HU0401191A2 - compositions comprising an opioid agonist and releasable and sequestered antagonist - Google Patents

compositions comprising an opioid agonist and releasable and sequestered antagonist Download PDF

Info

Publication number
HU0401191A2
HU0401191A2 HU0401191A HU0401191A HU0401191A2 HU 0401191 A2 HU0401191 A2 HU 0401191A2 HU 0401191 A HU0401191 A HU 0401191A HU 0401191 A HU0401191 A HU 0401191A HU 0401191 A2 HU0401191 A2 HU 0401191A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dosage form
antagonist
opioid
releasable
naltrexone
Prior art date
Application number
HU0401191A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU0401191A3 (en
Inventor
Christopher Breder
Benjamin Oshlack
Curtis Wright
Original Assignee
Euro-Celtique, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US31053601P priority Critical
Application filed by Euro-Celtique, S.A. filed Critical Euro-Celtique, S.A.
Priority to PCT/US2002/024944 priority patent/WO2003013525A1/en
Publication of HU0401191A2 publication Critical patent/HU0401191A2/en
Publication of HU0401191A3 publication Critical patent/HU0401191A3/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/468-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38Cellulose; Derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Abstract

A találmány tárgya egy orális dózisforma, amely (i) egy opioidagonista terápiásan hatásos mennyiségét, (ii) egy felszabadíthatóformájú opioid antagonistát és (iii) egy álcázott opioid antagonistáttartalmaz, amely nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenüladagolják. The invention relates to an oral dosage form comprising (i) a therapeutically effective amount of an opioid agonist (ii) an opioid antagonist, and (iii) a sequestered opioid antagonistáttartalmaz which is not released when the dosage form sértetlenüladagolják felszabadíthatóformájú. Ó HE

Description

PÉLDÁNY COPIES

Opioid agonistát, valamint leadható és álcázott antagonistát tartalmazó készítmények compositions comprising an opioid agonist and releasable and sequestered antagonist

Az opioid készítményekkel esetenként visszaélnek. They are abusing the opioid formulations occasionally. Az oxikodon bizonyos dózisa hatásosabb lehet, amikor parenterálisan adják be, mint ha ugyanazt a dózist orálisan adagolják. Particular dose of oxycodone may be more potent when administered parenterally as compared to the same dose administered orally. így néhány készítmény manipulálható, hogy a bennük lévő opioid agonista jobban hozzáférhető legyen a tiltott felhasználáshoz. Also, some formulations can be manipulated to provide the opioid agonist contained therein better available to illicit use. Egy szabályozott hatóanyag-leadású opioid agonista készítmény például összetörhető, hogy a benne lévő opioid agonista hozzáférhetővé váljon az orális vagy parenterális beadáson keresztül történő azonnali felszabadítása érdekében. A controlled release opioid agonist formulation can be crushed to provide the opioid agonist contained therein available for immediate release upon oral or parenteral administration. Az opioid készítménnyel úgy is vissza lehet élni, hogy a hatóanyag előre felírt dózisánál nagyobb mennyiséget adnak be. The opioid formulation can also be misused to give you more than the prescribed dose of the drug.

Opioid antagonistákkal kombináltak bizonyos opioid agonistákat, hogy megakadályozzák az opioid agonistákkal történő parenterális visszaélést. Opioid antagonists have been combined with certain opioid agonists to deter the parenteral abuse of opioid agonists. A technika állásában az azonnal felszabaduló pentazocin és naloxon kombinációját alkalmazzák az Amerikai Egyesült Államokban Talwin® Nx néven, a SanofiWinthrop cégtől kapható tablettákban. In the prior art, the combination of immediate release pentazocine and naloxone has been utilized in the United States as Talwin® Nx available on the company SanofiWinthrop tablets. A Talwin® Nx azonnal felszabaduló pentazocin-hidrokloridot tartalmaz 50 mg bázisnak megfelelő mennyiségben és naloxon-hidrokloridot 0,5 mg bázisnak megfelelő mennyiségben. The Talwin® Nx contains immediate release pentazocine hydrochloride equivalent to 50 mg base and naloxone hydrochloride equivalent to 0.5 mg base. Németországban egy meghatározott összetételű kombinációs szer, amely tilidint (50 mg) és naloxont (4 mg) tartalmaz, már 1978 óta hozzáférhető fájdalom csillapítására (Valoron® N, Goedecke). Germany for a defined composition combination drug comprising tilidine (50 mg) and naloxone (4 mg) has been available since 1978. pain (Valoron® N, Goedecke). Új-Zélandon 1991-ben vezették be a buprenorfin és naloxon bizonyos kombinációját fájdalom csillapítására (Temgesic® Nx, Reckitt & Colman). In New Zealand in 1991 they introduced a certain combination of buprenorphine and naloxone has pain (Temgesic ® Nx, Reckitt & Colman).

A Purdue Pharma LP a közelmúltban dobta piacra az OxyContin nevű, 10, 20, 40 vagy 160 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon dózisformákat. Purdue Pharma L. dropped recently markets sustained-release oxycodone containing the tradename OxyContin, 10, 20, 40 or 160 mg of oxycodone hydrochloride dosage form.

Az 5 266 331, 5 508 042, 5 549 912 és 5 656 295 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon készítményeket ismertetnek. The compositions disclosed in U.S. 5,266,331, 5,508,042, 5,549,912 and 5,656,295, U.S.-release oxycodone Pat.

A 4 769 372 és 4 785 000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban Kreek eljárást ismertet a krónikus fájdalomtól vagy krónikus köhögéstől szenvedő betegek kezelésére, amelyek nem provokálják a bél diszmotilitását, amelynek során kb. The 4,769,372 and No. 4 785 000, U.S. Patent Kreek method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough, which do not provoke the intestine diszmotilitását in which approx. 1,5 - kb.1OO mg mennyiségű opioid fájdalomcsillapító szert vagy köhögéscsillapító szert, és orálisan beadva csekély szisztémás antagonista aktivitással rendelkező, vagy szisztémás antagonista aktivitással nem rendelkező, kb. 1.5 - kb.1OO mg of opioid analgesic or antitussive agent and orally administered low systemic antagonist activity, or no systemic antagonist activity approx. 1 - kb. 1 - approx. 18 mg mennyiségű opioid antagonistát tartalmazó 1-2 dózisegységet adnak be napi 1-5 alkalommal. give 18 mg of 1-2 dosage units comprising an opioid antagonist in 1-5 times daily.

A 6 228 863 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Palermo és mtsai. No. 6,228,863 U.S. Pat Palermo et al. az opioid dózisformákkal történő visszaélés megakadályozására szolgáló készítményeket és eljárásokat ismertetnek. discloses compositions and methods of preventing abuse of opioid dosage forms.

A WO 99/32119 számú nemzetközi (PCT) közrebocsátási iratban Kaiko és mtsai. WO 99/32119 International Patent (PCT) Patent Publication Kaiko et al. az opioid dózisformákkal történő visszaélés megakadályozására szolgáló készítményeket és eljárásokat ismertetnek. discloses compositions and methods of preventing abuse of opioid dosage forms.

Az 5 472 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Crain és mtsai. No. 5,472,943 U.S. Pat Crain et al. eljárásokat ismertetnek a bimodálisan ható opioid agonisták fájdalomcsillapító hatásának javítására, amelyek szerint az agonistát egy opioid antagonistával együtt adagolják. describes methods of enhancing the analgesic potency of the agonists bimodally acting opioid according to administering the agonist with an opioid antagonist.

A leírásban hivatkozott összes dokumentumot, beleértve a későbbiekben hivatkozott dokumentumokat is, teljes egészében a kitanítás részének tekintjük. All documents referred to herein, including fully considered the documents referenced later incorporated herein by reference.

A találmány célja egy opioid agonista olyan orális dózisformájának a biztosítása, amely a benne lévő opioid agonistával való visszaélés lehetőségének csökkentésére alkalmas. The aim of the invention to provide an oral dosage form of an opioid agonist that is useful for decreasing the potential for abuse of the opioid agonist contained therein.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy opioid agonista olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amely az opioid agonistával való visszaélés lehetőségének csökkentésére alkalmas az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásának befolyásolása nélkül vagy anélkül, hogy kitennénk a beteget a hirtelen megvonás kockázatának, ha az dózisformát sértetlenül veszi be. certain embodiments of the invention to provide an opioid agonist, an oral dosage form of which is capable of decreasing the potential for abuse of the opioid agonist without affecting the opioid agonist analgesic activity or without exposure to the patient abrupt withdrawal risk, if taken when the dosage form intact .

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak a célja egy opioid agonista olyan orális dózisformájának a rendelkezésre bocsátása, amely rezisztens a vele való visszaéléssel vagy álcázással szemben, ahol a rezisztencia nem függ a dózisformával együtt adagolt opioid agonista vagy agonista keverékek hatásaiban tapasztalható egyéni, paciens-specifikus különbségektől. an object of certain embodiments of the present invention to provide an opioid agonist, an oral dosage form of which is resistant to misuse, abuse or in which the resistance does not depend on the co-administered dosage form of opioid in the effects of an agonist or antagonist mixtures on individual patient-specific differences.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy olyan orális dózisforma biztosítása, amely hatásos mennyiségű opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmaz, ahol az opioid antagonista dózisa nem változtatja meg az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásosságát, amikor a dózisformát sértetlenül adjuk be orálisan, de képes megakadályozni a visszaélést, ha az dózisformát manipulálják, oly módon, hogy megakadályozza az opioid agonista hatását. In some embodiments of the invention to a providing an oral dosage form comprising an effective amount of an opioid agonist and opioid antagonist, wherein the opioid antagonist dose does not alter the opioid agonist analgesic efficacy when the dosage form is administered intact orally, but can prevent abuse if the dosage form is tampered with so as to block the opioid agonist effects.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja eljárás biztosítása az opioid orális dózisformával történő visszaélés megakadályozására, ahol az dózisforma egy opioid antagonista olyan dózisát is tartalmazza, amely álcázott, például biológiailag nem hozzáférhető, amikor az dózisformát sértetlenül adjuk be, de biológiailag hozzáférhetővé válik, amikor az dózisformát manipulálják (például az opioid fájdalomcsillapító dózisával való visszaélési kísérlet esetében), és az antagonista dózisa a kívánt hatás elérése érdekében felszabadítható. certain embodiments of the present invention to provide a method for preventing abuse of opioid oral dosage form wherein the dosage form includes an opioid antagonist in a dose that is sequestered, e.g., is not bioavailable when the dosage form is administered intact but is bioavailable when the dosage form manipulate (for example, attempt to abuse the opioid analgesic dose), and the releasable antagonist is dose to achieve the desired effect.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy olyan orális dózisforma rendelkezésre bocsátása, amelyet olyan akut vagy krónikus fájdalom kezelésére szánunk vagy arra alkalmas, ahol az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásainak módosulását el kell kerülni, például tolerancia, fizikai függőség vagy a máj anyagcsere-folyamataiban vagy fiziológiájában meglévő egyénenkénti változatosság eseteiben. In some embodiments of the invention to an oral dosage form is made available, which is intended to treat acute or chronic pain or suitable, where alteration of the opioid agonist analgesic effects should be avoided, such as tolerance, physical dependence or existing liver metabolic processes or physiology individual cases of individual variation.

A találmány előnyös megvalósítási módjának további célja eljárás biztosítása fájdalom opioid agonista orális dózisformájával történő kezelésére humán betegekben, egyúttal az orális, parenterális, intranazális és/vagy szublinguális úton történő visszaélés lehetőségének a csökkentésére. further object of preferred embodiments of the invention provide a method of treating pain with an opioid agonist, an oral dosage form in human patients, is also possible for the oral, parenteral, intranasal and / or sublingual route of abuse reduction.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja, hogy egy opioid fájdalomcsillapító szer olyan orális dózisformáját biztosítsa, amely kisebb visszaélési lehetőséggel bír orális úton, mint a korábbi, kereskedelemben kapható dózisformák. The aim of certain embodiments of the present invention to provide an opioid analgesic oral dosage form, which is subject to less abuse potential via the oral route than prior commercially available dosage forms.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy opioid fájdalomcsillapító szer orális dózisformájának és egy olyan eljárásnak a rendelkezésre bocsátása, amely terápiás fájdalomcsillapítást biztosít, és amely negatív, „averzív” tapasztalatban részesíti az alanyt, amikor az opioid előre felírt mennyiségét vagy ennél nagyobb mennyiséget, például a rendszerint előírt dózis 2-3-szorosát veszi be, vagy adjuk be a fizikailag függő alanynak. certain embodiments of the invention to provide an oral dosage form and a procedure of an opioid analgesic agent is available which provides therapeutic analgesia and which grants the subject negative, "aversive" experience when forward prescribed amount or a large amount of the opioid e.g. usually prescribed dose taken 2-3 times, or administered to a physically dependent subject.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy opioid fájdalomcsillapító szer orális dózisformájának és egy olyan eljárásnak a biztosítása terápiás fájdalomcsillapításra, amely nem-fizikailag függő alanyokban nem erősíti pozitívan a rendszerint előírt dózis vagy ennél nagyobb dózis, például a rendszerint előírt opioid dózis 2-3-szorosának bevételét, az azonos mennyiségű opioidot antagonista nélkül tartalmazó dózisformákhoz képest. In some embodiments of the invention to an oral dosage form and a procedure of an opioid analgesic in providing therapeutic analgesia, which does not confirm the dose or more doses, such as an opioid usually prescribed dose 2-3 times the usually prescribed positive non-physically dependent subjects intake, compared to dosage forms containing the same amount of opioid without the antagonist.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja eljárás biztosítása fájdalom opioid fájdalomcsillapító szer orális dózisformájával történő kezelésére emberben, és eközben az dózisformával történő orális visszaélés lehetőségének csökkentésére. certain embodiments of the invention to a method of treating pain with an opioid analgesic in the oral dosage form in humans, while decreasing the potential for abuse of an oral dosage form.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja eljárás biztosítása az opioid fájdalomcsillapító szer orális dózisformájának előállítására, oly módon, hogy az dózisforma kisebb orális visszaélési lehetőséget tesz lehetővé. In some embodiments of the invention to provide a process for the opioid analgesic oral dosage form of the preparation, so as to enable the dosage form is less oral abuse potential.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy készítmény és eljárás rendelkezésre bocsátása az opioid agonisták fájdalomcsillapító hatásának a javítására azok anti-analgetikus mellékhatásainak a blokkolásával. In some embodiments of the invention to have a composition and method of enhancing the analgesic potency of opioid agonists their anti-analgesic side-effects of blocking.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja készítmény és eljárás biztosítása fizikai függőség, tolerancia, nagyfokú idegfeszültség, fájdalommal szembeni túlérzékenység és más, az opioid agonisták krónikus adagolása által okozott nem kívánt mellékhatások gyengítésére. certain embodiments of the invention to provide a composition and method of physical dependence, tolerance, extreme nervous tension, irritability and other against pain, undesirable side-effects caused by the chronic administration of opioid agonists attenuate.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja készítmény és eljárás biztosítása opiát-függő betegek méregtelenítésére és kezelésére opioid receptor antagonisták alkalmazásával. certain embodiments of the invention to a composition and method for detoxifying and treating opiate addicts utilizing opioid receptor antagonists.

A találmány bizonyos megvalósítási módjainak célja egy olyan készítmény rendelkezésre bocsátása, amely javítja az opioid agonisták fájdalomcsillapító hatásait, miközben ezzel egyidejűleg gyengíti az opioid agonisták által okozott nem kívánt mellékhatásokat, így a fizikai függőséget, a toleranciát, a nagyfokú idegfeszültséget és a fájdalommal szembeni túlérzékenységet. certain embodiments of the invention to provide a composition which enhances the agonist analgesic effects of opioid while simultaneously attenuating undesirable side-effects caused by said opioid agonists, including physical dependence, tolerance, a high degree of nervous tension and hypersensitivity to pain.

A találmány előzőekben említett céljainak némelyikét vagy az összesét a találmány segítségével érjük el, amely egy olyan orális dózisformára vonatkozik, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát és (iii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmaz, amely nem szabadul fel, ha az dózisformát sértetlenül adjuk be. objectives mentioned above of the present invention, some or all of the best achieved by the invention which relates to an oral dosage form comprising (i) comprises an opioid antagonist, and (iii) a sequestered opioid antagonist in releasable form; effective amount, (ii) an opioid agonist which is not released when the dosage form is administered intact.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai olyan orális dózisformára vonatkoznak, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó második komponenst és (iii) egy olyan álcázott opioid antagonistát tartalmazó harmadik komponenst tartalmaz, amely nem szabadul fel, ha a dózisformát sértetlenül adjuk be. Certain embodiments of the invention are directed to an oral dosage form comprising (i) a first component comprising an effective amount, (ii) a second component, and (iii) a third component comprising a sequestered opioid antagonist comprises an opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist that is not released when the dosage form is administered intact.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy olyan orális dózisformára vonatkoznak, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát és a sértetlenül beadott dózisforma esetében nem felszabaduló, álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst tartalmaz. Certain embodiments of the invention are directed to an oral dosage form comprising (i) comprises an opioid antagonist is not released when the intact dosage form is administered, the second component comprising a sequestered opioid antagonist in releasable form a first component comprising an effective amount, (ii) an opioid agonist.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy olyan orális dózisformára vonatkoznak, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét és egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó első komponenst, és (ii) a sértetlenül beadott dózisforma esetében nem felszabaduló, álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst foglal magában. Certain embodiments of the invention are directed to an oral dosage form comprising (i) a first component comprising an effective amount of an opioid antagonist in releasable form and (ii) is not released when the intact dosage form is administered, the second component comprising a sequestered opioid antagonist includes an opioid agonist himself.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai egy olyan orális dózisformára vonatkoznak, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét és egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó első komponenst, és « · (ii) a sértetlenül beadott dózisforma esetében lényegében nem felszabaduló, álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst foglal magában. Certain embodiments of the invention are directed to an oral dosage form comprising (i) containing a first component comprising an effective amount of an opioid antagonist in releasable form, and ·, sequestered opioid antagonist (ii) in the case of the intact dosage form is administered substantially not released "is an opioid agonist It includes a second component alone.

A találmányi bizonyos megvalósítási módjai olyan orális dózisformára vonatkoznak, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó második komponenst és (iii) egy olyan álcázott opioid antagonistát tartalmazó harmadik komponenst foglal magában, amely lényegében nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adjuk be. In certain embodiments of invention are directed to an oral dosage form comprising (i) a first component comprising an effective amount, (ii) comprises the second component, and (iii) a third component comprising a sequestered opioid antagonist comprises an opioid antagonist in releasable form comprises an opioid agonist, which is not substantially released when the dosage form is administered intact.

A találmány bizonyos megvalósítási módjai olyan dózisformára vonatkoznak, amelyet úgy formulázunk, hogy az dózisforma manipulálása után az dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségére vonatkoztatott aránya 3:1 vagy nagyobb, amely arány az dózisforma 900 ml szimulált gyomornedv összetételéhez hasonló oldatban az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti forgólapátos módszerrel történő in vitro kioldódási mérésén alapul, amelyet 1 órán át, 75 ford./perc sebességen, 37 °C-on végzünk. Certain embodiments of the invention relate to a dosage form formulated such that after the dosage form is tampered with to release dosage form antagonistic amount of a ratio of the release of the intact dosage form is antagonistic amount of a 3: 1 or greater concerning the amount of the dosage form like in 900 ml simulated gastric fluid composition of a solution of the American by rotating blade method in US Pharmacopoeia based vitro dissolution measurements which 1 hour and 75 rpm speed is carried out at 37 ° C.

A találmány olyan megvalósítási módjaiban, ahol az antagonista nem felszabadítható formában van jelen, az antagonista egy álcázó anyaggal bevont sokszemcsés rendszer formájában lehet jelen, ahol a sokszemcsés rendszer az antagonistával bevont és az anyaggal külsőleg bevont inért gyöngyök formájában, vagy másik lehetőségként az antagonistát és az anyagot tartalmazó granulátum formájában lehet. The present invention in embodiments, wherein the antagonist is not present in releasable form, the antagonist may be present in the form of a coated masking material multiparticulates, wherein said multiparticulates coated with the antagonist and externally coated with the material form of inert beads, or alternatively, the antagonist and the containing material may be in granular form. A sokszemcsés rendszer az opioid agonistát tartalmazó mátrixban diszpergálható vagy egy kapszula foglalhatja magában az opioid agonistával együtt. The multiparticulates can be dispersed in a matrix comprising the opioid agonist, or one capsule may include with the opioid agonist.

A találmány megvalósítási módjaiban, ahol az antagonistát egy olyan álcázó anyagot tartalmazó mátrixban diszpergáljuk, amely megakadályozza az antagonista felszabadulását, és ahol a mátrix pellet formájában lehet jelen. The invention embodiments, wherein the antagonist is dispersed in a matrix comprising a sequestering material that prevents release of the antagonist, and wherein the matrix in the form of pellets. A pelletek az opioid agonistát tartalmazó másik mátrixban diszpergálhatók, vagy a pelleteket egy kapszula foglalhatja magában az opioid agonistával együtt. The pellets another matrix comprising the opioid agonist dispersed in a capsule or pellet may include along with the opioid agonist.

A találmány további megvalósítási módjaiban az antagonista egy része a mátrixban van és/vagy az antagonista egy része a bevont gyöngyben van. Further embodiments of the invention, part of the antagonist is in a matrix and / or part of the antagonist is coated bead.

• · * • · *

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban, ahol a dózisformából manipulálás után felszabaduló antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségére vonatkoztatott aránya kb. In some embodiments of the invention wherein the dosage form is released after tampering to the amount of antagonist released from the ratio of the intact dosage form is about the quantity of the antagonist. 3:1 vagy nagyobb, amely arány az dózisforma 900 ml szimulált gyomornedv összetételéhez hasonló oldatban az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti forgólapátos módszerrel történő in vitro kioldódási mérésén alapul, amelyet 1 órán át, 75 ford./perc sebességen, 37 °C-on végzünk, ott a sértetlen dózisforma 22,5 % vagy kevesebb antagonistát szabadít fel 1 óra alatt, míg a manipulált dózisforma 67,5 % vagy több antagonistát szabadít fel 1 óra alatt. 3: 1 or greater, which ratio is similar in 900 ml simulated gastric fluid compounding solution to rotating blade method according Pharmacopeia in the United States is based vitro dissolution measurements of the dosage form, which is 1 hour and 75 rpm speed is carried out at 37 ° C , where the intact dosage form releases 22.5% or less antagonist at 1 hour and the tampered dosage form releases 67.5% or more antagonist after 1 hour. Egy másik megvalósítási módban a sértetlen dózisforma 20 % vagy kevesebb antagonistát szabadít fel, míg a manipulált dózisforma 60 % vagy több antagonistát szabadít fel 1 óra alatt. In another embodiment, the intact dosage form releases 20% or less antagonist and the tampered dosage form releases 60% or more antagonist after 1 hour. További megvalósítási módban a sértetlen dózisforma 10 % vagy kevesebb antagonistát szabadít fel 1 óra alatt és a manipulált dózisforma 30 % vagy több antagonistát szabadít fel 1 óra alatt. In another embodiment, the intact dosage form releases 10% or less antagonist at 1 hour and the tampered dosage form releases 30% or more antagonist after 1 hour. Egy másik megvalósítási módban a sértetlen dózisforma 5 % vagy kevesebb antagonistát szabadít fel 1 óra alatt és a manipulált dózisforma 15 % vagy több antagonistát szabadít fel 1 óra alatt. In another embodiment, the intact dosage form releases 5% or less antagonist at 1 hour and the tampered dosage form releases 15% or more antagonist after 1 hour.

A találmány szerinti bizonyos megvalósítási módokban a manipulálás után az dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya az dózisforma 900 ml szimulált gyomornedvben az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti forgólapátos módszerrel történő in vitro kioldódási mérését alapul véve, amelyet 1 órán át, 75 ford./perc sebességen, 37 'C-on végzünk, 4:1 vagy nagyobb, 10:1 vagy nagyobb, 50:1 vagy nagyobb, illetve 100:1 vagy nagyobb. In certain embodiments of the invention, after the manipulation rate of release dosage form antagonistic amount of a relative to the release of intact dosage form is antagonistic amount of the dosage form in 900 ml simulated gastric fluid in the United States by rotating blade method Pharmacopoeia in-vitro dissolution measurements based on that for 1 hour at 75 rpm speed, 37 ° C is carried out, 4: 1 or greater, 10: 1 or greater, 50: 1 or greater or 100: 1 or greater.

A találmány tárgya továbbá eljárás opioid agonistával való visszaélés megakadályozására a leírásban ismertetett dózisformák felhasználásával. The invention further provides method of preventing abuse of an opioid agonist utilizing the dosage forms disclosed herein. Az eljárás során az opioid agonistát egy olyan opioid antagonistával együtt biztosítjuk egy orális dózisformában, amely nem felszabadul fel az emésztés során, amikor az dózisforma integritása az emésztés megkezdéséig megmarad, azonban, ha a dózisformát manipulálják (például feltörik, a dózisformát darabokra törő nyíróerőket alkalmaznak, stb., oldószereket vagy 45 °C-nál nagyobb hőmérsékleteket alkalmaznak) az antagonista biológiailag hozzáférhetővé válik. The method comprises providing the opioid agonist in combination with an opioid antagonist in an oral dosage form that is not releasable form upon digestion when the dosage form integrity is maintained until digestion begins, but which when tampered dosage form (e.g., by breaking, is used the dosage form of breaking pieces of shearing forces, etc, solvents or temperatures higher than 45 C ° is used) of the antagonist is bioavailable.

A találmány egy további tárgya eljárás opioid agonista orális dózisformájával való visszaélés lehetőségének csökkentésére, amelynek során a leírásban ismertetett orális dózisformát állítjuk elő. In another aspect the invention provides a method of decreasing the potential for abuse of an opioid agonist oral dosage forms, in which was prepared as described herein, the oral dosage form. Az eljárás például abból állhat, hogy egy nem felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó dózisformát állítunk elő oly módon, hogy az említett dózisforma kívánt fájdalomcsillapító hatást biztosítson és az említett antagonista lényegében ne blokkolja az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását, amikor az említett dózisformát sértetlenül adjuk be orálisan. The method for example may consist in that a dosage form comprising an opioid antagonist in non-releasable form in a manner to provide the desired analgesic effect of the said dosage form and said antagonist does not substantially block the opioid agonist analgesic effects when said dosage form is administered orally intact. További megvalósítási módokban az opioid agonista hatása legalább részben blokkolt, amikor az említett dózisformát például rágással, töréssel vagy oldószerben történő feloldással manipulálják és orálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan adják be. In other embodiments, the effect of the opioid agonist is at least partially blocked when said dosage form tampered with, cracking or dissolution in a solvent manipulate and administered orally, intranasally, parenterally or sublingually.

A találmány tárgya továbbá eljárás fájdalom leírásban ismertetett dózisformákkal történő kezelésére. The invention also provides a method of treating pain in dosage forms disclosed herein.

A találmány tárgya továbbá eljárás a leírásban ismertetett dózisformák előállítására. The invention also provides a method described herein for preparing dosage forms. Bizonyos megvalósítási módokban a találmány tárgya eljárás orális dózisforma előállítására, amelynek során az opioid antagonistát előkezeljük, hogy nem felszabaduló formájúvá alakítsuk, majd az előkezelt antagonistát kombináljuk egy opioid agonista felszabadítható formájával és egy opioid antagonistával oly módon, hogy a nem felszabadítható formájú antagonista integritása megmaradjon. In certain embodiments, the invention relates to an oral dosage form comprising pretreating an opioid antagonist that is not convert nonreleasable; and combining the pretreated antagonist with an opioid agonist, releasable form and an opioid antagonist, such that the non-releasable form of the antagonist integrity is maintained.

A találmány szerinti bizonyos megvalósítási módok olyan készítményekre vonatkoznak, ahol az agonista, a felszabadítható antagonista és a nem felszabadítható antagonista egymás között diszpergálódnak és nem különülnek el egymástól három különálló fázisként. certain embodiments of the invention are directed to formulations wherein the agonist, releasable antagonist and non-releasable antagonist are dispersed within each other and are not separated from each other in three distinct layers. Bizonyos megvalósítási módokban a három hatóanyag közül kettő a harmadikkal közösen diszpergálódik egy különálló fázisban. In certain embodiments, two of the three agents interdispersed with the third in a separate phase. Egy másik megvalósítási módban a komponensek közül legalább kettő vagy mind részlegesen diszpergálódik egymással. In another embodiment, at least two or all partially interdispersed among the components. A találmány magában foglalja az egymás között diszpergálódó vagy egymás között részlegesen diszpergálódó hatóanyagok bármely kombinációját. The invention includes any combination of dispersible or dispersible partially between themselves with each other drugs.

A „fájdalomcsillapító hatásosság” kifejezés jelentése a találmány céljaira a fájdalom megfelelő enyhítése vagy kiküszöbölése a mellékhatások tolerálható ·· * szintje mellett, amint az a humán beteg által meghatározható. The term "analgesic effectiveness" for purposes of the present invention as a satisfactory reduction in or elimination of pain in addition to the side effects are tolerable * ·· levels, as determined by the human patient. Az „opioid agonista fájdalomcsillapító hatását lényegében nem blokkoló” kifejezés azt jelenti, hogy az opioid antagonista nem blokkolja az opioid agonista hatásait olyan mértékben, hogy az dózisformát terápiásán kevésbé hatásossá tegye a fájdalomcsillapítás biztosításában. The term "analgesic effect of the opioid agonist is substantially non-blocking" means that the opioid antagonist does not block the effects of opioid agonist to the extent of making it less effective for providing analgesia in the dosage form therapeutically.

A „lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista” kifejezés egy olyan opioid antagonistái jelent, amely nem szabadul fel vagy lényegében nem szabadul fel egy órával az opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó, sértetlen dózisforma orális beadása után (azaz az dózisforma manipulálása nélkül). The term "substantially non-releasable form of an opioid antagonist" an opioid antagonist is that is not released or substantially not released one hour after the intact dosage form for oral administration containing the opioid agonist and opioid antagonist (i.e., without the dosage form is tampered with). A találmány értelmében a sértetlen dózisforma orális beadása után felszabadult mennyiség in vitro mérhető, amelyet 900 ml szimulált gyomornedvben, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti forgólapátos módszernek megfelelően 1 órán át, 75 ford./perc sebességen, 37 °Con végzünk. According to the invention after oral administration of the intact dosage form is released in vitro is measured by for 1 hour at 75 rpm speed, 37 ° C performed according to the United States Pharmacopoeia method vane 900 ml simulated gastric fluid. Az ilyen dózisformát „álcázott antagonistát” tartalmazó dózisformának is nevezzük. Such dosage forms containing dosage form is called "sequestered antagonist".

Bár a találmány előnyös megvalósítási módjai egy opioid antagonistát tartalmaznak olyan formában, amely teljesen megakadályozza az opioid antagonista felszabadulását, a találmány magában foglal egy lényegében nem felszabadítható formájú antagonistát is. Although preferred embodiments of the invention comprise an opioid antagonist in a form that completely prevents the release of the opioid antagonist, the invention includes an antagonist in a substantially non-releasable form also. A „lényegében nem felszabadítható” kifejezés arra utal, hogy az antagonista kis mennyiségben felszabadulhat, amíg a felszabadult mennyiség nem befolyásolja vagy nem befolyásolja jelentősen a fájdalomcsillapítás hatásosságát, amikor az dózisformát a szándékolt módon, orálisan adjuk be az azt igénylő egyéneknek. The term "substantially non-releasable" refers to the antagonist is released in a small amount, as long as the amount released does not affect or does not significantly affect analgesic efficacy when the dosage form is orally administered to humans as in the intended manner.

A találmány szerinti bizonyos előnyös megvalósítási módokban a lényegében nem felszabadítható formájú antagonista ellenálló a hashajtó szerekkel (például ásványi olaj) szemben, amelyet a késleltetett végbél továbbítás és a gyomor sósavhiányának kezelésére alkalmaznak. In certain preferred embodiments of the invention, the substantially non-releasable form of the antagonist is resistant to laxatives (e.g., mineral oil) used to treat delayed colonic transit and to achlorhydric states.

Bizonyos megvalósítási módokban a lényegében nem felszabadítható formájú vagy nem felszabadítható formájú opioid antagonista egy olyan opioid antagonista, amelyet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggal formulázunk oly módon, hogy az antagonista nem szabadul fel, vagy lényegében nem szabadul fel a gyomor-bélrendszeren történő áthaladása során, amikor azt a • *·· ···» ·· szándéknak megfelelően orálisan adjuk be anélkül, hogy az dózisformát manipulálnánk. In certain embodiments, the substantially non-releasable form or non-releasable form of an opioid antagonist comprises an opioid antagonist that is one or more of pharmaceutically acceptable hydrophobic material is formulated such that the antagonist is not released or substantially not released during passage through the gastrointestinal tract when administered in accordance with the • * ··· ·· "·· intention orally without manipulating the dosage form.

A találmány szerinti bizonyos megvalósítási módokban a lényegében nem felszabadítható formájú, vagy a nem felszabadítható formájú opioid antagonista mechanikai, hővel történő és/vagy kémiai manipulálással, például az orális dózisforma törésével, nyírásával, őrlésével, rágásával és/vagy melegítéssel (például 45 °C-nál nagyobb hőmérsékleten) kombinálva oldószerben történő oldásával sérülhet meg. In certain embodiments of the invention, the substantially non-releasable form or non-releasable form of an opioid antagonist is mechanical, on and / or chemical heat manipulation, for example, oral dosage forms breaking, shearing, grinding, chewing and / or heat (e.g. 45 ° C at higher temperature) in combination may be damaged by dissolving in a solvent. Amikor ilyen módon manipulálják az dózisformát, akkor az a lényegében nem felszabadítható formájú vagy nem felszabadítható formájú opioid antagonista integritását veszélyezteti, és lehetővé válik az opioid antagonista felszabadulása. When the dosage form is tampered in this manner, it endangers the substantially non-releasable form or non-releasable form of an opioid antagonist integrity and allows release of the opioid antagonist. Bizonyos megvalósítási módokban, amikor az dózisformát megrágják, összetörik vagy oldószerben oldják és melegítik, majd orálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan beadják, az opioid fájdalomcsillapító és eufóriát előidéző hatása csökken vagy megszűnik. In certain embodiments, when the dosage form is chewed, crushed or dissolved in a solvent and heated, and administered orally, intranasally, parenterally or sublingually, the analgesic or euphoric opioid effect is reduced or eliminated. Bizonyos megvalósítási módokban az opioid agonista hatását legalább részben blokkolja az opioid antagonista. In certain embodiments, the effect of the opioid agonist is at least partially blocked by the opioid antagonist. Bizonyos további megvalósítási módokban az opioid agonista hatását lényegében blokkolja az opioid antagonista. In some further embodiments, the effect of the opioid agonist is substantially blocked by the opioid antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az dózisformából felszabadult antagonista mennyisége olyan arányú az agonistához képest, amely averziót kelt a fizikailag függő humán alanyokban az dózisformával szemben, amikor az dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adjuk be. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the dosage form is compared to a ratio to the agonist which is aversive in physically dependent human subjects against dosage form when the dosage form is administered at the same or greater amount of the therapeutically effective amount.

Bizonyos megvalósítási módokban az első komponensből felszabadult antagonista mennyisége elegendő ahhoz, hogy averziót keltsen a fizikailag függő humán alanyokban az dózisformával szemben, amikor az dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adjuk be. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the first component sufficient to be aversive in physically dependent human subjects against dosage form when the dosage form is administered at the same or greater amount of the therapeutically effective amount.

Bizonyos megvalósítási módokban az első komponensből felszabadult antagonista mennyisége kevesebb, mint ami elegendő ahhoz, hogy averziót keltsen a fizikailag függő humán alanyokban az dózisformával szemben, amikor az dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adjuk be. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the first component is less than the amount sufficient to be aversive in physically dependent human subjects against dosage form when the dosage form is administered at the same or greater amount of the therapeutically effective amount.

* .· «··· »♦ vr *. · '··· »♦ vr

Bizonyos megvalósítási módokban a második komponensből felszabadult antagonista mennyisége elegendő ahhoz, hogy averziót keltsen a fizikailag függő humán alanyokban az dózisformával szemben, amikor az dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adjuk be. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the second component sufficient to be aversive in physically dependent human subjects against dosage form when the dosage form is administered at the same or greater amount of the therapeutically effective amount.

Bizonyos megvalósítási módokban a második komponensből felszabadult antagonista mennyisége kevesebb, mint ami elegendő ahhoz, hogy averziót keltsen a fizikailag függő humán alanyokban az dózisformával szemben, amikor az dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adjuk be. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the second component is less than the amount sufficient to be aversive in physically dependent human subjects against dosage form when the dosage form is administered at the same or greater amount of the therapeutically effective amount.

Bizonyos megvalósítási módokban a találmány szerinti dózisforma egy nyújtott hatóanyag-leadású kötőanyagot tartalmaz, amely az opioid agonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. In certain embodiments, the dosage form of the invention comprises a sustained release excipient which provides a sustained-opioid agonist release.

Bizonyos megvalósítási módokban a találmány szerinti dózisforma egy nyújtott hatóanyag-leadású kötőanyagot tartalmaz, amely a felszabadítható opioid antagonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. In certain embodiments, the dosage form of the invention comprises a sustained release excipient which provides a releasable opioid antagonist is sustained-release.

Bizonyos megvalósítási módokban a találmány szerinti dózisforma egy nyújtott hatóanyag-leadású kötőanyagot tartalmaz, amely az opioid agonista és az opioid antagonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. In certain embodiments, the dosage form of the invention comprises a sustained release excipient which provides a opioid agonist and the opioid antagonist is sustained-release.

Bizonyos megvalósítási módokban az álcázott antagonista sokszemcsés formában van, amelyek egyenként vannak bevonva olyan anyaggal, amely megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. In certain embodiments, the sequestered antagonist is in the form of multiparticulates which are individually coated with a material that prevents release of the sequestered antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az álcázott antagonista sokszemcsés formában van, amelyek egyenként vannak bevonva olyan anyaggal, amely lényegében megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. In certain embodiments, the sequestered antagonist is in the form of multiparticulates which are individually coated with a material that substantially prevents release of the sequestered antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az álcázott antagonistát egy olyan álcázó anyagot tartalmazó mátrixban diszpergáljuk, amely megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. In certain embodiments, the sequestered antagonist is dispersed in a matrix comprising a sequestering material that prevents release of the sequestered antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az álcázott antagonistát egy olyan álcázó anyagot tartalmazó mátrixban diszpergáljuk, amely lényegében megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. In certain embodiments, the sequestered antagonist is dispersed in a matrix comprising a sequestering material that substantially prevents release of the sequestered antagonist.

•»· »'·* • "·" '· *

Bizonyos kiviteli anyagokban a felszabadítható opioid antagonista ugyanaz, mint az álcázott antagonista. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is the same as the sequestered antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható antagonista az álcázott antagonistától eltérő. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is different than the sequestered antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az antagonistát a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. In certain embodiments, the antagonist is naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, levallorphan, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható antagonistát a naltrexon, a naloxon, nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán, és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk, míg az álcázott antagonistát a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. In certain embodiments, the releasable antagonist is naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, levallorphan, and are selected from pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, and the sequestered antagonist is naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, levallorphan, and these It is selected from pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof.

Bizonyos megvalósítási módokban az opioidot a morfin, a hidromorfon, a hidrokodon, az oxikodon, a kodein, a levorfanol, a meperidin, a métádon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. In certain embodiments, the opioid is hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, pharmaceutically acceptable salts and mixtures of morphine.

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható antagonista egy olyan antagonista, amely minimális orális aktivitással rendelkezik, például a felszabadítható vagy „nem álcázott” formájú naloxon, míg az álcázott antagonista egy orálisan biológiailag hozzáférhető antagonista, például a naltrexon. In certain embodiments, the releasable antagonist is an antagonist having minimal oral activity such as releasable or "non-sequestered" form of naloxone, the sequestered antagonist is an orally bioavailable antagonist such as naltrexone. Az ilyen dózisforma elriaszt a dózisformával való parenterális, nazális és orális visszaéléstől egy manipulált dózisforma beadásakor. Such dosage forms deterrent to parenteral, nasal and oral abuse of the dosage form upon administration of a tampered dosage form. A felszabadítható, orálisan biológiailag nem hozzáférhető antagonista opioid agonistával történő együttes alkalmazása ellenállóbbá teszi a készítményt a visszaéléssel szemben, ellenállóvá téve a készítményt a parenterális visszaéléssel szemben még akkor is, ha az álcázott antagonistát elválasztják az dózisformától, miközben az agonista hatását nem befolyásolja, ha sértetlenül adják be. Application of the releasable non-orally bioavailable antagonist with the opioid agonist would make the formulation more resistant to abuse by making the formulation resistant to parenteral abuse even if they are separated, the sequestered antagonist in the dosage form, while the effect of agonist is not affected by intact They are given.

Bizonyos megvalósítási módokban az dózisformában a felszabadítható opioid antagonista opioid agonistához viszonyított aránya olyan, hogy az dózisforma fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos, amikor a készítményt orálisan adjuk be, de a fizikailag függő humán alanyokban averziót vált ki, amikor a terápiásán hatásos mennyiséget vagy ennél nagyobb mennyiséget adagolnak. In certain embodiments, the dosage form, the ratio of releasable opioid relative opioid agonist-antagonist is to be an effective dosage form analgesically terms, when the composition is administered orally, but in physically dependent human subjects aversive when administered at therapeutically effective amounts or at a higher amount.

• . •. η» I'«* »- <* » · » *» ' »· ** η "I '« * »- <*» · »*»' »** ·

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista opioid agonistához viszonyított aránya olyan, hogy a hatóanyag megtartja fájdalomcsillapító hatását, de nem növeli az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásosságát az opioid fájdalomcsillapító szer azonos terápiás mennyiségéhez viszonyítva, amikor humán pacienseknek adjuk be opioid antagonista nélkül. In certain embodiments, the ratio of releasable opioid antagonist is compared to the opioid agonist such that the drug retains its analgesic effect but does not increase analgesic efficacy of the opioid agonist relative to the same therapeutic amount of opioid analgesic to, when administered to human patients without the opioid antagonist.

Bizonyos megvalósítási módokban az opioid agonista oxikodon és a felszabadítható antagonista naltrexon. In certain embodiments, the opioid agonist is oxycodone and the releasable antagonist is naltrexone.

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható naltrexon hidrokodonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the ratio of releasable naltrexone to hydrocodone approx. 0,03 :1 - kb. 0.03: 1 - approx. 0,27:1. 0.27: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható naltrexon hidrokodonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the ratio of releasable naltrexone to hydrocodone approx. 0,05:1 - kb. 0.05: 1 - approx. 0,20:1 0.20: 1

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista oxikodon, ahol a felszabadítható naltrexon oxikodonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is oxycodone, wherein the ratio ratio of releasable naltrexone to oxycodone is about. 0,037:1 - kb. 0,037: 1 - approx. 0,296:1. 0.296: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és a felszabadítható agonista kodein, ahol a felszabadítható naltrexon kodeinhez viszonyított aránya kb. In certain embodiments wherein the ratio of releasable opioid antagonist is compared to codeine is naltrexone and the releasable agonist is codeine, of releasable naltrexone to approx. 0,005:1 - kb. 0.005 1 - approx. 0,044:1. 0.044: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista hidromorfon, ahol a felszabadítható naltrexon hidromorfonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is hydromorphone ratio, where ratio of releasable naltrexone to hydromorphone is approx. 0,148:1 - kb. 0,148: 1 - approx. 1,185:1. 1,185: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista levorfanol, ahol a felszabadítható naltrexon levorfanolhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is levorphanol, wherein the ratio of releasable naltrexone to levorphanol approx. 0,278:1 - kb. 0.278: 1 - approx. 2,222:1. 2,222: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista meperidin, ahol a felszabadítható naltrexon meperidinhez viszonyított aránya kb. wherein meperidine ratio relative to the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is meperidine, certain embodiments of releasable naltrexone to approx. 0,0037:1 - kb. 0.0037: 1 - approx. 0,0296:1. 0.0296: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista métádon, ahol a felszabadítható naltrexon metadonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments wherein the ratio of releasable opioid antagonist is compared to methadone is naltrexone and the opioid agonist is methadone, of releasable naltrexone to approx. 0,056:1 - kb. 0,056: 1 - approx. 0,444:1. 0.444: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista morfin, ahol a felszabadítható naltrexon morfinhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, wherein the proportion ratio of releasable opioid morphine antagonist is naltrexone and the opioid agonist is morphine, the releasable naltrexone to approx. 0,018:1 - kb. 0,018: 1 - approx. 0,148:1. 0.148: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista oxikodon, ahol a felszabadítható naltrexon oxikodonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is oxycodone, wherein the ratio ratio of releasable naltrexone to oxycodone is about. 0,056:1 - kb. 0,056: 1 - approx. 0,222:1. 0.222: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista kodein, ahol a felszabadítható naltrexon kodeinhez viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is codeine, wherein the ratio of releasable naltrexone to codeine is approx. 0,0083:1 - kb. 0.0083: 1 - approx. 0,033:1. 0,033: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista hidromorfon, ahol a felszabadítható naltrexon hidromorfonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is hydromorphone ratio, where ratio of releasable naltrexone to hydromorphone is approx. 0,222:1 - kb. 0.222: 1 - approx. 0,889:1. 0.889: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista levorfanol, ahol a felszabadítható naltrexon levorfanolhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is levorphanol, wherein the ratio of releasable naltrexone to levorphanol approx. 0,417:1 - kb. 0.417: 1 - approx. 1,667:1. 1,667: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista meperidin, ahol a felszabadítható naltrexon meperidinhez viszonyított aránya kb. wherein meperidine ratio relative to the releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is meperidine, certain embodiments of releasable naltrexone to approx. 0,0056:1 - kb. 0.0056: 1 - approx. 0,022:1. 0,022: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista métádon, ahol a felszabadítható naltrexon metadonhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments wherein the ratio of releasable opioid antagonist is compared to methadone is naltrexone and the opioid agonist is methadone, of releasable naltrexone to approx. 0,083:1 - kb. 0,083: 1 - approx. 0,333:1. 0.333: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid antagonista naltrexon és az opioid agonista morfin, ahol a felszabadítható naltrexon morfinhoz viszonyított aránya kb. In certain embodiments, wherein the proportion ratio of releasable opioid morphine antagonist is naltrexone and the opioid agonist is morphine, the releasable naltrexone to approx. 0,028:1 - kb. 0,028: 1 - approx. 0,111:1. 0.111: 1st

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható antagonista olyan mennyiségben van jelen, amely gyengíti az opioid agonista mellékhatását, például az elégtelen fájdalomcsillapítást, a fájdalommal szembeni túlérzékenységet, a nagyfokú idegfeszültséget, a fizikai függőséget, a toleranciát és az előzőek bármelyikének kombinációját. In certain embodiments, the releasable antagonist is in an amount to attenuate a side effect of the opioid agonist, e.g., insufficient analgesia, hypersensitivity to pain, a high degree of nervous tension, physical dependence, tolerance and a combination of any of the foregoing.

Bizonyos megvalósítási módokban az adagolási tartományban felszabadult antagonista mennyisége fokozza az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását. In certain embodiments, the amount of antagonist released from the dosage range increases the analgesic effect of the opioid agonist.

Bizonyos megvalósítási módokban a felszabadítható opioid receptor antagonista mennyisége az opioid agonista kb. In certain embodiments, the amount of the releasable opioid antagonist to opioid agonist approx. 1000-ed részétől kb. 1000 ed portion of approx. 100-ad részéig terjed. 100. A part provides.

Bizonyos megvalósítási módokban az dózisformából a manipulálást követően felszabadult antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 3, 4, 10, 50 vagy 100:1 (tömegarány) vagy nagyobb, az dózisforma 900 ml szimulált gyomornedvben az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti forgólapátos módszerrel történő in vitro kioldódási mérését alapul véve, amelyet 1, 8, 24 és/vagy 36 órán át, 75 ford./perc sebességen, 37 °C-on végzünk úgy, hogy 1 óra után szimulált bélfolyadékra váltunk, vagy az eredeti oldatnál maradunk. In certain embodiments, the dosage form the antagonist released from the amount of relative to the released intact dosage form is antagonistic to the amount of ratio 3, 4, 10, 50 or 100, upon tampering: 1 (weight ratio) or greater, the dosage form in 900 ml simulated gastric US rotating blade method Pharmacopoeia based on in vitro dissolution measurements of that for 1, 8, 24 and / or 36 hours, 75 rpm speed, 37 ° C is carried out by shifting the simulated intestinal fluid after one hour, or remain in the original solutions there.

A „manipulálás” kifejezés jelentése bármely mechanikai, hő és/vagy kémiai eszközzel történő manipulálás, amely megváltoztatja az dózisforma fizikai tulajdonságait, például ha az dózisforma nyújtott hatóanyag-leadású formában van, akkor az opioid agonista azonnali felszabadítása érdekében történő szabaddá tétele, vagy például az opioid agonista hozzáférhetővé tétele nem megfelelő alkalmazás érdekében, például egy másik útvonalon, így parenterális beadás céljából. Which changes the physical properties of the dosage form, such as when the dosage form is sustained release form to then make the term "tampering" is manipulated by any mechanical, thermal and / or chemical means in order of the opioid agonist for immediate liberation exposed or e.g. In order to make the opioid agonist available inappropriate use such as another route, such as for parenteral administration. A manipulálás lehet például törés, nyírás, őrlés, rágás, oldószerben történő oldás, melegítés (például 45 °C-nál nagyobb hőmérsékleten), vagy ezek kombinációja. The manipulation may for example breaking, shearing, grinding, chewing, dissolution in a solvent, heating (e.g., greater than 45 ° C reaction temperature), and combinations thereof.

A „legalább részben blokkolja az opioid hatást kifejezés jelentése a találmány értelmében az, hogy az opioid antagonista legalább szignifikánsan blokkolja az opioid agonista eufóriát okozó hatását, miáltal csökkenti az dózisformában lévő opioid agonistával való visszaélés lehetőségét. The term "at least partially blocking the opioid effect is meant according to the invention is that the opioid antagonist at least significantly blocks the euphoric effect of the opioid agonist agent, thereby reducing the potential for abuse of an opioid agonist in the dosage form.

A találmány szerinti bizonyos előnyös megvalósítási módokban a lényegében nem felszabadítható formájú vagy nem felszabadítható formájú opioid antagonista az opioid antagonista szemcséket egy olyan bevonatban tartalmazza, amely lényegében megakadályozza, vagy megakadályozza az antagonista felszabadulását. In certain preferred embodiments of the invention form or non-releasable form of the opioid antagonist substantially non-releasable comprises an opioid antagonist particles in a coating that substantially prevents or prevents the release of the antagonist. Az előnyös megvalósítási módokban a bevonat egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. In preferred embodiments, the coating comprises one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material. A bevonat előnyösen áthatolhatatlan a benne lévő opioid antagonista számára és oldhatatlan a gyomorbélrendszerben, így lényegében megakadályozza az opioid antagonista felszabadulását, amikor az dózisformát a szándéknak megfelelően orálisan adjuk be. The coating is preferably impermeable to the opioid antagonist contained therein and is insoluble in the gastrointestinal system, thus substantially preventing the release of the opioid antagonist when the dosage form is administered orally as intended.

Ennek megfelelően, amikor az orális dózisformát nem manipulálják, ami a bevonat integritásának veszélyeztetését illeti, a dózisformában lévő opioid antagonista lényegében nem szabadul fel a gyomor-bélrendszeren keresztül történő áthaladás első órájában, és így nem válik hozzáférhetővé a felszívódáskor. Accordingly, when the oral dosage form is not tampered with as to compromise the integrity of the coating, the opioid antagonist in the dosage form can not be substantially released during its first hour of transit through the gastrointestinal tract, and thus not be available for absorption. A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a hidrofób anyag egy cellulóz polimert vagy egy akril polimert tartalmaz, amely a gyomorbélfolyadékokban oldhatatlan és az opioid antagonista számára áthatolhatatlan. In certain preferred embodiments of the invention, the hydrophobic material comprises a cellulose polymer or an acrylic polymer that is insoluble in and impermeable to the opioid antagonist in the gastrointestinal fluids.

Az opioid antagonista „szemcséi” kifejezés, amint azt a leírásban használjuk, olyan granulátumokra, gömböcskékre, gyöngyökre vagy pelletekre vonatkozik, amelyek az opioid antagonistát tartalmazzák. The opioid antagonist term "particles", as used herein, as granules, spheroids, beads or pellets relates containing the opioid antagonist. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid antagonista szemcse átmérője kb. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist particle diameter of approx. 0,2 - kb. 0.2 - approx. 2 mm, előnyösebben kb. 2 mm, more preferably approx. 0,5 - kb. 0.5 - approx. 2 mm. 2 mm.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a felszabadítható antagonistát és a nem felszabadítható antagonistát ugyanaz a komponens tartalmazhatja. The invention, in certain embodiments, the releasable antagonist and non-releasable antagonist can be contained in the same component. Például, amikor az opioid antagonistát egy olyan bevonattal vonjuk be, amely lényegében megakadályozza annak felszabadulását, majd opioid agonistával keverjük össze, és tablettákká préseljük, bizonyos mennyiségű bevonat letörhető, így annak teszi ki, hogy az opioid antagonista az orális beadás után felszabadul. For example, when the opioid antagonist is coated with a coating that substantially prevents its release, and then mixed with an opioid agonist and compressed into tablets, certain amounts of the coating frangible so that it exposes to the opioid antagonist to be released upon oral administration. Ez a felszabadulás módosítható és szabályozható, hogy a leírásban ismertetett kívánt hatást érjük el. This release can be modified and controlled to achieve the desired effects described herein.

A találmány esetében alkalmazható opioid agonistát előnyösen a morfin, a hidromorfon, a hidrokodon, az oxikodon, a kodein, a levorfanol, a meperidin, a métádon és ezek keverékei közül választjuk. applicable in the invention is preferably the opioid agonist is morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone and mixtures thereof. A találmány esetében alkalmazható opioid antagonista előnyös példái a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazacin, a levallorfán, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei. opioid antagonist useful for the present invention, preferred examples of naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazacine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a teljes készítményben jelenlévő opioid agonista és opioid antagonista (beleértve a felszabadítható és a nem felszabadítható formát) aránya kb. The invention in certain embodiments of the present total composition ratio of the opioid agonist, opioid antagonist (including releasable and non-releasable form) and approx. 1:1 - kb. 1: 1 - approx. 50:1 tömegarány, előnyösen kb. 50: 1 by weight, preferably approx. 1:1 - kb. 1: 1 - approx. 20:1 vagy kb. 20: 1 or approx. 15:1 - kb. 15: 1 - approx. 30:1 tömegarány. 30: 1 by weight. Az opioid agonista opioid antagonistához viszonyított tömegaránya, amint azt a leírásban használjuk, a hatóanyagok tömegére vonatkozik. The weight ratio of the opioid agonist to opioid antagonist, as used herein, refers to the mass of the active substances. így például az opioid antagonista tömege nem tartalmazza a bevonat vagy a mátrix tömegét, amelyek lényegében nem • · · felszabadíthatóvá teszik az opioid antagonistát, illetve nem tartalmazza az antagonista szemcsékkel kapcsolatos további lehetséges kötőanyagok tömegét sem. For example, the weight of the opioid antagonist does not include the weight of the coating or the matrix, which are substantially nonreleasable • · make the opioid antagonist, or not include the weight of any other possible excipients associated with the antagonist particles. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban ez az arány kb. In certain preferred embodiments, the ratio is about. 1:1 - kb. 1: 1 - approx. 10:1 tömegarány. 10: 1 by weight. Mivel az opioid antagonista egy része nem felszabadítható formában van, az ilyen antagonista mennyisége a dózisformában nagyobb mértékben változhat, mint az opioid agonista/antagonista kombinációs dózisformákban, ahol mindegyik hozzáférhető a felszabadulás szempontjából a beadás során, mivel a készítmény nem függ a különböző anyagcsere-folyamatoktól vagy májban történő méregtelenítési folyamatoktól a helyes működés során. Since a portion of the opioid antagonist is non-releasable form, the amount of such antagonist may vary to a greater extent in the dosage form than the opioid agonist / antagonist combination dosage forms, each available in the release point of view during administration, since the composition does not depend on a variety of metabolic processes or detoxification processes in the liver in good operation. Biztonsági okokból a teljes dózisformában lévő opioid antagonista mennyiségét úgy választjuk meg, hogy ne legyen káros az emberre, még akkor sem, ha a dózisforma manipulálásával az antagonista teljes mennyisége felszabadul. For security reasons, the opioid antagonist contained in the total amount of dosage form is chosen so as not to be harmful to humans, even if the total dosage form by manipulating the amount of antagonist released.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az opioid agonista a hidrokodon, az oxikodon vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói és a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista a naloxon, a naltrexon vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói. In certain preferred embodiments, the opioid agonist comprises hydrocodone, oxycodone or pharmaceutically acceptable salts thereof and the opioid antagonist substantially non-releasable form of naloxone, naltrexone or pharmaceutically acceptable salts thereof.

Az opioid agonistát, a felszabadítható és a nem felszabadítható opioid antagonistával együtt tartalmazó orális dózisforma, nem korlátozó jelleggel a tabletta vagy a kapszula. The oral dosage form of an opioid agonist and releasable and non-releasable opioid antagonist together with, but not limited to a tablet or capsule. A találmány szerinti dózisformák bármely, szakember számára ismert, gyógyászatilag előnyös kötőanyagot tartalmazhatnak. dosage forms of the invention may comprise any known in the art, pharmaceutically preferred binder. Az orális dózisformák az opioid agonista beadásakor történő gyors felszabadulását is biztosíthatják. The oral dosage forms may provide rapid release of the opioid agonist when administered as well. Bizonyos megvalósítási módokban a találmány szerinti orális dózisformák a bennük lévő opioid agonista nyújtott hatóanyag-leadását, vagy az agonista szabályozott és azonnali hatóanyag-leadásának kombinációját biztosítják. In some embodiments oral dosage forms of the invention provide the opioid agonist contained therein sustained-release, or a combination of agonistic controlled and immediate release of. Az opioid agonista ilyen dózisformái a gyógyszerformulázás szakterületén jártas szakember számára ismert készítményeknek, illetve gyártási eljárásoknak megfelelően állíthatók elő. The opioid agonist such dosage forms may be prepared in accordance with known formulations and manufacturing processes in the pharmaceutical formulating art skilled worker.

A visszaéléssel szemben védett dózisforma előnyei különösen az erős opioid agonisták (például oxikodon vagy hidrokodon) orális dózisformáival kapcsolatban jelentősek, amelyek értékes fájdalomcsillapító hatást biztosítanak, azonban leginkább ezek lehetnek a visszaélés tárgyai. benefits of the abuse-resistant dosage form is particularly strong opioid agonists (e.g., oxycodone or hydrocodone) are significant in relation to oral dosage forms which provide valuable analgesics but can be the subject of abuse. Ez különösen igaz a nyújtott hatóanyag-leadású opioid agonista termékekre, amelyek a kívánatos opioid agonista nagy dózisát tartalmazzák, amelyre az egyes egységdózisokban a hosszú idő alatt történő hatóanyag-leadáshoz van szükség. This is particularly true for sustained release opioid agonist products which have a large dose of a desirable opioid agonist which the individual unit doses of drug delivery during a long time is required. A hatóanyaggal visszaélők ilyen nyújtott hatóanyag-leadású terméket vesznek és feltörik, megőrlik vagy egyéb módon károsítják a terméket oly módon, hogy az dózisforma teljes tartalma hozzáférhetővé válik az azonnali felszívódáshoz. The drug abusers take such sustained-release product and provided by breaking, grinding or otherwise damage the product so that the full contents of the dosage form become available for immediate absorption. Mivel a találmány szerinti dózisforma ilyen jellegű manipulálása azt eredményezi, hogy az opioid antagonista (a felszabadítható antagonistán felül) is hozzáférhetővé válik a felszívódáshoz, a találmány eszközt biztosít az ilyen visszaélés megakadályozására. Since it dosage form of the invention, such manipulation results in opioid antagonist (in addition to the releasable antagonist) also becoming available for absorption, the present invention provides a means for frustrating such abuse. Ezenkívül a találmány megoldást nyújt a túladagolás kockázatára, amely az opioid agonista teljes dózisának hirtelen történő felszabadulásából ered a mindennapi paciensek esetében, ha a terméket véletlenül megrágják vagy összetörik. Furthermore, the present invention addresses the risk of overdose, resulting from release of the total dose of opioid agonist in the case of sudden daily patients if the product is accidentally chewed or crushed.

Az „nyújtott hatóanyag-leadás” kifejezés jelentése a találmány értelmében az opioid agonista olyan sebességgel történő felszabadulása az orális dózisformából, amely a vérben (például a plazmában) lévő koncentrációt a terápiás tartományon belül (a minimális hatásos fájdalomcsillapítási koncentráció, vagy a „MEAC” felett), de a toxikus szintek alatt tartja 8-24 órán keresztül, előnyösen napi kétszeri vagy napi egyszeri beadásra szolgáló készítményre jellemző időtartam alatt. The term "sustained release" according to the invention the release of the opioid agonist at a rate of oral dosage form, which is the concentration in the blood (e.g. plasma) within the therapeutic range (the minimum effective analgesic concentration or "MEAC" over ) but below toxic levels over 8-24 hours, preferably over a period of typical formulation for once-daily or twice-daily administration.

A találmány biztonságosabb terméket (például kisebb mértékű légzési depresszió) biztosíthat, amennyiben a terméket nem megfelelően alkalmazzák, valamint a termékkel kisebb a visszaélés kockázata. The present invention is safer product (eg, less respiratory depression), if the product is misused, as well as one with less risk of abuse.

Bizonyos megvalósítási módokban a készítmény két opioid agonista kombinációját tartalmazza. In certain embodiments, the composition comprises a combination of two opioid agonists. További megvalósítási módokban a készítmény egy vagy több opioid agonistát és egy további, nem opioid hatóanyagot tartalmaz. In further embodiments, the composition comprises one or more opioid agonist is included and a further non-opioid drug. Az ilyen nem opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapító hatást biztosítanak és például az aszpirint, az acetaminofént, a nem szteroid típusú gyulladásgátló szereket („NSAIDS”), az NMDA antagonistákat és a ciklooxigenázII inhibitorokat („COX-II inhibitorokat”) foglalják magukban. Such non-opioid drugs would preferably provide additional analgesia, and for example, aspirin, acetaminophen, non-steroidal anti-inflammatory drugs ( "NSAIDS"), NMDA antagonists and ciklooxigenázII inhibitors ( "COX-II inhibitors") include.

További megvalósítási módokban a készítmény olyan nem opioid típusú hatóanyagokat tartalmazhat, amely fájdalomcsillapítástól eltérő kívánt hatást, például köhögéscsillapító, köptető hatást, vértolulást gátló hatást vagy antihisztamin hatóanyagok által kifejtett hatást, stb. In further embodiments, the composition may include a non-opioid drugs, which is different analgesia desired effect, e.g., antitussive, expectorant effect, decongestant, or antihistamine drugs, etc. biztosít. provide.

A találmány céljaira az „opioid agonista” kifejezés felcserélhető az „opioid” vagy „opioid fájdalomcsillapító” kifejezéssel és magukban foglalják az egynél több opioid agonista kombinációit, valamint az opioid bázisát, a kevert agonistaantagonistákat, a részleges agonistákat, ezek gyógyászatilag elfogadható sóit, sztereoizomereit, étereit és észtereit és ezek keverékeit. For purposes of this invention, the term "opioid agonist" is interchangeable with the term, and includes the term "opioid" or "opioid analgesic" include more than one opioid agonist combinations, and the opioid base and the mixed agonistaantagonistákat, partial agonists, pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, ethers and esters, and mixtures thereof.

A találmány értelmében az „opioid antagonista” kifejezés magában foglalja az egynél több antagonista kombinációit, valamint azok bázisát, gyógyászatilag elfogadható sóit, sztereoizomereit, étereit és észtereit, és keverékeit. According to the invention, the term "opioid antagonist" shall include combinations of more than one antagonist, and also include the base, pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, ethers and esters, and mixtures thereof.

A leírásban ismertetett találmány magában foglalja az ismertetett opioid agonisták és antagonisták összes gyógyászatilag elfogadható sóit. The herein described invention includes all pharmaceutically acceptable salts thereof of the disclosed opioid agonists and antagonists. A gyógyászatilag elfogadható sók, nem korlátozó jelleggel a fém-sók, például a nátrium-só, kálium-só, cézium-só, stb., az alkáli földfém-sók, például a kalcium-só, a magnézium-só, stb., a szerves amin-sók, például a trietilamin-só, a piridin-só, a pikolin-só, az etanolamin-só, a trietanol-amin-só, a diciklohexilamin-só, az N,N'dibenzil-ethilén-diamin-só, stb., szervetlen sav sói, például a sósav, brómsav sói, szulfát, foszfát-sók, stb., szerves sav sói, például a formát, az acetát-, a trifluoracetát-, a maleát-, a tartarát-sók, stb., szulfonátok, például a metánszulfonát, a benzol-szulfonát, a p-toluol-szulfonát, stb., az aminosavak sói, például az arginát, aszparginát, glutamát, stb. The pharmaceutically acceptable salts are not limited to, metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like., Alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt, etc, organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'dibenzil ethilén-diamine salt, etc, inorganic acid salts such as hydrochloric acid, hydrobromic acid salts, sulfate salts, phosphate salts, etc, organic acid salts such as formate, acetate, the trifluoroacetate, maleate, tartrate salts, etc, sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc, of the amino acid salts such as arginate, asparginate, glutamate and the like.

A leírásban ismertetett opioid agonisták és antagonisták némelyike egy vagy több aszimmetria-központtal rendelkezhet, és így enantiomereket, diasztereomereket és más sztereoizomer formákat képezhetnek. described herein, some of opioid agonists and antagonists may have one or more asymmetric centers and may thus enantiomers, diastereomers, and other stereoisomeric forms may form. A találmány az ilyen lehetséges formákat, valamint racém elegyeiket és oldott formáikat és keverékeiket is magában foglalja. The invention, such possible forms as well as racemic mixtures thereof and the soluble forms thereof and mixtures thereof also includes. Amikor a leírásban ismertetett vegyületek olefin kettős kötéseket vagy más geometriai aszimmetria-központokat tartalmaznak, és másképp nem említjük, akkor az E és Z geometriai izomereket is az oltalmi körhöz tartozónak tekintjük. When olefin compounds described herein contain olefinic double bonds or other centers of geometric asymmetry centers, and unless specified otherwise, it is considered to be the E and Z geometric isomers as well as belonging to the scope of the invention. Továbbá az összes tautomer formát is az oltalmi körhöz tartozónak tekintjük. Furthermore, all tautomeric forms are contemplated to be within the scope of the invention.

Amint azt a leírásban használjuk, a „sztereoizomerek” kifejezés általános értelemben az egyes molekulák összes izomerét jelenti, amelyek csak az atomok « · térbeli orientációjában térnek el. As used herein, the term "stereoisomers" refers to all isomers of the individual molecules in a general sense, which differ only in the atoms «· spatial orientation. A sztereoizomerek magukban foglalják az egynél több királis központtal rendelkező vegyületek enantiomerjeit és izomereit, amelyek egymásnak nem tükörképei (diasztereomerek). Stereoisomers include enantiomers and isomers of compounds with more than one chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers).

A „királis központ” kifejezés egy olyan szénatomra vonatkozik, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik. The term "chiral center" refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

Az „enantiomer” kifejezés egy olyan molekulára vonatkozik, amely nem hozható fedésbe a tükörképével és ennélfogva optikailag aktív, ahol az enantiomer elforgatja a polarizált fény síkját az egyik irányba, míg a tükörképe a polarizált fény síkját az ellenkező irányba forgatja el. The term "enantiomer" refers to a molecule that is not superposable on its mirror image and hence optically active wherein the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction and its mirror image in the plane of polarized light is rotated in the opposite direction.

A „racém” kifejezés jelentése az enantiomerek egyenlő arányú elegye, amely optikailag inaktív. The term "racemic" refers to a mixture containing equal proportions of enantiomers and which is optically inactive.

A „felbontás” kifejezés jelentése a molekula két enantiomer formája közül az egyik szétválasztása, vagy töményítése, vagy a másik komponens mennyiségének csökkentése. The term "resolution" refers to the two enantiomeric forms of a molecule of the separation or concentration or depletion of the other component flow.

A találmány tárgya továbbá eljárás az orális dózisformában lévő opioid agonistával való visszaélés lehetőségének csökkentésére. The invention also provides a method of reducing the abuse potential of an opioid agonist in the oral dosage form. Az eljárás során az opioid agonistát egy, a leírásban ismertetett orális dózisformában biztosítjuk. During the process, the opioid agonist in an oral dosage described herein form.

Ismert, hogy az opioid receptoroknak legalább három altípusa létezik, amelyeket μ, κ és δ görög betűkkel jelölnek. It is known that opioid receptors exist in at least three subtypes, which are designated μ, δ, and κ Greek letters. Munkánk során a μ-receptort vesszük figyelembe, amely részt vesz a szupraspinális érzéstelenítés, a légzési depresszió, az eufória és a fizikai függőség kialakulásának folyamatában. In our work we consider the μ-receptor which is involved in the process of the production of superspinal analgesia, respiratory depression, euphoria, and physical dependence. A kreceptor a spinális érzéstelenítésért, a pupillabeszűkülésért és a nyugtató hatásért felelős. The kreceptor responsible for inducing spinal analgesia, the pupillabeszűkülésért and soothing effect. A γ-receptor aktiválása szorongást és hallucinációkat okoz, valamint légzést és érmozgást stimuláló hatásokat idéz elő. The γ receptor activation causes anxiety and hallucinations, as well as respiratory and vasomotor stimulatory effects. A μ-receptortól eltérő és y-val jelzett receptort egér ondóelvezetőcsövében előforduló receptorként ismertették Lord és mtsai., Natúré, 1977, 267, 495-99. other than the μ-receptor and labeled with y-occurring receptor mouse vas deferens, Lord receptor disclosed in, et al., Nature, 1977, 267, 495-99. Az opioid agonistákról azt tartják, hogy agonista hatásukat elsődlegesen a μ-receptoron és kisebb mértékben a kreceptoron fejtik ki. Opioid agonists are thought to exert their agonist actions primarily kreceptoron to the μ-receptor and to a lesser extent. Csak néhány hatóanyag létezik, amelyek részleges agonistaként hatnak az egyik vagy másik típusú receptor típuson. There is only a few drugs that appear to act as partial agonists at one receptor type or another type. Az ilyen hatóanyagok „plafon” effektust mutatnak (azaz nem alakul ki velük szemben tolerancia). Such substances exhibit "capping" effect (i.e. tolerance does not develop against them). Ilyen hatóanyagok a nalorfin, a propiram és a buprenorfin. Such drugs nalorphine, buprenorphine, and the propiram. További hatóanyagok versengő antagonistaként hatnak a μ-receptoron és blokkolják a : Still other drugs act as competitive antagonists at the μ-receptor and block:

morfinszerű hatóanyagokat, hatásaikat a k- és ω-receptorokon kifejtve. morphine-like drugs, their effects and the k-ω receptors shelled. Az agonista-antagonista kifejezés alakult ki az ilyen hatásmechanizmusok leírására. The term agonist-antagonist has evolved to describe such mechanism of action.

A találmány tárgya szabályozott hatóanyag-leadású opioid fájdalomcsillapító szer, amelynek fájdalomcsillapító spektruma hasonló a meglévő szabályozott hatóanyag-leadású opioid fájdalomcsillapító szerekéhez, amelyet a nem megfelelő alkalmazás, a visszaélés és a szokásostól eltérő alkalmazás lehetőségének csökkentése és minimalizálása érdekében formulázunk. The invention relates to a controlled release opioid analgesic, similar in analgesic spectrum to existing controlled-release opioid analgesics comprises, which is formulated for improper use, reducing abuse and atypical application and minimize the possibility of. Bizonyos megvalósítási módokban ezeket a jellegzetességeket egy opioid antagonista, például a naltrexon HCI alkalmazása biztosítja, amelyet egy egyedi szabályozott hatóanyag-leadású mátrixban formulázunk. In certain embodiments, these characteristics of an opioid antagonist such as naltrexone HCI, which is itself formulated in a unique controlled release matrix. Az ilyen készítmény tulajdonságait úgy terveztük, hogy nem megfelelő alkalmazás vagy a készítmény manipulálásának hatására az antagonista szabaddá válik, míg az előírt körülmények közötti alkalmazással az antagonista jelentéktelen mennyisége szabadul fel (azaz olyan mennyiség, amely nem befolyásolja a beteg által tapasztalható fájdalomcsillapítást). The properties of this formulation are developed to cause improper application or product tampering, the antagonist is released, whereas an insignificant amount of the antagonist for use between the standard conditions is released (i.e., an amount which does not affect experienced by the patient in pain).

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a készítmény antagonista komponensének esetében a hatóanyag-leadást a manipulálás, például összetörés vagy rágás után felszabadult mennyiség sértetlen készítményből felszabadult mennyiséghez viszonyított arányával fejezzük ki. for the antagonist component of the formulation In certain embodiments of the invention, the release amount released from the intact formulation is expressed as a ratio of quantity released after tampering, e.g., by crushing or chewing. Az arányt tehát a [Sérült]/[Ép] képlettel fejezzük ki, és kívánatos, hogy ez az arány legalább 3:1 vagy nagyobb legyen (az összetört dózisformából 1 óra alatt felszabadult mennyiség / a sértetlen dózisformából 1 óra alatt felszabadult mennyiség). The ratio is therefore expressed as [Crushed] / [EP] formula, and it is desirable that this ratio is at least 3: be 1 or greater (crushed dosage form the amount released / released from the intact dosage form within 1 hour of 1 hour).

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista olyan bevonattal bevont opioid antagonista szemcséket tartalmaz, amely lényegében megakadályozza az antagonista felszabadulását. In certain preferred embodiments, the substantially non-releasable form comprises opioid antagonist particles coated with a coating of opioid antagonist that substantially prevents release of the antagonist. Előnyös megvalósítási módokban az ilyen bevonat körülveszi az antagonista szemcséket és a hatóanyag számára átjárhatatlanná és a gyomor-bélrendszerben oldhatatlanná teszi a bevonatot. In preferred embodiments, such coating surrounds the antagonist particles and is insoluble in the coating impermeable to the drug and the gastrointestinal tract. Amikor a találmány szerinti dózisformát orálisan adjuk be a pacienseknek az opioid antagonista lényegében nem szabadul fel a bevonatból, és ezáltal nem válik hozzáférhetővé a testbe történő felszívódáshoz. When the dosage form of the invention, the patients are administered orally, the opioid antagonist is not substantially released from the coating, and therefore, not available for absorption into the body. így az opioid antagonista, bár jelen van a dózisformában, lényegében nem blokkolja az opioid agonista fájdalomcsillapító Thus, the opioid antagonist, although present in the dosage form, does not substantially block the analgesic opioid agonist

TI hatásosságát. TI efficacy. Azonban, ha a találmány szerinti orális dózisformát a bevonat integritásának veszélyeztetésével manipulálják, a benne lévő opioid antagonista hozzáférhetővé válik, hogy legalább részben blokkolja az opioid agonista hatását. However, if the oral dosage form of the present invention is tampered with, the coating compromise the integrity of the opioid antagonist contained therein would be made available to at least partially block the effect of the opioid agonist. Ez a tulajdonság csökkenti az orális dózisformában lévő opioid agonistával való visszaélés vagy a szokásostól eltérő alkalmazás lehetőségét. This characteristic decreases the potential of an opioid agonist in the oral dosage form of misuse or abnormal use. Ha valaki például megpróbál visszaélni a találmány szerinti orális dózisformában lévő hatóanyaggal, például a dózisforma megrágásával, összetörésével, őrlésével vagy oldószerben melegítés mellett történő feloldásával (például 45 °C-50 °C-nál magasabb hőmérsékleten), a bevonat megsérül, és többé nem gátolja az opioid antagonista felszabadulását. If someone attempts to abuse the drug in the oral dosage form of the invention, for example by dissolving the dosage forms chewing, crushing them, grinding or solvent with heat (e.g., 45 ° C higher than than at C-50), the coating is damaged and will no longer prevent release of the opioid antagonist. A beadás során az opioid antagonista felszabadul, és jelentősen blokkolja az opioid agonista eufóriát okozó hatását. Upon administration, the opioid antagonist will be released and significantly block the euphoric effect of the opioid agonist.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az opioid agonista bevont opioid antagonistához viszonyított aránya olyan, hogy amikor az orális dózisformát a lényegében nem felszabadítható opioid antagonistát tartalmazó bevonat integritásának veszélyeztetésével manipulálják, akkor az agonista eufóriát okozó hatását az opioid antagonista hatástalanítja, amikor a humán alany nem megfelelő módon orálisan, parenterálisan, intranazálisan vagy szublinguálisan használja fel a dózisformát. The ratio of the present invention, some embodiments of relative coated opioid antagonist to opioid agonist, such that when the oral dosage form is tampered with coating comprising the substantially non-releasable opioid antagonist compromise the integrity of then euphoric effect of the agonist by the opioid antagonist when the human subject does not adequately orally, parenterally, intranasally or sublingually in the use of the dosage form. A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az opioid agonista eufóriát okozó hatását az opioid antagonista akkor hatástalanítja, amikor a nem megfelelő felhasználás parenterálisan vagy szublinguálisan történik. In certain preferred embodiments of agonist causing euphoric effect of the opioid, the opioid antagonist will disarm when misused parenterally or sublingually.

A találmány bizonyos további megvalósítási módjaiban a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista egy olyan mátrixban diszpergált opioid antagonistát tartalmaz, amely lényegében nem felszabadíthatóvá teszi az antagonistát, ahol a mátrix egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. In certain other embodiments of the invention, the substantially non-releasable form of an opioid antagonist comprises an opioid antagonist dispersed in a matrix that renders the antagonist substantially nonreleasable, wherein the matrix comprises one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material. Az antagonista lényegében nem szabadul fel a mátrixból, így a mátrix nem teszi hozzáférhetővé az antagonistát, hogy felszívódjon a gyomorbélrendszeren keresztül történő áthaladás során. The antagonist is substantially not released from the matrix so that the matrix does not make available to the antagonist to be absorbed during its transit through the gastrointestinal tract.

A találmány bizonyos további megvalósítási módjaiban az antagonistát lényegében nem felszabadíthatóvá tevő mátrixban lévő opioid antagonista egy olyan opioid antagonista, amelyet olvadékból extrudált mátrixban diszpergálunk, ahol a mátrix egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. opioid antagonist in a matrix that substantially no component antagonist nonreleasable certain further embodiments of the invention, an opioid antagonist dispersed in a melt-extruded matrix, wherein the matrix comprises one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material.

A nem felszabadítható komponensre és a manipulálás során történő felszabadulására vonatkozó összes ismertetés, valamint az összes általános ismertetés a sértetlen dózisformában lévő felszabadítható antagonistán felül értendő. All explanations for the release from the non-releasable component and upon tampering as well as all general discussion is in addition the releasable antagonist of the intact dosage form as appropriate. Amint azt korábban tárgyaltuk, az antagonista felszabadítható formája a nem felszabadítható antagonistával azonos komponensből, különálló komponensből vagy a két komponens kombinációjából szabadulhat fel. As previously discussed, the releasable form of the antagonist can be released of the same component or separate components of the two component combination of the non-releasable antagonist.

A találmány szerinti felszabadítható antagonista olyan mennyiségben tartalmazhat opioid antagonistát, például naltrexont, amely (i) nem csökkenti az orális beadás során az dózisformából származó fájdalomcsillapítás szintjét a terápiásán nem hatásos szintre, és amelynek (ii) beadása legalább enyhén negatív, „averzív” tapasztalatot eredményez a fizikai függőségben szenvedő humán alanyok, például a fizikai függőségben szenvedő drogosok (például a gyors megvonással kapcsolatos tünetekben szenvedő betegek) számára, amikor egy dózisformát vagy egynél több dózisformát vesznek be. The releasable antagonist of the present invention comprise an opioid antagonist such as naltrexone in an amount (i) which does not decrease in oral administration, the level of pain from the dosage form in a therapeutically ineffective level, and which (ii) the administration results in at least mildly negative, "aversive" experience for physically dependent human subjects suffering from, for example, drug addicts, the physical addiction (e.g., patients suffering from symptoms precipitated abstinence) when a dosage form or more than one dosage form in. Előnyösen a sértetlen orális dózisformában lévő antagonista mennyisége (iii) kevésbé pozitívan erősíti a nem fizikailag függő humán alanyok, például az opioid drogosok hajlandóságát a további szedésre (például kevésbé szeretik), mint az antagonistát nem tartalmazó, összemérhető orális dózisforma esetében. Preferably, the amount of in intact oral dosage form antagonist (iii) less positively reinforcing physically dependent human subjects, for example an opioid drug addicts readiness for further use (such as being less) than, comparable oral dosage form without the antagonist.

Az fenti (i)-(iii) pontokban megadott paraméterek elérésére alkalmas antagonista mennyiség legalább részben meghatározható például a „pótanyag” vizsgálatok, például VAS-skála (ahol az alany osztályozza az dózisforma hatásának általa történő észlelését) alkalmazásával és/vagy például a pupilla méretének mérésével (pupillométerrel történő mérés). at least partially determined, for example using and / or for example the size of the pupil of "surrogate" tests, such as a VAS scale (where the subject grades her perception of the effect of the dosage form) set forth in the (iii) above parameters, the amount of antagonist - the above (i) measuring (measured by pupillometry). Az ilyen mérések szakember számára lehetővé teszik az antagonista agonista dózisához viszonyított azon dózisának meghatározását, amely az agonista opiát hatásainak csökkenését eredményezi. Such measurements allow the determination of the dose of antagonist relative to the dose of agonist possible art, which leads to reduction of the effects of the opioid agonist. Ezt követően a szakember képes meghatározni az opioid antagonista azon szintjét, amely averzív hatásokat kelt a fizikailag függő alanyokban, valamint az opioid antagonista azon szintjét, amely minimalizálja a „pontozáskor adott pozitív tetszésnyilvánítást” vagy az opioid-igényt növelő tulajdonságokat a fizikailag nem függő drogosoknál. Thereafter, the technician is able to determine the opioid antagonist, the level that causes aversive effects in physically dependent subjects as well as the opioid antagonist, the level which minimizes the increase in the "optionally scoring positive liked" or opioid reinforcing properties in non-physically dependent addicts. Ha az opioid antagonista szintjeit sikerül meghatározni, akkor lehetőség van az antagonista azon dózisλ tartományának meghatározására, amelynél, vagy amely alatt az előző bekezdésben megadott (i)-(iii) paraméterek elérhetők. If the opioid antagonist is possible to determine the levels, it is possible to determine the antagonist dózisλ range at which, or as defined above in paragraph (i) below which - (iii) set available.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid agonistát vagy fájdalomcsillapító szert a hidrokodon, a morfin, a hidromorfon, az oxikodon, a kodein, a levorfanol, a meperidin, a métádon, vagy ezek sói, vagy keverékei közül választjuk. In certain preferred embodiments, the opioid agonist or analgesic is selected from the hydrocodone, morphine, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, or salts thereof, or mixtures thereof. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid agonista a hidrokodon vagy az oxikodon. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is hydrocodone or oxycodone. Az opioidok fájdalomcsillapítás szempontjából azonos dózisait az alábbi 1. táblázatban adjuk meg, amely értékeket a 15 mg hidrokodon dózishoz viszonyítjuk. The same doses of opioid analgesics in terms are given in Table 1 below, which values ​​are compared to the 15 mg hydrocodone dose.

1. táblázat Table 1

Az opioidok fájdalomcsillapítás szempontjából azonos dózisai The same doses of opioid analgesia in terms of

Opioid opioid Számított dózis (mg) Calculated Dose (mg)
Oxikodon oxycodone 13,5 13.5
Kodein Codeine 90,0 90.0
Hidrokodon hydrocodone 15,0 15.0
Hidromorfon hydromorphone 3,375 3,375
Levorfanol levorphanol 1,8 1.8
Meperidin meperidine 135,0 135.0
Métádon methadone 9,0 9.0
Morfin Morphine 27,0 27.0

A 0,5-4 mg mennyiségű felszabadítható naltrexon 15 mg hidrokodonhoz viszonyított arányát alapul véve a naltrexon 1 mg opioidra vonatkoztatott körülbelüli arányát a 2. táblázatban adjuk meg. The amounts of 0.5-4 mg of releasable naltrexone based on the ratio of 15 mg hydrocodone of naltrexone to 1 mg of an estimated ratio of opioids are given in Table 2.

2. táblázat Table 2

A naltrexon 1 dózis opioidra vonatkoztatott tömegaránya Naltrexone per 1 dose opioids weight ratio

Opioid opioid A naltrexon 1 mg opioidra vonatkoztatott tömegaránya Naltrexone per 1 mg of opioids in the weight ratio
Oxikodon oxycodone 0,037-0,296 .037-.296
Kodein Codeine 0,005-0,044 .005-.044
Hidrokodon hydrocodone 0,033-0,267 0.033 to 0.267
Hidromorfon hydromorphone 0,148-1,185 0.148 to 1.185
Levorfanol levorphanol 0,278-2,222 0.278 to 2.222
Meperidin meperidine 0,0037-0,0296 0.0037 to 0.0296
Métádon methadone 0,056-0,444 0.056 to 0.444
Morfin Morphine 0,018-0,148 0.018 to 0.148

A 0,75-3 mg naltrexon 15 mg hidrokodonhoz viszonyított arányát alapul véve a naltrexon 1 mg opioidra vonatkoztatott körülbelüli arányát a 3. táblázatban adjuk meg. Based on the ratio of naltrexone 15 mg, 0.75 to 3 mg hydrocodone of naltrexone to 1 mg of an estimated ratio of opioids are given in Table 3.

3. táblázat Table 3

A naltrexon 1 dózis opioidra vonatkoztatott tömegaránya Naltrexone per 1 dose opioids weight ratio

Opioid opioid A naltrexon 1 mg opioidra vonatkoztatott tömegaránya Naltrexone per 1 mg of opioids in the weight ratio
Oxikodon oxycodone 0,056-0,222 0.056 to 0.222
Kodein Codeine 0,0083-0,033 0.0083 to 0.033
Hidrokodon hydrocodone 0,050-0,200 0.050 to 0.200
Hidromorfon hydromorphone 0,222-0,889 0.222 to 0.889
Levorfanol levorphanol 0,417-1,667 0.417 to 1.667
Meperidin meperidine 0,0056-0,022 0.0056 to 0.022
Métádon methadone 0,083-0,333 .083-.333

• ** · • ** ·

Morfin Morphine 0,028-0,111 .028-.111

Az opioidok naltrexontól eltérő antagonistákra vonatkozó arányait a további antagonisták ekvivalens dózisainak a naltrexon azonos dózisával való összehasonlításából kapjuk. naltrexontól proportions for different antagonists of opioids provide the equivalent doses of antagonists further comparison of the naltrexone with the same dose. A PCT/US98/27257 számú nemzetközi (PCT) bejelentés leírásában és példáiban felszabadítható opioid antagonistát és agonistát tartalmazó készítményeket ismertetnek, amelyet a leírásban ismertetett álcázott antagonistával együtt a kitanítás részének tekintünk. No. PCT / US98 / 27257 International (PCT) application discloses an opioid agonist and releasable antagonist formulations of the description and the examples, which is incorporated herein described with sequestered antagonist incorporated by reference.

A találmány szerinti felszabadítható antagonista olyan mennyiségben tartalmazhat opioid antagonistát, amely szelektíven javítja az opioid agonisták hatását, és ugyanakkor gyengíti a nem kívánatos mellékhatásokat, beleértve a fizikai függőséget, amelyet az említett opioid agonisták krónikus adagolása okoz. The releasable antagonist of the present invention comprise opioid antagonist in an amount which can selectively enhancing the potency of the opioid agonists and simultaneously attenuating undesirable side-effects, including physical dependence, caused by the chronic administration of said opioid agonists. A morfin és a további bimodálisan ható (gátló/serkentő) opioid agonisták a fájdalom közvetítésében részt vevő nociceptív idegsejteken lévő gátló és serkentő opioid receptorokhoz kötődnek és aktiválják azokat. Morphine and further bimodally acting (inhibitory / excitatory) opioid agonists bind to the mediation of pain in inhibiting and excitatory opioid receptors on nociceptive neurons involved and activate them. A gátló receptorok említett agonisták általi aktiválása idézi elő a fájdalomcsillapítást. Activation of inhibitory receptors by said agonists causes analgesia. A serkentő receptorok említett agonisták általi aktiválása fájdalomcsillapítással szembeni hatásokat, fizikai függőség, tolerancia, túlzott ingerlékenységet, a fájdalommal szembeni túlzott érzékenységet és más nem kívánt mellékhatások kialakulását eredményezi. said agonists results in stimulating receptors drug reactions, physical dependence, tolerance, excessive irritability, excessive sensitivity and other undesirable side effects to pain by activating analgesia. A serkentő opioid receptorokhoz kötődő és azokat inaktiváló, felszabadítható opioid antagonista opioid agonistával együtt történő beadása az említett opioid agonisták serkentő, fájdalomcsillapítással szemben ható mellékhatásait blokkolja az ilyen idegsejteken, miáltal a fájdalomcsillapító hatásosság javítását eredményezi, amely lehetővé teszi a morfin vagy más hagyományos opioid fájdalomcsillapítók alacsonyabb dózisainak az alkalmazását. administration bind to opioid receptors, stimulating and inactivates together with opioid antagonist releasably block said opioid agonists stimulant antianalgesic side effects of these neurons, thereby resulting in enhanced analgesic potency which permits the morphine or other conventional opioid analgesics lower doses of the application. Az ilyen készítményeket és eljárásokat ismertető 5 472 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat leírása és példái a leírásban ismertetett álcázott antagonistával együtt a kitanítás részét képezik. The specification and examples of the description of these compositions and processes No. 5,472,943 U.S. Pat with the sequestered antagonist as disclosed herein are hereby incorporated.

A felszabadítható opioid antagonisták opioid agonistákkal való együttes alkalmazására vonatkozó összes ismert hivatkozás, például a 3 773 955 (Pachter és mtsai.), a 3 493 657 (Lewenstein és mtsai.), a 4 457 933 (Gordon és mtsai.), a All known references to the combined administration of the releasable opioid with antagonists with opioid agonists such as 3,773,955 (Pachter, et al.) and 3,493,657 (Lewenstein, et al.) and 4,457,933 (Gordon et al.), the

582 835 (Lewis), az 5 512 578, 5 472 943, 5 580 876 és 5 767 125 (Craín), ·» • · « * *»* • * valamint a 4 769 372 és 4 785 000 (Kreek) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások a leírásban ismertetett álcázott antagonistával kombinálhatok, és ezeket az összes hivatkozással együtt a kitanítás részének tekintjük. 582 835 (Lewis) of 5,512,578, 5,472,943, 5,580,876 and 5,767,125 (Crain) · »• ·« * »* • * and 4,769,372 and No. 4,785,000 (Kreek) U.S. patent sequestered antagonist as disclosed herein can be combined together and are all incorporated by reference incorporated herein by reference.

A 2000. február 6-án benyújtott US 60/181369 és 60/181358 számú ideiglenes oltalom alatt álló bejelentéseket a kitanítás részének tekintjük a leírásban ismertetett találmány szerinti három komponenssel kombinálva. under the No. 60/181358 and US 60/181369 filed provisional protection of 6 February 2000, reports are considered in combination with the three components of the invention described herein incorporated by reference.

Az opioid agonista és a felszabadítható antagonisták összes kereskedelemben kapható termékei kombinálhatok egy álcázott antagonistával, amint azt a leírásban ismertettük. The opioid agonist and releasable antagonists are all commercially available products can be combined with a sequestered antagonist as described herein. A Talwin NX például egy álcázott antagonistával formulázható, hogy csökkentsük az orális úton történő visszaélést, valamint a benne lévő opioiddal történő parenterális visszaélést. The example, Talwin NX can be formulated with a sequestered antagonist to reduce abuse by the oral route and parenteral abuse of the opioid therein.

Az előnyös megvalósítási módokban a találmánynak megfelelően alkalmazható opioid agonisták, nem korlátozó jelleggel, az alfentanil, az allilprodin, az alfaprodin, az anileridin, a benzilmorfin, a bezitramid, a buprenorfin, a butorfanol, a klonitazén, a kodein, a dezomorfin, a dextromoramid, a dezocin, a diampromid, a diamorfon, a dihidrokodein, a dihidromorfin, a dimenoxadol, a dimefeptanol, a dimetil-tiambutén, a dioxafetil-butirát, a dipipanon, az eptazocin, az etoheptazin, az etil-metil-tiambutén, az etil-morfin, az etonitazén, az etorfin, a dihidroetorfin, a fentanil és származékai, a heroin, a hidrokodon, a hidromorfon, a hidroxipetidin, az izometadon, a ketobemidon, a levorfanol, a levofenacilmorfan, a lofentanil, a meperidin, a meptazinol, a metazocin, a métádon, a metoponm a morfin, a mirofin, a narcein, a mikomorfin, a norlevorfanol, a normetadon, a nalorfin, a nalbufén, a normorfin, a norpipanon, az ópium, az oxikodon, az oximorfon, a papaveretum, a p In preferred embodiments, opioid used agonists according to the invention, but are not limited to, alfentanil, the allylprodine, the alphaprodine, the anileridine, the benzylmorphine, the bezitramide, buprenorphine, butorphanol, the clonitazene, codeine, desomorphine, the dextromoramide , dezocine, the diampromide, the diamorphone, dihydrocodeine, the dihydromorphine, the dimenoxadol, the dimepheptanol, dimethyl dipipanone, the dioxaphetyl butyrate, dipipanone, the eptazocine, the ethoheptazine, ethyl ethylmethylthiambutene, ethyl -Morfii the etonitazene, etorphine in the dihydroetorphine, fentanyl and derivatives, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, the isomethadone, ketobemidone, levorphanol of the levophenacylmorphan, the lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, the metoponm morphine, myrophine, the narceine, the mikomorfin the norlevorphanol, the normethadone, nalorphine, the nalbuphene, normorphine, the norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, the papaveretum, ap entazocin, a fenadoxon, a fenomorfán, a fenazocin, a fenoperidin, a piminodin, a piritramid, a profeptazin, a promedol, a properidin, a propoxifén, a szufentanil, a tilidin, a tramadol, az előzőek bármely keveréke, az előzőek bármely sója, stb. entazocin the phenadoxone, the phenomorphan, the phenazocine, the phenoperidine, the piminodine, the piritramide, the profeptazin the promedol, the properidine, propoxyphene sufentanil, tilidine, tramadol, mixtures of any of the foregoing, the salt of any of the foregoing etc. Bizonyos megvalósítási módokban az igényelt opioid készítményben levő opioid agonista mennyisége kb. In certain embodiments, the amount of opioid agonist in the claimed opioid composition approx. 75 ng - 750 mg lehet. 75 ng - 750 mg may be.

Bár a hidrokodon és az oxikodon hatásos a fájdalom kezelésében, a visszaélés esélye növekszik az olyan egyéneknél, akik pszichológiailag függenek az opioidoktól, vagy akik nem terápiás okokból nem megfelelően használják az opioidokat. Although hydrocodone and oxycodone are effective in treating pain, increasing the chance of misuse of individuals who are psychologically dependent on opioids or who misuse opioids for non-therapeutic reasons accordingly. A más opioidokkal kapcsolatos korábbi tapasztalat azt mutatja, hogy a visszaélés lehetősége csökken, amikor az opioidokat narkotikus antagonistával együtt adják be, különösen azokban a betegekben, akik visszaeső drogosok (Weinhold LL. Mtsai., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30:263-274, Mendelson J. és mtsai., Buprenorphine and Naloxone Interactions in OpiateDependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996, 60:105-114, amelyek mindegyike a kitanítás részét képezi). Previous experience with other opioids has shown that a decreased abuse potential when opioids are given with a narcotic antagonist especially in patients who have relapsed drug users (Weinhold LL. Al., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone in Non-Dependent Humans, Drug and Alcohol Dependence 1992, 30: 263-274, Mendelson J., et al, Buprenorphine and Naloxone Interactions in OpiateDependent Volunteers, Clin Pharm Ther 1996, 60:.. 105-114, all of which are incorporated herein by reference). Ezek a kombinációk azonban nem tartalmaznak olyan opioid antagonistát, amely lényegében nem felszabadítható formájú. However, such combinations do not comprise an opioid antagonist which is substantially non-releasable form. Ehelyett az opioid antagonista felszabadul a gyomor-bélrendszerben az orális beadás során, majd felszívódik, és a gazda fiziológiájára bízza az agonista és antagonista különböző módon történő metabolizálását és az agonista hatásainak kiküszöbölését. Rather, the opioid antagonist is released in the gastrointestinal system when orally administered and is absorbed and leave the agonist and antagonist to differentially metabolize and negate the agonist effects on host physiology.

A hidrokodon több központi idegrendszeri és gyomor-bélrendszeri hatásmechanizmussal rendelkező félszintetikus, narkotikus fájdalomcsillapító szer és köhögéscsillapító szer. Hydrocodone is a semisynthetic narcotic analgesic and antitussive with multiple central nervous system and gastrointestinal mechanisms of action. Kémiailag a hidrokodon a 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metilmorfinan-6-on, amely dihidrokodeinonként is ismert. Chemically, hydrocodone is 4,5-epoxy-3-methoxy-17-methylmorphinan-6-one, also known as dihydrocodeinone. A többi opioidhoz hasonlóan a hidrokodon szedése szokássá válhat, és morfin-típusú drogfüggőséget okozhat. Like other opioids, hydrocodone may be habit forming and can cause morphine-type drug dependence. A hidrokodon magas dózisa a többi ópium-származékhoz hasonlóan légzési nehézségeket okoz. In excess doses hydrocodone, like other opium derivatives, will depress respiration.

Orális beadásra szolgáló hidrokodon Európában (Belgium, Németország, Görögország, Olaszország, Luxemburg, Norvégia és Svájc) is kapható köhögéscsillapító szerként. Oral hydrocodone is also available as an antitussive agent in Europe (Belgium, Germany, Greece, Italy, Luxembourg, Norway and Switzerland) as well. Parenterális készítmény is kapható Németországban köhögéscsillapító szerként. Parenteral formulation is also available in Germany as an antitussive agent. Fájdalomcsillapító szerként történő alkalmazásra az Amerikai Egyesült Államokban a hidrokodon-bitartarátnak csak a nem opiát hatóanyagokkal (azaz az ibuprofén, az acetaminofén, az aszpirin, stb.) alkotott, rögzített összetételű kombinációja kapható a kereskedelemben az enyhe vagy kevésbé súlyos fájdalom enyhítése céljából. for use as an analgesic agent in the United States available to hydrocodone bitartrate only with non-opiate drugs (i.e., ibuprofen, acetaminophen, aspirin, etc), dose combination recorded in the trade to mitigate the effects of mild or moderate pain.

A hidrokodon szokásos dózisformája az acetaminofénnel képezett kombinációs készítmény, amely a kereskedelemben például Lortab® néven kapható az Amerikai Egyesült Államokban az UCB Pharma, Inc. cégtől 2,5/500 mg-os, 5/500 mg-os, 7,5/500 mg-os és 10/500 mg-os hidrokodon/acetaminofén tabletták formájában. The normal dosage form of hydrocodone is formed in combination with acetaminophen composition, which is commercially available for example as Lortab® in the U.S. from UCB Pharma, Inc., 2.5 / 500 mg, 5/500 mg, 7.5 / 500 mg and 10/500 mg hydrocodone / acetaminophen tablets. A tabletták 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 650 mg »* r| Tablets of 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 650 mg »r * | ·„ acetaminofén, és 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 750 mg acetaminofén arányban is kaphatók. · "Acetaminophen and 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 750 mg acetaminophen available in proportion. A hidrokodon aszpirinnel alkotott kombinációs készítményét orális dózisformában adjuk be a felnőtteknek, általánosan 1-2 tablettát minden 4-6 órában, amely a fájdalom enyhítéséhez szükséges. with aspirin Hydrocodone in combination administered in an oral dosage form to adults generally in 1-2 tablets every 4-6 hours as needed to alleviate pain. A tabletta forma 5 mg hidrokodon-bitartarátot, 224 mg aszpirint és 32 mg koffeint, vagy 5 mg hidrokodonbitartarátot és 500 mg aszpirint tartalmaz. The tablet form is 5mg hidrokodonbitartarátot contains 224 mg of aspirin and 32 mg caffeine, or hidrokodonbitartarátot 5 mg to 500 mg of aspirin. Egy viszonylag új készítmény hidrokodon-bitartarátot és ibuprofént tartalmaz. A relatively new formulation comprises hydrocodone bitartrate and ibuprofen. Az Egyesült Államokban a Knoll Laboratories cégtől kereskedelemben kapható Vicoprofen® készítmény 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 200 mg ibuprofént tartalmazó tabletta. In the United States, commercially available from Knoll Laboratories Vicoprofen® composition hydrocodone bitartrate 7.5 mg and a tablet containing 200 mg ibuprofen. A találmány magában foglalja az összes ilyen készítményt, amelyhez opioid antagonistát adunk felszabadítható és nem felszabadítható formában. The invention includes all such formulations, with the opioid antagonist in releasable and non-releasable form.

Az oxikodon, kémiailag 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6on-ként ismert, amely egy opioid agonista, amelynek legfontosabb terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Oxycodone is 4,5-epoxy-14-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one as a three chemically known, which is an opioid agonist whose principal therapeutic action is analgesia. Az oxikodon további terápiás hatásai a szorongás csökkentése, az eufória és ellazulás érzete. Oxycodone Other therapeutic effects of anxiety, euphoria and feelings of relaxation. Az oxikodon fájdalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, de opioid-szerű aktivitással rendelkező endogén vegyületek esetében specifikus központi idegrendszeri opioid receptorokat azonosítottak az agyban és a gerincvelőben, amelyek fontos szerepet játszanak az oxikodon fájdalomcsillapító hatásának kifejtésében. The precise mechanism of its analgesic action is not known, but for endogenous compounds with opioid-like activity have been identified in the central nervous system opioid receptors specific for the brain and spinal cord and play an important role in exerting an analgesic effect of oxycodone.

Az oxikodon az Amerikai Egyesült Államokban például Oxycontin® néven kapható a kereskedelemben a Purdue Pharma LP forgalmazásában, amely orális beadásra szolgáló, 10, 20, 40 vagy 80 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tabletta, valamint az OxylR™ néven szintén a Purdue Pharma LP forgalmazásában kapható, amely 5 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmazó, azonnali felszabadulást biztosító kapszula. Controlled release tablets containing oxycodone in the United States, for example available as Oxycontin® commercially available from Purdue Pharma LP distribution, which is for oral administration of 10, 20, 40 or 80 mg oxycodone hydrochloride and OxylR ™ known also from Purdue Pharma LP available distribution, which, immediate release capsules containing 5 mg oxycodone hydrochloride. A találmány magában foglalja az ilyen készítményeket a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistával kiegészítve. The invention includes such formulations, with the opioid antagonist substantially non-releasable form.

Előnyös megvalósítási módokban a találmány szerinti opioid antagonista magában foglalja a naitrexont, a nalmefént, a ciklazacint, a levallorfánt és ezek keverékeit. In preferred embodiments, the opioid antagonist of the present invention includes naltrexone, nalmefene, cyclazacine, levallorphan and mixtures thereof. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid antagonista a naloxon vagy a naltrexon. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist is naloxone or naltrexone. Bizonyos megvalósítási módokban a lényegében nem In certain embodiments, the substantially non-

V·30 felszabadítható formában lévő opioid antagonista mennyisége kb. volume V · opioid antagonist in releasable form, is about 30. 10 ng - 275 mg lehet. 10 ng - 275 mg may be.

A naloxon egy opioid antagonista, amely majdnem teljesen mentes az agonista hatásoktól. Naloxone is an opioid antagonist which is almost void of agonist effects. A naloxon maximum 12 mg-os szubkután dózisai nem hoznak létre észrevehető hatásokat és 24 mg naloxon is csak gyenge álmosságot okoz. Naloxone is a maximum of 12 mg subcutaneous dose does not produce noticeable effects and cause only slight drowsiness 24 mg naloxone. A naloxon intramuszkulárisan vagy intravénásán beadott alacsony dózisa (0,4-0,8 mg) emberben gátolja, vagy azonnal visszafordítja a morfin-szerű opioid agonista hatásait. The low dose of naloxone given intramuscularly or intravenously (0.4-0.8 mg) in man prevent or promptly reverse the effects of morphine-like opioid agonist. Az intravénásán beadott egy mg naloxonról kimutatták, hogy teljesen blokkolja 25 mg heroin hatását. The intravenously administered one mg of naloxone has been shown to completely block the effect of 25 mg of heroin. A naloxon hatásai már közvetlenül az intravénás beadás után láthatók. The effects of naloxone are seen almost immediately after intravenous administration. A hatóanyag az orális beadás után felszívódik, de beszámoltak arról, hogy a májon történő áthaladásakor gyorsan inaktív formává alakul át az anyagcsere-folyamatban, így kimutatták, hogy jóval alacsonyabb hatásossággal bír, mint amikor parenterálisan adják be. The drug is absorbed after oral administration, but has been reported that passes through the liver rapidly converts to an inactive form by metabolic processes, thus shown to have significantly lower potency than as when parenterally administered. Az 1 g-nál nagyobb orális dózisról kimutatták, hogy 24 óránál rövidebb idő alatt majdnem teljesen átalakul az anyagcsere-folyamatok során. It demonstrated greater than 1 g Oral dosage that during less than 24 hours is almost completely converted in the metabolic processes. Ismertették továbbá, hogy a beadott naloxon 25 %-a szublinguálisan szívódik fel (Weinberg, és mtsai., Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther. (1988); 44:335-340). It has been reported that 25% of naloxone administered sublingually is absorbed (Weinberg, et al, Sublingual Absorption of selected Opioid Analgesics, Clin Pharmacol Ther (1988) 44:.. 335-340).

A további opioid antagonisták, például a ciklazocin és a naltrexon, amelyek mindegyike ciklopropil-metil helyettesítéseket tartalmaz a nitrogénatomon, megőrzik hatásosságuk nagy részét az orális úton történő beadáskor és a hatásuk időtartama hosszabb, megközelítve a 24 órát az orális adagolás után. Further opioid antagonists, for example, cyclazocine and naltrexone, each comprising cyclopropylmethyl substitutions on the nitrogen, retain much of their efficacy by the oral route and their durations of action are much longer, approaching 24 hours after oral administration.

A korábban opioid-függő betegek kezelése során naltrexont alkalmaztak nagy orális dózisokban (100 mg felett), hogy megakadályozzák az opioid agonisták eufóriát okozó hatásait. Naltrexone has been used in the treatment of patients previously addicted to opioids in large oral doses (over 100 mg) to prevent effects of opioid agonists cause euphoria. A naltrexonról kimutatták, hogy a δreceptorokhoz képest előnyben részesítik a μ-receptorokkal szembeni blokkoló hatást. Naltrexone has been shown to favor the blocking effect against the μ-receptors compared to δreceptorokhoz. A naltrexon az oximorfon egy szintetikus fajtájaként ismert, amely nem rendelkezik opioid agonista tulajdonságokkal, és szerkezete annyiban tér el az oxi módónétól, hogy az oximorfon nitrogénatomján elhelyezkedő metilcsoport cikiopropilmetilcsoporttal van helyettesítve. Naltrexone is known as a synthetic oxymorphone kind as that with no opioid agonist properties, and differs from the structure oxy módónétól to oxymorphone located on the nitrogen atom is substituted with a methyl group cikiopropilmetilcsoporttal. A naltrexon hidroklorid sója kb. Naltrexone hydrochloride approx. 100 mg/cm 3 mennyiségig oldható vízben. 100 mg / cm 3 quantity soluble in water. A naltrexon gyógyászati és farmakokinetikai tulajdonságait több állat- és klinikai kísérletben határozták meg (például Gonzalez The pharmaceutical and pharmacokinetic properties of naltrexone determined in several animal and clinical trial (e.g., Gonzalez

JP és mtsai., Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in Management of Opioid Dependence. . JP, et al. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Management of Opioid Dependence. Drugs 1988; Drugs 1988; 35:192-213, amelyet a kitanítás részének tekintünk). 35: 192-213, which is incorporated herein by reference). Az orális beadást követően a naltrexon gyorsan felszívódik (1 óra alatt) és a biológiai hozzáférhetősége orális úton 5-40 %. Following oral administration, naltrexone is rapidly absorbed (within 1 hour) and the bioavailability of orally from 5 to 40%. A naltrexon proteinkötő képessége körülbelül 21 % és az egyszeri dózisban történő beadást követő eloszlási térfogat 16,1 l/kg. Naltrexone protein binding capacity of about 21% and the volume of distribution following single-dose administration to the 16.1 L / kg.

A naltrexon a kereskedelemben tabletta formájában (Revia®, DuPont) kapható az alkohol-függőség kezelésére és az exogén úton beadott opioidok blokkolására (lásd például a Revia® (naltrexon-hidroklorid tabletták), Physician's Desk Reference 51. kiadás, Montvale, NJ. „Medical Economics”, 1997, 51:957959). Naltrexone is commercially available in tablet form (Revia®, DuPont) for the treatment and administered exogenously opioids block (see, for example Revia® (naltrexone hydrochloride tablets), Physician's Desk Reference, 51 Edition, Montvale, NJ. "Alcohol addiction Medical Economics ", 1997, 51: 957 959). A Revia® 50 mg-os dózisa 25 mg intravénásán beadott heroin gyógyászati hatásait 24 órán át gátolja. 50-mg dose of the therapeutic effects of heroin Revia® intravenously administered 25 mg up to 24 hours.

Ismert, hogy amikor morfinnal, heroinnal vagy más opioidokkal együtt adják be krónikus állapot kezelésénél, a naltrexon blokkolja az opioidokkal szembeni fizikai függőség kialakulását. It is known that when morphine, heroin or other opioids administered with a chronic condition treatment, naltrexone blocks the development of physical dependence to opioids. Azt tartják, hogy az a folyamat, amelynek során a naltrexon blokkolja a heroin hatásait, egy versengő kötődési folyamat az opioid receptorokon. It is believed that the process by which blocks the effects of heroin is by competitively binding at the opioid receptors, naltrexone. A naltrexont az opioidok hatásainak teljes blokkolásával a drogosok kezelésére használják. Naltrexone is used to treat drug addicts complete blockade of the effects of opioids. Azt találták, hogy a naltrexon legsikeresebb alkalmazása a kábítószerek szedésével szemben azokban a drogfüggő egyénekben valósítható meg, akik jó prognózist mutatnak a mindenre kiterjedő foglalkozásterápia vagy a viselkedés ellenőrzést vagy más szolgálatkészséget javító eljárást magában foglaló rehabilitációs program keretében. They found that the most successful use of naltrexone can be realized compared to those taking drugs addict individuals who have a good prognosis, as part of a comprehensive occupational therapy or behavioral control or other compliance enhancing procedure involving the rehabilitation program. A kábítószer-függőség naltrexonnal történő kezelése esetében előnyös, ha a beteg legalább 7-10 napig nem fogyaszt opioid hatóanyagot. For treatment of narcotic dependence with naltrexone, if the patient does not consume at least 7-10 days opioidfree. A naltrexon ilyen célra történő alkalmazásánál a kezdeti dózis jellemző módon körülbelül 25 mg, és ha nincsenek elvonási tünetek, a dózis 50 mg/nap értékre növelhető. The naltrexone for such purposes has typically the initial dosage of about 25 mg, and if no withdrawal signs occur, the dosage may be increased to 50 mg / day. Az 50 mg-os napi dózisról azt tartják, hogy a parenterálisan beadott opioidok hatásainak elégséges klinikai blokkolását eredményezi. A daily dosage of 50 mg is considered that the actions of parenterally administered opioids produce adequate clinical blockade. A naltrexont az alkoholizmus kezelésére is használják a szociális és pszichoterápiás eljárásokkal kiegészítve. Naltrexone is used to supplement the social and psychotherapeutic methods for the treatment of alcoholism.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az opioid agonista lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistához viszonyított aránya az orális dózisformában olyan, hogy az opioid agonista hatását legalább részben blokkolja, amikor az dózisformát megrágják, összetörik vagy oldószerben oldják és melegítik, majd orálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan adják be. In some embodiments of the invention, the ratio of opioid antagonist substantially non-releasable form of the opioid agonist in the oral dosage form is such that the agonistic effect of the opioid block, at least partially, when chewed the dosage form is crushed or dissolved in a solvent and heated, and administered orally, intranasally, parenterally or sublingually They are given. Mivel a találmány szerinti orális dózisforma helyes beadása során, amint az elvárható, lényegében nem szabadul fel opioid antagonista, ezért az ilyen antagonista mennyisége nagyobb mértékben változhat, mint amikor az opioid antagonista felszabadulhat a gyomor-bélrendszerben az orális beadás után. Since, in the correct administration of oral dosage forms of the present invention as intended, would not substantially release the opioid antagonist, therefore, the amount of such antagonist may vary to a greater extent than when the opioid antagonist is released in the gastrointestinal tract after oral administration. Biztonsági okokból a lényegében nem felszabadítható formában lévő antagonista mennyisége nem szabad, hogy káros legyen az ember számára még akkor sem, ha teljes mennyiségében felszabadul. For safety reasons, the amount of antagonist in a substantially non-releasable form should not be harmful to humans even if fully released. A sajátos opioid agonista antagonistához viszonyított aránya szakember által indokolatlan kísérletezés nélkül meghatározható. The specific ratio of opioid agonist to antagonist can be determined without undue experimentation by the skilled.

A találmány szerinti orális dózisforma az opioid agonistán és a felszabadítható, illetve a nem felszabadítható antagonistán felül egy vagy több olyan hatóanyagot is tartalmazhat, amelyek ezekkel szinergetikusan vagy nem szinergetikusan hathatnak. The oral dosage forms of the invention may also contain one or more active substances in addition to the opioid agonist and releasable and non-releasable antagonist, which may or may not act synergistically with these synergistic. így bizonyos megvalósítási módokban két opioid agonista kombinációja lehet az dózisformában az opioid antagonistán felül. Thus, in some embodiments, a combination of two opioid agonists may be included in the dosage form, in addition to the opioid antagonist. Az dózisforma például két, különböző tulajdonságú, például felezési idejű, oldhatóságú, hatású opioid agonistát és az előzőek bármelyikének kombinációját tartalmazhatja. The dosage form may comprise two different properties, such as half-life, solubility, acting opioid agonist and a combination of any of the foregoing. Még további megvalósítási módokban egy vagy több agonista és egy további nem opioid hatóanyag van az opioid antagonistán felül a dózisformában. In still other embodiments, one or more opioid agonist is included and a further active agent is in addition to the opioid antagonist in the dosage form. Az ilyen nem opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapító hatást biztosítanak, és magukban foglalják például az aszpirint, az acetaminofént, a nem szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagokat („NSAIDS”), például az ibuprofént, a ketoprofént, stb, az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonistákat, például a morfinánt, például a dextrometorfánt, vagy a dextrorfánt, vagy a ketamint, a ciklooxigenáz-ll inhibitorokat („COX-II inhibitorok”), és/vagy a glicin receptor antagonistákat. Such non-opioid drugs would preferably provide additional analgesia, and include, for example, aspirin, acetaminophen, non-steroidal antiinflammatory drugs ( "NSAIDS"), e.g., ibuprofen, ketoprofen, etc., N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, for example, morphinans such as dextromethorphan or dextrorphan, or ketamine, cyclooxygenase-II inhibitors ( "COX-II inhibitors"), and / or glycine receptor antagonists.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a találmány az opioid fájdalomcsillapító kisebb dózisainak alkalmazását teszi lehetővé további nem opioid agonista, például NSAID vagy COX-2 inhibitor készítményhez történő hozzáadásával. In certain preferred embodiments of the invention, the invention allows the use of lower doses of the opioid analgesic by the addition of an additional non-opioid agonist, such as an NSAID or a COX-2 inhibitor composition. Az egyik vagy mindegyik hatóanyag alacsonyabb mennyiségeinek alkalmazásával a fájdalom hatásos kezelésével kapcsolatos mellékhatások csökkennek a paciensekben. the use of either or both drugs lower amounts of side effects associated with effective pain management in humans are reduced.

Alkalmas nem-szteroid típusú gyulladásgátló szerek az ibuprofén, a diklofenak, a naproxén, a benoxaprofén, a flurbiprofén, a fenoprofén, a flubufén, a ketoprofén, az indoprofén, a piroprofén, a karprofén, az oxaprozin, a pramoprofén, a muroprofén, a trioxaprofén, a szuprofén, az aminoprofén, a tiaprofénsav, a fluprofén, a bukloxsav, az indometacin, a szulindak, a tolmetin, a zomepirak, a tiopinak, a zidometacin, az acemetacin, a fentiazak, a klidanak, az oxpinak, a mefenaminsav, a meklofenaminsav, a flufenaminsav, a nifluminsav, a tolfenaminsav, a diflurizal, a flufenizal, a piroxikam, a szudoxikam vagy az izoxikam, stb. Suitable non-steroidal anti-inflammatory agents, ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, of indoprofen, the piroprofén, carprofen, oxaprozin, the pramoprofén the muroprofén, the trioxaprofén the suprofen, the aminoprofen the tiaprofenic the fluprofen the bucloxic acid, indomethacin, sulindac, tolmetin, the zomepirac the tiopinac the zidometacin, the acemetacin the fentiazak the clidanac, the oxpinac, mefenamic, the meclofenamic, a flufenamic, the niflumic the tolfenamic the diflurisal the flufenisal, piroxicam, or a sudoxicam isoxicam, etc. A hatóanyagok alkalmas dózisai szakember számára jól ismertek. Suitable dosages of the active compounds are well known.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták jól ismertek a szakterületen és magukban foglalják például a morfinánokat, például a dextrometorfánt vagy a dextrorfánt, a ketamint, a d-metadont vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art and include, for example, morphinans such as dextromethorphan or dextrorphan, ketamine, d-methadone or pharmaceutically acceptable salts thereof. A találmány értelmében az „NMDA antagonista” kifejezés magában foglalja azokat a hatóanyagokat is, amelyek blokkolják az NMDA-receptor aktiválás fontosabb intracelluláris következményeit, így ide tartozik a gangliozid, például a GMi vagy a GTi b , a fenotiazin, például a trifluoperazin, vagy a naftalin-szulfonamid, például az N-(6-aminotexil)-5-klór-1naftalin-szulfonamid. According to the invention, the term "NMDA antagonist" includes those active ingredients that block the consequences of NMDA receptor activation important intracellular thus includes the ganglioside such as lyso or GTi b, a phenothiazine such as trifluoperazine or naphthalenesulfonamide such as N- (6-aminotexil) -5-chloro-1naftalin sulfonamide. Ezekről a hatóanyagokról azt állítják az 5 321 012 és 5 556 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (Mayer és mtsai.), hogy gátolják a függőséget okozó hatóanyagokkal, például a narkotikus fájdalomcsillapítókkal, így a morfinnal, kodeinnel, stb. These drugs are claimed in U.S. 5,321,012 and 5,556,838 U.S. Patents (Mayer et al.) To inhibit the addictive drugs, e.g., narcotic analgesics such as morphine, codeine, etc.. szembeni tolerancia és/vagy függőség kialakulását, és az 5 502 058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Mayer és mtsai.) ismertetik, hogy krónikus fájdalom kezelésére szolgálnak, ezeket a leírásokat a kitanítás részének tekintjük. tolerance and / or dependence on the formation, and in U.S. 5,502,058, U.S. Patent (Mayer et al.) discloses to that used to treat chronic pain, these descriptions incorporated herein by reference. A NMDA antagonista önmagában vagy egy helyi érzéstelenítővel, például lidokainnal együtt lehet jelen a készítményben, amint az Mayer és mtsai. The NMDA antagonist alone or with a local anesthetic such as lidocaine may be present together in the composition, as Mayer et al. szabadalmi leírásaikban is ismertetik. patent also discloses leírásaikban.

A krónikus fájdalom glicin receptor antagonisták alkalmazásával történő kezelését és az ilyen hatóanyagok azonosítását ismertetik az 5 514 680 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Weber és mtsai.), amelyet a kitanítás részének tekintünk. handling and identification of such drugs for chronic pain using glycine receptor antagonists are disclosed in 5,514,680, U.S. Patent (Weber et al.), which is incorporated herein by reference.

A COX-2 inhibitorokról már beszámoltak a szakirodalomban, és számos kémiai szerkezetről ismert, hogy gátolják a ciklooxigenáz-2-t. COX-2 inhibitors have been reported in the art and many chemical structures are known to inhibit cyclooxygenase-2. COX-2 inhibitorokat ismertetnek például az 5 616 601, 5 604 260, 5 593 994, 5 550 142, 5 536 752, 5 521 213, 5 474 995, 5 639 780, 5 604 253, 5 552 422, 5 510 368, 5 436 265, 5 409 944 és 5 130 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek mindegyikét a kitanítás részének tekintjük. COX-2 inhibitors are described for example in 5,616,601, 5,604,260, 5,593,994, 5,550,142, 5,536,752, 5,521,213, 5,474,995, 5,639,780, 5,604,253, 5,552,422, 5,510,368 No. 5,436,265, 5,409,944 and 5,130,311 U.S. patents, each of which is incorporated herein by reference. Bizonyos előnyös COX-2 inhibitoroka celekoxib (SC-58635), a DUP-697, a floszulid (CGP-28238), a meloxikam, a 6-metoxi-2-naftil-ecetsav (6-MNA), a MK-966 (amely Vioxx-ként is ismert), a nabumeton (a 6-MNA hatóanyag előalakja), a nimeszulid, az NS-398, az SC-5766, az SC-58215, a T-614, vagy ezek kombinációi. Certain preferred COX-2 inhibitors are celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA), MK-966 ( also known as Vioxx), nabumetone (6-MNA is active in the figure), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614, or combinations thereof. A COX-2 inhibitor dózis szintjei 0,005 mg-140 mg/kg testtömeg/nap nagyságrendben terápiásán hatásosak az opioid fájdalomcsillapítókkal kombinálva. The COX-2 inhibitor dosage levels of about 0.005 mg to about 140 mg / kg body weight / day are therapeutically effective in combination with an opioid analgesic. Másik lehetőségként COX2 inhibitor 0,25 mg-7 g/beteg/nap dózisát adják be az opioid fájdalomcsillapítóval együtt. Alternatively, a COX2 inhibitor 0.25 mg to about 7 g / patient / day dose is administered with an opioid analgesic.

Egy még további megvalósítási módban egy olyan, nem opioid hatóanyagot foglalhatunk bele a készítménybe, amely a fájdalomcsillapító hatástól eltérő kívánt hatást biztosít, ilyenek például a köhögéscsillapító, a köptető, a vértolulást gátló szerek, az antihisztamin, és a helyi érzéstelenítőszerek. In yet another embodiment, it can be included in a non-opioid drug can be included which provides a desired effect other than analgesia, such as antitussive, expectorant, decongestant, antihistamine drugs, local anesthetics, and the.

Lényegében nem felszabadítható vagy nem felszabadítható formájú opioid antagonista előállítása opioid antagonist substantially non-releasable or non-releasable form Preparation

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista úgy állítható elő, hogy az antagonistát egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggal kombináljuk. The invention in certain embodiments the opioid antagonist substantially non-releasable form may be prepared by combining the antagonist with one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material. Az opioid antagonista szemcséi például egy olyan bevonattal vonhatók be, amely lényegében megakadályozza az antagonista felszabadulását és a bevonat hidrofób anyagot vagy anyagokat tartalmaz. For example, opioid antagonist particles may be coated with a coating that substantially prevents release of the antagonist, the coating comprising the hydrophobic materials. Egy másik példa egy olyan opioid antagonista, amelyet egy olyan mátrixban diszpergálunk, amely lényegében nem felszabadíthatóvá teszi az antagonistát és a mátrix hidrofób anyagot vagy anyagokat tartalmaz. Another example would be an opioid antagonist that is dispersed in a matrix that renders the antagonist to the matrix comprising the hydrophobic material be substantially nonreleasable. Bizonyos megvalósítási módokban a gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag egy cellulóz polimert tartalmaz, amelyet az etilcellulóz, a cellulóz-acetát, a cellulóz-propionát (kisebb, közepes vagy nagyobb molekulatömegű), a cellulóz-acetát-propionát, a cellulóz-acetát-butirát, a cellulózacetát-ftalát és a cellulóz-triacetát közül választunk. In certain embodiments, the pharmaceutical acceptable hydrophobic material comprises a cellulose polymer which is ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (lower, medium or higher molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, We selected from cellulose acetate phthalate and cellulose triacetate. Az etil-cellulóz példája a 4455 % etoxi-tartalmú etil-cellulóz. is ethyl cellulose has an ethoxy content of 4455% ethylcellulose. Az etil-cellulóz alkoholos oldat formájában alkalmazható. used in the form of an alcoholic solution of ethylcellulose. Bizonyos további megvalósítási módokban a hidrofób anyag politejsavat, poliglikolsavat vagy a politejsav és a poliglikolsav kopolimerét tartalmazza. In some further embodiments, the hydrophobic material comprises polylactic acid, polyglycolic acid or polylactic acid and polyglycolic acid copolymer.

Bizonyos megvalósítási módokban a hidrofób anyag egy cellulóz polimert tartalmaz, amelyet a cellulóz-éter, a cellulóz-észter, a cellulóz-észter-éter és a cellulóz közül választunk. In certain embodiments the hydrophobic material comprises a cellulose polymer selected from cellulose ether, cellulose ester, cellulose ester ether, and cellulose. A cellulóz polimereknek a glükózanhidríd egységen 0nál nagyobb, maximum 3 helyettesítési foka van (degree of substitution, DS). The cellulosic polymers have a maximum of 3 degrees of substitution of the anhydroglucose unit, from greater 0nál (degree of substitution, DS). A helyettesítési fok alatt a cellulóz polimer glükózanhidríd egységén lévő azon hidroxil-csoportok átlagos számát értjük, amelyet egy helyettesítő-csoportra cserélünk. During the degree of substitution is meant the average number present on the anhydroglucose unit of the cellulosic polymer hydroxyl groups that are replaced by a substituting group. Jellegzetes anyagok a cellulóz-acilát, a cellulóz-diacilát, a cellulóztriacilát, a cellulóz-acetát, a cellulóz-diacetát, a cellulóz-triacetát, a mono-, di-, és tricellulóz-alkanilátok, a mono-, di-, és tricellulóz-aroilátok, és a mono-, di-, tricellulóz-alkenilátok közül választott polimerek. Typical materials include cellulose acylate, cellulose diacylate, the cellulóztriacilát, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di-, and tricellulose alkanylates, mono-, di-, and tricellulose aroylates, and selected from mono, di, tricellulose alkenylates of polymers. A polimerekre példák a DS és 21 % acetil-tartalommal rendelkező cellulóz-acetát, a 32-39,8 % acetil-tartalmú cellulóz-acetát, az 1-2 DS-fokú és 21-35 % acetil-tartalmú cellulóz-acetát, a 2-3 DS-fokú és 35-44,8 % acetil-tartalmú cellulóz-acetát. Exemplary polymers for DS and 21% acetyl content of cellulose acetate, the acetyl content of 32 to 39.8 wt% cellulose acetate, the DS-1 to 2 degrees and 21 to 35% acetyl content of cellulose acetate, 2-3 DS-degree and 35 to 44.8% acetyl content of cellulose acetate.

További specifikus cellulóz polimerek az 1,8 DS-fokú és 39,2-45 % propiltartalmú és 2,8-5,4 % hidroxil-tartalmú cellulóz-propionát, az 1,8 DS-fokú és 13-15 % acetil-tartalmú, 34-39 % butiril-tartalmú cellulóz-acetát-butirát, a 2-29% acetiltartalmú, 17-53 % butiril-tartalmú és 0,5-4,7% hidroxil-tartalmú cellulóz-acetátbutirát, 2,9-3 DS-fokú cellulóz-triacilát, így a cellulóz-triacetát, a cellulóz-trivalerát, a cellulóz-trilaurát, a cellulóz-tripalmitát, a cellulóz-triszukcinát és a cellulóz trioktanoát, a 2,2-2,6 DS-fokú cellulóz-diacilátok, így a cellulóz-diszukcinát, a cellulóz-dipalmitát, a cellulóz-dioktanoát, a cellulóz-dipentaonát, és a cellulóz kevert észterei, így a cellulóz-acetát-butirát, a cellulóz-acetát-oktanoát-butirát és a cellulóz-acetát-propionát. More specific cellulosic polymers, DS 1.8 degree and 39.2 to 45% and from 2.8 to 5.4% propiltartalmú hydroxyl-containing cellulose propionate, 1,8 DS-degree and 13 to 15% acetyl content , 34-39% butyryl content acetátbutirát cellulose, acetyl content of 2-29%, 17-53% butyryl content of from 0.5 to 4.7% and a hydroxyl-containing cellulose acetátbutirát, DS 2.9 to 3 -fokú cellulose triacylate such as cellulose triacetate, cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate, and cellulose trioctanoate, of 2.2 to 2.6 DS-degree cellulose diacylates such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipentaonát, and mixed cellulose esters such as cellulose acetate butyrate, cellulose acetate octanoate butyrate and cellulose acetate propionate.

A lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista előállítására alkalmas további cellulóz polimerek az acetaldehid-dimetil-cellulóz-acetát, a cellulóz-acetát-etil-karbamát, a cellulóz-acetát-metil-karbamát, és a cellulózacetát-dimetil-amino-cellulóz-acetát. Further suitable cellulosic the opioid antagonist substantially non-releasable form preparation of polymers of acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethyl carbamate, cellulose acetate methyl carbamate, cellulose acetate and cellulose acetate-dimethylaminopyridine .

A lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista előállítására alkalmas akril polimerek, nem korlátozó jelleggel, az olyan akrilgyanták, amelyek az alkalmazott akril- és metakrilsav monomerek móljára vonatkoztatva kb. Suitable opioid antagonist substantially non-releasable form of the preparation of acrylic polymers, are not limited to, an acrylic resin, each based on acrylic and methacrylic monomers used per mole approx. 0,02 kb. 0.02 approx. 0,03 mól tri-(rövidszénláncú alkil)-ammónium-csoportot tartalmazó akril- és metakrilsav észterek (például az akrilsav-rövidszénláncú alkil-észter és a metakrilsav-rövidszénláncú alkil-észter kopolimerei) kopolimereit tartalmazzák. 0.03 mol of tri (lower alkyl) include acrylic and methacrylic acid esters (such as acrylic acid lower alkyl ester and methacrylic acid lower alkyl ester copolymers) copolymers containing ammonium group. Az alkalmas akril gyantára példa a Rohm Pharma GmbH által gyártott és Eudragit® RS védjeggyel védett polimer. Examples of suitable acrylic resin is a polymer manufactured Eudragit RS trademark by Rohm Pharma GmbH. Az Eudragit RS30D az előnyös. Eudragit RS30D is preferred. Az Eudragit® RS az etil-akrilát (EA), a metil-metakrilát (MM) és a trimetil-ammónium-etil-metakrilátklorid (TAM) vízben oldhatatlan kopolimere, ahol a TAM mólaránya a fennmaradó komponensekhez (EA és MM) képest 1:40. Eudragit® RS, ethyl acrylate (EA), methyl methacrylate (MM) and trimethylammonium ethyl methacrylate chloride (TAM) in a copolymer wherein the molar ratio of TAM relative to the remaining components (EA and MM) is 1: 40th Az akril gyanták, például az Eudragit® RS vizes szuszpenzió formájában alkalmazható. used in the form of acrylic resins such as Eudragit® RS aqueous suspension.

A találmány bizonyos megvalósítási módjaiban az akril polimert az akrilsav és metakrilsav kopolimerei, a metil-metakrilát kopolimerek, az etoxietilmetakrilátok, a cianoetil-metakrilát, a poli(akrilsav), a poli(metakrilsav), a metakrilsav-alkilamid-kopolimer, a poli(metil-metakrilát), a polimetakrilát, a poli(metil-metakrilát)-kopolimer, a poliakrilamid, az aminoalkil-metakrilát kopolimer, a poli(metakrilsav-anhidrid), és a giicidil-metakrilát kopolimerek közül választjuk. The invention, in certain embodiments, the acrylic polymer of acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, etoxietilmetakrilátok, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly ( methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate is selected from the copolymers.

Amikor a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista olyan opioid antagonista szemcséket tartalmaz, amelyet olyan bevonattal vonunk be, amely lényegében nem felszabadíthatóvá teszi az antagonistát és amikor, a bevonó készítmény előállításához cellulóz polimert vagy akril polimert alkalmazunk, akkor alkalmas lágyítószer, például acetil-trietil-citrát és/vagy acetiltributil-citrát is keverhető a polimerbe. When the substantially non-releasable form of an opioid antagonist comprises opioid antagonist particles coated with a coating that renders the antagonist when used for the manufacture of the coating compositions used in cellulose polymer or an acrylic polymer, it is suitable plasticizer, e.g., acetyl triethyl substantially nonreleasable citrate and / or acetyl citrate is mixed with a polymer. A bevonat adalékanyagokat, például színezéket, talkumot és/vagy magnézium-sztearátot is tartalmazhat, amelyek bevonatok készítésével foglalkozó szakterületen jól ismertek. The coating additives such as coloring agents, talc and / or may include magnesium stearate, which are well known in the art the coating art.

A bevonó készítmény az opioid antagonista szemcsékre úgy vihető fel, hogy a szakterületen ismert bármilyen alkalmas porlasztó berendezés • · • * segítségével a szemcsékre porlasztjuk. The coating composition of the opioid antagonist particles may be applied by any suitable device known in the art atomizer · • * • using the atomized particles. Például a Wuster fluidágyas rendszer alkalmazható, ahol az alsó részből befecskendező légfúvóka fluidizálja a bevont anyagot és szárítást idéz elő, miközben az oldhatatlan polimer bevonatot a szemcsékre porlasztja. For example, a Wurster fluidized-bed system is used in which an air jet, injected from underneath, fluidizes the coated material and effects drying while the insoluble polymer coating is sprayed on. A bevonat vastagsága az alkalmazandó sajátos bevonó készítmény jellemzőitől függ. The coating thickness depends on the characteristics of the particular coating composition being used. Azonban szakember köteles tudásához tartozónak tekinthető, hogy rutin kísérletezés segítségével meghatározza a találmány szerinti sajátos dózisformához szükséges sajátos bevonat optimális vastagságát, However, skill of the art considered as belonging to determine by routine experimentation the optimum particular coating required for a particular dosage form of the invention the thickness,

A lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista előállítására alkalmas gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag egy biológiailag lebontható polimer, amely poli(tejsav/glikolsav)-at („PLGA”), polilaktidot, poliglikolidot, polianhidridet, poliortoésztert, polikaprolaktonokat, polifoszfazéneket, poliszacharidokat, proteinszerű polimereket, poliésztereket, polidioxanont, poliglükonátot, politejsav-polietilén oxid kopolimereket, poli(hidroxi-butirát)-ot, polifoszfoésztert vagy ezek bármelyikének keverékét vagy elegyét foglalja magában. Suitable opioid antagonist substantially non-releasable form preparation of pharmaceutically acceptable hydrophobic material is a biodegradable polymer comprising a poly (lactic / glycolic acid) -at ( "PLGA"), polylactide, polyglycolide, polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactones, polyphosphazenes, polysaccharides, proteinaceous polymers, polyesters, polydioxanone, polyglycolide, polylactic acid-polyethylene oxide copolymers, poly (hydroxybutyrate) by weight, polyphosphoesther or a mixture of any of these or a mixture of covers.

Bizonyos megvalósítási módokban a biológiailag lebontható polimer kb. In certain embodiments, the biodegradable polymer approx. 2000 - kb. 2000 - approx. 500 000 Dalton molekulatömegű poli(tejsav/glikolsav)-at a tejsav és glikolsav kopolimerét tartalmazza. It includes 500,000 Dalton molecular weight poly (lactic / glycolic acid) -at the lactic acid and glycolic acid copolymer. A tejsav glikolsavhoz viszonyított aránya kb. The ratio of lactic acid to glycolic acid is about. 100:0 - kb. 100 0 - approx. 25:75, előnyösen 65:35. 25:75, preferably 65:35.

A poli(tejsav/giikolsav) a 4 293 539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Ludwig és mtsai.) megadott eljárással állítható elő, amely leírást a kitanítás részének tekintünk. Poly (lactic / glycolic acid) may be prepared as outlined No. 4,293,539 U.S. Patent No. (Ludwig et al.) Process that description incorporated herein by reference. Röviden az említett iratban a kopolimert a tejsav és a glikolsav gyorsan eltávolítható polimerizációs katalizátor (például erősen savas ioncserélő gyanta, például Dowex HCR-W2-H) jelenlétében történő kondenzálásával állítják elő. In brief, Ludwig prepares the copolymer is prepared by condensation in the presence of lactic acid and glycolic quickly removable polymerization catalyst (e.g. a strongly acidic ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H). A katalizátor mennyisége nem kritikus a polimerizáció szempontjából, de jellemzően kb. The amount of catalyst is not critical in terms of the polymerization, but typically is from about. 0,01 - kb. 0.01 - approx. 20 tömegrész a tejsav és glikolsav teljes tömegéhez viszonyítva. 20 parts by weight relative to the total weight of combined lactic acid and glycolic acid. A polimerizációs reakció oldószerek nélkül kb. The polymerization reaction without solvents approx. 100 kb. 100 approx. 250 °C hőmérsékleten kb. at 250 ° C for approx. 48 - kb. 48 - approx. 96 órán át végezhető, előnyösen alacsony nyomáson, hogy elősegítsük a víz és a melléktermékek eltávolítását. It performed 96 hours, preferably under low pressure, to facilitate removal of water and byproducts. A poli(tejsav/glikolsav)-at ezt követően a szerves oldószerben, például diklórmetánban vagy acetonban lévő olvadt reakcióelegy szűrésével nyerik vissza, majd szűrik, hogy eltávolítsák a katalizátort. Poly (lactic / glycolic acid) -at then recovered by filtering the molten reaction mixture in an organic solvent such as dichloromethane or acetone, filtering, then filtered to remove the catalyst.

Amikor a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista elkészül, a kapott antagonista a szakterületen ismert hagyományos segédanyagok mellett egy opioid agonistával és a felszabadítható antagonistával kombinálható, hogy a találmány szerinti orális dózisformát állítsuk elő. When the opioid antagonist substantially non-releasable form is prepared, it was antagonistic with known excipients, conventional in the art may be combined with an opioid agonist and releasable antagonist, to produce oral dosage forms of the invention.

A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban az orális dózisforma a kapszula vagy a tabletta. In certain preferred embodiments of the invention the oral dosage form is a capsule or tablet. Amikor a komponenseket tablettaként formulázzuk, a hatóanyagok egy vagy több inért, nem toxikus gyógyszer-segédanyaggal kombinálhatok, amelyek alkalmasak a tabletták előállítására. When being formulated as a tablet, the active ingredients with one or more inert, non-toxic pharmaceutical excipients combined are suitable for manufacture of tablets. Ilyen segédanyagok például az inért hígítószerek, például a laktóz, a granulálószerek és szétesést segítő anyagok, például a kukoricakeményítő, a kötőanyagok, például a keményítő, és a kenőanyagok, például a magnézium-sztearát. Such excipients include inert diluents such as lactose, granulating and disintegrating agents such as corn starch, binders such as starch, and lubricating agents such as magnesium stearate.

A találmány szerinti orális dózisforma oly módon formulázható, hogy a benne lévő opioid agonista azonnali felszabadulását biztosítsa. The oral dosage forms of the invention may be formulated so as to provide immediate release of the opioid agonist contained therein. A találmány egy másik megvalósítási módjában azonban az orális dózisforma az opioid agonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. The invention, however, the oral dosage form provides sustained release of the opioid agonist in another embodiment.

Bizonyos megvalósítási módokban az opioid agonista és/vagy felszabadítható antagonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosító orális dózisformák úgy állíthatók elő, hogy a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistát összekeverjük az agonistával és a felszabadítható antagonistával, valamint a kívánatos gyógyszer-segédanyagokkal, amely egy tablettát eredményez, majd a tablettát egy nyújtott hatóanyag-leadású tabletta bevonattal vonjuk be. In certain embodiments, the opioid agonist and / or oral dosage form releasable antagonist sustained-release may be prepared by admixing the opioid antagonist substantially non-releasable form with the agonist and releasable antagonist and desirable pharmaceutical excipients to provide one tablet and then coating the tablet with a sustained-release tablet coating.

A találmány szerinti bizonyos megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyag-leadású opioid agonista tabletták oly módon állíthatók elő, hogy a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistát egy felszabadítható opioid antagonistával és agonistával egy olyan mátrixban keverjük össze, amely nyújtott hatóanyag-leadást tesz lehetővé a tabletták számára. In certain embodiments of the invention, sustained release opioid agonist tablets may be prepared such that the opioid antagonist substantially non-releasable form is mixed with a matrix with a releasable opioid antagonist and agonist that provides sustained release for tablets.

A nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformák találmány szerinti előállításának részletes ismertetését a következőkben adjuk meg. The detailed description of the preparation of the sustained release oral dosage forms of the invention are given below.

Opioid agonistát és lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású dózisformák előállítása Opioid agonist and to produce a controlled release dosage form comprising an opioid antagonist substantially non-releasable form;

Az opioid agonista és a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista keveréke szabályozott vagy nyújtott hatóanyag-leadású orális készítményként szakember számára ismert, bármely alkalmas tablettává, bevont tablettává vagy sokszemcsés készítménnyé formulázható. a mixture of the opioid agonist and the opioid antagonist substantially non-releasable form known controlled or sustained release oral formulation art, any suitable tablet, coated tablet or multiparticulate formulation formulated. A nyújtott hatóanyagleadású dózisforma adott esetben egy nyújtott hatóanyag-leadást biztosító hordozót tartalmazhat, amelyet a mátrix tartalmaz az opioid agonistával és a nem hozzáférhető formájú opioid antagonistával együtt, vagy nyújtott hatóanyagleadású bevonatként vihető fel. The sustained release dosage form may optionally comprise a carrier providing sustained release which contains the matrix along with the opioid agonist and the opioid antagonist non-available form, or can be applied as a release coating provided.

Azokban a megvalósítási módokban, ahol az opioid agonista a hidrokodon, a nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák kb. In embodiments where the opioid agonist is hydrocodone, the sustained release dosage form of approx. 8 - kb. 8 - approx. 50 mg hidrokodon fájdalomcsillapító dózist tartalmazhatnak egységdózisonként. 50 mg of hydrocodone may include analgesic doses per unit dose. Azokban a nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformákban, ahol a hidromorfon a terápiásán hatásos aktív opioid, az dózisformák kb. In sustained release oral dosage forms provided, wherein the hydromorphone therapeutically effective active opioid, the dosage form is approx. 2 - kb. 2 - approx. 64 mg hidromorfon-hidrokloridot tartalmaznak. comprising 64 mg of hydromorphone hydrochloride. Egy másik megvalósítási módban az opioid agonista a morfin és a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformák kb. In another embodiment, the opioid agonist release oral dosage form of morphine and the invention is approx. 2,5 kb. 2.5 kb. 800 mg morfint tartalmaznak, tömegre vonatkoztatva. Containing 800 mg morphine, by weight. Egy még további megvalósítási módban az opioid agonista az oxikodon, és a nyújtott hatóanyag-leadású dózisformák kb. In yet another embodiment, the opioid agonist comprises oxycodone and the sustained release dosage form of approx. 2,5 - kb. 2.5 - approx. 800 mg oxikodont tartalmaznak. They contain 800 mg oxycodone. Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformák kb. In certain preferred embodiments the sustained release oral dosage forms approx. 20 kb. 20 approx. 30 mg oxikodont tartalmaznak. contain 30 mg of oxycodone. A szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon készítmények ismertek a szakterületen. The controlled release oxycodone formulations are known in the art. A következő dokumentumok a leírásban ismertetett találmány szerinti alkalmazásra alkalmas, különféle szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket és előállítási eljárásokat ismertetnek: 5 266 331, 5 549 912, 5 508 042 és 5 656 295 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások. The following documents disclose suitable for use in a variety of controlled-release formulations and production methods of the invention described herein: 5,266,331, No. 5,549,912, 5,508,042 and 5,656,295, U.S. Pat. Az opioid agonista tramadolt tartalmazhat és a nyújtott hatóanyag-leadású orális dózisformák kb. The opioid agonist may comprise tramadol and the sustained release oral dosage forms approx. 25 - kb. 25 - approx. 800 mg tramadolt tartalmazhatnak egységdózisonként. 800 mg tramadol per dosage unit may contain. Az dózisforma egynél több olyan opioid agonistát tartalmazhat, amelyek lényegében ekvivalens terápiás hatást biztosítanak. The dosage form may contain more than one opioid agonist, such that provide a substantially equivalent therapeutic effect. Másik lehetőségként a dózisforma a találmány értelmében alkalmazható opioid agonisták további sóinak molárisán ekvivalens mennyiségét tartalmazhatja. Alternatively, the dosage form may contain molar equivalent amount of an opioid agonists useful in the present invention, additional salts.

A találmány egyik előnyös megvalósítási módjában a nyújtott hatóanyagleadású dózisforma opioid agonistát tartalmazó szemcséket foglal magában, ahol a szemcsék kb. In one preferred embodiment the sustained-release dosage form comprises particles comprising an opioid agonist, wherein the particles approx. 0,1 - kb. 0.1 - approx. 2,5 mm átmérővel, előnyösen kb. Diameter 2.5 mm, preferably approx. 0,5 - kb. 0.5 - approx. 2 mm átmérővel rendelkeznek. with 2 mm diameter.

Az opioid agonista szemcséken előnyösen egy olyan anyaggal képezünk filmbevonatot, amely az opioid agonista nyújtott felszabadulását teszi lehetővé vizes közegben. The opioid agonist particles are preferably film coated with a material that permits release of the opioid agonist in an aqueous medium. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy a további megalapozott jellemzőkkel együtt a kívánt in vitro hatóanyag-leadási sebességet érjük el. The film coat is chosen so that, together with the other stated properties achieved a desired in vitro release rate. A találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású bevonó készítményeknek szilárd, folytonos film létrehozását kell biztosítaniuk, amely sima és ízléses, festékek és más bevonáshoz használható adalékanyagok felvitelére alkalmas, nem toxikus, inért és nem ragadós. release coating compositions of, the present invention should provide for the creation of a strong, continuous film that may be used is smooth and elegant, paints and other coating additives, non-toxic, inert, and tack-free.

Az opioid agonistát és a lényegében nem felszabadítható opioid antagonistát tartalmazó dózisforma adott esetben egy vagy több olyan anyaggal vonható be, amely alkalmas az opioid agonista felszabadulását szabályozni vagy a készítményt védeni. dosage form comprising the opioid agonist and the opioid antagonist substantially non-releasable optionally be coated with one or more materials suitable for the regulation of the composition to protect or release of the opioid agonist. Az egyik megvalósítási módban olyan bevonatokat biztosítunk, amelyek pH-függő vagy pH-független hatóanyag-leadást tesznek lehetővé, például amikor a gyomor-bélfolyadéknak tesszük ki. In one embodiment we provide coatings that provide pH-dependent or pH-independent release possible, such as when exposed to the gastro-intestinal fluid. A pH-függő bevonat az opioidnak a gyomor-bélrendszer kívánt területén, például a gyomorban vagy a vékonybélben történő felszabadulását szolgálja, oly módon, hogy olyan felszívódási profilt biztosít, amely képes legalább kb. A pH-dependent coating serves to release the opioid in desired areas of the gastro-intestinal tract, e.g., the stomach or small intestine, such that an absorption profile is provided which is capable of at least approx. 8 órán át, előnyösen kb. to 8 hours, preferably approx. 12 kb. 12 approx. 24 órán át fájdalomcsillapítást biztosítani a beteg számára. 24 hours to provide pain relief for the patient. Amikor a pHfüggetlen bevonat a kívánatos, a bevonatot úgy tervezzük, hogy az opioid optimális felszabadulását érjük el függetlenül a környezetében lévő folyadék, például a gyomor-bélfolyadék pH-változásától. When pHfüggetlen coating is desired, the coating is designed to achieve optimal release of the opioid regardless of the liquid in the vicinity, such as gastro-intestinal fluid of pH change. Lehetőség van továbbá a készítmények oly módon történő formulázására, hogy a dózis egy részét a gyomor-bélrendszer egy kívánt területén, például a gyomorban szabadítsa fel, míg a dózis fennmaradó részét a gyomor-bélrendszer egy másik területén, például a vékonybélben szabadítsa fel. It is also possible to formulate preparations in such a way that a portion of the dose unleash a desired area of ​​the GI tract, e.g., the stomach, while the remainder of the dose release in another area of ​​the GI tract, e.g., the small intestine.

A találmány szerinti készítmények, amelyeknél a készítmény eléréséhez pH-függő bevonatokat használunk fel, ismételt hatás kifejtésére is alkalmasak lehetnek, miáltal a nem védett hatóanyagot egy bélben oldódó bevonatra visszük } The compositions of the present invention when used as a pH-dependent coatings to obtain formulations may also be useful impart whereby unprotected drug substance with an enteric coating}

fel, így az a gyomorban szabadul fel, míg a bélben oldódó bevonattal védett fennmaradó rész később a gyomor-bélrendszer alsó részein szabadul fel. up and is released in the stomach, while the remainder is protected by the enteric coating is released further down the gastrointestinal tract. A találmánnyal kapcsolatban alkalmazható pH-függő bevonatok a sellak, a cellulózacetát-ftalát (CAP), a polivinil-acetát-ftalát (PVAP), a hidroxi-propil-metil-cellulózftalát és a metakrilsav-észter kopolimerek, a kukoricaprolamin (zein), stb. used with the present invention is pH dependent coatings include shellac, cellulose acetate phthalate (CAP), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate and methacrylic acid ester copolymers, zein (zein); etc

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az opioid fájdalomcsillapítót (COX-2 inhibitorral vagy anélkül) tartalmazó szubsztrátot (például a tablettamagot alkotó gyöngy, a mátrix szemcse) az (i) alkil-cellulóz, (ii) akril polimer, vagy (iii) ezek keverékei közül választott hidrofób anyaggal vonjuk be. In certain preferred embodiments, the substrate containing the opioid analgesic (COX-2 inhibitor or not) (e.g., forming a tablet core bead, matrix particle) selected from (i) alkyl cellulose, (ii) an acrylic polymer, or (iii) mixtures thereof coated with a hydrophobic material. A bevonat oly módon vihető fel, hogy kb. The coating can be applied in such a manner that approx. 2 - kb. 2 - approx. 25%-os tömegnövekedést érjünk el a szubsztrát tömegéhez képest, hogy a kívánt nyújtott hatóanyag-leadási profilt kapjuk. achieve a 25% weight increase relative to the weight of the substrate to produce the desired sustained release profile. Vizes diszperziókból származó bevonatokat ismertetnek részletesen az 5 273 760 és az 5 286 493 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyeket jelen bejelentő nyújtott be és a kitanítás részét képezik. Coatings derived from aqueous dispersions are described, in detail in U.S. 5,273,760 and 5,286,493 U.S. Patents, which are filed and are hereby incorporated present applicant.

A találmánnyal kapcsolatban alkalmazható, nyújtott hatóanyag-leadású készítmények és bevonatok további példáit ismertetik az 5 324 351, 5 356 467 és 5 472 712 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amelyek teljes egészükben a kitanítás részét képezik. It used with the present invention, sustained release formulations and coatings which may disclose additional examples in U.S. 5,324,351, 5,356,467 and 5,472,712 U.S. Patents, which are incorporated herein in their entirety.

Alkil-cellulóz polimerek ALKYLCELLULOSE POLYMERS

A cellulóz anyagok és polimerek, beleértve az alkil-cellulózokat is, olyan hidrofób anyagokat biztosítanak, amelyek a találmány szerinti gyöngyök bevonására alkalmasak. Cellulosic materials and polymers, including alkylcelluloses also provide hydrophobic materials well suited for coating the beads according to the invention. Csak a példa kedvéért az egyik előnyös alkil-cellulóz polimer az etil-cellulóz, jóllehet szakember számára nyilvánvaló, hogy más cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimer is könnyen alkalmazható, önmagában vagy bármilyen keverékben a találmánynak megfelelő hidrofób bevonat egészeként vagy részeként. Simply by way of example, one preferred alkylcellulosic polymer is ethylcellulose, although the artisan will appreciate that other cellulose and / or alkylcellulose polymers may be readily employed, alone or in any mixture with a hydrophobic coating according to the invention all or part of.

Az etil-cellulóz egyik kereskedelemben kapható vizes diszperziója az Ethylcellulose One commercially available aqueous dispersion of

Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aquacoat® (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Az Aquacoat® készítményt úgy állítják elő, hogy az etil-cellulózt vízzel nem elegyedő szerves oldószerben oldják fel, majd vízben emulgeálják felületaktív anyag és » · »· * stabilizálószer jelenlétében. Aquacoat® prepared so that the ethylcellulose is dissolved in a water-immiscible organic solvent and then emulsifying the same in water and surfactant »·» · * presence of a stabilizer. Homogenizálás után a szubmikronos cseppek létrehozása érdekében a szerves oldószert vákuumban lepárolják, amely pszeudolátexet képez. After homogenisation, in order to create submicron droplets, the organic solvent is evaporated under vacuum to form a pseudolatex. A lágyítószert nem építik be a pszeudolátexbe a gyártási fázis során. The plasticizer is not incorporated in the pseudolatex during the manufacturing phase. így bevonatként történő alkalmazása előtt szükség van az Aquacoat® alkalmas lágyítószerrel történő összekeverésére. Thus prior to application as a coating requires the mixing of the Aquacoat® with a suitable plasticizer.

Az etil-cellulóz egy másik vizes diszperziója a kereskedelemben kapható Surelease® (Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ethylcellulose aqueous dispersion of another commercially available Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, U.S.A.). A terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítószert a diszperzióba a gyártási eljárás során építik be. The product is prepared by incorporating plasticizer into the dispersion during the manufacturing process. A polimer, a lágyítószer (dibutil-szebacát), és a stabilizálószer (olajsav) meleg olvadékát homogén keverékként állítják elő, amelyet ezután lúgos oldattal hígítanak, hogy olyan vizes diszperziót kapjanak, amely közvetlenül vihető fel a szubsztrátokra. The polymer, plasticizer (dibutyl sebacate), and stabilizer (oleic acid) is prepared by hot melt of a homogeneous mixture, which is then diluted with an alkaline solution to obtain an aqueous dispersion which can be applied directly onto substrates.

Akril polimerek acrylic polymers

A találmány további előnyös megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyag-leadású bevonatot tartalmazó hidrofób anyag a gyógyászatilag elfogadható akril polimer, amely magában foglalja nem korlátozó jelleggel az akrilsav és metakrilsav kopolimereit, a metil-metakrilát kopolimereket, az etoxietilmetakriIátokat, a cianoetil-metakrilátot, a poli(akrilsav)-at, a poli(metakrilsav)-at, a metakril-sav alkilamid kopolimert, a poli(metil-metakrilát)-ot, a polimetakrilátot, a poli(metil-metakrilát) kopolimert, a poliakrilamidot, az amino-alkil-metakrilát kopolimert, a poli(metakrilsav anhidrid)-et, és a glicidil-metakrilát kopolimereket. In further preferred embodiments, the hydrophobic material comprising the controlled release coating is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, which includes but not limited to acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, the etoxietilmetakriIátokat, cyanoethyl methacrylate, poly ( acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az akril polimer egy vagy több ammónio-metakrilát kopolimerből áll. In certain preferred embodiments, the acrylic polymer is comprised of one or more ammonio methacrylate copolymers. Az ammónio-metakrilát kopolimerek jól ismertek a szakterületen, és az NF XVII iratban ismertetik őket, mint az akrilsav és metakrilsav észterek alacsony kvaterner ammónium-csoport tartalmú teljesen polimerizált kopolimereit. Ammonio methacrylate copolymers are well known in the art, and are described in NF XVII document such as acrylic acid and methacrylic acid esters are fully polymerized copolymers of low content of quaternary ammonium groups.

A kívánatos kioldódási profil elérése érdekében szükséges lehet két vagy több eltérő fizikai tulajdonságokkal rendelkező ammónio-metakrilát kopolimer, így például a semleges (met)akril-észterekhez képest különböző mólarányú kvaterner ammónium-csoportokat tartalmazó kopolimerek beépítésére. In order to obtain a desirable dissolution profile, it may be necessary for two or more different physical properties ammonio methacrylate copolymer, such as the incorporation of copolymers containing different molar ratios of the quaternary ammonium groups compared to the neutral (meth) acrylic esters.

Bizonyos metakrilsav-észter típusú polimerek alkalmasak a pH-függő bevonatok előállítására, amelyek a találmánynak megfelelően alkalmazhatók. Certain methacrylic acid ester-type polymers are useful for preparing pH-dependent coatings which may be used according to the invention. Ilyenek például a dietilaminoetil-metakrilátból és más semleges metakrilsavészterből előállított kopolimerek családja, amelyek metakrilsav kopolimerként vagy polimer metakriIátokként is ismertek, és a kereskedelemben Eudragit® néven kaphatók (Rohm Tech, Inc). Examples are copolymers made from diethylaminoethyl methacrylate and other neutral metakrilsavészterből family, also known as methacrylic acid copolymer or polymeric metakriIátokként well and are commercially available as Eudragit (Rohm Tech, Inc.). Az Eudragit® készítménynek több különböző típusa létezik. There are several different types of Eudragit® preparation. Az Eudragit® E például olyan metakrilsav kopolimerre példa, amely duzzasztható és savas közegekben oldódik. Eudragit E is an example of a methacrylic acid copolymer Example which swells and dissolves in acidic media. Az Eudragit® L egy olyan metakrilsav kopolimer, amely 5,7-nél kisebb pH-η nem duzzasztható és 6-nál nagyobb pH-n oldható. Eudragit L is a methacrylic acid copolymer which is soluble in less than 5.7 pH η and does not swell more than 6 pH. Az Eudragit® S 6,5-nél kisebb pH-η nem duzzasztható és 7-nél nagyobb pH-η oldható. less than 6.5 Eudragit® S does not swell and η pH greater than 7 pH η soluble. Az Eudragit® RL és az Eudragit® RS vízben duzzasztható és a polimerek által megkötött víz mennyisége pH-függő, azonban az Eudragit® RL és RS anyagokkal bevont dózisformák pH-függetlenek. The amount of swellable in Eudragit RL and Eudragit RS water and bound by the polymers is pH-dependent, however, dosage forms coated with Eudragit® RL and RS are pH-independent.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban az akril bevonat a Rohm Pharma cégtől kereskedelemben Eudragit® RL30D, illetve Eudragit® RS30D néven kapható két akril gyanta lakk keverékét tartalmazza. In certain preferred embodiments, the acrylic coating Eudragit® RL30D and Eudragit® RS30D are included available as a mixture of two acrylic resin lacquers commercially available from Rohm Pharma. Az Eudragit® RL30D, illetve Eudragit® RS30D alacsony kvaterner ammónium-csoportokat tartalmazó akrilsav és metakriIsav-észterek kopolimerei, ahol az ammónium-csoportok mólaránya a fennmaradó semleges (met)akrilsav észterekhez képest 1:20 az Eudragit® RL30D készítményben, illetve 1:40 az Eudragit® RS30D készítményben. Eudragit® RL30D and Eudragit® RS30D are acrylic acid and methacrylic acid esters containing a low content of quaternary ammonium groups, copolymers in which the molar ratio of ammonium groups to the remaining neutral relative to (meth) acrylic esters being 1:20 in Eudragit RL30D composition or 1:40 Eudragit® RS30D composition. Az átlagos molekulatömeg körülbelül 150000. Az RL (nagy permeabilitás) és RS (alacsony permeabilitás) jelölések az anyagok permeabilitási tulajdonságaira utalnak. The average molecular weight of about 150 thousandth The code designations RL (high permeability) and RS (low permeability) refer to the permeability properties of the substances. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és emésztőfolyadékokban oldhatatlanok. insoluble Eudragit® RL / RS mixtures in water and in digestive fluids. Azonban az ezekből képezett bevonatok duzzaszthatók és permeábilisek a vizes oldatokban és az emésztőfolyadékokban. However, the coatings formed therefrom are swellable and permeable in aqueous solutions and digestive fluids.

A találmány szerinti Eudragit® RL/RS diszperziók egymással bármilyen kívánt arányban összekeverhetők, hogy végső soron a kívánt kioldódási profillal rendelkező nyújtott hatóanyag-leadású készítményt nyerjük. dispersion Eudragit® RL / RS of the invention may be mixed together in any desired ratio in order to ultimately obtain a sustained release formulation having a desirable dissolution profile. A kívánt nyújtott hatóanyag-leadású készítmények például a 100% Eudragit® RL, az 50% Eudragit® RL és 50% Eudragit® RS, illetve a 10% Eudragit® RL és 90% Eudragit® RS keverékekből származó retard bevonatból nyerhetők. The desired sustained release formulations may be obtained as 100% Eudragit RL, 50% Eudragit® RL and 50% Eudragit® RL and prolonged from 90% Eudragit RS blends of Eudragit ® RS, and 10% coating. Természetesen szakember Of course, professional

számára nyilvánvaló, hogy további akril polimerek is alkalmazhatók, így például az Eudragit® L. It will recognize that additional acrylic polymers can be used, for example, Eudragit® L.

Láqyítószerek Láqyítószerek

A találmány szerinti megvalósítási módokban, ahol a bevonat a hidrofób anyag vizes diszperzióját tartalmazza, lágyítószer hatásos mennyiségét adjuk a hidrofób anyag vizes diszperziójához, hogy tovább javítsuk az nyújtott hatóanyagleadású bevonat fizikai tulajdonságait. In embodiments of the invention where the coating comprises an aqueous dispersion of hydrophobic material, an effective amount of plasticizer added to the aqueous dispersion of hydrophobic material to further improve the physical properties of the sustained release coating. Mivel az etil-cellulóz viszonylag magas üvegesedési hőmérséklettel rendelkezik és normál bevonási körülmények között nem képez rugalmas filmet, ezért például előnyös a lágyítószer beépítése az etilcellulóz bevonatot tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatba, mielőtt a bevonatot bevonó anyagként használnánk. Because ethylcellulose has a relatively high glass transition temperature and does not form flexible films under normal coating conditions, it is preferable to incorporate a plasticizer into an extended release coating provided an ethylcellulose coating containing, before the coating using it as a coating material. Általánosságban a bevonó oldatban lévő lágyítószer mennyisége a filmképző anyag koncentrációján alapul, például leggyakrabban a filmképző anyag kb. In general, the amount of plasticizer included in a coating solution is based on the concentration of the film-former, e.g., most often in the film-forming material approx. 1 - kb. 1 - approx. 50 tömeg%-a. 50 wt%. A lágyítószer koncentrációja azonban csak a sajátos bevonó oldattal és alkalmazási eljárással történő óvatos kísérletezés után határozható meg pontosan. Concentration of the plasticizer, however, can only be accurately determined after careful experimentation with the particular coating solution and method of application.

Az etil-cellulóz esetében alkalmazható lágyítószerekre példák a vízben oldhatatlan lágyítószerek, például a dibutil-szebakát, a dietil-ftalát, a trietil-citrát, a tributil-citrát, és a triacetin, jóllehet további vízben oldhatatlan lágyítószerek (például az acilezett monogliceridek, a ftalát észterek, a ricinus olaj, stb.) alkalmazására is lehetőség van. It applied to the ethyl cellulose plasticizers Examples of water insoluble plasticizers such as dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, and triacetin, although more water-insoluble plasticizers (such as acetylated monoglycerides, it is also possible phthalate esters, castor oil, etc.) application. A trietil-citrát különösen előnyös lágyítószer a találmány szerinti etil-cellulóz vizes diszperziója esetében. Triethyl citrate is an especially preferred plasticizer for the aqueous dispersions of ethyl cellulose of the present invention.

A találmány szerinti akril polimerek esetében alkalmas lágyítószerekre példák nem korlátozó jelleggel a citromsav-észterek, például a trietil-citrát NF XVI, a tributil-citrát, a dibutil-ftalát, és esetleg az 1,2-propilén-glikol. suitable for the acrylic polymers of the present invention, examples of plasticizers are not limited to citric acid esters such as triethyl citrate NF XVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate, and possibly 1,2-propylene glycol. Az akril filmekből, például az Eudragit® RL/RS lakkoldatból képezett filmek rugalmasságának javítására alkalmasnak bizonyuló további lágyítószerek a polietilén-glikolok, a propilén-glikol, a dietil-ftalát, a ricinus olaj, és a triacetin. proved to be suitable for enhancing formed from acrylic films such as Eudragit® RL / RS lacquer solutions include elasticity of the films more plasticizers include polyethylene glycols, propylene glycol, diethyl phthalate, castor oil, and triacetin. A trietil-citrát különösen előnyös lágyítószer a találmány szerinti etil-cellulóz vizes diszperziói esetében. Triethyl citrate is an especially preferred plasticizer for the aqueous dispersions of ethyl cellulose of the present invention.

• ♦ · · · · ► · · ·« • ♦ · · · · · · · ► "

Felismertük továbbá, hogy a talkum kis mennyiségének adagolása csökkenti a vizes diszperzió összetapadásra való hajlamát a feldolgozás során és fényezőanyagként is szolgál. further we discovered that the addition of small amount of talc reduces the tendency of the aqueous dispersion to stick during processing, and acts as a polishing agent.

Bevont gyöngyök előállítására szolgáló eljárások Methods for the preparation of coated beads

Amennyiben hidrofób, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonóanyagot alkalmazunk az inért gyógyászati gyöngyök, például az egyenetlen méretű 18/20 gyöngyök bevonására, amelyet korábban az opioid agonistával vontunk be, a kapott szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök sokasága ezután zselatin kapszulába zárható a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistával együtt. When a hydrophobic coating provides controlled release is used to coat inert pharmaceutical beads such as nu pariel 18/20 beads coating, which is already coated with an opioid agonist, the resultant solid controlled release beads plurality thereafter be placed in a gelatin capsule, the substantially together with an opioid antagonist in releasable form. Az dózisforma az opioid agonista hatásos, szabályozott hatóanyag-leadású dózisát biztosítja, amikor lenyelik és a környezetében lévő folyadékkal, például a gyomornedvvel vagy a kioldódási közeggel érintkezik. The dosage form provides an effective controlled release dose of the opioid agonist when ingested and contacted by an environmental fluid, e.g., gastric fluid or dissolution media.

A találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású gyöngy készítmények lassan szabadítják fel az opioid agonistát, például amikor az alany lenyeli és a gyomonedvvel, majd a bélfolyadékkal érintkezik. The controlled release bead formulations of the present invention slowly release the opioid agonist, e.g., when ingested and contacted by gastric fluids and then to intestinal fluids. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyag-leadású profilja módosítható például a hidrofób anyagot tartalmazó külső bevonat mennyiségének változtatásával, az adagolási módszer módosításával, amelynek során a lágyítószert a hidrofób anyaghoz adjuk, a lágyítószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségének változtatásával, a további komponensek vagy kötőanyagok hozzáadásával, az előállítási eljárás adagolásával, stb. The compositions of the invention, controlled-release profile of modified example, the outer coating comprising the hydrophobic material varying the amount of modification of the administration method, in which the plasticizer is added to the hydrophobic material, the amount of plasticizer relative to hydrophobic material varying additional ingredients or excipients by adding the manufacturing process by adding the like. A végső termék kioldódási profilja módosítható például a retard bevonat vastagságának növelésével vagy csökkentésével. The final product The dissolution profile modified, for example by increasing or reducing the thickness of the retardant coating.

Az opioid agonistával bevont gömböcskék vagy gyöngyök például úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot vízben oldjuk, majd az oldatot a szubsztrátra, például egyenetlen méretű 18/20 gyöngyökre porlasztjuk Wuster-feltét segítségével. coated with an opioid agonist, e.g., pellets or beads can be prepared by dissolving the active component in water and the solution to the substrate, for example sprayed pareil 18/20 beads, using a Wuster insert. Adott esetben további alkotóelemeket is adhatunk a gyöngyök bevonása előtt az oldathoz, hogy segítsük az opioid gyöngyökhöz történő kötődését, és/vagy hogy az oldatnak színt adjunk, stb. Optionally, additional ingredients are also added prior to coating the beads to the solution to assist the binding of the opioid to the beads, and / or to add color to the solution, etc. Például a hidroxi-propil46 metil-cellulózt, stb. Propil46 as hydroxypropyl methylcellulose, etc színezékkel vagy anélkül tartalmazó termék (például az Opadry®, Colorcon, Inc.) adható az oldathoz, majd az oldatot a gyöngyökön történő alkalmazása előtt keverjük (körülbelül 1 órán át). Product containing a dye with or without (e.g., Opadry®, Colorcon, Inc.) may be added, and the solution was stirred before the application of the beads (approximately 1 hour). A kapott bevont szubsztráton, ebben az esetben a gyöngyökön, adott esetben egy gátat képező anyaggal záró bevonatot képezünk, hogy elkülönítsük a terápiásán aktív anyagot a hidrofób, szabályozott hatóanyag-leadást biztosító bevonattól. The resultant coated substrate, in this case, the beads optionally forming a sealing material forming a barrier material to separate the therapeutically active agent from the hydrophobic coating, controlled-release. Alkalmas gátat képező anyagra példa a hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazó anyag. Suitable barrier material forming the material comprising hydroxypropyl methylcellulose example. Azonban a szakterületen ismert bármely filmképző anyag alkalmazható. However, any film-former known in the art may be used. Előnyösen a gátat képező anyag nem befolyásolja a végső termék kioldódási sebességét. Preferably, the material forming the barrier does not affect the dissolution rate of the final product.

A gyöngyökön ezt követően a hidrofób anyag vizes diszperziójával képezhetünk záróbevonatot. The beads may then an aqueous dispersion of hydrophobic material may be formed with a seal coat. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen lágyítószer, például trietil-citrát hatásos mennyiségét tartalmazza. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably plasticisers, such as an effective amount of triethyl citrate. Az etil-cellulóz előformulázott vizes diszperziói, például az Aquacoat® vagy a Surlease® alkalmazható. The preformulation ethyl cellulose aqueous dispersions, such as Aquacoat® or Surlease® used. Amennyiben a Surelease® készítményt alkalmazzuk, nincs szükség lágyítószer külön adagolására. If Surelease® used, it is not necessary to separately add a plasticizer. Másik lehetőségként akril polimerek, például az Eudragit® előformulázott vizes diszperziói alkalmazhatók. Alternatively, acrylic polymers such as Eudragit can be used in aqueous dispersions.

A találmány szerinti bevonó oldatok előnyösen a filmképző anyagon, a lágyítószeren és az oldószer-rendszeren (azaz a vizen) kívül színezéket is tartalmaznak az elegáns külső és a termék megkülönböztethetőségének biztosítására. The coating solutions of the invention are preferably outside of the film-former, plasticizer, and solvent system (i.e., water) a colorant to provide elegance and product distinction. A színezék a hidrofób anyag vizes diszperziója helyett a terápiásán aktív anyag oldatához adható, vagy a hidrofób anyag vizes diszperziójához adható. Color may be a solution of the therapeutically active agent instead of the aqueous dispersion of hydrophobic material, or be an aqueous dispersion of hydrophobic material. A színezék például az Aquacoat® készítményhez adható alkohol vagy propilén-glikol alapú színes diszperziókon, aprított alumínium festéklakkokon és zavarosítóanyagokon, például titán-dioxidon keresztül, a színezéket nyírás mellett hozzáadva a vízben oldható polimer oldathoz, majd alacsony nyírás mellett a lágy Aquacoat® készítményhez adva. The coloring agent can be added to Aquacoat® additional alcohol or propylene glycol based color dispersions, through crushed aluminum paint varnish on and opacifiers such as titanium dioxide and the dye added with shear to water soluble polymer solution and then with a low shear plus the soft Aquacoat® composition . Másik lehetőségként a találmány szerinti készítmények számára megfelelő színt biztosító bármely megfelelő eljárás alkalmazható. Alternatively, any suitable method of providing color to the formulations of the present invention. Az akril polimer vizes diszperziójának alkalmazása esetében a készítmény számára megfelelő színt biztosító megfelelő alkotóelemek a titándioxid és a színezőpigmentek, például a vasoxid pigmentek. Application of suitable components for the acrylic polymer is an aqueous dispersion which provides a suitable composition for the color of the titanium dioxide and color pigments, such as iron oxide pigments. A pigmentek adagolása a készítményhez azonban növelheti a bevonat retard hatását. The addition of pigments, may, however, increase the retard effect of the coating.

A lágy hidrofób anyag a terápiás hatóanyagot tartalmazó szubsztrátra a szakterületen ismert bármely alkalmas porlasztóeszköz segítségével porlasztással vihető fel. The soft hydrophobic material substrate comprising the therapeutically active agent using any suitable spray equipment known in the art may be applied by spraying. Az előnyös eljárás során Wurster betéttel felszerelt fluidágyas rendszert alkalmazunk, ahol az alulról befecskendező légfúvóka fluidizálja a maganyagot és szárítást idéz elő, miközben akril polimer bevonatot porlaszt a magra. In the preferred method, a Wurster fluidized-bed system is used cartridge, wherein the air jet, injected from underneath, fluidizes the core material and effects drying while the acrylic polymer coating is sprayed on. Előnyösen a hidrofób anyag olyan elegendő mennyiségét alkalmazzuk, amely a terápiás hatóanyag - a bevont szubsztrát vizes oldatokkal, például gyomornedvvel történő érintkezésére vonatkoztatva - előre meghatározott hatóanyag-leadásának eléréséhez szükséges, figyelembe véve a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonságait, a lágyítószer alkalmazásának módszerét, stb. Preferably, a sufficient amount of hydrophobic material is used in which the therapeutic agent - the coated substrate an aqueous solution, for example with respect to contact surface was gastric fluid - required to achieve release of a predetermined, taking into account the physical characteristics of the therapeutic agent, the plasticizer application of the method, etc. A hidrofób anyaggal történő bevonás után a filmképző anyag, például az Opadry® zárórétege vihető fel adott esetben a gyöngyökre. After coating with the hydrophobic material the film-forming material such as Opadry® barrier layer may be applied optionally to the beads. A záróréteget azért biztosítjuk, ha egyáltalán szükséges, hogy lényegesen csökkentsük a gyöngyök agglomerálódását. The barrier layer is provided, if at all necessary to substantially reduce agglomeration of the beads.

A terápiás hatóanyag felszabadulása a találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású készítményből szintén befolyásolható, azaz kívánt sebesség elérése érdekében módosítható egy vagy több felszabadulást módosító anyag adagolásával, vagy egy vagy több bevonatban lévő járat biztosításával. The therapeutic agent release in order to achieve modified release formulation of controlled, the invention is also influenced, i.e., the desired rate of one or more release modifying agent ensuring addition of flight or in one or more coating. A hidrofób anyag vízben oldható anyaghoz viszonyított aránya más tényezők között a szükséges felszabadulási sebesség és a kiválasztott anyagok oldhatósági tulajdonságainak segítségével határozható meg. The ratio of hydrophobic material to water soluble material in relation to, among other factors be determined by the release rate required and the solubility characteristics of the materials selected.

A felszabadulást módosító anyagok, amelyek pórusképző anyagként működnek, szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek és olyan anyagokat foglalnak magukban, amelyek az alkalmazás környezetében kioldódhatnak, kiextrahálódhatnak vagy kimosódhatnak a bevonatból. The release modifying agents which function as pore-formers may be organic or inorganic, and include materials that can be dissolved the environment of use, extracted or leached from the coating. A pórusképző anyagok egy vagy több hidrofil anyagot, például hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmazhatnak. The pore-forming agents, one or more hydrophilic materials such as hydroxypropyl methylcellulose may contain.

A találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású bevonatok szétesést segítő anyagokat, például keményítőt és mézgákat is tartalmazhatnak. The sustained release coatings of the present invention, disintegrants such as starch and gums may be included.

A találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatok olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek mikropórusos rétegek kialakítására alkalmasak az alkalmazás környezetében, így például a karbonsav egyenes szénláncú poliésztereiből álló polikarbonátok, ahol a karbonátcsoportok a polimer láncban is újraképződnek. sustained release coatings of the present invention can also include materials useful in forming the microporous layer of the environment of use, such as carboxylic acid, linear polyesters polycarbonates in which carbonate groups reoccur in the polymer chain.

ι ι

A felszabadulást módosító anyag egy féligáteresztő polimert is tartalmazhat. The release modifying material may comprise a semi-permeable polymer.

Bizonyos előnyös megvalósítási módokban a felszabadulást módosító anyagot a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a laktóz, a fém-sztearátok és az előzőek bármelyikének keverékei közül választjuk. In certain preferred embodiments, the release-modifying agent is selected from hydroxypropyl methyl cellulose, lactose, metal stearates, and mixtures of any of the foregoing.

A találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású bevonatok kimeneti lehetőséget is tartalmazhatnak, amely legalább egy járatot, nyílást, stb. sustained release coatings of the present invention may also exit means comprising at least one passageway, orifice, etc.. tartalmaz. contain. A járatot olyan eljárásokkal alakíthatjuk ki, mint amilyeneket a 3 845 770, 3 916 889, 4 063 064 és 4 088 864 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetnek (amelyeket teljes egészükben a kitanítás részének tekintünk). The passage may be formed by methods such as those described in 3,845,770, No. 3,916,889, 4,063,064 and 4,088,864 U.S. Patents (which are incorporated herein by reference in their entirety). A járat alakja bármilyen, például kör, háromszög, négyzet, ellipszis, szabálytalan, stb. The duct can have any shape such as round, triangular, square, elliptical, irregular, etc.. lehet. may.

Mátrix készítmények matrix products

A találmány további megvalósítási módjaiban a szabályozott hatóanyagleadású készítményt az előzőekben megadott szabályozott hatóanyag-leadású bevonattal rendelkező mátrixon keresztül érjük el. In further embodiments of the invention, the controlled release formulation is achieved via a matrix as defined above with a controlled release coating. A találmány magában foglal olyan nyújtott hatóanyag-leadású tablettákat is, amelyek bevont opioid agonista és opioid antagonista szemcséket tartalmaznak, ahol a szemcséket olyan bevonattal vonjuk be, amely az antagonistát lényegében nem felszabadíthatóvá teszi és ahol az agonistát és az antagonistát egy olyan szabályozott hatóanyag-leadású mátrixban diszpergáljuk, amely biztosítja, hogy az opioid agonista in vitro kiolódási sebessége az előnyös tartományban legyen és az opioid agonistát pH-függő vagy pH-független módon szabadítja fel. The invention includes extended release tablets are provided which comprise an opioid agonist and an opioid coated opioid antagonist particles, wherein the particles are coated with a coating which allows and wherein the agonist and the antagonist in a controlled release of the antagonist nonreleasable substantially dispersed in a matrix, which ensures that the opioid agonist in vitro kiolódási velocity of the preferred range and the opioid agonist in a pH-dependent or pH-independent manner. Az, hogy milyen anyagot adunk a szabályozott hatóanyag-leadású mátrixhoz, a mátrix előállításához használt eljárástól függ. The particular material is added in a controlled release matrix will depend on process used for production of the matrix.

A mátrix az opioid agonistán és a lényegében nem felszabadítható formájú bevont opioid antagonistán felül például a következőket tartalmazhatja. addition to the opioid antagonist non-releasable form of the coated matrix may comprise e.g., the opioid agonist and the substantially.

Hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, például a mézga, cellulóz-éterek, akrilgyanták, protein-eredetű anyagok, ahol a felsorolás nem kizárólagos és a találmány szerint az opioid szabályozott hatóanyag-leadását biztosítani képes bármely gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag vagy hidrofil anyag alkalmazható. Hydrophilic and / or hydrophobic materials, such as gums, cellulose ethers, acrylic resins, substances of protein origin able to where the list is not exclusive and the invention provide the opioid controlled release of any pharmaceutically acceptable hydrophobic material or hydrophilic material can be used.

Emészthető, hosszú szénláncú (8-50 szénatomos, előnyösen 12-40 szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, például a zsírsavak, a zsíralkoholok, a zsírsavak glicerin észterei, az ásványi és növényi olajok és a viaszok, és a sztearilalkohol, valamint a polialkilén-glikolok. Digestible, long chain (8-50 carbon atoms, preferably 12-40 carbon atoms), substituted or unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, fatty acid glycerol esters, mineral and vegetable oils and waxes, and stearyl alcohol and the polyalkylene glycols.

E polimerek közül az akril polimerek, különösen az Eudragit® RSPO, a cellulóz-éterek, különösen a hidroxi-alkil-cellulózok és a karboxi-alkil-cellulózok az előnyösek. Of these polymers, acrylic polymers, especially Eudragit® RSPO the cellulose ethers, especially hydroxy-alkylcelluloses and carboxyalkyl-celluloses, are preferred. Az orális dózisforma 1-80 tömeg% legalább egy hidrofil vagy hidrofób anyagot tartalmazhat. 1-80% by weight of the oral dosage form may contain at least one hydrophilic or hydrophobic material.

Amikor a hidrofób anyag egy szénhidrogén, a szénhidrogén előnyösen 2590 °C olvadáspontú. When the hydrophobic material is a hydrocarbon, the hydrocarbon preferably 2590 ° C melting point. A hosszú szénláncú szénhidrogén anyagok közül az alifás zsírsav-alkoholok az előnyösek. The long chain hydrocarbon materials, fatty acids, aliphatic alcohols are preferred. Az orális dózisforma maximum 60 tömeg% legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat. The oral dosage form may contain up to 60% by weight of at least one digestible, long chain hydrocarbon.

Előnyösen az orális dózisforma maximum 60 tömeg% legalább egy polialkilén-glikolt tartalmazhat. Preferably, the oral dosage form may contain up to 60% by weight of at least one polyalkylene glycol.

A hidrofób anyagot előnyösen az alkil-cellulózok, az akrilsav és metakrilsav polimerek és kopolimerek, a sellak, a kukorica-prolamin, a keményített ricinusolaj, a keményített növényi olaj vagy ezek keverékei közül választjuk. The hydrophobic material is preferably of alkylcelluloses, acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers, shellac, Zein, hardened castor oil, hardened vegetable oil, or mixtures thereof are selected. A találmány bizonyos előnyös megvalósítási módjaiban a hidrofób anyag egy gyógyászatilag elfogadható akril polimer, beleértve nem korlátozó jelleggel az akrilsav és metakrilsav kopolimereket, a metil-metakrilátot, a metil-metakrilát-kopolimereket, az etoxi-etil-metakrilátokat, a cianoetil-metakrilátot, az amino-alkil-metakrilát kopolimert, a poli(akrilsav)-at, a poli(metakrilsav)-at, a metakrilsav-alkilaminkopolimert, a poli(metil-metakrilát)-ot, a poli(metakrilsav)(anhidrid)-et, a polimetakrilátot, a poliakrilamidot, a poli(metakrilsav-anhidrid)-et, és a glicidilmetakrilát kopolimereket. In certain preferred embodiments, the hydrophobic material is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, including but not limited to acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymers, ethoxy ethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkilaminkopolimert, poly (methyl methacrylate), poly (methacrylic acid) (anhydride), the polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylic acid anhydride), and copolymers glicidilmetakrilát. További megvalósítási módokban a hidrofób anyagot a hidroxi-alkil-cellulózok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz az előzőek keverékei közül választjuk. In other embodiments, the hydrophobic material is selected from the hydroxyalkyl celluloses, such as hydroxypropyl methyl cellulose and mixtures of the foregoing.

Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok, és többé-kevésbé jellegzetes hidrofil és/vagy hidrofób tulajdonságokkal rendelkeznek. Preferred hydrophobic materials are water-insoluble with more or less pronounced hydrophilic and / or hydrophobic properties. A találmánnyal összefüggésben alkalmazható hidrofób anyagok előnyösen kb. used in conjunction with the present invention a hydrophobic material is preferably about. 30 50 kb. 30 50 approx. 200°C, előnyösebben kb. 200 ° C, more preferably approx. 45 - kb. 45 - approx. 90 °C olvadásponttal rendelkeznek. a melting point of 90 ° C. Közelebbről a hidrofób anyag egy természetes vagy szintetikus viasz, zsírsavalkohol (például lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetli-, vagy előnyösen cetoSztearilalkohol), zsírsav, beleértve nem korlátozó jelleggel a zsírsavésztereket, a zsírsav-glicerideket (mono-, di-, és trigliceridek), a keményített zsír, szénhidrogén, normál viasz, sztearinsav, sztearilalkohol és szénhidrogén vázzal rendelkező hidrofób vagy hidrofil anyag lehet. Specifically, the hydrophobic material is a natural or synthetic waxes, fatty alcohols (such as lauryl, myristyl, stearyl, cetli- or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, including but not limited to fatty acid esters, fatty acid glycerides (mono-, di-, and triglycerides), hydrogenated fats, hydrocarbons, hydrophobic or hydrophilic substance normal waxes, stearic aid, stearyl alcohol and hydrocarbon backbones. Megfelelő viaszok például a méhviasz, a giükoviasz, a ricinusviasz és a karnaubaviasz. Suitable waxes include beeswax, giükoviasz, castor wax and carnauba wax. A találmány értelmében a viasszerű anyagok jelentése bármely olyan anyag, amely normális esetben szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotú és az olvadáspontja kb. According to the invention, a waxlike substance is defined as any material which is normally solid at room temperature and the melting point of approx. 30 kb. 30 approx. 100°C. 100 ° C.

A találmány alapján alkalmazható megfelelő hidrofób anyagok az emészthető, hosszú láncú (8-50 szénatomos, különösen a 12-40 szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, például a zsírsavak, a zsíralkoholok, a zsírsavak glicerin észterei, az ásványi és növényi olajok és a természetes és szintetikus viaszok. used pursuant to the invention suitable hydrophobic materials include digestible, long chain (8-50 carbon atoms, especially 12 to 40 carbon atoms), substituted or unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, fatty acid glycerol esters, mineral and vegetable oils and natural and synthetic waxes. A 25 és 90 °C közötti olvadáspontú szénhidrogének az előnyösek. Hydrocarbons having a melting point between 25 and 90 ° C are preferred. A hosszú szénláncú szénhidrogén anyagok közül az alifás zsíralkoholok az előnyösek bizonyos megvalósítási módokban. Of the long chain hydrocarbon materials, aliphatic alcohols are preferred in certain embodiments. Az orális dózisforma maximum 60 tömeg% mennyiségű legalább egy emészthető hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat. The oral dosage form may contain up to 60% by weight of at least one digestible, long chain hydrocarbon.

A mátrix készítmények előnyösen egy vagy több hidrofób anyag kombinációját tartalmazzák. The matrix compositions preferably comprise a combination of one or more hydrophobic materials. Amennyiben egy további hidrofób anyagot adunk a mátrix készítményhez, akkor azt előnyösen a természetes és szintetikus viaszok, a zsírsavak, a zsíralkoholok és ezek keverékei közül választjuk. If an additional hydrophobic material is added to the matrix formulation, it is preferably selected from natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols and mixtures thereof. Ezekre példák a méhviasz, a karnauba viasz, a sztearinsav és a sztearilalkohol. Examples include beeswax, carnauba wax, stearic acid and stearyl. A felsorolást nem tekintjük kizárólagosnak. The list is not meant to be exclusive.

Az egyik sajátosan alkalmas mátrix legalább egy vízoldható hidroxi-alkilcellulózt, legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt, és adott esetben legalább egy polialkilén-glikolt tartalmaz. One specifically suitable matrix comprises at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose, at least from 12 to 36 carbon atoms, preferably 14-22 carbon atoms, aliphatic alcohol and, optionally, at least one polyalkylene glycol. A legalább egy hidroxialkil-cellulóz előnyösen egy hidroxi-(1-6 szénatomos alkii)-cellulóz, például a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz és, különösen a hidroxi-etilcellulóz. The at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably a hydroxy (C 1-6) alkyl cellulose, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, especially hydroxyethyl cellulose. Az orális dózisformában lévő legalább egy hidroxialkil-cellulóz mennyiségét többek között a szükséges opioid felszabadulás pontos sebessége alapján határozzuk meg. amount of at least one hydroxyalkyl cellulose in the present oral dosage form will be determined by the precise rate of opioid release required among others. A legalább egy alifás alkohol például a laurilalkohol, a mirisztilalkohol vagy a sztearilalkohol lehet. The at least one aliphatic alcohol such as lauryl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. Az orális dózisforma különösen előnyös megvalósítási módjaiban azonban a legalább egy alifás alkohol a cetilalkohol vagy a cetoSztearilalkohol. The oral dosage form is especially preferred embodiment, however, the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol or cetostearyl alcohol. Az orális dózisformában lévő legalább egy alifás alkohol mennyiségét az előzőeknek megfelelően a szükséges opioid felszabadulás pontos sebessége alapján határozzuk meg. amount of at least one aliphatic alcohol in the present oral dosage form will be determined by the precise rate of opioid release required as before. Ez függ attól is, hogy az dózisformában van-e legalább egy polialkilén-glikol vagy sem. It will also depend on whether at least one polyalkylene glycol or not the dosage form. A legalább egy polialkilén-glikol hiányában az orális dózisforma előnyösen 20-50 tömeg% legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. The at least one polyalkylene glycol in the absence of the oral dosage form preferably contains 20-50% by weight of at least one aliphatic alcohol. Amikor az orális dózisforma tartalmazza a legalább egy polialkilén-glikolt, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy polialkilén-glikol kombinált tömege előnyösen a teljes dózis 20-50 tömeg%-át képezi. When the oral dosage form comprises at least one polyalkylene glycol, then the combined weight of the at least one aliphatic alcohol and the at least one polyalkylene glycol preferably constitutes 20-50% by weight of the total dosage.

Az egyik megvalósítási módban például a legalább egy hidroxialkil-cellulóz vagy akril gyanta legalább egy alifás alkohol/polialkilén-glikol együttes tömegéhez viszonyított aránya jelentős mértékben meghatározza az opioid készítményből történő felszabadulását. In one embodiment, for example, at least the ratio of the at least one hydroxyalkyl cellulose or acrylic resin relative to the combined weight of the aliphatic alcohol / polyalkylene glycol determines a significant release of the opioid from the formulation. A legalább egy hidroxialkil-cellulóz legalább egy alifás alkohol/polialkilén-glikol 1:2-1:4 aránya az előnyös, és az 1:3-1:4 arány különösen előnyös. The at least one hydroxyalkyl cellulose to the at least one aliphatic alcohol / polyalkylene glycol of 1: 2 to 1: 4 ratio is preferred, and from 1: 3 to 1: 4 being particularly preferred.

A legalább egy polialkilén-glikol lehet például a polipropilén-glikol, avagy előnyösen a polietilén-glikol. The at least one polyalkylene glycol may be, for example, polypropylene glycol or, which is preferred, polyethylene glycol. A legalább egy polialkilén-glikol átlagos molekulatömege előnyösen 1000-15 000, előnyösebben 1500-12 000. The average molecular weight of at least one polyalkylene glycol is preferably 1000 to 15000, preferably 1500 to 12,000.

Egy másik alkalmas szabályozott hatóanyag-leadású mátrix egy alkilcellulózt (különösen etil-cellulózt), 12-36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben egy polialkilén-glikolt tartalmaz. Another suitable controlled release matrix comprises an alkylcellulose (especially ethyl cellulose), from 12 to 36 carbon atoms, aliphatic alcohol and, optionally, a polyalkylene glycol.

Egy másik előnyös megvalósítási módban a mátrix legalább két hidrofób anyag gyógyászatilag elfogadható kombinációját foglalja magában. In another preferred embodiment, the matrix includes a pharmaceutically acceptable combination of at least two hydrophobic materials.

Az előző alkotórészeken kívül a szabályozott hatóanyag-leadású mátrix más anyagok, például hígítószerek, kenőanyagok, kötőanyagok, granulálódást segítő anyagok, színezékek, aromaanyagok és sikosítóanyagok megfelelő mennyiségeit is tartalmazhatja. In addition to the above ingredients, the controlled release matrix of other materials, e.g., diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants, flavorants and glidants may comprise appropriate quantities also.

Mátrix-alapú gyöngyök előállítási eljárásai PROCESSES FOR PREPARING MATRIX-BASED BEADS

A találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású, orális dózisforma előállításának megkönnyítése érdekében bármely olyan eljárás alkalmazható, amely szakember számára ismert a mátrix készítmények előállításával kapcsolatban. Any method may be used to facilitate a solid, controlled release, oral dosage form according to the invention, the preparation of which is known in the art concerned with the preparation of the matrix formulations. Az anyagok mátrixba történő beépítése például a következők alapján végezhető: (a) granulátumokat képezünk, amelyek legalább egy vízoldható hidroxialkil-cellulózt és opioidot vagy opioid-sót tartalmaznak, (b) összekeverjük a hidroxi-alkil-cellulózt tartalmazó granulátumokat a legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal, majd (c) adott esetben préseljük és alakítjuk a szemcséket. incorporation in the matrix for example, can be the basis of: forming (a) granules containing at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose and opioid or an opioid salt, (b) mixing the granules containing the hydroxyalkyl cellulose to the at least one 12-36 aliphatic alcohol, and (c) optionally, compressing and converting the particles. Előnyösen a granulátumokat a hidroxialkil-cellulóz és opioid keverékének vízzel történő nedves granulálásával képezzük. Preferably, the granules are formed by wet granulating the hydroxyalkyl cellulose and opioid with water. Az eljárás különösen előnyös megvalósításában a nedves granulálási lépés során alkalmazott víz mennyisége előnyösen 1,5-5-szöröse, előnyösebben 1,75-3,5-szerese az opioid száraz tömegének. particularly preferred embodiment of the process, the amount of water added during the wet granulation step is preferably 1.5 to 5 times, more preferably 1.75 to 3.5 times the dry weight of the opioid.

További megvalósításokban egy gömbölyítő anyag a hatóanyaggal együtt gömbölyíthető, így gömböket kapunk. In further embodiments, a spheronizing agent, together with the active ingredient, such as spheres obtained. A mikrokristályos cellulóz előnyös gömbölyítő anyag. Microcrystalline cellulose is a preferred spheronizing material. Alkalmas mikrokristályos cellulóz például az Avicel PH 101 (védjegy, FMC Corporation) néven árult anyag. A suitable microcrystalline cellulose such as those sold as Avicel PH 101 (TradeMark, FMC Corporation). Az ilyen megvalósításokban a hatóanyagon és a gömbölyítő anyagon kívül a gömbök egy kötőanyagot is tartalmazhatnak. In such embodiments, in addition to the active ingredient and spheronizing agent, the spheroids may also contain a binder. Az alkalmas kötőanyagok például az alacsony viszkozitású, vízoldható polimerek szakemberek számára jól ismertek. Suitable excipients are well known to the low viscosity, water soluble polymers art. Azonban a vízoldható hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-cellulóz, például a hidroxi-propil-cellulóz az előnyös. However, water soluble hydroxy (lower) alkyl cellulose, such as hydroxy propyl cellulose, are preferred. Továbbá (vagy másik lehetőségként) a gömbök vízben oldhatatlan polimert, előnyösen akril polimert, akril kopolimert, például metakrilsav-etil-akrilát kopolimert, vagy etil-cellulózt tartalmazhatnak. Additionally (or alternatively) the spheroids insoluble polymer, especially an acrylic polymer, an acrylic copolymer, such as methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose may contain water. Az ilyen megvalósításokban a nyújtott hatóanyag-leadású bevonat általában egy hidrofób anyagot, például (a) egy viaszt, önmagában, vagy zsíralkohollal összekeverve, vagy (b) sellakot vagy kukoricaprolamint tartalmaz. In such embodiments, the sustained release coating will generally include a hydrophobic material such as (a) a wax, either alone or in admixture with a fatty alcohol, or (b) shellac or zein.

Olvadékból extrudált mátrix meltextruded matrix

A nyújtott hatóanyag-leadású mátrixok olvadékból történő granulálási vagy extrudálási technológiák segítségével is előállíthatók, feltéve, hogy a technológiák nem károsítják olyan mértékben a mátrix előállítása során adagolt, lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonista integritását, hogy elegendő mennyiségű opioid antagonista váljon hozzáférhetővé és szabaduljon fel a gyomor-bélrendszerben az orális beadás után. may also be prepared using a granulation or extrusion techniques of sustained-release matrices melt, provided that the techniques do not damage extent is dosed during manufacture of the matrix, the opioid antagonist substantially non-releasable form integrity to a sufficient amount of opioid antagonist expose and release the gastrointestinal tract after oral administration. Másik lehetőségként az olvadékból történő extrudálási lépés az opioid agonistával végezhető, amely nyújtott hatóanyag-leadású agonista szemcséket hoz létre, amely ezután a lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistával kombinálható. Alternatively, the melt extrusion step may be performed to opioid agonist that produces sustained release particles of the agonist, which is then combined with the opioid antagonist substantially non-releasable form. Általánosságban az olvadékból történő granulálási technológia a normál körülmények között szilárd hidrofób anyag, például a viasz megolvasztását és a porított hatóanyag olvadékba történő keverését foglalja magában. Generally, melt-granulation techniques involve melting a normally solid comprises from hydrophobic material such as a wax, and incorporating a powdered drug therein. A nyújtott hatóanyag-leadású dózisforma elérése érdekében szükség lehet további hidrofób anyag, például etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan akril polimer olvadt viasz hidrofób anyagba történő keverésére. To obtain a sustained release dosage form may require additional hydrophobic substance, e.g., ethylcellulose or a water-insoluble acrylic polymer, into the molten wax hydrophobic material. Az olvadékból történő granulálási technológiákkal előállított nyújtott hatóanyagleadású készítményekre találhatók példák a 4 861 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, amelyet teljes egészében a kitanítás részének tekintünk. are provided sustained release compositions prepared in the melt granulation techniques include No. 4,861,598, U.S. Patent, which is incorporated herein by reference in its entirety.

A további hidrofób anyag egy vagy több vízben oldhatatlan, viaszszerű, hőre lágyuló anyagot tartalmazhat, lehetőség szerint egy vagy több olyan viaszszerű, hőre lágyuló anyaggal összekeverve, amely az említett egy vagy több vízben oldhatatlan, viaszszerű anyaghoz képest kevésbé hidrofób. The additional hydrophobic material comprises one or more water-insoluble wax-like thermoplastic material may comprise, preferably in admixture with one or more wax-like thermoplastic substances being less hydrophobic relative to said one or more water-insoluble wax-like substance. Az állandó hatóanyag-leadás elérése érdekében a készítményben lévő egyes viaszszerű anyagoknak lényegében lebonthatatlannak és a gyomor-bélfolyadékokban oldhatatlannak kell lenniük a kezdeti hatóanyag-leadási szakaszban. In order to achieve constant release the individual wax-like substances in the formulation should be substantially non-degradable and the initial release phase be insoluble in gastrointestinal fluids. Alkalmas vízben oldhatatlan, viaszszerü anyagok lehetnek azok az anyagok, amelyek vízoldhatósága 1:5000 tömegaránynál alacsonyabb. insoluble waxlike substances in water may be suitable are those materials which have a water solubility of 1: weight ratio lower than 5000.

Az előző alkotórészeken kívül a nyújtott hatóanyag-leadású mátrix megfelelő mennyiségű további anyagokat, például hígítószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segítő anyagokat, színezékeket, aromaanyagokat és síkosítószereket tartalmazhat, amelyek a gyógyászati szakterületen hagyományosak. In addition to the above ingredients, a sustained release matrix, an appropriate amount of additional materials such as diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants, flavorants and glidants may comprise that are conventional in the pharmaceutical art. Az ilyen további anyagok mennyiségei elegendőek ahhoz, hogy a kívánt készítmény kívánt hatását biztosítsák. The quantities of these additional materials will be sufficient to ensure the desired effect to the desired formulation.

Az előzőekben említett alkotórészeken kívül az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszert tartalmazó, nyújtott hatóanyag-leadású mátrix megfelelő mennyiségű további anyagokat, például a gyógyászati szakterületen hagyományos hígítószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segítő anyagokat, színezékeket, aromaanyagokat és síkosítószereket is tartalmazhat, ha szükséges a szemcsék maximum kb. In addition to ingredients, the aforementioned sustained release matrix comprising the meltextruded multiparticulates may also contain suitable amounts of additional substances, such as pharmaceutical art conventional diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants, flavoring agents and lubricants, if desired the particles up approx. 50 tömeg%-os mennyiségében. in an amount of 50% by weight.

Az orális dózisforma formulázásához használható gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok és segédanyagok specifikus példáit ismertetik a Handbook of Pharmaceutical Excipients című kézikönyvben (American Pharmaceutical Association (1986)), amelyet a kitanítás részének tekintünk. Oral dosage forms suitable for formulation with pharmaceutically acceptable carriers and excipients Specific examples manual Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association (1986)), which is incorporated herein by reference.

Olvadékból extrudált sokszemcsés rendszer melt extruded multiparticulate system

A találmány szerinti, megfelelő olvadékból extrudált mátrix előállítása például az opioid fájdalomcsillapító legalább egy hidrofób anyaggal és előnyösen további hidrofób anyaggal történő együttes keverését foglalhatja magában, amellyel homogén keveréket kapunk. Preparation of suitable melt-extruded matrix according to the invention, for example, can include blending the opioid analgesic is combined with at least one hydrophobic material and preferably the additional hydrophobic material to obtain a homogeneous mixture. A homogén keveréket ezt követően olyan hőmérsékleten melegítjük, amely elegendő ahhoz, hogy a keverék elég lágy legyen ahhoz, hogy extrudálni lehessen. The homogeneous mixture is then heated to a temperature sufficient to allow the mixture is sufficiently soft to be extruded. A kapott homogén keveréket extrudáljuk, amely szálakat képez. The resulting homogeneous mixture is then extruded to form strands. Az extrudátumot előnyösen hűtjük, majd a szakterületen ismert bármely eljárás segítségével sokszemcsés részekre daraboljuk. The extrudate is preferably cooled by any means known in the art cut into multiparticulates. A szálakat hűtjük és sokszemcsés részekre daraboljuk. The strands are cooled and cut into multiparticulates. A sokszemcsés részeket ezután összekeverjük az antagonistát lényegében nem felszabadíthatóvá tevő bevonattal bevont opioid antagonista szemcsékkel, majd egységdózisokra osztjuk. The multiparticulates are then blended with the coated coating antagonist substantially nonreleasable opioid antagonist particles and divided into unit doses. Az extrudált anyag előnyösen kb. The extruded material is preferably approx. 0,1 kb. 0.1 kb. 5 mm átmérőjű, és az opioid agonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja kb. 5 mm in diameter, and the opioid agonist ensures sustained release of approx. 8 - kb. 8 - approx. 24 órán keresztül. For 24 hours.

A találmány szerinti olvadékból extrudált anyag előállítására szolgáló tetszés szerinti eljárás magában foglalja a hidrofób anyag, terápiás hatóanyag és egy tetszés szerinti kötőanyag extrudáló készülékbe történő közvetlen bemérését, a homogén keverék melegítését, a homogén keverék extrudálását, miáltal szálak képződnek, a homogén keveréket tartalmazó szálak hűtését, a szálak kb. An optional process for preparing the extruded melt of the invention material includes directly metering into the hydrophobic material, the therapeutic agent and binder is an optional in the extrusion apparatus, the heating the homogenous mixture, extruding the homogenous mixture, whereby the fibers are formed by fibers comprising a homogeneous mixture cooling the fibers around. 0,1 - kb. 0.1 - approx. 12 mm méretű szemcsékké történő darabolását, és a szemcsék bevont antagonista szemcsékkel történő összekeverését, majd egységdózisokká történő felosztását. cutting into 12 mm-sized particles, and admixing the coated particles with antagonist particles and dividing them into unit doses. A találmány e megközelítésében viszonylag folyamatos gyártási folyamat valósítható meg. The invention of this approach is relatively continuous manufacturing process can be realized.

Az extruder nyílás vagy kimeneti nyílás átmérője az extrudált szálak különböző vastagságához állítható be. The extruder aperture or exit hole diameter can be adjusted to different thickness of the extruded strands. Továbbá az extruder kimeneti része nem szükséges, hogy kerek legyen, lehet téglalap, négyszög, stb. Furthermore, the exit part of the extruder need not be round, it may be rectangular, square, etc.. A kimeneti szálak meleg huzalvágóval, vágókéssel, stb. The output fibers hot wire cutter, knife, etc. alakíthatók szemcsékké. They can be converted into pellets.

Az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszer például szemcsék, gömbszemcsék vagy pelletek formájában lehetnek az extruder kimeneti nyílásától függően. for example, the melt-extruded multiparticulates can be in the form of granules, spheroids or pellets depending upon the extruder exit orifice. A találmány értelmében az „olvadékból extrudált sokszemcsés rendszer” és az „olvadékból extrudált szemcsék” kifejezés egységek sokaságára utal, amelyek előnyösen hasonló mérettartományba esnek és/vagy alakúak, és egy vagy több hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot, előnyösen a leírásban ismertetett hidrofób anyagot tartalmazzák. According to the invention "meltextruded multiparticulates" and the term "extruded melt granules" refers to a plurality of units, which are preferably similar size range and / or shape and containing one or more active agents and one or more excipients, preferably as described herein hydrophobic material . Ebből a szempontból az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszerek kb. In this respect, the melt extruded multiparticulate systems around. 0,1 kb. 0.1 kb. 12 mm hosszúak és kb. 12 mm in length and approx. 0,1 - kb. 0.1 - approx. 5 mm átmérőjűek. 5 mm in diameter. Ezenkívül nyilvánvaló, hogy az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszerek bármilyen geometriai alakzattal rendelkezhetnek ezen mérettartományon belül. Furthermore, it is obvious that the melt-extruded multiparticulates can be any geometrical shape within this size range. Másik lehetőségként az extrudált anyag egyszerűen kívánt hosszúságra darabolható, majd a terápiás hatóanyag egységdózisaira osztható anélkül, hogy a gömbszemcsésítési lépésre szükség lenne. Alternatively, the extrudate can be divided without simply desired be cut length, and the unit doses of the therapeutically active agent, the need of a spheronization step.

Egy előnyös megvalósítási módban az orális dózisformákat úgy állítjuk elő, hogy az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszerek hatásos mennyiségét egy kapszulába zárjuk. In one preferred embodiment, oral dosage forms are prepared to seal an effective amount of melt-extruded multiparticulates within a capsule. Az olvadékból extrudált sokszemcsés rendszerek sokasága például egy zselatin kapszulába zárható olyan mennyiségben, amely az elfogyasztáskor és a gyomornedvvel történő érintkezéskor hatásos nyújtott hatóanyag-leadású dózist biztosít. a plurality of the melt-extruded multiparticulates within a gelatin capsule such as lockable in an amount to provide an effective sustained release dose when ingested and contacted by gastric fluid.

Egy további előnyös megvalósítási módban a sokszemcsés extrudált anyag megfelelő mennyiségét a bevont opioid antagonista szemcsékkel keverjük össze, majd orális tablettává préseljük szabványos technológia alkalmazásával, hagyományos tablettázó berendezés segítségével. In a further preferred embodiment, suitable amount of the multiparticulate extrudate is combined with the coated opioid antagonist particles and compressed into an oral tablet using standard technology using conventional tableting equipment. A tabletták (préselt és öntött), a kapszulák (kemény és lágy zselatin) és a pirulák előállítására szolgáló technikákat és készítményeket ismertetnek a Remington's Pharmaceutical Sciences című szakkönyvben (Arthur Osol szerk., 1553-1593 (1980)), amelyet a kitanítás részének tekintünk. Techniques and compositions for making tablets (compressed and molded), capsules (hard and soft gelatin) and pills are also described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, ed., 1553-1593 (1980)), which is incorporated herein by reference .

Egy még további előnyös megvalósítási módban bevont opioid antagonista szemcséket adunk az extrudálási folyamat során az olvadékhoz, majd az extrudált anyag tablettákká alakítható, amint azt a 4 957 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Klimesch és mtsai.) ismertetik, amelyet részletesebben az előzőekben ismertettünk és a kitanítás részét képezi. In yet coated further preferred embodiment, the opioid antagonist particles are added during the extrusion process, the melt and the extrudate can be shaped into tablets as described in No. 4,957,681, U.S. Patent (Klimesch et al.), Which is described in more detail above, and incorporated herein by reference.

Adott esetben a nyújtott hatóanyag-leadású olvadékból extrudált sokszemcsés rendszerek vagy tabletták bevonhatók, vagy a zselatin kapszula is bevonható egy nyújtott hatóanyag-leadású bevonattal, például az előzőekben ismertetett nyújtott hatóanyag-leadású bevonatokkal. Optionally, the sustained release melt-extruded multiparticulate systems or tablets to be coated, or the gelatin capsule can be further coated with a release coating for example as described hereinbefore for release coatings. Az ilyen bevonatok előnyösen a hidrofób anyag elegendő mennyiségét tartalmazzák ahhoz, hogy kb. Such coatings preferably include a sufficient amount of hydrophobic material to approx. 2 - kb. 2 - approx. 30 %-os tömegnövekedést érjünk el, jóllehet a záróréteg lehet ennél nagyobb is, többek között a felhasznált sajátos opioid fájdalomcsillapító vegyület fizikai tulajdonságaitól és a kívánt hatóanyag-leadási sebességtől függően. achieve a 30% weight gain, although the overcoat may be greater depending upon, inter alia, depending on the physical properties and the desired release rate of the particular opioid analgesic compound utilized.

A találmány szerinti olvadékból extrudált egységdózis formák az előzőekben ismertetett egy vagy több terápiás hatóanyagot tartalmazó sokszemcsés rendszerek keverékeit is tartalmazhatják a kapszulázás előtt. melt-extruded unit dosage forms of the invention may comprise mixtures described above multiparticulates containing one or more therapeutically active agents before being encapsulated. Továbbá az egységdózis formák az opioid agonista azonnal felszabaduló mennyiségét is tartalmazhatják, az azonnali terápiás hatás érdekében. Furthermore, the unit dosage forms can also include an immediate release amount of the opioid agonist for prompt therapeutic effect. Az azonnal felszabaduló opioid agonista például különálló pelletként keverhető a zselatin kapszulába, vagy az dózisformák (például szabályozott hatóanyag-leadású bevonat vagy mátrix alapú készítmény) elkészítése után a sokszemcsés rendszerek felszínére vihető fel. The immediate release opioid agonist, e.g., as separate pellets within a gelatin capsule mixed with, or after preparation of the dosage forms (e.g., controlled release coating or matrix-based) may be applied to the surface of the multiparticulates. A találmány szerinti egységdózis formák a szabályozott hatóanyag-leadású gyöngyök és mátrix sokszemcsés rendszerek keverékeit is tartalmazhatják a kívánt hatás elérése érdekében. unit dosage forms of the invention may contain a combination of controlled release beads and matrix multiparticulates to achieve a desired effect.

A találmány szerinti, nyújtott hatóanyag-leadású készítmények előnyösen lassan szabadítják fel az opioid agonistát, például amikor elfogyasztják őket, majd érintkeznek a gyomomedvvel, majd ezután a bélfolyadékkal. sustained release formulations of the present invention preferably slowly release the opioid agonist, e.g., when ingested and exposed to gastric juice, and then to intestinal fluids. A találmány szerinti olvadékból extrudált készítmények nyújtott hatóanyag-leadású profilja például a ·· · * retardáns, azaz a hidrofób anyag mennyiségének változtatásával, a lágyítószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségének változtatásával, további alkotóelemek vagy segédanyagok alkalmazásával, az előállítási eljárás változtatásával, stb. melt according to the invention, extruded preparations sustained release profile as ·· · * retardant, i.e., hydrophobic material by varying the amount, the amount of plasticizer relative to hydrophobic material varying with additional ingredients or excipients, by varying the manufacturing process, etc. módosítható. changed.

A találmány további megvalósítási módjaiban az olvadékból extrudált anyagot az opioid agonista és/vagy a bevont opioid antagonista szemcsék hozzáadása nélkül készítjük el, amelyeket ezt követően az extrudált anyaghoz adunk. In further embodiments of the invention, the melt extruded material is prepared without the addition of the opioid agonist and / or coated opioid antagonist particles, which are added thereafter to the extrudate. Az ilyen készítmények jellemzően a hatóanyagokat az extrudált mátrix anyaghoz keverve tartalmazzák, majd a keveréket oly módon tablettázzuk, hogy az opioid agonista lassú felszabadulását biztosítsa. Such formulations typically will have the drugs blended together with the extruded matrix material, and then the mixture is tabletted so as to provide a slow release of the opioid agonist. Az ilyen készítmények például akkor lehetnek előnyösek, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag érzékeny a hidrofób anyag és/vagy a retardáns anyag lágyításához szükséges hőmérsékletre. For example, such formulations may be advantageous, when the therapeutically active agent in the formulation is sensitive to the hydrophobic material and / or temperature required for softening the retardant material.

A következő példák a találmány különféle megközelítéseit mutatják be, és az oltalmi kört nem kívánjuk ezekre korlátozni. The following examples illustrate various aspects of the invention and the scope of the invention rather than limitation.

1. példa Example 1

Az 1. példában egy lényegében nem felszabadítható formájú opioid antagonistát (naltrexon-HCI) állítunk elő úgy, hogy a naltrexon szemcséket egy olyan bevonattal vonjuk be, amely lényegében nem felszabadíthatóvá teszi az antagonistát. In Example 1, the opioid antagonist non-releasable form (naltrexone HCl) is prepared by essentially to particles coated with a coating of naltrexone that renders the antagonist substantially nonreleasable.

Összetétel composition

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hatóanyag mag core drug
Naltrexon-HCI Naltrexone HCl 5,0 5.0
Cukor gömbök (0,5/0,59 mm) Sugar spheres (0.5 / 0.59 mm) 50,0 50.0
Opadry fehér Y-5-7068 Opadry White Y-5-7068 2,5 2.5
Tiszta víz Clean water 42,5 42.5

» · •'Ί »· • 'Ί

Bevonat Coating
Opadry fehér Y-5-7068 Opadry White Y-5-7068 3,02 3.02
Tiszta víz Clean water 17,11* 17.11 *
A hatóanyagot le nem adó bevonat (az opioid antagonista lényegében nem felszabadíthatóvá tételére) The active ingredient non transmitter coating (substantially nonreleasable make the opioid antagonist)
Eudragit RS30D (száraz tömeg) Eudragit RS30D (dry wt) 12,10 12.10
Trietil-citrát Triethyl citrate 2,42 2.42
Talkum talc 4,84 4.84
Tiszta víz Clean water 49,21* 49.21 *
Külső bevonat exterior coating
Opadry fehér Y-5-7068 Opadry White Y-5-7068 4,12 4.12
Tiszta víz Clean water 23,35' 23.35 '
Összesen All 84,0 84.0

*Α maradék nedvességként visszamarad a termékben. * Α residual moisture is retained in the product.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: A Naltrexon-HCI-ot tiszta vízben feloldjuk. Preparation of solution 1: Naltrexone HCl is dissolved in pure water. A feloldás után Opadry fehéret adunk az oldathoz és folytatjuk a keverést, míg homogén diszperziót kapunk. After reconstitution of Opadry white is added and mixing is continued until a homogenous dispersion was obtained.

2. Magkészítés: A fenti diszperziót a cukorgömbökkel összekeverjük fluidágyas bevonó készülék segítségével. Seed Treatment 2: The above dispersion was mixed with the cukorgömbökkel using a fluid bed coating machine.

3. Bevonatkészítés: A bevonó oldatot az Opadry fehér tiszta vízben történő diszpergálásával készítjük el. 3. Coating: The coating solution is prepared by dispersing Opadry White in pure water. A diszperziót a NaltrexonHCI-dal töltött cukor gömbökre visszük fel fluidágyas bevonó készülék segítségével. The dispersion is applied to the NaltrexonHCI song-filled sugar spheres using a fluid bed coating machine.

4. Retard bevonat készítése: A hatóanyagot le nem adó bevonatot úgy állítjuk elő, hogy az Eudragit RS30D-t, a trietil-citrátot, a talkumot, és a tiszta vizet összekeverjük. 4. Prolonged-release coating preparation: The active ingredient is not off duty coating is prepared by the Eudragit RS30D, Triethyl citrate, talc, and the pure water were mixed. A diszperziót a hatóanyagot tartalmazó és bevont cukor gömbökre visszük fel fluidágyas bevonókészülék segítségével. The dispersion is applied onto sugar spheres with the active ingredient and coated using a fluidized bed coater.

5. Külső bevonat készítése: Egy másik bevonó oldatot készítünk az Opadry fehér vízben történő diszpergálásával. 5. Preparation of Outer Coating: another coating solution prepared by dispersing the Opadry in white water. A diszperziót a hatóanyagot le nem adó bevonattal ellátott naltrexon gömbszemcsékre visszük fel fluidágyas bevonó készülék segítségével. The dispersion solution was applied by fluidized bed coating apparatus with naltrexone spheres release in non-tax coating.

6. Hőkezelés: A gömbszemcséket 45 °C-on körülbelül 48 órán keresztül hőkezeljük. 6. Curing: The spheres were then heated to about 48 hours at 45 ° C.

Az 1. példa szerinti sokszemcsés rendszer oly módon módosítható, hogy a felszabadult naltrexon mennyisége a leírásban ismertetett, kívánt gyógyászati hatást biztosítsa. multiparticulates of Example 1 was modified in such a manner that the amount of naltrexone released ensure described, the desired therapeutic effect described herein.

2. példa Example 2

A 2. példában egy opioid antagonista (naltrexon-HCI) lényegében nem felszabadítható formáját állítjuk elő naltrexon·HCI-ot tartalmazó szemcsékként. In Example 2, an opioid antagonist (naltrexone HCl) is substantially non-releasable form may · naltrexone HCl containing granulates. A naltrexon HCL-ot tartalmazó granulátumokat olyan mátrixban diszpergáljuk, amely az antagonistát lényegében nem felszabadíthatóvá teszi. Granules containing the naltrexone HCl dispersed in a matrix that renders the antagonist substantially nonreleasable.

Összetétel composition

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Naltrexon-HCI Naltrexone HCl 5,0 5.0
Dikalcium-foszfát Dicalcium phosphate 53,0 53.0
Poli(di-laktid-glikolid)-kopolimer (PLGA) Molekulatömeg - 100,000 Poly (di-lactide-glycolide) copolymer (PLGA) MW - 100,000 12,0 12.0
Etil-acetát Ethyl acetate
Összesen All 70,0 70.0

*A PLGA polimer alkalmazásához szükséges hordozóként használjuk. * Is used as a carrier required for the PLGA polymer application.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: A PLGA-t etil-acetátban oldjuk fel keverés közben. 1. Solution preparation: The PLGA was dissolved in ethyl acetate with stirring.

2. Granulálás: A naltrexon-HCI-ot és a dikalcium-foszfátot egy fluidágyas bevonó készülékbe helyezzük és az előző oldat porlasztásával granuláljuk. 2. Granulation: The naltrexone HCl and dicalcium phosphate are placed in a fluidized bed coating apparatus and granulating by spraying the above solution.

A 2. példa szerinti sokszemcsés rendszer úgy módosítható, hogy a felszabadult naltrexon mennyisége a leírásban ismertetett, kívánt gyógyászati hatást biztosítsa. multiparticulates of Example 2 can be modified to ensure the amount of naltrexone released as described, the desired therapeutic effect described herein.

3. példa EXAMPLE 3

A 3. példában egy opioid antagonista (naltrexon-HCI) lényegében nem felszabadítható formáját állítjuk elő naltrexon-HCI extrudált pelletként. In Example 3, an opioid antagonist (naltrexone HCl) was prepared in substantially non-releasable form as naltrexone HCl extruded pellets.

Összetétel composition

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Naltrexon-HCI Naltrexone HCl 5,0 5.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 180,0 180.0
Sztearilalkohol stearyl 55,0 55.0
Összesen All 240,0 240.0

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépben megőröljük. Milling 1: The stearyl alcohol flakes are ground in an impact mill.

2. Keverés: A naltrexon-HCI-ot, az Eudragit-ot és az őrölt sztearilalkoholt egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix Naltrexone HCl, Eudragit, and milled Stearyl Alcohol was mixed in a twin shell blender.

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott szálakat szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously fed to a twin screw extruder and the strands obtained are collected conveyor.

4. Hűtés: A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. 4. Cooling Allow to cool on the conveyor belt the fibers.

5. Pelletkészítés: A kihűlt szálakat pelletező készülék segítségével pelletekké daraboljuk. 5. Pellet Generation: The cooled strands cut into pellets using a pelletizer device.

6. Szitálás: A pelleteket átszitáljuk és a kívánt szitaméretű részeket összegyűjtjük. 6. Screening: The pellets were sieved and collected in a desired mesh portions.

* · *» aa * · * »Aa

A 3. példa szerinti sokszemcsés rendszer úgy módosítható, hogy a felszabadult naltrexon mennyisége a leírásban ismertetett, kívánt gyógyászati hatást biztosítsa. multiparticulates of Example 3 can be modified to ensure the amount of naltrexone released as described, the desired therapeutic effect described herein.

4. példa Example 4

Naltrexon-HCI gyöngyöket, felszabadítható naltrexont és hidrokodonbitartarátot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták Naltrexone HCl beads, and releasable naltrexone release tablets containing hidrokodonbitartarátot controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidrokodon-bitartarát Hydrocodone bitartrate 30,0 30.0
Sztearilalkohol stearyl 44,0 44.0
Vízmentes dikalcium-foszfát (por) Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62,0 62.0
Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 62,0 62.0
Gliceril-behenát Glyceryl behenate 20,0 20.0
Naltrexon-HCI gyöngyök (1. példa) Naltrexone HCl Beads (Example 1) 84,0 84.0
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0
Opadry vörös Opadry red 10,0 10.0
Tiszta víz Clean water 56,7' 56.7 '
Összesen All 314,0 314.0

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépben megőröljük. Milling 1: The stearyl alcohol flakes are ground in an impact mill.

2. Keverés: A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearilalkoholt, a vízmentes dikalcium-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt és a gliceril-behenátot egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix the Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, Anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, and glyceryl behenate were blended in a twin shell blender.

• « • "

I I

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott meleg anyagot szállítószalagon gyűjtjük össze. 3. Extrusion The mixed material is continuously fed into a twin screw extruder was collected and the hot material from the conveyor.

4. Hűtés: Az extrudált anyagot hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Őrlés: A kihűlt extrudált anyagot ütközéses őrlőgépben megőröljük. 5. Milling: The cooled extrudate was ground impact mill.

6. Keverés: Az őrölt extrudált anyagot összekeverjük a naltrexon-HCI gyöngyökkel (az 1. példa szerinti gyöngyökkel) és a magnézium-sztearáttal. 6. Blending Blend the milled extrudate is mixed with Naltrexone HCI beads (beads of Example 1) and magnesium stearate.

7. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 7. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

8. Bevonat készítése: A filmbevonó oldatot az Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával készítjük el, majd ezt visszük fel a tabletta magra. 8. Coating: Prepare a film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naitrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba foglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naitrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be applied a) overcoated onto the tablet by e.g., in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) the naltrexone with the opioid agonist or included in any other method known in the art. A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

5. példa Example 5

Naltrexon-HCI szemcséket és hidrokodon-bitartarátot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták release tablets comprising Naltrexone HCI granulation and hydrocodone bitartrate controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidrokodon-bitartarát Hydrocodone bitartrate 30,0 30.0
Sztearilalkohol stearyl 44,0 44.0
Vízmentes dikalcium-foszfát (por) Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62,0 62.0
Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 62,0 62.0
Gliceril-behenát Glyceryl behenate 20,0 20.0
Naltrexon-HCI szemcsék (2. példa) Naltrexone HCl granules (Example 2) 70,0 70.0
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0
Opadry vörös Opadry red 10,0 10.0

Tiszta víz Clean water

Összesen All

56,7* * 56.7 *

300,0 *A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. 300.0 * This product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket egy oszcillációs őrlőgépben megőröljük. Milling 1: The stearyl alcohol flakes through an oscillating mill grinding.

2. Keverés: A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearilalkoholt, a vízmentes dikalcium-foszfátot, a mikrokristályos foszfátot és a gliceril-behenátot egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix the Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, Anhydrous Dicalcium phosphate, microcrystalline phosphate, and glyceryl behenate were blended in a twin shell blender.

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott meleg anyagot szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously fed into a twin screw extruder were collected and the hot material from the conveyor.

4. Hűtés: Az extrudált anyagot hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Őrlés: A kihűlt extrudált anyagot oszcillációs őrlőgépben őröljük. 5. Milling: The cooled extrudate was ground in an oscillating mill.

6. Keverés: Az őrölt extrudált anyagot, a naltrexon-HCI szemcséket (a 2. példából) és a magnézium-sztearátot összekeverjük. 6. Blending Blend the milled extrudate, Naltrexone HCI granulation (from Example 2), and magnesium stearate are blended.

7. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 7. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

8. Bevonatkészítés: A filmbevonó oldatot az Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával állítjuk elő, és ezt visszük fel a tabletta magra. 8. Coating: a film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

6. példa Example 6

Naltrexon-HCl gyöngyöket és oxikodon-HCI-ot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták release tablets comprising Naltrexone HCl beads and oxycodone HCl controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Oxikodon-HCl Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 59,25 59.25
Povidon povidone 5,00 5.00
Eudragit RS 30 (száraztömeg) Eudragit RS 30 (dry weight) 10,00 10.00
Triacetin triacetin 2,00 2.00
Sztearilalkohol stearyl 25,00 25.00
Talkum talc 2,50 2.50
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
Naltrexon-HCl gyöngyök (1. példa) Naltrexone HCl Beads (Example 1) 84,00 84.00
Opadry rózsaszín Opadry pink 6,00 6.00
Tiszta víz Clean water 34,00* 34.00 *
Összesen All 215,00 215.00

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: Az Eudragitot triacetinnel való összekeveréssel lágyítjuk. 1. Preparation of the solution: The Eudragit is softened by mixing with triacetin.

2. Granulálás: Az oxikodon-HCI-ot, a porlasztva szárított laktózt és a povidont egy fluidágyas granuláló készülékbe töltjük és rávisszük a fenti oldatot. 2. Granulation: Oxycodone HCl, Spray Dried Lactose and Povidone into a fluid bed granulation apparatus and applied to the above solution.

3. Őrlés: A szemcséket egy forgólapátos őrlőgépen átengedjük. Grinding 3. The particles passing through a vane-type milling machine.

4. Szárítás: A szemcséket szárítjuk, ha a nedvességtartalma túl magas. 4. Drying Dry granulation if moisture content is too high.

5. Viaszolás: Megolvasztjuk a sztearilalkoholt és a fenti szemcséket az olvadt sztearilalkohol szemcsékre történő felvitelével keverés közben viaszoljuk. 5. Waxing Melt the stearyl alcohol and wax the above granulation suggest applying the molten stearyl alcohol into particles under stirring.

6. Hűtés: A viasszal kezelt szemcséket fluidágyas szárítóban lehűtjük. Cooling 6. The cooled waxed granulation in a fluid bed drier.

7. Őrlés: A kihűlt, viasszal kezelt szemcséket forgólapátos őrlőgépen átengedjük. 7. Milling: The cooled, waxed granulation passed through a vane grinder.

8. Keverés: Az őrölt, viasszal kezelt szemcséket, a talkumot, a magnéziumsztearátot, és a naltrexon-HCI gyöngyöket (az 1. példából) összekeverjük. 8. Blending Blend the milled waxed granulation, talc, magnesium stearate, and Naltrexone HCl beads (from Example 1) were mixed.

9. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 9. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

8. Bevonás: A filmbevonó oldatot Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával állítjuk elő, és ezt felvisszük a tabletta magra. 8. Coating a film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

7. példa Example 7

Naltrexon-HCI szemcséket és oxikodon-HCI-t tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták release tablets comprising Naltrexone HCI granulation and oxycodone HCl controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 59,25 59.25
Povidon povidone 5,00 5.00
Eudragit RS 30 (száraz tömeg) Eudragit RS 30 (dry weight) 10,00 10.00
Triacetin triacetin 2,00 2.00
Sztearilalkohol stearyl 25,00 25.00
Talkum talc 2,50 2.50
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
Naltrexon-HCI szemcsék (2. példa) Naltrexone HCl granules (Example 2) 70,00 70.00

Opadry rózsaszín Opadry pink 6,00 6.00
Tiszta víz Clean water 34,00' 34.00 '
Összesen All 201,00 201.00

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: Az Eudragitot triacetinnel való összekeveréssel lágyítjuk. 1. Preparation of the solution: The Eudragit is softened by mixing with triacetin.

2. Granulálás: Az oxikodon HCI-ot, a porlasztva szárított laktózt és a povidont egy fluidágyas granuláló készülékbe töltjük és rávisszük a fenti oldatot. 2. Granulation: Oxycodone HCl, Spray Dried Lactose and Povidone into a fluid bed granulation apparatus and applied to the above solution.

3. Őrlés: A szemcséket egy forgólapátos őrlőgépen átengedjük. Grinding 3. The particles passing through a vane-type milling machine.

4. Szárítás: A szemcséket szárítjuk, ha a nedvességtartalma túl magas. 4. Drying Dry granulation if moisture content is too high.

5. Viaszolás: Megolvasztjuk a sztearilalkoholt és a fenti szemcséket az olvadt sztearilalkohol szemcsékre történő felvitelével keverés közben viaszoljuk. 5. Waxing Melt the stearyl alcohol and wax the above granulation suggest applying the molten stearyl alcohol into particles under stirring.

6. Hűtés: A viasszal kezelt szemcséket fluidágyas szárítóban lehűtjük. Cooling 6. The cooled waxed granulation in a fluid bed drier.

7. Őrlés: A kihűlt, viasszal kezelt szemcséket forgólapátos őrlőgépen átengedjük. 7. Milling: The cooled, waxed granulation passed through a vane grinder.

8. Keverés: Az őrölt, viasszal kezelt szemcséket, a talkumot, a magnéziumsztearátot, és a naltrexon-HCI szemcséket (a 2. példából) összekeverjük. 8. Blending Blend the milled waxed granulation, talc, magnesium stearate, and Naltrexone HCI granulation (from Example 2) were mixed.

9. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 9. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

10. Bevonás: A filmbevonó oldatot Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával állítjuk elő, és ezt felvisszük a tabletta magra. 10. Coating film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

8. példa Example 8

Naltrexon-HCl extrudált pelleteket és hidromorfon-HCI-ot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású kapszulák. Naltrexone HCl extruded controlled release capsules containing pellets and hydromorphone HCl.

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidromorfon-HCI Hydromorphone HCl 12,0 12.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76,5 76.5
Etilcellulóz cellulose 4,5 4.5
Sztearilalkohol stearyl 27,0 27.0
Naltrexon-HCl pelletek (3. példa) Naltrexone HCl Pellets (Example 3) 240,0 240.0
Kemény zselatin kapszulák Hard gelatin capsules
Összesen All 360,0 360.0

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket átengedjük egy ütközéses őrlőgépen. 1. Milling: The stearyl alcohol flakes are passed through an impact mill.

2. Keverés: A hidromorfon-HCI-ot, az Eudragitot, az etil-cellulózt és az őrölt sztearilalkoholt egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix Hydromorphone HCl, Eudragit of the ethyl cellulose, and milled Stearyl Alcohol in a twin shell blender are mixed.

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott anyagot szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously collected in a twin screw extruder and the material is fed from the conveyor.

4. Hűtés: Hagyjuk az extrudált anyagot a szállítószalagon lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Pelletkészítés: A kihűlt extrudált szálakat pelletező készülék segítségével pelletekké daraboljuk. 5. Pellet Generation: A cold extruded strands cut into pellets using a pelletizer device.

6. Szitálás: A pelletet átszitáljuk és a kívánt szitaméretű pelleteket összegyűjtjük. 6. Screening: The pellets were sieved and collected in a desired mesh size pellets.

7. Kapszulázás: 120 mg extrudált hidromorfon-HCI pelletet és 240 mg naltrexon-HCl pelletet (3. példából) kemény zselatin kapszulákba töltjük. 7. Encapsulating: 120 mg of the extruded Hydromorphone HCl pellets and 240 mg of naltrexone HCl pellets (from Example 3) is filled into hard gelatin capsules.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

9. példa Example 9

NaltrexonHCI gyöngyöket és hidrokodon-bitartarátot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták , Controlled-release tablets comprising beads NaltrexonHCI and hydrocodone bitartrate

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidrokodon-bitartarát Hydrocodone bitartrate 30,0 30.0
Sztearilalkohol stearyl 44,0 44.0
Vízmentes dikalcium-foszfát (por) Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62,0 62.0
Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 62,0 62.0
Gliceril-behenát Glyceryl behenate 20,0 20.0
Naltrexon-HCI gyöngyök (1. példa) Naltrexone HCl Beads (Example 1) 84,0 84.0
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0
Opadry vörös Opadry red 10,0 10.0
Tiszta víz Clean water 56,7' 56.7 '
Összesen All 314 314

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket átengedjük egy oszcillációs őrlőgépen. 1. Milling: The stearyl alcohol flakes are passed through an oscillating milling machine.

2. Keverés: A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt Sztearilalkoholt, a vízmentes dikalcium-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt és gliceril-behenátot egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix the Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, Anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, glyceryl behenate and mixed in a twin shell blender.

· ·

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott meleg anyagot szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously fed into a twin screw extruder were collected and the hot material from the conveyor.

4. Hűtés: Az extrudált anyagot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Őrlés: A kihűlt extrudált anyagot oszcillációs malom alkalmazásával őröljük. 5. Milling: The cooled extrudate was milled using an oscillating mill.

6. Keverés: Az őrölt extrudált anyagot, a naltrexon-HCI gyöngyöket (1. példa szerint) és a magnézium-sztearátot összekeverjük. 6. Blending Blend the milled extrudate, Naltrexone HCI beads (according to Example 1) and magnesium stearate were mixed.

7. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 7. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

8. Bevonás: A filmbevonó oldatot az Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával készítjük el, és ezt felvisszük a tabletta magokra. 8. Coating Prepare a film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

10. példa Example 10

Naltrexon-HCI szemcséket és hidrokodon-bitartarátot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták release tablets comprising Naltrexone HCI granulation and hydrocodone bitartrate controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
H idrokodon-bitartarát H TDS, Oxycodone bitartrate 30,0 30.0
Sztearilalkohol stearyl 44,0 44.0
Vízmentes dikalcium-foszfát (por) Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62,0 62.0
Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 62,0 62.0
Giiceril-behenát Glyceryl behenate 20,0 20.0
Naltrexon-HCI szemcsék (2. példa) Naltrexone HCl granules (Example 2) 70,0 70.0
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0

ΊΟ ΊΟ

Opadry vörös Opadry red 10,0 10.0
Tiszta víz Clean water 56,7* 56.7 *
Összesen All 300,5 300.5

*Α termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * Α product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket átengedjük egy oszcillációs őrlőgépen. 1. Milling: The stearyl alcohol flakes are passed through an oscillating milling machine.

2. Keverés: A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearilalkoholt, a vízmentes dikalcium-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt és a gliceril-behenátot egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix the Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, Anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, and glyceryl behenate were blended in a twin shell blender.

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott meleg anyagot szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously fed into a twin screw extruder were collected and the hot material from the conveyor.

4. Hűtés: Az extrudált anyagot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Őrlés: A kihűlt extrudált anyagot oszcillációs malom alkalmazásával őröljük. 5. Milling: The cooled extrudate was milled using an oscillating mill.

6. Keverés: Az őrölt extrudált anyagot, a naltrexon-HCI szemcséket (2. példa szerint) és a magnézium-sztearátot összekeverjük. 6. Blending Blend the milled extrudate, Naltrexone HCI granulation (Example 2), and magnesium stearate are blended.

7. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 7. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

8. Bevonás: A filmbevonó oldatot az Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával készítjük el, és felvisszük a tabletta magokra. 8. Coating Prepare a film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

11. példa Example 11

Naltrexon-HCI gyöngyöket és az oxikodon-HCI-ot tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású tabletták Naltrexone HCl controlled release beads and tablets containing oxycodone HCl

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 58,75 58.75
Povidon povidone 5,00 5.00
Eudragit RS 30 (száraz tömeg) Eudragit RS 30 (dry weight) 10,00 10.00
Triacetin triacetin 2,00 2.00
Sztearilalkohol stearyl 25,00 25.00
Talkum talc 2,50 2.50
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
Naltrexon-HCI gyöngyök (1. példa) Naltrexone HCl Beads (Example 1) 84,00 84.00
Opadry rózsaszín Opadry pink 6,00 6.00
Tiszta víz Clean water 34,00' 34.00 '
Összesen All 215,00 215.00

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: Az Eudragitot triacetinnel összekeverve lágyítjuk. Preparation of solution 1: The Eudragit admixture is plasticized with triacetin.

2. Granulálás: Az oxikodon-HCI-ot, a porlasztva szárított laktózt és a povidont egy fluidágyas granuláló készülékbe töltjük és felvisszük a fenti oldatot. 2. Granulation: Oxycodone HCl, Spray Dried Lactose and Povidone into a fluid bed granulator and applying the above solution.

3. Őrlés: A szemcséket egy forgólapátos őrlőgépen átengedjük. Grinding 3. The particles passing through a vane-type milling machine.

4. Szárítás: A szemcsét szárítjuk, ha a nedvességtartalma túl magas. 4. Drying: The pellet was dried to a moisture content is too high.

5. Viaszolás: Megolvasztjuk a sztearil alkoholt és a fenti szemcséket az olvadt sztearilalkohol szemcsékre történő felvitelével keverés közben viaszoljuk. 5. Waxing Melt Stearyl alcohol and the above granulation by applying the molten stearyl alcohol into wax particles suggest stirring.

6. Hűtés: A viasszal kezelt szemcséket fluidágyas szárítóban lehűtjük. Cooling 6. The cooled waxed granulation in a fluid bed drier.

7. Őrlés: A kihűlt, viasszal kezelt szemcséket forgólapátos őrlőgépen átengedjük. 7. Milling: The cooled, waxed granulation passed through a vane grinder.

8. Keverés: Az őrölt, viasszal kezelt szemcséket, a talkumot, a magnéziumsztearátot, és a naltrexon-HCI gyöngyöket (az 1. példából) összekeverjük. 8. Blending Blend the milled waxed granulation, talc, magnesium stearate, and Naltrexone HCl beads (from Example 1) were mixed.

9. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 9. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

10. Bevonás: A filmbevonó oldatot Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával állítjuk elő, és ezt felvisszük a tabletta magra. 10. Coating film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

12. példa Example 12

Naltrexon-HCI szemcséket és oxikodon-HCI-ot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású tabletták release tablets comprising Naltrexone HCI granulation and oxycodone HCl controlled

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 58,75 58.75
Povidon povidone 5,00 5.00
Eudragit RS 30 (száraz tömeg) Eudragit RS 30 (dry weight) 10,00 10.00
Triacetin triacetin 2,00 2.00
Sztearilalkohol stearyl 25,00 25.00
Talkum talc 2,50 2.50
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
Naltrexon-HCI szemcsék (2. példa) Naltrexone HCl granules (Example 2) 70,00 70.00

Opadry rózsaszín Opadry pink 6,00 6.00
Tiszta víz Clean water 34,00' 34.00 '
Összesen All 201,00 201.00

*A termékben csak maradék nedvességként lesz jelen. * The product will be present as residual moisture only.

Eljárás process

1. Oldatkészítés: Az Eudragitot triacetinnel összekeverve lágyítjuk. Preparation of solution 1: The Eudragit admixture is plasticized with triacetin.

2. Granulálás: Az oxikodon-HCI-ot, a porlasztva szárított laktózt és a povidont egy fluidágyas granuláló készülékbe töltjük és felvisszük a fenti oldatot. 2. Granulation: Oxycodone HCl, Spray Dried Lactose and Povidone into a fluid bed granulator and applying the above solution.

3. Őrlés: A szemcséket egy forgólapátos őrlőgépen átengedjük. Grinding 3. The particles passing through a vane-type milling machine.

4. Szárítás: A szemcséket szárítjuk, ha a nedvességtartalma túl magas. 4. Drying Dry granulation if moisture content is too high.

5. Viaszolás: Megolvasztjuk a sztearil alkoholt és a fenti szemcséket az olvadt sztearilalkohol szemcsékre történő felvitelével keverés közben viaszoljuk. 5. Waxing Melt Stearyl alcohol and the above granulation by applying the molten stearyl alcohol into wax particles suggest stirring.

6. Hűtés: A viasszal kezelt szemcséket fluidágyas szárítóban lehűtjük. Cooling 6. The cooled waxed granulation in a fluid bed drier.

7. Őrlés: A kihűlt, viasszal kezelt szemcséket forgólapátos őrlőgépen átengedjük. 7. Milling: The cooled, waxed granulation passed through a vane grinder.

8. Keverés: Az őrölt, viasszal kezelt szemcséket, a talkumot, a magnéziumsztearátot és a naltrexon-HCI szemcséket (a 2. példából) összekeverjük. 8. Blending Blend the milled waxed granulation, talc, magnesium stearate, and Naltrexone HCI granulation (from Example 2) were mixed.

9. Préselés: A kapott szemcséket tablettaprés segítségével préseljük. 9. Compression Compress the resultant granulation using a tablet press.

10. Bevonás: A filmbevonó oldatot Opadry tiszta vízben történő diszpergálásával állítjuk elő, és ezt felvisszük a tabletta magra. 10. Coating film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

13. példa Example 13

Naltrexon-HCI extrudált pelleteket és hidromorfon-HCI-ot tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadású kapszulák comprising naltrexone HCl extruded pellets and hydromorphone HCl, controlled release capsules

Összetétel composition

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidromorfon-HCI Hydromorphone HCl 12,0 12.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76,0 76.0
Etil-cellulóz Ethylcellulose 4,5 4.5
Sztearilalkohol stearyl 27,0 27.0
Naltrexon-HCI pelletek (3. példa) Naltrexone HCl Pellets (Example 3) 240,0 240.0
Kemény zselatin kapszulák Hard gelatin capsules
Összesen All 360,0 360.0

Eljárás process

1. Őrlés: A sztearilalkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen átengedjük. Milling 1: The stearyl alcohol flakes are passed through an impact mill.

2. Keverés: A hidromorfon-HCI-ot, az Eudragitot, az etil-cellulózt és az őrölt sztearilalkoholt egy ikerhengeres keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix Hydromorphone HCl, Eudragit of the ethyl cellulose, and milled Stearyl Alcohol in a twin shell blender are mixed.

3. Extrudálás: Az összekevert anyagot folyamatosan egy ikercsigás extruderbe adagoljuk és a kapott anyagot szállítószalagon összegyűjtjük. 3. Extrusion The mixed material is continuously collected in a twin screw extruder and the material is fed from the conveyor.

4. Hűtés: Hagyjuk az extrudált anyagot a szállítószalagon lehűlni. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Pelletkészítés: A kihűlt, extrudált szálakat pelletező készülék segítségével pelletekké daraboljuk. 5. Pellet Preparation: With the cold extruded strands pelletizing machine cut into pellets.

6. Szitálás: A pelletet átszitáljuk és a kívánt szitaméretű pelleteket összegyűjtjük. 6. Screening: The pellets were sieved and collected in a desired mesh size pellets.

7. Kapszulázás: 120 mg extrudált hidromorfon-HCI pelletet és 240 mg naltrexon-HCI pelletet (3. példából) kemény zselatin kapszulákba töltjük. 7. Encapsulating: 120 mg of the extruded Hydromorphone HCl pellets and 240 mg Naltrexone HCl pellets (from Example 3) is filled into hard gelatin capsules.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

14. példa Example 14

Álcázott naltrexon-HCI gyöngyök The sequestered naltrexone HCl beads

A 14. példában kapszulákba töltendő naltrexon-HCI gyöngyöket állítunk elő az alábbi 14. táblázatban szereplő összetétel szerint. to fill capsules of Example 14, Naltrexone HCl beads were prepared according to the composition listed in Table 14 below.

14. táblázat Table 14

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
1. lépés: Hatóanyag rétegezés Step 1. Drug layering Naltrexon-HCI Naltrexone HCl 2,1 2.1
Egyenetlen gyöngyök (0,5/0,59 mm) Uneven beads (0.5 / 0.59 mm) 39,98 39.98
Opadry világos (Hidroxipropimetilcellulóz) Opadry clear (Hidroxipropimetilcellulóz) 0,4 0.4
Nátrium-aszkorbát Sodium ascorbate 0,027 0,027
Aszkorbinsav ascorbic acid 0,05 0.05
2. lépés: Anionos polimer bevonat Step 2. Anionic polymer coating Eudragit L30D (száraz) Eudragit L30D (dry) 2,164 2.164
Trietil-citrát Triethyl citrate 0,433 0.433
Cabosil Cabosil 0,108 0,108
3. lépés: Nyújtott hatóanyag-leadású Step 3: SUSTAINED RELEASE Eudragit RS30D (száraz) Eudragit RS30D (dry) 17,475 17.475

bevonat coating
Trietil-citrát Triethyl citrate 3,495 3.495
Cabosil Cabosil 0,874 0,874
4. lépés: Külső bevonat Step 4: External coating Opadry világos (Hidropropilmetil-cellulóz) Opadry clear (Hidropropilmetil cellulose) 1,899 1,899
Cabosil Cabosil 0,271 .271
Összesen (száraz tömeg alapján) Total (dry weight basis) 69,287 69.287

Eljárás process

1. A naltrexon-HCI-ot, az aszkorbinsavat, a nátrium-aszkorbátot és az Opadry világost vízben oldjuk fel. 1. The naltrexone HCl, ascorbic acid, sodium ascorbate and Opadry white man dissolved in water. A hatóanyag oldatot egyenetlen méretű gyöngyökre porlasztjuk Wurster fúvókával felszerelt fluidágyas bevonó-készülékkel. The drug solution was sprayed pareil beads in a fluid bed coating apparatus equipped with a Wurster nozzle.

2. Az Eudragit L30D-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízben diszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit L30D, Triethyl citrate, and Cabosil in water is dispersed. A diszperziót a hatóanyaggal töltött gyöngyökre porlasztjuk a fluidágyas bevonó készülékben. The dispersion is sprayed onto the drug-loaded beads in the fluid bed coater.

3. Az Eudragit RS30D-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízben diszpergáljuk. 3. Disperse Eudragit RS30D, triethyl citrate, and Cabosil in water is dispersed. A diszperziót a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. The dispersion is sprayed on the beads in the fluid bed coater.

4. Az Opadry világos anyagot vízben feloldjuk. 4. Opadry clear is dissolved in water. Az oldatot a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. Spray the solution onto the beads in the fluid bed coater.

5. A gyöngyöket 60 °C-on 24 órán át hőkezeljük. 5. Cure the beads at 24 hours at 60 ° C.

15. példa Example 15

Álcázott naltrexon sokszemcsés rendszer The sequestered naltrexone multiparticulates system

Naltrexon olvadék extrudált sokszemcsés rendszerét készítjük el. prepared as naltrexone melt extruded multiparticulate system. Az olvadék extrudált sokszemcsés rendszer összetételét az alábbi 15. táblázatban adjuk meg. The composition of the melt-extruded multiparticulate system are given in Table 15 below.

15. táblázat Table 15

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Naltrexon-HCI Naltrexone HCl 2,0 2.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 88 88
Sztearilalkohol stearyl 15,0 15.0
Sztearinsav stearic 15,0 15.0
BHT BHT 1,0 1.0
Összesen All 121 121

Eljárás process

1. Az őrölt sztearinsavat, a sztearilalkoholt, a naltrexon-HCI-ot, a BHT-t és az Eudragit RSPO-t V-keverő segítségével összekeverjük. 1. The milled stearic acid, stearyl alcohol, Naltrexone HCl, BHT, and Eudragit RSPO using V-blender mix.

2. A keveréket poradagoló, olvadék extruder (6x1 mm-es matricafejjel ellátott), szállítószalag, lézeres mérőműszer és pelletező segítségével extrudáljuk. 2. The mixture is extruded powder supply, melt extruder (equipped with a 6x1 mm die head), conveyor, laser gauge and by using a pelletizer.

Poradagolási sebesség: kb. Poradagolási speed: approx. 4,2 kg/óra; 4.2 kg / h; vákuum: kb. vacuum: approx. 98 kPa Szállítószalag: az extrudált anyag átmérőjel mm Pelletező: a pelleteket 1 mm hosszúságúra daraboljuk Conveyor 98 kPa: the diameter signal of the extrudate pelletized mm: the pellets are cut to 1mm in length

3. A pelleteket 0,84 mm és 1,19 mm pórusméretű szitán szitáljuk. 3. The pellets were sieved through 0.84 mm and 1.19 mm pore size sieve. Összegyűjtjük az 1,19 mm-es pórusméretű szitán átjutott és a 0,84 mm-es pórusméretű szitán visszamaradt anyagot. Collected passed through the sieve having a pore size of 1.19 mm and 0.84 mm pore size sieve residue.

4. A 2#-es méretű tiszta zselatin kapszulákat megtöltjük a pelletekkel. 4. A 2-inch size # pure gelatin capsules are filled with the pellets. Mérettartomány: 114 mg-126 mg. Size range: 114 mg 126 mg.

16. példa Example 16

Álcázott naltrexon CR gyöngyök The sequestered naltrexone CR beads

Nyújtott hatóanyag-leadású naltrexon gyöngyöket tartalmazó készítményt állítunk elő, amely egy opioid szabályozott hatóanyag-leadású szemcséibe foglalható, és tablettákká préseljük. Sustained-release naltrexone beads was prepared in which Availability of an opioid controlled release particles in and compressed into tablets. A szabályozott hatóanyag-leadású naltrexon gyöngyök összetételét az alábbi 16. táblázatban adjuk meg. The controlled release composition of naltrexone beads are given in Table 16 below.

16. táblázat Table 16

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység* (mg) Quantity / unit * (mg)
1. lépés: Hatóanyag rétegezés Step 1. Drug layering Naltrexon-HCl Naltrexone HCl 0,609 .609
Egyenetlen gyöngyök (0,5/0,59 mm) Uneven beads (0.5 / 0.59 mm) 67,264 67.264
Opadry világos Opadry clear 0,547 0.547
2. lépés: Záróbevonat Step 2: Final Coating Eudragit L Eudragit L 2,545 2.545
Trietil-citrát Triethyl citrate 0,636 0.636
Gliceril-monosztearát Glyceryl monostearate 0,239 0.239
3. lépés: Nyújtott Step 3: Granted Eudragit RS30D (száraz) Eudragit RS30D (dry) 43,789 43.789
hatóanyag-leadású release Trietil-citrát Triethyl citrate 8,758 8.758
bevonat coating Cabosil Cabosil 2,189 2,189
4. lépés: Záróbevonat Step 4: Final Coating Opadry világos (Hidropropilmetil-cellulóz) Opadry clear (Hidropropilmetil cellulose) 2,053 2,053
Cabosil Cabosil 1,365 1,365
Összesen All 130 130

Eljárás process

1. A naltrexon-HCI-ot és az Opadry-t (HPCM) vízben feloldjuk. 1. The naltrexone HCl and Opadry (HPCM) dissolved in water. A hatóanyag oldatot az egyenetlen gyöngyökre porlasztjuk Wurster fúvókával ellátott fluidágyas bevonó készülékben. The drug solution was sprayed onto the uneven beads in the fluid bed coater equipped with a Wurster nozzle.

2. Az Eudragit Lt, a trietil-citrátot és a gliceril-monosztearátot vízben diszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit L, Triethyl citrate, dispersed, and glyceryl monostearate in water. A diszperziót a hatóanyagot tartalmazó gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. The dispersion was sprayed onto the beads containing the active ingredient in the fluid bed coater.

3. Az Eudragit RS-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízben diszpergáljuk. 3. Disperse Eudragit RS, Triethyl citrate, and Cabosil in water is dispersed. A diszperziót a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. The dispersion is sprayed on the beads in the fluid bed coater.

4. Az Opadry-t vízben feloldjuk. 4. Opadry is dissolved in water. Az oldatot a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. Spray the solution onto the beads in the fluid bed coater.

5. A gyöngyöket 60 °C-on 24 órán át hőkezeljük. 5. Cure the beads at 24 hours at 60 ° C.

17. példa mg-os szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon készítmény Example 17 mg controlled release oxycodone formulation

A 17. példában 20 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon készítményt állítunk elő, amelynek az összetételét az alábbi 17. táblázatban adjuk meg. Prepared in Example 17 20 mg sustained release oxycodone composition having the composition given in Table 17 below.

17. táblázat Table 17

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 59,25 59.25
Povidon povidone 5,0 5.0
Eudragit RS30 (szilárd) Eudragit RS30D (solid) 10,0 10.0
Triacetin triacetin 2,0 2.0
Sztearilalkohol stearyl 25,0 25.0
Talkum talc 2,5 2.5
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
Opadry rózsaszín Y-14518A Opadry Pink Y-14518 4,0 4.0
Összesen All 129,0 129.0

Eljárás process

1. Granulálás: Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI, a porlasztva szárított laktóz és a povidon keverékére porlasztjuk fluidágyas granuláló segítségével. Granulation 1: Eudragit / triacetin dispersion is sprayed onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulation mixture.

2. Őrlés: A szemcséket átvisszük a malomba és átengedjük. 2. Milling: The particles are transferred to the mill and passed.

3. Viaszkezelés: A sztearilalkoholt megolvasztjuk, és egy keverő segítségével a szemcsékhez adjuk. 3. Wax treatment: Melt the stearyl alcohol and added to the granules using a stirrer. Hagyjuk lehűlni. Allow to cool.

4. Őrlés. 4. Milling. A lehűlt szemcséket őrlőgépen átengedjük. The cooled particles are passed through a milling machine.

5. Kenés: A szemcséket talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük keverő segítségével. 5. Lubrication: Lubricate the granulation with talc and magnesium stearate using a stirrer.

6. Préselés: A szemcséket tablettaprés segítségével tablettává préseljük. 6. Compression: The granules are compressed into tablets using a tablet press.

7. Filmbevonás: A tablettákra vizes filmbevonatot viszünk fel. 7. Film Coating: applying an aqueous film coat to the tablets.

18. példa Example 18

A 18. példában a 16. példának megfelelően előállított naltrexon gyöngyöket a 17. példa szerint előállított, 20 mg-os nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon tablettákba foglaljuk, a kapott készítmény összetételét a 18. táblázatban adjuk meg. naltrexone produced according to Example 16. Example 18 beads incorporated into tablets, 20 mg sustained release oxycodone obtained in Example 17, the composition of the resulting composition are shown in Table 18.

18. táblázat Table 18

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység* (mg) Quantity / unit * (mg)
1. lépés: Granulálás Step 1. Granulation Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 20,0 20.0
Porlasztva szárított laktóz Spray-dried lactose 59,25 59.25
Povidon povidone 5,0 5.0
Eudragit RS30D (száraz) Eudragit RS30D (dry) 10,0 10.0
Triacetin triacetin 2,0 2.0
Sztearilalkohol stearyl 25,0 25.0
Talkum talc 2,5 2.5
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25
2. lépés: A tabletták kombinálása Step 2: Combination Tablets OxiContin szemcsék (3. példa) OxiContin particles (Example 3) 125 125
Naltrexon CR gyöngyök (2. összetétel) Naltrexone CR beads (second composition) 140 140

*··»^ ·4 ·· * »^ · 4

Eljárás process

1. Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI, a porlasztva szárított laktóz és a povidon keverékére porlasztjuk fluidágyas granuláló segítségével. 1. Eudragit / triacetin dispersion is sprayed onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulation mixture.

2. A szemcséket egy malomba visszük át és átengedjük. 2. The beads were transferred to a mill and passed through.

3. Felolvasztjuk a sztearilalkoholt és egy keverőgép segítségével az őrölt szemcsékhez adjuk. 3. Melt the stearyl alcohol using a blender and add to the milled granules. Hagyjuk lehűlni. Allow to cool.

4. A lehűlt szemcséket egy őrlőgépben őröljük. 4. The cooled particles are milled using a grinder.

5. A szemcséket talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük keverőgép segítségével. 5. Lubricate the granulation with talc and magnesium stearate using a whipper.

6. A naltrexon gyöngyöket összekeverjük a fenti granulátummal, majd tablettákká préseljük. 6. Naltrexone beads are mixed with the granules and compressed into tablets.

Alternatív előállítási eljárás Alternate preparation:

1. Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon-HCI, a porlasztva szárított laktóz és a povidon keverékére porlasztjuk fluidágyas granuláló berendezés segítségével. first spraying the Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HCl, spray dried lactose and povidone using a fluid bed granulator mixture.

2. A szemcséket egy őrlőgépbe visszük át és átengedjük. 2. The beads were transferred to a grinder and passed through.

3. A naltrexon gyöngyöket (2. példa) összekeverjük a fenti szemcsékkel egy Hobart keverőgépben. 3. The naltrexone beads (example 2) mixing the above granules in a Hobart mixer.

4. A sztearilalkoholt megolvasztjuk és a fenti keverékhez adjuk. 4. The melted stearyl alcohol and add to the above mixture. Hagyjuk lehűlni. Allow to cool.

5. A lehűlt szemcséket egy őrlőgépen átengedjük. 5. The cooled particles are passed through a milling machine.

6. A szemcséket talkummal és magnézium-sztearáttal kenjük keverőgép segítségével. 6. Lubricate the granulation with talc and magnesium stearate using a whipper.

7. Tablettákat préselünk. 7. Tablets were compressed.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ur 4 » amount of naltrexone should be such that in this disclosure ur 4 »

· ·

J ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. J ensure described desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

19. példa Example 19

Szabályozott hatóanyag-leadású hidrokodon készítmény Controlled-release hydrocodone formulations

Az alábbi 19. táblázatban szereplő összetétel szerinti, nyújtott hatóanyagleadású hidrokodon készítményt állítunk elő. release hydrocodone of composition listed in Table 19 below was prepared and provided.

19. táblázat Table 19

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg) Mennyiség/sarzs (g) Amount / Batch (g)
Hidrokodon-bitartarát Hydrocodone bitartrate 15,0 15.0 320,0 320.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76,0 76.0 1520,0 1520.0
Eudragit RLPO Eudragit RLPO 4,0 4.0 80,0 80.0
Sztearilalkohol stearyl 25,0 25.0 500,0 500.0
Összesen All 120,0 120.0 2400,0 2400.0

Eljárás process

1. Az őrölt sztearilalkoholt, az Eudragit RLPO-t, a hidrokodon-bitartarátot, és az Eudragit RSPO-t Hobart-keverő segítségével összekeverjük. 1. Use of the milled Stearyl Alcohol, Eudragit RLPO, Hydrocodone Bitartrate, and Eudragit RSPO in a Hobart mixer were mixed.

2. A keveréket poradagoló, olvadék extruder (6x1 mm-es matricafejjel ellátott), szállítószalag, lézeres mérőműszer és pelletező segítségével extrudáljuk. 2. The mixture is extruded powder supply, melt extruder (equipped with a 6x1 mm die head), conveyor, laser gauge and by using a pelletizer.

Poradagolási sebesség: kb. Poradagolási speed: approx. 40 g/perc; 40 g / min; vákuum: kb. vacuum: approx. 98 kPa Szállítószalag: az extrudált anyag átmérőjel mm Pelletező: a pelleteket 1 mm hosszúságúra daraboljuk Conveyor 98 kPa: the diameter signal of the extrudate pelletized mm: the pellets are cut to 1mm in length

3. A pelleteket 0,84 mm és 1,19 mm pórusméretű szitán átszitáljuk. 3. The pellets are sieved through 0.84 mm and 1.19 mm pore size sieve. Összegyűjtjük az 1,19 mm-es pórusméretű szitán átjutott és a 0,84 mm-es pórusméretű szitán fennmaradt anyagot. Collected passed through the sieve having a pore size of 1.19 mm and 0.84 mm pore size sieve material retained.

4. A #2-es méretű tiszta zselatin kapszulákat pelletekkel töltjük. 4 # 2 size gelatin capsules were filled with pellets clean. Tartomány: 114 mg-126 mg. Range: 114 mg 126 mg.

A 15. példa szerinti álcázott naltrexon készítményt a hidrokodon pelletekkel kapszulába foglalhatjuk. The sequestered naltrexone formulation of Example 15 was incorporated in a capsule with the hydrocodone pellets. Előnyösen az álcázott naltrexon pelletek megkülönböztethetetlenek a hidrokodon pelletektől. Preferably, the sequestered naltrexone pellets are indistinguishable from the hydrocodone pellets.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

20. példa Example 20

Szabályozott hatóanyag-leadású oxikodon-HCI gyöngyök The controlled release oxycodone HCl beads

Az alábbi 20. táblázatban megadott összetételű, nyújtott hatóanyag-leadású oxikodon-HCI gyöngyöket állítunk elő. as indicated in Table 20, the following composition, sustained-release oxycodone HCl beads were prepared for.

20. táblázat Table 20

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység* (mg) Quantity / unit * (mg)
1. lépés: Hatóanyag rétegezés Step 1. Drug layering Oxikodon-HCI Oxycodone HCl 10,5 10.5
Egyenetlen gyöngyök (0,5/0,59 mm) Uneven beads (0.5 / 0.59 mm) 45,349 45.349
Opadry világos Opadry clear 2,5 2.5
2. lépés: Nyújtott hatóanyag-leadású Step 2: SUSTAINED RELEASE Eudragit RS30D (száraz) Eudragit RS30D (dry) 7,206 7.206
Eudragit RL30D (száraz) Eudragit RL30D (dry) 0,379 0.379

bevonat coating

Trietil-citrát Triethyl citrate 1,517 1,517
Cabosil Cabosil 0379 0379
3. lépés: Záróbevonat Step 3: Final Coating Opadry világos (Hidroxipropil-metilcellulóz) Clear Opadry (Hydroxypropyl methylcellulose) 1,899 1,899
Cabosil Cabosil 0,271 .271
Összesen All 70,0 70.0

Eljárás process

1. Az oxikodon-HCI-ot és az Opadry-t (HPCM) vízben feloldjuk. 1. The Oxycodone HCl and Opadry (HPCM) dissolved in water. A hatóanyag oldatot az egyenetlen méretű gyöngyökre porlasztjuk Wurster fúvókával ellátott fluidágyas bevonó készülékben. The drug solution was sprayed onto the pareil beads in the fluid bed coater equipped with a Wurster nozzle.

2. Az Eudragit RS-t, az Eudragit RL-t, a trietil-citrátot és a Cabosilt vízben diszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit RS, Eudragit RL, triethyl citrate, and Cabosil in water is dispersed. A diszperziót a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. The dispersion is sprayed on the beads in the fluid bed coater.

3. Az Opadry-t vízben feloldjuk. 3. Opadry is dissolved in water. Az oldatot a gyöngyökre porlasztjuk fluidágyas bevonó készülékben. Spray the solution onto the beads in the fluid bed coater.

4. A gyöngyöket 60 °C-on 24 órán át hőkezeljük. 4. Cure the beads at 24 hours at 60 ° C.

A 14. példa szerinti álcázott naltrexon készítményt az oxikodon gyöngyökkel kapszulába foglalhatjuk. The sequestered naltrexone formulation of Example 14 was incorporated in a capsule the oxycodone beads. Előnyösen, az álcázott naltrexon gyöngyök megkülönböztethetetlenek az oxikodon gyöngyöktől. Preferably, the sequestered naltrexone beads are indistinguishable from the oxycodone beads.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

• ·τ ..¼ ·» ν · · * • · τ · ..¼ »ν · · *

21. példa Example 21

Szabályozott hatóanyag-leadású hidromorfon készítmény Controlled release hydromorphone compositions

Az alábbi 21. táblázatban ismertetett összetételű, nyújtott hatóanyag leadású hidromorfon-HCI készítményt állítunk elő. In Table 21 below is prepared as described composition, sustained release hydromorphone HCl formulation.

21. táblázat Table 21

Összetevők Ingredients Mennyiség/egység (mg) Amount / unit (mg)
Hidromorfon-HCI Hydromorphone HCl 12,0 12.0
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76,5 76.5
Ethocel Ethocel 4,5 4.5
Sztearinsav stearic 27,0 27.0
Összesen All 120,0 120.0

Eljárás process

1. Az őrölt sztearinsavat, az ethocelt, a hidrokodon-bitartarátot, és az Eudragit RSPO-t V-keverő segítségével összekeverjük. 1. The milled stearic acid, the ethocelt, Hydrocodone Bitartrate, and Eudragit RSPO using V-blender mix.

2. A keveréket poradagoló, olvadék extruder (6x1 mm-es matricafejjel ellátott), szállítószalag, lézeres mérőműszer és pelletező segítségével extrudáljuk. 2. The mixture is extruded powder supply, melt extruder (equipped with a 6x1 mm die head), conveyor, laser gauge and by using a pelletizer.

Poradagolási sebesség: kb. Poradagolási speed: approx. 4,2 kg/óra; 4.2 kg / h; vákuum: kb. vacuum: approx. 98 kPa Szállítószalag: az extrudált anyag átmérőjel mm Pelletező: a pelleteket 1 mm hosszúságúra daraboljuk Conveyor 98 kPa: the diameter signal of the extrudate pelletized mm: the pellets are cut to 1mm in length

3. A pelleteket 0,84 mm és 1,19 mm pórusméretű szitán osztályozzuk. 3. The pellets were classified by a sieve having a pore size of 0.84 mm and 1.19 mm. Összegyűjtjük az 1,19 mm-es pórusméreten átjutott és a 0,84 mm-es pórusméretű szitán fennmaradt anyagot. Collect 1.19 mm pore size and passed through a 0.84 mm pore size sieve material retained.

4. A #2-es méretű tiszta zselatin kapszulákat pelletekkel töltjük. 4 # 2 size gelatin capsules were filled with pellets clean. Tartomány: 114 mg-126 mg. Range: 114 mg 126 mg.

9 9

A 15. példa szerinti álcázott naltrexon készítmény a hidromorfon pelletekkel kapszulába foglalhatjuk. The sequestered naltrexone formulation of Example 15 can be incorporated in a capsule with the hydromorphone pellets. Előnyösen, az álcázott naltrexon pelletek megkülönböztethetetlenek a hidromorfon pelletektől. Preferably, the sequestered naltrexone pellets are indistinguishable from the hydromorphone pellets.

A felszabadítható naltrexont a) bevonatként vihetjük fel a tablettára, például az Opadry oldatba belefoglalva, b) az álcázott komponenst módosíthatjuk, hogy a kívánt naltrexon felszabaduljon, c) a naltrexont belefoglalhatjuk az opioid agonistába, vagy a szakterületen ismert bármely más eljárással építhetjük be a készítménybe. The releasable naltrexone can be a) overcoated onto the tablet by e.g., including it in the Opadry solution, b) modifying the sequestered component to release the desired naltrexone, c) including the naltrexone with the opioid agonist, or included in any other method known in the art . A naltrexon mennyiségének olyannak kell lennie, hogy a leírásban ismertetett kívánt gyógyászati hatást biztosítsa és azonnal felszabadítható vagy nyújtott hatóanyag-leadású legyen. The amount of naltrexone should be such as to ensure described herein desired therapeutic effect and can be immediately be released or extended release.

Claims (53)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát és (iii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmaz, amely nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 1. An oral dosage form comprising (i) contains an opioid antagonist, and (iii) a sequestered opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist, a therapeutically effective amount, (ii), which is not released when the dosage form is administered intact.
  2. 2. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó második komponenst és (iii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmazó harmadik komponenst tartalmaz, amely nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 2. An oral dosage form comprising (i) a first component comprising an effective amount, (ii) a second component, and (iii) a third component comprising a sequestered opioid antagonist comprises an opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist that is not released when the The dosage form is administered intact.
  3. 3. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát és egy álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst tartalmaz, amely nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 3. An oral dosage form comprising (i) a first component comprising an effective amount, (ii) a second component comprising an opioid antagonist and a sequestered opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist, which is not released when the dosage form is administered intact.
  4. 4. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét és egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó első komponenst és (ii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst tartalmaz, amely nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 4. An oral dosage form comprising (i) a first component and (ii) a second component comprising a sequestered opioid antagonist containing an effective amount of an opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist, which is not released when the dosage form is administered intact.
  5. 5. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét és egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó első komponenst és (ii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmazó második komponenst tartalmaz, amely lényegében nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 5. An oral dosage form comprising (i) a first component and (ii) a second component comprising a sequestered opioid antagonist containing an effective amount of an opioid antagonist in releasable form of an opioid agonist that is not substantially released when the dosage form is administered intact.
  6. 6. Orális dózisforma, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazó első komponenst, (ii) egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartalmazó második komponenst és (iii) egy álcázott opioid antagonistát tartalmazó harmadik komponenst tartalmaz, amely lényegében nem szabadul fel, amikor az dózisformát sértetlenül adagoljuk. 6. An oral dosage form comprising (i) a second component, and (iii) a third component comprising a sequestered opioid antagonist comprises an opioid antagonist in releasable form a first component comprising an effective amount of an opioid agonist, (ii) which is not substantially released when the dosage form is administered intact.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az dózisformából felszabaduló antagonista mennyiségének az agonistához viszonyított aránya averzív érzést kelt a fizikailag függő humán alanyokban, amikor a dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adagoljuk. 7. The dosage form of claim 1, wherein the ratio of antagonist released from the dosage form relative to the amount of the agonist feeling causes aversive in physically dependent human subjects when the dosage form is administered in the same or greater amount of a therapeutically effective amount.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti dózisforma, ahol az első komponensből felszabaduló antagonista mennyisége elegendő ahhoz, hogy averzív érzést keltsen a fizikailag függő humán alanyokban, amikor a dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adagoljuk. 8. A dosage form according to claim 5, wherein the amount of antagonist released from the first component sufficient to induce feeling aversive in physically dependent human subjects when the dosage form is administered in the same or greater amount of a therapeutically effective amount.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti dózisforma, ahol az első komponensből felszabaduló antagonista mennyisége kisebb, mint ami elegendő ahhoz, hogy averzív érzést keltsen a fizikailag függő humán alanyokban, amikor a dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adagoljuk. 9. A dosage form according to claim 5, wherein the amount released from the first component antagonist inducing less than the amount sufficient to aversive feeling in physically dependent human subjects when the dosage form is administered in the same or greater than an effective amount of a therapeutic amount.
  10. 10. A 6. igénypont szerinti dózisforma, ahol a második komponensből felszabaduló antagonista mennyisége elegendő ahhoz, hogy averzív érzést keltsen a fizikailag függő humán alanyokban, amikor a dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adagoljuk. 10. A dosage form according to claim 6, wherein the amount of antagonist released from the second component sufficient to induce feeling aversive in physically dependent human subjects when the dosage form is administered in the same or greater amount of a therapeutically effective amount.
  11. 11. A 6. igénypont szerinti dózisforma, ahol a második komponensből felszabaduló antagonista mennyisége kisebb, mint ami elegendő ahhoz, hogy averzív érzést keltsen a fizikailag függő humán alanyokban, amikor a dózisformát a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy ennél nagyobb mennyiségben adagoljuk. 11. The dosage form of claim 6, wherein the amount released from the second component antagonist is less than an amount sufficient to induce an aversive feeling in physically dependent human subjects when the dosage form is administered in the same or greater than an effective amount of a therapeutic amount.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, amely egy nyújtott hatóanyagleadású segédanyagot is tartalmaz, amely az opioid agonista nyújtott hatóanyagleadását biztosítja. 12. The dosage form of claim 1 further comprising a sustained release excipient are also providing a sustained release of the opioid agonist.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, amely egy nyújtott hatóanyagleadású segédanyagot is tartalmaz, amely az opioid antagonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. 13. The dosage form of claim 1 further comprising a sustained release excipient is provided, which ensures sustained release of the opioid antagonist.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, amely egy nyújtott hatóanyagleadású segédanyagot tartalmaz, amely az opioid agonista és az opioid antagonista nyújtott hatóanyag-leadását biztosítja. 14. The dosage form of claim 1 further comprising a sustained release excipient which provides a opioid agonist and the opioid antagonist is sustained-release.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott antagonista sokszemcsés formájú, ahol a szemcsék egy olyan anyaggal vannak egyenként bevonva, amely megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. 15. The dosage form of claim 1, wherein said sequestered antagonist is in the form of multiparticulates wherein the particles are individually coated with a material that prevents release of the sequestered antagonist.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott antagonista sokszemcsés formájú, ahol a szemcsék egy anyaggal vannak egyenként bevonva, amely lényegében megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. 16. The dosage form according to claim 1, wherein said sequestered antagonist is in the form of multiparticulates wherein the particles are individually coated with a material that substantially prevents release of the sequestered antagonist.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott antagonista egy álcázó anyagot tartalmazó olyan mátrixban van diszpergálva, amely megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. 17. The dosage form according to claim 1, wherein said sequestered antagonist is dispersed in a matrix comprising a sequestering material that prevents release of the sequestered antagonist.
  18. 18. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az álcázott antagonista egy álcázó anyagot tartalmazó olyan mátrixban van diszpergálva, amely lényegében megakadályozza az álcázott antagonista felszabadulását. 18. The dosage form of claim 1, wherein said sequestered antagonist is dispersed in a matrix comprising a sequestering material that substantially prevents release of the sequestered antagonist.
  19. 19. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista azonos az álcázott antagonistával. 19. The dosage form according to claim 1, wherein said releasable opioid antagonist is the same as the sequestered antagonist.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista eltér az álcázott antagonistától. 20. The dosage form according to claim 1, wherein said releasable opioid antagonist is different than the sequestered antagonist.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti dózisforma, ahol az antagonistát a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán és ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. 21. The dosage form of claim 19, wherein the antagonist is selected from naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti dózisforma, ahol a felszabadítható antagonistát a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk, és az álcázott antagonistát a naltrexon, a naloxon, a nalmefén, a ciklazocin, a levallorfán, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. 22. The dosage form of claim 20, wherein said releasable antagonist is naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, cyclazocine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof and said sequestered antagonist is naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, cyclazocine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol az opioidot a morfin, a hidromorfon, a hidrokodon, az oxikodon, a kodein, a levorfanol, a tramadol, a meperidin, a métádon, ezek gyógyászatilag elfogadható sói és keverékei közül választjuk. 23. The dosage form of claim 1, wherein the opioid is selected from morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, tramadol, meperidine, methadone, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista opioid agonistához viszonyított aránya olyan, hogy amikor a kombinációt orálisan adagoljuk, a készítmény fájdalomcsillapítás szempontjából hatásos, azonban amikor a terápiásán hatásos mennyiséggel azonos vagy annál nagyobb mennyiségben adagoljuk, averziót kelt a fizikailag függő humán alanyokban. 24. The dosage form of claim 1, wherein the ratio of having a ratio of releasable opioid antagonist such that when the combination is administered orally, an effective composition analgesia terms, but when administered in the same amount or more pesticidally effective amount of the therapeutically aversive in physically dependent human subjects.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista opioid agonistához viszonyított aránya megtartja a fájdalomcsillapító hatást, azonban nem növeli az opioid agonista fájdalomcsillapító hatásosságát az opioid fájdalomcsillapító szerek azonos terápiás mennyiségéhez képest, amikor humán pacienseknek az opioid antagonista nélkül adagoljuk. 25. The dosage form of claim 24, wherein the ratio of releasable opioid relative antagonist opioid agonist maintains an analgesic effect but does not increase the opioid agonist analgesic efficacy compared to opioid analgesics same therapeutic amount of when human patients are administered without the opioid antagonist.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az opioid agonista a hidrokodon és a felszabadítható antagonista a naltrexon. 26. The oral dosage form according to claim 1, wherein the opioid agonist is hydrocodone and the releasable antagonist is naltrexone.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható naltrexon hidrokodonhoz viszonyított aránya kb. Ratio of 27. The oral dosage form of claim 26 wherein ratio of releasable naltrexone to hydrocodone approx. 0,03:1 - kb. 0.03: 1 - approx. 0,27:1. 0.27: 1st
  28. 28. A 27. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható naltrexon hidrokodonhoz viszonyított aránya kb. Ratio 28. The oral dosage form according to claim 27 wherein ratio of releasable naltrexone to hydrocodone approx. 0,05:1 - kb. 0.05: 1 - approx. 0,20:1. 0.20: 1st
  29. 29. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista az oxikodon, és a felszabadítható naltrexon oxikodonhoz viszonyított aránya kb. 29. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is oxycodone, wherein the ratio of releasable naltrexone to oxycodone is about. 0,037:1 - kb. 0,037: 1 - approx. 0,296:1. 0.296: 1st
  30. 30. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a kodein, és a felszabadítható naltrexon kodeinhez viszonyított aránya kb. 30. The oral dosage form of claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is codeine, wherein the ratio of releasable naltrexone to codeine is approx. 0,005:1 - kb. 0.005 1 - approx. 0,044:1. 0.044: 1st
  31. 31. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a hidromorfon, és a felszabadítható naltrexon hidromorfonhoz viszonyított aránya kb. 31. The oral dosage form of claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is hydromorphone, wherein the ratio of releasable naltrexone to hydromorphone is approx. 0,148:1 - kb. 0,148: 1 - approx. 1,185:1. 1,185: 1st
    (/ \ÍÜA (/ \ IUA
  32. 32. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a najtfexon és az opioid agonista a levorfanol, és a felszabadítható naltrexon levopfánolhoz viszonyított aránya kb. 32. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist to opioid agonist najtfexon and the ratio of the levopfánolhoz levorphanol, and the releasable naltrexone to approx. 0,278:1 - kb. 0.278: 1 - approx. 2,222:1. 2,222: 1st
    z z
    3Z A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a meperidin, és a felszabadítható naltrexon meperidinhez viszonyított aránya kb. 3Z oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is meperidine, wherein the ratio of releasable naltrexone to meperidine approx. 0,0037:1 - kb. 0.0037: 1 - approx. 0,0296:1. 0.0296: 1st
  33. 33. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a métádon, és a felszabadítható naltrexon metadonhoz viszonyított aránya kb. 33. The oral dosage form of claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is methadone, wherein the ratio of releasable naltrexone to methadone approx. 0,056:1 - kb. 0,056: 1 - approx. 0,444:1. 0.444: 1st
  34. 34. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a morfin, és a felszabadítható naltrexon morfinhoz viszonyított aránya kb. Wherein the ratio of releasable opioid antagonist 34. The oral dosage form according to claim 7, morphine, naltrexone and the releasable relative to naltrexone and the opioid agonist is morphine approx. 0,018:1 - kb. 0,018: 1 - approx. 0,148:1. 0.148: 1st
  35. 35. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista az oxikodon, és a felszabadítható naltrexon oxikodonhoz viszonyított aránya kb. 35. The oral dosage form of claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is oxycodone, wherein the ratio of releasable naltrexone to oxycodone is about. 0,056:1 - kb. 0,056: 1 - approx. 0,222:1. 0.222: 1st
  36. 36. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a kodein, és a felszabadítható naltrexon kodeinhez viszonyított aránya kb. 36. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is codeine, wherein the ratio of releasable naltrexone to codeine is approx. 0,0083:1 - kb. 0.0083: 1 - approx. 0,033:1. 0,033: 1st
  37. 37. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a hidromorfon, és a felszabadítható naltrexon hidromorfonhoz viszonyított aránya kb. 37. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and the opioid agonist is hydromorphone, wherein the ratio of releasable naltrexone to hydromorphone is approx. 0,222:1 - kb. 0.222: 1 - approx. 0,889:1. 0.889: 1st
  38. 38. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a levorfanol, és a felszabadítható naltrexon levorfanolhoz viszonyított aránya kb. 38. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is levorphanol ratio of levorphanol, and the releasable naltrexone to approx. 0,417:1 - kb. 0.417: 1 - approx. 1,667:1. 1,667: 1st
    * ί · * Ί ·
  39. 39. Α 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a meperidin, és a felszabadítható naltrexon meperidinhez viszonyított aránya kb. 39. Α oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is meperidine, wherein the ratio of releasable naltrexone to meperidine approx. 0,0056:1 - kb. 0.0056: 1 - approx. 0,022:1. 0,022: 1st
  40. 40. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a métádon, és a felszabadítható naltrexon metadonhoz viszonyított aránya kb. 40. The oral dosage form according to claim 7, wherein said releasable opioid antagonist is naltrexone and said opioid agonist is methadone, wherein the ratio of releasable naltrexone to methadone approx. 0,083:1 - kb. 0,083: 1 - approx. 0,333:1. 0.333: 1st
  41. 41. A 7. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható opioid antagonista a naltrexon és az opioid agonista a morfin, és a felszabadítható naltrexon morfinhoz viszonyított aránya kb. Wherein the ratio of releasable opioid antagonist 41. The oral dosage form according to claim 7, morphine, naltrexone and the releasable relative to naltrexone and the opioid agonist is morphine approx. 0,028:1 - kb. 0,028: 1 - approx. 0,111:1. 0.111: 1st
  42. 42. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható antagonista olyan mennyiségben van jelen, hogy gyengítse az opioid agonista mellékhatásait, így az anti-analgéziát, a hiperalgéziát, a túlzott ingerlékenységet, a fizikai függőséget, a toleranciát és ezek bármelyikének kombinációját. 42. The oral dosage form of claim 1 wherein there is present in the releasable antagonist is an amount sufficient to weaken the opioid agonist side-effects, such as the anti-analgesia, hyperalgesia, excessive irritability, physical dependence, tolerance and a combination of any of these.
  43. 43. Az 1. igénypont szerinti szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma, ahol az adagolási idő alatt felszabadult antagonista mennyisége javítja az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását. 43. The controlled release dosage form of claim 1, wherein the amount of antagonist released during the dosing interval enhances the analgesic potency of the opioid agonist.
  44. 44. A 42. igénypont szerinti szabályozott hatóanyag-leadású dózisforma, ahol a felszabadítható opioid receptor antagonista mennyisége kb 100-szor - kb. The controlled release dosage form 44 according to claim 42, wherein the amount of the releasable opioid receptor antagonist is about 100 times - approx. 1000-szer kevesebb, mint az opioid agonista mennyisége. 1000 times less than the amount of the opioid agonist.
  45. 45. A 7. igénypont szerinti dózisforma, ahol az dózisformából manipulálás után felszabadult antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított tömegaránya kb. 45. The dosage form of claim 7, wherein the dosage form after tampering amount of antagonist released from the ratio of the amount of antagonist released from said intact dosage form of approx. 4:1 vagy nagyobb, 900 ml szimulált gyomornedvben 1 órás 75 ford./perc sebességen, 37 °C-on végzett in vitro kioldódási vizsgálattal, az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti II típusú forgólapátos készülék használatával meghatározva. 4: 1 or greater in 900 ml simulated gastric fluid for 1 hour, 75 RPM speed, at 37 ° C in-vitro dissolution test using a vane type II apparatus according to the United States Pharmacopoeia determined.
    * ·ϊ > « · »· » »· · * Ϊ> «·» · »» ·
  46. 46. A 7. igénypont szerinti dózisforma, ahol a sértetlen dózisformában lévő antagonista mennyiségének a sértetlen dózisformából felszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított tömegaránya kb. 46. ​​The dosage form of claim 7, wherein the antagonist contained in the intact dosage form, the amount of the weight ratio of the amount of antagonist released from said intact dosage form of approx. 4:1 vagy nagyobb, amelyet 900 ml szimulált gyomornedvben 1 órás 75 ford./perc sebességen, 37 °C-on végzett in vitro kioldódási vizsgálattal az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve szerinti II típusú forgólapátos készülék használatával meghatározva. 4: 1 or greater, which is an in vitro one hour 75 RPM speed, at 37 ° C in 900 ml simulated gastric fluid dissolution test determined using a vane type II apparatus according to the United States Pharmacopoeia.
  47. 47. A 45. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az arány 10:1 vagy nagyobb. 47. The oral dosage form according to claim 45, wherein the ratio is 10: 1 or greater.
  48. 48. A 45. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az arány 50:1 vagy nagyobb. 48. The oral dosage form of claim 45, wherein the ratio is 50: 1 or greater.
  49. 49. A 45. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol az arány 100:1 vagy nagyobb. 49. The oral dosage form of claim 45, wherein the ratio is 100: 1 or greater.
  50. 50. Az 1. igénypont szerinti orális dózisforma, ahol a felszabadítható antagonista a naloxon vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója és a nem felszabadítható antagonista a naltrexon vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója. 50. The oral dosage form of claim 1, wherein said releasable antagonist is naloxone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and said non-releasable antagonist is naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  51. 51. Eljárás fájdalom kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti dózisformát adagolunk. 51. A method for treating pain, wherein the dosage form according to claim 1 is added.
  52. 52. Eljárás a visszaélés megakadályozására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti dózisformát állítunk elő. 52. A method for preventing abuse, characterized by preparing a dosage form according to claim 1.
  53. 53. Eljárás az 1. igénypont szerinti dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogy egy opioid agonistát egy felszabadítható és egy nem felszabadít«··· ·»,*· ♦ · · 4 * * - * — bt ► 53. A method dosage form as claimed in Claim 1, characterized in that an opioid agonist in a releasable and non-releasable "··· ·», ♦ * · · · * 4 * - * - bt ►
    ható formájú antagonistával kombinálunk egy dózisformában. antagonist in the form of a combined dosage form.
    A meghatalmazott authorized
    í. f.
    ·# · #
HU0401191A 2001-08-06 2002-08-06 Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation HU0401191A3 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31053601P true 2001-08-06 2001-08-06
PCT/US2002/024944 WO2003013525A1 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0401191A2 true HU0401191A2 (en) 2004-10-28
HU0401191A3 HU0401191A3 (en) 2006-11-28

Family

ID=23202951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0401191A HU0401191A3 (en) 2001-08-06 2002-08-06 Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist and process for their preparation

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7914818B2 (en)
EP (1) EP1414451B1 (en)
JP (2) JP4504013B2 (en)
KR (1) KR20040029405A (en)
AT (1) AT431738T (en)
AU (1) AU2002323032B2 (en)
CA (1) CA2457361C (en)
CO (1) CO5640086A2 (en)
CY (1) CY1109310T1 (en)
DE (1) DE60232417D1 (en)
DK (1) DK1414451T3 (en)
ES (1) ES2326794T3 (en)
HR (1) HRP20040125A2 (en)
HU (1) HU0401191A3 (en)
IL (1) IL160222D0 (en)
IS (1) IS7142A (en)
MA (1) MA27265A1 (en)
MX (1) MXPA04001210A (en)
NO (1) NO20040968L (en)
NZ (1) NZ530971A (en)
PL (1) PL367427A1 (en)
PT (1) PT1414451E (en)
RS (1) RS12104A (en)
RU (1) RU2004106619A (en)
SI (1) SI1414451T1 (en)
TN (1) TNSN04025A1 (en)
WO (1) WO2003013525A1 (en)
ZA (1) ZA200400893B (en)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5965161A (en) * 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DK2266564T3 (en) 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
SI2092936T1 (en) * 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CA2446550C (en) 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP1406630A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
PL208484B1 (en) * 2001-07-06 2011-05-31 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
EP1414451B1 (en) * 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
JP2005523876A (en) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー Opioid formulations potential for abuse is reduced
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
CN1652752A (en) * 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 Naltrexone hydrochloride compositions
TWI334779B (en) 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
SI1894562T1 (en) * 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
EP2422775A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
GB0304726D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Ardana Bioscience Ltd New Process
JP4933033B2 (en) * 2003-03-17 2012-05-16 武田薬品工業株式会社 Controlled release compositions
CA2519208A1 (en) 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) * 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
AU2004233846B2 (en) 2003-04-29 2010-07-01 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions for affecting weight loss
US8790689B2 (en) 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
PE01462005A1 (en) 2003-04-30 2005-03-26 Purdue Pharma Lp Resistant transdermal dosage form to manipulation
US7182955B2 (en) 2003-04-30 2007-02-27 3M Innovative Properties Company Abuse-resistant transdermal dosage form
ES2344350T3 (en) * 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone.
SI1663229T1 (en) * 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
EP1680143A2 (en) * 2003-10-15 2006-07-19 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
KR100963914B1 (en) 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
AU2006323048B2 (en) 2005-11-22 2013-07-04 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
BRPI0619806A2 (en) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc Supply device for transmucosal drug abuse resistant
EP1813276A1 (en) * 2006-01-27 2007-08-01 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant dosage forms
US20090214650A1 (en) * 2006-02-01 2009-08-27 Alkermes, Inc. Methods of Treating alcoholism and alcohol related disorders using combination drug therapy and swellable polymers
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
FR2897267A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formulations for oral administration multimicroparticulate
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
PL2484346T3 (en) * 2006-06-19 2017-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions
ES2577390T3 (en) 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal administration devices with higher uptake
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
KR20160072276A (en) 2006-11-09 2016-06-22 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Unit dosage packages
KR20090121315A (en) * 2007-02-12 2009-11-25 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction
KR20130122023A (en) * 2007-02-12 2013-11-06 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 Reducing side effects of tramadol
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
PE04222011A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa pharmaceutical composition comprising opioid antagonists
KR101806796B1 (en) * 2008-10-30 2017-12-08 그뤼넨탈 게엠베하 Novel and potent tapentadol dosage forms
EP2373287B1 (en) * 2008-12-05 2018-05-30 Bayer Intellectual Property GmbH Extrudate of needle-like pharmaceutical actives
ES2509497T3 (en) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Controlled release formulation to avoid misuse
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
WO2010141505A1 (en) * 2009-06-01 2010-12-09 Protect Pharmaceutical Corporation Abuse-resistant delivery systems
KR101841442B1 (en) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
EP2568967B1 (en) * 2010-05-10 2018-10-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CN103002881B (en) 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 Compositions containing the active agent particles and the additional active agent
BR112012028788A2 (en) 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa manufacturing granules without active
JP2013540807A (en) * 2010-10-26 2013-11-07 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー Formulations and methods for reducing respiratory depression induced by opioid overdose
EP2446882B8 (en) * 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Medicament with improved storage stability containing the active ingredient hydromorphone
US20120164207A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Gooberman Lance L Degradable networks for sustained release and controlled release depot drug delivery applications
US20140127300A1 (en) * 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9687445B2 (en) * 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
MX2014014822A (en) 2012-06-06 2015-05-11 Orexigen Therapeutics Inc Methods of treating overweight and obesity.
EP2964022A4 (en) 2013-03-07 2016-12-14 Mindlab LLC Pain medicine combination and uses thereof
JP2016525138A (en) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス.エイ. The combination of oxycodone and naloxone for use in the treatment of pain in patients suffering from diseases increase the risk for diseases and / or Enterobacteriaceae migration results in pain and intestinal Disconnect bio cis
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
EA030310B1 (en) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US9849125B1 (en) 2015-11-03 2017-12-26 Banner Lifie Sciences LLC Anti-overingestion dosage forms

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US2770560A (en) * 1954-07-27 1956-11-13 E Z On Corp Method of emplacing mortar
US3493657A (en) * 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) * 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) * 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) * 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3773950A (en) * 1972-03-17 1973-11-20 Pfizer Use of 2,3-dihydro-1-oxo-1h-pyrrolo(3,4-b)-quinoxaline-4,9-dioxides as animal growth promotants
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) * 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) * 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
GB1478759A (en) * 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4176186A (en) * 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) * 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) * 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) * 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) * 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) * 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) * 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) * 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
JPH045647B2 (en) 1982-03-16 1992-02-03 Univ Rockefeller
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) * 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
GB8332556D0 (en) * 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (en) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag Diarylacetylenes, their production and use
US4573995A (en) * 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA8601211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (en) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Process for obtaining solid pharmaceutical forms with prolonged release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
JPS63500799A (en) 1985-09-06 1988-03-24
US4760069A (en) * 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4730048A (en) * 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4719215A (en) * 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) * 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145D1 (en) 1986-06-10 1994-08-04 Euro Celtique Sa The controlled release composition of dihydrocodeine.
US4785000A (en) * 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
DE3812567A1 (en) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag A process for preparing pharmaceutical mixtures
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2669336B1 (en) 1990-11-20 1993-01-22 Adir New derivatives oxazolo pyridines, their preparation processes and pharmaceutical compositions containing them.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (en) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 Pharmaceutical spheroid formulation
KR100243956B1 (en) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 Composition comprising a tramadol material and actaminophen for the treatment of pain
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
DE69334237D1 (en) 1992-06-22 2008-09-25 State Of Oregon Through Oregon Glycine receptor antagonists and their use
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
USRE36547E (en) * 1992-09-21 2000-02-01 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opioid agonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
JPH08504189A (en) 1992-09-21 1996-05-07 ウォン、チャン・イ The method of confirmation and use low / non-addictive opioid analgesic
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5849240A (en) 1993-11-23 1998-12-15 Euro-Celtique, S.A. Method of preparing sustained release pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (en) 1993-07-29 2004-03-04 Jurna, Ilmar, Prof. Dr.med. An oral pharmaceutical composition for the treatment of pain
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP2301562B1 (en) 1994-12-12 2013-04-17 Omeros Corporation Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP2897964B2 (en) 1995-06-09 1999-05-31 ユーロ−セルティーク,エス.エイ. Formulations and methods for applying the local anesthetic in sustained
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU2059297A (en) 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (en) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioid antagonist-containing pharmaceutical formulation
DE29719704U1 (en) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stable preparations of naloxone hydrochloride
WO1998035679A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilization of naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (en) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor
AT210983T (en) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilized combination product containing naloxone and an opiate analgesic
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
DK2266564T3 (en) * 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
AT411011T (en) 1998-11-02 2008-10-15 Elan Pharma Int Ltd Multiparticulate composition of methylphenidate with modified release
FR2787715B1 (en) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo A pharmaceutical composition comprising a hypnotic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
AU776567B2 (en) 1999-11-01 2004-09-16 Evans, Brian K Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
ES2278647T3 (en) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation New methods and compositions comprising opioids and opioid antagonists.
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
SI2092936T1 (en) * 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE60119696T2 (en) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxone and naltrexone analogs drug abuse in the treatment at
EP1284736A2 (en) 2000-05-05 2003-02-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2003535833A (en) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア Method for the treatment of pain using nalbuphine and opioid antagonist
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
EP1414451B1 (en) * 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
TWI334779B (en) 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
EP2422775A3 (en) * 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
ES2326794T3 (en) 2009-10-20
DE60232417D1 (en) 2009-07-02
SI1414451T1 (en) 2009-10-31
US20120288567A1 (en) 2012-11-15
PT1414451E (en) 2009-07-31
US20130309303A1 (en) 2013-11-21
MXPA04001210A (en) 2004-07-08
NZ530971A (en) 2004-08-27
CA2457361A1 (en) 2003-02-20
MA27265A1 (en) 2005-04-01
HRP20040125A2 (en) 2004-08-31
CO5640086A2 (en) 2006-05-31
JP2009185046A (en) 2009-08-20
JP2005504041A (en) 2005-02-10
WO2003013525A1 (en) 2003-02-20
US8815287B2 (en) 2014-08-26
ZA200400893B (en) 2005-02-03
EP1414451A1 (en) 2004-05-06
RU2004106619A (en) 2005-07-10
AT431738T (en) 2009-06-15
CA2457361C (en) 2008-11-04
US20030073714A1 (en) 2003-04-17
EP1414451B1 (en) 2009-05-20
KR20040029405A (en) 2004-04-06
US9949930B2 (en) 2018-04-24
NO20040968L (en) 2004-05-05
JP4995862B2 (en) 2012-08-08
US8231901B2 (en) 2012-07-31
PL367427A1 (en) 2005-02-21
TNSN04025A1 (en) 2006-06-01
JP4504013B2 (en) 2010-07-14
US7914818B2 (en) 2011-03-29
CY1109310T1 (en) 2014-07-02
IS7142A (en) 2004-02-05
DK1414451T3 (en) 2009-08-10
IL160222D0 (en) 2004-07-25
US20150110879A1 (en) 2015-04-23
AU2002323032B2 (en) 2005-02-24
RS12104A (en) 2007-04-10
HU0401191A3 (en) 2006-11-28
EP1414451A4 (en) 2004-08-18
US20110256226A1 (en) 2011-10-20
US8518443B2 (en) 2013-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2636657T3 (en) pharmaceutical composition
US6294195B1 (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
CA2696341C (en) Abuse resistant drugs, method of use and method of making
US7157103B2 (en) Pharmaceutical formulation containing irritant
EP0647448A1 (en) Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
EP2295043A1 (en) Controlled release hydrocodone formulations
JP5667575B2 (en) Controlled release formulations to prevent misuse
US6228863B1 (en) Method of preventing abuse of opioid dosage forms
US9861583B2 (en) Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7141250B2 (en) Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20100099696A1 (en) Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
US7144587B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US9561225B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US8017148B2 (en) Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant agent
US20140193490A1 (en) Oral dosage forms with therapeutically active agents in controlled release cores and immediate release gelatin capsule coats
AU2002319774B2 (en) Compositions and methods to prevent abuse of opioids
ES2385864T3 (en) tamper resistant, for the administration of opioid and other drug abuse suitable for products
US7214385B2 (en) Pharmaceutical formulation containing dye
EP2011485B1 (en) Once-a-day oxycodone formulations
EP1551372B1 (en) Sequestering subunit and related compositions and metohds
US6716449B2 (en) Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US20060039970A1 (en) Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
AU2003234395B2 (en) Abuse-resistant opioid solid dosage form
WO2003013476A1 (en) Compositions and methods to prevent abuse of opioids
JP2006502192A (en) Abuse-resistant pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees