HU206681B - Process for producing doublecyclic amines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing doublecyclic amines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU206681B
HU206681B HU891646A HU164689A HU206681B HU 206681 B HU206681 B HU 206681B HU 891646 A HU891646 A HU 891646A HU 164689 A HU164689 A HU 164689A HU 206681 B HU206681 B HU 206681B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU891646A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50782A (en
Inventor
Hisashi Takasugi
Atsushi Kuno
Mitsuru Ohkubo
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HUT50782A publication Critical patent/HUT50782A/hu
Publication of HU206681B publication Critical patent/HU206681B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A leírás terjedelme: 22 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 206 681 Β
A találmány tárgya eljárás új, kétgyű'rú's aminok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik előállítására.
Közelebbről, a találmány olyan új, kétgyűrűs aminokkal és gyógyászati szempontból alkalmazható sóikkal foglalkozik, amelyek az N-metil-D-aszpartát, egy excitációs aminosav receptor-antagonistái. Alkalmazhatók görcsoldóként és, például szívműködés leállása esetén, az agyi vérellátás-elégtelenség okozta későbbi idegsejtpusztulás megelőző gyógyszeres kezelésére embernél és állatoknál,
A találmány további tárgya olyan új gyógyszerkészítmény előállítása, mely készítmény hatóanyagként az említett kétgyűrűs amint, és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
Az említett kétgyűrűs aminok vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, mint gyógyszerek felhasználhatók görcsök kezelésére és a későbbi idegsejtpusztulás megakadályozására embernél és állatoknál.
A találmány szerinti kétgyűrűs aminvegyületek újak, és az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben
R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentése fenilcsoport, mely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tienil- vagy furilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-/1-4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, piperidino-(l-4 szénatomosj-alkanoil- vagy piperidino-/15 szénatomos)-alkil-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxi-(l- 6 szénatomos)-alkil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-csoport, halogénatom, vagy (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-amino-csoport, és n jelentése 1 vagy 2.
A találmány szerint az (I) általános képletű új, kétgyűrűs aminokat az 1-6. ábrán bemutatott reakciólépéseken keresztül állítjuk elő. Az ábrákon szereplő képletekben
R1, R2, R4, R5 és njelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal,
R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-/1-4 szénatomos)-alkil-, piperidino-(l- 5 szénatomos-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, halogén-/1-4 szénatomos)-alkanoil- vagy piperidino-/1-4 szénatomos)-alkanoil-csoport,
R8 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-, piperidino-/1-5 szénatomos)-alkilvagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport,
R3 jelentése halogén-(l-4 szénatomosj-alkanoil- vagy piperidino-/1-4 szénatomos)-alkanoil-csoport,
Rd jelentése halogén-/1-4 szénatomos)-alkanoil-csoport,
Re jelentése piperidino-/1-4 szénatomosj-alkanoilcsoport,
R3 jelentése piperidino-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport,
R6 jelentése aminocsoportot védő csoport,
R jelentése anion, és Y jelentése egy leváló csoport.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok újak, és a 7. és 8. ábrán bemutatott reakciólépéseken keresztül állíthatjuk elő azokat.
A 7. és 8. ábrán szereplő képletekben R1, R2, R3b R3, R4, R5, R6, η, X-és Y jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal.
Az (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg) általános képletű vegyületek és a (II) általános képletű kiindulási vegyület minthogy aszimmetriás szénatommal rendelkeznek, optikai izomerek formájában létezhetnek. Az optikai izomerek előállítása beletartozik a találmány oltalmi körébe.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas sói a szokásosan alkalmazott, nem-toxikus sók. Olyan savaddíciós sók tartoznak ide, ahol a sóképző sav egy szerves sav (például acetátok, trifluor-acetátok, maleátok, tartarátok, metán-szulfonátok, benzolszulfonátok, formiátok, toluol-szulfonátok stb.), szervetlen sav (például hidrokloridok, hidrobromidok, hidrojodidok, szulfátok, foszfátok stb,) vagy egy aminosav (például arginin, aszparaginsav, glutaminsav stb. sói), vagy hasonlók.
Az alábbiakban részletesebben értelmezzük a találmányban használt kifejezéseket, és példákat adunk meg azokra.
Az alkalmas „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés elágazó vagy egyenes szénláncú csoportot egyaránt jelent, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexil- vagy hasonló csoportokat, melyek közül az 1-4 szénatomszámúak az előnyösek, de a legelőnyösebb a metil- és az etilcsoport.
Az alkalmas „3-6 szénatomos ciklo-alkilcsoport” jelenthet ciklopropil-, ciklo-butil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot, melyek közül előnyösebbek a 4-6 szénatomszámú cikloalkilcsoportok, legelőnyösebb a ciklohexil csoport.
Az alkalmas „2-5 szénatomos alkenilcsoport” lehet elágazó vagy egyenes, mint amilyen a vinil-, allil-, izopropenil-, 2-butenil-, 4-pentenil- stb. csoportok, melyek közül előnyösek a 2-4 szénatomszámú alkenilcsoportok, legelőnyösebb az allilcsoport.
Az alkalmas alkanoilcsoport például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, valeril-, pivalói!- stb. csoport.
Az alkalmas „hidroxi-/1-6 szénatomosj-alkilcsoport” jelenthet hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil, Ι-hidroxi-butil-, 1 -(hidroxi-metil)- 1-metiletil-, 3-hidroxi-pentil-, 6-hidroxi-hexil-csoportot; előnyösek a hidroxilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomszámú alkilcsoportok, legelőnyösebb a hidroximetil-csoport.
Az „alkalmas védett aminocsoporton” olyan aminocsoportot értünk, mely valamelyik általánosan használt védőcsoporttal - mint amilyenek az alább példaként említésre kerülő arilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportok, a fentebb említett acilcsoportok stb.-védett;
előnyösek a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-amino2
HU 206 681 Β csoportok (például a metoxi-karbonil-amíno-, etoxikarbonil-amino-, propoxi-karbonil-amino-, butoxi-karbonil-amino, terc-butoxi-karbonil-amino-, pentil-oxikarbonil-amino, hexil-oxi-karbonil-amino- stb.), még előnyösebbek az (1-4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-amino-csoportok, legelőnyösebb az etoxi-karbonilaminocsoport.
Alkalmas „aminocsoportot védő csoport” lehet az általánosan használt védőcsoportok valamelyike, ilyenek például az arilcsoporttal helyettesített rövid szénláncú alkilcsoportok, például fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport (például benzil-, fenil-etil- stb), difenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport (például benzhidril- stb.) trifenil-(rövid szénláncú alkil)-csoport (például tritil-) stb. csoportok, melyek mindegyike szubsztituálva lehet a fent megnevezett alkox lesöpörtök valamelyikével stb.; előnyösek a fenil-(rövid szénláncú alkil)-csoportok, melyek rövid szénláncú alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituáltak, ezen belül még előnyösebbek a fenil(1-4 szénatomszámú alkil)-csoportok, amelyek 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal lehetnek szubsztituáltak; legelőnyösebb a benzilcsoport és a 4-metoxi-benzil-csoport,
Alkalmas „anion” lehet például a formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát anion, a halogén anionok (például klorid, bromid, jodid), a szulfát, foszfát stb. anionok.
Alkalmas „leváló csoport” lehet egy halogénatom (előzőekben említett), acil-oxi-csoport, mint amilyen a rövid szénláncú alkanoil-oxi-csoport (például acetoxicsoport stb.), szulfonil-oxi-csoport (például mezil-oxi-, tozil-oxi-csoport stb.), és hasonlók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállításának reakciófolyamatait az 1-6. ábrán mutatjuk be, az alábbiakban részletesen ismertetjük az egyes reakciófolyamatokat.
1. reakciófolyamat: az (la) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületről vagy sójáról eltávolítjuk az aminocsoportot védő csoportot.
Az (la) és (II) általános képletű vegyületek alkalmas sói azok, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsorolunk.
A reakciót a szokásos eljárások szerint, tehát hidrolízissel, redukcióval, oxidációval stb. végezhetjük el.
A hidrolízist előnyösen egy bázis, vagy sav - beleértve a Lewis-savakat is - jelenlétében végezzük. A bázis lehet szervetlen vagy szerves, például alkálifém (például nátrium, kálium stb.) alkáliföldfém (például magnézium, kalcium stb.), ezek hidroxidja, karbonátja vagy hidrogén-karbonátja), trialkil-amin (például trimetil-amin, trietil-amin stb.), pikolin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán, 1,8diazabiciklo[5.4.0] -undec-7 -én stb.
Az alkalmas sav lehet szerves (például hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.) vagy szervetlen (például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid stb.). A védőcsoport eltávolítására Lewis-sav lehet trihalo-ecetsav (például triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb.), a reakciót előnyösen kationkötő jelenlétében (például anizol, fenol stb.) végezzük.
A reakciót rendszerint oldószerben hajtjuk végre, mely lehet víz, alkohol (metanol, etanol stb.), metilénklorid, tetrahidrofurán, ezek elegye vgy bármilyen olyan oldószer, mely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja. A folyékony savak vagy bázisok egyúttal oldószerül is szolgálhatnak. A reakció-hőmérséklet nem döntő,végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
A redukciós módszerrel történő védőcsoport-eltávolítás lehet kémiai vagy katalitikus redukció.
A kémiai redukció alkalmas reagense lehet egy együttesen alkalmazott fém (például ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyület (például króm-klorid, krómacetát stb.), és egy szerves vagy szervetlen sav (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluor-ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, brómhidrogénsav stb.). A katalitikus redukcióhoz a szokásosan alkalmazott katalizátorokat használjuk, például platinát (például platinalemez, platinaszivacs, platinakorom, kolloidális platina, platina-oxid, platina-huzal stb.), palládiumot (például palládiumszivacs, palládiumkorom, palládium-oxid, szénre lecsapott palládium, kolloidális palládium, bárium-szulfátra lecsapott palládium, bárium-karbonátra lecsapott palládium stb.), nikkelt (például redukált nikkel, nikkel-oxid, Raney-nikkel stb.), kobaltot (például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), vasat (például redukált vas, Raney-vas stb.), rezet (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlókat.
A redukciót rendszerint egy szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót; ilyenek a víz, metanol, etanol, propánok Ν,Ν-dimetil-formamid vagy ezek elegye. Amennyiben a fent említett savak folyékonyak, egyúttal a reakció oldószeréül is szolgálhatnak. A katalitikus redukciónál a fent felsorolt oldószereket használhatjuk, továbbá más szokásos oldószereket is, mint amilyen a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, ecetsav stb. vagy ezek elegyét.
A redukció reakció-hőmérséklete nem döntő, végezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
A védőcsoport oxidációval történő eltávolításához olyan oxidálószereket használunk, mint a cérium-vegyületek (például cérium-ammónium-nitrát stb.) és hasonlók.
Az oxidációt általában a szokásos oldószerekben végezzük, mint amilyen a víz, alkohol (például metanol, etanol stb.), acetonitril vagy más olyan oldószer, mely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
Az oxidáció reakció-hőmérséklete nem döntő, végezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
2. reakciófolyamat: az (Ib) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy (III) általános képletű vegyületnek rövid szénláncú alkilezőszerrel való reagáltatásával állítjuk elő.
Az (Ib) és a (III) általános képletű vegyületek sói
HU 206 681 Β azok lehetnek, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
Alkalmas rövid szénláncú alkilezőszerek az R’MgY általános képletű - ahol R' jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, Y jelentése halogénatom, mindegyikre adtunk az előzőekben példákat - Grignard-reagensek (például metil-magnézium-bromid, etil-magnéziumbromid, propil-magnézium-jodid stb.).
A reakciót dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy bármilyen olyan oldószerben hajtjuk végre, mely a reakciót kedvezőtlenül nem befolyásolja.
A reakció-hőmérséklet, nem döntő, elvégezhetjük a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
3. reakciófolyamat: az (Ic) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy (la) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával állítjuk elő.
Az (Ic) és (IV) általános képletű vegyületek alkalmas sói azonosak lehetnek az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsorolt sókkal.
A reakciót olyan oldószerben végezzük, mint amilyen a víz, foszfát-puffer, aceton, kloroform, acetonitril, nitro-benzol, metilén-klorid, etilén-klorid, formamid, Ν,Ν-dimetil-formamid, metanol, etanol, dietiléter, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid vagy más olyan szerves oldószer, mely kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót; előnyösek az erősen poláris oldószerek. A hidrofil oldószereket vízzel elegyítve használhatjuk. Ha a (IV) általános képletű vegyület folyékony, oldószerként is szolgálhat.
A reakciót előnyösen bázis jelenlétében végezzük, mely lehet szervetlen - például alkálifém-hidrid (például nátrium-hidrid stb.), alkálifém-hidroxid, alkálifém-karbonát, alkálifém-hidrogén-karbonát - vagy szerves, például trialkil-amin stb,
A reakció-hőmérséklet nem döntő, rendszerint a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de végezhetjük hűtés vagy melegítés mellett is.
A reakciót előnyösen alkálifém-halogenid (például nátrium-jodid, kálium-jodid stb.), alkálifém-tiocianát (például nátrium-tio-cianát, kálium-tio-cianát stb.) és hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
4. reakciófolyamat: az (Id) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (la) általános képletű vegyületre vagy sójára egy acilcsoportot viszünk.
Az (Id) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban már felsoroltunk.
Az acilcsoport felvitelét úgy hajtjuk végre, hogy az (la) általános képletű vegyületet vagy sóját a beviendő acilcsoportnak megfelelő savval vagy a karboxil-csoporton képzett reaktív származékával vagy sójával reagáltatjuk.
Ilyen alkalmas származék lehet egy savhalogenid (például savklorid stb.), savanhidrid, aktivált amid, aktív észter és hasonlók, melyeket hasonló esetben általában használnak.
A reakciót általában metilén-kloridban, kloroformban és hasonló oldószerekben végezzük.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés és melegítés mellett is.
5. reakciófolyamat: az (If) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (le) általános képletű vegyületet vagy sóját piperidinnel vagy sójával reagáltatjuk.
Az (le), (If), és a piperidin alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket példaként az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
A reakciót a 3. reakciófolyamatnál ismertetett módon hajtjuk végre.
6. reakciófolyamat: az (lg) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy (If) általános képletű vegyületnek vagy sójának redukálásával állíthatjuk elő.
Az (lg) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban felsoroltunk.
A redukcióra alkalmas redukálószer lehet a lítiumalumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid és hasonlók.
A reakciót általában valamilyen szokásosan használt oldószerben végezzük, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben stb.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
Ha a folyamatoknál kapott (I) általános képletű vegyület racém keverék, a sztereoizomereket a szokásos módon elválaszthatjuk egymástól.
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületeket az alábbiak szerint állíthatjuk elő (7. ábra reakciófolyamata):
(A) reakciólépés: a (VII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületre vagy sójára aminocsoportot védő csoportot viszünk.
A (VI) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A (VI) általános képletű vegyületet vagy sóját olyan alkalmas reagenssel reagáltatjuk, mellyel az aminocsoportot védő csoportot fel tudjuk vinni.
Ilyen reagens lehet például egy arilcsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkil-halogenid, mely aralkilcsoport az előzőekben említett rövid szénláncú alkoxi-csoportokkal helyettesített lehet, például fenil(rövid szénláncú alkil)-halogenid, mely rövid szénláncú alkoxicsoporttal lehet szubsztituált (például benziljodid, 3-metoxi-benzil-jodid, benzil-bromid, 4-metoxibenzil-bromid, fenetil-klorid stb.), difenil-(rövid szénláncú alkil)-halogenid (például benzhidril-klorid stb.), trifenil-(rövid szénláncú alkil)-halogenid, (például-tritil-bromid stb.).
A reakciót kloroformban, acetonitrilben, nitrobenzolban, Ν,Μ-dimetil-formamidban vagy bármilyen más olyan oldószerben végezhetjük, mely kedvezőtlenül nem befolyásolja a reakciót.
A reakció-hőmérséklet nem döntő, rendszerint szobahőmérsékletet alkalmazunk, de végezhetjük a reakciót hűtés vagy melegítés mellett is.
(B) reakciólépés: a (II) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII)
HU 206 681 Β általános képletű vegyületet rövid szénláncú alkilezőszerrel reagáltatunk.
(C) reakciólépés: a (Illa) általános képletű vegyületeket vagy sóikat egy (VI) általános képletű vegyületnek vagy sójának egy (IV) általános képletű vegyülettel vagy sójával való reagáltatásával állítjuk elő.
A (Illa) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (1) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót oly módon hajthatjuk végre, mint ahogyan azt a 3. reakciófolyamatnál már leírtuk.
(D) reakciólépés: a (HIb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületre vagy sójára egy megfelelő acilcsoportot viszünk rá.
A (HIb) általános képletű vegyület alkalmas sói lehetnek azok a sók, melyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban példaként felsoroltunk.
A reakciót a 4. reakciófolyamatnál ismertetett módon hajtjuk végre.
A találmány szerinti (I) általános képletű kétgyűrűs amin N-metil-D-aszpartát receptor-antagonísta és görcsoldóként és gyógyszerként alkalmazható például a miokardiális infarktus esetén a szívműködés leállásával az agyi vérellátás-zavarok okozta későbbi idegsejtpusztulás megakadályozására.
Az (I) általános képletű vegyület hatékonyságát az alábbi vizsgálatokkal mutathatjuk be:
(1) Görcsellenes hatás:
Vizsgálati anyag a 6. példa vegyülete: 1-metil-1-fenil- 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid.
A vizsgálatokhoz 6-7 hetes hím ICR egereket használunk, csoportonként 5 állatot.
A fiziológiás sóoldatban oldott vizsgálati anyagot 100 mg/kg dózisban intraperitoneálísan adjuk be az egyes állatoknak (teszt csoport).
A kontrollcsoport állatai csak sóoldatot kapnak. 30 perccel a kezelés után 0,32 pg N-metil-D-aszpartátot adunk be intracerebroventrikulárisan az egerekbe. Az állatokat külön-külön műanyag ketrecbe helyezzük és 10 perc alatt megfigyeljük a tónikus-klónikus rohamot.
A kezdeti roham látenciaidejével (mp) adjuk meg a kísérlet eredményét:
Látencia (mp) (átlagérték + standard hiba)
kontrollcsoport 5,Ó±0,7
kezelt csoport >600*
* p<0,01
(2) Görcsellenes hatás
A vizsgálati vegyület a 9. példa vegyülete:
(+)-l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
A vizsgálatokat az (1) vizsgálatnál leírt módon végezzük.
Kísérleti eredmények:
Látencia (mp) (átlagérték ± standard hiba)
kontrollcsoport 8,4+0,5
kezelt csoport >600*
* p<0,01
(3) A későbbi idegsejtpusztulásra gyakorolt hatásvizsgálati módszert lásd a (4)-nél):
A vizsgálati vegyület a 6. példa vegyülete: i -metil- 1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
Csoport A felhasznált patkány száma A normális piramis neuronok száma a CA1 rétegben (sejt/mm átlagérték ± standard hiba)
nem kezelt állatok 8 136,0+3,1
kontrollcsoport 7 20,9±13,3
tesztcsoport 4 88,3±27,5*
* p <0,05 a kontrolihoz viszonyítva (4) A későbbi idegpusztulásra gyakorolt hatás:
A vizsgálati vegyület a 9. példa vegyülete:
(+)-1 -metil-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid.
Vizsgálati módszer: az ischémia által kiválasztott későbbi hippokampális idegdegenerációra gyakorolt hatást az alábbiak szerint vizsgáljuk: A kísérletekhez 8-9 hetes hím Winstar-patkányokat használunk.
A vertebrális artériákat kauterizáljuk az alar foraminban és a nyaki verőereket feltárjuk, tiopentál-nátriumos) 50 mg/kg, ip.) anesztézia alatt sebészeti varrattal hurkot képezünk.
Következő nap enyhe éteres anesztézia alatt mindkét nyaki verőeret aneurizmális csipeszekkel 20 percre elzárjuk. A 0,5%-os metil-cellulózban szuszpendált vizsgálati anyagot (dózis: 100 mg/kg) intraperitoneálisan bejuttatjuk 10 perccel az ischémiás roham előtt. A kontrollállatokat csak a 0,5%-os metil-cellulózzal kezeljük.
A recirkuláció után két nappal a patkányokat perfúziós rögzítésnek vetjük alá, rögzítőszerként 1,5% glutamin-dialdehidet és 1,0% paraformaldehidet tartalmazó 0,1 M foszfátpuffert (pH = 7,4) használva. A perfúziót 160 cm-es vízoszlop nyomásán végezzük.
Az idegsejtek károsodásának megállapításához megszámoljuk a normális kinézésű piramis neuronokat az egyes hippokampuszok koronális metszetének (34 pm) 1 mm széles, CA 1 piramis-sejt rétegében, mely a koponyatető alatti 1,9-2,1 mm-es régióból származik, és amelyet krezil-ibolyával festünk meg.
A normális kinézésű piramis idegsejtek számát az alábbi táblázatban adjuk meg:
HU 206 681 Β
Csoport A felhasznált patkány száma A normális piramis ncuronok száma a CA 1 rétegben (sej:/mm átlagérték ± standard hiba)
nem kezelt állatok 8 136,0+3,1
kontrollcsoport 7 20,9±13,4
tesztcsoport 5 107,2±16,9*
* p <0,01 a kontrolihoz viszonyítva, (5) A későbbi idegpusztulásra gyakorolt hatás:
Vizsgálati anyag a 9. példa vegyülete: (+)-l-metil-lfenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Vizsgálati módszer: az ischémia által kiváltott későbbi hippokampális idegdegenerációra gyakorolt hatást az alábbiak szerint vizsgáljuk:
A kísérletekhez 8-10 hetes hím Gerbillusokat használunk. Lidokainos helyi érzéstelenítés mellett feltárjuk mindkét nyaki veró'eret és 5 percre elzárjuk aneurizmális csipeszekkel. A fiziológiás sóoldatban oldott vizsgálati vegyületet (dózis: 10 mg/kg) intraperitoneálisan juttatjuk be 30 perccel az ischémiás hatás előtt. A kontrollcsoport állatai csak sóoldatot kaptak.
nappal a recirkuláció után az állatokat perfúziós rögzítésnek vetjük alá, rögzítőszerként 1,5% glutamindieldehidet és 1,0% paraformaldehidet tartalmazó 0,1 m foszfátpuffert (pH = 7,4) használva. A perfúziót 160 cm-es vízoszlop nyomásán végezzük.
Az idegsejtek károsodásának megállapításához megszámoljuk a normális kinézésű piramis neuronokat az egyes hippokampusz koronális metszetének (34 pm) 1 mm széles CA1 piramis-sejt rétegében, mely a koponyatető alatti 0,1-1 mm-es régióból származik, és amelyet krezil-ibolyával festünk meg.
Terápiás célra a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóját a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények hatóanyagaként az említett vegyületet, illetve az orális, parenterális bevitelhez vagy külső alkalmazáshoz megfelelő alkalmas vivőanyagokat tartalmazzák. A vivőanyag lehet szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony. A gyógyszerkészítmény lehet szilárd állapotban - tabletta, granulátum, por, kapszula - vagy folyékony - oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, ivóié stb.
Ha szükséges, a készítmény további adalékanyagokat is tartalmazhat: stabilizálószert, nedvesítőanyagot, illetve más általánosan használt adalékanyagot, például laktózt, citromsavat, borkősavat, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, terra albát, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, zselatint, agart, pektint, földimogyoróolajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilén-glikolt stb.
Az (I) általános képletű vegyület dózisa a beteg korától, állapotától, a betegség jellegétől, az alkalmazandó (I) általános képletű vegyület fajtájától függ. A napi adag általában 1-6000 mg közé esik, de lehet ennél magasabb is. Az átlagos egyszeri dózis 50, 100, 250, 500, 1000 vagy 2000 mg (I) általános képletű vegyület.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg.
/. példa
1,0 g l-fenil-3,4-dihidro-izokinolint és 1,26 g benzil-jodidot 7 ml acetonitrilben forralunk egy órán át visszafolyatós hűtő alatt. A szobahőmérsékletre lehűlt reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 5 ml dietil-éter és 3 ml acetonitril elegyében átkristályosítjuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 1,52 g l-fenil-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodidot nyerve.
Op.: 208-209 °C.
IR (nujol): 1620,1600, 1565 cm-’.
NMR (DMSO-dÉ) delta: 3,52 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, t, J = 7 Hz, 5,10 (2H, s), 6,96-7,83 (14H, m).
2. példa
Az l-(3-klór-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodidot az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 191-192 °C.
IR (nujol): 1615, 1595, 1560 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 3,33 (2H; t, J= 7 Hz), 4,25 (2H, t,
J = 7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,06-8,02 (14H, m).
3. példa
1,0 g l-fenil-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid 10 ml dietil-éterben készített szuszpenziójához hozzáadjuk a 3M metil-magnézium-bromid dietil-éteres oldatának 4,5 mi-ét. A reakciókeveréket kevertetés mellett forraljuk 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt, majd ammónium-klorid telített vizes oldatához öntjük és etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázist vízzel, majd nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban kristályosítjuk, 0,64 g l-metil-l-fenil-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerve.
Op.: 102-103 °C.
IR (nujol): 1600, 1580, 1485 cm-’.
NMR (CDClj) delta: 1,78 (3H, s), 2,58-3,10 (4H, m,
3,22 (IH, d, j = 14 Hz), 3,56 (IH, d, J = 14 Hz),
6,60-7,65 (14H, m).
Tömegspektrum: 313 (M+).
4. példa
Az 1 -etil-1 -fen il-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 96-97 °C (n-hexánból átkristályosítva).
IR (nujol): 1600, 1490 cm-1,
NMR (CDCI3) delta: 0,85 (3H, J - 7 Hz), 2,12 (IH, dd, J = 7 és 14 Hz), 2,46-3,05 (5H, m), 3,88 (IH, d, J = 14 Hz), 6,70-7,30 (14H, m).
Tömegspektrum: 372 (M+)·
5. példa
Az 1 -metil-1 -(3-klór-fenil)-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
HU 206 681 Β
NMR (CDC13) delta: 1,81 (3H, s), 2,78-3,75 (6H, m),.
6,62-7,70 (14H, m).
Tömegspektrum: 347 (M+).
6. példa
0,5 g l-metil-l-fenil-2-benziI-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 15 ml ecetsavban hidrogénezünk 0,1 g 10%-os palládium/szén katalizátor (50% nedvesség) jelenlétében, 1 bar nyomáson 9 órán keresztül. A keveréket leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával, vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldathoz 7M-os etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk. A csapadékot kiszűrjük, etanollal, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, 0,4 g 1-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolintnyerve.
Op.: 274-276 °C (bomlik).
IR (nujol): 1585,1490 cm1.
NMR (DMOS-d6) delta: 210 (3H, s), 2,80-3,50 (4H, m), 7,05-7,45 (9H, m), 9,80 (IH, s), 10,40 (IH, s).
Tömegspektrum: 222 (M+-l).
Elemanalízis a C16H|7NxHC1 képlet alapján: számított: C: 73,98; H:6,98, N: 5,45%;
mért: C: 73,55, H: 6,98, N: 5,28%.
Az alábbi 7. és 8. példa vegyületeit a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
7. példa
-Etil-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 288-290 °C.
IR (nujol): 1580,1495 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 2,563,36 (6H, m), 7,16-7,36 (9H, m), 9,65-10,26 (2H, széles).
Tömegspektrum: 236 (M+-l).
Elemanalízis:
számított: C: 74,58, H: 7,36, N: 5,12%;
mért: C: 74,57; H:7,42, N: 5,08%;
8. példa l-Metil-l-(3-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 265-267 °C.
IR (nujol): 1580,1495 cm-1.
NMR (DMSO-dg) delta: 2,13 (3H, s), 2,90-3,55 (4H, m), 7,05-7,50 (8H, m).
Tömegspektrum: 257 (M+).
Elemanalízis:
számított: C: 65,32, H: 5,82, N: 4,76%;
mért: C: 65,10, H: 5,65, N: 4,78%.
9. példa (1) 10,2 g l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint (racém keverék) és 17,65 g (+)-di(p-toluoil)-D-borkősavat 50 °C hőmérsékleten feloldunk 270 ml etanolban, majd 2 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük 180 ml etanolban oldjuk, majd egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 4,42 g l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (+)-di-(p-toluoil)-D-borkősavval képzett sóját kapva.
A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldat kémhatását kálium-karbonát vizes oldatával pH = 8 értékre állítjuk be, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 6,0 g bepárlási maradékot és 10,86 g (-)-di-(p-toluoil)-Dborkősav-monohidrátot feloldjuk 170 ml etanolban és egy éjszakánt át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A csapadékot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, 10,0 g l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (-)di(p-toluoil)-D-borkősavas sóját nyerve.
(2) 3,0 g l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (+)-di-(p-toluoil)-D-borkősavas sóját etil-acetátban oldjuk, az oldat kémhatását kálium-karbonát telített vizes oldatával pH = 8,0 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és hozzáadunk 7 M-os etanolos hidrogén-klorid oldatot. A csapadékot kiszűrjük, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, 1,20 g (+)-1 -metil-1 -fen il-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot nyerve.
1,70 g (-)-l-metil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid izomert hasonló módon nyerünk az 1-metil-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin (—)-di-(ptoluoil)-D-borkősavas sójából.
A kapott vegyületek fizikai-kémiai adatai: 1-Metil1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-(+)-di-(p-toluoil)D-borkősavas-só
Op.: 183-184 °C.
Md =-19,5 ° (c = l,EtOH) (az optikai forgatóképesség meghatározása előtt a borkősavas sótól a vegyületet felszabadítjuk).
1-Metil-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-(-)-di-(ptoluoil)-D-borkősavas-só
Op.: 184-185 °C [α]θ = +17,9 ° (c = 1, EtOH) (az optikai forgatóképesség meghatározása előtt a borkősavas sótól a vegyületet felszabadítjuk).
(+)-1 -Metil-1 -fenil-1,2,3-4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid Op.: 302-303 °C.
[ct$ = +10,9 ° (c = 1, EtOH)
IR (nujol): 1585,1500,1260 cm-*.
NMR (DMSO-D6) delta: 2,20 (3H, s), 2,90-3,70 (4H,
m), 7,15-7,50 (9H, m).
Tömegspektrum: 222 (M+-l).
(-)-1 -Metil- 1-fenil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 300-301 °C.
[a]g = -13,300 (c = 1, EtOH)
IR (nujol): 1585,1500,1260 cm-'.
HU 206 681 Β
NMR (DMSO-d6) delta: 2,20 (3H, s), 2,90-3,70 (4H, m), 7,15-75,0 (9H, m).
Tömegspektrum: 222 (M+-l).
Elemanalízis a C16H17NxHCl képlet alapján: számított: C: 73,98, H: 6,98, N: 5,39%;
mért: C: 74,06; H: 6,95, N: 5,37%.
A 10-24. példák vegyületeit az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
10. példa l-(p-Tolil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid Op.; 203-204 °C.
IR (nujol); 1620,1610,1560 cm-1.
NMR (DMSO-dg) delta: 2,45 (3H, s), 3,28 (2H, d, J =
Hz), 5,10 (2H, s), 7,04-7,86 (13H, m).
11. példa l-(4-Metoxi-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokínolínium-jodid Op.: 76-78 °C.
ÍR (nujol): 1600, 1560, 1510 cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta; 3,24 (2H, t, J = 7 Hz), 3,88 (3H, s), 4,13 (2H, t, J = 7 Hz), 5,14 (2H, s), 7,087,86 (13H, m).
12. példa l-(3-Fluor-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid
Op.: 178-180 °C.
IR (nujol): 1615, 1600, 1580, 1560 cm-’.
NMR (DMSO-dg) delta: 3,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 5,09 (2H, s), 7,07-7,88 (13H, m).
13. példa l-(4-Fluor-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid
Op.: 195-196 °C.
NMR (DMSO-d6) delta; 3,40 (2H, t, J = 9 Hz), 4,28 (2H,t,J = 9 Hz), 5,21 (2H,s), 7,08-8,14 (13H,m).
14. példa l-(2-KIór-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 181-182 °C.
IR (nujol): 1620,1600,1565 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,256-3,46 (2H, m), 4,144,44 (2H, m), 5,04 (IH, d, J = 15 Hz), 5,25 (IH, d, J = 15 Hz), 7,04-8,0 (13H,m).
15. példa l-(4-KIór-fenil)-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 188-189 °C
IR (nujol): 1615, 1600, 1565,1480 cmNMR (DMSO-d6)5: 3,32 (2H, t, J = 7 Hz), 4,17 (2H, t, J = 7 Hz), 5,09 (2H, s), 7,06-7,88 (13H, m).
16. példa l-Fenil-2-benzil-4-metil-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 195-197 °C
IR (nujol): 1610, 1600, 1565, 1480cnr'.
NMR (DMSO-dg) delta: 1,13 és 1,16 (összesen 3H, mindegyik s), 3,35-3,59 (IH, m), 4,00 (IH, dd, J = 7 Hz és 14 Hz), 4,25 (IH, dd, J = 6 Hz és 14 Hz), 5,03 (IH, d, J = 15 Hz), 5,16 (IH, d, J = 15 Hz), 7,03-7,92 (14H, m).
17. példa l-Fenil-2-benzil-7-metil-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 211-212 °C.
IR (nujol): 1620, 1560 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,25 (3H, s), 3,26 (2H, t, J = 7 Hz), 4,15 (2H, t, J = 7 Hz), 5,06 (2H, s), 6,82 (IH, s), 7,40-7,81 (12H, m).
18. példa l-Fenil-2-benzil-3-acetoxi-metil-3,4-dihidroizokinolínium-jodid
Op.: 176-177 °C
IR (nujol): 1740, 1600, 1560cnr'.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,79 (3H, s), 3,35 (IH, s), 3,59-3,71 (IH, m), 4,37-4,58 (3H, m), 5,25 (2H, s), 6,99-7,91 (14H,m).
19. példa l-Fenil-2-benzil-5-klór-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 244-246 °C
IR (nujol): 1620, 1585, 1560, 1495 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,53 (2H, t, J = 8 Hz), 4,22 (2H, t, J = 8 Hz), 5,11 (2H, s), 7,01-8,02 (13H, m).
20. példa l-Fenil-2-benzil-7-klór-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 236-237 °C
NMR (DMSO-dg) delta: 3,37 (2H, t, J = 8 Hz), 4,29 (2H, t, J = 8 Hz), 5,16 (2H, s), 6,98-8,08 (13H, m).
21. példa l-Fenil-2-benzil-6-(etoxi-karbonil-amino)-3,4dihidro-izokinolínium-bromid
Op.: 218-219 °C
IR (nujol): 3400, 3200, 3140,1740, 1600 cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7 Hz), 4,98 (2H, s), 6,95-7,71 (13H, m).
22. példa l-Ciklohexil-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolíniumjodid
Op.: 162-164 °C
IR (nujol): 1600, 1560, 1495 cm-’.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,09-2,08 (10H, m), 3,10 (2H, t, J = 7 Hz), 3,35-3,44 (1Ή, m), 3,85 és 4,00 (összesen 2H, mindegyik t, J = 7 Hz), 5,50 (2H, s), 7,48-8,37 (9H, m).
HU 206 681 Β
23. példa l-(2-Tienil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidroizokinolínium-jodid
IR(film). 1610,1255 cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta: 3,20 (2H, t, J = 7 Hz), 3,75 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 7 Hz), 5,17 (2H, s), 6,878,23(llH,m).
24. példa l-Fenil-2-benzil-4,5-dihidro-3H-2-benzazepíniumbromid
Op.: 236-238 eC
IR (nujol): 1610,1595,1565 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,96 (2H, t, J = 7 Hz), 2,90 (2H, t, J = 7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7 Hz), 5,35 (2H, s), 6,99-7,84 (14H,m).
A 25-40. példa vegyületeit a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő.
25. példa
1-Metil-1 -(p-tolil)-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
Op.: 139-140 °C.
IR (nujol): 1600,1510,1490 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,78 (3H, s), 2,60 (3H, s), 2,603,16 (4H, m), 3,27 (IH, d, J = 14 Hz), 3,57 (IH, d, J = 14 Hz), 6,67-7,49 (13H,m).
26. példa
-Metil-1 -(4-metoxi-fenil)-2-benzil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
Op.: 113-114 °C.
IR (nujol): 1600,1505,1490 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,76 (3H, s), 2,63-3,15 (4H, m), 3,25 (IH, d, J = 14 Hz), 3,59 (IH, d, J = 14 Hz), 3,73 (3H, s), 6,67-7,52 (13H, m).
27. példa l-Metil-2-(3-fluor-fenil)-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 83-85 °G.
IR (nujol): 1605,1590,1485 cm-'.
28. példa
-Metil-1 -(4-fluor-fenil)-2-benzil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 154-155 °C.
NMR (CDC13) delta: 1,86 (3H, s), 2,65-3,06 (4H, m), 3,33 (IH, d, J =14 Hz), 3,70 (IH, d, J = 14 Hz), 6,68-7,78 (13H, m).
Tömegspektrum: m/z: 331 (M+).
29. példa l-Metil-l-(2-klór-fenil)-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
NMR (DMSO-dg) delta: 2,10 (3H, s), 3,00-4,20 (6H, m), 7,15-8,00 (13H, m).
Tömegspektrum: m/z: (M+).
30. példa
1-Metil-l-(4-klór-fenil)-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro— izokinolin
Op.: 34-135 °C
NMR (CDC13) delta: 1,82 (3H, s), 2,60-3,05 (4H, m), 3,28 (IH, d, J = 14 Hz), 3,65 (IH, d, J = 14 Hz),
6.58- 7,68 (13H,m).
Tömegspektrum: m/z: 347 (M+).
31. példa l-Metil-l-fenil-2-benzil-4-metil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 125-126 °C
IR (nujol): 1600,1580,1490 cm-*.
NMR (CDC13) delta: 1,21 és 1,24 (összesen 3H, mindegyik s), 1,76 (3H, s), 2,50-3,05 (3H, m), 3,19 (IH, d, J = 13 Hz), 3,63 (IH, d, J = 13 Hz), 6,63-7,67 (14H, m).
32. példa
-Metil- l-fenil-2-benzil-7 -metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 94-95 °C
IR (nujol): 1600,1490,1420 cm1.
NMR (DMSO-Dg) delta: 1,79 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,44-3,12 (4H, m), 3,17 (2H, d, J = 14 Hz), 3,54 (2H, d, J= 14 Hz), 6,49 (IH, s), 6,83-7,62 (12H, m).
33. példa
-Metil- l-fenil-2-benzil-3-(hidroxi-metil)-1,2,3,4tetrahidro-izokinolin
IR (film): 3550,3400,1600,1495,1450 cm1.
NMR (CDC13) delta: 1,76 és 1,82 (összes 3H, s), 2,704,02 (6H, m), 6,62-7,52 (14H, m).
Tömegspektrum: m/z: 342 (M+-l).
34. példa
-Metil- 1-fen il-2-benzil-5-klór-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 98-100 °C
IR (nujol): 1565,1490 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,80 (3H, s), 2,73-2,95 (4H, m), 3,26 (IH, d, J = 14 Hz), 3,55 (IH, d, J = 14 Hz),
5.58- 7,59 (13H, m).
35. példa
-Metil-1 -fenil-2-benzil-7-klór-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 96-97 °C
NMR (CDC13) delta: 1,85 (3H, s), 2,60-3,15 (4H, m),
3,30 (IH, d, J = 14 Hz), 3,62 (IH, d, J = 14 Hz), 6,70-7,72 (13H,m).
Tömegspektrum: m/z: 347 (M+).
36. példa l-Metil-l-fenil-2-benzil-6-(etoxi-karbonil-amino)~
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin IR(film): 3420,1720 cm-*.
NMR (CDC13) delta: 12,5 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75 (3H, s), 2,55-3,06 (4H, m), 3,24 (IH, d, J = 14 Hz), 3,53
HU 206 681 Β (IH, d, J = 14 Hz), 4,18 (2H, d, J = 7 Hz), 6,527,62 (14H, m).
Tömegspektrum: m/z: 385 (M+-15).
37. példa l-MetiI-l-ciklohexil-2-benzi]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
IR(film): 2940,1600, 1490,1450 cm1·
NMR (CDCI3) delta: 1,15-2,10 (14H, m), 2,56-3,08 (4H,m),3,40(lH,d,J= 15 Hz), 4,22 (IH, d, J = 15
Hz), 7,12-7,54 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 302 (M++l).
38. példa l-Metil-l-(2-furil)-2-benzil-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin
NMR (CDC13) delta: 1,88 (3H, s,), 2,94 (4H, s), 3,48 (IH, d, J = 14 Hz), 3,75 (IH, d, J = 14 Hz), 6,44 (2H, s), 7,05-7,54 (10H,m).
Tömegspektrum: m/z: 303 (M+).
39. példa l-Metil-l-(2-tienil)-4-(4-metoxi-benzil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
Op.: 80-82 °C.
NMR (CDCI3) delta: 1,81 (3H, s), 2,5-3,2 (4H, m),
3,30 (IH, d, J= 14 Hz), 3,68 (IH, d, J = 14 Hz),
3,72 (3H, s), 6,7-7,4 (11H, m).
40. példa.
l-Metil-l-fenil-2-benzil-2,3,4-5-tetrahidro-lH-2benzazepin Op.: 134-135 °C IR (nujol): 1600, 1485 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,11-1,29 (IH, m), 1,73-1,79 (IH, m), 1,89 (3H, s), 2,56-2,84 (3H, m), 3,35-3,46 (IH, m), 3,35 (IH, d, J = 7 Hz), 3,80 (IH, d, J = 7
Hz), 7,15-7,44 (14H, m).
Tömegspektrum: 312 (M+-15).
41. példa
Az l-metil-l-(3-tienil)-2-(4-metoxi-benzil)-l, 2,3,4tetrahidro-izokinolint úgy állítjuk elő, hogy az 1. példában leírtak szerint l-(3-tienil)-3,4-dihidro-izokinolint reagáltatunk 4-metoxi-benzil-bromiddal, majd a kapott l-(3-tienil)-2-(4-metoxi-benzil)-3,4-dihidro-izokinolínium-bromidot 3M-os dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatával reagáltatjuk a 3. példában leírtak szerint.
IR(film): 1610, 1040 cnr1.
NMR (CDC13) delta: 1,78 (3H, s), 2,8-3,1 (4H, m),
3,20 (IH, d, J = 13 Hz), 3,28 (IH, d, J = 13,5 Hz),
3,78 (3H, s), 6,9-7,2 (11H, m).
42. példa
292,0 g l-fenil-3,4-dihidro-izokinolint és 176 ml benzil-bromidot 3 liter acetonitrilben forralunk visszafolyatós hűtő alatt 1 órán át. A szobahőmérsékletre lehűlt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 1 liter dietil-éterben eldörzsöljük 471,2 g l-fenil-2-benzil-3,4dihidro-izokinolínium-bromidot nyerve.
Op.: 181-183 °C.
IR (nujol): 1620, 1600 cm-1·
NMR (DMSO-d6) delta: 3,24 (2H,t, J = 5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 5 Hz), 5,02 (2H, s), 6,88-7,86 (14H, m).
43. példa
353,1 g l-fenil-2-benzil-3,4-dihidro-izokinolíniumbromid 3,5 liter tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzáadunk 700 ml 2,0 M-os tetrahidrofurános metil-magnézium-bromid oldatot, és 1,5 órán át kevertetjük a reakciókeveréket szobahőmérsékleten. Újabb 1,5 órás kevertetés után a reakciókeveréket 300 g ammónium-klorid 650 ml vízben készült oldatához öntjük jeges hűtés mellett. A vizes fázist elválasztva, 3,5 liter etil-acetáttal extrahálunk. A szerves fázisokat egyesítjük, 1 liter vízzel, 1 liter vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, 125 g magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot 500 ml etanolban kristályosítjuk, 254,0 g l-metil-l-feniI-2-benzil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerve.
Op.: 102-103 °C.
IR (nujol): 1600, 1580, 1485 cnr'·
NMR (CDC13) delta: 1,78 (3H, s), 2,58-3,10 (4H, m),
3,22 (IH, d, J = 14 Hz), 3,56 (IH, d, J = 14 Hz),
6,60-7,65 (14H, m).
Tömegpsektrum; 313 (M+).
A 44-46. példák vegyületeit az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő.
44. példa l-Fenil-2-etil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid
Op.: 165-166 °C (bomlik).
IR (nujol): 1620, 1600, 1560 cnr1·
NMR (DMSO-d6) delta: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 3,353,45 (2H, m), 3,78 (2H, t, J = 7 Hz).
45. példa l-(2-Tienil)-2-metil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid
Op.: 180-181 °C (bomlik).
IR (nujol): 1590, 720 cnr1·
NMR (DMSO-d6) delta: 3,25-3,6 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,2-4,55 (2H, m), 7,2-8,0 (7H, m).
46. példa l-(2-Tienil)-2-etil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid
Op.: 194-195 ’C.
IR (nujol): 1600, 800, 740 cnr1·
NMR (DMSO-d6) delta: 1,43 (3H, t, J = 8 Hz), 3,23,5 (2H, in), 3,7-4,2 (2H, m), 4,25 (2H, t, J = 8 Hz),
7,0-8,3 (7H, m).
A 47-60. példák vegyületeit a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
47. példa
-Metil-l-(p-tolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
Op : 294-295’C
IR (nujol): 1575,1510, 1490 cnr'·
HU 206 681 Β
NMR (DMSO-dg) delta: 2,12 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,80-3,85 (4H, m), 7,12-7,40 (8H, m), 10,00 (IH, s), 10,55 (IH, s).
Tömegspektrum: 236 (M+-l).
48. példa l-Metil-l-(4-metoxi-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 251-253 °C.
IR (nujol): 1610,1585,1535 cnr1·
NMR (DMSO-dg) delta: 2,15 (3H, s), 2,85-3,50 (4H, m), 3,80 (3H, s), 6,90-7,50 (8H, m).
Tömegspektrum: 252 (M+-l).
Elemanalízis a C17H)9NOxHC1 képlet alapján:
számított: C: 70,46, H: 6,96, N: 4,83%;
mért: C: 70,06, H: 7,00, N: 4,80%.
49. példa l-Metil-l-(3-fluor-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 285-287 °C.
IR (nujol): 1605,1585,1490 cm1·
NMR (DMSO-d6) delta: 2,06 (3H, s), 2,80-3,40 (4H, m), 6,95-7,48 (8H, m), 10,00 (IH, széles), 10,42 (IH, széles).
Tömegspektrum: m/z: 240 (M+-l).
Elemanalízis a C16H16FNxHC1 képlet alapján:
számított: C:69,19, H: 6,17, N: 5,04%;
mért: C: 68,79, H: 6,45, N: 4,97%.
50. példa
1-Metil-1 -(4-fluor-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 254-256 °C.
IR (nujol): 1600,1585,1510,1490 cm’1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,18 (3H, s), 2,70-3,55 (4H,
m), 7,10-7,60 (8H, m), 9,80-10,80 (2H, széles).
Tömegspektrum: m/z: 240 (M+-l).
Elemanalízis a Ci6H|6FNxHC1 képlet alapján:
számított: C: 69,19, H: 6,17, N: 5,04%;
mért: 0:68,84, H: 6,09, N: 4,96%.
51. példa l-Metil-l-(2-klór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 264-265 ÖC (bomlik).
IR (nujol): 1580,1490,1435 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,26 (3H, s), 3,00-3,70 (4H, m), 6,58-8,10 (8H, m).
Tömegspektrum: m/z: 257 (M+).
Elemanalízis a C16H16C1NxHC1x1/2 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,38, H: 5,98, N: 4,62%;
mért: C: 63,78, H: 6,14; N: 4,37%.
52. példa
1-Metil- l-(4-klór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 286-287 °C (bomlik).
IR (nujol): 1580,1490, 1420,1400 cnr1·
NMR (DMSO-d6) delta: 2,12 (3H, s), 2,80-3,50 (4H, m), 7,00-7,53 (8H, m), 10,12 (IH, széles), 10,55 (IH, széles).
Tömegspektrum: m/z: 256 (M+-l).
53. példa
1-Metil- l-fenil-4-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 245 °C (bomlik).
IR (nujol): 1585,1490 cm-1·
NMR (DMSO-d6) delta: 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 2,22 (3H, s), 3,20-3,78 (3H, m), 7,26-7,62 (9H, m), 10,00-10,70 (2H, széles).
Tömegspektrum: m/z: 236 (M+-l).
Elemanalízis a C17H19NxHC1 képlet alapján:
számított: 0:74,58, H: 7,36, N:5,12%;
mért: 0:74,37, H: 7,12, N:5,15%.
54. példa
1-Metil- l-fenil-7-metil-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 304-305 °C (bomlik).
IR (nujol): 1590,1500 cm-1·
NMR (DMSO-d6) delta: 2,20 (3H, s), 2,32 (3H, s), 3,05-3,35 (4H, m), 7,02 (IH, s), 7,24 (2H, s), 7,45 (5H, s), 10,04 (IH, s), 10,55 (IH, s).
Tömegspektrum: 236 (M+-l).
Elemanalízis a C17H19NxHC1x1/4 H2O képlet alapján:
számított: 0:73,37, H: 7,42, N:5,03%;
mért: 0:73,53, H: 7,47, N:5,00%;
55. példa l-Metil-l-fenil-3-(hidroxi-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin
Op.: 125-127 °C.
IR (nujol): 3250,1595,1585,1490 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,85 (3H, s), 2,58-3,00 (3H, m),
3,30-3,98 (2H, m), 7,12-7,22 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 252 (M+-l).
Elemanalízis a C17H19NO képlet alapján:
számított: C: 80,57, H: 7,56, N: 5,53%;
mért: 0:80,21, H: 7,35, N:5,41%.
56. példa l-Metil-l-fenil-5-klór-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
Op.: 315 °C (bomlik).
IR (nujol): 1575,1490 cm-1·
NMR (DMSO-d6) delta: 2,16 (3H, s), 2,90-3,40 (4H, m), 7,05-7,56 (8H, m).
Elemanalízis a C16Hi6C1NxHC1 képlet alapján: számított: C: 65,32, H: 5,82, N: 4,76%;
mért: 0:65,18, H: 5,80, N: 4,56%.
57. példa
-Metil- l-fenil-7 -klór-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
Op.: 319-320 °C (bomlik).
IR (nujol): 1585,1480 cm-1.
HU 206 681 Β
NMR (DMSO-d6) delta: 2,24 (3H, s), 3,10-3,40 (4H, m), 7,38-7,62 (8H, m).
Elemanalízis a Cl6H,6ClNxHClxl/3 H2O képlet alapján:
számított C: 64,01, H: 5,93, N: 4,67%;
mért: C: 64,05, H: 5,99, N: 4,50%.
58. példa
1-Metil- l-fenil-6-(etoxi-karbonil-amino)-l, 2,3,4tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 260-261 °C (bomlik).
IR (nujol): 3260, 1730, 1600, 1585 cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,95-3,40 (4H, m), 4,25 (2H, qu, J = 7 Hz), 7,10-7,65 (8H, m), 9,82, (IH, s).
Tömegspektrum: m/z: 311 (M++l).
59. példa l-Metil-ciklohexil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinoIinhidroklorid
Op.: 280-281 °C.
IR (nujol): 1590, 1495, 1415 cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,00-2,35 (14H, m), 2,803,55 (4H, m), 7,22-7,40 (4H, m).
Tömegspektrum: m/z: (M+-l).
60. példa l-Metil-(2-furil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 223-225 °C.
IR (nujol): 1580, 1485, 1425 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,12 (3H, s), 3,16-3,58 (4H, m), 6,40-6,58 (2H, m), 7,18-7,36 (4H, m), 7,75 (IH, széles), 10,08 (IH, széles), 10,82 (IH, széles).
Tömegspektrum: m/z: 212 (M+-l).
Elemanalízis a C14H15NOxHC1 képlet alapján:
számított: C: 67,33, H: 6,46, N: 5,61%;
mért: C: 66,60, H: 6,27, N: 5,45%.
61. példa g cérium (IV)-ammónium-nitrát 30 ml acetonitril és 15 ml víz elegyében készült oldatához hozzáadunk 1,5 g l-metil-l-(2-tienil)-2-(4-metoxi-benzil)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolint. Szobahőmérsékleten való másfél órás kevertetés után a reakciókeveréket hozzáöntjük kevertetés mellett 50 ml n-hexán és 50 ml víz rendszeréhez. A vizes fázis kémhatását kálium-karbonát telített vizes oldatával pH = 10 értékre állítjuk be és 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 1 ml 6 n etanolos hidrogén-klorid-oldat és 10 ml dietil-éter elegyében kristályosítva 0,51 g l-metil-l-(2tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot nyerünk.
Op.: 264-265 °C (bomlik).
IR (nujol): 1580,1260 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,18 (3H, s), 2,8-3,5 (4H, m),
6,9-7,6 (7H, m), 9,8-10,7 (2H, széles).
Elemanalízis a C]4H15NSxHC1 képlet alapján: számított: C: 63,26, H: 6,07, N: 5,27%;
mért: C:62,68, H: 5,96, N: 5,07%.
62. példa
Az 1-metil-l-(3-tienil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot a 61. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 280-281 °C (bomlik).
IR (nujol): 1580, 1165, 800 cirr'.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,12 (3H, s), 2,8-3,8 (4H, m),
7,1-7,3 (6H, m), 7,5-7,7 (IH, m), 10,05 (IH, széles), 10,33 (IH, széles).
Elemanalízis a CI4H15NSxHCl képlet alapján:
számított: C:63,26, H: 6,06, N: 5,26%;
mért: C: 63,06, H: 5,64, N: 5,08%.
63. példa
Az 1-metil-1 -(2-tienil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot optikai rezolválásnak alávetve a 9. példában leírtak szerint, a következő enantiomereket kapjuk.
a) (+)-l-Metil-l-(2-tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 292-293 °C.
N[a]g = +8,9° (c = 1, MeOH).
IR (nujol): 2700,1580, 1260cm-'.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,22 (3H, s), 2,8-3,4 (4H, m),
7,0-7,7 (7H, m), 9,8-10,09, (2H, széles).
b) (-)-l -Metil-l-(2-tienil)-l, 2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.: 289-290 °C (bomlik).
N[ct]§ = -10,00° (c = l.EtOH).
IR (nujol): 2700, 1580, 1260 cnr1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,27 (3H, s), 3,0-3,4 (4H, m),
7,0-7,7 (7H, m), 9,8-10,9 (2H, széles).
Elemanalízis a Ci4H16C1NSx1/4 H2O képlet alapján: számított: 0:62,21, H: 6,15, N: 5,18%;
mért: C:62,58, H: 6,26, N:5,13%.
64. példa
1,0 g l-fenil-2-metil-3,4-dihidro-izokinolínium-jodid 15 ml tetrahidrofuránban elkészített szuszpenziójához hozzáadunk 1,9 ml 3 Μ-os dietil-éteres metilmagnézium-bromid oldatot kevertetés mellett, szobahőmérsékleten. 30 perces további kevertetés után a reakciókeveréket ammónium-klorid telített vizes oldatából és etil-acetátból álló rendszerhez öntjük. A szerves fázist vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánban átkristályosítva 0,6 g l,2-dimetil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint kapunk.
Op.: 39-40 °C.
IR (nujol): 1600, 1590, 1490 cm-1.
NMR (CDC13) delta: 1,70 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,683,25 (4H, m), 6,62-7,50 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 237 (M+).
A 65-67. példa vegyületeit a 64. példában leírtak szerint állítjuk elő.
HU 206 681 Β
65. példa
-Metil-1 -feni 1 -2-eti 1-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
Op.: 193-194 °C.
IR (nujol): 1490,1420,1400 cm~!.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,24-1,34 (3H, m), 2,02-2,35 (összes 3H, s), 2,90-3,70 (6H, m), 6,62-7,64 (9H, m), 10,50-10,80 (IH, széles), 11,30-11,60 (IH, széles).
Tömegspektrum: m/z: 251 (M+).
Elemanalízis a ClgH2lNxHClxl/4 H2O képlet alapján:
számított: C: 73,95, H:7,75, N: 4,79%;
mért: C; 74,21, H:7,44, N: 4,80%.
66. példa l,2-Dimetil-l-(2-tÍenil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
Op.; 220-222 °C.
IR (nujol): 2320,1260,725 cm1
NMR (D2O) delta: 2,27 (3H, s), 2,89 (3H, s), 3,2-3,8 (4H, m), 7,0-7,7 (7H, m).
Elemanalízis a CisHjgClNS képlet alapján: számított: C: 64,38, H: 6,48, N; 5,01%;
mért: C: 63,83, H: 6,44, N: 4,94%.
67. példa
-Metil-1 - (2-tienil)-2-etil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidroklorid
Op.: 198-200 °C.
IR (nujol); 1175,740 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,34 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,22 (3H, s), 3,0-3,9 (6H, m), 6,9-7,7 (7H, m).
68. példa
1,0 g l-fenil-3,4-dihidro-izokinolin és 0,44 ml allilbromid 10 ml acetonitrilben készült oldatát 2 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. Szobahőmérsékletre vakó lehűlés után az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 15 ml dietil-éterben kevertetjük szobahőmérsékleten. A keverékhez hozzáadunk 2,0 ml 3 M-os dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatot. 1 óra múlva a reakciókeveréket ammóniumklorid vizes oldatához öntjük. A szerves fázist vízzel, nátrium-klorid oldatával mossuk és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Csökkentett nyomáson bepárolva 0,7 g l-metil-l-fenil-2-alliI-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerünk.
IR(film): 1640,1600,1490,1450 cm“’.
NMR (CDC13) delta: 1,69 (3H, s), 2,70-3,15 (6H, m),
4,98-5,19 (2H, m), 5,54-5,78 (IH, m), 6,64-7,54 (9H,m).
Tömegspektrum: m/z: 263 (M+).
69. példa
Az l-metil-l-fenil-2-fenetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot a 68. példában leírtak szerint állítjuk elő l-fenil-3,4-dihidro-izokinolinból, fenetil-bromidból és 3 M-os dietil-éteres metil-magnézium-bromid oldatból, a szokásos módon elkészítve a hidroklorid-sót.
Op.: 255-256 °C.
IR (nujol): 1600,1580,1490,1420 cm1.
NMR (DMSO-d6) delta: 2,15 és 2,48 (összes 3H, s),
3,05-3,50 (4H, m), 3,55-4,20 (4H, m), 7,10-8,00 (14H, m).
Tömegspektrum: m/z: 325 (M+-15).
Elemanalízis a C^H^HxHClxOjl H2O képlet alapján:
számított: C: 78,81, H: 7,22, N: 3,82%;
mért: C: 78,77, H: 7,30, N: 3,79%.
70. példa
1,0 (+)-l-metil-1 -fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához jeges hűtés és keverés mellett hozzáadunk 0,19 g nátrium-hidridet. 30 percen át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd a reakciókeverékhez hozzáadunk 0,31 ml metil-jodidot. Miután egy órán át kevertettük a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, jeges vízhez öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk 0,6 g (+)-l,2-dimetil-l-fenil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerve.
N[a]g = +105,6° (c = 1,3 EtOH).
IR(film): 1600,1585,1495,1450 cm-1.
NMR (CDClj) delta: 1,64 (3H, s), 2,11 (3H, s) 2,723,30 (4H, m), 6,62-7,44 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 237 (M+).
71. példa
1,0 g 1-metil-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 10 ml metilén-kloridban készült oldatához hozzáadunk 2,9 g klór-ecetsav-anhidridet és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatához öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, csökkentett nyomáson sszárítjuk, 0,77 g 1-metil-l-fenil-2-(2klór-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint nyerve.
Op.: 150-152 °C.
IR (nujol): 1665,1640 cm1.
NMR (CDClj) delta: 2,03 (3H, s), 3,04 (IH, d, J = 11
Hz), 3,06 (IH, d, J = 11 Hz), 3,75-4,12 (4H, m),
6,62-7,34 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 299 (M+).
példa
1,0 g 1-metil-l-fenil-2-(2-klór-acetil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 10 ml metilén-kloridban készült oldatához jeges hűtés mellett hozzáadunk 0,82 ml piperidint, a keveréket 3 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakciókeveréket vízhez öntjük és metilén-kloriddal extrahálunk. A szerves extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol13
HU 206 681 Β juk. A maradékot 5 ml etanolban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 1 ml 6 n etanolos sósav oldatot. A reakciókeveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot izpropil-alkohol és diizopropil-éter elegyében átkristályosítjuk. A kristályokat dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítva 0,4 g 1-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-acetil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-hidrokloridot kapunk.
Op.: 146-147 °C (bomlik).
IR (nujol): 3340,1660 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,60-1,72 (6H, m), 2,05 (3H, s), 2,95-3,34 (4H, m), 3,64-3,84 (2H, m), 4,34-4,57 (2H, m), 6,73-7,38 (9H, m), 9,30 (IH, s).
Tömegspektrum: m/z: 348 (M+).
Elemanalízis a C23H28N2O (szabad) képlet alapján:
számított: C: 79,27, H: 8,09, N: 8,03%;
mért: C: 79,20, H: 7,37, N: 8,01%.
73. példa
1,0 g l-metil-l-feníl-2-(2-piperidino-acetil)-l,2,3,4tetrahidro-izokinolin 5 ml tetrahidrofuránban készült oldatát 0,16 g lítium-alumínium-hidrid 15 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához csepegtetjük 30 percen át, miközben visszafolyatós hűtő alatt forraljuk a reakciókeveréket. A forralást további egy órán át folytatjuk. Jeges fürdőben lehűtve a reakciókeveréket 5 ml etil-acetátot, 1 ml vizet, 1 ml 4 n vizes nátriumhidroxid vizes oldatot és 2 g magnézium-szulfátot adunk hozzá, majd a reakciókeveréket leszűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 ml etanolban oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk 2 ml 6 M sósav etanolos oldatát. A csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk 0,4 g l-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil)-l,2,3,4-tetrahidro -izokinolin-h idrokloridot nyerve.
Op.: 130 °C (bomlik).
IR (nujol); 3380,1590 cm“'.
NMR (DMSO-d6+D2O) delta: 1,40-1,70 (6H, széles); 2,13 (3H, s), 2,68-2,86 (4H, széles), 3,22-3,63 (8H, széles), 6,70-7,56 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 334 (M+).
Elemanalízis a C23H30N2x2 HC1 képlet alapján:
számított: C: 67,80, H: 7,91, N: 6,87, Cl: 17,40%; mért: C: 67,44, H: 7,71, N: 6,46, Cl: 17,32%.
74. példa
Az 1-metil-1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-l Η-2-benzazepin-hidrokloridot a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő.
Op.: 275-277 °C.
IR (nujol): 1580,1480 cm-1.
NMR (DMSO-d6) delta: 1,58-1,85 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,38-3,25 (4H, m), 7,20-7,55 (9H, m).
Tömegspektrum: m/z: 236 (M+-l).
Elemanalízis a Οι7Ηι9ΝχΗΟ1χ1/5 H2O képlet alapján:
számított: C: 73,60, H:7,41, N: 5,04%;
mért: C: 74,05, H: 7,82, N: 5,05%.
A 75-79. példa vegyületeit a 70. példában leírtak szerint állítjuk elő.
75. példa
-Metil-1 -fen il-2-eti 1-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinhidroklorid
IR (nujol): 1490,1420, 1400 cm-1.
76. példa l,2-Dimetil-l-(2-tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
IR (nujol): 2320, 1260, 725 cm-’.
77. példa l-Metil-l-(2-tienil)-2-eti]-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
IR (nujol): 1175, 740 cm-1.
78. példa l-MetiI-l-feniI-2-alIíI-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin
IR(film): 1640, 1600, 1490, 1450 cnr1.
79. példa.
l-Metil-l-fenil-2-fenetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
IR (nujol): 1600, 1580, 1490, 1420 cnr1.
A 80-81. példa vegyületeit a 64. példában leírtak szerint állítjuk elő.
80. példa l-Metíl-l-fenil-2-(2-piperidino-acetil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-hidroklorid
IR (nujol): 3340,1660 cm-1.
81. példa l-Metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidroklorid
IR (nujol): 3380, 1590 cnr1.
82. példa
Az 1-metil-1 -fenil-2-(2-piperidino-acetil)-l, 2,3,4tetrahidro-izokinolin-hidrokloridot a 71. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (nujol): 3340, 1660 cm-1.
83. példa
Az l-metil-l-fenil-2-(2-piperidino-etil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-dihidrokloridot a 70. példában leírtak szerint állítjuk elő.
IR (nujol): 3380,1590 cnr1.

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű - ahol R! jelentése
    1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése fenilcsoport, mely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal monoszubsztituált, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, tienil- vagy furilcso. port,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos al1
    HU 206 681 Β kenil-, halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-, piperidino-(l-4 szénatomos)-alkanoil- vagy piperidino(1-5 szénatomos)-alkil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy hidroxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy (1-6 szénatomos alkoxi)karbonil-amino-csoport, és n jelentése 1 vagy 2 kétgyűrűs aminok, sóik és optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (H) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal és R6 jelentése aminocsoportot védő csoport - vegyületről vagy sójáról az aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk az (la) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját nyerve, vagy
    b) egy (ΙΠ) általános képletű - ahol R2, R4, R5 és n jelentése a fenti, R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, piperidiono-(l-5 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil- vagy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport, és X- jelentése egy anion - vegyületet 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó Grignard-reagenssel reagáltatunk az (Ib) általános képletű - ahol R1, R2, R3,, R4, R5 és n jelentése a fenti vegyületet vagy sóját nyerve, vagy
    c) egy (la) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti - vegyületet vagy sóját egy R|Y általános képletű — ahol R-b jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, piperidino-(l-5 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport és Y jelentése leváló csoport - vegyülettel reagáltatunk, az (Ic) általános képletű - ahol R1, R2, R3b, R4, R5 és n jelentése a fenti - vegyületet vagy sóját nyerve, vagy
    d) egy (la) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal vegyületet vagy sóját reakcióképes halogén-(l-4 szénatomosj-alkanoil- vagy piperidino-(l-4 szénatomos)alkanoil-vegyülettel reagáltatunk, az (ld) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti és R3 jelentése halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil- vagy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport- vegyületet vagy sóját nyerve, vagy
    e) (le) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti és Röjelentése halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport - vegyületet vagy sóját piperidinnel vagy sójával reagáltatunk, (If) általános képletű
    - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti és R3 jelentése piperidino-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport
    - vegyületet vagy sóját nyerve, vagy
    f) egy (If) általános képletű - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és n jelentése a fenti - vegyületet vagy sóját redukáljuk az (lg) általános képletű - ahol R1, R2, R4, R5 és n jelentése a fenti, és Rj jelentése piperidino-(l-4 szénatomos)-alkilcsoport - vegyületet vagy sóját nyerve és kívánt esetben az optikai izomereket elválasztjuk.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 adott esetben egy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
    R3, R4 és R5 hidrogénatom, és n értéke 1, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületről, ahol R1, R2, R4, R5 és n a fenti, és R6 aminocsoportot védő csoport, az aminocsoport védőcsoportját eltávolítjuk.
    (Elsőbbsége: 1988.04.05.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti a) eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben R1 jelentése metilcsoport,
    R2 jelentése fenil-, furil- vagy tienilcsoport, és R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989. 04.05.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 1-metil-l-fenil1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin vagy hidroklorid sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1988.04.05.)
  7. 7. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R2 jelentése fenil- vagy tienilcsoport,
    R3 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
  8. 8. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    R2 jelentése fenilcsoport,
    R3 jelentése fenil-(l-4 szénatomos)-alkil-, piperidino(1-5 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, halogén-(l-4 szénatomos)-alkanoil- vagy piperidino-(l-4 szénatomos)-alkanoil-csoport, és
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989.04.05.)
    HU 206 68 i B
  10. 10. A 9. igénypont szerint eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése fenilcsoport,
    R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, azzaljellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált reagenseket reagáltatjuk egymással.
    (Elsőbbsége: 1989. 04. 05.)
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, R4, R5 és n az 1. igénypontban megadott 5 sóját és/vagy optikai izomerjét gyógyászati szempontból alkalmazható hordozó vagy adalékanyagokkal szokásos dózisformává alakítunk.
HU891646A 1988-04-05 1989-04-05 Process for producing doublecyclic amines and pharmaceutical compositions containing them HU206681B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888807922A GB8807922D0 (en) 1988-04-05 1988-04-05 Isoquinoline compound & process for preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50782A HUT50782A (en) 1990-03-28
HU206681B true HU206681B (en) 1992-12-28

Family

ID=10634575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU891646A HU206681B (en) 1988-04-05 1989-04-05 Process for producing doublecyclic amines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5059608A (hu)
EP (1) EP0336228B1 (hu)
JP (1) JP2674199B2 (hu)
KR (1) KR890016013A (hu)
CN (1) CN1036758A (hu)
AT (1) ATE113937T1 (hu)
AU (1) AU624128B2 (hu)
DE (1) DE68919252T2 (hu)
DK (1) DK161889A (hu)
FI (1) FI891582A (hu)
GB (1) GB8807922D0 (hu)
HU (1) HU206681B (hu)
IL (1) IL89736A0 (hu)
NO (1) NO891390L (hu)
PH (1) PH26281A (hu)
ZA (1) ZA892230B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH27337A (en) * 1987-03-27 1993-06-08 Schering Corp Substituted benzazepines their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5837808A (en) * 1991-08-20 1998-11-17 Baxter International Inc. Analogs of hirudin
US5246943A (en) * 1992-05-19 1993-09-21 Warner-Lambert Company Substituted 1,2,3,4-tetahydroisoquinolines with angiotensin II receptor antagonist properties
US5236934A (en) * 1992-08-26 1993-08-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines useful in the treatment of CNS disorders
US5360568A (en) * 1993-11-12 1994-11-01 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Imine quaternary salts as bleach catalysts
US5360569A (en) * 1993-11-12 1994-11-01 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Activation of bleach precursors with catalytic imine quaternary salts
AU8060994A (en) * 1993-11-12 1995-05-29 Unilever Plc Imine quaternary salts as bleach catalysts
DZ2446A1 (fr) * 1997-03-18 2003-01-11 Smithkline Beecham Plc Nouveaux composés
WO1999016752A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Molecular Designs International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
KR100812843B1 (ko) * 2005-06-01 2008-03-11 한화석유화학 주식회사 3,4-디히드로이소퀴놀리늄 염 유도체

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963725A (en) * 1973-07-20 1976-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline derivatives and the preparation thereof
JPS5734275B2 (hu) * 1973-07-30 1982-07-22
AR204327A1 (es) * 1973-07-20 1975-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Procedimiento para la preparacion de derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
US4755218A (en) * 1985-12-31 1988-07-05 Monsanto Company Haloacyl 1-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolines as herbicide antidotes
GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2674199B2 (ja) 1997-11-12
AU624128B2 (en) 1992-06-04
IL89736A0 (en) 1989-09-28
NO891390D0 (no) 1989-04-03
HUT50782A (en) 1990-03-28
CN1036758A (zh) 1989-11-01
FI891582A (fi) 1989-10-06
DK161889A (da) 1989-10-06
FI891582A0 (fi) 1989-04-03
DK161889D0 (da) 1989-04-04
DE68919252D1 (de) 1994-12-15
GB8807922D0 (en) 1988-05-05
EP0336228B1 (en) 1994-11-09
AU3243289A (en) 1989-10-12
US5059608A (en) 1991-10-22
ZA892230B (en) 1989-11-29
EP0336228A1 (en) 1989-10-11
DE68919252T2 (de) 1995-03-23
ATE113937T1 (de) 1994-11-15
PH26281A (en) 1992-04-10
JPH01294664A (ja) 1989-11-28
KR890016013A (ko) 1989-11-27
NO891390L (no) 1989-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4505227B2 (ja) １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
TWI428340B (zh) 作為１１-β羥基類固醇脫氫酶第一型之抑制劑的螺環化物
WO2020063760A1 (en) Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
US7049323B2 (en) Amidoheterocycles as modulators of the melanocortin-4 receptor
EP1637521B1 (en) Novel tricyclic heterocycle compound
US6187782B1 (en) Morphinane derivatives and medicinal use thereof
JP2002529464A (ja) Ｙ５受容体拮抗薬としてのスピロインドリン類
HU206681B (en) Process for producing doublecyclic amines and pharmaceutical compositions containing them
US20080081833A1 (en) Novel Pyrazole Derivatives And Their Use As Modulators Of Nicotinic Acetylcholine Receptors
HUT56543A (en) Process for producing aromatic amines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
MXPA04006241A (es) Derivados de pirido(2,1-a(isoquinolina como inhibidores de dipeptidil-peptidasa-iv.
JPH07215947A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
JPH046684B2 (hu)
CN104884438A (zh) 作为n型钙通道阻滞剂的取代的吡唑
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
AU598149B2 (en) 2-((4-piperidyl)methyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapy
NO178967B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater
US5066680A (en) Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof
EP0626373B1 (en) Quinazolinone derivatives
CA2110337A1 (en) O-aryl ethers of morphinans
HUT70148A (en) Isoquinolone derivatives as techykinin receptor antagonists, process for producing thereof and pharmaceutical compositions comprising them
CA2834467A1 (en) Alkaloid ester and carbamate derivatives and medicinal compositions thereof
US6608079B1 (en) Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists
JP2719063B2 (ja) 置換３−アミノキヌクリジンｐ物質拮抗剤
JPH0395160A (ja) 二環式アミン化合物およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee