treated with immunosuppressive therapy in combination with extra-corporeal immunoadsorption. After 8 treatments of 60 liters of patient plasma on the protein A column, the inhibitor titer was reduced to 98%. This was determined by measuring the thrombin time (TT) of normal pooled plasma using pre- and post-affinity purified MJ plasma. Both TT, PT, and APTT values increased. However, the kidney stone was moved to the urethra, which completely blocked the hydronephrosis kidney. The patient received a further 10 immunoadsorption treatments (about 80 liters of plasma) followed by intensive plasma apheresis (about 50 liters) and a high dose infusion of immunoglobulin (2 g / kg). The thrombin inhibitor level was then reduced to 0.5%. PTT was reduced to 47 "(pre-treatment 85-90, see above) and TTT was reduced to 35" (pre-treatment 90 "and normal control 27", see above). It was decided to remove the stone surgically using a biological adhesive consisting of a cryoprecipitate and a large amount of thrombin (200 U / ml). With this mixture, the cryo gelated immediately after spraying. However, the patient did not undergo gelation and hemostasis occurred during suturing. After the surgery, the wound looked "dry." Six hours later, the patient started bleeding through the drain tube. Ten liters of plasma were immuno-adsorbed, but this did not affect the increase in bleeding.
A beteget a vérzés okának felderítése céljából ismét megoperáltuk. Sebészeti beavatkozás hatására kialakult vérzést nem találtunk. A sebfelszín teljes felszínén diffúz vérzést figyeltünk meg. Ekkor krio és reptiláz elegyet (2 U/ml; Defibrase) spray-ztünk a sebre. A spray azonnal megalvadt, a seb felszíne homályossá vált, és a vérzés elállt. A beteg további öt napon keresztül immunoadszorpciós kezelést kapott, vérzés nélkül. Ez a példa a találmány szerinti szövetrögzítőben B komponensként alkalmazott kígyó proteáz előnyét tükrözi.The patient was again operated on to determine the cause of the bleeding. No surgical bleeding was found. Diffuse bleeding was observed on the entire surface of the wound surface. A cryo-reptilase mixture (2 U / ml; Defibrase) was then sprayed onto the wound. The spray coagulated immediately, the wound surface became cloudy and the bleeding stopped. The patient received immunoadsorption treatment for a further five days without bleeding. This example illustrates the advantage of the snake protease used as component B in the tissue fixator of the present invention.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP1991/001850 WO1993005822A1 (en) | 1991-09-27 | 1991-09-27 | Tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU211631A9 true HU211631A9 (en) | 1995-12-28 |
Family
ID=8165612
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203070A HUT67051A (en) | 1991-09-27 | 1992-09-25 | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
HU95P/P00739P HU211631A9 (en) | 1991-09-27 | 1995-06-30 | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9203070A HUT67051A (en) | 1991-09-27 | 1992-09-25 | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2668762B2 (en) |
AT (1) | ATE200631T1 (en) |
AU (1) | AU648198B2 (en) |
BR (1) | BR9203763A (en) |
CA (1) | CA2079077C (en) |
CZ (1) | CZ280540B6 (en) |
DE (1) | DE69231791T2 (en) |
ES (1) | ES2155437T3 (en) |
FI (1) | FI924306A (en) |
HU (2) | HUT67051A (en) |
IL (1) | IL103118A (en) |
NO (1) | NO316155B1 (en) |
SK (1) | SK294292A3 (en) |
WO (1) | WO1993005822A1 (en) |
ZA (1) | ZA927360B (en) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69229272T2 (en) * | 1991-09-05 | 2000-02-03 | Baxter International Inc., Deerfield | TOPICAL FIBRINOGEN COMPLEX |
ITMI20021917A1 (en) * | 2002-09-10 | 2004-03-11 | New Dawn Consultores E Servicos L Da | ACTIVATOR FOR THE FORMATION OF PLASTIC GEL, PLASMA GEL POOR OF PLATES OR PLASMA GEL RICH IN PLATES. |
EP2011524A1 (en) | 2007-07-02 | 2009-01-07 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Fibrin glue with a visualization agent |
EP2034010A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-11 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Compositions suitable for repair and/or treatment of injured spinal tissue |
EP2331158B1 (en) | 2008-09-22 | 2013-09-11 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Implantable device comprising a substrate pre-coated with stabilized fibrin |
EP2528631B1 (en) | 2010-01-28 | 2014-08-06 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for improved fibrin sealing |
IL213864A0 (en) | 2011-06-30 | 2011-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Method for removing a lytic enzyme from a heterogeneous mixture |
US10130346B2 (en) | 2012-07-24 | 2018-11-20 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device and method for the application of a curable fluid composition to a bodily organ |
BR112015015703A2 (en) | 2012-12-30 | 2020-02-04 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | device and method for applying a curable fluid composition to a portion of an organ of the body |
USD754325S1 (en) | 2013-06-06 | 2016-04-19 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Device of a curable fluid composition to a bodily organ |
IL230151A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One component fibrin glue comprising a polymerization inhibitor |
IL230150A0 (en) | 2013-12-24 | 2014-09-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | One component fibrin glue comprising zymogens |
IL231230A0 (en) | 2014-02-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Fibrinogen formulation |
IL231792A0 (en) | 2014-03-27 | 2014-08-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Device and method for preparing and administering one-component fibrin sealant |
IL234246A0 (en) | 2014-08-21 | 2014-11-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Stabilized thrombin |
WO2016132357A1 (en) | 2015-02-16 | 2016-08-25 | Nayacure Therapeutics Ltd. | Modified blood clots |
IL247821A0 (en) | 2016-09-14 | 2017-01-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Sealant formulations and uses thereof |
IL249725A0 (en) | 2016-12-22 | 2017-03-30 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Hemostatic composition comprising an anion exchanger and a calcium salt |
IL263679A (en) * | 2018-12-12 | 2019-03-31 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd | Kits, methods, and compositions for preventing tissue adhesion |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT359652B (en) * | 1979-02-15 | 1980-11-25 | Immuno Ag | METHOD FOR PRODUCING A TISSUE ADHESIVE |
ATE20824T1 (en) * | 1981-06-25 | 1986-08-15 | Serapharm Gmbh & Co Kg | ENRICHED PLASMA DERIVES TO SUPPORT WOUND CLOSURE AND HEALING. |
US4627879A (en) * | 1984-09-07 | 1986-12-09 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fibrin adhesive prepared as a concentrate from single donor fresh frozen plasma |
DE3622642A1 (en) * | 1986-07-05 | 1988-01-14 | Behringwerke Ag | ONE-COMPONENT TISSUE ADHESIVE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
ES2064439T3 (en) * | 1988-05-02 | 1995-02-01 | Project Hear | SURGICAL ADHESIVE MATERIAL. |
FR2650508A1 (en) * | 1989-08-01 | 1991-02-08 | Fondation Nale Transfusion San | PASTEURIZED ADHESIVE FOR JOINING HUMAN OR ANIMAL TISSUES |
-
1991
- 1991-09-27 SK SK2942-92A patent/SK294292A3/en unknown
- 1991-09-27 CZ CS922942A patent/CZ280540B6/en unknown
- 1991-09-27 WO PCT/EP1991/001850 patent/WO1993005822A1/en active Application Filing
-
1992
- 1992-09-02 AT AT92114942T patent/ATE200631T1/en active
- 1992-09-02 DE DE69231791T patent/DE69231791T2/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-02 ES ES92114942T patent/ES2155437T3/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-09 IL IL10311892A patent/IL103118A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-22 AU AU25288/92A patent/AU648198B2/en not_active Expired
- 1992-09-24 CA CA002079077A patent/CA2079077C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-25 BR BR929203763A patent/BR9203763A/en not_active Application Discontinuation
- 1992-09-25 HU HU9203070A patent/HUT67051A/en unknown
- 1992-09-25 FI FI924306A patent/FI924306A/en unknown
- 1992-09-25 NO NO19923737A patent/NO316155B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 ZA ZA927360A patent/ZA927360B/en unknown
- 1992-09-28 JP JP28112592A patent/JP2668762B2/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00739P patent/HU211631A9/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9203763A (en) | 1993-04-20 |
DE69231791D1 (en) | 2001-05-23 |
DE69231791T2 (en) | 2001-11-22 |
WO1993005822A1 (en) | 1993-04-01 |
NO316155B1 (en) | 2003-12-22 |
AU2528892A (en) | 1993-04-01 |
CA2079077A1 (en) | 1993-03-28 |
HUT67051A (en) | 1995-01-30 |
JP2668762B2 (en) | 1997-10-27 |
JPH05194263A (en) | 1993-08-03 |
IL103118A (en) | 1996-11-14 |
ES2155437T3 (en) | 2001-05-16 |
CA2079077C (en) | 1999-11-30 |
ZA927360B (en) | 1993-05-03 |
FI924306A (en) | 1993-03-28 |
HU9203070D0 (en) | 1992-12-28 |
FI924306A0 (en) | 1992-09-25 |
SK294292A3 (en) | 1994-06-08 |
CZ294292A3 (en) | 1994-02-16 |
IL103118A0 (en) | 1993-02-21 |
ATE200631T1 (en) | 2001-05-15 |
NO923737L (en) | 1993-03-29 |
AU648198B2 (en) | 1994-04-14 |
NO923737D0 (en) | 1992-09-25 |
CZ280540B6 (en) | 1996-02-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0534178B1 (en) | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate | |
US5260420A (en) | Concentrate of thrombin coagulable proteins, the method of obtaining same and therapeutical use thereof | |
HU211631A9 (en) | Improved tissue glue prepared by using cryoprecipitate | |
RU2130946C1 (en) | Method of preparing biological adhesive made of concentrated coagulating factors by salting out | |
US5773033A (en) | Fibrinogen/chitosan hemostatic agents | |
JP4666764B2 (en) | Apparatus and method for preparing stable, long-term thrombin from plasma, and thrombin formed thereby | |
JP3367698B2 (en) | Stable fibrinogen solution | |
CA2159469C (en) | Two component fibrin glue | |
WO1992013495A1 (en) | Fibrinogen based adhesive | |
US8741846B2 (en) | Storage-stable, functionally intact fibrinogen | |
US7371722B2 (en) | Pharmaceutical preparations and medicine capable of generating and/or containing thrombin | |
NO174929B (en) | Process for the preparation of a readily soluble concentrate of thrombin coagulable proteins | |
JPH02129224A (en) | Preparation of fibrin | |
US7494971B2 (en) | Pharmaceutical preparations and medicines capable of generating, and/or containing, thrombin | |
JPH0199565A (en) | Fibrin paste preparation kit | |
de Lille | llllllllllllllllllllllIlllllwglllllllllIllllllllllllllllllllllllllllllll | |
CN1073605A (en) | The biogum of the improvement by adopting the preparation of low-temperature precipitation thing |