HU190916B - Process for production of 1-aroil-5-oxo-pirrilidin propan acids and their esthers - Google Patents

Process for production of 1-aroil-5-oxo-pirrilidin propan acids and their esthers Download PDF

Info

Publication number
HU190916B
HU190916B HU833897A HU389783A HU190916B HU 190916 B HU190916 B HU 190916B HU 833897 A HU833897 A HU 833897A HU 389783 A HU389783 A HU 389783A HU 190916 B HU190916 B HU 190916B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
product
methoxybenzoyl
preparation
pyrrolidinepropanoic
Prior art date
Application number
HU833897A
Other languages
English (en)
Inventor
Donald E Butler
Original Assignee
Warner-Lambert Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Co,Us filed Critical Warner-Lambert Co,Us
Publication of HU190916B publication Critical patent/HU190916B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A ta'álmány l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavakra, és ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereire, pontosabban az előbbi vegyületek és észterek előállítására szolgáló eljárásokra és az olyan gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik, melyek az említett savakat és észtereiket tartalmazzák, és a szenilitás kezelésénél, továbbá csökkent motivációjú egyének teljesítményének javítására és emlékezéshiány (amnézia) esetén annak viszszafordítására, vagyis az emlékezőképesség helyreállítására használhatók.
Közelebbről meghatározva: a találmány az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, a képletben R jelentése fenil-(l-4 szénatomos)alkil-csoport vagy hidrogénatom,
X és Y azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy íenil-( 1—4 szénatomos)alkoxi-csoport.
Az „alkil kifejezést úgy értjük, hogy az magába foglalja valamennyi 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, így például a metilcsoportot és a 2-propilcsoportot.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, melyekben R jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és X 2-klór-, 4-klór-, 2-fluor-, 4-fluor-, 2-metoxi-, 3-metoxi- vagy 4-metoxi-helyettesítő és Y hidrogénatom, vagy pedig X 3-hidroxi-helyettesítő és Y, és 4-helyzetben levő metoxicsoportot képvisel.
A legelőnyösebb vegyületekben R hidrogénatom, X a 4-helyzetben levő metoxicsoport, fluor- vagy klóratom és Y hidrogénatom.
A találmány tárgyát képezik azok az eljárások, amelyek a találmány célvegyületeinek előállítására szolgálnak.
Ugyancsak a találmány tárgyához tartozik az olyan gyógyszerkészítmények előállítása is, melyek valamely gyógyászati hordozóanyag mellett hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
Az említett gyógyszerkészítményeket a szenilitás kezelésére, az amnézia visszafordítására és nem kellően motivált személyek mentális teljesítményének javítására lehet alkalmazni, és ez is a jelen találmány részét képezi.
Az l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavak és észtereik vízmentes formában éppúgy létezhetnek, mint szolvatált formában, a hidratált formát is ideértve. Általában a hidratált és a szolvatált formák a vízmentes és a nem szolvatált formákkal egyenrangúak a találmány célkitűzései tekintetében.
A találmány szerinti vegyületek d,l-izomerek formájában vannak, de az emlékezést javító aktivitás az egyik vagy másik tiszta izomer tulajdonsága is lehet.
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav ismert vegyűlet, melyet az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav származékaként T. Lesiak és Á. Prewyszkwinto ismertetnek, lásd: Roczniki Chemii (Lengyelország),
45.,(7/8) 1341-3.(1971).
A találmány értelmében az előbbiekben már ismertetett (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű aktivált aroilezőszerrel reagáltatunk, ahol „hal jelentése valamilyen kilépő csoport, előnyösen halogénatom, mint fluor-, klór2 vagy brómatom. Ezt a reakciót valamilyen sav megkötésére alkalmas bázis, mint például piridin vagy egy trialkil-amin jelenlétében folytatjuk le. A reagenseket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, de előnyösen az aroil-halogenidből és a savmegkötőszerből csekély felesleget használunk. A szóban forgó reakciót általában valamilyen inért oldószerben, példának okáért dietil-éterben, tetrahidrofuránban stb. végezzük, és körülbelül 25 °C-tól 150 °Cig terjedő hőmérséklet-tartományban, előnyösen az alkalmazott inért oldószer forráspontján dolgozunk. A reakcióidő 1 órától 96 óráig terjed.
A kapott terméket kristályosítással vagy kromatográfiás módszerrel izolálhatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R hidrogénatom, egy további művelettel az (V) általános képletű benzil-észterek katalitikus redukálásával lehet előállítani.
Ezt a reakciót valamilyen inért oldószerben, mint például tetrahidrofuránban valósítjuk meg, és hidrogénezést végzünk valamilyen nemesfém-katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében. A reakció-hőmérséklet körülbelül 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjed, de előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, és a hidrogénezést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy az elméletileg kiszámított mennyiségű hidrogént felveszi. A hidrogénezési reakciót általában atmoszférikus nyomástól körülbelül 3,5 atm (50 lbs/sq. inch) terjedő nyomásig végezzük.
Á (III) általános képletnek egyébként megfelelő, de R helyén metilcsoportot vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek ismertek; nevezetesen ezeket a vegyületeket köztitermékként állították elő az alábbi irodalmi közlemények szerint:
R. Lukes és F. Sorm; Coll. Czechoslov. Chem. Commun., 12, 278-291 (1947).
N. J. Leonard, L. R. Hruda és F. W. Long; J. Amer. Chem. Soc., 69, 690-692 (1947).
A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként alkalmazott (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IX) képletű vegyületet a szükséges (X) általános képletű benzil-alkohol feleslegével reagáltatjuk valamilyen savkatalizátor, mint például nyomokban alkalmazott hidrogén-klorid, hidrogénbromid vagy más erős sav katalitikus mennyiségének jelenlétében.
A (IX) képletű vegyületet az előbbiekben ismertetett irodalmi források, vagyis Leonard és szerzőtársai, valamint Lukes és Sorm szerint állítjuk elő.
A találmány szerinti eljárással a gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy az l-aroil-5-oxo-2pirrolidin-propánsavakból vagy ezek észtereiből valamilyen gyógyszerkészítési hordozóanyaggal adagolási egységeket készítünk. Az adagolási egységekre példaképpen a tablettákat, a kapszulába töltött készítményeket, a pasztillákat, a pirulákat, továbbá a porokat, valamint a vizes vagy nem vizes oldatokat és szuszpenziókat említjük. Ez utóbbiakat olyan edényekbe tölthetjük, amelyek egyetlen adagolási egységet vagy ennek néhányszorosát tartalmazzák, és az utóbbi esetben lehetséges a készítményből osztással egyszeri adagot kiadagolni, például valamilyen szokásos térfogatú edény vagy tárgy, mint például kávéskanál segítségével. Az alkalmas gyógyszerészeti hordozóanyagok közül - a hígítószereket is ideértve
190.916
- példaképpen a következőket említjük meg: cukrok, mint például a laktóz és a szacharóz; keményítőféleségek, mint például a kukorica-keményítő és burgonya-keményítő; cellulózszármazékok, mint például a nátrium-karboximetil-cellulóz, az etil-cellulóz, a metil-cellulóz és a cellulóz-acetát-ftalát; a zselatin; a talkum; a sztearinsav és a magnézium-sztearát; a növényi olajok, mint például a földimogyoróolaj, a gyapotmagolaj, a szezámolaj, az olívaolaj, a kukoricaolaj és a kakaómagolaj; a propilénglikol; a glicerin és a szorbit; a polietilénglikolok; a víz; az agar-agar és az alginsav, továbbá a gyógyszerkészítmények előállításánál szokásosan használt egyéb kompatibilis anyagok. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények még más komponenseket is tartalmazhatnak, ilyenek például a színezékek, az ízjavító- és illatanyagok és/vagy konzerválószerek, melyeket általában viszonylag kis mennyiségben alkalmazunk, amennyiben erre szükség van. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben még más hatóanyago(ka)t is tartalmazhatnak.
A fentiekben ismertetett gyógyszerkészítményekben a hatóanyag százalékos mennyiségét széles határok között választhatjuk meg, a gyakorlatban azonban előnyös, ha a hatóanyag koncentrációja a szilárd készítményekben legalább 10%, és az eredetileg már folyékony halmazállapotú készítményekben legalább 2%. A leginkább alkalmas készítményekben azonban a hatóanyag ennél lényegesen nagyobb százalékos részarányban van jelen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények adagolási egységenként előnyösen 1-500 mg, még előnyösebben 5-100 mg hatóanyagot tartalmaznak annak érdekében, hogy az alkalmazni kívánt egész napi gyógyszeradagot ésszerű mennyiségű adagolási egységekből állíthassuk össze.
Az l-aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavakat, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereit parenterális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaként is formulázhatjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például porok formájában, melyeket használat előtt feloldunk vagy felszuszpendálunk egy izotóniás oldatban, amely más komponensként például konzerválószereket is tartalmazhat.
Az (I) általános képletű l-aroil-5-oxo-2-pirrolidinpropánsavakat, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható észtereit rektális alkalmazásra szolgáló szuppozitóriumokká is formulázhatjuk. Ebben az esetben a készítmény hordozóanyaga szokásosan kakaóvaj vagy valamilyen glicerid.
Az alkalmas dózis emlősök számára - 70 kg testsúlyú emlősök esetén - 0,1-100 mg/tskg/nap, előnyösen 1-50 mg/tskg/nap, amit kívánt esetben részletekben lehet beadni. így a napi adag átlagosan 70 kg testsúlyú személy számára 7-700 mg, előnyösenn 70350 mg.
Az előbbiekben már említett vegyűletek hatásosságát egy olyan teszttel határoztuk meg, amely alkalmas annak kimutatására, hogy egy bizonyos vegyület milyen mértékben képes az elektrosokk által kiváltott emlékezethiány (amnézia) visszafordítására. Ez a teszt teljes részletességgel le van írva a 4 145 347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (az engedélyezés napja: 1979. március 20.), és így a jelen leírásban erre hivatkozunk. Az eltérés ettől csupán az, hogy a jelen esetben a vizsgálni kívánt vegyületeket orálisan adtuk be, és az elektrosokk időtartama 1,0 másodperc volt.
Az emlékezethiány visszafordításának százalékos értéke alapján a hatásosságot a következő kritériumok alapján ítéltük meg: 40% vagy ennél több, a vegyület aktív (A); 25-39%, határeset (C); 0-24%, a vegyület hatástalan (N).
Az 1. táblázatban azt mutatjuk be, hogy orális alkalmazás esetén bizonyos l-aroil-5-oxo-2-pirrolidinpropánsavak százalékosan mennyire hatásosak az emlékezethiány visszafordítáa tekintetében.
/. táblázat
Aroilcsoport Dózjs mg/kg = 100 32 10 3,2 1,00 0,32 helyettesítője
4-CH3O- Azemlé- 70- 77 92 31 31 15
3-HO-, 4-CH,O- hiány %-os 21 31 2
4-h-* javulása és ennek (N) 60 (C) 54 (N) 45
Ismétlés értékelése lA) (A) (A)
45 25 27
(A) (C) (C)
'Az 1-benzoil vegyület nyilvánvalóan kevésbé aktív, mint a 4-metoxi-származék, mivel az ismétlés során kapott eredmények kevésbé pozitívak. Ezen túlmenően egy harmadik tesztben teljesen inaktívnak bizonyult. Ez valószínűleg hibás kísérlet volt.
2. táblázat l-Aroil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-észterek
Aroilcsoport helyetesítője Észter- csoport dózis mg/kg = 100 10 1
4-CH,O- CH,C6H5 Az emlékezet- 0 73 67
3-ChG,CH,O- hiány %-os javulása és ennek érté- (N) (A) (A)
4-CH,Ö- -CH,C„H< kelése 0 0 40
4H- -CH,ChHs 78 (A) 100 (A) 96 (A)
l. példa l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidirt-propánsav és -benzil-észter előállítása
24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 14,1 g benzoil-kloridot. Az elegyet 55 “’Cra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk.
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzilészter és az 5-benzoil-oxi-4,5-dehidro-2-pirrolidinpropánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 3
190.916
500Α típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C és a végső nyomás 0,1 mmHg. Ily mó- 5 dón analitikailag tiszta, olajos anyag formájában 1benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi:
HNMR (CDClj) ó 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (m, ÍH); 5,1 10 (s,2H); 7,3-7,7 (m, 10H).
8,6 g l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges 15 mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után l-benzoil-5-oxo-2- 20 pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 117-119 °C.
2. példa l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propán- 25 var és -benzil-észter előállítása g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadagolunk 28,3 g 4-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd 2 30 óra leforgása alatt 400 ml tetrahidrofuránban oldott 20 g trietil-amint csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 55 °C-on még 16 óra hosszat keverjük.
A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolí- 35 tása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Ezt követően az anyagot egy Waters Prep 500A jelű HPLC-berendezésben szilikagélen kromatografáljuk, és így a megfelelő frakciók bepárlása és a kapott anyag kristályosítása után l-(4- 40 metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, az anyag olvadáspontja: 80-83 °C. Hozam: 66%.
g l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofu- 45 ránban. Az oldathoz 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort adunk, majd hidrogénezzük. Az elméletileg kiszámított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt be- 50 pároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 130-133 °C. Hozam: 92%. 55
3. példa l-(4-Klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása
24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 60 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 19,3 g 4-klór-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután θ5 4 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
Az 1 -(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(4-klór-benzoiI-oxi)-4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, így analitikailag tiszta olaj formájában l-G-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 95%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi:
'HNMR (CDClj ó 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (m, ÍH); 5,1 (s,2H); 7,2-7,6 (m, 9H).
7,6 g l-(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 141-143 °C. Hozam: 68%
4. példa
I-(2-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása
24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 18,8 g 2-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 20 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk.
Az 1 -(2-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(2-metoxi-benzoil-oxi)4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás 0,133xl02 Pa. Ily módon analitikailag tiszta, olajos anyag formájában l-(2-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 17%), amelynek jellegzetes proton NMRspektruma az alábbi:
'HNMR (CDC1, ó 1,7-2,8 (m, 8H); 3,7 (s, 3H); 4,5 (m, 1H);5,1 (s, 2H); 7,0-7,6 (m,9H).
5,4 g l-(2-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a
-4Ί
190.916 reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1(2-metoxí-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk olajos anyag formájában (hozam: 80%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi:
'HNMR (CDCl-J ő 1,5-2,78 (m, 8H); 3,78 (s, 3H); 4,58 (m, ÍH), 6,7-7,3 (m,4H).
5. példa l-(4-Fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és -benzil-észter előállítása
24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 17,4 g 4-fluor-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk.
Az l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(4-fluor-benzoil-oxi)-4,5-dehidro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen, és eluálószerként metil-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás O,133xlO2 Pa. Ily módon analitikailag tiszta, olajos anyag formájában l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 24%), melynek jellegzetes proton NMR-spektruma az alábbi:
'HNMR (CDCl, ő 1,7-2,8 (m, 8H); 4,5 (rn, ÍH); 5,1 (s, 2H); 7,0-7,7 (m, 9H).
g l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 133-135 °C. Hozam: 73%.
6. példa
I-(3-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-propánsav és -benzil-észter előállítása
24,7 g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 800 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadagolunk 18,8 g 3-metoxi-benzoil-kloridot. Az elegyet 55 °C-ra melegítjük, majd 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 10,1 g trietil-aminnak 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C-on keverjük. A még meleg reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk.
Az l-(3-metoxi-benzoiI)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter és az 5-(3-metoxi-benzoil-oxi)4,5-dehídro-2-pirrolidin-propánsav-benzil-cszter elegyét kromatografálással szétválasztjuk. Ezt a műveletet egy Waters Prep 500A típusú HPLC-berendezésben végezzük szilikagélen. és eluálószerként metilén-diklorid-dietil-éter (25:1) elegyet használunk. A megfelelő frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, a végső hőmérséklet 100 °C, és a végső nyomás 0,133xl02 Pa. Ily módon analitikailag tiszta, olajos anyag formájában l-(3-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk (hozam: 45%), melynek jellegzetes proton NMRspektruma az alábbi:
'HNMR (CDCl,) ó 1,7-2,8 (m. 8H); 3.7 (s, 3H); 4,5 (m, ÍH); 5,1 (s,2H) és 7,3-7,7 (m, 10H).
g l-(3-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidrofuránban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után 1(3-metoxi-benzoil)-5-oxo-5-pirolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 79-81 °C. Hozam: 95%.
7. példa l-(3-Hidroxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav és l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoil)5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítása g 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 250 ml tetrahldrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 14,0 g 3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoilkloridot. A reakcióelegyet 55 °C-ra melegítjük és 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjíik 5,5 g trietilamin 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet ezután 16 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a még meleg reakcióelegyet a trietil-amin-hidroklorid eltávolítása céljából szűrési segédanyagon keresztül szűrjük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. Az anyagot egy Waters Prep 500A típusú HPLC-készülékben szilikagélen kromatografáljuk, és a megfelelő frakciók bepárlása és az anyag kristályosítása után l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 92-95 °C. Hozam: 33%.
7,4 g l-(3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoiI)-5-oxo-2pirrolidin-propánsav-benzil-észtert feloldunk 100 ml tetrahldrofuránban, majd az oldathoz 2 g 20%-os palládium/szén katalizátort adunk és hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a reakcióelegyet szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. Ezután az oldatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és az olajos terméket vízmentes dietil-éterrel trituráljuk. Vákuumban történő szárítás után l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2pirrolidin-propánsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 159-162 °C. Hozam: 80%.
190.916
8. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 76 g benzil-alkoholban, és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Az oldatot ezután 104 órán keresztül 98 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, és a benzil-alkohol feleslegét fokozatosan 100 °C-ig emelkedő hőmérsékletű fürdővel végzett melegítés közben 0,133xl02 Pa nyomás alatt ledesztilláljuk. Az így kapott olajos maradékot 1 liter vízmentes dietil-éterben oldjuk, 1 g aktív szenet adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. 12% metiléndikloridot tartalmazó ciklohexánból végzett átkristályosítás után 5-oxo-2-pirrolidin-propánsavbenzilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 79-80 °C. Hozam: 71%.
9. példa
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-metil-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2.H, 6H)-diont feloldunk 100 gmetil-alkoholban, és az oldathoz 0,2 ml tömény sósavat adunk, majd azt 104 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a metil-alkohol feleslegét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 1 liter vízmentes dietil-éterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktív szenet adunk, majd a kapott szuszpenziót szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ezeket a kristályokat metanolból átkristályosítjuk, és így 5oxo-2-pirrolidin-propánsav-metil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 52-53 °C. Hozam: 75%.
10. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-etil-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizm-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 100 g etil-alkoholban, és az oldathoz 0,2 ml tömény sósavat adunk, majd azt 104 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és az etil-alkohol feleslegét csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 1 liter vízmentes dietil-éterben oldjuk, az oldathoz 1 g aktív szenet adunk, majd a kapott szuszpenziót szűrési segédanyagon keresztül szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. Tetraklórmetán-petroléter elegyből végzett átkristályosítással
5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 60-61 °C. Hozam: 75%.
11. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-o-klór-benzil-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 31 g o-klór-benzil-alkoholban és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot 71 órán keresztül 100 °C-on melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és 150 ml vízmentes dietiléterben oldjuk, majd az oldatot kristályosítás céljá6 ból hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd toluol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-oklór-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 99-100 °C. Hozam: 63%.
12. példa
5-Oxo-2-pirrolidiri-propánsav-m-klór-benzil-észter előállítása
288 mg dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 600 mg m-klór-benzil-alkoholban és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot 40 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk, majd az oldatot kristályosítás céljából hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd toluol-petroléter elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-mklór-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 90-91 °C. Hozam: 67%.
13. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-klór-benzil-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 31 g p-klór-benzil-alkoholban és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot 65 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük, majd szilikagélen, diklór-metánban oldva kromatografáljuk. A kiindulási anyagként használt p-klór-benzil-alkohol megmaradt részét diklór-metánnal, majd a terméket 2,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott olajos maradék álláskor megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot toluol-dietiléter elegyből átkristályosítjuk, és így 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-klór-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 63-64 °C. Hozam: 71%.
14. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-trifluor-metilbenzi-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 29 g p-trifluor-metil-benzil-alkoholban és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot 72 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen, diklór-metánban oldva kromatografáljuk. A kiindulási anyagként használt p-trifluor-metil-benzil-alkohol megmaradt részét diklór-metánnal, majd a terméket 1% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott olajos maradék álláskor megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot toluol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, és így 5-oxo-2pirrolidin-propánsav-p-trifluor-metil-benzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 81-82 °C. Hozam: 58%.
75. példa
5-Oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metil-benziI-észter előállítása g dihidro-lH-pirrolizin-3,5(2H, 6H)-diont feloldunk 27 g p-metil-benzil-alkoholban és ehhez hozzáadunk 0,2 ml tömény sósavat. Ezután az oldatot 48
-611
190.916 órán keresztül 100 °C-ra melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és szilikagélen, diklór-metánban oldva kromatografáljuk. A kiindulási anyagként használt p-metil-benzil-alkohol megmaradt részét diklór-metánnal, majd a terméket 1% metanolt etánnal eluáljuk. A terméket tartalmazó eluátumot azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A kapott olajos maradék álláskor megszilárdul. Ezt a szilárd anyagot toluol-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk, és így 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-p-metilbenzil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 7172 °C. Hozam: 78%.
A találmányt a továbbiakban az A)-AF) példákkal illusztrálj uk, melyekben bemutatj uk az 1,0,2,5,25 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták, az ugyancsak 1,0, 2,5, 25 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák előállítását, továbbá példá(ka)t adunk arra is, hogy miként lehet a találmány szerinti hatóanyagokból parenterálisan alkalmazható oldatot, rektálisan alkalmazható szuppozitóriumot, valamint szuszpenzió vagy szirup alakjában levő gyógyszerkészítményt előállítani. Ezek a készítmények mind alkalmasak az emlékezőképesség visszaállítására.
A) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 150 g
Laktóz 1124 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirro!idin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-íz (50:0) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 25,0 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-hatóanyagot tartalmaznak.
B) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 15 g
Laktóz 1249 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propíl-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7 g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk. majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 2,5 mg 1benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-hatóanyagot tartalmaznak.
C) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
1-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 6 g
L aktóz 1268 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7 g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a 1 aktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és r szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magrézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd i keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 1,0 mg lbenzoiI-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
D) példa
Λ készítmény összetevői Mennyiség
i-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 300
Laktóz 974
Kukoricakeményítő 39
Hidroxi-propil-cellulóz 30
Magnézium-sztearát 7
Etanol-víz (50:50) elegy (
Az l-bcnzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt cs a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük cs a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az gy kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül oOOO tablettát állítunk elő, ezek egyenként 50,0 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot artalmaznak.
-713
190.916
E) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 250 g
Laktóz 1723 g
Magnéziumsztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 25,0 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
F) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-BenzoiI-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 25 g
Laktóz 1948 g
Magnéziumsztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként
2,5 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
G) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 10 g
Laktóz 1963 g
Magnéziumsztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulába töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 1,0 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
H) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 500 g
Laktóz 1473 g
Magnéziumsztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulába töltjük oly módon, hogy a por keverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 8
50,0 mg l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
í) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav Witepsol H35 30 g 1,97 g
A Witepsol H35-öt 38 °C-ra történő melegítéssel megolvasztjuk, ezután hozzáadjuk az l-benzoil-5oxo-2-pirrolidin-propánsavat és azt az olvadékban alaposan elkeverve diszpergáljuk, majd a keveréket 33-34 °C hőmérsékleten egy megfelelő alakú és méretű öntőformába öntjük. Az összetételt úgy módosíthatjuk, hogy a szuppozitórium 30 mg-500 mg hatóanyagot tartalmazzon.
J) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav Szacharin-nátriumsó Trihidroxi-sztearin Propilparabén Mesterséges csereszenyearoma Neobee M-5 q. s. ad 10 g 0,5 g 0,75 g 0,1 g 2 ml 100 ml
A propilparabént a Neobee M-5 egy részében feloldjuk, majd ehhez hozzáadjuk a trihidroxi-sztearint, és a keveréket 30 percig homogenizáljuk, miközben annak hőmérsékletét 50-60 °C között tartjuk. A keveréket ezután lehűtjük, majd hozzáadjuk az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a szacharin-nátriumsót és a mesterséges cseresznyearomát. Végül a keverék térfogatát Neobee M-5 hozzáadásával 100 ml-re egészítjük ki. A szuszpenzió 50 mg/5 ml és 500 mg/5 ml közötti mennyiséget tartalmazhat.
K) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-Benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav Kristálycukor (nagy tisztaságú) Mesterséges mentaaroma (vízoldható) (American Flavor and Fragrance) Víz q. 10 g 60 g 0,4 g s. ad 100 ml
Az l-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a kristálycukrot és a mesterséges mentaaromát szárazon összekeverjük, majd a keveréket beletöltjük egy 110-115 ml-es (4 oz) palackba, amely 100 ml-nél kalibrációs jelzéssel van ellátva. Felhasználáskor a térfogatot a szükséges mennyiségű vízzel 100 ml-re kiegészítjük, és a palackot az összes szilárd anyag feloldódásáig rázzuk. Az így kapott oldatot hűtőszekrényben tároljuk és 7 napon belül felhasználhatjuk.
A szirup 50 mg/5 ml és 500 mg/5 ml közötti mennyiségű hatóanyagpt tartalmazhat.
-815
190.916
L) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 150 e Laktóz 1 124 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát)j)7 g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 25,0 mg l-(4-metoxi-beúzoil)-5-oxo-2pirrolidin-propánsavat tartalmaznak. A hatóanyag mennyiségét megváltoztathatjuk, és így tablettánként 1,0, 2,5, 50,0 és 100,0 mg fent megnevezett hatóanyagot tartalmazó tablettákat is előállíthatunk.
M) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-
-propánsav 15 g
Laktóz 1 249 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6 000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 2,5 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-hatóanyagot tartalmaznak.
N) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-ropánsav 6 g
Laktóz 1268 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7 g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 1,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-hatóanyagot tartalmaznak.
O) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-
-propánsav 300 g
Laktóz 974 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-l-pirrolidin-propánsavat,, a laktózt és a hidroxi-propil-cellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat saj tolunk „egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 50,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2pirrolidin-propánsav-hatóanyagot tartalmaznak.
P) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-
•propánsav 250 g
Laktóz 1723 g
Magnézium-sztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 25,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidinpropánsav hatóanyagot tartalmaznak.
Q) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav 25 g
-917
190.916
A készítmény összetevői Mennyiség
Laktóz 1948 g
Magnézium-sztcarát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként
2,5 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
R) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-
-propánsav 10 g
Laktóz 1963 g
Magnézium-sztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 1,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
S) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-
-propánsav 500 g
Laktóz 1473 g
Magnézium-sztearát 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 50,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav hatóanyagot tartalmaznak.
T) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-
-propánsav 30 mg
Witepsol H35 L97 g
A Witepsol H35-öt 38 °C-ra történő melegítéssel megolvasztjuk, ezután hozzáadjuk az l-(4-metoxibenzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat és azt az olvadékban alaposan elkeverve diszpergáljuk, majd a keveréket 33-34 °C hőmérsékleten egy megfelelő alakú és méretű öntőformába öntjük. Az összetételt 10 úgy módosíthatjuk, hogy a szuppozitórium 30 mg500 mg hatóanyagot tartalmazzon.
U) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-bcnzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav Szacharin-nátriumsó Trihídroxi-sztearin Propilparabén Mesterséges cseresznyearoma Neobee M-5 qs ad 10 g 0,5 g 0.75 g 0.1 g 2 ml 100 ml
A propilparabént a Neobee M-5 egy részében feloldjuk, majd ehhez hozzáadjuk a trihidroxi-sztearint, és a keveréket 30 percig homogenizáljuk, miközben annak hőmérsékletét 50-60 °C között tartjuk. A keveréket ezután lehűtjük, majd hozzáadjuk az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a szacharin-nátriumot és a mesterséges cseresznyearomát. Végül a keverék térfogatát Neobee M-5 hozzáadásával 100 ml-re egészítjük ki.
V) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav Kristálycukor (nagy tisztaságú) Mesterséges mentaaroma (vízoldható) (American Flavor and Fragrance) Vízqs ad 10 g 60 g 0,4 g 100 ml
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsavat, a kristálycukrot és a mesterséges mentaaromát szárazon összekeverjük, majd a keveréket beletöltjükegy 110-115 ml-es (4 oz) palackba, amely 100 ml-nél kalibrációs jelzéssel van ellátva. Felhasználáskor a térfogatot a szükséges mennyiségű vízzel 100 ml-re kiegészítjük, és a palackot az összes szilárd anyag feloldódásáig rázzuk. Az így kapott oldatot hűtőszekrényben tároljuk és 7 napon belül felhasználhatjuk.
W) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Laktóz Kukoricakeményítő Hidroxi-propil-cellulóz Magnézium-sztearát Etanol-víz (50:50) elegy 150 g 1124 g 39 g 30 g 7g qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a laktózt és a hidroxi-propilcellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszá-1019
190.916
Z) példa rítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/ 32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 25,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
X) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-
-propánsav-benzil-észter 15 g
Laktóz 1249 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a laktózt és a hidroxi-propilcellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/ 32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 2,5 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
Y) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-(4-Metoxi-bénzoiI)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 6 g
Laktóz 1268 g
Kukoricakeményítő 39 g
Hidroxi-propil-cellulóz 30 g
Magnézium-sztearát 7 g
Etanol-víz (50:50) elegy qs
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a laktózt és a hidroxi-propilcellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 mg súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/ 32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 1,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Laktóz Kukoricakeményítő Hidroxi-propil-cellulóz Magnézium-sztearát Etanol-víz (50:50) elegy 300 g 974 g 39 g 30 g 7g qs
Az 1 -(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a laktózt és a hidroxi-propilcellulózt összekeverjük és a szükséges mennyiségű etanol-víz (50:50) eleggyel granuláljuk. A még nedves granulátumot szitán átdolgozzuk, majd megszárítjuk és újra szitáljuk. Az így kapott száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a kukoricakeményítővel, majd a keverékből 225 g súlyú tablettákat sajtolunk egy körülbelül 9 mm (11/32 inch) átmérőjű, szabványos konkáv présszerszámmal. Ilyen módon körülbelül 6000 tablettát állítunk elő, ezek egyenként 50,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
A A) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Laktóz Magnézium-sztearát 250 g 1723 g 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 24,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidinpropánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
AB) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Laktóz Magnézium-sztearát 25 g 1948 g 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a pojkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként
2,5 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
-1121
190.916
AC) példa
AF) példa folytatása
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-bcnzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-cszter Laktóz Magnézi um-sztcarát 500 g 1473 g 27 g
A fenti anyagokat alaposan összekeverjük, és a keveréket No. 4 nagyságú keményzselatin-kapszulákba töltjük oly módon, hogy a porkeverékből egy-egy kapszulába 200 mg kerüljön. Ilyen módon körülbelül 10 000 kapszulát készítünk, ezek kapszulánként 50,0 mg l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidinpropánsav-benzil-észter hatóanyagot tartalmaznak.
AD) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-bcnzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Witcpsol H35 30 mg 1,97 g
A Witepsol H35-öt 38 °C hőmérsékletre felmelegítve megolvasztjuk. Ezután hozzáadjuk az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirroIidin-propánsav-benzilésztert, és a hatóanyagot az olvadékban alaposan elkeverve diszpergáljuk, majd az egész keveréket 3334 °C hőmérsékleten egy megfelelő alakú és méretű szuppozitórium-öntőformába öntjük.
AE) példa
A készítmény összetevői Mennyiség
l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin- -propánsav-benzil-észter Szacharin-nátriumsó Trihidroxi-sztearin Propilparabén Mesterséges cseresznyearoma Neobee M-5 qs ad 10 g 0,5 g 0,75 g 0,1 g 2 ml 100 ml
A propilparabént a Neobee M-5 egy részében feloldjuk, majd ehhez hozzáadjuk a trihidroxi-sztearint, és a keveréket 30 percig homogenizáljuk, miközben annak hőmérsékletét 50-60 °C között tartjuk. A keveréket ezután lehűtjük, majd hozzáadjuk az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a szacharin-nátriumsót és a mesterséges cseresznyearomát. Végül a keverék térfogatát Neobee M-5 hozzáadásával 100 ml-re egészítjük ki.
AF) példa
A készítmény összetevői Mennyiség l-(4-Metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter 10 g
Kristálycukor (nagy tisztaságú) 60 g
A készítmény összetevői Mennyiség
Mesterséges mentaaroma (vízoldható) 0,4 g
(American Flavor and Fragrance)
Víz qs ad 100 ml
Az l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert, a kristálycukrot és a mesterséges mentaaromát szárazon összekeverjük, majd a keveréket beletöltjük egy 110-115 ml-es (4 oz) palackba, amely 100 ml-nél kalibrációs jelzéssel van ellátva. Felhasználáskor a térfogatot a szükséges mennyiségű vízzel 100 ml-re kiegészítjük, és a palackot az összes szilárd anyag feloldódásáig rázzuk. Az így kapott oldatot hűtőszekrényben tároljuk és 7 napon belül felhasználhatjuk.

Claims (15)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletü l-aroil-5-oxo-2pirrolidin-propánsavak előállítására - ebben a képletben
    R jelentése fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport vagy hidrogénatom,
    X és Y azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkoxi-csoport, azzal a megkötéssel, hogy R hidrogénatom jelentés esetén X hidrogénatomtól eltérő jelentésű.
    azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet egy (IV) általános képletü aktivált aroilezőszerrel - e képletekben hal jelentése valamilyen kilépő csoport, előnyösen halogénatom, mint fluor-, klór- vagy brómatom, míg R fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoport, továbbá X és Y a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk, és R benzilcsoport jelentése esetén kívánt esetben az észtert katalitikus redukcióval a megfelelő savvá (R = hidrogénatom) alakítjuk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti élj árás l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyület aroilezését 4-metoxi-benzoil-kloriddal végezzük , a terméket az esetleges mellékterméktől szükséges esetben kromatografálással elválasztjuk, és az R helyén jelen levő észtercsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyület aroilezését 3-metoxi-benzoil-kloriddaI végezzük, a terméket az esetleges melléktermékektől szükséges esetben kromatografálással elválasztjuk, és az R helyén jelen levő észtercsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2-metoxibenzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletü vegyület aroilezését 2-metoxi-benzoil-kloriddal végezzük, a terméket az esetleges mellékterméktől szüksé-1223
    190.916 ges esetben kromatografálással elválasztjuk, és az R helyén jelenlevő észtercsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-hidroxi-4metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előál- 5 lítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület aroilezését 3-benzil-oxi-4-metoxi-benzoil-kloriddal végezzük, a terméket az esetleges mellékterméktől szükséges esetben kromatografálással elválasztjuk, majd az R helyén jelen levő észtercsoportot és az aroilcsoport 3-helyzetű helyettesítőjében levő benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel egyszerre távolítjuk el.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület aroilezését 4-fluor-benzoil-kloriddal végezzük, a terméket az esetleges mellékterméktől szükséges esetben kromatografálással elválasztjuk, és az R helyén jelen levő észtercsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű vegyület aroilezését 4-klór-benzoil-kloriddal végezzük, a terméket az esetleges mellékterméktől szükséges esetben kromatografálással elválasztjuk, és az R helyén jelen levő észtercsoportot katalikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 4-metoxi-benzoilkloriddal aroilezzük, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(3-metoxi-benzoil)-5-oxo-2-pirro!idin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 3-metoxi-benzoilkloriddal aroilezzük, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(2-metoxibenzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 2-metoxi-benzoilkloriddal aroilezzük, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás l-(3-hidroxi-4-metoxi-benzoil)-5-oxo-3-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 3-hidroxi-4-metoxibenzoil-kloriddal aroilezzük, vagy az aroilezést 3benzil-oxi-4-metoxi-benzoil-kloriddaI valósítjuk meg, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk, és csak az aromás gyűrűt helyettesítő 3-benziloxi-csoportot debenzilezzük, vagy az 5. igénypont szerint előállított savat benzil-alkohollal szelektíven észterezzük.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-fluor-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 4-fluor-benzoil-kloriddal aroilezzük, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-(4-klór-benzoil)-5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5-oxo-2-pirrolidin-propánsav-benzil-észtert 4-klór-benzoil-kloriddal aroilezzük, majd a terméket szükséges esetben a keletkezett mellékterméktől kromatografálással elválasztjuk.
  14. 14. Eljárás a szenilitás kezelésére, a mentális teljesítmény növelésére és az emlékezethiány visszafordítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ebben a képletben R' jelentése fenil-( 1—4 szénatomosjalkil-csoport vagy hidrogénatom, X és Y azonosan vagy eltérően hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy fenil-( 1-4 szénatomos)alkil-csoport - hatásos mennyiségét a gaienikus gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és adott esetben egyéb segédanyagokkal, így színezékekkel, ízjavító és illatanyagokkal, konzerválószerekkel és emulgeátorokkal gyógyszerkészítményekké, így előnyösen tablettákká, kapszulázott készítményekké, pasztillákká, pirululákká, parenterális utón beadható oldatokká, rektálisan alkalmazható szuppozitóriumokká, továbbá orálisan beadható szirupokká vagy szuszpenziókká, illetőleg szirup- vagy szuszpenzió-koncentrátumokká formulázzuk.
  15. 15. Eljárás a szenilitás kezelésére, a mentális teljesítmény növelésére és az emlékezethiány visszafordítására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-oxo-2-pirrolidin-propán45 sav-benzil-észter és henzoil-klorid reakciójával, majd a termék katalitikus hidrogénezésével előállított l-benzoil-2-pirrolidin-propánsav hatásos menynyiségét a gaienikus gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal, hígítószerekkel és
    50 adott esetben egyéb segédanyagokkal, így színezékekkel, ízjavító és illatanyagokkal, konzerválószerekkel és emulgeátorokkal gyógyszerkészítményekké, így előnyösen tablettákká, kapszulázott készítményekké, pasztillákká, pirulákká, parenterális utón
    55 beadható oldatokká, rektálisan alkalmazható szuppozitóriumokká, továbbá orálisan beadható szirupokká vagy szuszpenziókká, illetőleg szirup- vagy szuszpenzió-koncentrátumokká formulázzuk.
HU833897A 1982-11-15 1983-11-14 Process for production of 1-aroil-5-oxo-pirrilidin propan acids and their esthers HU190916B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/441,335 US4452990A (en) 1982-11-15 1982-11-15 1-Aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190916B true HU190916B (en) 1986-12-28

Family

ID=23752490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833897A HU190916B (en) 1982-11-15 1983-11-14 Process for production of 1-aroil-5-oxo-pirrilidin propan acids and their esthers

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4452990A (hu)
EP (1) EP0110575B1 (hu)
JP (1) JPS59101461A (hu)
KR (1) KR900005018B1 (hu)
AT (1) ATE27272T1 (hu)
AU (1) AU557068B2 (hu)
CA (1) CA1215977A (hu)
DE (1) DE3371628D1 (hu)
DK (1) DK519783D0 (hu)
ES (1) ES527241A0 (hu)
FI (1) FI77443C (hu)
GR (1) GR78737B (hu)
HU (1) HU190916B (hu)
IE (1) IE56126B1 (hu)
IL (1) IL70082A (hu)
NO (1) NO161491C (hu)
NZ (1) NZ206256A (hu)
PH (1) PH20393A (hu)
PT (1) PT77653B (hu)
ZA (1) ZA838126B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) * 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
US5021439A (en) * 1988-10-31 1991-06-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cerebral function ameliorating agents related to Tan-950 A
AT391692B (de) * 1989-04-24 1990-11-12 Fleischhacker Wilhelm Dr Enantiomerenreine, in position 1 alkylierte 5-oxo-2-pyrrolidinpropansaeuren und deren ester, deren herstellung und verwendung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS535158A (en) * 1976-07-05 1978-01-18 Teijin Ltd Preparation of optical active alpha-alkylvenzylalcohol and its intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
CA1215977A (en) 1986-12-30
NO161491B (no) 1989-05-16
FI834136A (fi) 1984-05-16
PH20393A (en) 1986-12-12
NO834149L (no) 1984-05-16
EP0110575B1 (en) 1987-05-20
ES8600238A1 (es) 1985-04-16
KR840006622A (ko) 1984-12-01
FI77443C (fi) 1989-03-10
PT77653A (en) 1983-12-01
IE832475L (en) 1984-05-15
DE3371628D1 (en) 1987-06-25
EP0110575A1 (en) 1984-06-13
NZ206256A (en) 1985-09-13
AU2087183A (en) 1984-05-24
ES527241A0 (es) 1985-04-16
FI834136A0 (fi) 1983-11-11
IE56126B1 (en) 1991-04-24
ZA838126B (en) 1985-06-26
US4452990A (en) 1984-06-05
PT77653B (en) 1986-04-17
KR900005018B1 (ko) 1990-07-18
NO161491C (no) 1989-08-23
AU557068B2 (en) 1986-12-04
FI77443B (fi) 1988-11-30
JPS59101461A (ja) 1984-06-12
ATE27272T1 (de) 1987-06-15
IL70082A (en) 1987-07-31
GR78737B (hu) 1984-10-02
DK519783D0 (da) 1983-11-14
IL70082A0 (en) 1984-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2000506537A (ja) 新規なＮ―７―ヘテロサイクリル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジンおよびこれらの使用
HU230270B1 (hu) (2S)-2-[2-oxo-4-propilpirrolidinil]-butánamid (4R) és (4S) diasztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek gyógyászati alkalmazása
JPH0216315B2 (hu)
LU86732A1 (fr) Derives d&#39;indole,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
HU199425B (en) Process for producing alpha-alkyl-/4-amino-3-quinolinyl/-methanols and 1-square brackets open 4-/aralkylamino/-3-quinolinyl square brackets closed -alkanones, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
CN101426768A (zh) 可用作adg受体调节剂的磺酰胺化合物
WO2002060880A1 (fr) Derives d&#39;acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
EP0003016B1 (en) Pyrazino-benzoxazepine and -benzthiazepine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
HU190916B (en) Process for production of 1-aroil-5-oxo-pirrilidin propan acids and their esthers
JPH0670026B2 (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
EP0163537A1 (en) 1-Propanone derivatives and pharmaceutical compositions containing same
EP0180190B1 (en) 3,4-dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition containing the same
CZ280084B6 (cs) Deriváty 2-(aminoalkyl)-5-(arylalkyl)-1,3-dioxanů způsob jejich přípravy a jejich terapeutické použití
EP1747201B8 (fr) Derives de carbamate de 2h- ou 3h-benzo[e]indazol-1-yle, leur preparation et leur application en therapeutique
HU211155A9 (en) Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JPH09501954A (ja) イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法
US3683085A (en) Secondaryamino pyridazines
EP0434070B1 (en) Pyrrolealdehyde derivative
US4510338A (en) Resorcin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6335570A (ja) ヘテロ環式化合物
KR830001838B1 (ko) 페닐-퀴놀리지딘의 제조방법
FI78898C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi- -etylbenshydrolderivat.
DE2943326C2 (hu)
JPS60226878A (ja) ３−アミノ−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル）−２−ピラゾリン類およびその製法
EP1474390B1 (en) Indole derivatives substituted with long-chain alcohols and medicaments containing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee