HU190228B - Process for producing 17-qlpha-dihalogenoethenyl-adrostanes - Google Patents

Process for producing 17-qlpha-dihalogenoethenyl-adrostanes Download PDF

Info

Publication number
HU190228B
HU190228B HU84332A HU33284A HU190228B HU 190228 B HU190228 B HU 190228B HU 84332 A HU84332 A HU 84332A HU 33284 A HU33284 A HU 33284A HU 190228 B HU190228 B HU 190228B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
lithiated
trans
steroid
acid
Prior art date
Application number
HU84332A
Other languages
English (en)
Inventor
Arnold J Walker
James E Hessler
Original Assignee
The Upjohn Co,Us
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Upjohn Co,Us filed Critical The Upjohn Co,Us
Publication of HU190228B publication Critical patent/HU190228B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (V) általános képletü szteroidok előállítására. A fenti vegyületek a (X) általános képletű 21-halogén-szteroidok előállítására kidolgozott eljárás fontos köztitermékei, amelyeket viszont a (XI) általános képletű kortikoidok előállítására lehet alkalmazni.
Az elmúlt néhány évben a 17-oxo-szteroidoknak a kortikoidok szintézisében kiindulási anyagokként való alkalmazhatósága lényegesen fokozódott annak következtében, hogy több olyan mikroorganizmust fedeztek fel, amelyek a különböző szteroid-szubsztrátok C17-es oldalláncát (erre vonatkoznak például a 4 035 236, 3 684 657 és 3 759 791 számú USA szabadalmi leírások).
A 4041 055 számú USA szabadalmi leírás 17oxo-szteroidokból 17a-hidroxi-progeszteron és kortikoidok előállítására vonatkozik. Az első lépésben egy kétszénatomos rész addíciójával etiszteront kapnak, majd a fenil-szulfenil-kloriddal kapott allén-szulfoxidból Michael addícióval szulfoxidot és ennek egy tiofillel, majd persavval végzett reakciójával 17a,21-dihidroxi-20-oxo-, illetve 17ahidroxi-21 -aciloxi-20-oxo-kortikoid-oldalláncot alakítanak ki. Kialakítható a 21-acetoxi-17-hidroxi-20-oxo-oldallánc úgy is, hogy a tiofillel való reakciót követően halogénnel, majd savas hidrolízissel 21-halogén-20-oxo-származékot, majd abból nátrium-acetáttal 21-acetoxi-származékot állítanak elő.
A 4 216 159 számú USA szabadalmi leírás 17oxo-szteroid megfelelő 16-telítetlen-21-hidroxi-20oxo-szteroiddá történő átalakítására vonatkozik, litiált klór-vinil-éterrel végzett reakció útján. A fenti módon előállított J16 - C21-szteroidokat C16helyzetben funkcionizált kortikoidok előállítására lehet használni.
A találmány értelmében az (V) általános képletű C2i-szteroidokat úgy állítjuk elő, hogy egy (IIa-IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidot egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténnel reagáltatunk, és a kapott megfelelő (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidot a védőcsoport eltávolítása céljából savval hidrolizáljuk (A reakció vázlat).
Az (V) általános képletű köztiterméket egy (VI) általános képletű ágenssel reagáltatva, a kapott (VII) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidot egy sOR20 vagy flSR20 képletű aniont tartalmazó alkoxid- vagy merkaptid-bázissal kezelve, a kapott (VIII) általános képletű szulfoxidot egy tiofillel reagáltatva, a kapott (IX) általános képletű 20(21)-telítetlen-szteroidot savval hirdolizálva (X) általános képletű 21-halo-szteroidot kapunk, melyet R21COf általános képletű anionnal reagáltatva végül (XI) általános képletű biológiailag hatásos kortikoidot kapunk (B reakcióvázlat).
A (XI) általános képletű kortikoidok előállításának fentebb leirt módja annyiban hasonló a 4 041 055 számú USA szabadalmi leírás eljárásához, hogy ez is 17-oxo-szteroidnak a megfelelő kortikoiddá való átalakítására vonatkozik, azonban ezt az átalakítást más, attól különböző szintetikus úton végezzük.
Az (V) általános képletű köztitermékek alkalmazása azért előnyös, mert - az allén-szulfoxidos át2 alakítással ellentétben, ahol a halogént a reakciósor végén viszik be a molekulába - a halogénezés rögtön az első reakciólépésben megtörténik, és mivel a halogénezett köztitermékek könnyebben tisztíthatok, a hozamok is magasabbak, mint halogént nem tartalmazó intermedierek esetén.
Az (I) képletű 17-oxo-szteroid a szakirodalomban ismert.
A találmány szerinti eljárás során egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-etént egy (IIa—IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidra addicionálunk. A kapott (IVa-IVc) általános képletű védett C21-szteroidot a következő lépésben (V) általános képletű 3-oxo-C2,-szteroiddá hidrolizáljuk.
Az (I) képletű 17-oxo-szteroidot, mielőtt a (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-eténnel reagáltatjuk, a C-3 helyzetben védőcsoporttal kell ellátnunk, miként az a szakirodalomban ismeretes.
Az (I) képletű androszta-4,9-dién-3,17-diont (IIa) általános képletű enol-éter (Ilb), általános képletű
3-enamin vagy (IIc) általános képletű ketál formában védjük, R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a kiegészítéssel, hogy ketál-védőcsoport esetén a két R, etiléncsoportot is jelenthet, míg Rj és Rj azonos vagy különböző 1-5 szénatomos alkilcsoport. A (IIa) általános képletű enol-étereket [J.
Org. Chem. 26, 3925 (1961)]; Steroid Reactions (Ed. C. Djerassi, HoldenDay, San Francisco, 1963)
42-45.; 3 516 991 számú USA szabadalmi leírás (1. példa)], a (Ilb) általános képletű 3-énaminokat [3 629 298 számú USA szabadalmi leírás; Steroid Reactions (fenti kiadás) 49-53.] és a (IIc) általános képletű ketálokat [Steroid Reactions (fenti kiadás)
11-14.] irodalmi helyekről ismert módon állítjuk elő.
Az eljárás során (IIa) általános képletű vegyület helyett (Ilb) vagy (IIc) általános képletű vegyületet is használhatunk, melyekből a találmány szerinti eljárásban a megfelelő (IVa), (IVb), illetve (IVc) általános képletű intermediereken keresztül ugyanazt az (V) általános képletű 3-oxo-C2I-szteroidot kapjuk. A (IIc) általános képletű vegyületek esetén a J* és zl’-izomerek keveréke van jelen. Mivel a J5-izomer termodinamikailag stabilisabb, ezért az ábrán ezt tüntettük fel, másrészt a J4-izomer a J’-izomer ekvivalensének tekinthető, minthogy egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalo-eténnel mindkettő azonos módon reagál, s így mindkettő esetén az (IVc) általános képletű védett C21-sztereoidot kapjuk. ;
A (III) általános képletű metallált 1,2-dihaloeténeket a megfelelő 1,2-dihalo-etének R-fém általános képletű metallo-organikus vegyületekkel végzett reakciójával állítjuk elő, ez utóbbi képletben R 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, fémként lítiumot, káliumot vagy nátriumot használunk. R csoportként előnyösen butilvagy fenilcsoportot, fémként pedig lítiumot használunk.
Halogénként fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen klóratomot használunk. 1,2-diklór-etének litilálását a szakirodalom ismerteti [Chem. Bér. 99, 1773 (1966); Tetrahedron Letters 1137 (1964)]. Az aniont száraz oldószerben, nitrogénatmoszférában
190 228 kell kifejleszteni. Ha oxigén vagy víz van jelen, az anion elbomlik. Az anion kifejlesztésére oldószerként alkalmas például a THF, 1,2-dímetoxi-etán, metil-furán, tetrametilén-diamin, hexametil-foszforsav-triamid, dioxán, valamint ezek elegye, továbbá más nempoláris szerves oldószerek. Az anion kifejlesztéséhez legelőnyösebben egy ekvivalens R-fém vegyületre vonatkoztatottan három ekvivalens oldószert használunk, mert ilymódon biztosítjuk az anion stabilitását. Oldószerként előnyösen THF-t használunk. A reakciót - 120 ’C és - 20 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen - 80 ’C és - 40 ’C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. - 60 ’C-on végezzük. Miután az aniont már kifejlesztettük - ez rendszerint kevesebb, mint 1 óra alatt végbemegy - a reakcióelegyet száraz, nempoláris oldószerrel, például szénhidrogén-típusú oldószerrel, mint például hexánnal vagy egy aromás oldószerrel, mint például toluollal vagy benzollal, vagy ezek elegyével hígítjuk. Előnyösen toluolTHF- és toluol-hexán-THF-elegyet használunk. Azonban ezesetben is, a kifejlesztett anion stabilitásának biztosítása céljából, három ekvivalens aniongeneráló oldószert használunk. A reakcióelegyhez toluolt adunk, mivel az anion a (11) általános képletű védett 17-oxo-szteroidra előnyösen nempoláris oldószerben addicionálódik. A (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténhez, nempoláris oldószerrel való hígítását követően, keverés közben szilárd formában vagy oldat alakjában hozzáadjuk a védett 17-oxo-szteroídot, majd a reakciót - 80 ’C és -40 ’C közötti hőmérsékleten vékonyrétegkromatográfiásan követjük nyomon. A reakció végbemenetelének elősegítése céljából a hőmérsékletet - 30 ’C-ra emelhetjük.
Amennyiben a védett C21-szteroid elkülönítése szükséges, a reakciót - a szakirodalomban ismert módon - víz hozzáadásával megszakítjuk. A nempoláris szerves fázist a THF és a só eltávolítása céljából vízzel mossuk, és a szakirodalomban jól ismert módon dolgozzuk fel. Azonban előnyösebb, ha a (IV) általános képletű védett C21-szteroidot nem különítjük el, hanem katalitikus mennyiségű sav, például p-toluolszulfonsav, sósav, kénsav, foszforsav stb. hozzáadásával in situ alakítjuk (V) általános képletű 3-oxo-C2j-szteroiddá, miként az a szakirodalomban ismeretes.
Definíciók
Az alábbi definíciók és rövidítések értelmezése a leíró részre és az igénypontokra egyaránt vonatkozik.
Valamennyi hőmérsékletet Celsius fokban adjuk meg.
THF jelentése tetrahidrofurán DMSO jelentése dimetilszulfoxid NMR jelentése mag-(proton)-mágneses rezonancia spektroszkópia, a kémiai eltolódást TMS-re vonatkoztatva, ppm-ben (<$) adjuk meg.
TMS jelentése tetrametil-szilán
Ha oldószerként oldószerelegyet használunk, a komponensek arányát térfogat/térfogat viszonnyal fejezzük ki.
A jelentése fluor-, klór- vagy brómatom
M jelentése fluor-, klór- vagy brómatom
R jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a (IIc) esetén két R3 etiléncsoportot is jelenthet,
Fém jelentése lítium, nátrium vagy kálium
Rj 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport
R20 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R2I jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R22 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, triklór-metil-csoport, adott esetben 1-4 szénatomos csoporttal vagy 1-3 nitrovagy trífluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, 7-12 szénatomos aralkilcsoport, -N(R122)2 képletű csoport vagy ftálimidocsoport,
R122 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy ftálimidocsoport,
X jelentése klór- vagy brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolilcsoport,
Z jelentése -OR2O vagy -SR20 képletű csoport,
Az 1-4 szénatomos alkilcsoport meghatározásba valamennyi létező izomert beleértjük.
A találmányt az alábbi példával világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Példa
17λ-[ 1,2-( E)-diklór-etenil]-17P-hidroxi-androsztán-4,9(ll)-dién-3-on (V)
270 ml száraz toluol, 54 ml száraz THF és 27,9 ml transz-1,2-diklór-etilén elegyét -60 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük nitrogénatmoszférában és 45 perc alatt 149 ml (1,6 mól) n-butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet -60 ’C-nál alacsonyabb hőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd szilárd formában, egyszerre 54,0 g 3-hidroxi-androszta-3,5,9(l l)-trién-3-on-3-metilétert (Ha) (3 516 991 számú USA szabadalmi leírás 1. példája) adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 órán át -60 'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, majd - 45 és - 50 ’C közötti hőmérsékleten 1 órán át keverjük. 46 ml vizet adunk hozzá és 20-25 ’C közötti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután a szerves fázist 2 * 150 ml vízzel extraháljuk, majd 5 ml 3n vizes sósavval kezeljük. A kapott elegyet 20 órán át 20 és 25 ’C közötti hőmérsékleten intenziven keverjük, majd 0 ’C-ra hűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és 90 ml hideg toluollal, majd 100 ml vízzel mossuk, végül vákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 226-233 ’C (bomlik). A hozam 87,8%. NMR adatok (CDCIJ: 0,95, 1,35, 2,96, 5,55, 5,75 és 6,45 (ú).

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (V) általános képletű 20,21-dihalogén-szteroidok - a képletben A jelentése fluor-, klór- vagy brómatom; és M jelentése fluor-, klór- vagy brómatom előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Ha), (Ilb) vagy (IIc) általános képletű védett 17-oxo-szteroidot - a képletekben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, azzal a kiegészítéssel, hogy a (IIc) esetén a két R3 jelentése etiléncsoport is lehet, Rj és Rj jelentése egymástól függetlenül 1-5 szénatomos alkilcsoport - egy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténnel - a képletben A és 15 M jelentése egymástól függetlenül fluor-, klór- vagy brómatom és a fém jelentése lítium-, nátrium- vagy káliumatom - reagáltatunk, és a kapott (IVa), (IVb) vagy (IVc) általános képletű védett C2,-szteroidból - a képletekben A, M, R3, Rj és Rj jelentése 20 a fenti - a védőcsoportot hidrolízissel eltávolítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolási reakciót -120 és -20 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapcsolási reakciót vízmentes oldószerben végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténként litiált transz-1,2-diklór-etént, litiált transz-1 -klór-2-fluor-etánt, litiált transz-1,2-dibrómetént, litiált transz-1,2-difluor-etént vagy litiált transz-1 -bróm-2-fluor-etént használunk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű metallált 1,2-dihalogén-eténként litiált transz-1,2-diklór-etént használunk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C3-helyzetű védőcsoportot katalitikus mennyiségű sav jelenlétében távolítjuk el.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a C3-helyzetű védőcsoport eltávolítását p-toluolszulfonsavval, hidrogén-kloriddal, kénsavval vagy foszforsavval végezzük.
    4 oldal rajz
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedő Üzem (878133/09) 88-0645 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
HU84332A 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing 17-qlpha-dihalogenoethenyl-adrostanes HU190228B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/264,593 US4357279A (en) 1981-05-18 1981-05-18 Preparation of corticoids from 17-keto steroids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190228B true HU190228B (en) 1986-08-28

Family

ID=23006753

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU84332A HU190228B (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing 17-qlpha-dihalogenoethenyl-adrostanes
HU821545A HU189142B (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing 21-halogen-steroids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU821545A HU189142B (en) 1981-05-18 1982-05-17 Process for producing 21-halogen-steroids

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4357279A (hu)
JP (1) JPS57193500A (hu)
CH (1) CH653343A5 (hu)
DE (1) DE3218340A1 (hu)
FR (2) FR2505846A1 (hu)
GB (2) GB2098992B (hu)
HU (2) HU190228B (hu)
IT (1) IT1152147B (hu)
NL (1) NL8201876A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4412955A (en) * 1981-05-18 1983-11-01 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4411835A (en) * 1981-05-18 1983-10-25 The Upjohn Company Preparation of corticoids from 17-keto steroids
US4613463A (en) * 1984-11-01 1986-09-23 The Upjohn Company Process and intermediates for the preparation of 17 alphahydroxyprogesterones and corticoids from an enol steroid
FR2676740B1 (fr) * 1991-05-23 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives sterouides du pregna-4,9(11),17(20)-trie-3-one, leur preparation, leur application a la preparation de composes sterouides de type pregna-4,9(11),16-triene-3,20-dione et nouveaux intermediaires.
CA2425846A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic steroids

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3684657A (en) * 1970-05-11 1972-08-15 Searle & Co Selective microbiological degradation of steroidal 17-alkyls
US3759791A (en) * 1970-12-10 1973-09-18 Searle & Co Selective microbiological preparation of androst-4-ene-3,17-dione
DE2521231A1 (de) * 1975-05-09 1976-11-18 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 21- hydroxy-16-pregnen-20-on-derivaten
US4035236A (en) * 1975-10-24 1977-07-12 The Upjohn Company Process for preparing 9α-hydroxyandrostenedione
US4041055A (en) * 1975-11-17 1977-08-09 The Upjohn Company Process for the preparation of 17α-hydroxyprogesterones and corticoids from androstenes
DE2603266A1 (de) * 1976-01-29 1977-08-11 Hoechst Ag 17-hydroxyacetylsteroide und verfahren zu ihrer herstellung
US4216159A (en) * 1978-05-25 1980-08-05 The Upjohn Company Synthesis of 16-unsaturated pregnanes from 17-keto steroids
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CH653343A5 (de) 1985-12-31
DE3218340A1 (de) 1983-02-17
FR2505846B1 (hu) 1985-04-26
IT1152147B (it) 1986-12-31
NL8201876A (nl) 1982-12-16
GB2098992A (en) 1982-12-01
FR2505846A1 (fr) 1982-11-19
FR2516519B1 (fr) 1985-08-23
JPS57193500A (en) 1982-11-27
GB2146334B (en) 1985-10-09
HU189142B (en) 1986-06-30
IT8221239A0 (it) 1982-05-13
FR2516519A1 (fr) 1983-05-20
GB2098992B (en) 1985-04-03
GB8406939D0 (en) 1984-04-18
US4357279A (en) 1982-11-02
GB2146334A (en) 1985-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114800B (fi) Menetelmä finasteridin polymorfisen muodon valmistamiseksi
HU188067B (en) Process for preparing delta 17/20/21-substituted steroids
EP0473225A2 (en) Process for iodinating or brominating the alpha-methylenic carbon of a secondary amide
HU190228B (en) Process for producing 17-qlpha-dihalogenoethenyl-adrostanes
IL31082A (en) Derivatives of heptenoic acid
TW201139389A (en) Process for the preparation of 5-substituted 1-alkyltetrazoles
US4342702A (en) Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
JP3337728B2 (ja) ２‐アセチルベンゾ［ｂ］チオフェンの製造方法
JP2000502661A (ja) ２―クロロ―５―クロロメチルチアゾールの合成方法
JP2002518480A (ja) ５−又は８−ブロモイソキノリン誘導体の製造方法
US2726264A (en) Alpha-halogenosulfamylacetophenones
KR100255679B1 (ko) 17-할로게노-4-아자안드로스텐 유도체 및 그 제조방법
JP3534816B2 (ja) メチルチオベンゼン類の製造方法
KR860000649B1 (ko) 1-(4-클로로-벤조일)-5-메톡시-2-메틸-3-인돌일-아세토하이드록삼산의 제조방법
KR910008666B1 (ko) O-아릴 n-아릴-n-치환메틸 카르바메이트 유도체
US5631406A (en) Chemical compounds
US4895679A (en) Process for production of chenodeoxycholic acid and novel intermediates useful for the process
JPS6241510B2 (hu)
KR910003636B1 (ko) 벤조페논 옥심화합물의 제조방법
JPH0114917B2 (hu)
EP0301311A2 (en) Process for preparing naproxen
JPS6256862B2 (hu)
JPS61221153A (ja) ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸エステル誘導体の製造方法
JPH10139762A (ja) ８−α−ハロアルカノイルオキシカルボスチリル誘導体の製造方法
CA2461221A1 (en) Method of producing 17.beta.-(substituted)-3-oxo-.delta.1,2-4-azasteroids and intermediates