HU0401344A2 - Pharmaceutical compositions to prevent abuse of opioids and process for producing them - Google Patents

Pharmaceutical compositions to prevent abuse of opioids and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU0401344A2
HU0401344A2 HU0401344A HU0401344A HU0401344A2 HU 0401344 A2 HU0401344 A2 HU 0401344A2 HU 0401344 A HU0401344 A HU 0401344A HU 0401344 A HU0401344 A HU 0401344A HU 0401344 A2 HU0401344 A2 HU 0401344A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dosage form
oral dosage
agent
approx
ml
Prior art date
Application number
HU0401344A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Christopher Breder
Robert Colucci
Benjamin Oshlack
Richard Sackler
Curtis Wright
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US31053401P priority Critical
Priority to US31053501P priority
Priority to US31051401P priority
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Priority to PCT/US2002/024935 priority patent/WO2003013476A1/en
Publication of HU0401344A2 publication Critical patent/HU0401344A2/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

A találmány tárgya szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma,amely opioidokkal való visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyagterápiásan hatékony mennyiségét, egy vagy több gyógyászatilagelfogadható segédanyaggal együtt tartalmazza; This invention relates to controlled-release oral dosage form, an effective amount of hatóanyagterápiásan commit abuse of opioids is associated with one or more pharmaceutically acceptable excipients; a dózisforma egygélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségben ahhoz, hogy adózisforma összetörésével és kb. egygélesítőszert the dosage form also includes an amount effective to adózisforma breaking, and approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimenynyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállítottszolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá tegye; by mixing 10 ml of aqueous liquid közöttimenynyiségű előállítottszolubilizált viscous mixture was put extent unsuitable for parenteral or nasal administration; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejtki terápiás hatást egy humán betegben, orális adagolást követően. 12 hours after fejtki therapeutic effect in a human subject, oral administration. Egymásik, találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma egy olyan gélesítőszert foglal magában, amely a dózisformaösszetörésével és kb. Another controlled release oral dosage form according to invention comprises a gelling agent in which the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közötti mennyiségű vizesfolyadékkal való összekeverésével, majd melegítésével előállítottszolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá teszi. by mixing from about 10 ml of aqueous liquid and then heating the mixture előállítottszolubilizált makes viscous extent unsuitable for parenteral or nasal administration. Egy további, találmány szerinti orálisdózisforma olyan gélesítőszer hatékony mennyiségét foglalja magábanviszkózusság létrehozásához, amely a dózisforma manipulálása után azorrjáratokra való adagolás során a hatóanyag nazális felszívódásáhoznem megfelelő. The oral dosage form according to a further the invention includes an effective amount of a gelling agent to create magábanviszkózusság which felszívódásáhoznem nasal administration the active ingredient can be in the dosage form after tampering to azorrjáratokra. Szintén a találmány tárgyát képezik az olyan orálisdózisformák, amelyek egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyagterápiásan hatékony mennyiségét és vagy egy irritálószer hatékonymennyiségét, vagy egy keserű ízt adó szer hatékony mennyiségétfoglalják magukban. The invention also relates to oral dosage forms which comprises an amount hatóanyagterápiásan effective amount of one or irritant effective amount, or a bittering agent effective for abuse commit themselves. A találmány kiterjed a fenti gyógyászatidózisformák előállítási eljárására is. The invention also provides a process for preparing the above gyógyászatidózisformák. Ó HE

Description

4835D 4835

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY Készítmények és eljárások opioidokkal való visszaélés megakadályozására preventing abuse of opioids COPIES DISCLOSURE Compositions and methods

Az opioid fájdalomcsillapító szerekkel esetenként visszaélnek. abused sometimes the opioid analgesics. Jellemzőenegy opioid fájdalomcsillapító szernek egy adott dózisa hatékonyabbparenterálisan adagolva, mint ugyanaz a dózis orális beadást követően. Jellemzőenegy a particular dose of opioid analgesic administered hatékonyabbparenterálisan than the same dose after oral administration. Az orálisopioid készítményekkel való visszaélés egy elterjedt módja az, hogy adózisformából az opioidot kiextrahálják, és ezután az opioidot (bármilyen"alkalmas" injekciós vivőanyagban) injekció formájában adagolják "bódulat"elérése céljából. abuse of the compositions orálisopioid a common way is to adózisformából kiextrahálják the opioid and the opioid, then (for any "suitable" vehicle for injection) is administered by injection to achieve "intoxication". Néhány készítményt például meg is lehet változtatni annakérdekében, hogy a benne levő opioid agonista meg nem engedett alkalmazásrajobban hozzáférhető legyen. Some example formulations can be changed in the interest of the opioid agonist contained therein is accessible to unauthorized use better. Egy szabályozottt hatóanyag-leadású opioidagonista készítményt például össze lehet törni, hogy a benne levő opioid azonnalfelszabaduló formában hozzáférhetővé váljon orális vagy nazális adagolástkövetően. A controlled release opioid agonist formulation can be crushed such as to expose an oral or nasal adagolástkövetően azonnalfelszabaduló form the opioid therein. Egy opioid készítménnyel úgy is vissza lehet élni, hogy az orvos általfelírtnál nagyobb dózist adagolnak. An opioid formulation can also be misused to the doctor administered a higher dose általfelírtnál.

Az opioid antagonistákat bizonyos opioid agonistákkal kombinálták, hogymegakadályozzák az opioid agonistával parenterális adagolás útján valóvisszaélést. Opioid antagonists have been combined certain opioid agonists hogymegakadályozzák by parenteral administration of the opioid agonist to abuse. A technika állása szerint az azonnali hatóanyag-leadású pentazocinés naloxon kombinációját alkalmazták tablettákban, amelyek az Amerikai EgyesültÁllamokban a kereskedelemben Talwin®Nx néven kaphatók a Sanofi-Winthrop • · · • · · · 2 cégtől. In the prior art immediate release pentazocinés naloxone combination used in tablets available in the United States, commercially available as United Talwin®Nx Sanofi-Winthrop • • · · · · · 2 companies. A Talwin®Nx azonnal felszabaduló pentazocin-hidrokloridot tartalmaz 50mg bázisnak megfelelő mennyiségben, és naloxon-hidrokloridot 0,5 mg bázisnakmegfelelő mennyiségben. The Talwin®Nx contains immediate release pentazocine hydrochloride 50mg base in sufficient amount and naloxone hydrochloride in an amount of 0.5 mg bázisnakmegfelelő. Egy meghatározott összetételű kombinációs szer,amely 50 mg tilidint és 4 mg naloxont tartalmaz, Németországban már 1978 órahozzáférhető fájdalom csillapítására (Valoron®M, Goedecke). A combination drug of defined composition containing 50 mg tilidine and 4 mg naloxone, Germany 1978 already órahozzáférhető pain (Valoron, Goedecke). A buprenorfin és analoxon egy meghatározott összetételű kombinációját 1991-ben vezették be Új-Zéiandon (Temgesic®Nx, Reckitt & Colman) fájdalom kezelésére. a fixed combination of buprenorphine and composition analoxon 1991 introduced New Zéiandon (Temgesic®Nx, Reckitt & amp; Colman) for the treatment of pain. A Purdue Pharma LP mostanában hozott forgalomba egy nyújtotthatóanyag-leadású oxikodon készítményt 10, 20, 40 és 80 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmazó dózisformákban, OxyContin kereskedelmi néven. Purdue Pharma L. recently marketed dosage forms containing composition 10, 20, 40 and 80 mg of oxycodone hydrochloride in a sustained-release oxycodone, under the tradename OxyContin.

Az 5 266 331, 5 508 042, 5 549 912 és az 5 656 295 számú amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásokban nyújtott hatóanyag-leadású oxikodonkészítményeket ismertetnek. discloses release oxycodone provided in U.S. 5,266,331, 5,508,042, 5,549,912 and 5,656,295, U.S. Pat. A 4 769 372 és 4 785 000 számú, Kreek számára engedélyezett amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásban krónikus fájdalomtól vagy krónikusköhögéstől szenvedő betegek kezelésére írnak le eljárásokat, amelyek nemprovokálják a bél diszmotilitását, és amelyek során kb. U.S. Patent allowed No. 4,769,372 and 4,785,000, Kreek describe methods of treating patients suffering from chronic pain or krónikusköhögéstől which nemprovokálják diszmotilitását the gut, and in which approx. 1,5 és kb. 1.5 to approx. 100 mg közöttimennyiségű opioid fájdalomcsillapító szert vagy köhögéscsillapító szert és kb. Between 100 mg amount of opioid analgesic or antitussive agent and approx. 1és kb. 1and about. 18 mg közötti mennyiségű olyan opioid antagonistát tartalmazó 1-2dózisegységet adnak be napi 1-5 alkalommal, amely antagonistának nincs vagykicsi a szisztémás antagonista hatása orális adagolást követően. 1-2dózisegységet give a dose of between 18 mg of an opioid antagonist in 1-5 times a day, which is an antagonist having little or no systemic antagonist activity after oral dosing. A 6 228 863 számú, Palermo és munkatársai számára engedélyezettamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban készítményeket éseljárásokat írnak le opioid dózisformákkal való visszaélés megakadályozására. authorized US No. 6,228,863, to Palermo et al U.S. Patent discloses compositions éseljárásokat off preventing abuse of opioid dosage forms. A WO 99/32119 számú nemzetközi közrebocsátási iratban Kaiko ésmunkatársai készítményeket és eljárásokat írnak le opioid dózisformákkal valóvisszaélés megakadályozására. WO 99/32119 International Patent Application Kaiko ésmunkatársai compositions and methods are described for preventing abuse of opioid dosage forms.

Az 5 472 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbanCarin és munkatársai bimodálisan ható opioid agonisták fájdalomcsillapító • · · • · · · 3 hatásának a fokozására írnak le eljárásokat, amelyek szerint az agonistát egyopioid antagonistával együtt adagolják. No. 5,472,943, U.S. Patent leírásbanCarin et bimodally acting opioid agonist analgesic • • · · · · · 3 describe methods for enhancing the effect under which the agonist is administered with egyopioid antagonist. A 3 980 766 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Shawés munkatársai) olyan hatóanyagokra vonatkozik, amelyek alkalmasak narkotikusdrogaddikció kezelésére orálisan alkalmazva, ilyen például a métádon, amelyetúgy formuláltak a hatóanyaggal vizes oldatban való betöményítés után, injekcióformájában való visszaélés megakadályozására, hogy az ilyen hatóanyag egyszilárd dózisformájába vagy tabletta formájába egy ehető, sűrítő tulajdonságúszilárd anyagot foglaltak, amely vizes oldatának betöményítése során aviszkozitás gyors megnövekedését okozza. The patent U.S. Patent No. 3,980,766 (Shawés al) relates to drugs which are administered orally to the treatment of narkotikusdrogaddikció, such as methadone, amelyetúgy formulated After concentration in aqueous solution with the active ingredient solution, preventing abuse of an injection that such active ingredient with a solid dosage form of tablets or the form of an edible solid thickening properties are reserved, which causes aviszkozitás rapid increase of concentration in aqueous solution.

Az említettek ellenére még mindig fennáll az igény a fájdalom olyan opioidfájdalomcsillapító dózisformákkal való biztonságos és hatékony kezelésére,amelyekkel a jelen szereknél kevésbé lehet visszaélni. Despite the mentioned still remains a need for safe and effective treatment of pain in a opioidfájdalomcsillapító dosage forms, which may be less to live in the present agents. A leírásban az előzőekben és a továbbiakban idézett minden dokumentumutalás formájában a jelen leírás részét képezi a maga teljességében, mindencélra. Herein as references for all documents referenced above and hereinafter is incorporated herein by reference in its entirety for all purposes. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak a célja opioidfájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása,amellyel parenterálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal. certain embodiments of the invention, the aim opioidfájdalomcsillapító agent is an oral dosage form of the provision, which can be less parenteral abuse than other dosage forms. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja opioidfájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása,amellyel intranazálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal. In some embodiments of the invention to opioidfájdalomcsillapító agent is an oral dosage form of the provision, which can be less intranasal abuse than other dosage forms. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja opioidfájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása,amellyel orálisan kevésbé lehet visszaélni, mint más dózisformákkal. In some embodiments of the invention to opioidfájdalomcsillapító agent is an oral dosage form of the provision, which can be less oral abuse than other dosage forms. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja opioidfájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása,amely más dózisformáknál kevésbé manipulálható. certain embodiments of the invention further object opioidfájdalomcsillapító agent is an oral dosage form of the provision, which is less manipulable other dosage forms. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja eljárásrendelkezésre bocsátása humán betegekben fájdalom kezelésére egy opioid • · · · · β • · · 4 fájdalomcsillapító szer orális dózisformájával, ugyanakkor a dózisformával valóvisszaélés lehetőségének csökkentésére. Another object of certain embodiments of the invention provide a method of treating pain in human patients with an opioid • β • · · · · · · 4 oral dosage form of analgesic, the dosage form at the same time to reduce the possibility of abuse. A találmány bizonyos megvalósítási módjainak további célja eljárásrendelkezésre bocsátása egy opioid fájdalomcsillapító szer olyan orálisdózisformájának az előállítására, amelynél kisebb a visszaélés lehetősége. Another object of certain embodiments of the invention provide a method of an opioid analgesic oral dosage form of the preparation, which has less abuse potential.

Ezeket és a további célokat a jelen találmánnyal érjük el, amely részbenegy orális dózisformára vonatkozik, amely dózisforma egy opioidfájdalomcsillapító szert; These and other objects are achieved by the present invention, which relates in an oral dosage form comprising a dosage form opioidfájdalomcsillapító agent; és legalább egy averziót okozó szert tartalmaz az opioidfájdalomcsillapító szerrel való visszaélés csökkentésére. and at least one aversive agent to reduce abuse of opioidfájdalomcsillapító agent. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a találmány szerintiorális dózisformák egy opioid fájdalomcsillapító szert és egy vagy több averziótokozó szert tartalmaznak a dózisforma komponenseként, amely segíti azinjektálás, inhalálás és/vagy orális úton való visszaélés megakadályozásátazáltal, hogy csökkenti a dózisforma "vonzó voltát" a potenciális "visszaéléstelkövető" számára. In some embodiments of the present invention, the invention szerintiorális dosage forms comprise an opioid analgesic and one or more averziótokozó agent of the dosage form as a component that assists azinjektálás, inhalation, and / or abuse by the oral route megakadályozásátazáltal reducing "attractiveness" of the dosage form, the potential " Abused "to him. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma egyaverziót okozó szert, például egy keserű ízt adó szert tartalmaz, hogy avisszaélést elkövetni kívánónak elvegye a kedvét a dózisforma manipulálásától,és azután a manipulált dózisorma inhalálásától vagy lenyelésétől. The present invention includes the causing agent egyaverziót dosage form, such as a bittering agent in certain embodiments that wish to commit avisszaélést has discourage tampering with the dosage form, and then manipulated dózisorma inhalálásától or ingestion of. A keserű íztadó szer előnyösen akkor válik szabaddá, amikor a dózisformát manipulálják, éskellemetlen ízérzetet okoz a visszaélést elkövető számára, amikor az a manipuláltdózisformát inhalálja és/vagy lenyeli. The bitter íztadó agent is preferably released when the dosage form is tampered with, resulting éskellemetlen mouthfeel abuser to when the inhalation and / or swallow the manipuláltdózisformát. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma averziótokozó szerként egy irritáló anyagot tartalmaz, hogy a visszaélést elkövetőnekelvegye a kedvét a dózisforma manipulálásától és a manipulált dózisformainhalálásától, injektálásától vagy lenyelésétől. The present invention in certain embodiments of the dosage form averziótokozó agent is an irritant to the abuse elkövetőnekelvegye discourage tampering of the dosage form and the manipulated dózisformainhalálásától, injecting, or swallowing the. Az irritáló anyag előnyösen akkorszabadul fel, amikor a dózisformát manipulálják, és égető vagy irritáló hatást fejtki, amikor a visszaélést elkövető a manipulált dózisformát inhalálja, injektáljaés/vagy lenyeli. The irritant akkorszabadul preferably up when the dosage form is tampered with, and fejtki burning or irritation when inhaled by the abuser the tampered dosage form, injektáljaés / or swallow. 5 A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma averziótokozó szerként gélesítőszert tartalmaz, hogy elvegye a visszaélést elkövetőnek akedvét a dózisforma manipulálásától, és azután a manipulált dózisformainhalálásától, injektálásától és/vagy lenyelésétől. 5 The present invention in certain embodiments comprises a gelling agent in the dosage form averziótokozó agent to render the abuser akedvét manipulation of the dosage form, and then manipulated dózisformainhalálásától, injecting and / or swallowing the. A gélesítőszer előnyösen akkorszabadul fel, amikor a dózisformát manipulálják, és gélszerűvé teszi a manipuláltdózisformát, ami az opioid fájdalomcsillapító szer felszívódását lassítja, úgyhogykicsi a valószínűsége annak, hogy a visszaélést elkövető gyorsan bódultállapotba kerül. The gelling agent preferably akkorszabadul up when the dosage form is tampered with, and makes manipuláltdózisformát gel-like, which slows the absorption of the opioid analgesic, úgyhogykicsi the likelihood that the abuser will quickly bódultállapotba. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban, amikor a dózisformátmanipulálják és kis mennyiségű (például kevesebb, mint kb. 10 ml) vizes folyadék(például víz) hatásának teszik ki, a dózisforma injektálásra és/vagy inhalálásraalkalmatlanná válik. In certain preferred embodiments, when the dózisformátmanipulálják and a small amount (e.g., less than approx. 10 ml) of aqueous liquid (e.g. water) exposing the make up of the dosage form is for injection and / or inhalálásraalkalmatlanná. A vizes folyadék hozzáadásakor a manipulált dózisformaelőnyösen sűrűvé és viszkózussá válik, így injektálásra nem alkalmas. When adding the aqueous liquid it is manipulated dózisformaelőnyösen thick and viscous and is not suitable for injection. Az"injektálásra alkalmatlan" fogalmat a jelen találmány céljaira úgy határozzuk meg,hogy nagy nehézséget jelentene a dózisforma injektálása (például az adagoláskorérzett fájdalom miatt, vagy a dózisformának a fecskendőn való nehézátnyomhatósága miatt) a dózisformának kölcsönzött viszkozitás következtében,és ez csökkenti a dózisformában levő opioid fájdalomcsillapító szerrel valóvisszaélés lehetőségét. The term "unsuitable for injection" defined for purposes of the present invention were determined to have great difficulty would be the dosage form of injections (e.g., because the administration is felt a pain, or for the dosage form nehézátnyomhatósága to a syringe) due to the temporary dosage form viscosity, thereby reducing the opioid in the dosage form analgesic potential for abuse. Bizonyos megvalósítási módokban a gélesítőszer olyanmennyiségben van jelen a dózisformában, hogy amikor a terápiás szer egynagyobb koncentrációjának elérése érdekében megkísérlik a dózisforma vizeseleggyé (melegítés alkalmazásával) való bepárlását, akkor egy nagy viszkozitásúanyagot hoz létre, amely injektálásra alkalmatlan. In certain embodiments, the gelling agent is present in an amount in the dosage form such that when the therapeutic agent from the dosage form attempt evaporation vizeseleggyé (under heating) in order to achieve a higher concentration, it produces a large viszkozitásúanyagot that is unsuitable for injection.

Amikor a manipulált dózisformát nazálisán inhalálják, a gélesítőszergélszerűvé válik az orrjáratokra való adagoláskor a nyálkahártya nedvességekövetkeztében. Once the tampered dosage form is inhaled nasally, gélesítőszergélszerűvé becomes the administration to the nasal mucosa in the moisture following. Ez szintén averziót okozóvá teszi az ilyen készítményt nazálisadagolás esetében, mivel a gél az orrjáratokhoz tapad, és az anyagnak, amellyelvissza kívánnak élni, minimálisra csökkenti a felszívódását. This also makes such formulations aversive for nazálisadagolás okozóvá since the gel adheres to the nasal passage for, and the material amellyelvissza availing themselves, reduces the absorption minimum. A jelen találmánybizonyos megvalósítási módjaiban a dózisforma az előzőekben említettek közülbármelyik vagy az összes averziót okozó szer kombinációját tartalmazza (példáulkeserű ízt adó szer, irritálószer és/vagy gélesítőszer), hogy a visszaélést elkövető 6 kedvét elvegye a dózisforma manipulálásától, és azután a manipulált dózisformainhalálásától, injektálásától és/vagy lenyelésétől. The present invention in certain embodiments, the dosage form comprises a combination as mentioned above of any or causing all the aversive agent (példáulkeserű flavoring agent, irritant and / or gelling agents) to the abuser away 6 discourage the dosage form of manipulation, and then manipulated dózisformainhalálásától, injecting and / or ingestion of. A speciálisan számításba vett megvalósítási módok többek között akövetkezők: keserű ízt adó szer; The embodiments specifically contemplated include akövetkezők: bittering agent; gélesítőszer; gelling; irritálószer; irritant; keserű ízt adó szer ésgélesítőszer; ésgélesítőszer bittering agent; keserű ízt adó szer és irritálószer; bittering agent and irritant; gélesítőszer és irritálószer; a gelling agent and irritant; éskeserű ízt adó szer és gélesítőszer és irritálószer. éskeserű flavoring agent and a gelling agent and irritant.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a dózisformák szabályozotthatóanyag-leadású orális dózisformák, amelyek egy opioid fájdalomcsillapító szerterápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több, fentebb leírt, averziót okozószerrel együtt tartalmazzák, úgy, hogy a dózisforma legalább kb. In certain preferred embodiments, the dosage form is a controlled release oral dosage forms that include an effective amount of an opioid analgesic szerterápiásán one or more, as described above, with aversive agent, such that the dosage form is at least approximately. 12 órára, vagylegalább kb. 12 hours, or at least about. 24 órára hatékonyan megszünteti a fájdalmat, amikor orálisan adjákbe egy humán betegnek. effectively eliminate the pain for 24 hours when orally administered to a human patient adjákbe. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az averziót okozó szera dózisformában lényegében le-nem-adható formában (azaz álcázott formában)van jelen, amikor a dózisformát az utasítás szerint, érintetlen állapotbanadagolják. The present invention is in certain embodiments of the aversive drug of dosage form is substantially non-be-form (i.e., cloaked form) present when the dosage form as directed, is fed intact. Mivel az averziót okozó szer a dózisformában lényegében le-nem-adható formában van, előnyösen lényegében nem szabadul fel a gyomor-béltraktusban, amikor a dózisformát érintetlen állapotban orálisan adagolják. Since the off-aversive agent is substantially nonreleasable form of the dosage form, preferably is not substantially released in the gastrointestinal tract when the dosage form is administered orally intact. Más megvalósítási módokban az averziót okozó szer esetleg nem azelőzőekben leírt "álcázott" formában van jelen, ahol az averziót okozó szer nemvagy csak minimális mennyiségben szabadul fel az érintetlen dózisformából,hanem módosítva vagy időben elnyújtva szabadulhat fel, hogy ne árassza el azaverziót okozó szer a gyomor-bél traktus egy adott szakaszát, például a gyomrot,ahol nem-kívánt hatást, például túlzott irritációt okozhat. In other embodiments, the aversive agent may be present in "masked" form described non azelőzőekben, wherein the aversive agent is not released only minimal amounts of the intact dosage form, but also modified or sustained release may be released so as not to flood causing azaverziót agent stomach -BELT tract can cause a particular section, such as the stomach, where the undesirable effects, such as excessive irritation. Az averziót okozó szertegy enterális hordozóval kombinálhatjuk a felszabadulásának késleltetésére, vagyegy olyan hordozóval, amely az averziót okozó szer nyújtott felszabadulásátbiztosítja. an agent the aversive combined enteric carrier for delaying the release of, or a carrier that will provide for the release of the aversive agent. A jelen találmány esetében azonban úgy tervezzük, hogy az averziótokozó szernek előnyösen nincs semmilyen jelentős mellékhatása (példáulgasztrointesztinális mellékhatása), még ha az összes averziót okozó szer azonnal • · · 7 fel is szabadul az érintetlen állapotban levő dózisforma útmutatás szerinti orálisadagolásakor. However, for the present invention it is designed to averziótokozó agent preferably has no significant side effects (példáulgasztrointesztinális side effect), even when causing all the aversive agent immediately • · 7 to also be released upon oral administration of the dosage form guidance in the intact state.

Az averziót okozó szer(ek) a dózisformában olyan formák kombinációjábanlehetnek jelen, amelyből felszabadulnak vagy nem szabadulnak fel. the aversive agent (s) in the dosage form is present kombinációjábanlehetnek forms, which are released or not released. Egydózisforma tartalmazhatja például a keserű ízt adó anyagot, az irritálószert, a géltvagy azok kombinációját olyan formában, amelyből felszabadul, és olyanformában, amelyből nem szabadul fel, amint azt a "Pharmaceutical FormulationsContaining Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and Sequestered Antagonist"címmel a 2002. augusztus 6-án benyújtott amerikai egyesült államokbeliszabadalmi bejelentésben ismertetik, amelynek tartalma utalás formájában, teljesegészében a jelen leírás részét képezi. A dosage form may include the bittering agent, an irritant agent, géltvagy combination thereof in a form which is released, and in a form which is not released, as shown in "Pharmaceutical FormulationsContaining Opioid Agonist, Releasable Antagonist, and sequester Antagonist" address the 2,002th described in U.S. patent application filed on August 6, which is incorporated herein by reference in its entirety.

Az "averziót okozó szer" fogalmat a jelen találmány céljaira keserű ízt adószerként, irritálószerként, gélesítőszerként vagy azok kombinációjakénthatározzuk meg. The "aversive agent" is defined for purposes of the present invention kombinációjakénthatározzuk a bittering agent, an irritant agent, gelling agent or. A "manipulált dózisforma" fogalom a jelen találmány céljaira azt jelenti,hogy a dózisformát mechanikai, termális és/vagy kémiai eszközökkelmanipulálták, amivel megváltoztatják a dózisforma fizikai tulajdonságait, példáulaz opioid agonistát szabaddá teszik azonnali hatóanyag-leadáshoz, ha az nyújtotthatóanyag-leadású formában van, vagy az opioid agonistát hozzáférhetővé tesziknem megfelelő felhasználásra, így más módon való, például parenterálisadagolásra. The term "tampered dosage form" is meant for purposes of the present invention is that the dosage form of mechanical, thermal and / or chemical eszközökkelmanipulálták, which alter the physical properties of the dosage form, for example on the opioid agonist is released allowing an immediate release, and if it is in sustained release form, or the opioid agonist is available to make improper use, such as in another way, e.g. parenterálisadagolásra. A manipulálás történhet például töréssel, vágással, őrléssel,rágással, oldószerben való oldással, melegítéssel (például kb. 45 °C felettihőmérsékletre való melegítéssel) vagy ezek bármilyen kombinációjával. The tampering can be by for example dissolution in breaking, cutting, grinding, chewing, in a solvent, heating (e.g., heating to approx. Above 45 ° C) or any combination thereof. A "lényegében le-nem-adható formában" fogalom a jelen találmány céljaittekintve egy olyan averziót okozó szerre utal, amely nem szabadul fel vagylényegében nem szabadul fel az opioid agonistát és legalább egy averziót okozószert tartalmazó, érintetlen állapotban levő dózisforma (azaz nem manipuláltdózisforma) orális beadása után 1 órával. The term "substantially down-nonreleasable form 'concept of the present invention céljaittekintve refers to causing an aversive agent that is not released is not released, the opioid agonist and at least one aversive dosage form (i.e., not manipuláltdózisforma) comprising causing agent in intact oral or essence of 1 hour after administration. Az averziót okozó szert egy lényegébenle-nem-adható formában a 09/781 081 sorozatszámú, és "Tamper Resistant ÓraiOpioid Agonist Formulations" címmel 2001. február 8-án benyújtott amerikai ···♦ · *·* · 8 egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés kitanításaival összhangban állíthatjukelő, amely bejelentés tartalma utalás formájában, teljes egészében a jelen leírásrészét képezi, és amely bejelentésben egy opioid antagonistát lényegében le-nem-adható formában tartalmazó dózisformát írnak le. the aversive agent in a non-lényegébenle be in the form of serial number 09/781 081, filed and entitled "Tamper Resistant ÓraiOpioid Agonist Formulations" on 8 February 2001 * US · · · · · ♦ · 8 * US Patent teachings may be prepared in accordance with, which forms part of the present description by express reference application, in its entirety, and which discloses an opioid antagonist in a dosage form comprising down-nonreleasable form substantially application. A jelen találmány céljairaaz érintetlen dózisforma orális adagolása után felszabadult anyagmennyiséget invitro azzal a mennyiséggel mérhetjük, amely a dózisformából 1 óra alatt 900 mlszimulált gyomornedvben, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyveszerinti II típusú (lapátos) készülékben, percenként 75 fordulatszámmal végzettkeverés mellett 37 °C-on kioldódik. céljairaaz the present invention after oral administration of the intact dosage form released quantity of substance invitro measured to the amount by which the United States Pharmacopoeia Under the Type II (paddle) apparatus, is released from the dosage form within 1 hour 900 mlszimulált gastric juice per minute 75 rpm addition with stirring at 37 ° C . Az ilyen dózisformára "álcázott averziót okozószert" tartalmazóként is utalhatunk a szertől vagy szerektől függően, amelyek nemszabadulnak fel vagy lényegében nem szabadulnak fel. Such dosage forms of "disguised as aversive agent" may be referred to it as containing, depending on the agent or agents that nemszabadulnak or substantially not released. A találmány bizonyoselőnyös megvalósítási módjaiban az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában ellenáll a hashajtóknak (például ásványolajnak), amelyet akésleltetett, vastagbélen való áthaladás eléréshez használnak, és rezisztens agyomor savhiányos állapotaival szemben. In certain preferred embodiments of the aversive agent is resistant to laxatives (e.g., mineral oil) and down substantially nonreleasable form which akésleltetett, is used to achieve colonic transit and is resistant against agyomor acid deficiency area. Az averziót okozó szer előnyösen nemszabadul fel, vagy lényegében nem szabadul fel az orális adagolást követő 4, 8,12 és/vagy 24 óra alatt. The aversive agent preferably nemszabadul to, or substantially not released during after oral administration of 4, 8,12 and / or 24 hours. A "fájdalomcsillapító hatékonyság" kifejezést a jelen találmány céljaira úgyértelmezzük, mint a fájdalom kielégítő mértékű csökkentése vagy megszüntetésea mellékhatások elviselhető szintje mellett, amint azt a humán betegekmeghatározzák. The term "analgesic effectiveness" úgyértelmezzük purposes of the present invention as a satisfactory reduction in addition to or tolerable level of side effects elimination of pain, as human betegekmeghatározzák. A "nyújtott hatóanyag-leadás" fogalmát a jelen találmány céljaira úgyértelmezzük, mint az opioid fájdalomcsillapító szernek az orális dózisformábólolyan sebességgel való felszabadulása, hogy a vér- (például plazma-)koncentrációk (szintek) a terápiás tartományon belül, de a toxikus szintek alattmaradnak az azonnali hatóanyag-leadású termékhez viszonyítva egy hosszabbidőszakon át, például kb. The term "sustained release" úgyértelmezzük purposes of the present invention as the release of the opioid analgesic in the oral dosage form at a rate that blood (e.g., plasma) concentrations (levels) are maintained within the therapeutic range but toxic levels over remain the relative to an immediate release product over a longer time course, for example, approx. 12 és kb. 12 to approx. 24 óra közötti ideig. a period of 24 hours. A nyújtott hatóanyag-leadás előnyösen alkalmas egy naponta kétszer vagy naponta egyszer beadandókészítmény előállítására. The sustained release is preferably for a once daily or twice daily beadandókészítmény preparation. 9 9

Az averziót okozó szer "részecskéi" kifejezés a jelen leírásban szemcsékre,gömbökre, gyöngyökre vagy pelletekre utal, amelyek az averziót okozó szerttartalmazzák. by the term "particles" of the aversive granules, spheroids, beads or pellets refers herein to causing the aversive agent is included. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az averziót okozó szerrészecskéi kb. In certain preferred embodiments, the aversive szerrészecskéi approx. 0,2 és kb. 0.2 and approx. 2 mm közötti, előnyösebben kb. to 2 mm, preferably approx. 0,5 és kb. 0.5 and approx. 2 mm közöttiátmérőjűek. Közöttiátmérőjűek 2 mm. A "parenterális" kifejezés a jelen leírásban szubkután injekciókat,intravénás injekciókat, intramuszkuláris injekciókat, íntraszternális injekciókat,infúziós technikákat vagy a szakterületen ismert más injektálási módszereketjelent. The term "parenteral" includes subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intrasternal injection, or infusion techniques known in the art other methods of injection means as described herein.

Az "inhalálás" kifejezés a jelen leírásban transzmukozális,transzbronchiális és transznazális visszaélésre utal. The term "inhalation" refers transmucosal, transnasal transbronchial and abuse herein. A "keserű ízt adó szer" a jelen leírás szerint olyan vegyületet jelent, amelykeserű ízérzetet, keserű zamatérzetet és hasonlót kelt abban a visszaéléstelkövető személyben, aki a jelen találmány szerinti dózisformát manipuláltalakban adagolja. The term "bittering agent" means a compound according to the present description, which bittering bitter zamatérzetet and similar included in the abuser, who administered the dosage form of the present invention manipuláltalakban.

Az "irritálószer" kifejezés a jelen leírásban olyan vegyületre utal, amelyirritáló vagy égető érzést vált ki a visszaélést elkövetőben, aki a jelen találmányszerinti dózisformát manipulált formában adagolja. The term "irritant" as used herein refers to a compound that induces the abuser that irritation or burning the person administering the dosage form of the present invention engineered form. A "gélesítőszer" kifejezés a jelen leírásban olyan vegyületet vagykészítményt jelent, amely a manipulált dózisformát nedvesség vagy folyadékhozzáadásakor gélszerűvé vagy sűrűvé teszi. The term "gelling agent" as used herein refers to a compound or composition which allows the tampered dosage form gel-like or thick moisture or liquid is added. A jelen találmány szerinti averziót okozó szerek előnyösen olyan opioidfájdalomcsillapító szereket tartalmazó orális dózisformákkal kapcsolatosanhasználhatók, amelyek értékes fájdalomcsillapító szerek, de amelyekkel visszalehet élni. aversive agents according to the present invention, preferably oral dosage forms containing opioidfájdalomcsillapító agents in connection with use, which may be made to valuable analgesics but which. Ez különösen igaz a szabályozott hatóanyag-leadású opioidfájdalomcsillapító termékekre, ahol mindegyik dózisegység nagy dózis opioidfájdalomcsillapító szert tartalmaz egy hosszabb időn át való hatóanyag-leadásbiztosítására. This is particularly true for sustained release products opioidfájdalomcsillapító regulated, each unit dose containing a high opioidfájdalomcsillapító agent in a prolonged release ensure. A droggal visszaélést elkövetők jellemzően vehetnek egyszabályozott hatóanyag-leadású terméket és összetörhetik, elvághatják,poríthatják, rághatják, feloldhatják és/vagy melegíthetik, extrahálhatják vagy 10 másképpen károsíthatják a terméket annak érdekében, hogy a dózisforma teljestartalmát hozzáférhetővé tegyék injektálás, inhalálás és/vagy orális bevétel révénaz azonnali felszívódásra. The drug abusers typically have access to a controlled release product and crush, may cut, poríthatják, rághatják, dissolve and / or heat, it may be extracted or 10 otherwise damage the product in order to make the dosage form entire contents available injection, inhalation, and / or oral administration révénaz immediate absorption.

Bizonyos megvalósítási módokban a jelen találmány eljárásra vonatkozikopioid fájdalomcsillapító szerekkel való visszaélés megakadályozására vagyelhárítására azáltal, hogy az opioid fájdalomcsillapító szerrel együtt legalább egyaverziót okozó szert foglalunk a dózisformába. In certain embodiments, a method of preventing abuse of vonatkozikopioid analgesics vagyelhárítására the present invention by providing, together with the opioid analgesic agent to make a minimum egyaverziót agent in the dosage form.

Bizonyos alternatív megvalósítási módokban a találmány opioidfájdalomcsillapító szerektől eltérő, olyan hatóanyagokkal való visszaélésmegelőzésére vagy elhárítására alkalmas eljárásra vonatkozik, amelyhatóanyagokkal szintén vissza lehet élni, az eljárásnak megfelelően az opioidfájdalomcsillapító szertől eltérő hatóanyagot tartalmazó dózisformába, amelyhatóanyag a visszaélés tárgya, legalább egy itt leírt, averziót okozó szertfoglalunk. In certain alternative embodiments, the invention relates to different opioidfájdalomcsillapító agents, to active substances visszaélésmegelőzésére or capable of preventing the process by which active ingredients also can be abused, the dosage form is other than the opioidfájdalomcsillapító agent active principle according to the procedure, an active ingredient subject to abuse, at least one agent to make a given here aversive . A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisformaaverziót okozó szerként egy keserű ízérzetet kiváltó szert tartalmaz, különbözőkeserű ízű szerek használhatók, ilyenek például többek között, és korlátozásnélkül, a természetes, mesterséges és szintetikus illóolajok és ízesítő aromásanyagok és/vagy olajok, a gyantatartalmú illóolajok és extraktumok, amelyeknövényekből, levelekből, virágokból, gyümölcsökből és hasonlókból származnak,és ezek kombinációi. The present invention in certain embodiments, wherein the root of a bittering agent agent causing dózisformaaverziót different bitter flavor agents can be used, for example, and include, without limitation, natural, artificial and synthetic essential oils and flavoring aromásanyagok and / or oils, resins containing essential oils and extracts derived amelyeknövényekből, leaves, flowers, fruits and the like, and combinations thereof. Nem-korlátozó reprezentatív illóolaj többek között afodormentaolaj, a borsmentaolaj, az eukaliptuszolaj, a muskátdióolaj, aszegfűborsolaj, a szerecsendióolaj, a keserűmandulaolaj és a mentol. Non-limiting representative afodormentaolaj including essential oils, peppermint oil, eucalyptus, the muskátdióolaj, aszegfűborsolaj the szerecsendióolaj, bitter almond oil and menthol. Ahasználható keserű ízérzetet kiváltó szerek lehetnek mesterséges, természetesés szintetikus gyümölcsaroma-anyagok, például citrusolajok, ezen belül citrom-,narancs-, lime-, grapefruitolajok és gyümölcsesszenciák. triggering Ahasználható bittering agents are artificial, natural drop of synthetic fruit flavoring agents such as citrus oils, including lemon, orange, lime, grapefruit and fruit essences. További keserű ízérzetetkiváltó szerek többek között a szacharóz-származékok (például a szacharóz-oktaacetát), a klórszacharóz-származékok és a kinin-szulfát. Additional bitter ízérzetetkiváltó agents include sucrose derivatives (e.g., sucrose octaacetate), the klórszacharóz derivatives and quinine sulfate. A jelen találmánybanvaló felhasználásra az előnyös keserítő szer a Denatonium Benzoate NF- »-♦· » 11 In the present preferred use találmánybanvaló blight is denatonium Benzoate NF »- ♦ ·» 11

Anhydrous, amelyet Bitrex™ néven forgalmaznak (Macfarlan Smith Limited,Edinburgh, UK). Anhydrous, which is sold under the name Bitrex ™ (Macfarlan Smith Limited, Edinburgh, UK).

Egy keserű ízt adó szernek a készítménybe foglalásával a manipuláltdózisforma bevétele inhaláláskor vagy orális adagoláskor keserű ízérzetet kelt,ami bizonyos megvalósítási módokban megzavarja vagy gátolja a manipuláltdózisformából a bódulat kialakulásának élvezetét, és előnyösen megakadályozzaa dózisformával való visszaélést. A bittering agent in the composition with a summary of the bittering manipuláltdózisforma taking inhaled or oral administration, which disrupts or inhibits the formation of manipuláltdózisformából enjoyment of intoxication and abuse preferably megakadályozzaa dosage form in some embodiments.

Egy keserű ízérzetet kiváltó szert a készítményhez kb. Triggering a bittering agent in the composition is about. 50 tömeg%-nálkisebb, előnyösen kb. -Nálkisebb 50% by weight, preferably approx. 10 tömeg%-nál kisebb, legelőnyösebben kb. less than 10% by weight, most preferably approx. 5 tömeg%mennyiségben és legelőnyösebben kb. 5% by weight, and most preferably approx. 0,1 és 1,0 tömeg% közötti mennységbenadunk a dózisforma tömegére vonatkoztatva, az alkalmazott keserű ízérzetetkiváltó szertől függően. quantitative limit was between 0.1 and 1.0% by weight of the dosage form, depending on the agent employed ízérzetetkiváltó bitter. Egy keserű ízt adó szert tartalmazó dózisforma előnyösenelveszi a kedvet a manipulált dózisformának a nem megfelelő felhasználásátólazáltal, hogy elviselhetetlen ízt vagy illatot kölcsönöz a manipulált dózisformának. dosage form comprising a bittering agent előnyösenelveszi discourage the tampered dosage form to inappropriate use of by intolerable taste or flavor imparts a tampered dosage form. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisformaaverziót okozó szerként egy irritáló anyagot tartalmaz, különböző irritáló anyagokalkalmazhatók, többek között, és nem kizárólag, például kapszaicin, egykapszaicin analóg a kapszaicinhez hasonló típusú tulajdonságokkal és ígytovább. The present invention in certain embodiments where the agent causing dózisformaaverziót includes an irritant under various irritants can be used, including, and not limited to, capsaicin, capsaicin egykapszaicin analog similar to the type and properties ígytovább. Ilyen kapszaicin analóg vagy származék többek között, és korlátozásnélkül, a reziniferatoxin, a tiniatoxin, a heptanoilizobutilamid, aheptanolilgvajacilamid, más izobutilamidok vagy gvajacilamidok, adihidrokapszaicin, a homovanillil-oktil-észter, a nonanoil-vanillilamid vagy avanilloidokként ismert csoport más vegyületei. Such a capsaicin analog or derivative thereof, including, and without limitation, resiniferatoxin, the tiniatoxin the heptanoilizobutilamid, aheptanolilgvajacilamid, or other izobutilamidok gvajacilamidok, adihidrokapszaicin the homovanillil-octyl ester, of the compounds of the nonanoyl vanillylamide or known avanilloidokként group. A reziniferatoxint például az 5 290816 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik(Blumberg, engedélyezve 1994. március 1-én). The reziniferatoxint such as described in U.S. 5 290816, U.S. Patent (Blumberg, issued March 1, 1994, I). A 4 812 446 számú amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Brand, engedélyezve 1989. március14-én) kapszaicin analógokat és előállításukra alkalmas eljárásokat írnak le. No. 4,812,446, U.S. Patent (Brand, issued March 14, 1989-I) are described analogs and methods for their production capsaicin. A 4424 205 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (LaHann ésmunkatársai, engedélyezve 1984. január 3-án) idézik Newman "Natural andSynthetic Pepper-Flavored Substances" című munkáját, amely 1954-ben jelent 12 meg, és kapszaicin-szerű analógok csípősségét sorolja fel. cite the work of "Natural andSynthetic Pepper-Flavored Substances" in Newman No. 4424 205, U.S. Patent (Lahana ésmunkatársai, issued 1984 January 3), which in 1954 is 12 in, and lists of capsaicin-like analogs pungency . Tón és munkatársai a Ton et al

British Journal of Pharmacology, 10. 175-182 (1955) irodalmi helyen a kapszaicinnek és analógjainak a farmakológiai hatásait tárgyalják. British Journal of Pharmacology, 10, 175-182 (1955) discuss pharmacological actions of capsaicin and its analogues.

Egy irritáló szernek (például kapszaicinnek) a dózisformába való foglalásaesetében, amikor a dózisformát manipulálják, a kapszaicin égető vagy kellemetlenérzést okoz a visszaélést elkövetőnek, és előnyösen elveszi a kedvét a manipuláltdózisforma inhalálásától, injektálásától vagy orális adagolásától, és előnyösenmegakadályozza a dózisformával való visszaélést. Reservations for an irritant (e.g., capsaicin) in the dosage form is tampered dosage form, the capsaicin burning or kellemetlenérzést cause the abuser, and preferably takes the discouraged manipuláltdózisforma inhalálásától, injecting or oral administration of and előnyösenmegakadályozza abuse of the dosage form. Megfelelő kapszaicinkészítmények többek között a kapszaicin (transz-8-metil-N-vanillil-6-nonénamid)vagy annak analógjai kb. Suitable kapszaicinkészítmények include capsaicin (trans 8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide), or analogs thereof approx. 0,00125 és 50 tömeg% közötti, előnyösen kb. between 0.00125 and 50% by weight, preferably approx. 1 és kb.7,5 tömeg% közötti, és legelőnyösebben kb. between 1% and kb.7,5 by weight, and most preferably approx. 1 és kb. 1 and about. 5 tömeg% közöttimennyiségben a dózisforma tömegére vonatkoztatva. An amount between 5% by weight of the dosage form. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisformaaverziót okozó szerként gélesítőszert foglal magában, különböző gélesítőszereketalkalmazhatunk, például többek között, és korlátozás nélkül, cukrokat vagycukoralkoholokat, így mannitot, szorbitot és hasonlókat, keményítőt és keményítő-származékokat, cellulózszármazékokat, például mikrokristályos cellulózt, nátrium-karboximetilcellulózt, metiicellulózt, etilcellulózt, hidroxietilcellulózt,hidroxipropilcellulózt és hidroxipropil-metilcellulózt, attapulgitokat, bentonitokat,dextrineket, alginátokat, karragenint, tragakantát, akácmézgát, guargumit,xantángumit, pektint, zselatint, kaolint, lecitint, magnézium-alumínium-szilikátot,karbomereket és karbopolokat, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt, polietilén-oxidot, poli(vinil-alkohol)-t, szilícium-dioxidot, felületaktív anyagokat, kevertfelületaktív anyag/nedvesítőszer rendszereket, emulgeáló The present invention in certain embodiments where agents causing dózisformaaverziót includes gelling agents include, without different gélesítőszereketalkalmazhatunk, for example, among others, and limitation, sugars or sugar alcohols such as mannitol, sorbitol and the like, starch and starch derivatives, cellulose derivatives such as microcrystalline cellulose, sodium -karboximetilcellulózt, metiicellulózt, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, attapulgites, bentonites, dextrins, alginates, carrageenan, tragacanth, acacia, guar gum, xanthan gum, pectin, gelatin, kaolin, lecithin, magnesium aluminum silicate, carbomers and karbopolokat , polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyethylene oxide, poly (vinyl alcohol), silicon dioxide, surfactants, mixed surfactant / wetting agent systems, emulsifiers szereket, más polimeranyagokat és azok keverékeit. agents, other polymer materials and mixtures thereof. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban agélesítőszer xantángumi. In certain preferred embodiments, xanthan gum agélesítőszer. Más előnyös megvalósítási módokban a jelen találmányszerinti gélesítőszer pektin. In other preferred embodiments of the present invention as gelling pectin. A pektin vagy a pektines anyagok, amelyek a jelentalálmányhoz használhatók, nemcsak tisztított vagy elkülönített pektátokat, hanemnyers, természetes pektinforrásokat, így alma-, citrus- vagy cukorrépa-maradékokat is magukban foglalnak, amelyeket szükséges esetben, például 13 lúggal vagy enzimekkel észtereztek vagy dezésztereztek. The pectin or pectic substances useful for the jelentalálmányhoz, not only purified or isolated pektátokat but also crude natural pektinforrásokat such as apple, citrus or sugar beet residues also include, by esterification or dezésztereztek if necessary, for example, 13 with alkali or enzymes. A jelen találmánybanalkalmazott pektinek előnyösen citrus gyümölcsökből, így lime-ból, citromból,grapefruitból és narancsból származnak. Preferably the present találmánybanalkalmazott pectins from citrus fruits, such as are derived from lime, lemon, grapefruit and orange. A gélesítőszernek a dózisformába való foglalásával, amikor a dózisformátmanipulálják, a gélesítőszer előnyösen gélszerű minőséget kölcsönöz amanipulált dózisformának, ami előnyösen megzavarja vagy meggátolja amanipulált dózisformából a gyors bódulat elérésének élvezetét a gélszerűkonzisztencia következtében, amely a nyálkahártyával való érintkezéskor alakulki, és bizonyos megvalósítási módokban megakadályozza a dózisformával valóvisszaélést a felszívódás, például az orrjáratokban való felszívódásminimalizálása révén. The gelling agent is a summary of in the dosage form, when dózisformátmanipulálják, the gelling agent preferably gel-like quality to amanipulált dosage form, preferably disrupts or prevents amanipulált dosage form of rapid intoxication achieving enjoyment due to gélszerűkonzisztencia which alakulki, and in certain embodiments, preventing contact with the mucous membrane of the dosage form through absorption of abuse, such as felszívódásminimalizálása into the nasal passages. A készítményhez a gélesítőszert az opioid agonistáhozviszonyítva kb. The gelling agent composition of the opioid agonistáhozviszonyítva approx. 1:40 és kb. 1:40 and about. 40:1 közötti tömegarányban, előnyösen kb. 40: 1 weight ratio, preferably approx. 1:1 és kb.30:1 közötti tömegarányban, és még előnyösebben kb. 1: 1 to about 30: 1 weight ratio, and more preferably approx. 2.Ί és kb. 2.Ί and about. 10:1 közöttitömegarányban adhatjuk. It may be between 1 weight ratio: 10th Bizonyos alternatív megvalósítási módokban agélesítőszer az opioid agonistához viszonyítva 1:15 és kb. In certain alternative embodiments, the opioid agonist relative agélesítőszer to about 1:15. 15:1 közötti arányban,előnyösen kb. 15: 1 ratio of preferably approx. 1:8 és kb. 1: 8 to about. 8:1 közötti arányban, és még előnyösebben 1:3 és kb.3:1 közötti arányban lehet jelen. ratio of between 1 and more preferably 1: 8 may be present in a ratio of between 1: 3 and approximately 3.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma viszkózus gélt képez,miután a dózisformát manipulálták és (kb. 0,5 - kb. 10 ml, és előnyösen 1 - kb. 5ml) vizes folyadékban oldották, amikoris a képződött elegy viszkozitása legalábbkb. In certain embodiments, the dosage form forms a viscous gel after the dosage form is tampered with and (about 0.5 - about 5ml.. - about 10 ml, and preferably the first) was dissolved in an aqueous liquid, whereby the resulting mixture has a viscosity legalábbkb. 10 cP. 10 cP. A képződött elegy viszkozitása legelőnyösebben legalább kb. The resulting mixture preferably has a viscosity of at least about. 60 cP. 60 cP.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma viszkózus gélt képez,miután a dózisformát manipulálták és (kb. 0,5 - kb. 10 ml, és előnyösen 1 - kb. 5ml) vizes folyadékban oldották, és ezután például 45 °C fölötti hőmérsékletremelegítették, az így képződött elegy viszkozitása legalább kb. In certain embodiments, forming the dosage form of a viscous gel after manipulation of the dosage form and (about 0.5 - about 5ml.. - about 10 ml, and preferably the first) was dissolved in an aqueous liquid, and then for example above 45 ° C hőmérsékletremelegítették, the resulting a viscosity of at least about. 10 cP. 10 cP. A képződöttelegy viszkozitása legelőnyösebben legalább kb. The resulting mixture preferably has a viscosity of at least about. 60 cP. 60 cP.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma egy vagy több fentebbemlített averziót okozó szert tartalmazhat. In certain embodiments, the dosage form may cause one or more fentebbemlített aversive agent. Biztonsági okok miatt a keserű ízt adószer, irritálószer vagy gélesítőszer mennyisége a jelen találmány szerintikészítményben nem lehet emberre nézve toxikus. For safety reasons, the amount of bittering agent or gelling agent is non-irritating to the present invention szerintikészítményben toxic to humans. 14 14

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisformába foglalt averziót okozószer lényegében le-nem-adható formában van. In certain embodiments, the dosage form causing contained aversive agent is substantially off-nonreleasable form. Ahol az averziót okozó szerlényegében le-nem-adható formában van, az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formája olyan averziót okozó szert tartalmaz, amely egy vagy többgyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggal van formuláivá, úgyhogy azaverziót okozó szer nem szabadul fel vagy lényegében nem szabadul fel azalattaz idő alatt, amíg a dózisforma gyomor-bél traktuson áthalad a szándékolt orálisadagolást követően, manipulálatlan formában. Where there is a down-nonreleasable form of drug substance in the aversive, the aversive agent comprises causing down-nonreleasable form of an aversive agent is substantially, which is formulated with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic materials, so causing azaverziót agent is not released or substantially not azalattaz is released over time as the dosage form passes through the gastrointestinal tract after the deliberate orálisadagolást, non-manipulated form. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az averziót okozószert lényegében le-nem-adható állapotban tartalmazó forma az orális dózisformamechanikai, termikus és/vagy kémiai manipulálásával, például töréssel, vágással,őrléssel, rágással és/vagy egy oldószerben való oldással, például kb. The present invention form some embodiments of the aversive agent is substantially off-nonreleasable form of the oral dosage form of mechanical, thermal and / or chemical manipulation, e.g., crushing, cutting, grinding, chewing and / or a solvent dissolving, for example, about one. 45 °C-nálmagasabb hőmérsékletre való melegítéssel kombinálva, megtámadható. In combination with heating to 45 ° C nálmagasabb temperature to challenge. Amikor adózisformát manipulálják, az averziót okozó szert lényegében le-nem-adhatóállapotban tartalmazó forma integritása sérül, és az averziót okozó szer leadhatóformába kerül. When manipulating adózisformát, form the aversive agent is substantially not-granted state-containing integrity is compromised and is releasable form of the aversive agent. Bizonyos megvalósítási módokban, amikor a dózisformát rágják,törik vagy egy oldószerben oldják és melegítik, az averziót okozó szerfelszabadulása gátolja, elhárítja vagy megakadályozza a manipulált dózisformaorális, intranazális, parenterális és/vagy szublinguális adagolását. In certain embodiments, when the dosage form is chewed, crushed or dissolved and heated in a solvent, the release of the aversive agent inhibits, prevents or prevents the tampered dosage form for oral, intranasal, parenteral and / or sublingual administration. A jelen találmányban használható opioid agonisták többek között, de nemkizárólag, a következők: alfentanil, allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin,bezitramid, buprenorfin, butorfanol, klonitazén, kodein, dezomorfin,dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin,dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon,eptazocin, etoheptazin, etilmetiltiambutén, etilmorfin, etonitazén, etorfin,dihidroetorfin, fentanil és származékai, heroin, hidrokodon, hidromorfon,hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfán, lofentanil,meperidin, meptazinol, metazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin, narcein,nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufen, normorfin, norpipanon,ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfán, 15 fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin,propoxifen, szufentanil, tilidin, tramadol, az e The opioid used in the present invention are agonists include, but are not limited to include alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazene, codeine, desomorphine, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol , dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, dihydroetorphine, fentanyl and derivatives, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ketobemidone, levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol , metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, 15 phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, profeptazin promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, tramadol, e lőzőek bármelyikének a keveréke, azelőzőek bármelyikének sója. of any of the preceding a mixture of any of azelőzőek salt. Bizonyos megvalósítási módokban az opioidagonista mennyisége a találmány szerinti opioid készítményben kb. In certain embodiments, the amount of the opioid agonist opioid formulation of the invention is approx. 75 ng és kb.750 mg között lehet. It may be between 75 ng and kb.750 mg.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid agonistát a következőcsoportból választjuk: hidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein,levorfanol, meperidin, métádon, oximorfon, buprenorfin, fentanil és származékai,dipipanon, heroin, tramadol, etorfin, dihidroetorfin, butorfanol, levorfanol vagyezek sói vagy ezek keverékei. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is selected from the group consisting of hydrocodone, morphine, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, oxymorphone, buprenorphine, fentanyl and derivatives thereof, dipipanone, heroin, tramadol, etorphine, dihydroetorphine, butorphanol, levorphanol, or a or mixtures thereof. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban azopioid agonista oxikodon vagy hidrokodon. In certain preferred embodiments, oxycodone or hydrocodone azopioid agonist.

Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szerhidrokodon, a dózisforma kb. In embodiments where the opioid analgesic szerhidrokodon, the dosage form is approx. 2 mg és kb. To about 2 mg. 50 mg közötti mennyiségű hidrokodon-bitartarátot foglalhat magában. A representative amount of between 50 mg hydrocodone bitartrate alone. Azokban a megvalósítási módokban, ahol azopioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon, a dózisforma kb. In embodiments where azopioid analgesic hydromorphone, the dosage form is approx. 2 mg és kb. To about 2 mg. 64 mgközötti mennyiségű hidromorfon-hidrokloridot tartalmazhat. to 64 mgközötti amount of hydromorphone hydrochloride. Azokban amegvalósítási módokban, amelyekben az opioid fájdalomcsillapító szer morfin, adózisforma kb. In amegvalósítási modes, wherein the opioid analgesic is morphine, adózisforma approx. 2,5 mg és kb. 2.5 mg and approx. 800 mg közötti mennyiségű morfin-szulfátot foglalhatmagában. amount of morphine sulphate may include addresses between 800 mg. Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid fájdalomcsillapítószer oxikodon, a dózisforma kb. In embodiments where the opioid fájdalomcsillapítószer oxycodone, the dosage form is approx. 2,5 mg és kb. 2.5 mg and approx. 320 mg közötti mennyiségűoxikodon-hidrokloridot tartalmazhat. It contains mennyiségűoxikodon hydrochloride from 320 mg. A dózisformában egynél több opioidfájdalomcsillapító szer is lehet a terápiás hatás eléréséhez. The dosage form can also be more than one opioidfájdalomcsillapító agent to achieve a therapeutic effect. Más esetben adózisforma a jelen találmányban használható opioidok más sóinak molárisekvivalens mennyiségeit is magában foglalhatja. Alternatively adózisforma used in the present invention may also include other salts of the opioids molárisekvivalens quantities also.

A hidrokodon egy félszintetikus narkotikus fájdalomcsillapító és köhögés-csillapító szer többféle központi idegrendszeri és gasztrointesztinális hatással.Kémiailag a hidrokodon 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinán-6-on, ésdihídrokodeinon néven is ismert. Hydrocodone is a semisynthetic narcotic analgesic and cough-alleviating agent many central nervous system and gastrointestinal hatással.Kémiailag Hydrocodone, also known as 4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one, ésdihídrokodeinon. Más opioidokhoz hasonlóan, a hidrokodonaddiktív kábítószer lehet, és morfin-típusú drogfüggőséget eredményezhet. Like other opioids, the drug hidrokodonaddiktív can and may result in morphine-type drug dependence. A 16 hidrokodon túlzott dózisai, más ópiumszármazékokhoz hasonlóan, a légzéstcsökkentik. Excessive doses of 16 hydrocodone, like other opium derivatives, the légzéstcsökkentik.

Orális hidrokodon Európában (Belgiumban, Németországban,Görögországban, Olaszországban, Luxemburgban, Norvégiában és Svájcban)köhögéscsillapító szerként is hozzáférhető. Oral hydrocodone is also available as an antitussive agent in Europe (Belgium, Germany, Greece, Italy, Luxembourg, Norway and Switzerland). Németországban egy parenteráliskészítmény is rendelkezésre áll köhögéscsillapító szerként. Germany is a parenteráliskészítmény is also available as an antitussive agent. Fájdalomcsillapítószerként való alkalmazásra a hidrokodon-bitartarát az Amerikai EgyesültÁllamokban csak nem-opiát hatóanyagokkal (például ibuprofennel,acetaminofennel, aszpirinnel stb.) alkotott meghatározott összetételűkombinációban van forgalomban mérsékelt vagy mérsékelten súlyos fájdalommegszüntetésére. hydrocodone bitartrate only with non-opiate drugs (e.g., ibuprofen, acetaminophen, aspirin, etc.) in the U.S. for use in Fájdalomcsillapítószerként defined összetételűkombinációban marketed moderate to moderately severe fájdalommegszüntetésére. A hidrokodon egy szokásos dózisformája az acetaminofennel kombináltforma, amely a kereskedelemben például Lortab® néven kapható az AmerikaiEgyesült Államokban a UCB Pharma Inc. cégtől 2,5/500 mg, 5/500 mg, 7,5/500mg és 10/500 mg hidrokodon/acetaminofen hatóanyag-összetételű tablettaformájában. Hydrocodone is a conventional dosage form of acetaminophen combined form, which is commercially available for example as Lortab® in the U.S. from UCB Pharma, Inc. of 2.5 / 500 mg, 5/500 mg, 7.5 / 500 mg and 10/500 mg hydrocodone / acetaminophen drug dose tablet form. Olyan tabletták is kaphatók, amelyek 7,5 mg hidrokodon-bitartarátotés 650 mg acetaminofent; Tablets are available which 7.5 mg hydrocodone bitartarátotés 650mg acetaminophen; és 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 750 mgacetaminofent tartalmaznak. and containing 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 750 mgacetaminofent. A hidrokodon aszpirinnel alkotott kombinációját orálisdózisformában felnőtteknek általában 1-2 tabletta/4-6 óra mennyiségbenadagolják a szükségnek megfelelően, a fájdalom enyhítésére. Hydrocodone in combination with aspirin for adults generally 1-2 tablets / 4-6 hours in an amount administered in oral dosage forms as needed, to relieve pain. A tabletta forma 5mg hidrokodon-bitartarátot és 224 mg aszpirint 32 mg koffeinnel; The tablet form is 5mg hydrocodone bitartrate and 224 mg aspirin, 32 mg caffeine; vagy 5 mghidrokodon-bitartarátot és 500 mg aszpirint foglal magában. or 5 mghidrokodon bitartrate and 500 mg aspirin comprises. Egy aránylag újkészítmény hidrokodon-bitartarátot és ibuprofent tartalmaz. A relatively new formulation comprises hydrocodone bitartrate and ibuprofen. A Vicoprofen®, amelya kereskedelemben az Amerikai Egyesült Államokban a Knoll Laboratories cégtőlszerezhető be, egy olyan tabletta, amely 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 200mg ibuprofent tartalmaz. The Vicoprofen® bar commercially in the United States Knoll Laboratories obtainable, it is a tablet containing 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 200 mg ibuprofen. A jelen találmány minden ilyen készítményre vonatkozik,amely az itt leírt averziót okozó szerek közül egyet vagy többet tartalmaz. The present invention relates to all such products comprising one or more of the aversive agents described herein.

Az oxikodon, kémiai nevén 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metilmorfinán-6-on, egy opioid agonista, amelynek fő terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Oxycodone, chemically known as 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one, is an opioid agonist whose principal therapeutic action is analgesia. Azoxikodon további terápiás hatása a szorongásoldás, eufória és ellazulás 4 · · 4 17 kiváltása. Azoxikodon additional therapeutic effect of anxiolysis, euphoria and relaxation 4 · 17 4 induction. A fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert,azonban az agyban és a gerincvelőben specifikus opioid receptorokatazonosítottak opioidszerű hatással rendelkező endogén vegyületekvonatkozásában, amelyek szerepet játszanak ennek a hatóanyagnak afájdalomcsillapító hatásaiban. The precise mechanism of the analgesic is unknown, but specific endogenous brain and spinal opioid receptorokatazonosítottak opioidszerű activity compounds in respect of which play a role in this drug afájdalomcsillapító effects.

Az oxikodon a kereskedelemben az Amerikai Egyesült Államokban aPurdue Pharma LP cégtől például Oxycontin® néven szerezhető be szabályozotthatóanyag-leadású tabletták formájában, orális adagolásra, amely tabletták 10mg, 20 mg, 40 mg vagy 80 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaznak, és OxylR™néven kapható, szintén a Purdue Pharma LP cégtől, azonnali hatóanyag-leadású kapszulákként, amelyek 5 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaznak. which tablets comprise oxycodone commercially in the United States aPurdue Pharma LP available from e.g., as available as Oxycontin® controlled-release tablets for oral administration, 10 mg, 20 mg, 40 mg or 80 mg oxycodone hydrochloride and is sold under the name OxylR ™, also from Purdue Pharma LP company, immediate-release capsules containing 5 mg oxycodone hydrochloride. Ajelen találmány, szándékaink szerint, minden ilyen készítményt magában foglalegy vagy több itt leírt averziót okozó szer belefoglalásával. In this invention it is intended to mean all such composition includes aversive described herein includes one or more times by incorporation.

Ezen túlmenően, a jelen találmánnyal összhangban, a dózisformában azopioid fájdalomcsillapító szerek helyett az opioid fájdalomcsillapító szerektőleltérő olyan szerek is használhatók, amelyekkel vissza lehet élni. In addition, in accordance with the present invention, instead of a dosage form of the opioid analgesics azopioid szerektőleltérő analgesic agents can be used, which can be abused. Ilyen szerektöbbek között, és korlátozás nélkül, például a trankvillánsok, a központiidegrendszer (CNS, Central nervous system) depresszánsai, a központiidegrendszer (CNS) stimulánsai és a nyugtató hatású altatók, közelebbről abarbiturátok, például a fenobarbitál, a szekobarbitál, a pentobarbitál, abutabarbitál, a talbutál, az aprobarbitál, a mefobarbitál, a butalbitál és ezekgyógyászatilag elfogadható sói; Under these agents include, without limitation, such as tranquilizers, in the central nervous system (CNS Central nervous system) depressants, central nervous system (CNS) stimulants and sedative hypnotics, particularly abarbiturátok, e.g., phenobarbital, secobarbital, pentobarbital, abutabarbitál, the talbutál the aprobarbital, the mephobarbital, butalbital and the pharmaceutically acceptable salts thereof; a benzodiazepinek, így a diazepám, aklordiazepoxid, az alprazolám, a triazolám, az esztazolám, a klonazepám, aflunitrazepám és ezek gyógyászatilag elfogadható sói; benzodiazepines such as diazepam, aklordiazepoxid, alprazolam, triazolam, the estazolam, clonazepam, aflunitrazepám and pharmaceutically acceptable salts thereof; a stimulánsok, így példáula gamma-hidroxibutirát, a dextroamfetamin, a metilfenidát, a szibutramin, ametiléndioximetamfetamin és ezek gyógyászatilag elfogadható sói; stimulants such példáula gamma-hydroxybutyrate, dextroamphetamine, methylphenidate, sibutramine, ametiléndioximetamfetamin and pharmaceutically acceptable salts thereof; és másszerek, például a marinol, a meprobamát, a karizoprodol, és ezek gyógyászatilagelfogadható sói. and other agents such as Marinol, meprobamate, carisoprodol in, and pharmaceutically acceptable salts thereof. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban egy lényegében le-nem-adható formában levő averziót okozó szert úgy állíthatunk elő, hogy az 18 averziót okozó szert egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggalkombináljuk. aversive in certain embodiments, a substantially off-nonreleasable form of the present invention can be prepared agent that causes aversive agent 18 anyaggalkombináljuk one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic. Az averziót okozó szer részecskéit például olyan bevonattal láthatjukel, amely lényegében megakadályozza az averziót okozó szer felszabadulását, ésamely a hidrofób anyago(ka)t tartalmazza. agent particles of the aversive láthatjukel example, a coating that substantially prevents release of the aversive agent and whose hydrophobic material (s) is included. Egy másik példa egy olyan averziótokozó szer, amely egy olyan mátrixban van diszpergálva, amely az averziót okozószert lényegében le-nem-adhatóvá teszi, a mátrix tartalmazza a hidrofóbanyago(ka)t. Another example of a averziótokozó agent which is dispersed in a matrix that allows the aversive agent-not-down adhatóvá substantially the matrix includes hidrofóbanyago (s). Bizonyos megvalósítási módokban a gyógyászatilag elfogadhatóhidrofób anyag egy cellulóz polimer, amelyet etilcellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-propionát (kisebb, közepes vagy nagy molekulatömeggel), cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftalát és cellulóz-triacetát közülválasztunk. In certain embodiments, the pharmaceutically elfogadhatóhidrofób material comprises a cellulose polymer which is ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (lower, medium or higher molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate and cellulose among chosen triacetate. Az etilcellulóz például olyan lehet, amelynek etoxitartalma 44-55 %.Az etilcellulózt alkoholos oldat formájában használhatjuk. Ethylcellulose such as a can having an ethoxy content of 44-55% .The ethyl cellulose can be used as an alcoholic solution. Bizonyos másmegvalósítási módokban a hidrofób anyag politejsav, poliglikolsav vagy apolitejsav és poliglikolsav egy kopolimerje. In certain other embodiments, the hydrophobic material is polylactic acid, polyglycolic acid or a copolymer of polyglycolic acid and apolitejsav.

Bizonyos megvalósítási módokban a hidrofób anyagot cellulóz-éter,cellulóz-észter, cellulóz-észter-éter és cellulóz közül választhatjuk. In certain embodiments, the hydrophobic material may be selected from cellulose ether, cellulose ester, cellulose ester ether, and cellulose. Acellulózpolimerek helyettesítési foka (DS - degree of substitution) azanhidroglükóz egységre számítva 0-nál nagyobb és legfeljebb 3. A helyettesítésifokon a cellulóz polimert alkotó anhidroglükóz egységen levő azonhidroxilcsoportok átlagos számát értjük, amelyek helyettesítő csoporttal vannakhelyettesítve. Acellulózpolimerek degree of substitution (DS - degree of substitution) per unit azanhidroglükóz meant the average number greater than 0 and not more than 3 azonhidroxilcsoportok in the cellulose per anhydroglucose unit of the polymer constituting helyettesítésifokon which are substituted with substituent groups. Jellemző anyagok a cellulóz-acilát, cellulóz-diacilát, cellulóz-triacilát, cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát, cellulóz-triacetát, mono-, di- éstricellulóz-alkanilátok, mono-, di- és tricellulóz-aroilátok, és mono-, di- éstricellulóz-alkenilátok közül választott polimerek. Typical materials include cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- éstricellulóz alkanylates, mono-, di-, and tricellulose aroylates, and mono, polymers are selected from di- éstricellulóz alkenylates. A polimerekre példaként azolyan cellulóz-acetátokat, amelyeknek a helyettesítési foka és acetiltartalmalegfeljebb 21 %; Examples of polymers azolyan cellulose acetates having a degree of substitution of 21% and acetiltartalmalegfeljebb; az olyan cellulóz-acetátot, amelynek az acetiltartalma legfeljebb32-39,8 %; of cellulose acetate having an acetyl content legfeljebb32-39,8%; az olyan cellulóz-acetátot, amelynek a helyettesítési foka 1 vagy 2, ésaz acetiltartalma 21-35 %; of cellulose acetate having a degree of substitution of 1 or 2, andthe acetyl content of 21-35%; és az olyan cellulóz-acetátot említjük, amelynek ahelyettesítési foka 2-3, és az acetiltartalma 35-44,8 %. and include cellulose acetate having a degree ahelyettesítési 2-3 and an acetyl content of 35 to 44.8%. 19 19

Speciálisabb cellulóz-polimer az olyan cellulóz-propionát, amelynek ahelyettesítési foka 1,8 és a propiltartalma 39,2-45 %, és a hidroxiltartalma 2,8-5,4%; More specific cellulose polymers include cellulose propionate having a degree of 1.8 and a propyl ahelyettesítési 39.2 to 45%, and from 2.8 to 5.4% of hydroxyl; az olyan cellulóz-acetát-butirát, amelynek helyettesítési foka 1,8, acetiltartalma13-15 %, és a butiriltartalma 34-39 %; of cellulose acetate butyrate having a degree of substitution of 1.8, acetiltartalma13-15%, and 34 to 39% of butyryl; az olyan cellulóz-acetát-butirát, amelynekacetiltartalma 2-29 %, butiriltartalma 17-53 %, és a hidroxiltartalma 0,5-4,7 %; of cellulose acetate butyrate, amelynekacetiltartalma 2-29%, 17-53% butyryl, and 0.5 to 4.7% of hydroxyl; azolyan cellulóz-triacilát, amelynek a helyettesítési foka 2,9-3, ilyen például acellulóz-triacetát, a cellulóz-trivalerát, a cellulóz-trilaurát, a cellulóz-tripalmitát, acellulóz-triszukcinát és a cellulóz-trioktanoát; azolyan cellulose triacylate having a degree of substitution of 2.9 to 3 such as alphacellulose triacetate, cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, alphacellulose trisuccinate and cellulose trioctanoate; az olyan cellulóz-diakrilátok,amelyeknek a helyettesítési foka 2,2-2,6, ilyen a cellulóz-diszukcinát, a cellulóz-dipalmitát, a cellulóz-dioktanoát, a cellulóz-dipentanoát, és a cellulóz koészterei,például a cellulóz-acetát-butirát, a cellulóz-acetát-oktanoát-butirát és a cellulóz-acetát-propionát. diacrylates of cellulose having a degree of substitution of 2.2 to 2.6 such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipentanoate, and coesters of cellulose such as cellulose acetate butyrate, cellulose acetate octanoate butyrate and cellulose acetate propionate.

További olyan cellulózpolimer, amely egy averziót okozó szer lényegébenle-nem-adható formában való előállítására használható, többek között azacetaldehid-dimetil-cellulóz-acetát, a cellulóz-acetát-etilkarbamát, a cellulóz-acetát-metilkarbamát és a cellulóz-acetát-dimetilaminocelllulóz-acetát. Other cellulose polymer which is suitable for the preparation of an aversive agent of lényegébenle-nonreleasable form including azacetaldehid dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methylcarbamate, and cellulose acetate dimetilaminocelllulóz- acetate.

Az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában valóelőállítására használható akril-polimerek többek között, de nem kizárólag, azakrilgyanták, amelyek akrilsav- és metakrilsav-észterekből előállított kopolimerek(például egy akrilsav-(kevés szénatomos alkil)-észter és egy metakrilsav-(kevésszénatomos alkil)-észter kopolimerje), amely kb. The aversive agent suitable acrylic polymers include a substantially off-nonreleasable form of the preparation, but not limited to, azakrilgyanták that copolymers made of acrylic and methacrylic acid esters (e.g., an acrylic (lower alkyl) ester or a methacrylic acid (lower alkyl) ester copolymer), which is approx. 0,02-0,03 mól tri(kevésszénatomos alkil)ammóniumcsoportot tartalmaz az akril és metakril monomerekegy móljára vonatkoztatva. from 0.02 to 0.03 moles of a tri (lower alkyl) ammonium group contains on the acrylic and methacrylic monomerekegy mole. Megfelelő akrilgyanta például egy a Rohm PharmaGmbH cég által gyártott és Eudragit® RS védjegy alatt forgalmazott polimer. Suitable acrylic resins are sold under a trademark Eudragit RS and manufactured by the company Rohm PharmaGmbH polymer. AzEudragit RS30D előnyös. AzEudragit RS30D is preferred. Az Eudragit® RS az etil-akrilát (EA), a metil-metakrilát(MM) és a trimetilammóniumetil-metakrilát-klorid (TAM) vízben oldhatatlankopolimerje, amelyben a TAM mólaránya a megmaradó (EA és MM)komponensekhez viszonyítva T.40. Eudragit® RS, ethyl acrylate (EA), methyl methacrylate (MM) and trimethylammoniumethyl methacrylate chloride (TAM) oldhatatlankopolimerje water, wherein the molar ratio of TAM to the remaining relative to T.40 (EA and MM) components. Az akrilgyanták, mint például az Eudragit® RS,vizes szuszpenzió formájában használhatók. Acrylic resins such as Eudragit RS may be used as an aqueous suspension. 20 A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az akril-polimert az akrilsavés metakrilsav kopolimerek, a metil-metakrilát kopolimerek, az etoxietil-metakrilátok, a cianoetil-metakrilát, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav), ametakrilsav-alkilamid kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a polimetakrilát, apoii(metii-metakrilát) kopolimer, a poliakrilamid, az aminoalkil-metakrilátkopolimer, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek közülválaszthatjuk. 20 of the present invention to certain embodiments, the acrylic polymer is akrilsavés methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), ametakrilsav acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, Apoi (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers may be selected.

Amikor az averziót okozó szer egy lényegében le-nem-adható formában azaverziót okozó szer részecskéit egy olyan bevonattal ellátva tartalmazza, amelyaz averziót okozó szert lényegében le-nem-adhatóvá teszi, és amikor abevonóanyag előállításához egy cellulózpolimert vagy egy akril-polimerthasználunk, egy megfelelő lágyítót, például acetil-trietil-citrátot és/vagy acetil-tributil-citrátot is a polimerhez keverhetünk. When the aversive agent with the particles causing azaverziót a substantially off-nonreleasable form by a coating comprises causing amelyaz aversive agent will substantially down-not-adhatóvá and when abevonóanyag prepare a cellulose polymer or an acrylic polymer is used, a suitable plasticizer such as acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrate can also be admixed to the polymer. A bevonat adalékanyagokat, ígyszínezőanyagokat, talkumot és/vagy magnézium-sztearátot is tartalmazhat,amelyek a bevonatok terén jól ismertek. The coating additives ígyszínezőanyagokat, talc and / or may include magnesium stearate, which are well known in the field of coatings. A bevonóanyagot az averziót okozó szer részecskéire permetezéssel,bármilyen megfelelő, a szakterületen ismert permetező-berendezésalkalmazásával vihetjük fel. The coating material may be applied by spraying, by any suitable means known in the art of spray application apparatus of the aversive agent particles. Egy Wuster fluidágyas rendszert használhatunkpéldául, amelyben egy alulról injektált levegőáram fluidizálja a bevont anyagot, ésszárító hatást fejt ki, miközben a nem oldódó polimer bevonatot a részecskékrepermetezi. A Wurster fluidized-bed system használhatunkpéldául in which a stream of air, injected from underneath, fluidizes the coated material exerts ésszárító effect while the insoluble polymer coating is részecskékrepermetezi. A bevonat vastagsága az adott bevonóanyag-összetétel jellemzőitőlfügg. The coating thickness of the particular coating composition jellemzőitőlfügg. A jelen találmány szerinti, adott dózisformához szükséges bevonat optimálisvastagságát a szakember rutin kísérletekkel meghatározhatja. Required for a given dosage form coating according to the present invention can determine an optimal thickness in the art by routine experimentation.

Az averziót okozó szer lényegében le-nem-adható formában valóelőállításához használható, gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag többekközött egy biológiailag lebontható polimer, amely poli(tejsav/glikolsav)at ("PLGA"-t), egy polilaktidot, poliglikolidot, polianhidridet, poliortoésztert,polikaprolaktonokat, polifoszfazéneket, poliszacharidokat, fehérje-polimereket,poliésztereket, polidioxanont, poliglükonátot, politejsav-polietilén-oxid 21 kopolimereket, poli(hidroxibutirát)-ot, polifoszfoésztert vagy ezek keverékeit vagyelegyeit tartalmazza. The aversive agent is substantially used for making off-nonreleasable form of a pharmaceutically acceptable hydrophobic material including a biodegradable polymer comprising a poly (lactic / glycolic acid) t ( "PLGA") to, a polylactide, polyglycolide, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactones , polyphosphazenes, polysaccharides, proteinaceous polymers, polyesters, polydioxanone, polyglycolide, polylactic acid-polyethylene oxide 21 copolymers, poly (hydroxybutyrate) by weight, polyphosphoesther or mixtures thereof vagyelegyeit included.

Bizonyos megvalósítási módokban a biológiailag lebontható polimerpoli(tejsav/glikolsav), a tejsav és glikolsav egy kopolimerje, amelynekmolekulatömege kb. In certain embodiments, the biodegradable polymer is poly (lactic / glycolic acid), lactic acid and glycolic acid, a copolymer amelynekmolekulatömege approx. 2000 - kb. 2000 - approx. 500 000 dalton. 500 000 Daltons. A tejsav és a glikolsav aránya kb.100:0 és kb. Lactic acid and glycolic acid ratio of about 100: 0 to approx. 25:75 közötti, amelyen belül a 65:35 tejsav/glikolsav arány előnyös. between 25:75 to 65:35 within which the lactic acid / glycolic acid ratio is preferred.

Poli(tejsav/glikolsav)-at a 4 294 539 számú amerikai egyesült államokbeliszabadalmi leírás szerinti eljárással (Ludwig és munkatársai) állíthatunk elő,amely leírás tartalma utalás formájában a jelen leírás részét képezi. Poly (lactic / glycolic acid) may be prepared -at No. 4,294,539 U.S. Patent description of the procedure (Ludwig, et al), which is incorporated herein by express reference herein. Rövidenösszefoglalva, Ludwig és munkatársai a polimert tejsav és glikolsav egy könnyeneltávolítható polimerizációs katalizátor (például egy erősen savas ioncserélőgyanta, például Dowex HCR-W2-H) jelenlétében állítják elő. Rövidenösszefoglalva, Ludwig et al, the polymer of lactic acid and glycolic acid is produced in the presence of a readily removable polymerization catalyst (e.g. a strongly acidic ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H). A katalizátormennyisége a polimerizáció szempontjából nem döntő, de jellemzően kb. The amount of catalyst is not critical in terms of the polymerization, but typically is about. 0,01 éskb. 0.01 éskb. 20 tömegrész között van a tejsav és glikolsav együttes tömegérevonatkoztatva. from about 20 parts by weight of combined lactic acid and glycolic tömegérevonatkoztatva. A polimerizációs reakciót oldószerek nélkül, kb. The polymerization reaction without solvents, approx. 100 °C és kb. 100 C and approx. 250°C közötti hőmérsékleten, kb. 250 ° C, approximately. 48 és kb. 48 approx. 96 óra közötti ideig végzik, előnyösencsökkentett nyomáson, ami kedvez a víz és a melléktermékek eltávolításának.Ezután a poli(tejsav/glikolsav)-at szűréssel nyerik ki az olvadt reakcióelegyből egyszerves oldószer, például diklórmetán vagy aceton alkalmazásával, és eztkövetően az elegyet szűrik a katalizátor eltávolítására. It is carried out for between 96 hours and előnyösencsökkentett pressure which favors water and byproducts eltávolításának.Ezután poly (lactic / glycolic acid) were obtained from filtration by applying the molten reaction mixture in an organic solvent such as dichloromethane or acetone and eztkövetően the mixture was filtered, the catalyst removal.

Miután az averziót okozó szert egy lényegében le-nem-adható formábanelőállítottuk, egy opioid agonistával és hagyományos, a szakterületen ismertsegédanyagokkal kombinálhatjuk, hogy a jelen találmány szerinti orálisdózisformákat kapjuk. After the aversive agent is substantially a down-nonreleasable form prepared, an opioid agonist, and conventional in the art known excipients may be combined to yield an oral dosage form of the present invention. Úgy véljük, hogy egy keserű ízt adó szer vagy kapszaicinlenne a legvalószínűbb averziót okozó szer, amelyet egy ilyen álcázottkészítménybe foglalunk. We believe that a bittering agent or kapszaicinlenne the most likely cause aversive agent which is incorporated in such a álcázottkészítménybe. A polimerek és a fenti további komponensek az averziótokozó szernek az előzőekben ismertetett lassú felszabadulású vagy késleltetettfelszabadulású formája előállítására is használhatók. The polymers and the above additional ingredients are also useful in averziótokozó agent described above slow-release or sustained-form preparation. A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az orálisdózisforma kapszula vagy tabletta. In certain preferred embodiments of the invention the oral dosage form is a capsule or tablet. Amikor tablettákat formulálunk, az averziót 22 okozó szert és az opioid agonistát egy vagy több közömbös, nem-toxikusgyógyszerészeti segédanyaggal kombinálhatjuk, amely(ek) tabletták előállításáraalkalmas(ak). When tablets are formulated, the aversive agent and 22 causing the opioid agonist is combined with one or more inert, non-toxikusgyógyszerészeti excipient (s) suitable for preparing tablets (s). Ilyen segédanyag többek között egy közömbös hígítóanyag, példáula laktóz; Such excipients include inert diluents, példáula lactose; a granuláló és szétesést elősegítő szerek, például a kukoricakeményítő;a kötőanyagok, például a keményítő; granulating and disintegrating agents such as corn starch, binders, such as starch; és a kenőanyagok, például a magnézium-sztearát. and lubricants such as magnesium stearate. A jelen találmány szerinti orális dózisforma készülhet oly módon is, hogy abelefoglalt opioid agonista azonnal felszabaduljon. The oral dosage form of the present invention may be made in such a way that abelefoglalt opioid agonist is released immediately. A találmány másmegvalósítási módjaiban azonban az orális dózisforma az opioid agonista időbenelnyújtott felszabadulását biztosítja. However, other embodiments of the invention the oral dosage form provides a release of the opioid agonist időbenelnyújtott.

Bizonyos megvalósítási módokban az orális dózisformákat, amelyekből azopioid agonista időben elnyújtva szabadul fel, úgy állíthatjuk elő, hogy alényegében le-nem-adható formában levő averziót okozó szert az opioidagonistával és a kívánatos gyógyszerészeti segédanyagokkal keverjük tablettaelőállítására, és ezt követően a tablettát egy nyújtott hatóanyag-leadásútablettabevonattal látjuk el. In certain embodiments, the oral dosage form from which azopioid sustained- agonist time released, can be prepared by aversive in alényegében off-nonreleasable form agent is mixed with the opioid agonist and desirable pharmaceutical excipients for tablet manufacture and subsequently the tablet is a active ingredient for leadásútablettabevonattal see it. A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az opioid agonistáttartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású tablettát úgy állíthatjuk elő, hogy alényegében le-nem-adható formában levő averziót okozó szert egy mátrixban levőaverziót okozó szerrel keverjük, így a tabletta nyújtott hatóanyag-leadású lesz. The invention, in certain embodiments, the opioid agonistáttartalmazó, sustained-release tablets may be prepared by aversive in alényegében off-nonreleasable form levőaverziót causing agent mixed with a matrix agent, the tablet will release provided. Dózisformák dose Form

Az opioid fájdalomcsillapító készítményt egy vagy több averziót okozószerrel együtt azonnali hatóanyag-leadású vagy szabályozott hatóanyag-leadásúorális készítményként bármilyen megfelelő tabletta, bevont tabletta vagytöbbrétegű készítmény alakjában formulálhatjuk, amely alakok a szakemberekáltal ismertek. The opioid analgesic composition formulated together with one or more aversive agent causing any suitable tablet, coated tablet, or multi-layer composition in the form of immediate-release or controlled-leadásúorális composition, which forms are known by the art. A szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma egy szabályozottanfelszabaduló anyagot tartalmazhat, amely az opioid fájdalomcsillapító szerrel 23 együtt egy mátrixba van foglalva. The controlled release dosage form may comprise a szabályozottanfelszabaduló material which is incorporated into a matrix along with the opioid analgesic 23. Emellett az averziót okozó szer lehet a mátrixtólkülönálló vagy a mátrixba foglalt is. In addition, the aversive agent may be included in the matrix or the mátrixtólkülönálló well. A szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma adott esetben opioidfájdalomcsillapító szerből álló vagy azt tartalmazó részecskéket foglalhatmagában, ahol a részecskék mérete kb. The controlled release dosage form consisting of optionally opioidfájdalomcsillapító agent or containing particles may include addresses where the particle size of approx. 0,1 mm és kb. 0.1 mm and approx. 2,5 mm közötti, előnyösenkb. between előnyösenkb 2.5 mm. 0,5 mm és kb. 0.5 mm and approx. 2 mm közötti. to 2 mm. Emellett az averziót okozó szert ezekbe arészecskékbe, vagy ezeket a részecskéket tartalmazó tablettába vagy kapszulábafoglalhatjuk. In addition, the aversive agent in these arészecskékbe or tablet containing said particles or kapszulábafoglalhatjuk. A részecskék előnyösen egy olyan anyag filmjével vannak bevonva,amely lehetővé teszi az alkalmazási körülmények között az opioidfájdalomcsillapító szer szabályozott sebességgel való felszabadulását. The particles are preferably film coated with a material that permits release of the operating conditions opioidfájdalomcsillapító agent at a controlled rate. Afilmbevonatot úgy választjuk meg, hogy a többi említett tulajdonsággalkombinációban a kívánt in vitro felszabadulási sebességet eredményezze. Afilmbevonatot selected so that the rest of said tulajdonsággalkombinációban the desired result in vitro release rate. A jelentalálmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású bevonó-készítményeknekképeseknek kell lenniük egy erős, folyamatos film képzésére, amely sima éselegáns, képes a pigmenteket és más bevonat-adalékokat hordozni, nem-toxikus,közömbös és nem ragadós. should be capable of producing a strong, continuous film controlled release coating compositions of the present invention is able to smooth éselegáns, able to carry the pigments and other coating additives, non-toxic, inert, and tack.

Bizonyos megvalósítási módokban a jelen találmány szerinti dózisformáknormális hatóanyag-leadású mátrixot foglalnak magukban, amelyek az opioidfájdalomcsillapító szert és az averziót okozó szert tartalmazzák. In certain embodiments, dosage forms comprise a normal release matrix of the present invention containing the agent and agent opioidfájdalomcsillapító the aversive.

Bevont gyöngyök A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a közömbösgyógyszerészeti gyöngyök, például egyenetlen, 18/20 méretű gyöngyökbevonására, amelyek egy opioid fájdalomcsillapító szert tartalmaznak, egyhidrofób anyagot használunk, és a képződött szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök sokaságát ezt követően olyan mennyiségben helyezzük egyzselatinkapszulába, amely egy hatékony szabályozott hatóanyag-leadású dózisteredményez, amikor beveszik és egy környezeti nedvvel, például gyomornedvveivagy oldó közeggel érintkezésbe lép. Coated beads of the present invention, some embodiments of the közömbösgyógyszerészeti beads, for example, uneven 18/20 size gyöngyökbevonására comprising an opioid analgesic, egyhidrofób material is used, and the resultant solid controlled release beads plurality placed egyzselatinkapszulába an amount subsequently which is an effective controlled release dózisteredményez when ingested and an environmental fluid, e.g., into contact gyomornedvveivagy solvent medium. Az egy vagy több averziót okozó szert az 24 opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó gyöngyökre bevonatként is felvihetjük,külön gyöngyök formájában készíthetjük el, és ezután egy az opioidfájdalomcsillapító szert szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök formájábantartalmazó dózisformába foglalhatjuk, vagy az egy vagy több averziót okozó szerta dózisformában az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó szabályozotthatóanyag-leadású gyöngyökkel keverhetjük. The cause of one or more aversive agent may be applied to the beads comprising the 24-opioid analgesic agent as a coating formulated in the form of separate beads and can then be incorporated into an in opioidfájdalomcsillapító agent controlled release beads formájábantartalmazó dosage form, or across causing one or more aversive dosage form, the opioid It can be mixed with controlled release analgesic agent containing beads. Azokban az előnyös megvalósításimódokban, ahol az opioid fájdalomcsillapító szert és az averziót okozó szertkülönböző gyöngyökként egy kapszulában keverjük, a gyöngyöknekmeghatározott vagy hasonló megjelenése van annak érdekében, hogy avisszaélést megelőzően megakadályozzák a visszaélni szándékozót abban, hogymanuálisan szétválogassa a gyöngyöket az averziót okozó anyag bevételénekelkerülésére. In preferred megvalósításimódokban, wherein the opioid analgesic agent and the agent is different aversive stirred in a capsule beads, the gyöngyöknekmeghatározott or similar appearance is to prevent the prior avisszaélést the abused intending in hogymanuálisan szétválogassa beads bevételénekelkerülésére material the aversive. A tabletta dózisformákban az averziót okozó szert előnyösen nemkülön rétegként foglaljuk a készítménybe, amelyet könnyebb a hatóanyagtólelválasztani, noha a jelen találmány ezekre a megvalósítási módokra is kiterjed. The tablet dosage forms, the aversive agent is preferably not incorporated as a separate layer in the composition which is easier to hatóanyagtólelválasztani, although the present invention extends also to these embodiments. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngykészítmények lassan adják le az opioid fájdalomcsillapító szert, például amikor akészítmény a lenyelés után a gyomornedvekkel, és azt követően a bélnedvekkelérintkezésbe kerül. release bead formulations of the present invention is a controlled release the opioid analgesic agent slowly, for example when akészítmény after ingestion of gastric juice, and is the bélnedvekkelérintkezésbe thereafter. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyag-leadási profilját például úgy változtathatjuk, hogy a hidrofób anyaggal való külsőbevonat mennyiségét variáljuk, azt a módot változtatjuk, ahogy egy lágyítót ahidrofób anyaghoz adunk, a lágyítónak a hidrofób anyaghoz való relatívmennyiségét módosítjuk, további komponenseket vagy segédanyagokat foglalunka készítménybe, megváltoztatjuk az előállítási eljárást. The compositions of the invention into a controlled release profile for example can be varied to vary the amount of the outer coating with the hydrophobic material, by varying the manner in which a plasticizer is added ahidrofób material plasticizer from modifying the relative amounts of the hydrophobic ingredient, additional ingredients or excipients foglalunka composition, changing the manufacturing process. A végtermék oldódásiprofilja például a retard (visszatartó) bevonat vastagságának növelésével vagycsökkentésével is változtatható. The final product can be varied e.g. oldódásiprofilja or decreasing the retard (retention) coating thickness increases.

Opioid fájdalomcsillapító szerrel bevont gömböket vagy gyöngyöket példáulúgy készítünk, hogy az opioid fájdalomcsillapító szert vízben feloldjuk, majd azoldatot a szubsztrátumra, például egyenetlen, 18/20 méretű gyöngyökrepermetezzük egy Wurster inzert alkalmazásával. opioid analgesic coated microspheres, or beads are made példáulúgy to the opioid analgesic in water and azoldatot the substrate, for example, uneven size 18/20 gyöngyökrepermetezzük using a Wurster insert. Ezután az egy vagy többaverziót okozó szert, adott esetben a bevonást megelőzően, a gyöngyökhöz 25 adjuk. Then, the one or többaverziót causing agent, optionally prior to coating, the beads 25 are given. A további komponenseket adott esetben szintén a bevonás előtt adhatjuk agyöngyökhöz, hogy segítsük az opioidnak a gyöngyökhöz való kötődését. The additional components may also be optionally agyöngyökhöz prior to coating to assist the opioid binding to the beads. Egyolyan terméket például, amely hidroxipropilmetilcellulózt tartalmaz (példáulOpadry®-t, amely a kereskedelemben a Colorcon, Inc. cégtől kapható) az oldathozadhatunk, és az oldatot (például 1 órán át) keverjük, mielőtt azt a gyöngyökrefelvinnénk. An example of a product that includes hydroxypropylmethylcellulose (példáulOpadry® was that commercially available from Colorcon, Inc. is available) the oldathozadhatunk and the solution is stirred (e.g., for one hour) before the gyöngyökrefelvinnénk. A képződött bevont szubsztrátumra, ezen példában a gyöngyökre,adott esetben egy gátat képező szert tartalmazó bevonatot is rétegezhetünk,amely elválasztja az opioid fájdalomcsillapító szert a hidrofób szabályozotthatóanyag-leadású bevonattól. The resultant coated substrate, in this example beads, optionally layered with a coating agent forming a barrier, which separates the opioid analgesic is selected from the hydrophobic controlled release coating. Megfelelő gátló szer például egy olyan, amelyhidroxipropilmetilcellulózt tartalmaz. Suitable inhibitors include for example one, amelyhidroxipropilmetilcellulózt. Természetesen a szakterületen ismertbármilyen filmképzőt használhatunk. Of course you can use for any kind of film former field. Előnyös, ha a gátló szer nem befolyásolja avégtermék oldódási sebességét. It is preferred that the barrier agent does not affect the dissolution rate avégtermék. A gyöngyökre külső bevonatként ezután a hidrofób anyag vizesdiszperzióját vihetjük fel. The beads may be applied to the outer coating is then vizesdiszperzióját the hydrophobic material. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen egylágyító, például trietil-citrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably egylágyító, e.g., an effective amount of triethyl citrate as well. Az etilcellulózelőformulált vizes diszperziói, mint például az Aquacoat® vagy a Surelease®,szintén használhatók. The etilcellulózelőformulált aqueous dispersions, such as Aquacoat® or Surelease®, may be used. Surelease® alkalmazása esetében nincs szükség különlágyító hozzáadására. there is no need for use of Surelease® különlágyító added. Más esetben előformulált vizes akril-polimer diszperzióit,például Eudragit®-ot használhatunk. Alternatively, preformed aqueous dispersions of acrylic polymers such as Eudragit® can be used.

Az opioid fájdalomcsillapító szert tartalmazó szubsztrátumra a lágyítotthidrofób anyagot bármilyen megfelelő, a szakterületen ismert permetezőberendezés alkalmazásával permetezéssel felvihetjük. the substrate comprising the opioid analgesic agent to the material can be applied lágyítotthidrofób spraying using any suitable spray equipment known in the art. Egy előnyös eljárásbanWurster fluidágyas rendszert alkalmazunk, amelyben egy levegőáram, amelyetalulról injektálunk, a maganyagot fluidizálja és szárítja, miközben az akril-polimerbevonatot rápermetezi. using a fluidized-bed system is preferred eljárásbanWurster in which a stream of air is injected amelyetalulról, fluidizes the core material and effects drying while the acrylic polymer coating is sprayed on. A hidrofób anyagot előnyösen ahhoz elegendőmennyiségben alkalmazzuk, hogy az opioid fájdalomcsillapító szernek egy előremeghatározott, szabályozott leadását tegye lehetővé, amikor a bevontszubsztrátum vizes oldatok, például gyomornedv hatásának van kitéve, ehhez azopioid fájdalomcsillapító fizikai jellemzőit, a lágyítónak a készítménybe foglalásimódját és hasonló tényezőket veszünk figyelembe. Preferably, the hydrophobic material is applied to elegendőmennyiségben to make the opioid analgesic is a predetermined controlled release of maneuvers when the bevontszubsztrátum aqueous solutions, e.g., gastric fluid is exposed to, for azopioid analgesic physical characteristics of the plasticizer in the composition foglalásimódját and similar factors are considered. A hidrofób anyaggal való 26 bevonás után, adott esetben egy filmképző anyagból, például Opadry®-ból egytovábbi bevonatot viszünk fel a gyöngyökre. 26 After coating with the hydrophobic material, optionally applying a further coating the beads with a film-forming material such as Opadry® from. Ez a külső bevonat, amennyibenjelen van, a gyöngyök agglomerizációjának jelentős csökkentésére szolgál. This outer coating is amennyibenjelen, it serves to significantly reduce agglomeration of the beads. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadásúkészítményekből az opioid fájdalomcsillapító szer felszabadulását még továbbbefolyásolhatjuk, azaz egy kívánt sebességre beállíthatjuk egy vagy többfelszabadulást-módosító szer hozzáadásával, vagy a bevonaton keresztül egyvagy több járatnak a készítésével. leadásúkészítményekből of drug, controlled release of the present invention, the opioid analgesic is even can be further influenced, i.e., adjusted to a desired rate by adding one or többfelszabadulást modifying agents, or one or more passages through the preparation of the coating. A hidrofób anyag és a vízoldható anyagarányát, többek között, a kívánt hatóanyag-leadási sebesség és a választottanyagok oldódási jellemzői határozzák meg. The hydrophobic material to water soluble material ratio, inter alia, the desired release rate and solubility characteristics of the materials selected is determined.

Azok a hatóanyag-leadást módosító szerek, amelyek pórusformálókkéntműködnek, szervesek vagy szervetlenek lehetnek, és olyan anyagokat foglalnakmagukban, amelyek az alkalmazási környezetben a bevonatból kioldhatok,extrahálhatók vagy kiáztathatók. Those release-modifying agents which pórusformálókkéntműködnek may be organic or inorganic, and foglalnakmagukban substances which are releasable from the coating in the use environment, or can be extracted kiáztathatók. A pórusképzők egy vagy több hidrofil anyagot,például hidroxipropilmetilcellulózt tartalmazhatnak. The pore-formers, one or more hydrophilic materials such as hydroxypropylmethylcellulose contain. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonat eróziótelősegítő szereket, például keményítőt és gumikat is tartalmazhat. release coatings of controlled eróziótelősegítő the present invention may contain agents such as starch and gums. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonatokolyan anyagokat is magukba foglalhatnak, amelyek az alkalmazott környezetbenvékony, mikropórusos réteg képzésére alkalmasak, ilyenek például a szénsavlineáris poliésztereit tartalmazó polikarbonátok, ahol a karbonátcsoportok apolimer láncban ismétlődnek. release bevonatokolyan according controlled in the present invention, materials may be included which are suitable for the environment thin employed microporous layer forming, such as polycarbonates containing carbonated linear poly esters wherein the carbonate groups recur in polymeric chain. A hatóanyag-leadást módosító szer féligáteresztő polimert is tartalmazhat. The release-modifying agent may comprise a semi-permeable polymer.

Bizonyos megvalósítási módokban a hatóanyag-leadást módosító szerthidroxipropilmetilcellulóz, laktóz, fém-sztearátok és ezek keverékei közülválasztjuk. In certain embodiments, the release modifying szerthidroxipropilmetilcellulóz, lactose, metal stearates, and mixtures thereof being most preferred. A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású bevonatok egykimenetet is magukban foglalhatnak, amely legalább egy járatból, kilépőnyílásbólvagy hasonlóból áll. sustained release coatings of the present invention is controlled may include an outlet, which comprises at least one passageway, kilépőnyílásbólvagy like. A járatot például a 3 845 770 , a 3 916 889, a 4 063 064 és a4 088 864 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Η* « · · 27 ismertetett módszerekkel alakíthatjuk ki. For example, the flight 3,845,770 and 3,916,889 and 4,063,064 and a4 No. 088,864, U.S. Patent Nos Η * «· · 27 can be formed by methods described above. A járatnak bármilyen, példáulháromszögű, négyzetes, ellipszis vagy szabálytalan alakja lehet. It may be any példáulháromszögű, square, elliptical or irregular shape of the passageway. Mátrix készítmények A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a nyújtott hatóanyag-leadású készítményt mátrix alkalmazásával állítjuk elő, amely adott esetben egyszabályozott hatóanyag-leadású bevonattal van ellátva, amint azt akövetkezőkben ismertetjük. Matrix formulations of the present invention, some embodiments of the sustained-release preparation prepared by using for the matrix, which is provided optionally with a controlled release coating as described akövetkezőkben. A jelen találmányban nyújtott hatóanyag-leadásúmátrixot is alkalmazhatunk, amely lehetővé teszi, hogy az opioid fájdalomcsillapítószernek az in vitro oldódási sebessége a kívánt tartományban legyen, és amely azopioid fájdalomcsillapító szert pH-függő vagy pH-független módon adja le. used drug leadásúmátrixot provided in the present invention, which allows the opioid fájdalomcsillapítószernek the in vitro dissolution rate in the desired range, and which gives azopioid analgesic at a pH-dependent or pH-independent manner. A megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású anyagokra, amelyek a találmányszerinti, nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba foglalhatók, nem-korlátozópéldaként a következőket említjük: hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, példáulgumik, cellulóz-éterek, akrilgyanták, fehérjéből származtatott anyagok, viaszok,sellak és olajok, például hidrogénezett ricinusolaj és hidrogénezett növényi olaj.Ezeken kívül azonban, a jelen találmánnyal összhangban, bármilyengyógyászatilag elfogadható hidrofób vagy hidrofil nyújtott hatóanyag-leadásúanyagot használhatunk, amely lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító nyújtottmódon való felszabadulását. Suitable release agents provided, which can be summed in the invention, sustained release matrix for non-limiting examples include: Hydrophilic and / or hydrophobic materials, példáulgumik, cellulose ethers, acrylic resins, derived protein materials, waxes, shellac, and oils such as hydrogenated castor oil and hydrogenated vegetable olaj.Ezeken addition, however, in accordance with the present invention, the active ingredient may be used for any kind leadásúanyagot pharmaceutically acceptable hydrophobic or hydrophilic, allowing the release of the opioid analgesic for ways. Előnyös nyújtott hatóanyag-leadású polimerek azalkilcellulózok, például az etilcellulóz, az akril- és metakrilsav polimerek éskopolimerek; Preferred sustained-release polymers for azalkilcellulózok such as ethylcellulose, acrylic and methacrylic acid polymers éskopolimerek; és a cellulóz-éterek, különösen a hidroxialkilcellulózok (különösen ahidroxipropilmetilcellulóz) és a karboxialkilcellulózok. and cellulose ethers, especially hydroxyalkylcelluloses (especially ahidroxipropilmetilcellulóz) and carboxyalkylcelluloses. Előnyös akril- és metakrilsavpolimer és kopolimer többek között a metil-metakrilát, a metil-metakrilátkopolimerek, az etoxietil-metakrilátok, az etil-akrilát, a trimetil-ammónioetil-metakrilát, a cianoetil-metakrilát, az aminoalkil-metakrilát kopolimer, apoli(akrilsav), a poli(metakrilsav), a metakrilsav és alkilamin kopolimer, apolí(metil-metakrílát), a poli(metakrilsav)(anhidrid), a polimetakrilát, apoliakrilamid, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek. Preferred acrylic and methacrylic acid polymer and copolymers include methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymer, ethoxyethyl methacrylates, ethyl acrylate, trimethyl ammonioethyl methacrylate, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, the poly (acrylic acid ), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamine copolymer and att (methyl methacrylate), poly (methacrylic acid) (anhydride), polymethacrylate, apoliakrilamid, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers. • 4 * 28 • 4 * 28

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a találmány szerinti mátrixban azelőbb említett nyújtott hatóanyag-leadású anyagok keverékeit alkalmazzuk. In certain preferred embodiments to use mixtures azelőbb drug release materials in the matrix of the invention is referred to. A mátrix kötőanyagot is magában foglalhat. The matrix may also include a binder. Az ilyen megvalósításimódokban a kötőanyag előnyösen az opioid fájdalomcsillapító szernek vagygyógyászatilag elfogadható sójának a nyújtott hatóanyag-leadású mátrixból,nyújtott módon való felszabadulásához járul hozzá. Such megvalósításimódokban the binder is preferably an opioid analgesic or a pharmaceutically acceptable salt of the drug sustained-release matrix, it contributes to the release of sustained manner.

Amennyiben egy további hidrofób kötőanyagot is a készítményhez adunk,azt előnyösen a természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok ésezek keverékei közül választjuk. If an additional hydrophobic binder material is added to the composition, it is preferably selected from mixtures of natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols ésezek. Példaként a méhviaszt, a karnaubaviaszt, asztearinsavat és a sztearilalkoholt említjük. Examples include beeswax, carnauba wax, stearyl alcohol asztearinsavat and the like. Ez a felsorolás semmiképpen nemkizárólagos. This list is by no means nemkizárólagos. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban két vagy több hidrofóbkötőanyag kombinációját foglaljuk a mátrix készítményekbe. In certain preferred embodiments, a combination of two or more hidrofóbkötőanyag matrix compositions. A jelen találmánnyal összhangban használható előnyös hidrofóbkötőanyagok többek között az emészthető, hosszúláncú (8-50, különösen 12-40szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, példáulzsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak gliceril-észterei, ásványi és növényi olajok,természetes és szintetikus viaszok és polialkilénglikolok. used in accordance with the present invention preferably hidrofóbkötőanyagok include digestible, long chain (8 to 50, especially 12-40szénatomos), substituted or unsubstituted hydrocarbons, példáulzsírsavak, fatty alcohols, fatty acids, glyceryl esters, mineral and vegetable oils and natural and synthetic waxes and polyalkylene glycols. A 25 °C és 90 °C közöttiolvadáspontú szénhidrogének előnyösek. Preferred C between the melting point hydrocarbons of 25 ° to 90 °. Bizonyos megvalósítási módokban ahosszúláncú szénhidrogén kötőanyagok közül a zsír(alifás)-alkoholokatrészesítjük előnyben. In certain embodiments, hydrocarbon ahosszúláncú of binders include fatty (aliphatic) -alkoholokatrészesítjük preferred. Az orális dózisforma legfeljebb 80 tömeg%-ban legalábbegy emészthető, hosszúláncú szénhidrogént tartalmazhat. The oral dosage form of not more than 80% weight percent of at least one digestible, long chain hydrocarbon.

Bizonyos megvalósítási módokban a hidrofób kötőanyag természetes vagyszintetikus viaszokat, zsíralkoholokat (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetil-vagy előnyösen cetosztearil-alkoholt), zsírsavakat, többek között, de nemkizárólag, zsírsav-észtereket, zsírsav-glicerideket (mono-, di- és triglicerideket),hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sztearinsavat,sztearilalkoholt és olyan hidrofób és hidrofil anyagokat tartalmazhat, amelyeknekszénhidrogén váza van. In certain embodiments, the hydrophobic binder material may comprise natural or synthetic waxes, fatty alcohols (such as lauryl, myristyl, stearyl, cetyl or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, including but not limited to, fatty acid esters, fatty acid glycerides (mono-, di- and triglycerides), hydrogenated fats, hydrocarbons, normal waxes, stearic acid, stearyl alcohol and hydrophobic and hydrophilic materials that should have a hydrocarbon skeleton. Megfelelő viaszok többek között, például, a méhviasz, aglikoviasz, a ricinusviasz és a kamaubaviasz. Suitable waxes include, for example, beeswax, aglikoviasz, castor wax and carnauba wax. A jelen találmány céljaira egyviaszszerű szubsztrátumot úgy határozunk meg, mint bármely olyan anyag, amely 29 szobahőmérsékleten szilárd, és olvadáspontja kb. a wax-like substrate for the present invention is defined as any material which is solid at room temperature of 29 and a melting point of approx. 30 °C és kb. 30 ° and approx. 100 °C között van.Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a dózisforma nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot, amely egy opioid fájdalomcsillapító szert tartalmaz; between 100 ° C comprising an opioid analgesic in sustained release matrix dosage form van.Bizonyos preferred embodiments; egy vagytöbb averziót okozó szert; causing one or more aversive agents; és legalább egy vízoldható hidroxialkilcellulózt,legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt, ésadott esetben, legalább egy polialkilénglikolt foglal magában. and at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose, at least from 12 to 36 carbon atoms, preferably 14-22 carbon atoms, aliphatic alcohol ésadott case at least includes a polyalkylene glycol. A hidroxialkilcellulózelőnyösen egy (1-6 szénatomos alkiljcellulóz, például hidroxipropilcellulóz,hidroxipropilmetilcellulóz és, különösen, hidroxietilcellulóz. A jelen orálisdózisformában jelenlevő legalább egy hidroxialkilcellulóz mennyiségét többekközött az opioid fájdalomcsillapító szer megkívánt, pontos felszabadulásisebessége határozza meg. Az alifás alkohol például laurilalkohol, mirisztilalkoholvagy sztearilalkohol lehet. A jelen orális dózisforma különösen előnyösmegvalósítási módjaiban azonban a legalább egy alifás alkohol cetilalkohol vagycetosztearilalkohol. A találmány szerinti orális dózisformában jelenlevő alifásalkohol mennyiségét, a fentiekhez hasonlóan, az opioid fájdalomcsillapító szerkívánt, pontos felszabadulási sebessége határozhatja meg. Ez attól is függhet,hogy legalább egy polialkilénglikol jelen van vagy nincs jelen az orálisdózisformában. A legalább egy polialkilénglikol távollétéb The hidroxialkilcellulózelőnyösen amount of a (1-6C alkiljcellulóz such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and, especially, hydroxyethylcellulose. Present in the present oral dosage form at least one hydroxyalkyl cellulose including the opioid analgesic in an exact desired felszabadulásisebessége determined. The aliphatic alcohol such as lauryl alcohol, mirisztilalkoholvagy be stearyl alcohol. However, the present oral dosage form is especially preferred embodiments the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol vagycetosztearilalkohol. the amount present in oral dosage forms of the invention alifásalkohol, similarly to the above, the opioid analgesic is required, precise release rate may be determined. This will also depend on whether at least one polyalkylene glycol is present or is not present in the oral dosage form. the at least one polyalkylene glycol távollétéb en az orális dózisformaelőnyösen kb. 20 tömeg% és kb. 50 tömeg% közötti mennyiségű alifás alkoholttartalmaz. en oral dózisformaelőnyösen amount between approx. 20% and approx. 50% by weight aliphatic alkoholttartalmaz. Amikor egy polialkilénglikol jelen van az orális dózisformában, akkor azalifás alkohol és a polialkilénglikol összes tömege előnyösen a teljes dózisformakb. When a polyalkylene glycol is present in the oral dosage form, then azalifás alcohol and the total weight of the entire polyalkylene glycol preferably dózisformakb. 20 tömeg%-a és kb. To about 20% by weight of. 50 tömeg%-a közötti mennyiségét alkotja. It is formed between the amount of 50% by weight.

Egy előnyös megvalósítási módban például a legalább egyhidroxialkilcellulóz vagy akrilgyanta és a legalább egy alifásalkohol/polialkilénglikol arányát egy jelentős mértékig az opioid fájdalomcsillapítószernek a készítményből való felszabadulási sebessége határozza meg. In a preferred embodiment, for example, at least egyhidroxialkilcellulóz or acrylic resin and at least a proportion of alifásalkohol / polyalkylene glycol determines the release rate of the opioid from the formulation fájdalomcsillapítószernek a significant extent. Bizonyosmegvalósítási módokban a hidroxialkilcellulóz és az alifás alkohol/polialkilénglikolaránya előnyösen 1:1 és 1:4 közötti, és különösen előnyösen 1:2 és 1:3 közötti. In certain embodiments, the hydroxyalkyl cellulose to the aliphatic alcohol / polialkilénglikolaránya preferably between 1: 3: 1 to 1: 4, and most preferably 1: 2 and the first

Bizonyos megvalósítási módokban a polialkilénglikol példáulpolipropilénglikol vagy polietilénglikol lehet, amely utóbbit előnyben részesítjük. In certain embodiments, the polyalkylene glycol or polyethylene glycol may be példáulpolipropilénglikol, which latter is preferred. A 30 legalább egy polialkilénglikol átlagos molekulatömege előnyösen 1000 és 15 000,különösen 1500 és 12 000 közötti. The average molecular weight of at least one polyalkylene glycol is preferably between 30 1000 and 15 000, especially 1500 to 12 000th

Egy másik megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású mátrix egy alkilcellulózt(különösen etilcellulózt), egy 12-36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetbenegy polialkilénglikolt tartalmaz. Another suitable sustained-release matrix comprises an alkylcellulose (especially ethylcellulose), a 12 to 36 carbon atoms, aliphatic alcohol and, optionally, a polyalkylene glycol. A fenti összetevők mellett egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrix alkalmasmennyiségben más anyagokat, például hígítóanyagokat, kenőanyagokat,kötőanyagokat, granuláló segédanyagokat és csúsztatóanyagokat is magábanfoglalhat, amely anyagok a gyógyszerészet területén szokásosak. In addition to these components other materials such as diluents, lubricants, binders, granulating aids, and lubricants may also include a sustained release matrix suitable amounts which are conventional in the pharmaceutical art.

Egy találmány szerinti szilárd, nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformaelőállításának elősegítésére, a jelen találmány további tárgyaként, egy eljárástbocsátunk rendelkezésre egy jelen találmány szerinti, szilárd, nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisforma előállítására, amely eljárásra jellemző, hogy egy opioidfájdalomcsillapító szert egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrixba foglalunk. solid, sustained-release oral dosage form preparation of the invention for promoting the invention Another object of an eljárástbocsátunk available release oral dosage forms of a solid, sustained to the present invention, which process is characterized in that a opioidfájdalomcsillapító agent is a sustained-release We make a matrix. Amátrixba foglalás például úgy történhet, hogy (a) granulátumot készítünk, amely legalább egy, az előzőekben említetthidrofób és/vagy hidrofil anyagot (például vízoldható hidroxialkilcellulózt) azopioid fájdalomcsillapító szerrel és legalább egy averziót okozó szerrel együtttartalmaz; Amátrixba reservation example be done by preparing (a) granules comprising at least one above and említetthidrofób or hydrophilic material (e.g., a water soluble hydroxyalkyl cellulose) together comprise azopioid analgesic agent and at least one aversive /; (b) a legalább egy hidrofób és/vagy hidrofil anyagot tartalmazógranulátumot legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal összekeverjük, és (c) adott esetben a granulátumot préseljük és formáljuk. (B) at least one hydrophobic and / or hydrophilic material with at least one tartalmazógranulátumot 12-36 aliphatic alcohol, and (c) optionally, compressing and shaping the granules. A granulátumot a gyógyszerkészítés területén járatos szakember által jólismert eljárások bármelyikével készíthetjük. The granulate may be prepared by any of well-known by the skilled in the art of pharmaceutical formulation procedures. Az egyik előnyös eljárásban például agranulátumot a hidroxialkilcellulóz, az opioid fájdalomcsillapító szer és egy vagytöbb averziót okozó szer vízzel való nedves granulálásával állítjuk elő. In a preferred embodiment example agranulátumot prepared as hydroxyalkyl cellulose, the opioid analgesic and one or more wet granulation with water aversive agent. Ezeneljárás egy különösen előnyös megvalósítási módjában a nedves granulálásilépés alatt hozzáadott víz mennyisége az opioid fájdalomcsillapító szer száraztömegének előnyösen 1,5-szöröse és 5-szöröse közötti, különösen 1,75-szöröseés 3,5-szöröse közötti mennyiség. In a particularly preferred embodiment the amount added during the wet granulálásilépés water In this process, the opioid analgesic dry weight, preferably between 1.5 times and 5 times, especially 1.75 times between 3.5 szöröseés. Az opioid fájdalomcsillapító szer és/vagy az *·- 31 egy vagy több averziót okozó szer hozzáadását adott esetben extragranulárisanvégezzük. The opioid analgesic and / or * · - add 31 causing one or more aversive agent extragranulárisanvégezzük optionally.

Egy nyújtott hatóanyag-leadású mátrixot például az anyag ömledékénekgranulálásával vagy extrudálásával is előállíthatunk. A sustained release matrix may be prepared for example by extrusion or ömledékénekgranulálásával also the material. Az ömledék granulálásasorán általában egy normális körülmények között szilárd hidrofób kötőanyagot,például egy viaszt megolvasztunk, és a porított hatóanyagot beledolgozzuk. The melt granulálásasorán solid hydrophobic binder such as a wax are melted in a generally normal conditions, and is incorporated into a powdered active agent. Anyújtott hatóanyag-leadású dózisforma előállításához szükséges lehet egyhidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyagot, például etilcellulózt, vagy egyvízoldható akril-polimert az olvadt viasz/hidrofób kötőanyag ömledékébebeledolgozni. Anyújtott release dosage form of the preparation can be necessary egyhidrofób sustained-release material such as ethylcellulose or a water-soluble acrylic polymer in the molten wax / hydrophobic binder ömledékébebeledolgozni. Ömledék granulálásával előállított, nyújtott hatóanyag-leadásúkészítményekre példákat többek között a 4 861 598 számú amerikai egyesültállamokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Sustained-leadásúkészítményekre obtained melt granulation examples inter alia disclosed in U.S. Patent 4,861,598, U.S. Pat. A további hidrofób kötőanyag egy vagy több vízben oldhatatlan viaszszerű,hőrelágyuló anyagot tartalmazhat egy vagy több viaszszerű, hőre lágyulóanyaggal keverve, amely kevésbé hidrofób, mint a fenti egy vagy több vízbenoldhatatlan viaszszerű anyag. The additional hydrophobic binder material is one or more water-insoluble wax-like thermoplastic material may comprise a mixture with one or more waxlike lágyulóanyaggal that is less hydrophobic than the above one or more vízbenoldhatatlan waxy substance. Nyújtott hatóanyag-leadás eléréséhez akészítményben az egyes viaszszerű anyagoknak a gasztrointesztinálisnedvekben lényegében nem-lebonthatónak és oldhatatlannak kell lenniük akezdeti hatóanyag-leadási fázisokban. the individual wax-like substances must be substantially achieve sustained-release of akészítményben gasztrointesztinálisnedvekben non-degradable and insoluble akezdeti be release phases. Használható vízben oldhatatlan, viasszerűkötőanyagok lehetnek azok, amelyeknek a vízben való oldhatósága kisebb, mintkb. Suitable water-insoluble viasszerűkötőanyagok may be those with a solubility in water of less mintkb. 1:5000 (tömeg/tömeg). 1: 5,000 (w / w).

Egy jelen találmány szerinti megfelelő, az anyag ömledékénekextrudálásával készült mátrixnak az előállítása például a következő lépéseketfoglalhatja magában: az opioid fájdalomcsillapító szert és legalább egy averziótokozót szert keverünk össze egy nyújtott hatóanyag-leadású anyaggal éselőnyösen egy kötőanyaggal homogén keverék előállítására. the preparation of a suitable matrix ömledékénekextrudálásával made of a material according to the present invention, for example the steps may include: the opioid analgesic and at least one averziótokozót éselőnyösen agent mixed with a release agent to a homogenous binder mixture. A homogénkeveréket ezután olyan hőmérsékletre melegítjük, amelyen a keverék legalább azextrudáláshoz szükséges mértékben meglágyul. The homogénkeveréket then heated to a temperature at which the mixture is at least the extent necessary azextrudáláshoz softens. A képződött homogén keveréketezután például egy kétcsigás extruder alkalmazásával, zsinórokká extrudáljuk. keveréketezután example extruded using a screw extruder, into cords The resulting homogeneous. Azextrudátumot előnyösen hűtjük és a szakterületen ismert bármilyen eszközzel 32 mikrorészecskékre vágjuk. Azextrudátumot and preferably cooled by any means known in the art 32 is cut into microparticles. A mátrix-részecskéket ezt követően egységdóziskraosztjuk. The matrix particles egységdóziskraosztjuk thereafter. Az extrudátum átmérője előnyösen kb. The extrudate preferably has a diameter approx. 0,1 és kb. 0.1 to approx. 5 mm közötti, és azopioid fájdalomcsillapító szernek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának időbenelnyújtott leadását teszi lehetővé legalább kb. It makes between 5 mm and azopioid analgesic or a pharmaceutically acceptable salt thereof időbenelnyújtott allow release of at least approx. 12 órán át. for 12 hours. A jelen találmány szerinti, ömledék extrudálásával kapott készítményekelőállítására egy lehetséges eljárás a következő lépésekből áll: egy hidrofób,nyújtott hatóanyag-leadású anyagot, az opioid fájdalomcsillapító szert, egy vagytöbb averziót okozó szert és egy adott esetben jelenlevő kötőanyagot közvetlenülaz extruderbe mérünk; , The preparation obtained melt extrusion of the present invention, one possible method includes the steps of: a hydrophobic sustained-release material, the opioid analgesic, one or more aversive agent, and an optional presence of a binder is added to közvetlenülaz extruder; a homogén keveréket melegítjük; the homogeneous mixture is heated; a homogén keveréketzsinórokká extrudáljuk; extruding the homogenous mixture into cords; a homogén keveréket tartalmazó zsinórokat lehűtjük; cord containing the homogeneous mixture; azsinórokat mátrix mikrorészecskékké vágjuk, amelyek mérete kb. azsinórokat cut matrix microparticles having a size of approx. 0,1 és kb. 0.1 to approx. 12mm közötti; between 12mm; és a fenti részecskéket egységdózisokra osztjuk szét. and the above particles are dispensed into unit doses. A találmányezen vonatkozásában egy aránylag folyamatos előállítási eljárás valósítunk meg. In this aspect of the invention, a relatively continuous manufacturing procedure is carried out.

Az egy vagy több averziót okozó szert, adott esetben, az opioidfájdalomcsillapító szert (az egy vagy több averziót okozó szer nélkül) tartalmazómikrorészecskéket magában foglaló dózisformához is adhatjuk. Causing the one or more aversive agent, optionally, the opioidfájdalomcsillapító agent (without causing the one or more aversive agent) may also tartalmazómikrorészecskéket including dosage form.

Az ömledék extrudálásával kapott mátrixokba lágyítókat, például azelőzőekben leírtakat is belefoglalhatjuk. matrices obtained by melt extrusion of plasticizers, for example, include those described also azelőzőekben. A lágyító mennyisége előnyösen kb. The amount of plasticizer is preferably approx. 0,1-30 tömeg% a mátrix tömegére vonatkoztatva. 0.1-30% by weight of the matrix. Kívánt esetben másgyógyszerészeti segédanyagokat, például talkumot, mono- vagypoliszacharidokat, kenőanyagokat és hasonlókat is a jelen találmány szerinti,nyújtott hatóanyag-leadású mátrixokba foglalhatunk. If desired, other pharmaceutical excipients, e.g., talc, mono vagypoliszacharidokat, lubricating agents and the like also can be included in sustained release matrices of, for the present invention. Ezeknek az anyagoknak amennyiségei az elérni kívánt jellemzőktől függnek. These substances as is depend on the characteristics desired.

Az extruder-rés vagy -kilépőnyílás átmérőjének beállításával az extrudáltzsinórok vastagságát változtathatjuk. adjusting the diameter of the extruder or gap may be varied to -kilépőnyílás extrudáltzsinórok thickness. Az extruder kimenetének nem kell kerekneklennie; The extruder output can not be kerekneklennie; lehet nyújtott, négyszögletes vagy más alakú. It is granted, square or other shape. A kilépő zsinórokat meleghuzalos vágóval, vágókéssel és más eszközökkel vághatjuk részecskékre. The outlet meleghuzalos strings cutter, knives and other cutting tools cut particles.

Az ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskéből álló rendszere példáulszemcsék, gömbök vagy pelletek alakjában lehet az extruder kimenőnyílásátólfüggően. system consisting of melt-extruded matrix mikrorészecskéből példáulszemcsék, spheres or pellets may be in the form of the opening depending on the extruder output. A jelen találmány céljaira az "ömledékből extrudált mátrix- • · · 33 mikrorészecskék" és az "ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskéből állórendszere" és az "ömledékből extrudált mátrix részecskék" meghatározásokegységek sokaságára utalnak, amelyek előnyösen hasonló mérettartománybanvannak és/vagy hasonló alakúak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy többsegédanyagot, előnyösen egy hidrofób nyújtott hatóanyag-leadású anyagottartalmaznak, amint azt az előzőekben leírtuk. For purposes of the present invention refer to the "extruded melt matrix • · 33 microparticles" and "melt-extruded matrix mikrorészecskéből stationary system" and "melt-extruded matrix particles" refer to units plurality of preferably similar size range are and / or similar form, and one or more active agents and one or more excipients, preferably including a hydrophobic sustained-release anyagottartalmaznak as described above. Az ömledékből extrudált mátrixmikrorészecskék hossza kb. The melt-extruded matrix microparticles length. 0,1 és kb. 0.1 to approx. 12 mm közötti tartományban van, ésátmérője kb. is in the range of 12 mm ésátmérője approx. 0,1 és kb. 0.1 to approx. 5 mm közötti. to 5 mm. Emellett természetes, hogy az ömledékbőlextrudált mátrix mikrorészecskéinek a geometriai alakja bármilyen lehet ebben amérettartományban. Besides natural that ömledékbőlextrudált matrix microparticles can have any geometric shape in amérettartományban. Bizonyos megvalósítási módokban az extrudátumotegyszerűen a kívánt hosszúságúra vágjuk és a terápiásán hatásos szeregységdózisaira osztjuk szét anélkül, hogy egy gömbölyítési lépésre szükséglenne. In certain embodiments, the extrudátumotegyszerűen cut into desired lengths and divided into a therapeutically active agent without the unit doses of a rounding step would be necessary.

Az egyik előnyös megvalósítási módban olyan orális dózisformákat állítunkelő, amelyek az ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskéinek hatékonymennyiségét egy kapszulában tartalmazzák. In one preferred embodiment, oral dosage forms are prepared containing the melt-extruded matrix microparticles of an effective amount of a capsule. Az ömledékből extrudált mátrix-mikrorészecskék sokaságát egy zselatinkapszulába tölthetjük olyanmennyiségben, amely egy hatékony nyújtott hatóanyag-leadású dózishozelegendő, amikor beveszik és gasztrointesztinális nedvvel érintkezik. The melt-extruded matrix microparticles plurality filled in a gelatin capsule in an amount which is an effective release dózishozelegendő provided when ingested and contact with gastrointestinal juice.

Egy másik megvalósítási módban az extrudátum mikrorészecskéinekmegfelelő mennyiségét szokásos tablettázó berendezés és standard technikákalkalmazásával tablettává préseljük. In another embodiment, the amount of the extrudate is compressed into tablets mikrorészecskéinekmegfelelő prior application of conventional tableting equipment using standard. A tabletták (préselt vagy öntött tabletták),kapszulák (kemény és lágy zselatinkapszulák) és pirulák előállítására alkalmasmódszerek és összetételek a "Remington's Pharmaceutical Sciences" címűkézikönyv (szerk. Arthur Osol, 1980) 1553-1593. The tablets (compressed and molded tablets), capsules (hard and soft gelatin) and pills are also suitable methods and compositions are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences" manual (Ed. Arthur Osol, 1980) 1553-1593. oldalán is le vannak írva. They are also described below.

Egy még további előnyös megvalósítási módban az extrudátumot a 4 957681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Klimesch ésmunkatársai) szerint tablettákká formálhatjuk. In yet another preferred embodiment, the extrudate can be formulated into tablets, U.S. Patent (Klimesch ésmunkatársai) No. 4 957 681 US country. A nyújtott hatóanyag-leadású, mikrorészecskékből álló mátrixrendszerekre, a tablettákra vagy a kapszulákra adott esetben egy megfelelő, 34 nyújtott hatóanyag-leadású bevonatot vihetünk fel, amint azt az előzőekbenleírtuk. where the sustained release microparticulate matrix systems are provided, the tablets or capsules optionally can be applied to a suitable release coating 34 provided as the előzőekbenleírtuk. Az ilyen bevonatok előnyösen egy hidrofób és/vagy hidrofil nyújtotthatóanyag-leadású anyag elegendő mennyiségét foglalják magukban ahhoz,hogy egy kb. Such coatings preferably include a sufficient amount of hydrophobic and / or hydrophilic sustained-release material alone to an approx. 2 és kb. 2 and approx. 25 % közötti tömeggyarapodást érjünk el, noha a külsőbevonat nagyobb is lehet, például a kívánt leadási sebességtől függően. achieve a weight gain of about 25%, although the overcoat may be greater depending upon e.g., the desired release rate. Abevonat adott esetben egy vagy több averziót okozó szert tartalmazhat. Abevonat may optionally contain one or more causes aversive agent. Az ilyenmegvalósítási módokban egy adott esetben jelenlevő második külső bevonatotalkalmazhatunk annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az averziótokozó szer ízének az észlelését a jelen találmány szerinti dózisforma érintetlenállapotban való adagolásakor. In such embodiments, an optional presence of a second external bevonatotalkalmazhatunk in order to reduce the perception of the flavor agent averziótokozó minimized when administering the dosage form of the present invention for intact. A jelen találmány szerinti dózisformák a továbbiakban még az opioidfájdalomcsillapító szert tartalmazó ömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék;egy vagy több averziót okozó szer; A dosage form according to the present invention has a melt containing the agent opioidfájdalomcsillapító hereinafter extruded matrix microparticles, causing one or more aversive agent; vagy azok keverékének kombinációit ismagukban foglalhatják. or they may also comprise a mixture of combinations. Emellett a dózisformák egy azonnal felszabaduló opioidfájdalomcsillapító bizonyos mennyiségét is tartalmazhatják az azonnali terápiáshatás elérésre. In addition, the dosage form may contain an amount of an immediate release opioidfájdalomcsillapító get an immediate therapeutic effect is reached. Az azonnal felszabaduló opioid fájdalomcsillapító szert példáulkülön mikrorészecskékként egy zselatin kapszulába foglalhatjuk, vagy például azömledékből extrudált mátrix mikrorészecskék felületére bevonatként vihetjük fel. The immediate release opioid analgesic is incorporated in a capsule példáulkülön microparticles as a gelatin or e.g. overcoated onto azömledékből extruded matrix microparticle surface. A találmány szerinti, ömledékből extrudált készítmények nyújtotthatóanyag-leadási profilját például a nyújtott hatóanyag-leadású anyagmennyiségének változtatásával, a lágyítónak a mátrix többi alkotórészéhezviszonyított mennyiségének változtatásával, a hidrofób anyag mennyiségénekváltoztatásával, további komponenseknek vagy segédanyagoknak akészítménybe foglalásával, az előállítási eljárás megváltoztatásávalmódosíthatjuk. Extruded melt compositions of the invention are sustained-release profile megváltoztatásávalmódosíthatjuk example, the sustained release amount of material provided by varying the plasticizer other alkotórészéhezviszonyított the matrix by varying the amount of hydrophobic material varying the amount of further components or adjuvants akészítménybe a summary of the production process. A találmány más megvalósítási módjaiban az ömledékből extrudáltkészítményeket opioid fájdalomcsillapító; In other embodiments of the melt extrudáltkészítményeket opioid analgesic of the present invention; egy vagy több averziót okozó szer; causing one or more aversive agent; vagyezek keverékeinek belefoglalása nélkül állítjuk elő; or mixtures thereof is prepared without the inclusion; ezeket az anyagokat azextrudátumhoz adjuk. these are added azextrudátumhoz. Az ilyen készítmények jellemzően az opioidfájdalomcsillapító szert; Such compositions typically comprise the agent opioidfájdalomcsillapító; az egy vagy több averziót okozó szert; causing one or more aversive agents; vagy ezek or their

IBI 35 keverékeit az extrudált mátrix anyaggal keverve tartalmazzák, és ezután akeveréket tablettázzuk lassú hatóanyag-leadású készítmény előállítására. Mixtures of IBI 35 with the extruded matrix material include, and then tableted mixture is incubated for preparing slow-release formulations. Azilyen készítmények előnyösek lehetnek például akkor, amikor a készítménybefoglalt opioid fájdalomcsillapító szer; Azilyen formulations may be advantageous, for example, when the opioid analgesic készítménybefoglalt; az egy vagy több averziót okozó szer; causing the one or more aversive agent; vagyezek keverékei a hidrofób anyag és/vagy a visszatartó (retardáns) anyaglágyításához szükséges hőmérsékletre érzékenyek. or mixtures of these are sensitive to temperatures needed anyaglágyításához the hydrophobic material and / or the retainer (retardant).

Egy jellemző ömledéket extrudáló rendszernek, amely a jelen találmánnyalösszhangban használható, egy megfelelő, változtatható sebességű és konstansnyomaték-szabályzójú extruder meghajtó motorja, start/stop kontrollja ésmérőberendezése van. A typical melt extrusion system which can be used in the present találmánnyalösszhangban a suitable variable speed and constant torque szabályzójú extruder drive engine start / stop control is ésmérőberendezése. Emellett az előállítási rendszer magában foglal egyhőmérsékletszabályozó konzolt is, amelyben hőmérsékletérzékelők,hűtőeszközök és hőmérséklet-kijelzők vannak az extruder teljes hosszában. In addition, the production system will include a temperature control console, in which temperature sensors, cooling means and temperature indicators are the entire length of the extruder. Ezentúlmenően a gyártó rendszer magában foglal egy extrudert, például egy kétcsigásextrudert, amely két ellentétes irányban forgó, egymásba kapcsolódó csigáttartalmaz egy hengeres tartályba vagy dobba zárva, amelynek a kimeneténél egynyílása vagy nyomófeje van. Moreover, also the manufacturing system includes an extruder, such as a kétcsigásextrudert comprising two counter-rotating, intermeshing screw comprises a cylindrical drum or container is closed, having an opening or pressure head at the outlet. A betáplált anyagok az etetőgaraton át lépnek be arendszerbe, ott az anyagot a hengeren keresztül a csigák mozgatják és anyomófejen átnyomják, amikoris zsinórok formálódnak, amelyeket ezután példáulegy folyamatosan mozgatható szalag szállítja, miközben a zsinórok hűlnek, és apelletező berendezéshez vagy más megfelelő eszközhöz irányítja, az extrudáltzsinórok sok mikrorészecskéből álló mátrixrendszerré való alakítására. The feed materials enter through the etetőgaraton system envisages, where the material through the cylinder of the pulleys is moved and urged through anyomófejen when cords are formed, which are then példáulegy continuously movable belt transports while the lines are cooled and directs apelletező apparatus or other suitable device, the extrudáltzsinórok shaping of multi-mikrorészecskéből mátrixrendszerré. Apelleteket előállító berendezés hengerekből, rögzített késből, forgóvágóeszközből és hasonlókból állhat. Apelleteket generating device may consist of rollers, fixed knife, rotating cutter and the like. Megfelelő készülékek és rendszerek aszállítóktól, például a CW Brabender Instruments Inc. cégtől (SouthHackensack, New Jersey) beszerezhetők. Suitable devices and systems are available aszállítóktól such as CW Brabender Instruments Inc. (SouthHackensack, New Jersey). Más alkalmas készülékek aszakemberek számára nyilvánvalóak. Other suitable devices will be apparent to aszakemberek. A találmány a továbbiakban a most ismertetett, ömledékből extrudált mátrixmikrorészecskék olyan módon való előállítására vonatkozik, amely szabályozzaaz extrudált termékbe zárt levegő mennyiségét. The invention further relates to the preparation of the presently disclosed, melt extruded matrix microparticles in such a way that the amount of extruded product szabályozzaaz enclosed air. Az extrudátumba zárt levegőmennységének szabályozásával az opioid fájdalomcsillapító szernek, az egy vagy 36 több averziót okozó szernek vagy azok keverékének a felszabadulási sebességeváltoztatható. The extrudate was closed air quantity by controlling the opioid analgesic, agent or mixture thereof cause the one or more aversive 36 the release rate can be varied. A találmány egy további megvalósítási módjának megfelelően azömledékből extrudált terméket úgy állítjuk elő, hogy az eljárás extrúziós fázisábanlényegében kizárjuk a levegőt. According to a further embodiment of the invention azömledékből extruded product is prepared to exclude air extrusion phase of the essence of the process. Ez például úgy valósítható meg, hogy egy Leistritzextrudert használunk, amely vákuumhoz van kapcsolva. For example, this can be done is to use a Leistritzextrudert, which is connected to a vacuum. A Leistritz extruderrel,vákuum alatt gyártott, találmány szerinti extrudált mátrix mikrorészecskék olyanömledékből extrudált terméket eredményeznek, amelyeknek eltérőek a fizikaijellemzőik. The manufactured Leistritz extruder under vacuum extruded matrix according to the invention microparticles olyanömledékből result in an extruded product having differing fizikaijellemzőik. Közelebbről, az extrudátum nagyító alatt nézve, például egy pásztázóelektronmikroszkóp segítségével vizsgálva, amely elektron-mikrográfot (scanningelectron micrograph, SEM) készít, lényegében nem porózus. More specifically, the extrudate under a magnifying glass, for example by means of a tested pásztázóelektronmikroszkóp that produces electron micrograph (scanningelectron Micrograph, SEM), a substantially non-porous. Az ilyen, lényegébennem-porózus készítmények a terápiásán hatásos szert gyorsabban adják le avákuum nélkül készült készítményhez viszonyítva. Such, in essence non-porous formulations provide a therapeutically effective agent more rapidly compared to products without avákuum. Az extruderrel vákuum alattkészült mátrix mikrorészecskék SEM-je nagyon sima, és a mikrorészecskékrobusztusabbak, mint a vákuum nélkül készültek. The extruder under vacuum in a matrix made of micro-particles je SEM is very smooth, and mikrorészecskékrobusztusabbak like a vacuum without. Azt figyeltük meg, legalábbisbizonyos készítményekben, hogy a vákuum alatt végzett extrudálás alkalmazásaolyan mátrix mikrorészecske-terméket eredményez, amely a pH-tól jobban függ,mint a vákuum nélkül készült megfelelő készítmény. It was observed, at least for certain compositions, the extrusion is carried out under vacuum is achieved by use of a matrix microparticle product, which is more dependent on pH as the corresponding composition prepared without vacuum. Más esetben az ömledékből extrudált terméket egy Werner-Pfleidererkétcsigás extruderrel állítjuk elő. Alternatively, the extruded product is prepared in a Werner-Pfleidererkétcsigás the melt extruder.

Bizonyos megvalósítási módokban gömbölyítő szert adunk agranulátumhoz vagy a mátrix mikrorészecskékhez, és ezután alakítjuk azokatnyújtott hatóanyag-leadású gömbökké. In certain embodiments, the spheronizing agent is added agranulátumhoz microparticles or the matrix, and then converted to the sustained release spheroids. A gömböket ezt követően, adott esetben,az előzőekben leírt eljárásokkal, nyújtott hatóanyag-leadású bevonattal látjuk el. The spheres are subsequently, if appropriate, the methods described above, provided with a release coating provided. Gömbölyítő szerekként a jelen találmány szerinti, mátrixmikrorészecskékből álló rendszer előállítására bármilyen, a szakterületen ismertgömbölyítő szert használhatunk. Spheronizing agents can be any of the art ismertgömbölyítő agent consisting mátrixmikrorészecskékből system of the present invention. Előnyösek a cellulózszármazékok, és amikrokristályos cellulóz különösen előnyös. Cellulose derivatives are preferred, and particularly preferred amikrokristályos cellulose. Alkalmas mikrokristályos cellulózpéldául az Avicel PH 101 néven (védjegy, FMC Corporation) forgalomban levő • · ι.:. Suitable microcrystalline cellulózpéldául under the name Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation) • · ι in circulation.:. . . 37 anyag. 37 material. A gömbölyítő szert előnyösen kb. The spheronizing agent is preferably approx. 1 és kb. 1 and about. 99 % közötti mennyiségbenfoglaljuk a készítménybe a mátrix mikrorészecskék tömegére vonatkoztatva. mennyiségbenfoglaljuk between 99% by weight of the composition of the matrix microparticles.

Bizonyos megvalósítási módokban az opioid fájdalomcsillapító szer, az egyvagy több averziót okozó szer és a gömbölyítő szer mellett a gömbök kötőanyagotis tartalmazhatnak. In certain embodiments, in addition to drug and spheronizing agent causing the opioid analgesic, the one or more spheres kötőanyagotis aversive agents. Megfelelő kötőanyagok például a kis viszkozitású, vízbenoldódó polimerek, amelyeket a gyógyszerészet terén jártas szakemberek jólismernek. Suitable binders include low viscosity, vízbenoldódó polymers which are well known by practitioners in the field of pharmacy. Ezek közül a vízoldható hidroxi(kevés szénatomos alkil)cellulóz,például a hidroxipropilcellulóz előnyös. Among them, the water soluble hydroxy (lower) alkyl cellulose, such as hydroxypropylcellulose are preferred. A gömbök az előzőeken túlmenően, vagymás esetben, vízben nem oldódó polimert, különösen egy akril-polimert, egy akrilkopolimert, így metakrilsav/etil-akrilát kopolimert vagy etilcellulózt is magukbanfoglalhatnak. The microspheres in addition to the above, or, alternatively, water insoluble polymer, especially an acrylic polymer, an acrylic copolymer, such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer or ethyl cellulose may include.

Bizonyos megvalósítási módokban egy nyújtott hatóanyag-leadásúbevonatot viszünk fel a nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre, szemcsékre vagymátrix mikrorészecskékre. In certain embodiments, applying a sustained-release leadásúbevonatot the spheres provided, granules or matrix microparticles. Az ilyen megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyag-leadású bevonat egy vízben nem oldódó anyagot, például (a) egy viaszt,önmagában vagy zsíralkohollal alkotott keverék formájában; In such embodiments, the sustained-release coating comprises a water insoluble material such as (a) a wax, either alone or in admixture with a fatty alcohol; vagy (b) sellakotvagy zeint tartalmazhat. or (b) may comprise sellakotvagy zein. A bevonat előnyösen egy hidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyag vizes diszperziójából készül. The coating is preferably made of a hydrophobic sustained release material to an aqueous dispersion.

Bizonyos megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre,szemcsékre vagy mátrix mikrorészecskékre, amelyek opioid fájdalomcsillapítószert, egy vagy több averziót okozó szert és nyújtott hatóanyag-leadású hordozóttartalmaznak, egy külső bevonatot szükséges felvinni például egy alkiIcellulózvagy egy akril-polimer megfelelő mennyiségének alkalmazásával, hogy kb. In certain embodiments the sustained release spheroids provided, granules or matrix microparticles which opioid fájdalomcsillapítószert, causing one or more aversive agent and release hordozóttartalmaznak provided, it is necessary to apply for example a alkiIcellulózvagy an acrylic polymer a sufficient quantity of an outer coating that is about . 2 éskb. 2 éskb. 50 %, például 2 és kb. 50%, for example 2 to about. 25 % közötti mértékű tömeggyarapodást érjünk el, ésígy egy nyújtott hatóanyag-leadású készítményt kapjunk. obtain a weight gain level from about 25% ésígy obtain a sustained-release composition is provided. Az, hogy a külsőbevonat kisebb vagy nagyobb, például a kívánt leadási sebességtől, egylágyítónak a vizes diszperzióba foglalásától, és a diszperzióba foglalás módjátólfügg. The fact that the outer coating is smaller or larger, e.g., the desired release rate, egylágyítónak the aqueous dispersion of the reservation, and the reservation mode dispersion depends. A cellulózalapú anyagok és polimerek, többek között az alkilcellulózok,nagyon megfelelő, nyújtott hatóanyag-leadású anyagok a találmány szerintinyújtott hatóanyag-leadású gömbök, szemcsék vagy mátrix-mikrorészecskék 38 bevonására. Among the cellulosic materials and polymers, including alkylcelluloses is very suitable sustained-release materials in the present invention szerintinyújtott sustained release spheroids, granules or matrix 38 for coating microparticles. Példaként egy előnyös alkilcellulóz polimert, az etilcellulózt említjük,noha a szakember tudja, hogy más cellulóz és/vagy alkilcellulóz polimerek szinténalkalmazhatók önmagukban vagy bármilyen kombinációban a találmány szerintihidrofób bevonatként vagy annak részeként. As an example, one preferred alkylcellulosic polymer is ethylcellulose include, although the skilled artisan will recognize that other cellulose and / or alkylcellulose polymers szinténalkalmazhatók szerintihidrofób alone or in any combination as a coating or as part of the invention.

Egy kereskedelemben kapható vizes etilcellulóz diszperzió az Aquacoat®(FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). A commercially available aqueous dispersion of ethylcellulose is Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.). Az Aquacoat®-ot úgy állítják elő,hogy az etilcellulózt egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerben feloldják, majdaz oldatot vízben, felületaktív anyag és stabilizátor jelenlétében emulgeálják.Homogenizálással szubmikron méretű cseppeket készítenek, majd a szervesoldószert vákuumban lepárolják, így pszeudolatexet kapnak. Aquacoat® was prepared by dissolving the ethylcellulose in a water-immiscible organic solvent, majdaz solution in water in the presence of a surfactant and a stabilizer prepared emulgeálják.Homogenizálással submicron droplets, the organic solvents and then distilled in vacuo to yield a pseudolatex. A lágyítót nemfoglalják a pszeudolátexbe az előállítási fázis alatt. The plasticizer does not include the pseudolatex during the manufacturing phase. Ily módon, a pszeudolatexet,azaz az Aquacoat®-ot bevonatként való felhasználás előtt megfelelő lágyítóvalkell alaposan összekeverni. Thus, prior to use of a pseudolatex, i.e., Aquacoat® was suitable as a coating lágyítóvalkell thoroughly mixed.

Az etilcellulóz egy másik vizes diszperziója a kereskedelemben Surelease®néven kapható (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Another aqueous dispersion of ethylcellulose to a commercially available Surelease®néven (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). Ezt aterméket úgy állítják elő, hogy a lágyítót a gyártási eljárás során a diszperzióbadolgozzák. This aterméket prepared by the plasticizer in the manufacturing process of diszperzióbadolgozzák. A polimerből, a lágyítóból (dibutil-szebacátból) és a stabilizátorból(olajsavból) egy forró ömledéket készítenek, és ezt a homogén elegyet egy lúgosoldattal hígítják a vizes diszperzió előállítására, amelyet közvetlenül fel lehet vinnia nyújtott hatóanyag-leadású gömbökre, szemcsékre vagy mátrix-mikrorészecskékre. A polymer, plasticizer (dibutyl sebacate), and stabilizer (oleic acid) produced in a hot melt, and this homogeneous mixture was diluted to a lúgosoldattal preparing the aqueous dispersion, which can be directly carry sustained release spheroids, granules or matrix microparticles for . A jelen találmány más előnyös megvalósítási módjaiban a nyújtotthatóanyag-leadású anyag, amely a nyújtott hatóanyag-leadású bevonatot alkotja,egy gyógyászatilag elfogadható akril-polimer; In the present invention, other preferred embodiments of the sustained-release material which constitutes the drug-release coating is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer; ilyenek többek között, de nemkizárólag, az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, a metil-metakrilát kopolimerek,az etoxietil-metakrilátok, a cianoetil-metakrilát, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav),a metakrilsav-alkilamid kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a polimetakrilát, apoli(metil-metakrilát) kopolimer, a poliakrilamid, az aminoalkil-metakrilátkopolimer, a poli(metakrilsav-anhidrid) és a glicidil-metakrilát kopolimerek. including, but not limited to acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly ( methyl methacrylate), polymethacrylate, the poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers. 39 39

Bizonyos megvalósítási módokban az akril-polimer egy vagy többammonio-metakrilát kopolimert tartalmaz. In certain embodiments, the acrylic polymer comprises one or többammonio methacrylate copolymer. Az ammonio-metakrilát kopolimerek aszakterületen jól ismertek, és a National Formulary (MF) XVII-ben vannak leírva,mint akrilsav és kevés kvaterner ammóniumcsoportot tartalmazó metakrilsav-észterek teljesen polimerizált kopolimerjei. Ammonio methacrylate copolymers are well known aszakterületen and the National Formulary (MF) XVII are disclosed in such as acrylic acid, methacrylic acid and a small amount of quaternary ammonium group-containing esters as fully polymerized copolymers. A kívánt oldódási profil eléréséhezszükséges lehet két vagy több, különböző fizikai tulajdonságokkal, így a semleges(met)akrilsav-észterekhez viszonyított kvaterner ammóniumcsoport-arányokkalrendelkező ammónio-metakrifát kopolimernek a bevonatba foglalása. The desired dissolution profile may be required to achieve two or more different physical properties, such as relative to the neutral (meth) acrylic esters of quaternary ammonium ratios ammonio Methacrylic copolymer on the coating.

Bizonyos metakrilsav-észter típusú polimerek a jelen találmánnyalösszhangban alkalmazható, pH-függő bevonatok előállítására használhatók. Certain methacrylic acid ester-type polymers are useful in the present találmánnyalösszhangban used, the pH-dependent coatings. Vanpéldául egy dietilaminoetil-metakrilátokból és más semleges metakrilsav-észterekből szintetizált kopolimer-család, amelynek tagjai metakrilsavkopolimerek vagy polimer metakrilátok néven is ismertek, és a kereskedelembenEudragit® néven kaphatók a Rohm GmbH és Co. Kg Darmstadt (Németország)cégtől. Vanpéldául a diethylaminoethyl methacrylates and other neutral methacrylic esters synthesized copolymer family, whose members are also known as methacrylic acid copolymers or polymer methacrylates, and as kereskedelembenEudragit® available from Rohm GmbH and Co. KG, Darmstadt (Germany) company. Az Eudragit®-nak több különböző típusa létezik. There are several different types of Eudragit® does. Az Eudragit E például egyolyan metakrilsav kopolimer, amely savas közegben duzzad és oldódik. Eudragit E is an example of a methacrylic acid copolymer which swells and dissolves in acidic media. AzEudragit L egy olyan metakrilsav kopolimer amely kb. AzEudragit L is a methacrylic acid copolymer which is approx. 5,7 alatti pH-η nem duzzad,és kb. below pH 5.7 η does not swell, and approx. 6 feletti pH-η oldódik. η soluble above pH 6. Az Eudragit S kb. Eudragit S approx. 6,5 alatti pH-η nem duzzad és kb. below pH 6.5 to about η does not swell. 7feletti pH-η oldódik. 7feletti pH η dissolved. Az Eudragit RL és az Eudragit RS vízben duzzad, és az ezenpolimerek által adszorbeált víz mennyisége a pH-tól függ; Eudragit RL and Eudragit RS are water swellable, and the amount adsorbed by the ezenpolimerek water depends on the pH; az Eudragit RL vagy RSpolimerrel bevont dózisformák azonban pH-függetlenek. However coated with Eudragit RL or RSpolimerrel dosage form is pH-independent.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az akrilos bevonat kétakrilgyanta lakk keverékét tartalmazza, amelyek a Rohm cégtől Eudragit® RL30Dés Eudragit® RS30D néven kaphatók, és amelyek akrilsav- és kevés kvaternerammóniumcsoportot tartalmazó metakrilsav-észterek kopolimerjei, azammóniumcsoportoknak a megmaradó semleges (met)akrilsav-észterekhezviszonyított mólaránya az Eudragit® RL30D-ben 1:20, és az Eudragit® RS30D-ben1:40. In certain preferred embodiments, the acrylic coating comprises kétakrilgyanta varnish mixture from Rohm company available as Eudragit RL30Dés Eudragit® RS30D and which acrylic and methacrylic acid esters, copolymers containing some kvaternerammóniumcsoportot, azammóniumcsoportoknak the remaining neutral (meth) acrylic észterekhezviszonyított molar ratio of Eudragit.RTM. RL30D 1:20 and Eudragit® RS30D ben1: 40th A közepes molekulatömeg 150 000 körüli. The average molecular weight of about 150,000. Az RL (nagy permeabilitású) ésRS (kis permeabilitású) kódok ezen szereknek a permeabilitási tulajdonságairautalnak. The code designations RL (high permeability) ésRS (low permeability) codes the permeability properties of these agents suggest. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztőnedvekben 40 oldhatatlanok. Eudragit® RL / RS mixtures are insoluble in water and in digestive fluids 40. A belőlük készült bevonatok azonban vizes oldatokban ésemésztőnedvekben duzzadnak és áteresztőek. However, coatings formed from ésemésztőnedvekben swellable and permeable in aqueous solutions. A jelen találmány szerinti Eudragit® RL/RS diszperziókat bármilyenarányban összekeverhetjük, hogy végül egy kívánt oldódási profillal rendelkező,nyújtott hatóanyag-leadású készítményt kapjunk. Eudragit® RL / RS dispersions of the present invention may be admixed at any ratio of how to ultimately obtain a sustained release formulation having a desirable dissolution profile, provided. Kívánt nyújtott hatóanyag-leadású készítményekhez juthatunk például egy 100 % Eudragit® RL-t, 50 %Eudragit® RL-t és 50 % Eudragit® RS-t, valamint 10 % Eudragit® RL-t és 90 %Eudragit® RS-t tartalmazó visszatartó (retardáns) bevonattal. for example, sustained release formulations can be obtained for a desired 100% Eudragit RL, 50% Eudragit® RL and 50% Eudragit® RS, and 10% Eudragit® RL and 90% Eudragit RS retaining (retardant) coating. A szakembertermészetesen felismeri, hogy más akril-polimerek, például az Eudragit® L ishasználható. Course, the artisan will recognize that other acrylic polymers such as Eudragit L can be used. A jelen találmány olyan megvalósítási módjaiban, ahol a bevonathidrofób, nyújtott hatóanyag-leadású anyag vizes diszperzióját tartalmazza, egylágyítónak a hidrofób anyag vizes diszperziójába való foglalása tovább javítja anyújtott hatóanyag-leadású bevonat fizikai tulajdonságait. The present invention provides embodiments in which the contains bevonathidrofób, sustained-release material aqueous dispersion egylágyítónak incorporating in the aqueous dispersion of hydrophobic material will further improve the physical properties anyújtott release coating. Mivel például azetilcellulóznak aránylag magas az üvegesedési hőmérséklete, és nem képezrugalmas filmet a szokásos bevonási körülmények között, előnyös, ha azetilcellulózt tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatba egy lágyítótfoglalunk a bevonóanyagként való felhasználása előtt. As example azetilcellulóznak relatively high glass transition temperature and does not form flexible films under normal coating conditions, it is preferred that, drug-containing sustained release coating before using a azetilcellulózt lágyítótfoglalunk with the coating material. A bevonó-oldatba foglaltlágyító mennyisége általában a filmképzőanyag koncentrációjától függ, példáulleggyakrabban a filmképző anyagnak kb.1 - kb. The foglaltlágyító coating solution amount is generally dependent upon the concentration of the film-forming material, the film-forming material példáulleggyakrabban about 1 - approx. 50 tömeg% -a. 50 wt%. A lágyítókoncentrációja azonban csak az adott bevonó-oldattal és bevonat-felvitelieljárással végzett gondos kísérletek után határozható meg pontosan. However lágyítókoncentrációja be accurately determined after careful experimentation with the particular coating solution only and the coating applied full procedure.

Az etilcellulóz esetében alkalmazható megfelelő lágyítószerek többekközött a vízben nem oldódó lágyítók, például a dibutil-szebacát, dietil-ftalát, trietil-citrát, tributil-citrát és a triacetin, noha más, vízben oldhatatlan lágyítókat (ígyacetilezett monoglicerideket, ftalát-észtereket, ricinusolajat stb.) isalkalmazhatunk. suitable plasticizers used for ethylcellulose include water insoluble plasticizers such as dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, and triacetin, although other water-insoluble plasticizers (ígyacetilezett monoglycerides, phthalate esters, castor oil, etc. .) may be used. A jelen találmány szerinti, vizes etil-cellulóz diszperziókesetében a trietil-citrát egy különösen előnyös lágyítószer. ethylcellulose diszperziókesetében Triethyl citrate is an especially preferred plasticizer for aqueous, injectable solutions of the present invention. A jelen találmány szerinti akril-polimerek esetében megfelelő lágyítószerektöbbek között, de nem kizárólag, a citromsav-észterek, például a trietil-citrát NFXVI, a tributil-citrát, a dibutil-ftalát és esetleg az 1,2-propilénglikol. In the case of the present invention are acrylic polymers under suitable lágyítószerektöbbek, but are not limited to citric acid esters such as triethyl citrate NFXVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate, and possibly 1,2-propylene glycol. További 41 lágyítószerek, amelyek alkalmasnak bizonyultak az akril-filmekből, így azEudragit® RL/RS lakk oldatokból készült filmek rugalmasságának a fokozására,többek között a polietilénglikolok, a propilénglikol, a dietil-ftalát, a ricinusolaj és atriacetin. 41 Other plasticizers which have proved to be suitable acrylic films such as films made azEudragit® RL / RS lacquer solutions to increase the flexibility of, inter alia, polyethylene glycols, propylene glycol, diethyl phthalate, castor oil and atriacetin. A jelen találmány szerinti, vizes etilcellulóz diszperziók esetében a trietil-citrát egy különösen előnyös lágyítószer. For dispersions of ethylcellulose, the present invention, the aqueous Triethyl citrate is an especially preferred plasticizer.

Bizonyos megvalósítási módokban a bevonat nélküli/bevont nyújtotthatóanyag-leadású, opioid fájdalomcsillapító szert és az egy vagy több averziótokozó szert tartalmazó gömböket, szemcséket vagy mátrix-mikrorészecskéketaddig hőkezeljük, amíg elérjük azt a végállapotot, amelynél a nyújtott hatóanyag-leadású gömbök, szemcsék vagy mátrix-mikrorészecskék az opioid stabiloldódását teszik lehetővé. In certain embodiments, heated the uncoated / coated sustained-release opioid analgesic agent and microspheres, granules or matrix mikrorészecskéketaddig containing one or more averziótokozó agent until achieving the final state, wherein the sustained release spheroids, granules or matrix provided microparticles allow the opioid stabiloldódását. A hőkezelés végpontját úgy határozhatjuk meg, hogy adózisforma oldódási profilját (görbéjét), amelyet közvetlenül a hőkezelés utánkapunk, összehasonlítjuk a dózisformának gyorsított körülmények között, példáullegalább egy hónapig 40 °C-on és 75 % relatív nedvesség mellett végzett tárolásautáni oldódási profiljával (görbéjével). The end point of the heat treatment can be determined that adózisforma dissolution profile (curve), which was used directly in the heat treatment after is obtained by comparing the dosage form under accelerated conditions példáullegalább storage after the dissolution profile performed at 40 ° C and 75% relative humidity for one month (curve). Hőkezelt készítményeket részletesen az 5273 760, az 5 286 493, az 5 500 227, az 5 580 578, az 5 639 476, az 5 681 585és a 6 024 982 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbanismertetnek. Cured compositions detail 5273 760, 5286493 to the 5500227, 5580578 to the 5639476, the 5681 585és No. 6,024,982 U.S. Patent leírásbanismertetnek. A nyújtott hatóanyag-leadású készítményekre és bevonatokratovábbi példákat, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók,többek között az 5 324 351, az 5 356 467 és az 5 4672 712 számú amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásban találunk. Examples of sustained-release formulations and coatings further which may be used in accordance with the present invention, can be found in 5,324,351, 5,356,467 and in U.S. 5 712 4672 U.S. Patent, inter alia. A fenti komponensek mellett, kívánt esetben, a gömbök, szemcsék vagymátrix-mikrorészecskék megfelelő mennyiségben más, a gyógyszerészetterületén szokásos anyagokat, például hígítóanyagokat, kenőanyagokat,kötőanyagokat, granulálási segédanyagokat és csúsztatóanyagokat is magukbanfoglalhatnak, a készítményre vonatkoztatott legfeljebb kb. In addition to the above components, if desired, the spheres, particles different in the pharmaceutical field of conventional materials such as diluents, lubricants, binders, granulating aids, and lubricants may include or matrix microparticles suitable amount of the composition relative to a maximum of approx. 50 tömeg%mennyiségben. % To 50 wt. Ezen további anyagok mennyiségei a kívánt készítmény kívánthatásának az eléréséhez szükséges nagyságúak. These additional materials necessary to achieve the desired effect to the desired product size. A gyógyászatilag elfogadható hordozók és segédanyagok speciális példáit,amelyek orális dózisformák előállítására használhatók, a Handbook of 42 Pharmaceutically acceptable carriers and excipients, specific examples which are useful for preparing oral dosage form, in the Handbook of 42

Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association, 1986)kézikönyvben írják le, amely utalás formájában a jelen leírás részét képezi. describe Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986) Handbook, which is incorporated herein by reference.

Azt találtuk továbbá, hogy egy kis mennyiségű talkumnak a nyújtotthatóanyag-leadású bevonathoz való hozzáadása csökkenti a vizes diszperziónaka feldolgozás alatti ragadósságát, és polírozó szerként hat. We have also found that adding a small amount of talc to the sustained release coating reduces the tackiness of the aqueous diszperziónaka during processing, and acts as a polishing agent.

Ozmotikus dózisformák A jelen találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású dózisformákatozmotikus dóziskészítményekként is előállíthatjuk. Osmotic dosage forms can also be prepared dózisformákatozmotikus dose compositions of the present invention, extended release. Az ozmotikus dózisformákelőnyösen kétrétegű magot foglalnak magukban, amely egy hatóanyag-rétegből(amely az opioid fájdalomcsillapító szert és adott esetben az egy vagy többaverziót okozó szert tartalmazza) és egy szállító vagy kijuttató (push) rétegből áll(amely az egy vagy több averziót okozó szert tartalmazhatja), ahol a kétrétegűmagot egy féligáteresztő fal veszi körül, és ebben adott esetben legalább egykialakított járat van. Osmotic dózisformákelőnyösen include a bilayer core comprising a drug layer (containing the opioid analgesic agent, and optionally one or causing többaverziót agent) and a delivery or discharge (push) layer (which may include causing one or more aversive agent ), wherein the kétrétegűmagot a semipermeable wall surrounds, and is given in this case at least egykialakított flight. A "járat" kifejezés a jelen találmány céljait tekintve azt jelenti, hogy egy rést,nyílást, furatot, pórust, porózus elemet tartalmaz, amelyen át az opioidfájdalomcsillapító szer egy szálon, kapilláris csövön, porózus külső rétegen,porózus inzerten, mikropórusos tagon vagy porózus készítményen keresztülleszívható, diffundálhat vagy vándorolhat. The term "service" for purposes of the present invention means that it comprises an opening, orifice, bore, pore, porous element through which a strand of opioidfájdalomcsillapító agent, capillary tube, porous outer layer, porous insert, microporous member, or porous composition keresztülleszívható, diffuse or migrate. A járat olyan vegyületet is magábanfoglalhat, amely erodál vagy a nedves alkalmazási környezetben a falból kiázik,és ezáltal legalább egy járatot hoz létre. The duct may also include a compound that erodes or is leached from the wall wet environment of use, thereby creating at least one passage. A járat képzésére alkalmas jellemzővegyület többek között az erodálható poli(glikolsav) vagy poli(tejsav) a falban; The compound capable of generating flight characteristics include erodible poly (glycolic) acid or poly (lactic) in the wall; egyzselatin szál; egyzselatin fiber; egy vízzel eltávolítható poli(vinilalkohol); a water-removable poly (vinyl alcohol); kioldódó vegyületek,például nedvesség által eltávolítható, pórusformáló poliszacharidok, savak, sókvagy oxidok. leachable compounds such as moisture can be removed by, pore-forming polysaccharides, acids, oxides sókvagy. Egy járat úgy alakulhat ki, hogy egy vegyület, például szorbit,szacharóz, laktóz, maltóz vagy fruktóz a falból kioldódik egy nyújtott hatóanyag-leadásnak megfelelő dimenziójú pórus-járat képződése közben. A passage is formed may be a compound such as sorbitol, sucrose, lactose, maltose or fructose is released from the wall during an appropriate drug-release dimensional pore-provided flight formation. A járat bármilyenalakú, így kerek, háromszögű, négyzetes és elliptikus lehet, hogy segítse a 43 dózisformából az opioid fájdalomcsillapító szer nyújtott, szabályozottfelszabadulását. The flight bar what shape such as round, triangular, square and elliptical may be to help the dosage form 43 of the opioid analgesic in sustained controlled release. A dózisforma egy vagy több, egymástól távol elhelyezkedőjárattal állítható elő a dózisforma felületén. The dosage form can be prepared by one or more widely spaced passage surfaces of the dosage form. Egy járatot és a járat előállításáraalkalmas eszközt a 3 845 770, a 3 916 899, a 4 063 064 és a 4 088 864 számúamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. A passage and the passage for the manufacture of the device disclosed in 3845770 and 3916899 and 4063064 and No. 4088864, U.S. Pat. Olyan járatok,amelyek a nyújtott hatóanyag-leadásnak megfelelő dimenziójúak, alakúak, ésvizes kioldással kialakítható hatóanyag-leadó pórusként adaptáltak, amely pórusegy nyújtott hatóanyag-leadási sebességű hatóanyag-leadó pórus, a 4 200 098 ésa 4 285 987 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbanismertetnek. Means services that are adapted according to the sustained-release dimensional, shaped, formed ésvizes leaching delivery pore which release rate drug delivery pore pórusegy rendered, 4,200,098 andthe No. 4,285,987 U.S. Patent leírásbanismertetnek.

Bizonyos megvalósítási módokban a kétrétegű mag egy opioidfájdalomcsillapító szert tartalmazó hatóanyagréteget és egy kiszorító vagykijuttató réteget tartalmaz, amely adott esetben az egy vagy több averziót okozószert foglalja magában. In certain embodiments, the bilayer core comprises a drug layer and a displacement layer comprising vagykijuttató opioidfájdalomcsillapító agent, which optionally includes one or more aversive agent alone. Az egy vagy több averziót okozó szert adott esetben ahatóanyag-rétegbe foglalhatjuk a kijuttató rétegbe való foglalás helyett vagymellett. Causing the one or more aversive agent may be incorporated in addition to or instead of the occupied push layer active ingredient as a monolayer. Bizonyos megvalósítási módokban a hatóanyagréteg legalább egypolimer hidrogélt is tartalmazhat. In certain embodiments the drug layer may comprise at least one polymer hydrogel also. A polimer hidrogél átlagos molekulatömege kb.500 és kb. The hydrogel polymer has an average molecular weight of about 500 to about. 6 000 000 közötti. from 6 000 000 EUR. Polimer hidrogél többek között, de nem kizárólag,egy maltodextrin polimer, amely a (C6H12O5)nH2O általános képlettel jellemezhető,ahol n értéke 3 és 7500 közötti, és egy maltodextrin polimer, amelynekszámszerinti átlagos molekulatömege 500 és 1 250 000 közötti; Polymer hydrogels, including, but not limited to a maltodextrin polymer of the formula (C6H12O5) nH2O represented by the general formula, wherein n is between 3 and 7500, and a maltodextrin polymer amelynekszámszerinti average molecular weight of 500 to 1,250,000; egy poli(alkilén-oxid), például egy poli(etilén-oxid) és egy poii(propilén-oxid), amelynektömegszerinti átlagos molekulatömege 50 000 és 750 000 közötti, és közelebbrőlegy olyan poli(etilén-oxid), amelynek a tömegszerinti átlagos molekulatömege 100000, 200 000, 300 000 vagy 400 000 legalább egyike; a poly (alkylene oxide), such as a poly (ethylene oxide) and a poly (propylene oxide), amelynektömegszerinti average molecular weight between 50,000 and 750,000, and közelebbrőlegy poly (ethylene oxide) having a weight average molecular weight 100,000, 200,000, 300,000 or 400,000 to at least one; egy alkáii-karboxialkilcellulóz, ahol az alkálifém nátrium vagy kálium, az alkilcsoport metil-etil-, propil- vagy butilcsoport, és a tömegszerinti átlagos molekulatömeg 10 000és 175 000 közötti; an alkali carboxyalkylcellulose, wherein the alkali metal is sodium or potassium, the alkyl is methyl, ethyl, propyl or butyl and the weight average molecular weight of from 10 000és 175,000; és egy etilén-akrilsav kopolimer, amely metakrilsavat ésetakrilsavat tartalmaz, és számszerinti átlagos molekulatömege 10 000 és 500000 közötti. and an ethylene-acrylic acid copolymer containing methacrylic ésetakrilsavat, and a number average molecular weight of between 10,000 and 500,000th 44 A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a szállító vagy kijuttatóréteg egy ozmopolimert tartalmaz. the carrier or kijuttatóréteg some embodiments of the present invention 44 comprises an osmopolymer. Egy ozmopolimerre példaként többek között,de nem kizárólag, a poli(alkilén-oxid)-ot és a karboxialkilcellulózt említjük. Examples of an osmopolymer include but are not limited to, poly (alkylene oxide) and include carboxyalkylcellulose. Apoli(alkilén-oxid) tömegszerinti átlagos molekulatömege 1 000 000 és 10 000 000közötti. Treatment (alkylene oxide) weight average molecular weight of 1 million and 10,000 000közötti. A polialkilén-oxid például poli(metilén-oxid), poli(etilén-oxid), poli(propilén-oxid), 1 000 000 átlagos molekulatömegü poli(etilén-oxid), 5 000 000 átlagosmolekulatömegei poli(etilén-oxid), 7 000 000 átlagos molekulatömegü poli(etilén-oxid), térhálós poli(metilén-oxid), amelynek átlagos molekulatömege 1 000 000vagy egy poli(propilén-oxid) lehet, amelynek átlagos molekulatömege 1 200 000.Jellemző ozmopolimer karboxialkilcellulóz egy alkálifém-karboxialkilcellulóz,nátrium-karboximetilcellulóz, kálium-karboximetilcellulóz, nátrium- karboxietilcellulóz, lítium-karboximetilcellulóz, nátrium-karboxietilcellulóz,karboxialkilhidroxialkilcellulóz, karboximetilhidroxietilcellulóz, karboxietilhidroxi-etilcellulóz és a karboximetilhidroxipropilcellulóz. The polyalkylene oxides such as poly (methylene oxide), poly (ethylene oxide), poly (propylene oxide), 1,000,000 average molecular weight poly (ethylene oxide), 5,000,000 átlagosmolekulatömegei poly (ethylene oxide), 7 000,000 average molecular weight poly (ethylene oxide), cross-linked poly (methylene oxide) having an average molecular weight of 1000 000vagy a poly (propylene oxide) may have an average molecular weight of 1200 000.Jellemző osmopolymer carboxyalkylcellulose an alkali carboxyalkylcellulose, sodium -karboximetilcellulóz, potassium carboxymethylcellulose, sodium karboxietilcellulóz, lithium carboxymethylcellulose, sodium karboxietilcellulóz, karboxialkilhidroxialkilcellulóz, karboximetilhidroxietilcellulóz, karboxietilhidroxi cellulose and karboximetilhidroxipropilcellulóz. A kiszorító réteghez használtozmopolimerek egy ozmotikus nyomás-gradienst mutatnak a féligáteresztő falonkeresztül. The push használtozmopolimerek layer exhibit an osmotic pressure gradient across the semipermeable wall. Az ozmopolimerek beszívják a nedvességet a dózisformába, ezáltalmegduzzadnak és kitágulnak mint egy ozmotikus hidrogél (amely ozmogélként isismert), és ily módon a hatóanyagréteg tartalmát kinyomják az ozmotikusdózisformából. The osmopolymers imbibe moisture from the dosage form, and dilate ezáltalmegduzzadnak as an osmotic hydrogel (also known osmogel), and thus is forced from the contents of the drug layer ozmotikusdózisformából. A kijuttató réteg egy vagy több ozmotikusán hatékony vegyületet ismagában foglalhat, amelyek ozmagénként és ozmotikusán hatékony oldottanyagként ismertek. The push layer of one or more osmotically effective compounds also include both of which are known effective as a solute and osmotically ozmagénként. Ezek beszívják a környezeti nedvet, például a gyomor-béltraktusból a dózisformába, és hozzájárulnak a kiszorítóréteg szállító kinetikájához.Ozmotikusán aktív vegyületek például az ozmotikus sók és ozmotikusszénhidrátok. They imbibe the environmental fluid, e.g., the gastrointestinal tract, the dosage form and contribute to the push layer carrying kinetikájához.Ozmotikusán active compounds and salts as osmotic ozmotikusszénhidrátok. Speciális ozmagén például, de nem kizárólag, a nátrium-klorid, akálium-klorid, a magnézium-szulfát, a lítium-foszfát, a lítium-klorid, a nátrium-foszfát, a kálium-szulfát, a nátrium-szulfát, a kálium-foszfát, a glükóz, a fruktóz ésa maltóz. Ozmagén Specific examples include but are not limited to, sodium chloride, akálium chloride, magnesium sulfate, lithium phosphate, lithium chloride, sodium phosphate, potassium sulfate, sodium sulfate, potassium phosphate, glucose, fructose, maltose andthe.

A kijuttató réteg adott esetben egy 9000 és 450 000 közötti számszerintiátlagos molekulatömegű hidroxipropilalkilcellulózt is magában foglalhat. The push layer optionally a számszerintiátlagos hidroxipropilalkilcellulózt molecular weight between 9000 and 450,000 may include. A 45 hidroxipropilalkilcellulózra példaként a hidroxipropilmetilcellulózt, a hidroxipropil- etilcellulózt, a hidroxipropilizopropilcellulózt, a hidroxipropilbutilcellulózt és a hidroxipropilpentilcellulózt említjük. The hidroxipropilalkilcellulózra 45 as an example of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyl- ethylcellulose in the hidroxipropilizopropilcellulózt the hidroxipropilbutilcellulózt hidroxipropilpentilcellulózt and the like. A kijuttató réteg adott esetben egy antioxidánst is tartalmazhat akomponensek oxidációjának megakadályozására. The push layer optionally may comprise an antioxidant to prevent oxidation of component A. Ilyen antioxidáns többek között,de nem kizárólag, az aszkorbinsav, az aszkorbil-palmitát, a butilezetthidroxianizol, a 2- és 3-(terc-butil)-4-hidroxianizol keveréke, a butilezetthidroxitoluol, a nátrium-izoaszkorbát, a dihidroguaretinsav, a kálium-szorbát, anátrium-hidrogén-szulfát, a nátrium-metabiszulfát, a szorbinsav, a kálium-aszkorbát, az E vitamin, a 4-klór-2,6-di(tercier-butil)fenol, az alfa-tokoferol és apropil-gallát. Such antioxidants include, but are not limited to ascorbic acid, ascorbyl palmitate, butilezetthidroxianizol, mixture of 2- and 3- (tert-butyl) -4-hydroxyanisole, the butilezetthidroxitoluol, sodium isoascorbate, the dihidroguaretinsav, potassium -szorbát, anátrium bisulfate, sodium metabisulfite, sorbic acid, potassium ascorbate, vitamin E, 4-chloro-2,6-di (tert-butyl) phenol, alpha-tocopherol and apropil- gallate.

Bizonyos alternatív megvalósítási módokban a dózisforma egy lényegébenhomogén magból áll, amely az opioid fájdalomcsillapító szert, az egy vagy többaverziót okozó szert, egy gyógyászatilag elfogadható polimert (például polietilén-oxidot), adott esetben egy szétesést elősegítő anyagot (például polivinil-pirrolidont), adott esetben egy felszívódást fokozó anyagot (például egy zsírsavat,egy felületaktív anyagot, egy kelátképzőszert, egy epesav-sót stb.) foglalmagában. In certain alternative embodiments, the dosage form comprises a lényegébenhomogén core comprising the opioid analgesic, the one or causing többaverziót agent, a pharmaceutically acceptable polymer (e.g., polyethylene oxide), optionally a disintegrating agent (e.g., polyvinylpyrrolidone), optionally an absorption enhancer (e.g., a fatty acid, a surfactant, a chelating agent, a bile salt, etc.) includes. A lényegében homogén magot féligáteresztő fal veszi körül, amelybenegy járat van (amint azt az előzőekben meghatároztuk) az opioidfájdalomcsillapító szer és az egy vagy több averziót okozó szer leadására. The substantially homogenous core is surrounded by a semipermeable wall amelybenegy passageway (as defined above) in opioidfájdalomcsillapító agent and causing one or more aversive agent release.

Bizonyos megvalósítási módokban a féligáteresztő fal egy cellulóz-észterpolimert, egy cellulóz-éter polimert vagy egy cellulóz-észter-éter polimerttartalmaz. In certain embodiments, the semipermeable wall comprises a polymer észterpolimert cellulose, a cellulose ether polymer and a cellulose ester-ether. Jellemző fal-polimerek a cellulóz-acilát, a cellulóz-diacilát, a cellulóz-triacilát, a cellulóz-acetát, a cellulóz-diacetát, a cellulóz-triacetát, a mono-, di- éstricelluióz-alkenilátok és a mono-, di- és tricellulóz-alkinilátok. Representative wall polymers include cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- éstricelluióz alkenylates, and mono-, di- and tricellulose alkinylates. A jelentalálmányban használt poli(cellulóz) számszerinti átlagos molekulatömege 20 000és 7 500 000 közötti. The poly (cellulose) used a number average molecular weight of between 20 jelentalálmányban 000és 7,500,000. A jelen találmány céljaira használható további féligáteresztő polimerek azacetaldehid-dimetilcellulóz-acetát, cellulóz-acetát-etilkarbamát, cellulóz-acetát-metilkarbamát, cellulóz-diacetát, propilkarbamát, cellulóz-acetát-dietilaminoacetát; Additional semipermeable polymers used azacetaldehid dimetilcellulóz-acetate, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methylcarbamate, cellulose diacetate, propylcarbamate, cellulose acetate diethylaminoacetate purposes of the present invention; 46 ·** » 4 ·« · * · * V * * » » • · · · * ·'« » ·« · · » · · » » »-* ·» féligáteresztő poliamid; 46 ** · »· 4" · · * * * V * »» • · · · · * ' «» · «·» · »» »- * ·» semipermeable polyamide; féligáteresztő poliuretán; semipermeable polyurethane; féligáteresztő szulfonáltpolisztirol; semipermeable szulfonáltpolisztirol; féligáteresztő térhálós polimer, amely egy polianion és polikatíonegyüttes kicsapása révén képződik, amint azt a 3 173 876, a 3 276 586, a 3 541005, a 3 541 006 és a 3 546 876 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmileírásban ismertetik; semipermeable crosslinked polymer formed of a polyanion and polikatíonegyüttes precipitation as described in 3,173,876 and 3,276,586, 3 541 005 and 3541006 and EP 3546876, U.S. Patent; a Loeb és Sourirajan által a 3 133 132 számú amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett féligáteresztő polimerek;féligáteresztő térhálós polisztirolok; It disclosed by Loeb and Sourirajan No. 3,133,132 U.S. Patent semipermeable polymers, semipermeable crosslinked polystyrenes; féligáteresztő térhálós poli(nátrium-sztirolszulfonát); semipermeable crosslinked poly (sodium styrene sulfonate); féligáteresztő térhálós poli(vinilbenziltrimetilammónium-klorid);és olyan féligáteresztő polimerek, amelyeknek a folyadékáteresztő képessége 2,5x 10'8 - 2,5 x 10'2 (cm2/h atm) a féligáteresztő fal két oldalán levő hidrosztatikusvagy ozmotikus nyomáskülönbség egy atmoszférájára vonatkoztatva. semipermeable crosslinked poly (vinilbenziltrimetilammónium chloride); and semipermeable polymers having a fluid permeability of 2.5 x 10'8 - 10'2 on 2.5 x (cm2 / hr atm) hidrosztatikusvagy osmotic pressure difference on both sides of the semipermeable wall per atmosphere . A jelentalálmányban használható további polimerek a szakterületen, így például a 3 845770, a 3 916 899 és a 4 160 020 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmileírásból és a "Handbook of Common Polymers" (Scott JR és WJ Roff, 1971,CRC Press, Cleveland, Ohio) című kézikönyvből ismertek. use of jelentalálmányban additional polymers in the art, such as the 3 845770 and 3916899 and EP 4160020, U.S. szabadalmileírásból and "Handbook of Common Polymers" (Scott, JR and WJ Roff, 1971, CRC Press, Cleveland, known handbook Ohio) on.

Bizonyos megvalósítási módokban a féligáteresztő fal nemtoxikus,közömbös, és a hatóanyag adagolási ideje alatt megtartja fizikai és kémiaiintegritását. In certain embodiments, the semipermeable wall maintains its physical and kémiaiintegritását under nontoxic, inert, and the drug dispensing life. Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma kötőanyagottartalmaz. In certain embodiments, the dosage form kötőanyagottartalmaz. A kötőanyagra példa többek között, de nem kizárólag, egy terápiásánelfogadható vinil polimer, amelynek viszkozitás szerinti átlagos molekulatömege5000 és 350 000 közötti, ennek képviselője például a poli(N-vinilamid), a poli(N-vinilacetamid), a poli(vinilpirrolidon), amely poli(N-vinilpirrolidon)-ként is ismert, apoli(N-vinilkaprolakton), a poli(N-vinil-5-metil-2-pirrolidon) és a poli(N-vinilpirrolidon) vinil-acetáttal, vinil-alkohollal, vinil-kloriddal, vinil-fluoriddal, vinil-butiráttal, vinil-laureáttal vagy vinil-sztearáttal alkotott kopolimerjei. Examples of the binder include, but are not limited to, a terápiásánelfogadható vinyl polymer having an average molekulatömege5000 and 350 of viscosity from 000, as a representative example the poly (N-vinilamid), poly (N-vinylacetamide), poly (vinylpyrrolidone), said poly (N-vinylpyrrolidone), as well known, the poly (N-vinylcaprolactam), poly (N-vinyl-5-methyl-2-pyrrolidone) and poly (N-vinylpyrrolidone), vinyl acetate, vinyl alcohol, vinyl chloride, vinyl fluoride, vinyl butyrate, vinyl stearate or vinyl laureáttal copolymers. Továbbikötőanyag például az akácmézga, a keményítő, a zselatin és a 9200 és 250 000közötti átlagos molekulatömegű hidroxipropilalkilcellulóz. Further Examples of binders include acacia, starch, gelatin, and 9200 and 250 average molecular weight 000közötti hidroxipropilalkilcellulóz.

Bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma kenőanyagot foglalmagában, amelyet a dózisforma előállítása során alkalmazhatunk a matricafalához vagy a nyomófej felületéhez való ragadás megakadályozására. In certain embodiments, the dosage form comprises a lubricant, which may be used to prevent or matricafalához sticking to the punch surface in the manufacture of the dosage form. A ΜΟ « ···« • · » * » • * « · · «• * »*· · · · » 47 kenőanyagokra példa többek között, de nem kizárólag, a magnézium-sztearát, anátrium-sztearát, a sztearinsav, a kalcium-sztearát, a magnézium-oleát, azolajsav, a kálium-oleát, a kaprilsav, a nátrium-sztearil-fumarát és a magnézium-palmitát. The ΜΟ "· · ·« · • »*» * • «·« • * »* · · · ·" 47 Examples of lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, anátrium stearate, stearic acid, calcium stearate, magnesium oleate, azolajsav, potassium oleate, caprylic acid, sodium stearyl fumarate, and magnesium palmitate.

Transzdermális leadórendszerek A jelen találmány szerinti készítményeket transzdermálisleadórendszerként, például transzdermális tapaszok formájában is előállíthatjuk.A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban egy transzdermális tapaszegy opioid agonistát egy tartályban vagy mátrixban, és egy tapadó réteget, amelya transzdermális szerkezetnek a bőrhöz való tapadását és a hatóanyagnak atranszdermális eszközből a beteg bőrén át való áthaladását teszi lehetővé, ésolyan averziót okozó szereket foglal magában, amelyek le-nem-adható formábanvannak, amikor a dózisformát érintetlen állapotban adagolják, de amelyekfelszabadulnak, amikor a dózisformát széttörik vagy manipulálják annakérdekében, hogy az opioidot a transzdermális rendszerből szabaddá tegyék. Transdermal delivery systems The compositions of the present invention transzdermálisleadórendszerként, for example in the form of transdermal patches some embodiments előállíthatjuk.A present invention, a transdermal patch, an opioid agonist, a reservoir or matrix, and an adhesive layer having the transdermal device to adhere to the skin and the drug atranszdermális means of It allows passage of through the patient's skin it possible ésolyan includes aversive agents that down-nonreleasable form there, when the dosage form is administered intact, but amelyekfelszabadulnak when ruptured or manipulate its interest in order to make the opioid is released from the transdermal system of the dosage form.

Ismert olyan transzdermális leadórendszer, amely egy opioid agonistaszabályozott felszabadulását teszi lehetővé. Known is a transdermal delivery system which allows the release of an opioid agonistaszabályozott. A Duragesic® tapasz például, amelya kereskedelemben a Janssen Pharmaceutical cégtől szerezhető be, egy opioidagonistát (fentanilt) tartalmaz, és azt mondják, hogy a tapasz 48-72 órán (2-3napon) át megfelelő fájdalomcsillapító hatást fejt ki. The Duragesic ® patch is for example, available from Janssen Pharmaceutical either commercially available from, contains an opioid agonist (fentanyl) and is said to be suitable for the patch exhibits analgesia for 48-72 hours (2-3napon). Ez a készítmény egy, a jelenleírásban ismertetett averziót okozó szerrel újraformulálható. This újraformulálható composition an agent that causes aversive described herein. A buprenorfin transzdermális készítményeinek több típusáról számoltak beaz irodalomban. Buprenorphine has been reported The transdermal formulations of the art, many types of leaks. Lásd például az 5 240 711 számú (Hille és munkatársai), az 5225 199 számú (Hidaka és munkatársai), az 5 069 909 számú (Sharma ésmunkatársai), a 4 806 341 számú (Chien és munkatársai) és az 5 026 556 számú(Drust és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat,amelyek utalás formájában a jelen leírás részét képezik. See, e.g., U.S. 5,240,711 (Hille et al), U.S. 5 225 199 (Hidaka et al), U.S. 5,069,909 (Sharma ésmunkatársai), No. 4,806,341 (Chien et al) and U.S. 5,026,556 ( Drust et al), U.S. patents, which are incorporated herein by reference. Ezek a transzdermáliseszközök az itt ismertetett averziót okozó szerekkel szintén újraformulálhatók. These transdermal devices that causes aversive agents are also disclosed herein újraformulálhatók. ··-»* J• ♦ 48 A jelen találmányban alkalmazott transzdermális leadórendszert az 5 069909 számú (Sharma és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmileírás szerint is előállíthatjuk, amely leírás utalás formájában a jelen leírás részétképezi. ·· - »* transdermal delivery system used in J • ♦ 48 of the present invention may also be prepared according to the Patent 5 069 909 (Sharma et al), U.S. Patent, which is a reference as a description of the present specification comprises. Ebben a szabadalmi leírásban egy a buprenorfin transzdermálisadagolására alkalmas, rétegezett kompozitot írnak le fájdalom kezelésére. This patent discloses a suitable buprenorphine transzdermálisadagolására layered composite for treating pain. A jelentalálmányban alkalmazott transzdermális leadórendszert a 4 806 341 számú(Chien és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtmódon is előállíthatjuk, amely dokumentum utalás formájában a jelen leírás részétképezi. The transdermal delivery system used in prepared jelentalálmányban No. 4,806,341 (Chien et al) U.S. Patent also leírtmódon that document as a reference, the present specification comprises. Ebben a szabadalmi leírásban egy transzdermálisan adagolható, morfinánnarkotikus fájdalomcsillapító szert vagy antagonistát (buprenorfint) tartalmazógyógyászati polimer mátrix dózisegységet ismertetnek, amely egy a buprenorfinszámára lényegében átjárhatatlan fedőréteget, és egy polimer mátrixkorongréteget tartalmaz, amely a fedőréteghez tapad és amelyben a buprenorfinhatékony dózismennyiségei mikrodiszpergált formában vannak. In this patent, a transdermally administrable morfinánnarkotikus analgesic or antagonist (buprenorphine) tartalmazógyógyászati ​​polymer as matrix dosage unit which comprises a substantially impermeable to buprenorfinszámára topsheet, and a polymer matrix disc layer which is adhered to the covering layer and wherein the buprenorfinhatékony dosage amounts are micro-dispersed form.

A jelen találmányban az 5 026 556 számú amerikai egyesült államokbeliszabadalmi leírásban (Drust és munkatársai) ismertetett transzdermálisleadórendszert is alkalmazhatjuk, amely dokumentum utalás formájában a jelenleírás részét képezi. The present invention may be used as disclosed in U.S. 5,026,556, U.S. Patent (Drust et al) transzdermálisleadórendszert, which is incorporated herein by reference documents. Az említett leírásban ismertetett készítmények, amelyek abuprenorfin transzdermális leadására alkalmasak, a buprenorfint egy a 3-4szénatomos diolok, 3-6 szénatomos triolok és ezek elegyei közül választottpoláris oldószer-anyagból, valamint egy a zsíralkohol-észterek, zsírsav-észterekés ezek elegyei közül választott poláros lipid anyagból álló hordozóbantartalmazzák, ahol a poláros oldószeranyag és a lipid anyag tömegaránya 60:40és kb. suitable procedures therein disclosed herein compositions which abuprenorfin transdermal delivery of buprenorphine in a selected polar 3-4szénatomos diols, C3-6 triols and mixtures thereof with a solvent material, and a fatty alcohol esters, fatty acid észterekés selected from mixtures of these polar resistant material hordozóbantartalmazzák lipid, wherein the polar solvent materials and lipid weight ratio of 60: 40és approx. 99:1 közötti. 99: 1. A jelen találmányban használható transzdermálisleadórendszer a 4 588 580 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmileírásban (Gale és munkatársai által) ismertetett is lehet, amely dokumentumutalás formájában a jelen leírás részét képezi. transzdermálisleadórendszer can be used in the present invention (by Gale et al) disclosed in the No. 4588580, U.S. Patent, which is incorporated herein by reference documents. Ezt a rendszert egy a hatóanyagottartalmazó tartály alkotja, amelynek a bőrhöz közel levő oldalán egy kb. This system consists of an active principle in a container with a side close to the skin in an app. 5-100 cm2nagyságú hatóanyag-leadó felületrész van, és amely 0,1 és 50 tömeg%mennyiségben buprenorfint foglal magában a bőrön áthatolni képes formában. 5-100 cm2nagyságú delivery surface portion, and occupies an amount of buprenorphine which is 0.1% by weight and 50 to penetrate the skin itself able to form. A ·«*· • *« * · -r* • · >1 · • · * 9 « *'·» ·» * • Μ* «► 49 tartályban egy vizes gél van, amely legfeljebb kb. · The "· * • *« * • * -r · ·> • 1 · · * 9 «* '·» · »* • Μ *" ► tank 49 has an aqueous gel which is up to approx. 47-95 % etanolt, 1-10 %gélesítőszert, 0,1-10 % buprenorfint és a hatóanyag bőr felé való áramlásánakútjában egy hatóanyag-leadást szabályzó eszközt tartalmaz, amely abuprenorfinnak a rendszerből a bőrön keresztül való áramlását korlátozza. 47-95% ethanol, 1-10% gelling agent, 0.1-10% buprenorphine, and the agent comprises a drug release means for regulating the flow of the way towards the skin which limits the flux of the system through the skin abuprenorfinnak. A jelen találmányban a PCT/US01/04347 számú nemzetközi szabadalmibejelentésben (Oshlack és munkatársai által) ismertetett transzdermálisadagolórendszert is használhatjuk. The present invention can be used as described (by Oshlack et al) a transdermal delivery system is disclosed in PCT / US01 / 04347 International Patent What does report. A jelen találmány minden transzdermális készítményre, például azelőzőekben leírt technológiákra kiterjed egy averziót okozó szernek abelefoglalásával, hogy a dózisforma megakadályozza a benne levő opioiddal valóvisszaélést. In the present invention, all transdermal composition, for example, technologies described azelőzőekben includes an aversive agent abelefoglalásával to the dosage form to prevent opioid contained therein for misuse.

Az averziót okozó szert, amely az érintetlen készítmény adagolásakor le-nem-adható formában van, az 5 149 538 számú amerikai egyesült államokbeliszabadalmi leírással összhangban (Granger) formulálhatjuk, a dokumentumutalás formájában a jelen leírás részét képezi. The aversive agent which is off-nonreleasable form upon administration of the intact formulation, formulated in accordance with No. 5,149,538, U.S. Patent No. (Granger), as the document references are incorporated herein by reference. Más esetben az averziót okozószert és az opioid agonistát elválaszthatjuk egy olyan réteggel, amely szétreped,amikor a dózisformát manipulálják, ezáltal az averziót okozó szer és az opioidagonista összekeveredik. Alternatively, the aversive agent and the opioid agonist can be separated with a layer that will burst when the dosage form is tampered with, thus the aversive agent and the opioid agonist are mixed. Alternatív megoldásként a két rendszer kombinációja isalkalmazható. Alternatively, a combination of the two systems can be used. Kúpok A jelen találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású készítményeketgyógyászati kúpként is formulálhatjuk rektális adagolásra, amely egy opioidfájdalomcsillapító szert és legalább egy averziót okozó szert egy szabályozotthatóanyag-leadású mátrixban, és egy kúp-vivőanyagot (alapot) tartalmaz.Szabályozott hatóanyag-leadású kúp készítményeket például az 5 215 758 számúamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek. Suppositories formulated formulations pharmaceutical suppository of the present invention, controlled release rectal administration, which agent is a opioidfájdalomcsillapító agent and at least one aversive agent in a controlled release matrix, and a suppository vehicle (base) tartalmaz.Szabályozott release suppository formulations e.g. No. 5,215,758 is described in U.S. Pat. A választott kúpalapnak a jelen találmány szerinti szerrel/szerekkelkompatibilisnek kell lennie. The suppository base chosen should be operator / szerekkelkompatibilisnek of the present invention. A kúpalap emellett előnyösen nem-toxikus és nem ♦»*· · »·* ti ·* - 4 -S> 50 irritálja a nyálkahártyát, a rektális nedvességben megolvad vagy oldódik, és atárolás alatt stabil. The suppository base is also preferably non-toxic and non ♦ »* ·» · · * ti * - S 4> 50 is irritating to mucous membranes, melts or dissolves in rectal and stable under atárolás dampness. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban mind a vízbenoldható, mind a vízben nem oldható hatóanyag esetében a kúpalap zsírsav viaszttartalmaz, amelyet 12-18 szénatomos lánchosszúságú telített, természeteszsírsavak mono-, di- és trigliceridjei közül választunk. The present invention relates to certain preferred embodiments and water-soluble and water-insoluble drug in the suppository base comprises a fatty acid viaszttartalmaz selected C12-18 chain length of saturated, natural fatty acids, mono-, di- and triglycerides thereof. A jelen találmány szerinti kúpok előállításához más segédanyagokat ishasználhatunk. suppositories of the present invention may also be used with other adjuvants. Egy viaszt alkalmazhatunk például a rektális úton valóadagoláshoz megfelelő alak megformálásához. A wax can be used for example the corresponding valóadagoláshoz rectal figure shaping. Ez a rendszer viasz nélkül isalkalmazható, de ebben az esetben folyékony hígítóanyagot kell hozzáadnizselatin kapszulába töltve mind a rektális, mind az orális adagoláshoz. This system can also be used without wax, but in this case the liquid diluent hozzáadnizselatin capsule filled with both rectal and oral administration. A megfelelő, kereskedelmi forgalomban levő mono-, di- és trigliceridek 12-18 szénatomos lánchosszúságú természetes zsírsavakat foglalnak magukban,ilyen termékek a Henkel cég által gyártott és Novata™ kereskedelmi névenkapható (AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D és 299 típusú), valamint aDynamit Nobel cég által gyártott és Witepsol™ kereskedelmi néven kapható (H5,H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55,S58, E75, E76 és E85 típusú) termékek. Examples of suitable commercially available mono-, di- and triglycerides comprise C12-18 chain lengths include natural fatty acids, such products manufactured by the Henkel company and trade name Novata névenkapható ™ (AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D and 299-type), and available under the trade name produced and Witepsol ™ by aDynamit Nobel (H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45 , S55, S58, E75, E76 and E85 type) products.

Az előzőekben említett mono-, di- és triglicerideket egészében vagyrészben más gyógyászatilag elfogadható kúpalapokkal helyettesíthetjük. mono-, di- and triglycerides throughout the aforementioned replaced with other pharmaceutically acceptable suppository bases may or partially. Akúpban levő alap mennyiségét a dózisforma mérete (azaz a tényleges tömege),az alkalmazott alap (például alginát) és hatóanyag mennyisége határozza meg. Akupunk basic amount in the dosage form is determined by the size (i.e. actual weight) of the base (e.g., alginate) and the amount of active ingredient applied. Akúpalap mennyisége általában a kúp teljes tömegének kb. The amount is usually a cone Akúpalap total weight of approx. 20 - kb. 20 - approx. 90 tömeg%-aA kúpban az alap mennyisége előnyösen kb. 90% of the basic quantity -AA suppository preferably approx. 65 és kb. 65 approx. 80 tömeg% közötti a kúpteljes tömegére vonatkoztatva. 80% by weight based on the weight kúpteljes. A jelen találmány szerinti dózisformák bizonyos megvalósítási módjaikbanfelületaktív anyagot is tartalmazhatnak. A dosage form according to the present invention may contain certain embodiments módjaikbanfelületaktív agent. A jelen találmánnyal összhangbanhasználható felületaktív anyagok például ionos és nemionos felületaktív anyagokvagy nedvesítőszerek, amelyeket a gyógyszerkészítmények formulálásánálszokásosan alkalmaznak, ilyenek többek között, de nem kizárólag, a ricinusolaj- 51 származékok, a koleszterin, a poliglikozilezett gliceridek, acilezett monogliceridek,szorbitán-zsírsav-észterek, poloxamerek, poliszorbátok, polioxietilén-szorbitán-zsírsav-észterek, polioxietilén-vegyületek, monogliceridek vagy azok etoxilezettszármazékai, digliceridek vagy azok polioxietilén-származékai, nátrium-dokuzát,nátrium-lauril-szulfát, kólsav vagy annak származékai, etoxilezett alkoholok,etoxilezett észterek, etoxilezett amidok, poloxipropilén-vegyületek, propoxilezettalkoholok, etoxilezett/propoxilezett blokkpolimerek, propoxilezett észterek,alkanolamidok, amin-oxidok, többértékű alkoholok zsírsav-észterei, etilénglikol-észterek, dietilénglikol-észter The összhangbanhasználható present invention, surfactants include ionic and nonionic surfactants or wetting agents that are formulálásánálszokásosan used in pharmaceutical formulations, including, but not limited to, castor oil 51 derivatives, cholesterol, polyglycolyzed glycerides, acetylated monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, poloxamers, polysorbates, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene compounds, monoglycerides or etoxilezettszármazékai, diglycerides or polyoxyethylene derivatives thereof, sodium docusate, sodium laurylsulfate, cholic acid or derivatives thereof, ethoxylated alcohols, ethoxylated esters, ethoxylated amides poloxipropilén compounds propoxilezettalkoholok, ethoxylated / propoxylated block polymers, propoxylated esters, alkanolamides, amine oxides, fatty acid esters of polyhydric alcohols, ethylene glycol esters, diethylene glycol esters ek, propilénglikol-észterek, glicerin-észterek,poliglicerin-zsírsav-észterek, SPAN-ok (például szorbitán-észterek), TWEEN-ek(azaz szacharóz-észterek), glükóz (dextróz)-észterek, alkálifém-szulfátok,kvaterner ammóniumvegyületek, amido-aminok és amin-imidek, szimetikon,lecitinek, alkoholok, foszfolipidek és ezek keverékei. s, propylene glycol esters, glycerol esters, polyglycerol fatty acid esters, SPAN s (e.g., sorbitan esters), TWEEN's (i.e., sucrose esters), glucose (dextrose) esters, alkali metal sulfates, quaternary ammonium compounds, amido amines and amine-imides, simethicone, lecithin, alcohols, phospholipids and mixtures thereof. A jelen találmánnyal összhangban használható felületaktívanyag/nedvesítőszer keverék például a nátrium-lauril-szulfát/polietilénglikol (PEG)6000 és a nátrium-lauril-szulfát/PEG 6000/sztearinsav. The use in accordance with the present invention is a surfactant / wetting agent mixture for example, sodium lauryl sulfate / polyethylene glycol (PEG) 6000 and sodium lauryl sulfate / PEG 6000 / stearic acid. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a dózisformaemulgeálószert is magában foglalhat. The present invention in certain embodiments also comprise the dózisformaemulgeálószert. A jelen találmány szerint alkalmazhatóemulgeálószerek többek között például a monogliceridek, a szacharóz-zsírsav-észterek, a poliglicerin-zsírsav-észterek, a szorbitán-zsírsav-észterek, a lecitinek,a gyantasavak és a magasabb zsírsavak kálium- és nátriumsói, valamint ezensavak szulfátjai és szulfonátjai, hosszúláncú zsírsav-észterek hidroxilaminjainakaminsói, kvaterner ammóniumsók, például sztearil-dimetilbenzilamónium-klorid éstridecilbenzolhidroxietilimidazol-klorid, magasabb alkoholok, így a kapril- és oktil-alkohol foszforsav-észterei, és az olajsav és pentaeritrit monoészterei, például aszorbitán-monooleátok és ezek elegyei. According to the present invention alkalmazhatóemulgeálószerek including for example monoglycerides, sucrose fatty acid esters, polyglycerol fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, lecithins, the resin acids and higher fatty acid potassium and sodium salts, and those acids sulfates and sulfonates, long-chain fatty acid esters hidroxilaminjainakaminsói, quaternary ammonium salts such as stearyl dimetilbenzilamónium chloride éstridecilbenzolhidroxietilimidazol chloride, higher alcohols such as caprylic and octyl alcohol phosphoric acid esters, and oleic acid and pentaerythritol monoesters, e.g. aszorbitán monooleates, and mixtures thereof . A jelen találmány szerinti orális dózisforma és alkalmazási eljárások azopioid fájdalomcsillapító szer és legalább egy averziót okozó szer mellett egyvagy több olyan hatóanyagot is magukba foglalhatnak, amely az opioidfájdalomcsillapító szerrel szinergetikusan hatnak vagy nem hatnak 52 szinergetikusan. Oral dosage forms and administration methods of the present invention azopioid one or more active ingredients may be included in addition to an analgesic agent and at least one aversive agent, which may or may not act synergistically with the opioidfájdalomcsillapító agent 52, synergistically. Ily módon, bizonyos megvalósítási módokban a dózisforma kétopioid fájdalomcsillapító kombinációját tartalmazhatja. Thus, in certain embodiments, the dosage forms may include analgesic kétopioid combination. A dózisforma például kétolyan opioid fájdalomcsillapító szert foglalhat magában, amelyek eltérőtulajdonságúak, például felezési dejük, oldhatóságuk, hatásosságuk és ezentulajdonságaik bármilyen kombinációja tekintetében különbözőek. Dosage forms include kétolyan comprise an opioid analgesic, which differ eltérőtulajdonságúak such Dejun half-life, solubility, potency, and any combination ezentulajdonságaik regard. Még további megvalósítási módokban egy vagy több opioidfájdalomcsillapító szert és egy további nem-opioid hatóanyagot foglalunk akészítménybe. In still other embodiments, one or more opioidfájdalomcsillapító agent and a further non-opioid active ingredient disposed in akészítménybe. Az ilyen nem-opioid hatóanyagok előnyösen továbbifájdalomcsillapító hatást fejtenek ki, ilyen többek között például az aszpirin, azacetaminofen; Such non-opioid drugs would preferably továbbifájdalomcsillapító exert an effect, inter alia, as aspirin, azacetaminofen; a nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok ("NSAID"-ok), példáulaz ibuprofen, a ketoprofen stb.; nonsteroidal antiinflammatory drugs ( "NSAIDs" s) with, for example on the ibuprofen, ketoprofen, etc .; az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorantagonisták, például egy morfinán, így a dextrometorfán vagy a dextrorfán, vagya ketamin; N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, e.g., a morphinan such as dextromethorphan or dextrorphan or ketamine; a ciklooxigenáz-ll gátlók ("COX-II gátlók"); cyclooxygenase-II inhibitors ( "COX-II inhibitors"); és/vagy a glicin receptorantagonisták. and / or glycine receptor antagonists. A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a találmánylehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító szer kisebb dózisainak a használatátazáltal, hogy egy további nem-opioid fájdalomcsillapító szert, például egy NSAID-ot vagy egy COX-2 gátlót foglal magában. The present invention relates to certain preferred embodiments, the opioid analgesic allows találmánylehetővé times lower doses of the use by a further non-opioid analgesic such as an NSAID or a COX-2 inhibitor comprises. Egyik vagy mindkét hatóanyag kisebbmennyiségének az alkalmazása csökkenti emberekben a hatékony fájdalom-kezeléssel járó mellékhatásokat. The use of one or both agents of small quantities of humans reduces side effects associated with effective pain management.

Megfelelő nem-szteroid gyulladásgátló szer többek között az ibuprofen,diklofenak, naproxen, benzoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen,ketoprofen, indoprofen, piroprofen, karprofen, oxaprozin, pramoprofen,muroprofen, trioxaprofen, szuprofen, aminoprofen, tiaprofénsav, fluprofen,bukloxinsav, indometacin, szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin,acemetacin, fentiazak, klidanak, oxpinak, mefenaminsav, meklofenaminsav,flufenaminsav, nifluminsav, tolfenaminsav, diflurizal, flufenizal, piroxikám,szudoxikám vagy az izoxikám. Suitable non-steroidal anti-inflammatory agents, include ibuprofen, diclofenac, naproxen, benzoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenic acid, fluprofen, bucloxic acid, indomethacin , sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazak, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam or isoxicam. Ezen hatóanyagok használható dózisait aszakemberek jól ismerik. Useful dosages of these drugs are well aware aszakemberek. • · · • · 53 • • · · · 53

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták a szakterületen jólismertek, ilyenek például a morfinánok, például a dextrometorfán vagy adextrorfán, a ketamin vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art, for example, morphinans such as dextromethorphan or adextrorfán, ketamine, or pharmaceutically acceptable salts thereof. A jelen találmánycéljaira az "NMDA antagonisták" olyan hatóanyagokat is magukban foglalnak,amelyek az NMDA-receptor aktiválásának fő intracelluláris következményeitblokkolják, ilyen például egy gangliozid, mint a GMi vagy GTib, egy fenotiazin,például a trifluoperazin, vagy egy naftalinszulfonamid, például az N-(6-aminohexil)-5-klór-1-naftalinszulfonamid. The present találmánycéljaira the "NMDA antagonist" also include active ingredients which következményeitblokkolják main intracellular NMDA-receptor activation, such as a ganglioside, such as lyso or GTib a phenothiazine such as trifluoperazine or a naphthalenesulfonamide such as N- (6-aminohexyl) -5-chloro-1-naphthalenesulfonamide. Ezekről a hatóanyagokról az 5 321 012és az 5 556 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásbanMayer és munkatársai azt mondják, hogy gátolják az addiktív hatóanyagok,például a narkotikus fájdalomcsillapító szerek, így a morfin, kodeintoleranciájának és/vagy függőségének a kifejlődését, és az 5 502 058 számúamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Mayer és munkatársai) szerintkrónikus fájdalom kezelésére alkalmasak; These drugs in 5321 012és No. 5,556,838 U.S. Patent Mayer et al is said to inhibit the addictive drugs, e.g., narcotic analgesics such as morphine, kodeintoleranciájának and / or dependence of development, and the 5502 058 U. S. patent No. US (Mayer et al) are useful in treating pain szerintkrónikus; ezek a dokumentumok utalásformájában a jelen leírás részét képezik. these form part of the present description as a reference document. Az NMDA antagonistát Mayer ésmunkatársai szerint önmagában vagy helyi érzéstelenítőkkel, például lidokainnalkombinációban foglalhatjuk a készítménybe az előzőekben említett szabadalmileírásokban (Mayer és munkatársai által) ismertetett módon. The NMDA antagonist according Mayer ésmunkatársai alone or local anesthetics, for example, be incorporated into the composition lidokainnalkombinációban patents referred to above described (by Mayer et al) manner.

Krónikus fájdalom glicin receptor antagonistákkal való kezelését és az ilyenhatóanyagok azonosítását Weber és munkatársai ismertetik az 5 514 680 számúamerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. handling and identification of such drugs on chronic pain glycine receptor antagonists are described in Weber et al No. 5,514,680, U.S. Pat. COX-2 gátlókat a szakirodalomban már leírtak, és számos kémiaiszerkezetről tudják, hogy ciklooxigenáz-2-t gátló hatású. COX-2 inhibitors have been described in the art and many can kémiaiszerkezetről the cyclooxygenase-2 inhibitor. COX-2 gátlókatismertetnek például az 5 616 601, az 5 604 260, az 5 593 994, az 5 550 142, az 5536 752, az 5 521 213, az 5 474 995, az 5 639 780, az 5 604 253, az 5 552 422,az 5 510 368, az 5 436 265, az 5 409 944 és az 5 130 311 számú amerikaiegyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek mindegyike utalásformájában a jelen leírás részét képezi. COX2 gátlókatismertetnek as 5616601, to 5,604,260, in 5,593,994, is 5550142, the 5536 752, of the 5,521,213, is 5474995, the 5,639,780, is 5,604,253, the No. 5,552,422, to 5510368, 5436265 to the 5409944 and 5130311, U.S. patents, which are incorporated herein by reference to each form. Bizonyos előnyös COX-2 gátlók akövetkezők: celekoxib (SC-58635), DUP-697, floszulid (CGP-28238), meloxikám,6-meíoxi-2-naftilecetsav (6-MNA), MK-966 (amely Vioxx-ként is ismert), 54 nabumeton (a 6-MNA előgyógyszere), nimeszulid, NS-398, SC-5766, SC-58215,T-614; Certain preferred COX-2 inhibitors akövetkezők celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA), MK-966 (as Vioxx known), 54 nabumetone (6-MNA the prodrug), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; vagy ezek kombinációi. or combinations thereof. A COX-2 gátló dózisszintjei kb. The COX-2 inhibitor dosage levels of about. 0,005 mg és kb.140 mg/kg testtömeg/nap között vannak egy opioid fájdalomcsillapító szerrelterápiásán hatékony kombinációban. are between 0.005 mg and kb.140 mg / kg body weight / day in combination with an opioid analgesic szerrelterápiásán effective. Más esetben kb. Otherwise, approx. 0,25 mg és kb. 0.25 mg to about. 7g/beteg/nap közötti COX-2 gátlót adagolunk egy opioid fájdalomcsillapító szerrelkombinációban. COX-2 inhibitor is between 7 g / patient / day is administered to an opioid analgesic szerrelkombinációban. Még további megvalósítási módokban egy olyan nem-opioid hatóanyagotfoglalhatunk a készítménybe, amely a fájdalomcsillapítástól eltérő kívánt hatástfejt ki, ilyen például egy köhögéscsillapító, köptető, pangáscsökkentő,antihisztamin hatóanyag, egy helyi érzéstelenítő és hasonló. In yet further embodiments, a non-opioid hatóanyagotfoglalhatunk the composition that is other than analgesia desired hatástfejt out, for example, a cough suppressant, expectorant, decongestant, antihistamine, a local anesthetic and the like.

Az itt leírt találmány magában foglalja az összes ismertetett opioidfájdalomcsillapító szer gyógyászatilag elfogadható sójának az alkalmazását is. The invention described herein encompasses the use of all disclosed agents opioidfájdalomcsillapító pharmaceutically acceptable salt thereof as well. Agyógyászatilag elfogadható sók többek között, de nem kizárólag, a fémsók, így anátriumsó, káliumsó, céziumsó; Agyógyászatilag acceptable salts include, but are not limited to, metal salts such anátriumsó, potassium salt, cesium salt; az alkáfliföldfémsók, például a kalciumsó,magnéziumsó; the alkáfliföldfémsók such as calcium salt, magnesium salt; a szerves aminsók, például a trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó,etanolaminsó, trietanolaminsó, diciklohexilaminsó, Ν,Ν'-dibenziletiléndiaminsó; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine salt; aszervetlen savak sói, például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát; from inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate; a szervessavak sói, így a formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát; organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate; a szulfonátok,például a metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát; sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate; az aminosavsók,például az arginát, aszparginát, glutamát. the amino acid salts such as arginate, asparginate, glutamate. A leírásban ismertetett néhány opioid fájdalomcsillapító szer egy vagy többaszimmetriacentrumot tartalmazhat, és így enantiomerek, diasztereomerekalakjában és más sztereoizomer formákban létezhet. described herein some opioid analgesic may comprise one or többaszimmetriacentrumot to give enantiomers diasztereomerekalakjában and other stereoisomeric forms exist. A jelen találmány kiterjedbármilyen lehetséges formának, valamint a racém és a rezoívált formának és azokkeverékének az alkalmazására is. kiterjedbármilyen possible form of the present invention, as well as racemic and rezoívált forms and their mixtures of the application as well. Amikor az itt leírt vegyületek olefines kettőskötést vagy más geometriai aszimmetriacentrumot tartalmaznak, és amennyibenmásképpen nem határozzuk meg, a találmány mind az E, mind a Z geometriaiizomerekre kiterjed. When the compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry, and not determined amennyibenmásképpen, the invention includes both the E and Z geometriaiizomerekre. Az összes tautomer alkalmazása is a jelen találmány körébetartozik. All tautomers also fall within the scope of the present invention. 55 A jelen találmány szerinti orális dózisformák például tabletták, pasztillák,pirulák, porok és szemcsék, kemény vagy lágy kapszulák, mikrorészecskék(például mikrokapszulák, mikrogömbök), bukkális tabletták formájában lehetnek. The oral dosage form 55 of the present invention may take the form of tablets, troches, pills, powders or granules, hard or soft capsules, microparticles (e.g., microcapsules, microspheres), buccal tablets. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsátrendelkezésre egy opioid fájdalomcsillapító szer orális, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformájával való visszaélés megakadályozására, amely szerint azelőzőekben leírt dózisformákat állítjuk elő. The present invention provides a method for oral, abuse of controlled release dosage form to prevent an opioid analgesic dosage form was prepared as described azelőzőekben that provide some embodiments. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsátrendelkezésre egy opioid fájdalomcsillapító orális, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformája manipulálásának megakadályozására, amely szerint azelőzőekben leírt dózisformákat állítjuk elő. The present invention provides a method for preventing an opioid analgesic oral controlled release dosage forms of tampering, the dosage form is prepared as described azelőzőekben that provide some embodiments. A jelen találmány bizonyos megvalósítási módjaiban eljárást bocsátrendelkezésre fájdalom kezelésére, ugyanakkor a visszaélés veszélyénekcsökkentésére, amely szerint egy humán betegnek az előzőekben leírtdózisformákat adagoljuk. The present invention in certain embodiments provides a method for the treatment of pain, but the risk of decreasing the abuse of which by a human subject previously administered leírtdózisformákat.

Amint azt már korábban ismertettük, a jelen találmány szerinti averziótokozó szerek más olyan hatóanyagok esetében is alkalmazhatók, amelyekkelvissza lehet élni. As previously described, averziótokozó agents of the present invention are also applicable for other drugs which are to be live. Az opioidok, például az oxikodon, a találmány előnyösmegvalósítási módjaihoz tartoznak. Opioids, including for example oxycodone, preferred embodiments of the invention. Azt is számításba vesszük azonban, hogy azitt az averziót okozó szer(eke)t tartalmazó opioid készítményekre vonatkozó teljesismertetés alkalmazható az opioidoktól eltérő, olyan hatóanyagot tartalmazókészítményekre is, amely hatóanyaggal vissza lehet élni. , It is contemplated, however, that Azita full discussion of opioid compositions containing the aversive agent (s) to be used other than opioids, also tartalmazókészítményekre active substances which can be abused drug. A következő példák a jelen találmány különböző vonatkozásaitszemléltetik. The following examples of the present invention, various vonatkozásaitszemléltetik. Ezek az igénypontok körét semmilyen módon nem korlátozzák. They do not limit the scope of the claims in any way. 1, példa 20 mg oxikodont és averziót okozó szerként xantángumit tartalmazókészítmény előállítása 56 Preparation Example 1 xanthan gum as a 20 mg oxycodone and 56 aversive tartalmazókészítmény

Ebben a példában egy kis mennyiségű xantángumit adunk az oxikodonkészítményhez a granulálás során. In this example, a small amount of xanthan gum of oxycodone during granulation. Más zselésítő szerek, így a kurdlan,karragenin, alginátok, pektin, zselatin, furcelleran, agar, guargumi,szentjánoskenyérfagumi, taragumi, tragakanta, akácmézga, glükomannánok,karaya, keményítő és keményítő-származékok, tojásfehérje-por, laktoalbumin,szójafehérje, Jargel, gellángumi, welangumi, rhamsangumi és hasonlók szinténhasználhatók zselésítő szerekként. Other gelling agents, such as curdlan, carrageenan, alginates, pectin, gelatin, furcelleran, agar, guar gum, locust bean gum, tara gum, tragacanth, acacia, glucomannans, karaya, starch and starch derivatives, egg white powder, laktoalbumin, soy protein, jargon, gellan gum, welan gum, rhamsan gum and the like szinténhasználhatók gelling agents. Más félszintetikus anyagok, például kitozán,pullulán, polilevulán, hidroxipropilcellulóz, metilcellulóz, hidroxipropilmetilcellulóz,karboximetilcellulóz, etilhidroxietilcellulóz, a cellulóz minden éter-származéka éshasonlók is alkalmazhatók alternatív zselésítő anyagokként. Other semi-synthetic agents such as chitosan, pullulan, polilevulán, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethyl cellulose, ethylhydroxyethyl cellulose, cellulose ether derivative of any éshasonlók also be used as an alternative gelling agents. 1. táblázat Table 1

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Oxikodon-HCI 20,0 209,6* Permetezve szárított laktóz 59,25 592,5 Povidon 5,0 50,0 Eudragit RS30D (szilárd) 10,0 100 Triacetin 2,0 20,0 Xantángumi 9,0 90,0 Sztearilalkohol 25,0 250,0 Talkum 2,5 25,0 Magnézium-sztearát 1,25 12,5 Opadry Pink YS-14518A 5,0 50,0 *99,6 % tartalomra és 4,2 % maradéknedvességre beállítva Ingredients Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Oxycodone HCl 20.0 209.6 * Spray Dried Lactose 59.25 592.5 Povidone 5.0 50.0 Eudragit RS30D (solids) 10.0 100 Triacetin 2 0 20.0 90.0 xanthan gum 9.0 stearyl Alcohol 25.0 250.0 Talc 2.5 25.0 Magnesium stearate 1.25 12.5 Opadry Pink YS-14518 5.0 50.0 99.6 * % set content and 4.2% residual moisture

Eljárás 57 1. Diszpergálás 2. Granulálás 3. Őrlés 4. Viaszozás 5. Őrlés 6. Kenés 7. Préselés Process for Dispersion 1. 57 2. Granulation 3. Milling 4. Waxing 5. Milling 6. Lubrication 7. Compression

Eudragitot és triacetint vizes közegben diszpergálunkEudragit/triacetin diszperzió előállítására. Eudragit triacetin and an aqueous medium for preparing diszpergálunkEudragit / Triacetin dispersion.

Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra,a permetezve szárított laktózra, a xantángumira és apovidonra permetezzük fluidágyas granulátoralkalmazásával. Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose, xanthan gum and the fluidized bed is sprayed apovidonra granulátoralkalmazásával. A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük.A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverőalkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. The granules were removed and a mill átengedjük.A melted stearyl alcohol, and use of a mixer is added to the milled granulate. Ezutána granulátumot hűlni hagyjuk. Ezutána granulation allowed to cool. A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük. The cooled granules are passed through a mill. A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttalkenjük egy keverő alkalmazásával. The granulation with talc and magnesium sztearáttalkenjük using a mixer. A granulátumot egy tablettaprésen tablettákkápréseljük. The granules tablettákkápréseljük a tablet. 2. példa 40 mg oxikodont és averziót okozó szerként xantángumit tartalmazókészítmény előállítása Example 2 40 mg oxycodone and agents for xanthan gum production aversive tartalmazókészítmény

Annak meghatározása céljából, hogy a xantángumi különböző mennyiségehogyan hat az oxikodon tabletta gélesedési tulajdonságára és oldódásisebességére, a xantángumiból három különböző mennyiséget adtunk 40 mgoxikodon granulátumhoz, és a keveréket tablettákká préseltük. To determine the amount of xanthan gum how six different oxycodone tablet and oldódásisebességére gelation property of the xanthan gum was added in three different amounts mgoxikodon 40 granulate and the mixture compressed into tablets. Az oxikodonnak atabletta vizes extrakciójával kinyerhető mennyiségét és a hatóanyagfelszabadulási sebességét meghatároztuk. Oxycodone determined obtainable from aqueous extraction of the volume and the drug release rate atabletta. A 2. példa szerinti oxikodon granuláltkészítmény összetételét a 2. táblázatban adjuk meg. granuláltkészítmény oxycodone composition of Example 2 are given in Table 2. 2. táblázat * « 58 Table 2 * "58

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Oxikodon· HCI 40,0 Permetezve szárított laktóz 39,25 Povidon 5,0 Eudragit RS30D (szilárd) 10,0 Triacetin 2,0 Sztearilalkohol 25,0 Talkum 2,5 Magnézium-sztearát 1,25 Összesen 125 A 2.A)-2.C) példa szerint készítményeket úgy állítjuk elő, hogy különbözőmennyiségű (3 mg, 5 mg és 9 mg) xantángumit adunk a 2. példa szerinti 125 mgoxikodon granulátumhoz. Ingredients Amount / Unit (mg) Oxycodone HCl · 40.0 Spray dried lactose 39.25 Povidone 5.0 Eudragit RS30D (solids) 10.0 Triacetin 2.0 Stearyl Alcohol 25.0 Talc 2.5 Magnesium Stearate 1.25 Total 2A of Example 125) -2.C) compositions were prepared with different amounts (3 mg, 5 mg and 9 mg), xanthan gum mgoxikodon 125 of Example 2 granules. 2.A) példa Example 2A)

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Oxikodon granulátum 125 Xantángumi 3 Összesen 128 2.B) példa Ingredients Amount / Unit (mg) Oxycodone granules EXAMPLE 3 Xanthan gum 125 128 Total 2B)

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Oxikodon granulátum 125 Xantángumi 5 Összesen 128 59 2.C) példa Ingredients Amount / Unit (mg) Oxycodone granules Xanthan gum 125 5 59 Total 128 Example 2C)

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Oxikodon granulátum 125 Xantángumi 9 Összesen 128 Ingredients Amount / Unit (mg) Oxycodone granules Xanthan gum 125 128 Total 9

Eljárás 1. Diszpergálás Eudragitot és triacetint vizes közegben diszpergálunk Eudragit/triacetin diszperzió előállítására. Dispersion and triacetin Procedure 1. Eudragit was dispersed in an aqueous medium for preparing the Eudragit / Triacetin dispersion. 2. Granulálás Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a Povidonra permetezzük fluidágyas granulátor alkalmazásával. 2. Granulation Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator by spraying. 3. Őrlés A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük. 3. Milling: Discharge the granulation and passed through a mill. 4. Viaszozás A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő alkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. 4. Waxing Melt the stearyl alcohol and add to the milled granulation using a mixer. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk. After allowing to cool the granules. 5. Őrlés A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük. 5. Milling The cooled granulation through a mill. 6. Kenés A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával. 6. Lubrication The granulate lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer. 7. A xantángumi hozzáadása A xantángumiból három különböző mennyiséget a granulátumhoz adunk és azzal jól összekeverjük. 7. Add Xanthan gum is xanthan gum in three different amounts to the granules was added and mixed well. 8. Préselés A granulátumot egy tablettaprésen tablettákká préseljük. 8. Compression of the granules were compressed into tablets in a tablet press. 3. példa Sűrítőszerként citrus pektint és kis mennyiségben (például 1 ml, 2 ml és 3ml) vizet adunk egy placebo Oxycontin® 10 mg-os tablettához, (egy olyan ··♦ · 60 tablettához, amelyben nincs hatóanyag). Example 3 thickeners citrus pectin and a small amount of water is added (e.g., 1 ml, 2 ml and 3 ml), a placebo Oxycontin® 10 mg tablets (a ♦ ·· · 60 tablets, in which no drug). A 3. táblázatban soroljuk fel a kapott ésösszehasonlított eredményeket. ésösszehasonlított results obtained are listed in Table 3. 3. táblázat Különböző koncentrációjú gélek előállítása(Víz, pektin és 10 mg-os Oxycontin® placebo tabletta) A pektin tömege (mg) Extrakciós térfogat (1 ml) Extrakciós térfogat (2 ml) Etrakciós térfogat (3 ml) 25 Sűrű (55 cP) Sűrű (34 cP) Sűrű (24 cP) 50 Legsűrűbb (375 cP) Sűrűbb (84 cP) Sűrű (42 cP) 75 Legsűrűbb (1830 cP) Legsűrűbb (154 cP) Sűrűbb (94 cP) Híg: (kisebb, mint 10 cP): az oldat fecskendőbe tölthető. Table 3. Preparation of gels of various concentrations (water, pectin and 10 mg OxyContin placebo tablet) Weight Pectin (mg) Extraction volume (1 mL), extraction volume (2 mL) Etrakciós volume (3 mL) to 25 A thick (55 cP ) Dense (34 cps) thick (24 cps) 50 densest (375 centipoise) More dense (84 cps) thick (42 cps) 75 densest (1830 cP) densest (154 centipoise) More dense (94 cps) in dilute solutions (less than 10 cps) fillable syringes of the solution. Sűrű (10 cP - 60 cP): ezt az oldatot fecskendőbe lehet tölteni, de nagyon nehéz.Sűrűbb (60 cP -120 cP): nem tölthető fecskendőbe nagy légbuborékok nélkül.Legsűrűbb (120 cP vagy nagyobb, például akár 2000 cP vagy egészen 5000 cP):az oldat nem injektálható vagy nagyon nehéz fecskendőbe felszívni vagyinjektálni. Density (10 cP - 60 cP), this solution may be filled into a syringe, but very nehéz.Sűrűbb (-120 cP 60 cP): non-fillable syringes nélkül.Legsűrűbb large air bubbles (120 cps or greater, for example up to 2000 or up to 5000 cP cps) vagyinjektálni absorb the solution is not very difficult or injectable syringe.

Az eredmények, amelyeket a 3. táblázatban foglaltunk össze, azt mutatják,hogy minden extraktumot nehéz vagy bonyolult volt egy inzulinfecskendőbefelszívni. The results are summarized in Table 3 show that each extract was inzulinfecskendőbefelszívni a difficult or complicated. A pektin a vizes elegyben a segédanyagokat is emulgeálhatja, amivel aszűrést nehézzé teszi. The pectin in the aqueous mixture to be emulsified in adjuvants, which makes it difficult aszűrést. A tablettabevonat pasztára emlékeztető anyaggászuszpendálódik az elegyben. The tablet coating paste, reminder anyaggászuszpendálódik the mixture. Minden minta kémes textúrájú és tejhez hasonlószínű. All samples spy texture and color similar to milk. Emellett vattán való átszűrés nem képes eltávolítani a szuszpendáltanyagot, úgyhogy a keverék nem lenne vonzó egy drogfüggő számára. In addition, filtration through cotton wool can not remove szuszpendáltanyagot so that the mixture would not be attractive to an addict. 61 61

Ez a kísérlet azt mutatja, hogy egy komponens, például a pektin,hozzáadható lenne az Oxycontin® tablettákhoz annak érdekében, hogy azoxikodon extrakcióját nehezebbé tegye, és így a visszaélés lehetőségétcsökkentse. This experiment shows that a component, such as pectin, would be added to the tablets Oxycontin® in order to allow extraction of azoxikodon difficult and abuse lehetőségétcsökkentse. Úgy tűnik, hogy a pektin tablettákhoz való hozzáadása az extrakciótrendkívül megnehezíti. It appears that the addition of pectin tablets makes it difficult to extrakciótrendkívül. 4. példa A 4. példában szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat állítunk elő,amelyek egy opioid agonistát (oxikodon-HCI-ot) és gélesítőszert (mikrokristályoscellulózt) tartalmaznak. Example 4 was prepared in Example 4, controlled-release tablets containing an opioid agonist (oxycodone HCl) and gelling agent (microcrystalline). A szabályozott hatóanyag-leadású tabletták olyanszemcsékből állnak, amelyek az opioid agonistát és a gélesítőszert egyszabályozott hatóanyag-leadású mátrixban diszpergálva tartalmazzák. The controlled release tablets are olyanszemcsékből which disperse the opioid agonist and the gelling agent in a controlled release matrix include. Aszemcséket megolvasztott viasszal (sztearilalkohollal) kombináljuk viaszbevonatúszemcsék előállítására, amelyeket ezután őrölünk, és más segédanyagokkal valóösszekeverés után tablettákká préselünk. Aszemcséket (stearyl alcohol) is combined with melted wax viaszbevonatúszemcsék thereof, which are then milled and pressed into tablets after mixing with other auxiliaries. 4. táblázat Table 4

Komponens Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (kg) Oxikodon-HCI 10,00 11,00 Mikrokristályos cellulóz 200,00 220,00 Permetezve szárított laktóz 68,75 75,62 Povidon 5,00 5,50 Triacetin 2,00 2,20 Sztearilalkohol 25,00 27,50 Talkum 2,50 2,75 Magnézium-sztearát 1,25 1,38 Opadry White 5,00 5,50 ·· « · *·» · 62 Ingredient Amount / Unit (mg) Amount / Batch (kg) Oxycodone HCl 10.00 11.00 Microcrystalline cellulose 200.00 220.00 Spray Dried Lactose 68.75 75.62 Povidone 5.00 5.50 Triacetin 2.00 2.20 stearyl Alcohol 25.00 27.50 Talc 2.50 2.75 Magnesium stearate 1.25 1.38 Opadry White 5.00 5.50 ·· "* · ·» · 62

Tisztított víz 31,16* Összesen 319,50 382,61 *A termékben csak maradék nedvességként marad. Purified Water 31.16 * Total 319.50 382.61 * The only product as residual moisture remains.

Eljárás 1. Granulálás 2. Őrlés 3. Szárítás 4. Viaszolás 5. Hűtés 6. Őrlés 7. Keverés 8. Préselés 9. Bevonás Granulation Procedure 1. 2. 3. Drying 4. Milling 5. Waxing cooling Milling 6. 7. 8. Pressing Mixing 9. Coating

Egy fluidágyas granulátorba oxikodon-HCI-ot, permetezveszárított laktózt, vizet, povidont, mikrokristályos cellulóztés triacetint helyezünk. A fluidized bed granulator oxycodone HCl, permetezveszárított lactose, water, povidone, microcrystalline cellulóztés triacetin placed. A granulátumot egy forgólapátos malmon átengedjük. The granules are passed through a paddle mill.

Ha magas a nedvességtartalom, a granulátumotmegszárítjuk. If you have high humidity, granulátumotmegszárítjuk. A sztearil-alkoholt megolvasztjuk, és a fenti granulátumotúgy viaszoljuk, hogy a megolvadt sztearil-alkoholt keverésközben hozzáadjuk. Stearyl alcohol is melted, and the wax above granulátumotúgy recommend adding the melted stearyl alcohol while stirring. A viaszolt granulátumot egy fluidágyas szárítóbanlehűtjük. The waxed granulation in a fluid bed szárítóbanlehűtjük. A hűtött, viaszolt granulátumot egy forgólapátos malmonátengedjük. To the cooled waxed granulation through a rotating impeller malmonátengedjük.

Az őrölt, viaszolt granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal keverjük össze. The milled waxed granulation is mixed with talc and magnesium stearate. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásávalpréseljük. The granules alkalmazásávalpréseljük tablet press.

Az Opadry tisztított vízben való diszpergálásávalfilmbevonó-oldatot készítünk, és azt a tablettamagokrafelvisszük. diszpergálásávalfilmbevonó solution of Opadry in purified water was prepared and tablet cores is applied. 63 5, példa 63 Example 5

Az 5. példában szabályozott hatóanyag-leadású tablettákat készítünk,amelyek egy opioid agonistát (morfin-szulfátot) és gélesítőszert(hidroxietilcellulózt) tartalmaznak. prepared in Example 5, controlled release tablets containing an opioid agonist (morphine sulfate) and gelling agent (hydroxyethylcellulose). A szabályozott hatóanyag-leadású tablettákatalkotó granulátum az opioid agonistákat és a gélesítőszert szabályozotthatóanyag-leadású mátrixban tartalmazza. The controlled release tablet forming granules containing the opioid agonist and the gelling agent in a controlled release matrix. A granulátumot olvasztott viasszal(cetosztearil-alkohollal) kombináljuk viaszolt granulátum előállítására, majdőröljük, és további segédanyagokkal való keverés után tablettákká préseljük. The granules are combined with melted wax (cetostearyl alcohol) waxed granulation preparation majdőröljük and after mixing with further auxiliaries, compressed to give tablets. 5. táblázat Table 5

Komponens Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (kg) Morfin-szulfát (pentahidrát) 30,00 108,0 Permetezve szárított laktóz 69,5 250,2 Hidroxietilcellulóz 600,0 2160,0 Tisztított víz 75,9* Cetosztearilalkohol 35,0 126,0 Talkum 3,0 10,8 Magnézium-sztearát 2,0 7,2 Opadry Purple 3,0 10,8 Tisztított víz 61,2* Összesen 742,50 2673 *A termékben csak maradéknedvességként marad. Ingredient Amount / Unit (mg) Amount / batch (kg) Morphine Sulfate (pentahydrate) 30.00 108.0 Spray Dried Lactose 69.5 250.2 600.0 2160.0 Hydroxyethylcellulose 75.9 Purified water * 35 cetostearyl alcohol, 0 126.0 Talc 3.0 10.8 Magnesium stearate 2.0 7.2 Opadry Purple * remains as residual moisture only 3.0 10.8 Purified water 61.2 * Total 742.50 The 2673 product. 64 64

Eljárás process

1. Granulálás 2. Szárítás 3. Őrlés 4. Szárítás 5. Viaszolás 6. Hűtés 7. Őrlés 8. Keverés 9. Préselés 10 Bevonás 2. Granulation 1. Drying Drying 4. Milling 5. 3. Waxing 6. Cooling 7. Milling 8. Blending 9. Compression Coating 10

Egy keverőbe morfin-szulfátot, permetezve szárítottlaktózt, vizet és hidroxietilcellulózt helyezünk, és akeveréket granuláljuk. A mixer morphine sulfate, spray szárítottlaktózt, hydroxyethylcellulose and water were placed, and granulating the mixture is incubated. A fenti granulátumot egy fluidágyas szárítóbanmegszárítjuk. The above granulation in a fluid bed szárítóbanmegszárítjuk. A granulátumot egy malmon átengedjük. The granules are passed through a mill.

Ha nagyon magas a nedvességtartalom, a granulátumotmegszárítjuk. If the humidity is very high, the granulátumotmegszárítjuk. A cetosztearil-alkoholt megolvasztjuk, és a fentigranulátumot úgy viaszoljuk, hogy a megolvadt sztearil-alkoholt keverés közben hozzáadjuk. The cetostearyl alcohol is melted, and the wax is fentigranulátumot suggest that added with the melted stearyl alcohol is added. A viaszolt granulátumot egy fluidágyas szárítóbanlehűtjük. The waxed granulation in a fluid bed szárítóbanlehűtjük. A hűtött, viaszolt granulátumot egy malmon átengedjük. To the cooled waxed granulation through a mill.

Az őrölt, viaszolt granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal összekeverjük. The milled waxed granulation is blended with talc and magnesium stearate. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásávalpréseljük. The granules alkalmazásávalpréseljük tablet press.

Az Opadry tisztított vízben való diszpergálásávalfilmbevonó-oldatot készítünk, és azt a tablettamagokrafelvisszük. diszpergálásávalfilmbevonó solution of Opadry in purified water was prepared and tablet cores is applied. A 6-8. 6-8. példákban 10 mg oxikodon-HCI-t tartalmazó tablettákat készítünk akövetkezőképpen. Examples Tablets each containing 10 mg of oxycodone HCl akövetkezőképpen. 65 6. példa Example 65 6

Az alábbiakban felsorolt komponensekből álló, szabályozott hatóanyag-leadású tablettát készítünk 25,00 g oxikodon-hidroklorid, 417,5 g laktóz-monohidrát és 100,00 g hidroxietilcellulóz nedves granulálásával. Listed below-release tablet consisting of components controlled prepared from 25.00 g of oxycodone hydrochloride, 417.5 g of lactose monohydrate, and 100.00 g of hydroxyethyl cellulose by wet granulation. A granulátumotegy 12 mesh sűrűségű szitán átszitáljuk. The granulátumotegy passed through a 12 mesh screen. Ezután egy fluidágyas szárítóban 50 °C-on szárítjuk és egy 16 mesh sűrűségű szitán átengedjük. It was then dried in a fluid bed dryer at 50 ° C and passed through a 16 mesh screen. 300,0 g olvadt cetosztearil-alkoholt adunk a melegített, oxikodonttartalmazó granulátumhoz, és az egészet alaposan összekeverjük. 300.0 g of molten cetostearyl alcohol is added to the heated oxikodonttartalmazó granules, and the whole was mixed thoroughly. A keveréketlevegőn hűlni hagyjuk, majd újra granuláljuk, és egy 16 mesh sűrűségű szitánátengedjük. The mixture was left to cool, then re-granulated and a mesh density of 16 szitánátengedjük. 15,0 g tisztított talkumot, 7,5 g magnézum-sztearátot és 62,5 g pektintadunk a granulátumhoz, majd a komponenseket összekeverjük. 15.0 g of purified talc, 7.5 g with magnesium stearate and 62.5 g pektintadunk the granules, then mixing the components. Ezután aszemcséket tablettákká préseljük. Aszemcséket then compressed into tablets. 6. táblázat Table 6

Komponens Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Oxikodon-HCI 10,00 25,0 Laktóz-monohidrát 167,00 417,5 Hidroxietilcellulóz 40,00 100,0 Cetosztearilalkohol 120,00 300,0 Talkum 6,0 15,0 Magnézium-sztearát 3,0 7,5 Pektin 25,00 62,5 7. példa 10 mg oxikodont és 50,00 mg pektint tartalmazó, és az alábbi összetételű,szabályozott hatóanyag-leadású tablettát állítunk elő a 6. példában leírtak szerint. Ingredient Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Oxycodone HCl 10.00 Lactose monohydrate 25.0 417.5 Hydroxyethylcellulose 167.00 40.00 100.0 120.00 300.0 cetostearyl alcohol 15 Talc 6.0 , prepared sustained-release tablet 0 Magnesium stearate 3.0 7.5 pectin 62.5 25.00 Example 7 A 10 mg oxycodone and 50.00 mg of pectin, and the following composition is controlled as described in Example 6 .

66 7. táblázat 66 Table 7

Komponens Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Oxikodon-HCI 10,00 25,0 Laktóz-monohidrát 167,00 417,5 Hidroxietilcellulóz 40,00 100,0 Cetosztearil-alkohol 120,00 300,0 Talkum 6,0 15,0 Magnézium-sztearát 3,0 7,5 Pektin 50,00 125,00 8. példa 10 mg oxikodont és 75,00 mg pektint tartalmazó, a következő táblázatbanlátható összetételű, szabályozott hatóanyag-leadású tablettát állítunk elő a 6.példában leírtak szerint. Ingredient Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Oxycodone HCl 10.00 Lactose monohydrate 25.0 417.5 Hydroxyethylcellulose 167.00 40.00 120.00 100.0 Cetostearyl alcohol 300.0 Talc 6 0 15.0 Magnesium stearate 3.0 7.5 pectin 50.00 125.00 Example 8 was prepared sustained-release tablet containing 10 mg oxycodone and 75.00 mg of pectin, the following table shows the composition of the controlled 6.példában They described. 8. táblázat Table 8

Komponens Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Oxikodon-HCI 10,00 25,0 Laktóz-monohidrát 167,00 417,5 Hidroxietilcellulóz 40,00 100,0 Cetosztearilalkohol 120,00 300,0 Talkum 6,0 15,0 Magnézium-sztearát 3,0 7,5 Pektin 75,00 187,5 67 9. példa 20 mg oxikodont tartalmazó készítményt állítunk elő, amely keserű ízt adószert tartalmaz Ingredient Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Oxycodone HCl 10.00 Lactose monohydrate 25.0 417.5 Hydroxyethylcellulose 167.00 40.00 100.0 120.00 300.0 cetostearyl alcohol 15 Talc 6.0 , was prepared in Example 0 Magnesium stearate 3.0 7.5 Pectin 75.00 187.5 67 9 20 mg oxycodone containing bittering agent

Ebben a példában denatónium-benzoát egy kis mennyiségét adjuk azoxikodon készítményhez a granulálási folyamat alatt. In this example, a small amount of denatonium benzoate is added azoxikodon formulation during the granulation process. A keserű íz csökkenti azoxikodonnal orális vagy intranazális úton való visszaélést. The bitter taste reducing azoxikodonnal oral or intranasal route to abuse. A 9. példa szerintioxikodon készítmény összetétele a 9. táblázatban látható. Example 9 szerintioxikodon composition formulation shown in Table 9 below. 9. táblázat Table 9

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Oxikodon-HCI 20,0 209,6* Permetezve szárított laktóz 59,25 592,5 Povidon 5,0 50,0 Eudragit RS30D (szilárd) 10,0 100 Triacetin 2,0 20,0 Denatónium-benzoát 0,07 0,68 Sztearilalkohol 25,0 250,0 Talkum 2,5 25,0 Magnézium-sztearát 1,25 12,5 Opadry Pink YS-14518A 5,0 50,0 * 99,6 % hatóanyagtartalomra és 4,2 % maradék nedvességtartalomra beállítva Ingredients Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Oxycodone HCl 20.0 209.6 * Spray Dried Lactose 59.25 592.5 Povidone 5.0 50.0 Eudragit RS30D (solids) 10.0 100 Triacetin 2 0 20.0 denatonium benzoate 0.07 0.68 stearyl Alcohol 25.0 250.0 Talc 2.5 25.0 Magnesium stearate 1.25 12.5 Opadry Pink YS-14518 5.0 50.0 99 * , adjusted to 6% assay and 4.2% residual moisture

Eljárás 1. Diszpergálás Denatónium-benzoátot vízben oldunk, és az oldatot 68 az Eudragit/triacetin diszperzióhoz adjuk. Procedure 1. Dispersion denatonium benzoate dissolved in water and the solution is added 68 to the Eudragit / Triacetin dispersion. 2. Granulálás Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a povidonra permetezzük egy fluidágyas granulátor alkalmazásával. 2. Granulation Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator by spraying. 3. Őrlés A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük. 3. Milling: Discharge the granulation and passed through a mill. 4. Viaszozás A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő alkalmazásával az őrölt granulátumhoz adjuk. 4. Waxing Melt the stearyl alcohol and add to the milled granulation using a mixer. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk. After allowing to cool the granules. 5. Őrlés A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük. 5. Milling The cooled granulation through a mill. 6. Kenés A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával. 6. Lubrication The granulate lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer. 7. Préselés 10. példa A granulátumot egy tablettaprés alkalmazásával tablettákká préseljük. Pressing the seventh Example 10. The granulate is compressed into tablets using a tablet press. A 10. példában egy keserű ízt adó szert (denatónium-benzoátot) lényegében le-nem-adható formában állítunk elő oly módon, hogy a denatónium- benzoát részecskéket egy olyan bevonattal látjuk el, amely a denatónium-benzoátot lényegében le-nem-adhatóvá teszi. In Example 10, a bittering agent (denatonium benzoate), was essentially off-nonreleasable form in such a way that the denatonium benzoate particles are coated with a coating which allows the down-denatonium benzoate substantially non-adhatóvá . A 10. példa szerinti készítményösszetevői a 10. táblázatban láthatók: 10. táblázat constituents of the composition of Example 10 shown in Table 10: Table 10

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Hatóanyag Denatónium-benzoát 0,07 Cukor gömbök (30/35 mesh) 50,0 Opadry White Y-5-7068 2,5 • · 69 Ingredients Amount / Unit (mg) active substance denatonium benzoate 0.07 Sugar spheres (30/35 mesh) 50.0 Opadry White Y-5-7068 2.5 • · 69

Tisztított víz 42,5* Bevonat Opadry White Y-5-7068 3,02 Tisztított víz 17,11* Hatóanyagot nem-leadó bevonat(a keserű ízt adó szernek a lényegében le-nem-adhatóvá tételére) Eudragit RS30D (száraz tömeg) 12,10 Trietil-citrát 2,42 Talkum 4,84 Tisztított víz 49,21* Külső bevonat Opadry White Y-5-7068 4,12 Tisztított víz 23,35* Összesen 79,07 *A termékben csak maradéknedvességként marad. Purified Water 42.5 * Coating Opadry White Y-5-7068 3.02 Purified Water 17.11 * not active substance-releasing coating (bittering agent composition of the substantially non-le-adhatóvá) Eudragit RS30D (dry weight) 12 10 Triethyl citrate 2.42 Talc 4.84 Purified water 49.21 * Outer coat Opadry White Y-5-7068 4.12 Purified water 23.35 * 79.07 * Total only residual moisture remains in the product.

Eljárás 1. Oldatkészítés A denatónium-benzoátot tisztított vízben feloldjuk. Procedure 1. Preparation of solution of denatonium benzoate is dissolved in purified water. Oldódás után az Opadry White színezőanyagot hozzáadjuk, és a keverést addig folytatjuk, amíg homogén diszperziót nem kapunk. After dissolution of Opadry White colorant are added and stirring is continued until a homogenous dispersion was obtained. 2. Hatóanyag- felvitel A fenti diszperziót cukorgömbökre visszük fel egy fluidágyas bevonógép alkalmazásával. Applying the second active agent the above dispersion is applied onto sugar spheres using a fluid bed coater. 3. Bevonat készítése Opadry White színezőanyag tisztított vízben való diszpergálásával bevonó-oldatot készítünk. 3. Preparation of coating a coating solution prepared by dispersing Opadry White coloring agent in purified water. Ezt a diszperziót a denatónium-benzoátos cukorgömbökre • · · · 70 6. A hatóanyagotvisszatartó(retardáns)bevonat felvitele Külső bevonatfelvitele Hőkezelés visszük fel egy fluidágyas bevonógépalkalmazásával. This dispersion of denatonium benzoate sugar spheres • · · · 6 to 70 is applied to the hatóanyagotvisszatartó (retardant) coating external coating in a fluidized bed heat treatment bevonógépalkalmazásával.

Az Eudragit RS30D, trietil-citrát, talkum és tisztítottvíz elegyítésével hatóanyagot visszatartóbevonóoldatot készítünk. Eudragit RS30D, triethyl citrate, talc, and purified water was prepared by mixing the active ingredient visszatartóbevonóoldatot. Ezt a diszperziót adenatónium-benzoátot tartalmazó és bevonattalellátott gömbökre visszük fel egy fluidágyasbevonógép alkalmazásával. This dispersion is applied on spheroids containing adenatónium benzoate and coating, using a fluidágyasbevonógép.

Opadry White színezőanyagot tisztított vízbenszuszpendálva egy második bevonó-oldatotkészítünk. Opadry White coloring purified vízbenszuszpendálva a second coating oldatotkészítünk. Ezt a diszperziót a hatóanyagotvisszatartó bevonattal ellátott denatónium-benzoátgömbökre visszük fel egy fluidágyas bevonógépalkalmazásával. This dispersion was applied to denatonium benzoátgömbökre hatóanyagotvisszatartó with the coating in a fluid bed bevonógépalkalmazásával. A gömböket 45 °C-on megközelítőleg 48 órán áthőkezeljük. The spheres were áthőkezeljük approximately 48 hours at 45 ° C. 11. példa A 11. példában egy lényegében le-nem-adható formában levő, keserű íztadó szert (denatónium-benzoátot) állítunk elő denatónium-benzoátot tartalmazógranulátumként. Example 11 íztadó bitter agent in a substantially non-be-described in Example 11. The form (denatonium benzoate), was prepared denatonium benzoate tartalmazógranulátumként. A granulátum a denatónium-benzoátot egy mátrixbandiszpergálva tartalmazza, amely mátrix a denatónium-benzoátot lényegében le-nem-adhatóvá teszi. The granulate is denatonium benzoate includes a mátrixbandiszpergálva which makes the matrix-down denatonium benzoate substantially non-adhatóvá. A 11. példa szerinti készítmény összetétele a 11.táblázatban látható. Composition The composition of Example 11 is shown in 11.táblázatban. 11. táblázat Table 11

Komponens Mennyiség/egység (mg) Denatónium-benzoát 0,07 Dikalcium-foszfát 53,0 • · · · « · · · · ·• ····· ·« * 71 Ingredient Amount / unit (mg) denatonium benzoate 0.07 Dicalcium phosphate 53.0 • · · · «· · · · · · ····· •« * 71

Poli(DI-laktid-koglikolid) (PLGA) Mt. ~ 100 000 polimer 12,0 Etil-acetát Összesen 65,07 *A PLGA polimer felviteléhez vivőanyagként használjuk. Poly (di-lactide-co-glycolide) (PLGA) polymer Mt ~ 100 000 12.0 * 65.07 Ethyl acetate was used as a carrier for the application of PLGA polymer.

Eljárás 1. Oldatkészítés 2. Granulálás A PLGA-t etil-acetátban keverés közbenfeloldjuk. 2. Granulation Procedure 1. Preparation of solution of PLGA in EtOAc közbenfeloldjuk stirring. A denatónium-benzoátot és a dikalcium-foszfátotegy fluidágyas bevonógépbe helyezzük és a fentioldat rápermetezése közben granuláljuk. The denatonium benzoate and dicalcium foszfátotegy placed in a fluidized bed coater and spray-granulated while fentioldat. 12. példa A 12. példában egy keserű ízt adó szert (denatónium-benzoátot)lényegében le-nem-adható formában állítunk elő extrudált denatónium-benzoátpelletekként. Example 12 In Example 12, a bittering agent (denatonium benzoate) is prepared by off-nonreleasable form extruded denatonium benzoátpelletekként substantially. A 12. példa szerinti formula összetétele a 12. táblázatban látható. the composition formula of Example 12 shown in Table 12. 12. táblázat Table 12

Komponens Mennyiség/egység (mg) Denatónium-benzoát 0,07 Eudragit RSPO 180,0 Sztearilalkohol 55,0 Összesen 235,07 ·· «» · ·« · · 72 Ingredient Amount / unit (mg) denatonium benzoate 0.07 Eudragit RSPO 180.0 Stearyl Alcohol 55.0 Total 235.07 ·· «» · «· 72

Eljárás 1. Őrlés 2. Keverés 3. Extrudálás 4. Hűtés 5. Pellet-készítés 6. Szitálás A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépenátengedjük. Procedure 1. Mixing 2. Milling 3. Extrusion 4. Cooling 5. Pellet preparation 6. Screening the stearyl alcohol flakes through an impact őrlőgépenátengedjük. A denatónium-benzoátot, Eudragitot és az őrölt sztearil-alkoholt egy ikerhengeres keverőben megőröljük. The denatonium benzoate, Eudragit, and milled Stearyl Alcohol in a twin shell mixer for grinding.

Az anyagkeveréket folyamatosan egy kétcsigásextruderbe tápláljuk, és a képződött zsinórokat egyszállítószalagon összegyűjtjük. The material was continuously fed to a kétcsigásextruderbe, and the resulting cord was collected on a conveyor belt. A zsinórokat a szállítószalagon hagyjuk kihűlni. The cords allow to cool on the conveyor belt. A kihűlt szálakat egy pelletezőgép segítségévelpelletekre vágjuk. The cooled strands are cut into pellets using a pelletezőgép. A pel leteket szitáljuk, és a kívánt szitafrakciótösszegyűjtjük. The pellet is screened ideas as you want and szitafrakciótösszegyűjtjük. 13, példa Example 13

Szabályozott hatóanyag-leadású, 20 mg oxikodont tartalmazó készítmény A 17. példában egy 20 mg oxikodont tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású készítményt állítunk elő, amelynek az összetétele a 13. táblázatbanlátható. A composition comprising a controlled release 20 mg oxycodone in Example 17 to produce a sustained release formulation comprising 20 mg of oxycodone provided having a composition shown in Table 13. 13. táblázat Table 13

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Oxikodon-HCI 20,0 Permetezve szárított laktóz 59,25 Povidon 5,0 Eudragit RS30D (szilárd) 10,0 ·· 4 « 73 Ingredients Amount / Unit (mg) Oxycodone HCl 20.0 Spray Dried Lactose 59.25 Povidone 5.0 Eudragit RS30D (solids) 10.0 4 ·· «73

Triacetin 2,0 Sztearilalkohol 25,0 Talkum 2,5 Magnézium-sztearát 1,25 Opadry Pink YS-14518A 4,0 Összesen 129,0 Triacetin 2.0 Stearyl Alcohol 25.0 Talc 2.5 Magnesium Stearate 1.25 Opadry Pink YS-14518 4.0 Total 129.0

Eljárás 1. Granulálás Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI-ra, a permetezve szárított laktózra és a povidonra permetezzük egy fluidágyas granulátor alkalmazásával. Granulation Procedure 1. Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator by spraying. 2. Őrlés A granulátumot kivesszük és egy malmon átengedjük. 2. Milling: Discharge the granulation and passed through a mill. 3. Viaszolás A sztearilalkoholt megolvasztjuk és az őrölt granulátumhoz adjuk egy keverő alkalmazásával. 3. Waxing Melt the stearyl alcohol and add to the milled granulation using a mixer. Ezután a granulátumot hűlni hagyjuk. After allowing to cool the granules. 4. Őrlés A lehűlt granulátumot egy malmon átengedjük. 4. Milling passed through the cooled granulation through a mill. 5. Kenés A granulátumot talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük egy keverő alkalmazásával. 5. Lubrication The granules are lubricated with talc and magnesium stearate using a mixer. 6. Préselés A granulátumot tablettaprés alkalmazásával tablettákká préseljük. 6. Pressing the granulate is compressed into tablets using a tablet press. 7. Filmbevonat Egy vizes filmbevonatot viszünk fel a tablettákra. 7. Film coating is applied an aqueous film coat to the tablets. Az oxikodon tablettákba egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert foglalhat a szakember. Oxycodone tablets, one or more described herein, the aversive agent include the art. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nem- adható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjábanlehet. Causing the one or more aversive agent can be cast, or may be substantially non-down-down-nonreleasable form or a combination thereof may be. 74 ·· »· · »·* * ·« • * a · * a » a · a « • ··»♦» * · · 14, példa 74 ·· »· ·» · · * * "• * · * in the" in · the "·· •» ♦ »* · 14 · Example

Szabályozott hatóanyag-leadáséi hidrokodon Controlled-release hydrocodone

Egy nyújtott hatóanyag-leadású hidrokodon készítményt állítunk elő a 14.táblázatban látható komponensekből. A sustained release hydrocodone formulation was prepared for the components shown 14.táblázatban. 14. táblázat Table 14

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Mennyiség/sarzs (g) Hidrokodon-bitartarát 15,0 320,0 Eudragit RSPO 76,0 1520,0 Eudragit RLPO 4,0 80,0 Sztearil-alkohol 25,0 500,0 Összesen 120,0 2400,0 Ingredients Amount / Unit (mg) Amount / Batch (g) Hydrocodone Bitartrate 15.0 320.0 Eudragit RSPO 76.0 1520.0 Eudragit RLPO 4.0 80.0 Stearyl Alcohol 25.0 Total 500.0 120 0 2400.0

Eljárás 1. Őrölt sztearilalkoholt, Eudragit RLPO-t, hidrokodon-bitartarátot és EudragitRSPO-t egy Hobart keverő alkalmazásával összekeverünk. Procedure 1. Ground Stearyl Alcohol, Eudragit RLPO, Hydrocodone Bitartrate, and EudragitRSPO were mixed in a Hobart mixer. 2. A granulátumot egy poradagoló, ömledéket extrudáló berendezés (amely 6x1mm-es nyomófejjel van ellátva), szállítószalag, lézermikrométer és pelletezőszerszám segítségével extrudáljuk. 2. The granulate is extruded through a powder supply, melt extruder (equipped with a push-head 6x1mm), conveyor, laser micrometer and pelletezőszerszám. A por betáplálás! The powder feed! sebessége: 40 g/perc; speed: 40 g / min; vákuum - 980 mbarA szállítószalag olyan, hogy az extrudátum átmérője 1 mmA pelletező szerszám olyan, hogy 1 mm hosszúságú pelleteket vág. vacuum - 980 mBar Conveyor such that diameter of extrudate is cut to 1mm in length pellets 1 MMA pelletizer die. 3. A pelleteket 16 mesh és 20 mesh sűrűségű sziták alkalmazásával szitáljuk. 3. The pellets were sieved using 16 mesh and 20 mesh sieves. A16 mesh sűrűségű szitán áteső és a 20 mesh sűrűségű szitán fennmaradóanyagot összegyűjtjük. collected residual material is transmitted and the 20 mesh screen A16 mesh screen. • * * 4« 75 4. A pelleteket 2-es méretű áttetsző zselatin kapszulákba töltjük.Tartomány.· NLT(nem kevesebb, mint) 114 mg és NMT (nem több, mint) 126 mg. 4 * • * «75 4. The pellet size # 2 clear gelatin capsules töltjük.Tartomány. · NLT (not less than) 114 mg and NMT (not more than) 126 mg. A szakember egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert a hidrokodonpelletekkel együtt, a hidrokodon pelletekben vagy a hidrokodon pelletekenfoglalhat kapszulába. The skilled artisan, one or more described herein, the aversive agent hidrokodonpelletekkel together with the hydrocodone pellets or hydrocodone pellets includes six capsules. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nem-adható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjábanlehet. Causing the one or more aversive agent can be cast, down-not-be-or is substantially nonreleasable form or a combination thereof may be. Amikor a kapszulák az averziót okozó szert pelletek formájábantartalmazzák, azok a pelletek előnyösen a hidrokodon pelletektől nemmegkülönböztethetőek. When the aversive agent capsules in the form of pellets contained in the pellets are preferably nemmegkülönböztethetőek from the hydrocodone pellets. 15. példa Example 15

Oxikodon-HCI gyöngyök kapszulákhoz (Sarzsszám 814-40) Oxycodone HCl beads capsules (Batch 814-40)

Egy nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon-HCI gyöngykészítményt állítunkelő a 15. táblázatban látható komponensekből. A sustained release oxycodone HCl bead formulation was prepared for the components shown in Table 15. 15. táblázat Table 15

Komponensek Mennyiség/egység* (mg) 1. lépés Hatóanyag-rétegzés Oxikodon-HCI 10,5 Egyenetlen méretű (30/35 mesh) gyöngyök 45,349 Opadry Clear 2,5 2. lépés Nyújtott hatóanyag- leadású bevonat Eudragit RS30D (száraz) 7,206 76 Components Amount / unit * (mg) Step 1. Drug layering Oxycodone HCl 10.5 Uneven size (30/35 mesh) 45.349 Opadry Clear 2.5 beads Step 2: SUSTAINED RELEASE coat Eudragit RS30D (dry) 7.206 76

Eudragit RL30D (száraz) 0,379 Trietil-citrát 1,517 Cabosil 0,379 3. lépés Záróbevonat Opadry Clear (Hidroxipropilmetilcellulóz) 1,899 Cabosil 0,271 Összesen 70,0 Eudragit RL30D (dry) 0.379 Triethyl citrate 1.517 Cabosil 0.379 Step 3. Seal-coating of Opadry Clear (hydroxypropylmethylcellulose) 1.899 Cabosil 0.271 Total 70.0

Eljárás 1. Az oxikodon-HCI-ot és az Opadry (HPMC)-t vízben feloldjuk. Procedure 1. The Oxycodone HCl and Opadry (HPMC), is dissolved in water. Ahatóanyag-oldatot az egyenetlen méretű gyöngyökre permetezzük egyfluidágyas bevonóban Wurster inzert alkalmazásával. The active ingredient as a solution sprayed pareil beads using a Wurster insert egyfluidágyas coater. 2. Az Eudragit RS-t, az Eudragit RL-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízbendiszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit RS, Eudragit RL, triethyl citrate, and Cabosil vízbendiszpergáljuk. A diszperziót a fluidágyas bevonóban a gyöngyökrepermetezzük. The dispersion of the fluid bed coater gyöngyökrepermetezzük. 3. Az Opadry színezőanyagot vízben oldjuk. 3. Opadry colorant dissolved in water. Az oldatot a fluidágyasbevonóban a gyöngyökre permetezzük. The solution was sprayed onto the beads in the fluidágyasbevonóban. 4. A gyöngyöket 60 °C-on 24 órán át hőkezeljük. 4. Cure the beads at 24 hours at 60 ° C. A szakember egy vagy több itt leírt averziót okozó szert az oxikodongyöngyökkel együtt, az oxikodon gyöngyökben vagy az oxikodon gyöngyökön akapszulába foglalhat. The skilled causing one or more aversive agent is described herein with oxikodongyöngyökkel, akapszulába beads include the beads contain oxycodone or oxycodone. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nem-adható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjábanlehet. Causing the one or more aversive agent can be cast, down-not-be-or is substantially nonreleasable form or a combination thereof may be. Amikor averziót okozó szer(eke)t tartalmazó gyöngyöket foglalunk akapszulába, azok előnyösem az oxikodon gyöngyöktől nem különböztethetőkmeg. When beads having aversive agent (s) to make a akapszulába, they are preferably not különböztethetőkmeg the oxycodone beads. 16, példa Example 16

Szabályozott hatóanyag-leadású hidromorfon • · · · 77 Controlled release hydromorphone • · · · 77

Nyújtott hatóanyag-leadású hidromorfon-HCI készítményt állítunk elő a 16.táblázatban látható komponensekből. prepared sustained release hydromorphone HCl formulation components shown in 16.táblázatban. 16. táblázat Table 16

Komponensek Mennyiség/egység (mg) Hidromorfon-HCI 12,0 Eudragit RSPO 76,5 Ethocel 4,5 Sztearinsav 27,0 Összesen 120,0 Ingredients Amount / Unit (mg) Hydromorphone HCl 12.0 Eudragit RSPO 76.5 Ethocel 4.5 Stearic acid 27.0 Total 120.0

Eljárás 1. Az őrölt sztearinsavat, az Ethocelt, a hidrokodon-bitartarátot és az Eudragit RSPO-tegy V-keverő alkalmazásával összekeverjük. Process 1 The powdered stearic acid, the Ethocelt, Hydrocodone Bitartrate, and Eudragit RSPO using a mixed take-V-blender. 2. A keveréket egy poradagoló, ömledéket extrudáló berendezés (amely 6x1 mm-esnyomófejjel van ellátva), szállítószalag, lézermikrométer és pelletező szerszámalkalmazásával extrudáljuk. 2. The mixture was extruded with a powder supply, melt extruder (equipped with a 6x1 mm esnyomófejjel), conveyor, laser micrometer and pelletisation of the application tool. A por betáplálás! The powder feed! sebessége: 4,2 kg/óra; speed: 4.2 kg / h; vákuum - 980 mbarA szállítószalag olyan, hogy az extrudátum átmérője 1 mmA pelletező szerszám olyan, hogy 1 mm hosszúságú pelleteket vág. vacuum - 980 mBar Conveyor such that diameter of extrudate is cut to 1mm in length pellets 1 MMA pelletizer die. 3. A pelleteket egy 16 mesh sűrűségű és egy 20 mesh sűrűségű szitával szitáljuk. 3. The pellets were sieved with a 16 mesh and 20 mesh sieves. A16 mesh sűrűségű szitán átmenő és a 20 mesh sűrűségű szitán visszamaradóanyagot összegyűjtjük. A16-mesh screen residue was collected by passing through the 20 mesh screen. 4. A pelletekkel 2-es nagyságú zselatin kapszulákat töltünk meg. 4. The pellets 2 size gelatin capsules are filled. Tartomány: NLT 114mg, és NMT 126 mg. Range: NLT 114mg, 126 mg and NMT. • · · · 78 A szakember egy vagy több itt leírt, averziót okozó szert foglalhat akapszulába a hidromorfon pelletekkel, a hidromorfon pelletekben vagy ahidromorfon pelleteken. • · · · 78 include one or more of the art herein described, the aversive agent akapszulába the hydromorphone pellets, the pellets or ahidromorfon hydromorphone pellets. Az egy vagy több averziót okozó szer leadható, le-nem-adható vagy lényegében le-nem-adható formában vagy ezek kombinációjábanlehet. Causing the one or more aversive agent can be cast, down-not-be-or is substantially nonreleasable form or a combination thereof may be. Amikor averziót okozó szert tartalmazó pelleteket foglalunk a kapszulába,akkor azok előnyösen a hidromorfon pelletektől nem megkülönböztethetőek. When pellets containing the aversive agent to make a capsule, it is preferably indistinguishable from the hydromorphone pellets. 17-20. 17-20. példa A 9-12. Example 9-12. példákat az itt leírt averziót okozó szerek helyett vagy mellettelegendő mennyiségű kapszaicin felhasználásával megismételjük. examples was repeated using amounts of capsaicin or mellettelegendő instead of the aversive agents described herein. Bár a találmányt bizonyos előnyös megvalósítási módjaira vonatkozóanírtuk le és szemléltettük, a szakember tudja, hogy nyilvánvaló módosításoktehetők anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltávolodnánk. Although the invention vonatkozóanírtuk described certain preferred embodiments and illustrated in the art will appreciate that obvious modifications may be made without departing from the spirit and scope of the invention. Azilyen változatokat a csatolt igénypontok által meghatározott körbe tartozóknaktekintjük. Azilyen variants tartozóknaktekintjük circle defined by the appended claims.

Claims (33)

  1. 79 Szabadalmi igénypontok 79 CLAIMS
    1. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtttartalmazza; 1. A controlled-release oral dosage form comprising an effective amount together with one or more pharmaceutically acceptable excipient used to commit a misuse therapeutically active substance; a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. the dosage form comprising a gelling agent, an effective amount to provide the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizáltelegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussátegye; 10 ml szolubilizáltelegyet produced by mixing between amounts of aqueous fluids for parenteral or nasal administration unsuitable viszkózussátegye extent; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a segédanyag egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag. 2. The oral dosage form according to claim 1, controlled release, wherein the excipient is a controlled-release material.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszer egy szabályozott hatóanyag-leadású anyag. 3. The oral dosage form according to claim 1, controlled release, wherein the gelling agent is a controlled-release material.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer, amelyet levorfanol, meperidin, dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezekgyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választunk. 4. The oral dosage form according to claim 1, controlled release, wherein the drug is an opioid analgesic that is levorphanol, meperidine selected, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxymorphone, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a hatóanyag egy opioid fájdalomcsillapító szer. 5. The extended release oral dosage form according to claim 1, controlled-, wherein the active agent is an opioid analgesic. • · 80 • · 80
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer morfin vagy annakgyógyászatilag elfogadható sója. 6. A compound according to claim 5, controlled release oral dosage forms where the opioid analgesic is morphine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annakgyógyászatilag elfogadható sója. 7. A compound according to claim 5, controlled release oral dosage forms where the opioid analgesic is hydromorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annakgyógyászatilag elfogadható sója. 8. A compound according to claim 5, controlled release oral dosage forms where the opioid analgesic is hydrocodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  9. 9. Az 5, igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annakgyógyászatilag elfogadható sója. 9. 5, according to claim controlled release oral dosage forms where the opioid analgesic is oxycodone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer kodein vagy annakgyógyászatilag elfogadható sója. 10. The compound according to claim 5, controlled release oral dosage form, wherein codeine or a pharmaceutically acceptable salt of the opioid analgesic.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egytrankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi idegrendszer-stimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászatilag elfogadható sója), egynyugtató hatású altatószer és ezek kombinációi közül választjuk. 11. The oral dosage form of claim 1, wherein the active ingredient is selected egytrankvilláns, a central nervous system depressant, a central nervous system stimulants (e.g., methylphenidate or a pharmaceutically acceptable salt thereof), anesthetic agents, and combinations thereof from a sedative effect.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a gélesítőszer és a hatóanyag aránya kb. 12 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, wherein the proportion of gelling agent approx. 1:40 és kb. 1:40 and about. 40:1közötti. 40: 1közötti. 81 81
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a gélesítőszer és a hatóanyag aránya kb. 13 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, wherein the proportion of gelling agent approx. 1:1 és kb. 1: 1 and about. 30:1 közötti. 30: 1.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszer és a hatóanyag aránya kb. 14. The controlled release oral dosage form according to claim 1, wherein the proportion of gelling agent approx. 2:1 és kb. 2: 1 and approx. 10:1 közötti. 10: 1.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, ahol a gélesítőszert cukrok, cukorszármazék alkoholok,cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok, emulgeálószerek és ezekkeverékei közül választjuk. 15. The controlled release oral dosage form according to claim 1, wherein the gelling agent is selected from sugars, sugar derivatives, alcohols, cellulose derivatives, gums, surfactants, emulsifiers and mixtures thereof.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a gélesítőszert pektin, xantángumi és ezek kombinációi közülválasztjuk. 16 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, wherein the gelling agent is pectin, xanthan gum, and combinations thereof are selected.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a vizes folyadék víz. 17. A compound according to claim 1, controlled-release oral dosage form, wherein the aqueous liquid is water.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a nem megfelelő viszkozitást akkor kapjuk, amikor az összetörtdózisformát kb. 18 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, wherein the improper viscosity is obtained when the dosage form is crushed approx. 1 ml és kb. To about 1 mL. 3 ml közötti mennyiségű vizes folyadékkalösszekeverjük. from about 3 ml of aqueous liquid are mixed.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a kb. 19 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, where approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadéknak ahozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. from about 10 ml of aqueous liquid ahozzáadása the solubilized mixture to at least approx. 10 cP viszkozitásúvá teszi. 10 cps makes viszkozitásúvá.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, ahol a kb. 20 according to claim 1, controlled-release oral dosage form, where approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közötti mennyiségű vizes folyadéknak ahozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. from about 10 ml of aqueous liquid ahozzáadása the solubilized mixture to at least approx. 60 cP viszkozitásúvá teszi. 60 cps makes viszkozitásúvá. 82 21. A 4-10. 82 21 4-10. igénypontok szerinti szabályozott hatóanyag-leadású orálisdózisforma, amely még további, egy nem-szteroid gyulladásgátló szer (NSAID),egy COX-2 gátló, acetaminofen, aszpirin, egy NMDA receptor antanalgetikum,egy, az NMDA-receptor aktiválásának fő intracelluláris következményét blokkolóhatóanyag, egy köhögéscsillapító szer, egy köptetőszer, egy pangáscsökkentőszer, egy antihisztamin és ezek keverékei közül választott hatóanyagot tartalmaz. Controlled release oral dosage form according to claim, which further, a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID), a COX-2 inhibitor, acetaminophen, aspirin, an NMDA receptor antanalgetikum, an NMDA receptor activation blocking agent major intracellular consequence of a an antitussive agent, an expectorant, a decongestant, an antihistamine and mixtures thereof chosen active ingredient.
  21. 22. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadásúdózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségével és egy vagy több gyógyászatiig elfogadható segédanyaggal adózisformát elkészítjük; 22. A method for preventing abuse of an oral controlled drug leadásúdózisformájával a drug, characterized by preparing adózisformát acceptable excipient and an effective amount of one or more therapeutically gyógyászatiig be used to commit a drug of abuse; a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. the dosage form comprising a gelling agent, an effective amount to provide the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizáltelegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussátegye; 10 ml szolubilizáltelegyet produced by mixing between amounts of aqueous fluids for parenteral or nasal administration unsuitable viszkózussátegye extent; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a segédanyag egy szabályozotthatóanyag-leadású anyag. 23. The method of claim 22, wherein the excipient is a controlled release material. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítőszer egy szabályozotthatóanyag-leadású anyag. 24. The method of claim 22, wherein the gelling agent is a controlled release material. 25. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol kb. 25. The method of claim 22, wherein approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. Add 10 ml of an aqueous liquid between the solubilized mixture to at least approx. 10 cPviszkozitásúvá teszi. It makes 10 cPviszkozitásúvá. 83 26. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 83 26. The method of claim 22, wherein the approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. Add 10 ml of an aqueous liquid between the solubilized mixture to at least approx. 25 cPviszkozitásúvá teszi. It makes 25 cPviszkozitásúvá. 27. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 27. The method of claim 22, wherein the approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. Add 10 ml of an aqueous liquid between the solubilized mixture to at least approx. 60 cPviszkozitásúvá teszi. It makes 60 cPviszkozitásúvá. 28. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol az opioid fájdalomcsillapító szert amorfin, hidromorfon, hidrokodon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin,dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói ésezek keverékei közül választjuk. 28. The method of claim 22, wherein the opioid analgesic is selected from apomorphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxymorphone, pharmaceutically acceptable salts ésezek mixtures thereof. 29. A 22. igénypont szerinti eljárás, ahol a cukrok vagy cukorszármazékalkoholok, cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok, emulgeálószerek ésezek keverékei közül választott gélesítőszer szabályozott hatóanyag-leadásúanyag. 29. The method of claim 22, wherein the sugars or cukorszármazékalkoholok, cellulose derivatives, gums, surfactants, emulsifiers ésezek gelling agent is selected from mixtures of controlled-leadásúanyag.
  22. 30. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtttartalmazza; 30. A controlled-release oral dosage form comprising an effective amount together with one or more pharmaceutically acceptable excipients are therapeutically used to commit drug abuse; a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. the dosage form comprising a gelling agent, an effective amount to provide the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével, majdmelegítésévelelőállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá tegye; mixing between 10 ml quantity of an aqueous liquid and heating generated in the solubilized mixture parenteral or nasal administration, do viscous unsuitable extent; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration. ·· · « 84 · ·· "84
  23. 31. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadásúdózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségével és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal adózisformát elkészítjük; 31. A method for preventing abuse of an oral controlled drug leadásúdózisformájával a drug, characterized by preparing adózisformát effective amount of one or more pharmaceutically acceptable excipient used to commit a misuse therapeutically active substance; a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. the dosage form comprising a gelling agent, an effective amount to provide the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével, majd melegítésévelelőállított szolubilizált elegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlanmértékben viszkózussá tegye; 10 ml by mixing an aqueous liquid between the amount and then heating the pre-prepared mixture of solubilized post parenteral or nasal administration unsuitable extent viscous; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration.
  24. 32. Eljárás egy hatóanyag orális, szabályozott hatóanyag-leadásúdózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségével és egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal adózisformát elkészítjük; 32. A method for preventing abuse of an oral controlled drug leadásúdózisformájával a drug, characterized by preparing adózisformát effective amount of one or more pharmaceutically acceptable excipient used to commit a misuse therapeutically active substance; a dózisforma egy gélesítőszert is magában foglal, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. the dosage form comprising a gelling agent, an effective amount to provide the dosage form is crushed and of approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizáltelegyet parenterális vagy nazális adagolásra alkalmatlan mértékben viszkózussátegye; 10 ml szolubilizáltelegyet produced by mixing between amounts of aqueous fluids for parenteral or nasal administration unsuitable viszkózussátegye extent; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration. 33. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a segédanyag egy szabályozotthatóanyag-leadású anyag. 33. The method of claim 32, wherein the excipient is a controlled release material. • · ·· · 85 34. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítőszer egy szabályozotthatóanyag-leadású anyag. • · ·· · 85 34. The method of claim 32, wherein the gelling agent is a controlled release material. 35. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 35. The method of claim 32, wherein the approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. Add 10 ml of an aqueous liquid between the solubilized mixture to at least approx. 10 cPviszkozitásúvá teszi. It makes 10 cPviszkozitásúvá. 36. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a kb. 36. The method of claim 32, wherein the approx. 0,5 ml és kb. To about 0.5 ml. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadék hozzáadása a szolubilizált elegyet legalább kb. Add 10 ml of an aqueous liquid between the solubilized mixture to at least approx. 25 cPviszkozitásúvá teszi. It makes 25 cPviszkozitásúvá. 37. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a hatóanyag egy opioidfájdalomcsillapító szer, amelyet a morfin, hidromorfon, hidrokodon, oxikodon,kodein, levorfanol, meperidin, dihidrokodein, dihidromorfin, oximorfon, ezekgyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választjuk. 37. The method of claim 32, wherein the active ingredient is selected from a opioidfájdalomcsillapító agent which morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, dihydrocodeine, dihydromorphine, oxymorphone, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. 38. A 32. igénypont szerinti eljárás, ahol a gélesítőszert cukrok vagycukorszármazék alkoholok, cellulózszármazékok, gumik, felületaktív anyagok,emulgeálószerek és ezek keverékei közül választjuk. 38. The method of claim 32, wherein the gelling agent is selected from sugars or sugar-derived alcohols, cellulose derivatives, gums, surfactants, emulsifiers and mixtures thereof.
  25. 39-Etjárásfájdalomkezelésére,azzal jellemezve.högy"a betegnek egy opioid fájdalomcsillapító terápiásán hatékony mennyiségét gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal együtt adagoljuk, oly módon, hogya dózisforma legalább kb. 12 órán át hatékonyan enyhíti a fájdalmat egy humánbetegben, orális adagolást követően; a dózisforma egy gélesítőszert is tartalmaz, hatékony mennyiségbenahhoz, hogy a dózisforma összetörésével és kb. 0,5 ml és kb. 10 ml közöttimennyiségű vizes folyadékkal való összekeverésével előállított szolubilizáltefegyetrnjektátásra alkalmatlan- viszkozitásúvá tegyeí • · · « · 86 39 Etjárásfájdalomkezelésére wherein jellemezve.högy "effective an opioid analgesic therapeutically effective amount to a patient administered with a pharmaceutically acceptable excipient, such that the dosage form effective to relieve at least about 12 hours of pain a humánbetegben when orally administered;., The dosage form of a gelling agent contain an effective amount to szolubilizáltefegyetrnjektátásra prepared by mixing 10 ml of an aqueous liquid between the dosage form and crushing of approx. 0.5 ml and approx. alkalmatlan- viszkozitásúvá post • · «· 86
  26. 40. Szabályozott hatóanyag-leadású orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét egy vagy több gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal együtttartalmazza; 40. A controlled-release oral dosage form comprising an effective amount together with one or more pharmaceutically acceptable excipient used to commit a misuse therapeutically active substance; és egy gélesítőszer hatékony mennyiségét foglalja magában olyanviszkozitás létrehozásához, amely a dózisforma manipulálása után az orrjáratokravaló adagolás során a hatóanyag nazális felszívódásához nem megfelelő; and an effective amount of a gelling agent comprises olyanviszkozitás create a nasal absorption of the drug is not appropriate in the nasal passages for administration in the dosage form after tampering; a dózisforma legalább kb. the dosage form is at least approximately. 12 órán át fejt ki terápiás hatást egy humánbetegben, orális adagolást követően. exerts a therapeutic effect humánbetegben 12 hours after oral administration.
  27. 41. Orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét; 41. An oral dosage form comprising a therapeutically effective amount of active ingredient be used to commit a misuse; és egy irritálószer hatékony mennyiségét foglalja magában, amely irritálóérzést vált ki a visszaélést elkövetőben, amikor a dózisformát manipulálás utánadagolja. and it includes an effective amount of an irritating agent that causes the abuser irritating feeling when the dosage form is administered after manipulation. 42. A 41. igénypont szerinti dózisforma, ahol az irritálószert kapszaicin, egykapszaicin analóg és ezek keverékei közül választjuk. 42. The dosage form of claim 41, wherein the irritant agent is selected from capsaicin, egykapszaicin analogs and mixtures thereof. 43. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószertreziniferatoxin, tiniatoxin, heptanoilizobutilamid, heptanoilgvajacilamid, másizobutilamidok vagy gvajacilamidok, dihidrokapszaicin, homovanillil-oktil-észter,nonanoilvanillilamid kapszaicin analógok és ezek keverékei közül választjuk. 43. The oral dosage form of claim 41, wherein the selected irritálószertreziniferatoxin, tiniatoxin, heptanoilizobutilamid, heptanoilgvajacilamid, másizobutilamidok or gvajacilamidok, dihydrocapsaicin, homovanillil-octyl ester, nonanoilvanillilamid capsaicin analogs, and mixtures thereof. 44. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer kapszaicin. 44. The oral dosage form of claim 41, wherein the capsaicin irritant. 45. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer vanillilamid. 45. The oral dosage form of claim 41, wherein the irritant vanillylamide. « ·« · 87 46. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer álcázottformában van. «·« · 87 46. The oral dosage form of claim 41, wherein the irritant is álcázottformában. 47. A 46. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott irritálószeraz álcázott irritálószer felszabadulását megakadályozó anyaggal egyenkéntbevont mikrorészecskék formájában van. 47. The oral dosage form according to claim 46 wherein said sequestered irritálószeraz sequestered irritant ingredient is in the form egyenkéntbevont prevent release microparticles. 48. A 46. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott irritálószer egymátrixban van diszpergálva, amely egy az irritálószer felszabadulását lényegébenmegakadályozó álcázó anyag. 48. The dosage form of claim 46 wherein said sequestered irritant is dispersed egymátrixban that a release of the irritant lényegébenmegakadályozó cloaking material. 49. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioidfájdalomcsillapító szer. 49. The oral dosage form of claim 41, wherein the agent is an agent opioidfájdalomcsillapító. 50. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioidfájdalomcsillapító szer morfin, kodein, tramadol vagy ezek gyógyászatiigelfogadható sója. 50. The oral dosage form of claim 49, wherein the agent opioidfájdalomcsillapító morphine, codeine, tramadol, or a salt thereof gyógyászatiigelfogadható. 51. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioidfájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 51. The oral dosage form according to claim 49, wherein the agent opioidfájdalomcsillapító hydromorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 52. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 52. The oral dosage form according to claim 49 wherein the hydrocodone or pharmaceutically acceptable opioid analgesic is a salt. 53. A 49. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 53. The oral dosage form of claim 49, wherein oxycodone or a pharmaceutically acceptable opioid analgesic is a salt. 54. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egytrankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi idegrendszer- 88 stimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászatilag elfogadható sója), egynyugtató hatású altatószer; 54. The oral dosage form of claim 41, wherein the active ingredient egytrankvilláns, a central nervous system depressant, a 88 idegrendszer- central stimulants (e.g., methylphenidate or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a sedative hypnotic agent; vagy ezek kombinációi közül választjuk. or combinations thereof. 55. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás orálisadagolás. 55. The oral dosage form according to claim 41, wherein the administration is oral. 56. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás nazálisadagolás. 56. The oral dosage form according to claim 41, wherein administration nazálisadagolás. 57. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolásparenterális adagolás. 57. The oral dosage form according to claim 41, wherein the adagolásparenterális administration. 58. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószermennyisége a dózisforma kb. 58. The oral dosage form of claim 41, wherein the irritant amount of the dosage form is approx. 0,00125 - kb. 0.00125 - approx. 50 tömeg%-a. 50 wt%. 59. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer mennyisége a dózisforma kb. 59. The oral dosage form according to claim 41, wherein the amount of the irritant, the dosage form comprises from about. 1 - kb. 1 - approx. 7,5 tömeg%-a. 7.5% by weight of. 60. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer mennyisége a dózisforma kb. 60. The oral dosage form according to claim 41, wherein the amount of the irritant, the dosage form comprises from about. 1 - kb. 1 - approx. 5 tömeg%-a. 5% by weight of. 61. A 41. igénypont szerinti orális dózisforma, amely még gyógyászatilagelfogadható segédanyagot is tartalmaz. 61. The oral dosage form according to claim 41, further comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 62. A 61. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a segédanyag egynyújtott hatóanyag-leadású segédanyag. 62. The oral dosage form according to claim 61, wherein the excipient is a sustained-release excipient. 63. A 62. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a dózisorma legalábbkb. 63. The oral dosage form according to claim 62, wherein the dózisorma legalábbkb. 12 órán át fejt ki fájdalomcsillapító hatást egy humán betegben, orálisadagolást követően. analgesia to a human patient for 12 hours, after orálisadagolást. 89 64. A 41-63. 89 64 41-63. igénypontok bármelyike szerinti orális dózisforma, ahol az irritálószer legalább részben az opioid fájdalomcsillapító szerrel interdiszpergálva van. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the irritant agent is at least partially interdispersed with the opioid analgesic. • * «e« 4 ·· 1 ö^Eljárár^iűatorTrRezetéséFer^saHetíemezverhegy a betegnek egy; • * "e" 4 ·· Eljárár 1 O ^ ^ ^ iűatorTrRezetéséFer saHetíemezverhegy a patient; aj-Kt-64· igénypontok bármetyíke^zerintí orális dózisformát adagolunk. j-K-64 · claims bármetyíke ^ zerintí oral dosage form is administered.
  28. 66. Eljárás gyógyászati dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogyegy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét egy dózisformában egy irritálószer olyan hatékony mennyiségévelkombináljuk, amely a dózisforma manipulálás utáni adagoláskor a visszaéléstelkövetőnek irritáló érzést okoz. 66. A method of therapeutically pharmaceutical dosage form, characterized in that used to commit a misuse active ingredient an effective amount of a dosage form of an irritant effective mennyiségévelkombináljuk causing irritating sensation of visszaéléstelkövetőnek upon administration of the dosage form after tampering. 67. A 66. igénypont szerinti eljárás, ahol az irritálószer legalábbrészlegesen a visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyaggal interdiszpergálvavan. 67. The method of claim 66, wherein the irritant agent is at least partially used to commit the drug abuse interdiszpergálvavan.
  29. 68. Eljárás egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag orálisdózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy a dózisformát egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásánhatékony mennyiségével; 68. A method for preventing abuse of an oral dosage form used to commit a misuse drug, wherein the dosage form is used to commit a misuse of drug terápiásánhatékony quantity; és egy irritálószer olyan hatékony mennyiségével készítjük el, amely adózisforma manipulálás utáni adagolásakor a visszaélést elkövetőnek irritálóérzést okoz. and prepared an effective amount of an irritant which causes the abuser irritating feeling when administered after adózisforma manipulation.
  30. 69. Orális dózisforma, amely egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét, és 90 egy keserű ízt adó szer olyan hatékony mennyiségét tartalmazza, amely adózisforma manipulálás utáni adagolásakor az visszaélést elkövetőnek keserűízérzetet okoz. 69. An oral dosage form comprising an effective amount, and an effective amount of a bittering agent 90 is used to commit a misuse therapeutically active substance that causes the abuser keserűízérzetet adózisforma after administration of tampering. 70. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szertillóolajok; 70. The oral dosage form according to claim 69, wherein said bittering agent essential oils; ízesítő aromaanyagok; flavoring flavorings; gyantát tartalmazó illóolajok; essential oils containing resin; növényekből,levelekből, virágokból származó extraktumok; extracts derived from plants, leaves, flowers; gyümölcsaromák; fruit flavors; szacharóz-származékok; sucrose derivatives; klórszacharóz-származékok; klórszacharóz derivatives; kinin-szulfát, denatónium-benzoát ésezek kombinációi közül választjuk. quinine sulfate, denatonium benzoate is selected from combinations ésezek. 71. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szeregy, a fodormentaolaj, borsmentaolaj, eukaliptuszolaj, muskátdióolaj,szegfűborsolaj, szerecsendióolaj, keserűmandulaolaj, mentol és ezek kombinációiközül választott illóolaj. 71. The oral dosage form of claim 69, wherein a bittering agent, spearmint oil, peppermint oil, eucalyptus oil, muskátdióolaj, allspice oil, szerecsendióolaj, bitter almond oil, menthol and their kombinációiközül selected essential oil. 72. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szeregy a citrom, narancs, lime, grapefruit és ezek keverékei közül választottgyümölcsaroma. 72. The oral dosage form according to claim 69, wherein the bittering agent is a lemon, orange, lime, grapefruit, and fruit flavors, mixtures thereof chosen. 73. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szerdenatónium-benzoát. 73. The oral dosage form according to claim 69, wherein said bittering szerdenatónium benzoate. 74. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szerálcázott formában van. 74. The oral dosage form according to claim 69, wherein the bitter taste is szerálcázott tax form. 75. A 74. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott keserű íztadó szer egy olyan anyaggal egyenként bevont mikrorészecskék formájában van,amely megakadályozza az álcázott keserű ízt adó szer leadását. 75. The oral dosage form according to claim 74, wherein the masked bitter íztadó agent is in the form of an individually coated with a material micro-particles which prevents the release of sequestered bittering agent. # V ** « * ·· • · *t **·* » * * 91 76. A 74. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az álcázott keserű íztadó szer egy olyan anyagból áll mátrixban van diszpergálva, amely lényegébenmegakadályozza a keserű ízt adó szer leadását. # V ** «* • · ·· * t ** · *» * * 91 76 The oral dosage form according to claim 74, wherein the masked bitter íztadó agent consists of a material is dispersed in a matrix that lényegébenmegakadályozza bittering release agent. 77. A 69. igénypont szerinti dózisforma, ahol a hatóanyag egy opioidfájdalomcsillapító szer. 77. The dosage form of claim 69, wherein the agent is an agent opioidfájdalomcsillapító. 78. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioidfájdalomcsillapító szer morfin, kodein, tramadol vagy ezek gyógyászatilagelfogadható sója. 78. The oral dosage form according to claim 77, wherein the agent opioidfájdalomcsillapító morphine, codeine, tramadol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 79. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioidfájdalomcsillapító szer hidromorfon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 79. The oral dosage form according to claim 77, wherein the agent opioidfájdalomcsillapító hydromorphone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 80. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer hidrokodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 80. The oral dosage form according to claim 77 wherein the hydrocodone or pharmaceutically acceptable opioid analgesic is a salt. 81. A 77. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid fájdalomcsillapító szer oxikodon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. 81. The oral dosage form according to claim 77, wherein oxycodone or a pharmaceutically acceptable opioid analgesic is a salt. 82. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a hatóanyagot egytrankvilláns, egy központi idegrendszer-depresszáns, egy központi Idegrendszer-stimuláns (például metilfenidát vagy gyógyászatilag elfogadható sója), egynyugtató hatású altatószer; 82. The oral dosage form according to claim 69, wherein the active ingredient egytrankvilláns, a central nervous system depressant, a central nervous system stimulants (e.g., methylphenidate or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a sedative hypnotic agent; és ezek kombinációi közül választjuk. and combinations thereof chosen from. 83. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás orálisadagolás. 83. The oral dosage form according to claim 69, wherein the administration is oral. 84. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az adagolás nazálisadagolás. 84. The oral dosage form according to claim 69, wherein administration nazálisadagolás. »-»v ·> *«#» r ♦ ♦ ** W 92 85. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szermennyisége kisebb, mint a dózisforma kb. »-» v ·> * «#» r ** ♦ ♦ W 92 85. The oral dosage form according to claim 69, wherein the amount of bittering agent is smaller than the dosage form is approx. 50 tömeg%-a. 50 wt%. 86. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szermennyisége kisebb, mint a dózisforma kb. 86. The oral dosage form according to claim 69, wherein the amount of bittering agent is smaller than the dosage form is approx. 10 tömeg%-a. 10% by weight. 87. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szermennysége kisebb, mint a dózisforma kb. 87. The oral dosage form according to claim 69, wherein the amount of bittering agent is smaller than the dosage form is approx. 5 tömeg%-a. 5% by weight of. 88. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a keserű ízt adó szermennyisége a dózisforma kb. 88. The oral dosage form according to claim 69, wherein the amount of bittering agent dosage forms approx. 0,1-1,0 tömeg%-a. 0.1-1.0% by weight of. 89. A 69. igénypont szerinti orális dózisforma, amely gyógyászatilagelfogadható segédanyagot is tartalmaz. 89. The oral dosage form according to claim 69, comprising a pharmaceutically acceptable excipient. 90. A 89. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a segédanyag egynyújtott hatóanyag-leadású segédanyag. 90. The oral dosage form according to claim 89, wherein the excipient is a sustained-release excipient. 91. A 90. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a dózisforma legalábbkb. 91. The oral dosage form of claim 90, wherein the dosage form legalábbkb. 12 órán át fejt ki fájdalomcsillapító hatást egy humán betegben, orálisadagolást követően. analgesia to a human patient for 12 hours, after orálisadagolást. 92. A 69-91. 92. 69-91. igénypontok bármelyike szerinti dózisforma, ahol a keserű íztadó szer legalább részben az opioid fájdalomcsillapító szerrel interdiszpergálvavan. A dosage form according to any preceding claim, wherein at least part of the opioid analgesic agent is a bitter íztadó interdiszpergálvavan.
  31. 93. Eljárás fájdalom kezelésére,' azzal jellemezve, hogy egy betegnek egy a69-91. 93. A method for treating pain, 'characterized in that a patient in a a69-91. igénypontok bármelyike szerintuorális dózisformát adagolunk. any one of claims szerintuorális dosage form is added.
    93 93
  32. 94. Eljárás gyógyászati dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogyegy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásán hatékonymennyiségét egy dózisformában egy keserű ízt adó szer olyan hatékonymennyiségével kombináljuk, amely a dózisforma manipulálás utáni adagolásakora visszaélést elkövetőnek keserű ízérzetet okoz. 94. A method of therapeutically pharmaceutical dosage form, characterized in that used to commit a misuse active ingredient is combined with an effective amount of a bittering agent an effective amount of a dosage form which may bittering the dosage form after tampering early administration abuser. 95. A 94. igénypont szerinti eljárás, ahol a keserű ízt adó szer a visszaéléselkövetésére alkalmas hatóanyaggal legalább részben interdiszpergálva van. 95. The method of claim 94, wherein said bittering agent at least partially interdispersed visszaéléselkövetésére for the active ingredient.
  33. 96. Eljárás egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag orálisdózisformájával való visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy a dózisformát egy visszaélés elkövetésére alkalmas hatóanyag terápiásánhatékony mennyiségével; 96. A method for preventing abuse of an oral dosage form used to commit a misuse drug, wherein the dosage form is used to commit a misuse of drug terápiásánhatékony quantity; és egy keserű ízt adó szer olyan hatékony mennyiségével készítjük el, amelya dózisforma manipulálás utáni adagoláskor a visszaélést elkövetőnek keserűízérzetet okoz. and a bittering agent is prepared by an effective amount of time after administration, wherein the dosage form is tamper abuser may keserűízérzetet. A meghatalmazott authorized
HU0401344A 2001-08-06 2002-08-06 Pharmaceutical compositions to prevent abuse of opioids and process for producing them HU0401344A2 (en)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31053401P true 2001-08-06 2001-08-06
US31053501P true 2001-08-06 2001-08-06
US31051401P true 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024935 WO2003013476A1 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Compositions and methods to prevent abuse of opioids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU0401344A2 true HU0401344A2 (en) 2004-11-29

Family

ID=27405461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401344A HU0401344A2 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Pharmaceutical compositions to prevent abuse of opioids and process for producing them

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP1414413A1 (en)
JP (1) JP2005500364A (en)
KR (1) KR20040025741A (en)
BR (1) BR0212020A (en)
CA (1) CA2455420A1 (en)
DE (1) DE20220917U1 (en)
HU (1) HU0401344A2 (en)
IL (1) IL160217D0 (en)
MX (1) MXPA04001206A (en)
WO (1) WO2003013476A1 (en)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1041987T3 (en) 1997-12-22 2006-08-21 Euro Celtique Sa An oral pharmaceutical dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2446550C (en) 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20030068276A1 (en) 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
CN100411611C (en) 2002-04-05 2008-08-20 欧洲凯尔蒂克公司 Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
CA2480826C (en) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of microcapsule aqueous suspension allowing modified release of active ingredient(s)
DE10250083A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
EP2422775A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
DE10250084A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
WO2004054542A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
EP1782834A3 (en) * 2003-03-13 2007-08-01 Controlled Chemicals, Inc. Oxycodone conjugates with lower abuse potential and extended duration of action
US8906413B2 (en) * 2003-05-12 2014-12-09 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Drug formulations having reduced abuse potential
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
PT1658054E (en) * 2003-08-06 2007-09-18 Gruenenthal Gmbh Dosage form that is safeguarded from abuse
DE10336400A1 (en) * 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
CA2541371C (en) * 2003-10-03 2014-12-16 Atul M. Mehta Extended release formulations of opioids and method of use thereof
US20050163718A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Shugart Jack I. Injectable euthanasia compositions that include a taste aversive agent
EP3228308A1 (en) * 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
DE102004019916A1 (en) * 2004-04-21 2005-11-17 Grünenthal GmbH secured against misuse medicated plaster
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
ITMI20041317A1 (en) * 2004-06-30 2004-09-30 Ibsa Inst Biochimique Sa Pharmaceutical formulations for the safe administration of drugs used in the treatment of drug addiction and procedure for obtaining them
FR2878161B1 (en) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa An oral pharmaceutical composition, solid and designed to prevent misuse
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
DE102005005446A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Unbreakable dosage forms with delayed release
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
FR2889810A1 (en) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa An oral pharmaceutical composition, microparticulate, anti-measurement
FR2892937B1 (en) * 2005-11-10 2013-04-05 Flamel Tech Sa microparticulate oral pharmaceutical form anti-misuse
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US20140010860A1 (en) 2006-05-12 2014-01-09 Isa Odidi Abuse and alcohol resistant drug composition
FR2901478B1 (en) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa oral pharmaceutical form multimicroparticulate SUSTAINED RELEASE
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
SA2709B1 (en) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. Tamper Resistant Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising an Opioid Analgesic
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2089010A1 (en) 2006-10-24 2009-08-19 The John Hopkins University Rapid release mini-tablets provide analgesia in laboratory animals
EP2219622A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
TWI454288B (en) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical dosage form
JP2011511782A (en) 2008-02-12 2011-04-14 アボット・ラボラトリーズAbbott Laboratories Extended release hydrocodone acetaminophen and its related methods and applications
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
ES2509497T3 (en) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Controlled release formulation to avoid misuse
MY152279A (en) 2009-03-10 2014-09-15 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
PE10672012A1 (en) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Form of controlled release dosage extruded by hot melt
CA2767888C (en) 2009-07-22 2017-09-12 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form for oxidation-sensitive opioids
JP5933553B2 (en) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Abuse-resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20120321716A1 (en) * 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
HUE034711T2 (en) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
FR2983409B1 (en) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Compresses may fight against embezzlement by injection
GB201202433D0 (en) 2012-02-13 2012-03-28 Diurnal Ltd Controlled drug release
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
JP6199321B2 (en) * 2012-03-02 2017-09-20 ローズ ファーマシューティカルズ エル.ピー. Unauthorized use resistance of the immediate release formulation
KR101701013B1 (en) * 2012-03-02 2017-01-31 로도스 파머시티컬스 엘.피. Tamper resistant immediate release formulations
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
EA201590165A1 (en) * 2012-07-06 2015-08-31 Эгалет Лтд. Constraints abuse pharmaceutical composition for controlled release
JP6208261B2 (en) * 2013-02-05 2017-10-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップPurdue Pharma L.P. Tampering resistant pharmaceutical preparations
CN105120659A (en) 2013-03-15 2015-12-02 度瑞公司 Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US20140271896A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US20140271835A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Simone Wengner Abuse resistant capsule
JP6445537B2 (en) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Modified anti containing one or more particles (tamper-resistant) dosage forms
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP2016525138A (en) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス.エイ. The combination of oxycodone and naloxone for use in the treatment of pain in patients suffering from diseases increase the risk for diseases and / or Enterobacteriaceae migration results in pain and intestinal Disconnect bio cis
CN105636581A (en) * 2013-12-03 2016-06-01 豪夫迈·罗氏有限公司 Pharmaceutical composition
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
MX2016015417A (en) 2014-05-26 2017-02-22 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping.
KR20170139158A (en) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 Immediately released and prevent the tamper-resistant dosage form extraction solvent

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869097A (en) * 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003013476B1 (en) 2003-07-03
IL160217D0 (en) 2004-07-25
KR20040025741A (en) 2004-03-25
DE20220917U1 (en) 2004-08-19
JP2005500364A (en) 2005-01-06
MXPA04001206A (en) 2004-07-08
CA2455420A1 (en) 2003-02-20
BR0212020A (en) 2005-08-16
WO2003013476A1 (en) 2003-02-20
EP1414413A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2338641T3 (en) Orally administrable opioid formulations obtained by melt extruding.
CA2601222C (en) Once-a-day oxycodone formulations
JP3825991B2 (en) Sustained release oral opioid formulation
DK1551372T3 (en) Sekvestreringsunderenhed and related compositions and methods
US9675611B1 (en) Methods of providing analgesia
US8927014B2 (en) Misuse preventative, controlled release formulation
US7270831B2 (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR101486228B1 (en) Pharmaceutical compositions
CA2499994C (en) Abuse-resistant pharmaceutical compositions
US20110076325A1 (en) Abuse resistant drugs, method of use and method of making
CN100563656C (en) Tamper-resistant oral opioid agonist
US20050020613A1 (en) Sustained release opioid formulations and method of use
US20100099696A1 (en) Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
CN1809340B (en) Pharmaceutical products
WO2004026308A1 (en) Sustained release compound of acetamidophenol and tramadol
JP2005506965A (en) The pharmaceutical formulations of oxycodone and naloxone
US6716449B2 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
WO2003094812A1 (en) Abuse-resistant opioid solid dosage form
CN101653411A (en) Controlled release hydrocodone formulations
US8758825B2 (en) Sequestered antagonist formulations
US7214385B2 (en) Pharmaceutical formulation containing dye
EP1414451B1 (en) Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
HU0100310A2 (en) A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US10028947B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant agent
US7144587B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees