HU0301268A2 - A process for preparing porformulációk - Google Patents

A process for preparing porformulációk Download PDF

Info

Publication number
HU0301268A2
HU0301268A2 HU0301268A HU0301268A HU0301268A2 HU 0301268 A2 HU0301268 A2 HU 0301268A2 HU 0301268 A HU0301268 A HU 0301268A HU 0301268 A HU0301268 A HU 0301268A HU 0301268 A2 HU0301268 A2 HU 0301268A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
particle size
excipient
preferably
pm
method
Prior art date
Application number
HU0301268A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU229512B1 (en
HU0301268A3 (en
Inventor
Georg Böck
Michael Walz
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to DE10050635 priority Critical
Priority to DE2001138022 priority patent/DE10138022A1/en
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority to PCT/EP2001/011636 priority patent/WO2002030390A2/en
Publication of HU0301268A2 publication Critical patent/HU0301268A2/en
Publication of HU0301268A3 publication Critical patent/HU0301268A3/en
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26007343&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU0301268(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of HU229512B1 publication Critical patent/HU229512B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Abstract

A találmány tárgya új eljárás inhalációs porok előállítására. The invention relates to a novel process for preparing inhalable powders. Atalálmány szerint a port úgy állítják elő, hogy egy nagyobbszemcsenagyság-eloszlású anyag (segédanyag) N+m körülbelül azonosnagyságú adagjait és egy kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag(hatóanyag) N azonos nagyságú adagjait felváltva, rétegenként, egymegfelelő keverőtartályba viszik, és a teljes beadagolás után a kétkomponens 2 N+m rétegeit egy megfelelő keverővel összekeverik, aholelőször a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy adagját viszik be, és Nértéke 0, előnyösen 5 egész szám, és m értéke 0 vagy 1. Ó According Atalálmány the powder is prepared by alternately, layer by layer, an appropriate mixing vessel brought about equal doses, and N equal doses of a smaller particle size distribution material (active ingredient) in a nagyobbszemcsenagyság distribution material (excipient) N + m, and after the addition was complete, the 2N + m layers of two component are mixed in a suitable mixer, where it was first introduced into a portion of the larger particle size material, and the value Nértéke 0, preferably an integer of 5, and m is 0 or 1. O

Description

PÉLDÁNY COPIES

A találmány tárgya új eljárás inhalációs porok előállítására. The invention relates to a novel process for preparing inhalable powders.

A találmány szerint a port úgy állítják elő, hogy egy nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyag (segédanyag) N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és egy kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag (hatóanyag) N azonos nagyságú adagjait felváltva, rétegenként, egy megfelelő keverőtartályba visszük, és a teljes beadagolás után a két komponens 2 N+m rétegeit egy megfelelő keverővei összekeverjük, ahol először a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy adagját visszük be, és N értéke > 0, előnyösen > 5 egész szám, és m értéke 0 vagy 1. According to the invention, the powder is prepared by alternating layers of a suitable mixing container was transferred to a larger particle size distribution material (excipient) N + m is approximately equal doses and N equal doses of a smaller particle size distribution material (active ingredient), and after the addition was complete, the two components 2N + m layers are mixed with a suitable stirrer, which was first introduced into a portion of the larger particle size material, with n> 0, preferably> 5 integer, and m is 0 or the first

7OWbe • · · 7OWbe • · ·

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY PUBLICATION COPIES

SBG & K. SBG & K.

Szabadalmi Ügyvivői Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 461-1000, Fax: 461-1099 • ·· ·· · · Patent Attorneys Office H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Phone: 461-1000 Fax: 461-1099 • ·· ·· · ·

POS 012 65 012 POS 65

Eljárás porformulációk előállítására A process for preparing porformulációk

A találmány tárgya új eljárás poralakú készítmények előállítására inhaláláshoz. The invention relates to a novel process for producing powdered preparations for inhalation.

Számos betegség kezelésénél, elsősorban a légúti megbetegedések kezelésénél, kínálkozik hatóanyagok inhalációs alkalmazása. the treatment of many diseases, especially respiratory diseases treatment, offers to inhaled agents. Gyógyhatású vegyületeknek adagoló aeroszolok és oldatok alakjában történő inhalációs alkalmazása mellett kiváltképpen jelentősége van a hatóanyagtartalmú inhalációs porok alkalmazásának. In addition to inhaled drug compounds from feed solutions and aerosols in the form of particular importance in the inhalable powders containing active substance are applied.

Azoknál a hatóanyagoknál, amelyek kiváltképpen nagy hatásúak, a terápiásán megkívánt hatás eléréséhez az egyszeri dózisokhoz a hatóanyagnak csak csekély mennyisége szükséges. For active substances that are required particularly for a single dosage for only small amounts of the drug to achieve significant effects, and the desired therapeutic effect. Ilyen esetekben az inhalációs por előállításához a hatóanyagot megfelelő segédanyagokkal hígítani kell. In such cases the inhalation powder preparation of the active ingredient should be diluted with suitable excipients. A segédanyag nagy részaránya miatt az inhalációs por tulajdonságait a segédanyag megválasztása mértékadóan befolyásolja. Because of the large proportion of material properties of the inhalable powder effectivity choice of excipient.

A porkeverési technológiában általában olyan keverési eljárásokat alkalmaznak, amelyek hígítási módszeren alapszanak. The powder mixing technology generally employ mixing techniques, which are based on a dilution method. Ilyenkor az összes hatóanyagot előkészítik, és a segédanyaggal, például 1:1, 1:2 vagy 1:4 arányban elegyítik és összekeverik. In this case all the prepared active ingredient and the excipients, for example 1: 1, 1: 2 or 1: 4 ratio in mixed and blended. Az így kapott keverékekhez ezután újra adnak segédanyagot hasonló arányokban. The mixtures thus obtained were then added excipients again similar proportions. Ezt az eljárást általában addig ismétlik, amíg az egész segédanyaghányadot bekeverik. This process is usually repeated until the entire material mixed in proportion. Egy ilyen eljárásmódnál azonban problémásak a körülmények között ebből adódó homogenitási problémák. Such a eljárásmódnál however problematic conditions resulting in homogeneity problems. Ezek elsősorban olyan keverékeknél lépnek fel, amelyeknél az anyagok igen eltérő szemcsenagyság-spektrummal rendelkeznek. They mainly occur in mixtures which materials have different particle-size spectrum. Kiváltképpen észrevehető ez még olyan porkeveré• ·· · · · « kéknél, amelyeknél a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag a hatóanyag, csak igen csekély mennyiségi arányban van jelen az öszszes por mennyiségére. Particularly noticeable is still a porkeveré • ·· · · · «blue, for which the smaller particle size distribution of the drug substance is present in only very small proportions of the feeds required a total amount of powder.

A találmány feladata tehát eljárás kidolgozása, amely lehetővé teszi olyan inhalációs porok előállítását, amelyeket a tartalom egyenletessége szempontjából nagymértékű homogenitás jellemez. The object of the invention is to provide a method which makes it possible to obtain inhalable powders which a high degree of homogeneity is characterized in terms of content uniformity.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a bevezetésben említett feladat megoldható egy eljárással, amelyben a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyagot rétegkeverési eljárással felhordjuk a nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyagra. Surprisingly, it has been found that the problem mentioned in the introduction can be solved with a process in which the smaller particle size distribution layer material is applied to the mixing process the larger particle size distribution material.

A találmány szerinti eljárás inhalációs porok előállítására abból áll, hogy a nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyagnak N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyagnak N azonos nagyságú adagjait felváltva rétegenként egy megfelelő keverőedénybe visszük, és a teljes beadagolás után a két komponens 2N+m rétegeit egy megfelelő keverővei összekeverjük, ahol először a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy részét visszük be, és ahol N értéke >0 egész szám, előnyösen >5, és m értéke 0 vagy 1. The invention consists in the inhalable powders for the preparation to be about equal doses of the larger particle size distribution material N + m and the smaller particle size distribution material equal doses of N alternating layers, transferred to a suitable mixing vessel and after complete addition of the two components 2N + m layers are mixed with a suitable stirrer, which was first introduced into a portion of the larger particle size material, and wherein N is an integer> 0, preferably> 5, and m is 0 or the first

Az egyes frakciók rétegenkénti beadagolását előnyösen egy megfelelő szitaberendezéssel végezzük. Of each fraction delamination addition is preferably performed in a suitable sieve device. Adott esetben a teljes porkeverék a keverési folyamat befejezése után még egy vagy több további szitálási műveletnek alávethető. Optionally, the entire powder mixture after the completion of the mixing process is subjected to one or more additional screening step. A találmány szerinti eljárásban N természetszerűen többek között függ az előállítani kívánt porkeverék összes mennyiségétől. N in the present invention naturally depends on the total amount of the powder mixture as desired, inter alia. Kisebb tételek előállításánál már kisebb N értékkel is elérhető a nagy homogenitás kívánt hatása, a tartalom egyneműsége értelmében. available N value has a smaller minor items in the preparation of a high homogeneity desired effect according to the content uniformity. Elvileg előnyös In principle, advantageous

76.320/BE • · · · · • · · • 4 0· 4 ·· 4 a találmány szerint ha N legalább 10, vagy ennél több, előnyösen 20 vagy ennél több, továbbá előnyösen 30 vagy ennél több. 76320 / OFF • • · · · · · · · 0 • 4 4 4 ·· of the invention if at least 10 N or more, preferably 20 or more, further preferably 30 or more. Minél nagyobb az N érték, és ezzel kapcsolatosan minél nagyobb a porfrakciók képződött rétegeinek összes száma, annál homogénebb lesz a porkeverék a tartalom egyneműsége értelmében. The higher the value of N, and in this connection all the greater the number of layers of fine particles formed, the more homogeneous the powder mixture is according to the uniformity of content.

Az m szám jelentése a találmány szerinti eljárás keretén belül 0 vagy 1 lehet. m represents the numbers within the method of the invention can be 0, or the first Ha m értéke 0, akkor az utolsó frakció, amit rétegezve a megfelelő keverőkészülékbe beviszünk, előnyösen beszitálunk, a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag utolsó adagja. When m is 0, then the last fractions, which were introduced into the appropriate layered blender, preferably beszitálunk last dose of the smaller particle size distribution material. Ha m értéke 1, akkor az utolsó frakció, amit rétegezve a megfelelő keverőkészülékbe beviszünk, előnyösen beszitálunk, a nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyag utolsó adagja. When m is 1, then the last fractions, which were introduced into the appropriate layered blender, preferably beszitálunk last dose the greater particle size distribution of the materials. Ez előnyösnek bizonyulhat akkor, ha m=l esetében a segédanyag utolsó adagjával adott esetben a finomabb szemcsenagyság-eloszlású anyag utolsó frakciójának még a szitaegységben található maradéka is a keverőegységbe továbbítható. This may be useful when for m = l, where the last portion of the residue of the excipients optionally is still in the screen unit of the last fraction of finer grain size distribution material may be transmitted to the mixing unit.

A találmány keretén belül a kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyag, amely igen finomra van őrölve, és igen csekély tömegarányban van jelen a kapott porkészitményben - ha másképpen nem definiáljuk - a hatóanyagot jelenti. Within the framework of the invention, the smaller particle size distribution material, which is very finely ground, and is present at very low weight ratios to produce a powder - it is the active ingredient - if not otherwise defined.

A találmány keretén belül a nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyag, amely durvára van őrölve és nagy tömegarányban van jelen a kapott porkészitményben - amennyiben másképpen nem definiáljuk a segédanyagot jelenti. Within the framework of the invention, the larger particle size distribution material that is coarsely ground to produce a powder and is present in major proportion by weight - unless otherwise defined refers to excipients.

A találmány elsősorban eljárásra vonatkozik inhalációs porok előállítására, amelyek kevesebb mint 5 %, előnyösen kevesebb mint 2 %, kiváltképpen előnyösen kevesebb mint 1 % hatóanyagot In particular the invention relates to a process for preparing inhalable powders containing less than 5%, preferably less than 2%, particularly preferably less than 1% AI

76.320/BE tartalmaznak keverékben egy fiziológiásán elviselhető segédanyaggal. 76320 / BE mixture comprising a physiologically acceptable excipient. A találmány szerint előnyös az eljárás olyan inhalációs porok előállítására, amelyek 0,04-0,8, kiváltképpen előnyösen 0,08-0,64 %, és főképpen előnyösen 0,16-0,4 % hatóanyagot tartalmaznak keverékben egy fiziológiásán ártalmatlan segédanyaggal. the preferred process for preparing the inhalable powders according to the invention which contain 0.04 to 0.8, preferably from 0.08 to 0.64% in particular, and particularly preferably 0.16 to 0.4% of active compound in admixture with a physiologically innocuous excipient.

Az alkalmazott hatóanyag a találmány szerint 0,5-10 pm, előnyösen 1-6 pm, kiváltképpen előnyösen 2-5 pm közepes szemcsenagysággal rendelkezik. The active ingredient used according to the invention is 0.5-10 pm, preferably 1-6 pm, particularly preferably has a particle size of 2-5 pm medium. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott segédanyag közepes szemcsenagysága előnyösen 10-100 pm, előnyösebben 15-80 pm, kiváltképpen előnyösen 17-50 pm. auxiliary used in the present invention preferably an average particle size of 10-100 pm, preferably 15-80 pm, preferably 17-50 pm particular. A találmány szerint kiváltképpen előnyösek azok az eljárások inhalációs porok előállítására, amelyeknél a segédanyag közepes szemcsenagysága 20-30 pm. According to the invention, particularly preferred are the processes for preparing inhalable powders, where the excipient average particle size of 20-30 microns. A két komponens bevitelét előnyösen 0,1-2 mm, kiváltképpen 0,3-1 mm, és a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm csomótávolságú szitagranulátorral végezzük. The introduction of the two components is preferably from 0.1 to 2 mm, especially from 0.3 to 1 mm, and is carried out most preferably 0.3 to 0.6 mm range szitagranulátorral node.

Előnyösen a segédanyag N+m adagjainak első részét bekészítjük, majd a keverőtartályba visszük a hatóanyag N adagjainak első részét. Preferably initially charged in the first part of the auxiliary N + m doses and applied to the first portion of active agent N doses of the mixing vessel. A találmány szerinti eljárás keretén belül az egyes komponenseket általában körülbelül egyforma nagyságú adagokban visszük be, adott esetben azonban előnyös lehet, ha a segédanyag első N+m adagja, amit a keverőkészülékbe beviszünk, nagyobb térfogattal rendelkezik, mint a következő segédanyag adagok. Within the framework of the invention, each component is usually introduced into approximately equally sized portions, however, may be preferred that the first N + m dose of the excipient, which is introduced into the mixer, has a greater volume than the following auxiliary portions. A két komponens beadagolását egy szitaegységen át előnyösen felváltva és rétegenként végezzük, több mint 20, előnyösen több mint 25, és kiváltképpen előnyösen több mint 30 rétegben. addition of the two components is preferably carried out alternately and layer by layer through a sieve unit, more than 20, preferably more than 25 and especially preferably more than 30 layers.

Egy 30-35 kg-os összes kívánt pormennyiségnél például, amely például 0,3-0,5 % hatóanyagot tartalmaz, valamint a szokásos se76.320/BE » · · · · gédanyagokat alkalmazva, a két komponens beszitálása körülbelül 30-60 rétegben (N=30-60) történhet. A total desired pormennyiségnél example 30-35 kg containing 0.3-0.5% of active compound for example and the usual se76.320 / OFF »· · applied diluents, excipients, the two components are about 30 to 60 layers beszitálása (N = 30-60) occur. A 60 réteg felső határ fenti megadása csupán eljárásgazdasági szempontból történik. Specifying the layer 60 above the upper limit is made only process economically. Ez semmiképpen sem fogható fel úgy, mint a lehetséges számú rétegek találmány szerinti korlátozása. This in no way can be considered as limiting the possible number of layers of the present invention. Az eljárás elvégzése N>60 réteggel - ahogy az a szakember részére nyilvánvaló - ugyancsak lehetséges a porkeverék lehetőleg nagy homogenitású kívánt hatásának eléréséhez. carrying out the process for preparing N> layer 60 - as is apparent to the skilled person - it is also possible to achieve the desired effect of highest possible homogeneity of the powder mixture.

Adott esetben a segédanyag állhat 15-80 pm közepes szemcsenagyságú durvább segédanyag és 1-9 pm közepes szemcsenagyságú finomabb segédanyag keverékéből is, amelyben a finomabb segédanyag részaránya az összes segédanyag mennyiségére 1-20 % lehet. Optionally, the material may consist of a mixture of 15 to 80 pm average-particle size of 1-9 pm coarser excipient and finer excipient medium particle size in which the proportion of finer excipient may be 1 to 20% of the total amount of excipient. Ha a találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porok durvább és finomabb segédanyag-frakciókból álló keveréket tartalmaznak, akkor előnyös a találmány szerint olyan inhalációs porokat előállítani, amelyekben a durvább segédanyag közepes szemcsenagysága 17-50 pm, kiváltképpen előnyösen 20-30 pm, és a finomabb segédanyag közepes szemcsenagysága 2-8 pm, kiváltképpen előnyösen 3-7 pm. If the inhalable powders according to the invention comprising a coarser and finer excipient fractions mixture, it is preferred in the invention to produce the inhalable powders in which the coarser excipient average particle size of 17 to 50 .mu.m, particularly preferably from 20 to 30 pm, and the finer excipient mean particle size of 2-8 pm, particularly preferably 3-7 pm. A közepes szemcsenagyság alatt az itt használt értelemben az 50 %-os értéket értjük, a térfogateloszlásból lézerdiffraktométerrel a száraz diszperziós módszerrel mérve. Under the average particle size is meant the 50% value, as used herein, when measured in a laser diffractometer térfogateloszlásból the dry dispersion method. Durvább és finomabb segédanyag részarányokból álló segédanyagkeverék esetében a találmány szerint előnyösek azok az eljárások, amelyekkel olyan inhalációs porok állíthatók elő, amelyeknél a finomabb segédanyag részaránya az összes segédanyag menynyiségére 3-15 %, kiváltképpen előnyösen 5-10 %. case of coarser and finer excipient proportions from aid composite are preferred in the present invention are methods which allow the preparation of inhalation powders in which the finer excipient ratio for all auxiliary menynyiségére 3-15%, particularly preferably 5-10%.

A találmány keretében megnevezett százalékos adatok mindig mentioned in the context of the present invention are always percent data

76.320/BE • · * » »4 · 6 4 · tömegszázalékot jelentenek. are 76 320 / ON • · * »» 4 · 4 · 6 weight percent.

Ha segédanyagként egy durvább segédanyag és egy finomabb segédanyag fent említett keverékét alkalmazzuk, akkor a találmány szerint lehetséges a segédanyagkeveréket ugyancsak a találmány szerinti eljárással a finomabb segédanyag-frakció N körülbelül azonos nagyságú adagjaiból a durvább segédanyag-frakció N+m körülbelül azonos nagyságú adagjaival előállítani. If as an excipient mixture of the above-mentioned a coarser excipient and finer excipient is used, according to the present invention it is possible in the excipient mixture also according to the invention is about the same size batches of the finer excipient fraction of N to produce the coarse excipient fraction with N + m is approximately equal doses. Ilyen esetben tanácsos először a fent említett segédanyagkeveréket az említett segédanyag-frakciókból előállítani, és azután ebből a találmány szerinti eljárással a teljes keveréket a hatóanyaggal elkészíteni. In such cases advisable first mixture of excipients mentioned above to produce the said excipient fractions and then the whole mixture was drawn from the active ingredient of the present invention.

A segédanyagkeverék a találmány szerinti eljárás alkalmazásával például a következőképpen állítható elő. The shaving aid composite may be manufactured as follows using the method of the invention. A két komponens bevitelét előnyösen egy olyan szitagranulátoron át végezzük, amelynek csomótávolsága (lyukbősége) 0,1-2 mm, kiváltképpen előnyösen 0,3-1 mm, a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm. The introduction of the two components is preferably carried out in a szitagranulátoron through a nodal distance (mesh size) from 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3-0.6 mm. Előnyösen bekészítjük a durvább segédanyag N+m adagjainak első frakcióját, majd a keverőtartályba bevisszük a finomabb segédanyaghányad N adagjainak első részét. Preferably initially charged in the first fraction of the coarser excipient doses N + m, and the mixing tank is introduced into the first portion of the finer excipient fraction N doses. A két komponens beadagolását felváltva végezzük, a két komponenst rétegenként beszitálva. addition of the two components is carried out alternately, the two components beszitálva layers.

A segédanyagkeverék elkészítése után ebből és a kívánt hatóanyagból előállítjuk az inhalációs port a találmány szerinti eljárás alkalmazásával. After preparation of the excipient mixture is prepared from the inhalation port and the desired active material using the method according to the invention. A két komponens beadagolását előnyösen olyan szitagranulátoron át végezzük, amelynek csomótávolsága 0,1-2 mm, kiváltképpen előnyö9en 0,3-1 mm, a legelőnyösebben 0,3-0,6 mm. addition of the two components is preferably done at szitagranulátoron through a nodal distance of 0.1-2 mm and especially 0.3-1 mm előnyö9en, most preferably 0.3 to 0.6 mm.

Előnyösen bekészítjük a segédanyagkeverék N+m adagjainak első adagját, majd a keverőtartályba bevisszük a hatóanyag N adag76.320/BE ♦ ·· jainak első adagját. Preferably initially charged in the first portion of the N + m aid composite doses, and then introduced into a first dose of active ingredient N adag76.320 / OFF ♦ ·· Jain the mixing vessel. A két komponens beadagolását előnyösen egy szitaegységen át, felváltva és rétegenként végezzük, több mint 20, előnyösen több mint 25, kiváltképpen előnyösen több mint 30 rétegben. addition of the two components is preferably through a screen unit, alternately and layer by layer is carried out, more than 20, preferably more than 25, particularly preferably more than 30 layers.

Egy 30-35 kg kívánt összes pormennyiségnél, amely például 0,3-0,5 % hatóanyagot tartalmaz, valamint a szokásos segédanyagokat használva a komponensek beszitálását körülbelül 30-60 rétegben (N=30-60) végezzük. A 30-35 kg total pormennyiségnél desired, containing 0.3-0.5% of active ingredient for example, and using the customary auxiliaries beszitálását the components is conducted at about 30 to 60 layers (n = 30-60). Az eljárás elvégzése N>60 rétegben is lehetséges - ami a szakember részére nyilvánvaló - a porkeverék lehetőleg nagy homogenitásának kívánt hatását elérni. 60 layers is also possible to carry out the process for preparing N '- which is obvious for the skilled person - possibly achieve the desired effect of high homogeneity of the powder mixture.

A találmány szerinti előállítási eljárással kapott inhalációs porok általában valamennyi hatóanyagot tartalmazhatják, amelyek alkalmazása terápiás szempontból inhalációs úton értelmesnek tűnik. The inhalable powders obtained by the production method of the invention generally may include any active ingredient which appears meaningful application of inhalation therapy. Erre a célra előnyösen olyan hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyeket például a bétamimetikumok, antikolinerg szerek, kortikoszteroidok és dopaminagonisták csoportjából választunk. For this purpose preferably are active substances are used, which are selected from the bétamimetikumok, anticholinergics, corticosteroids and dopamine agonists such as the group.

Bétamimetikumokként előnyösen azok a vegyületek kerülnek alkalmazásra, amelyeket a következő csoportba tartozó vegyületek közül választunk: bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenalin, ibuterol, pirbuterol, prokaterol, reproterol, szalmeterol, szulfonterol, terbutalin, tolubuterol, mabuterol, 4-hidroxi-7-[2-{[2—{[3-(2-fenil-etoxi)-propil]-szulfonil}-etil]-amino}-etil]-2(3H)-benztiazolon, 1-(2-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, 1-[3-(4-metoxi-benzil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi76.320/BE Bétamimetikumokként preferably those compounds are used which are selected from compounds from the group consisting of: bambuterol, bitolterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, formoterol, hexoprenaline, ibuterol, pirbuterol, procaterol, reproterol, salmeterol, Sulfonterol, terbutaline, tolubuterol, mabuterol, 4 hydroxy-7- [2 - {[2 - {[3- (2-phenylethoxy) propyl] sulfonyl} ethyl] amino} ethyl] -2 (3H) benzothiazole, 1- (2 fluoro-4-hydroxyphenyl) -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [3- (4-methoxy-benzylamino) -4 hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hidroxi76.320 / BE

-3-οχο-4Η-1, 4-benzoxazin-8-il] -2- [3- (4-N, N-dimetil-amino-f enil) -2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-butoxi-fenil) -2-metil-2-propil-amino] -etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-il]—2—{4—[3—(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}-etanol, 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-izopropil-amino-butil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on, 1-[4-amino-3-klór-5-(trifluor-metil)-fenil]-2-(terc-butil-amino)-etanol és -3-οχο 4Η-1, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylamino-phenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol , 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-butoxy-phenyl) -2-methyl-2-propyl amino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-1,4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2 , 4-triazol-3-yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol, 5-hydroxy-8- (l-hydroxy-2-isopropylamino-butyl) -2H-1,4-benzoxazine -3 (4H) -one, 1- [4-amino-3-chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -2- (tert-butylamino) ethanol

1-(4-etoxi-karbonil-amino-3-ciano-5-fluor-fenil)-2-(terc-butil-amino)-etanol, adott esetben racemátjaik, enantiomereik, diasztereomereik, valamint adott esetben formakológiailag ártalmatlan savaddiciós sóik és hidrátjaik alakjában. 1- (4-ethoxycarbonyl-amino-3-cyano-5-fluorophenyl) -2- (tert-butylamino) ethanol, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers, and optionally formakológiailag harmless acid addition salts thereof and hydrates. Bétamimetikumokként kiváltképpen előnyösen alkalmazhatók azok a hatóanyagok, amelyeket a következő csoportba tartozó vegyületek közül választunk: fenoterol, formoterol, szalmeterol, mabuterol, l—[3—(4— Bétamimetikumokként particularly preferred are the active ingredients which are selected from compounds from the group consisting of: fenoterol, formoterol, salmeterol, mabuterol, l- [3- (4-

-metoxi-benzil-amino)-4-hidroxi-fenil]-2-[4-(1-benzimidazolil)-2-metil-2-butil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-N,N-dimetil-amino-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1-[2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-[3-(4-butoxi-fenil)-2-metil-2-propil-amino]-etanol, 1- [2H-5-hidroxi-3-oxo-4H-l,4-benzoxazin-8-il]-2-{4-[3-(4-metoxi-fenil)-1,2,4-triazol-3-il]-2-metil-2-butil-amino}-etanol, adott esetben racemátjaik, enantiomereik, diasztereomereik, valamint adott esetben farmakológiailag ártalmatlan savaddiciós sóik és hidrátjaik alakjában. methoxy-benzylamino) -4-hydroxyphenyl] -2- [4- (1-benzimidazolyl) -2-methyl-2-butylamino] ethanol, 1- [2H-5-hydroxy-3- oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-N, N-dimethylamino-phenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1- [ 2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-methoxyphenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol, 1 - [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- [3- (4-butoxy-phenyl) -2-methyl-2-propylamino] ethanol , 1- [2H-5-hydroxy-3-oxo-4H-l, 4-benzoxazin-8-yl] -2- {4- [3- (4-methoxyphenyl) -1,2,4-triazole -3-yl] -2-methyl-2-butylamino} ethanol, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally the pharmacologically harmless acid addition salts and hydrates. A fentiek76.320/BE The fentiek76.320 / BE

ben megnevezett bétamimetikumok közül kiváltképpen jelentőségteljesek a formoterol és szalmeterol vegyületek, adott esetben racemátjaik, enantiomereik, diasztereomereik, valamint adott esetben farmakológiailag ártalmatlan savaddíciós sóik és hidrátjaik alakjában. are named in bétamimetikumok particularly meaningful formoterol and salmeterol compounds, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally the pharmacologically harmless acid addition salts and hydrates.

A találmány szerint a bétamimetikumok savaddíciós sói közül előnyösek a következő csoportba tartozók: hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, fumarátok, metánszulfonátok és xinafoátok. According to the invention preferred among the bétamimetikumok acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, sulphate, phosphate, fumarate, methanesulphonate and xinafoate. Szalmetrol esetében kiváltképpen előnyös sók a hidrokloridok, szulfátok és xinafoátok, ezek közül is elsősorban előnyösek a szulfátok és xinafoátok. For Szalmetrol particularly preferred salts are the hydrochloride, sulfate and xinafoate are especially preferred among these are the sulfate and xinafoate. A találmány szerint kiemelkedő jelentőségű a szalmeterol x 1/2 H2SO4 és a szalmeterol-xinafoát. According to the invention of paramount importance to salmeterol x 1/2 H2SO4 and salmeterol xinafoate. Formoterol esetében kiváltképpen előnyös sók a hidrokloridok, szulfátok és fumarátok, ezek közül is elsősorban előnyösek a hidrokloridok és fumarátok. For formoterol is particularly preferred salts are the hydrochlorides, sulfates and fumarates, especially the hydrochlorides and fumarates are preferred among these. A találmány szerint kiemelkedő jelentőségű a formoterol-fumarát. According to the invention, of outstanding importance is formoterol fumarate.

Antikolinerg anyagokként a találmány szerinti eljárásban előnyösen azok a sók kerülnek alkalmazásra, amelyek a tiotropiumsók, oxitrópiumsók és ipratrópiumsók csoportjába tartoznak, kiváltképpen előnyösek emellett a tiotrópium- és ipratrópiumsók. Anticholinergic agents in this invention are preferably those salts are used which belong to the tiotropium salts, ipratropium salt and oxitrópiumsók group, especially preferred in addition to tiotropium and ipratropium salt. A fent említett sókban a tiotrópium-, oxitrópium- és ipratrópium-kationok képezik a farmakológiailag hatásos elemet. The above-mentioned tiotropium salts, ipratropium oxitrópium- and cations are the pharmacologically active element. A találmány keretén belül alkalmazható sók alatt azokat a vegyületeket kell érteni, amelyek a tiotrópium, oxitrópium vagy ipratrópium mellett mint elleniont (aniont) kloridot, bromidot, jodidot, szulfátot, metánszulfonátot vagy para-toluolszulfonátot tartalmaznak. During be used within the scope of the invention salts of the compounds should be understood as containing counterion (anion) chloride, bromide, iodide, sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate in addition to tiotropium, oxitropium or ipratropium. A találmány keretén belül a fent említett antikolinerg Within the framework of the invention, the above-mentioned anticholinergic

76.320/BE anyagok valamennyi sója közül előnyösek a metánszulfonát, a klorid, bromid vagy jodid, emellett különleges jelentőségű a metánszulfonát vagy a bromid. preferred are the methanesulphonate, chloride, bromide or iodide, also of particular significance in the methanesulphonate or bromide salt are all 76320 / BE materials. A találmány szerint kiemelkedő jelentőségűek azok az antikolinerg anyagok, amelyek a tiotrópiumbromid, oxitrópiumbromid és ipratrópiumbromid csoportjába tartoznak. According to the present invention it is of paramount importance are the anticholinergic substances belonging to tiotropium, oxitropium and ipratropium bromide group. Kiváltképpen előnyös a tiotrópiumbromid. Particularly preferred of tiotropium. A fent említett antikolinerg anyagok adott esetben lehetnek szolvátjaik vagy hidrátjaik formájábáan. The anticholinergic agents mentioned above may optionally formájábáan solvate or hydrate thereof. Tiotrópiumbromid esetében a találmány szerint különleges jelentőségű például a tiotrópiumbromid-monohidrát. For tiotropium bromide according to the invention it is of particular significance as tiotropium bromide monohydrate.

A találmány keretében kortikoszteroidok alatt azokat a vegyületeket értjük, amelyek a flunisolid, beklometazon, triamcinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid, rofleponid, in this invention refers to those compounds under corticosteroids that are flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide, rofleponide,

GW 215864, KSR 592, ST-126 és dexametazon csoportba tartoznak. They include GW 215864, KSR 592, ST-126 and dexamethasone group. A találmány keretében előnyösek azok a kortikoszteroidok, amelyek a flunisolid, beklometazon, triamkinolon, budezonid, flutikazon, mometazon, ciklezonid és dexametazon csoportba tartoznak, kiváltképpen jelentős a budezonid, a flutikazon, mometazon és ciklezonid, elsősorban a budezonid és a flutikazon. preferred corticosteroids under the present invention are those, which include flunisolide, beclomethasone, triamcinolone, budesonide, fluticasone, mometasone, ciclesonide and dexamethasone group, particularly significant are budesonide, fluticasone, mometasone and ciclesonide, especially budesonide and fluticasone. Adott esetben a bejelentésben a kortikoszteroid megnevezés helyett csak a szteroid megnevezést alkalmazzuk. Optionally, the steroid used is designated only to the application of corticosteroids by name instead. A szteroidokra való hivatkozás a találmány keretében magába foglalja a hivatkozást a sókra vagy származékokra is, amelyek a szteroidokból képezhetők. The reference to steroids includes a reference to the context of the invention, the salts or derivatives, which can be formed from the steroids. Lehetséges sókként vagy származékokként megnevezhetők például: a nátriumsók, szulfobenzoátok, foszfátok, izonikotinátok, acetátok, propionátok, dihidrogén-foszfátok, palmitátok, pivalátok vagy furoátok. Possible salts or derivatives which may be denominated as the sodium salts, szulfobenzoátok, phosphate, isonicotinate, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or furoates. A kortikoszteroidok adott esetben hidrátjaik alakjában is jelen lehetnek. Corticosteroids may be optionally present as hydrates.

76.320/BE • ·« 76 320 / ON • · '

A találmány keretén belül a dopamin-agonisták alatt olyan vegyületeket értünk, amelyek a bromokriptin, kabergolin, oc-dihidroergokriptin, lizurid, pergolid, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurid és viozan csoportjába tartozik. Within the present invention, the dopamine agonists, refers to compounds which include bromocriptine, cabergoline, alpha-dihydroergocryptine, lisuride, pergolide, pramipexole, roxindole, ropinirole, talipexole, terguride and Viozan group. A találmány keretében előnyösen alkalmazhatók azok a dopamin-agonisták, amelyek a pramipexol, talipexol és viozan csoportjába tartoznak, emellett különleges jelentőséggel bír a pramipexol. In the present invention preferred are the dopamine agonists which include pramipexole, talipexole and Viozan group, it is also of particular importance to pramipexole. A hivatkozás a fent említett dopamin-agonistákra a találmány keretén belül magába foglalja a hivatkozást ezek adott esetben létező, farmakológiailag elviselhető savaddíciós sóira és adott esetben hidrátjaira is. The reference to the abovementioned dopamine agonists also includes a reference to their optionally existing pharmacologically-acceptable acid addition salts and optionally hydrates also within the scope of the invention. A fiziológiásán elviselhető savaddíciós sók alatt, amelyek a fent említett dopamin-agonistákból képezhetők, például azokat a gyógyszerészetileg elviselhető sókat értjük, amelyek a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, ecetsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav és maleinsav sói. During the physiologically tolerable acid addition salts formed from the above-mentioned dopamine agonists, for example, it refers to those pharmaceutically acceptable salts selected from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, acetic, fumaric, succinic, lactic, citric, tartaric and maleic acid.

A találmány szerinti eljárás porkeverékek előállítására inhaláláshoz, olyan inhalációs porok előállításához alkalmazható, amelyek egy vagy több fent említett hatóanyagot tartalmaznak. The method of the invention for inhalation, inhalation powders used to prepare powder mixtures thereof, containing one or more active ingredients mentioned above. Ha például olyan inhalációs porokat állítunk elő, amelyek gyógyszerészetileg hatásos komponense két különböző hatóanyagból áll, úgy ezeket a találmány szerinti eljárással például oly módon állíthatjuk elő, hogy N+m körülbelül azonos nagyságú segédanyag vagy segédanyagkeverék adagokat az egyik hatóanyagkomponens körülbelül azonos nagyságú 0 adagjaival és a másik hatóanyagkomponens körülbelül azonos nagyságú P adagjaival rétegenként, felváltva beszitáljuk a keverőkészülékbe. For example, if preparing an inhalable powders which produce, is an effective component of two different active ingredient, so they can be prepared in a manner according to the invention, that N + m is approximately the same size excipient or excipient mixture doses one active component is about the same size 0 doses and P approximately equal doses of other active components in layers, alternately beszitáljuk a mixer. Ilyenkor a P és 0 In this case, P and 0

76.320/BE frakciók száma például úgy választható meg, hogy P+0 = N jelentésű legyen. for example the number 76320 / BE fractions was chosen to be N = P + 0 meanings. Ha a találmány szerinti eljárás olyan inhalációs porok előállítására szolgál, amelyek például két hatóanyagot tartalmaznak, akkor jelen esetben mint lehetséges hatóanyag-kombinációk például előnyösnek tarthatók egy fent említett anti-kolinerg anyag egy fent említett kortikoszteroiddal, vagy egy fent említett antikolinerg anyag egy fent említett bétamimeti-kummal. If the method of the invention provides an inhalation powder preparation comprising the two active substances for example, then in this case as a possible drug combinations such as preferred, it may be an anticholinergic substance is subject to an above-mentioned corticosteroid or an anticholinergic substances mentioned above one of the abovementioned bétamimeti -kummal.

A fiziológiásán ártalmatlan segédanyagok, amelyek a találmány szerinti előállítási eljárás keretén belül alkalmazhatók, például a monoszacharidok (például a glükóz vagy arabinóz), diszacharidok (például laktóz, szacharóz, maltóz), oligo- és poliszacharidok (például dextrán), polialkoholok (például szorbit, mannit, xilit), sók (például nátrium-klorid, kalcium-karbonát), vagy ezeknek a segédanyagoknak a keverékei egymással. harmless physiologically compatible auxiliary substances which may be used within the production process according to the invention, for example, monosaccharides (e.g. glucose or arabinose), disaccharides (e.g. lactose, saccharose, maltose), oligo- and polysaccharides (e.g. dextran), polyalcohols (e.g. sorbitol, mannitol, xylitol), salts (such as sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these excipients with one another. Előnyösen alkalmazhatók a mono- vagy diszacharidok, így a laktóz vagy glükóz, elsősorban - de nem kizárólag - hidrátjuk formájában előnyösen alkalmazhatók. Preferred are mono- or disaccharides, such as lactose or glucose, in particular - but not exclusively - in the form of hydrates are preferably used. A találmány szerint kiváltképpen előnyösen alkalmazható a laktóz mint segédanyag, a legelőnyösebben mint laktóz-monohidrát. According to the invention is preferably used particularly as lactose as excipients, and most preferably as lactose monohydrate.

A találmány szerinti előállítási eljárással előállítható inhalációs porok rendkívül nagymértékű homogenitásukkal tűnnek ki, a tartalom egyenletességét tekintve. obtained by the production method according to the invention the inhalable powders are distinguished by an extremely high degree homogenitásukkal, in terms of content uniformity. Ez < 8 %, előnyösen < 6 %, kiváltképpen előnyösen < 4 % tartományú. This is <8%, preferably <6%, particularly preferably <4% range. A találmány szerinti eljárással előállítható inhalációs porok az egyszeri dózisok pontosságát tekintve adott esetben akár < 3 %, adott esetben < 2 % homogenitásokkal rendelkeznek. The compounds of the invention are inhalable powders in terms of the accuracy of single doses optionally up to <3%, optionally <2% have homogenitásokkal. így a találmány egy további szempontból inhalációs porokra vonatkozik mint olyanokra, amelyek a Thus, the invention relates as such a further aspect of inhalation powders, which are

76.320/BE • · találmány szerinti előállítási eljárással állíthatók elő. 76320 / BE • · prepared by the synthesis process according to the invention.

A találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porok alkalmazhatók például inhalátorokkal, amelyek egy egyszeri dózist egy készletből egy mérőkamrával (például az US 4 570 630 A szerintivel) vagy más készüléki berendezéseken (például a DE 36 25 685 A szerintieken) keresztül kiadagolnak. The inhalable powders according to the invention can be used such as inhalers, which are dosed in a single dose through a measuring chamber (e.g. US 4,570,630 A according to statistic) or other equipment devices (for example DE 36 25 685 A to the ones under) a supply. A találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porokat előnyösen kapszulákba (úgynevezett inhalettekbe) töltjük le, amelyek inhalátorokban, például a WO 94/28958 számú közzétételi iratban ismertetett készülékben alkalmazhatók. the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (called inhalettekbe) which can be used in inhalers as described in WO 94/28958 discloses apparatus. Ha a találmány szerinti eljárással előállított inhalációs porokat a fent említett előnyös alkalmazás értelmében kapszulákba (inhalettekbe) töltjük le, akkor a töltési mennyiség 3-10 mg, előnyösen 4-6 mg inhalációs por/kapszula, ahol ezek a töltési mennyiségek nagymértékben függhetnek az alkalmazott hatóanyag megválasztásától. If the inhalable powders according to the invention are filled into capsules (inhalettekbe) in accordance with the preferred application mentioned above, the filling amount of 3-10 mg, preferably 4 to 6 mg of inhalable powder / capsule filling quantities where they largely depend on the active ingredient employed choice. Tiotrópiumbromid hatóanyag esetében a kapszulák a fent említett töltési mennyiségeknél 1,2-80 pg tiotrópium-kationt tartalmaznak. For tiotropium drug capsules with the above-mentioned charge amount comprising from 1.2 to 80 pg tiotropium cation. A tiotrópiumbromidhoz előnyös 4-6 mg inhalációs por/kapszula töltési mennyiségnél a tiotrópium mennyisége kapszulákként 1,6-48 pg, előnyösen 3,2-38,4 pg, és kiváltképpen előnyösen 6,4-24 pg. Preferred tiotrópiumbromidhoz 4-6 mg of inhalable powder / capsule filling quantity the amount of tiotropium per capsule 1.6 to 48 pg, preferably from 3.2 to 38.4 pg and particularly preferably from 6.4 to 24 pg. Például 18 pg tiotrópium tartalom körülbelül 21,7 pg tiotrópium-bromidnak felel meg. For example, 18 pg tiotropium content equivalent to about 21.7 pg tiotropium bromide.

így tehát a 3-10 mg inhalációs por töltési mennyiségű kapszulák a találmány szerint 1,4-96,3 pg tiotrópiumbromidot tartalmaznak. Thus, the amount of 3 to 10 mg of inhalable powder filling capsules according to the invention contain 1.4 to 96.3 pg tiotrópiumbromidot. Az előnyös 4-6 mg inhalációs por/kapszula töltési menynyiségnél a kapszula tiotrópiumbromid tartalma 1,9-57,8 pg, előnyösen 3,9-46,2 pg, kiváltképpen előnyösen 7,7-28,9 pg. Preferred 4 to 6 mg of inhalable powder / capsule filling menynyiségnél tiotropium bromide content of from 1.9 to 57.8 pg of the capsule, preferably from 3.9 to 46.2 pg, particularly preferably from 7.7 to 28.9 pg. 21,7 pg tiotrópiumbromid tartalom például megfelel körülbelül 22,5 pg 21.7 pg tiotropium content instance corresponding to about 22.5 pg

76.320/BE • · 76 320 / ON • ·

tiotrópiumbromid-monohidrátnak. tiotropium bromide monohydrate.

így tehát a kapszulák 3-10 mg inhalációs por töltési mennyiséggel előnyösen 1,5 és 100 pg közötti tiotrópiumbromid-monohidrátot tartalmaznak. Thus, the capsule 3 to 10 mg of inhalable powder containing tiotropium bromide monohydrate charge quantity preferably of 1.5 to 100 pg. Az előnyös 4-6 mg inhalációs por/kapszula töltési mennyiségnél a kapszula 2-60 pg, előnyösen 4-48 pg, kiváltképpen előnyösen 8-30 pg tiotrópiumbromid-monohidrátot tartalmaz . Preferred 4 to 6 mg of inhalable powder / capsule filling quantity of capsules 2 to 60 pg, preferably from 4 to 48 pg, particularly preferably 8-30 pg tiotropium bromide monohydrate.

A következő példákban egy lehetséges eljárásmódot ismertetünk a találmány szerinti eljárás elvégzésére, tiotrópium-bromid-monohidrátot tartalmazó porkeverék példáján. The following examples provide a possible way of carrying out the process of the process invention, a powder mixture containing the tiotropium bromide monohydrate as an example. Ennek a példaképpen szemléltetett eljárásnak az átvihetősége olyan inhalációs porok előállítására, amelyek egy vagy több fent említett más hatóanyagot tartalmaznak, a szakember részére nyilvánvaló. the transmissibility of this procedure is illustrated in Examples of inhalable powders thereof which contain one or more of the aforementioned other active substances, obvious to the skilled person. Ennek megfelelően a következő példák csupán a találmány további megvilágosítására szolgálnak, anélkül, hogy a találmány körét a példaképpen ismertetett kiviteli alakokra korlátoznák. Accordingly, the following examples are provided merely to further lighten the invention, without limiting the scope of the invention disclosed exemplary embodiments.

Kiindulási anyagok starting materials

Az alábbi példákban durvább segédanyagként laktóz-monohidrátot (200 M) alkalmazunk. lactose monohydrate (200 M) is used as the coarser excipient with the following examples. Ez lehet például a DMV International, 5460 Veghel/NL cég gyártmánya, a Pharmatose 200 M termékmegjelöléssel . This may be for example from DMV International, 5460 Veghel / NL products, respectively, the product designation Pharmatose 200M.

Az alábbi példákban finomabb segédanyagként laktóz-monohidrátot (5 p) alkalmazunk. lactose monohydrate (5 p) is used as the finer excipient in the examples below. Ez a szokásos eljárásokkal (mikronizálás) laktóz-monohidrát 200M-ből előállítható. This lactose-monohydrate 200M may be prepared from conventional methods (micronising). A laktóz-monohidrát 200M beszerezhető például a DMV International, 5460 Veghel/NL cégtől, a Pharmatose 200M termékmegjelöléssel. Lactose-monohydrate 200M may be obtained for example from DMV International, 5460 Veghel / NL company, the designation Pharmatose 200M product.

76.320/BE • · · ···· ···» • · • ··· 76 320 / ON • · · · · · ···· »• • · · · ·

A tiotrópium-monohidrát előállítása Preparation of tiotropium monohydrate

Megfelelő reaktorba 25,7 kg vízben bekészítünk 15,0 kg tiotrópiumbromidot, amely az EP 418 716 Al szabadalmi iratban ismertetett módon lett előállítva. In a suitable reactor were placed 15.0 kg tiotrópiumbromidot 25.7 kg of water, which has been prepared as described in EP 418 716 Al discloses manner. A keveréket 80-90 °C-ra felmelegítjük, és ugyanezen a hőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldat képződik. The mixture is warmed to 80-90 ° and is stirred at the same temperature until a clear solution formed. Víztől nedves 0,8 kg aktívszenet 4,4 kg vízben feliszapolunk, ezt a keveréket a tiotrópium-bromid-tartalmú oldathoz adjuk, és 4,3 kg vízzel utánöblítjük. Water wet, 0.8 kg of activated carbon was slurried in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide and rinsed with 4.3 kg of water. Az így kapott keveréket legalább 15 percig 80-90 °C-on keverjük, majd egy 70°C köpenyhőmérsékletre előmelegített készülékben, fűtött szűrőn keresztül megszűrjük. The mixture was stirred at 80-90 ° C for at least 15 minutes and then filtered through a jacket temperature of 70 ° C in pre-heated apparatus, a heated filter. A szűrőt 8,6 kg vízzel utánöblítjük. The filter is rinsed with 8.6 kg of water. A készülék tartalmát 20 percenként 3-5 °C-kal hűtve, 20-25 °C-ra lehűtjük. The contents of the unit 20 minutes by cooling to 3-5 ° C, cooled to 20-25 ° C. Hideg vizes hűtéssel a készüléket tovább hűtjük 10-15 °C-ra, és a kristályosodást legalább 1 órás utókeveréssel teljessé tesszük. Cold water to the device is further cooled to 10-15 ° C, and crystallisation is completed by at least one hour utókeveréssel. A kristályos terméket szívótölcséren elkülönítjük, az elkülönített kristálykását 9 liter hideg (1015°C) vízzel és hideg (10-15°C) acetonnal mossuk. The crystalline product was collected by suction, the isolated crystal slurry is washed with 9 liters of cold water (1015 ° C) and cool (10-15 ° C) acetone. Az így kapott kristályokat 25 °C-on 2 órán át nitrogénáramban szárítjuk. The resulting crystals were dried at 25 ° C for 2 hours under nitrogen. A kitermelés 13,4 kg tiotrópiumbromid-monohidrát (86 %). Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (86%).

Az így előállított kristályos tiotrópium-bromid-monohidrátot ismert eljárásokkal mikronizáljuk, hogy a hatóanyagot a közepes szemcsenagyságú formában elkészítsük, ami a találmány szerinti előírásnak megfelel. The crystalline tiotropium bromide monohydrate thus obtained is micronised by known methods to prepare the active ingredient of the medium particle size form which meets the requirements of the invention.

A találmány értelmében a közepes szemcsenagyság alatt azt az értéket értjük pm-ben, amelyben a részecskék 50 %-aa térfogateloszlásból kisebb vagy azonos szemcsenagysággal rendelkezik mint a megadott érték. According to the invention, the mean particle size is defined as the value PM, wherein said particles have a 50% particle size or the same térfogateloszlásból smaller than the specified value. A szemcsenagyság-eloszlás összegszerű meghatá76.320/BE rozásához mérőmódszerként lézerdiffrakciós/száraz diszpergálási eljárást alkalmazunk. The particle size distribution of the quantified meghatá76.320 / OFF is used when setting a laser diffraction / dry dispersion process measuring method.

Az alábbiakban ismertetjük, hogy határozzuk meg a találmány szerinti készítmény különböző komponenseinek a közepes szemcsenagyságát . We described below to determine the various components of the composition of the invention, the mean particle size.

A) Finomszemcsés laktóz szemcsenagyságának a meghatározása Determination A) Fine particle size lactose

Mérőműszer és beállítások Measuring equipment and settings

A készülék használatát az előállító kezelési utasítása sze- The appliance manufacturer's instructions for handling the serum

rint végezzük. Rint performed.
Mérőműszer: Gauge: HELOS Laser-Beugungs-Spektrometer (SympaTec); HELOS Laser-Beugungs spectrometer (Sympatec);
Diszpergáló egység: Dispersing unit: RODOS Trockendispergierer mit Saugtrichter, (SympaTec); Trockendispergierer what Saugtrichter RODOS (Sympatec);
Minta mennyisége: The amount of sample: 100 mg-tól; From 100 mg;
A termék bevitele: A vibrációs csatorna Entering the product: vibrating channel Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec; Schwingrinne Vibrators, Wood Sympatec.;
frekvenciája: A minta bevételének Frequency: The revenue model 40-100 %, növekvő; 40-100% increase;
időtartama: duration: 1-15 mg (100 mg esetében); 1 to 15 mg (per 100 mg);
Gyújtótávolság: Focal length: 100 mm (mérési tartomány: 0,9-175 100 mm (measuring range: 0.9 to 175
Mérési idő: Measuring time: kb 15 mp (100 mg esetében); about 15 seconds (for 100 mg);
Ciklusidő: Cycle time: 2 0 ms ; 2 0 ms;
Start/stop: Start / stop: 1 %-nál, a 28. csatornán; than 1% of the channel 28;
Diszpergáló gáz: Dispersing gas: sűrített levegő; compressed air;
Nyomás: Pressure: 3 bar; 3 bar;
Szívás: Suction: maximális; maximum;
Kiértékelési mód: Evaluation method: HRLD. HRLD.

76.320/BE ··· 76 320 / BE ···

Míntaelőkészítés/tenaékbevitel Sample preparation / tenaékbevitel

Legalább 100 mg vizsgálati anyagot kartonlapon bemérünk. At least 100 mg test substance is weighed into cardboard sheet. Egy másik kartonlappal valamennyi nagyobb agglomerátumot széttörjük. Another cardboard sheet break up any large agglomerates. A port ezután egy rázócsatorna első felére (kb 1 cm-re az elülső peremétől) finoman eloszlatva felszórjuk. The powder is then (approximately 1 cm from the front edge) sprayed uniformly distributing the first half of a vibrating channel. A mérés megkezdése után a zárócsatorna frekvenciáját körülbelül 40 %-tól 100 %-ig (a mérés végefelé) változtatjuk. After starting the measurement the frequency of the seal channel is varied from about 40% to 100% (towards the end of the measurement). Az idő, ami alatt az összes port bevisszük, 10-15 mp. During which time all the dust is introduced, 10-15 seconds.

Β) A mikronizált tiotrópium-bromid-monohidrát szemcsenagyságának meghatározása Β) Determination of micronized tiotropium bromide monohydrate particle size

Mérőműszer és beállítások: Measuring equipment and settings:

A készülék kezelését az előállító kezelési utasítása szerint végezzük. The device management is performed according to the operating instructions are produced.

Mérőműszer: Gauge: Laser-Beugungs-Spektrometer, (HELOS), (SympaTec); Laser Beugungs spectrometer (HELOS), (Sympatec);
Diszpergáló egység: Dispersing unit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter, (SympaTec); Trockendispergierer what Saugtrichter RODOS (Sympatec);
Minta mennyisége: The amount of sample: 50 mg - 400 mg; 50 mg - 400 mg;
Termékbevitele: A rázócsatorna frek- Intake of products: the vibrating channel frek- Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec; Schwingrinne Vibrators, Wood Sympatec.;
venciáj a: A minta bevitelének the sequence of: the sample intake 40-100 %, növekvő; 40-100% increase;
időtartama: duration: 15-25 mp (200 mg esetében); 15-25 seconds (in the case of 200 mg);
Gyúj tótávolság: Stack spacing: 100 mm (mérési tartomány: 0,9-175 pm) 100 mm (measuring range: 0.9 to 175 pm)
Mérési idő: Measuring time: kb 15 mp (200 mg esetében); about 15 seconds (for 200 mg);
Ciklusidő: Cycle time: 20 ms; 20 ms;
Start/stop: Start / stop: 1 %-nál, a 28-as csatornán; than 1% of the channel 28;

76.320/BE 76 320 / BE

Diszpergáló gáz: sűrített levegő; Dispersing gas: compressed air;

Nyomás: 3 bar; Pressure: 3 bar;

Szívás: maximális; Suction: maximum;

Kiértékelési mód: HRLD. Evaluation methods: HRLD.

Míntaelőkészítés/termékbevitel Sample preparation / product intake

Körülbelül 200 mg vizsgálati anyagot kartonlapon bemérünk. About 200 mg test substance is weighed into cardboard sheet. Egy másik kartonlappal valamennyi nagyobb agglomerátumot szétdörzsöljük. Another cardboard sheet rubbed all the larger agglomerates. Ezután a port egy rázócsatorna első felére (kb 1 cmre az elülső peremétől) finoman eloszlatva felszórjuk. The powder is then sprayed uniformly distributing the first half of a vibrating channel (about 1 cmre the front edge).

A mérés megkezdése után a rázócsatorna frekvenciáját körülbelül 40 %-tól 100 %-ig (a mérés vége felé) változtatjuk. After starting the measurement the frequency of the vibrating channel is varied from about 40% to 100% (towards the end of the measurement). A minta bevitele lehetőleg folyamatos legyen. Entering the sample is continuous as possible. A termék mennyiségének azonban nem szabad túl nagynak sem lennie, hogy kielégítő diszpergálást érjünk el. However, the quantity of product should not be neither too large to achieve a satisfactory dispersion. Az idő, amely alatt az összes port beviszszük, 200 mg-hoz körülbelül 15-25 mp. The time during which all ports have brought, 200 mg to about 15-25 seconds.

C) Laktóz 200M szemcsenagyságának a meghatározása C) Determination of the particle size of lactose 200M

Mérőműszer és beállítások: Measuring equipment and settings:

A készülék kezelését az előállító kezelési utasításai szerint végezzük. The device management is performed according to the operating instructions are produced.

Mérőműszer: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), (SympaTec); Measuring equipment: Laser Beugungs spectrometer (HELOS), (Sympatec);

Diszpergáló egység: Trockendispergierer RODOS mit Dispersing unit: RODOS what Trockendispergierer

Saugtrichter, SympaTec; Saugtrichter, Sympatec;

A minta mennyisége: 500 mg; Sample: 500 mg;

Termékbevitel: Vibrationsrinne Typ VIBRI, Sympatec; Product Input: Type Vibrationsrinne vibrates Sympatec;

A rázócsatorna frekvenciája: 18-100 %, növekvő; The oscillating channel frequency: 18 to 100%, increasing;

76.320/BE 76 320 / BE

iq «· · -L 9 ·«· · ··· · IQ "· · · L 9" · · · · · ·
Gyújtótávolság (1): Focal length (1): 200 mm (mérési tartomány: 1,8-350 pm) ; 200 mm (measuring range: 1.8 to 350 pm);
Gyújtótávolság (2): Focal length (2): 500 mm (mérési tartomány: 4,5-875 pm) ; 500 mm (measuring range: 4.5 to 875 pm);
Mérési idő/várakozási Measurement time / waiting
idő: time: 10 mp 10 sec
Ciklusidő: Cycle time: 10 ms; 10 ms;
Start/stop: Start / stop: 1 %-nál, a 19. csatornán; than 1% of the channel 19;
Nyomás: Pressure: 3 bar; 3 bar;
Szívás: Suction: maximális; maximum;
Kiértékelési mód: Evaluation method: HRLD. HRLD.

Mintaelőkészítés/tenoékbevitel Sample Preparation / tenoékbevitel

Körülbelül 500 mg vizsgálati anyagot kartonlapon bemérünk. About 500 mg test substance is weighed into cardboard sheet. Egy másik kartonlappal a nagyobb agglomerátumokat mind szétdörzsöljük. Another sheet of cardboard and rubbed larger agglomerates. A port átvisszük a rázócsatorna tölcsérébe. The powder is transferred into the funnel of the vibrating channel. A rázócsatorna és a tölcsér között 1,2-1,4 mm távolságot állítunk be. between the vibrating channel and funnel are setting up 1.2-1.4 mm distance. A mérés megkezdése után a rázócsatorna amplitúdó-beállítását 0-ról 40 %-ra növeljük, amíg folyamatos termékáramlás áll be. After starting the measurement of the vibration amplitude adjustment of channels increased to 40% from 0 until continuous product flow is introduced. Ezután az amplitúdót körülbelül 18 %-ra csökkentjük. Then, the amplitude is reduced to approximately 18%. A mérés vége felé az amplitúdót 100 %-ra növeljük. Towards the end of the measurement the amplitude is increased to 100%.

Felszerelés Equipment

A találmány szerinti inhalációs por előállításához például a következő gépek és készülékek alkalmazhatók: Inhalable powder according to the invention are, for example, the following equipment and devices can be used:

Keverőtartály, illetve porkeverő: Rhönradmischer 200 L; Mixing container or powder mixer: Rhönradmischer 200 L; Typ: DFW80N-4, előállító: Firma Engelsmann, D-67059, Ludwigshafen. Typ: DFW80N-4, available from Firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.

Szítagranulátor: Szítagranulátor: Quadro Comil; Quadro Comil; Typ: 197-S; Type: S-197; előállító: Firma manufactured by Firma
Jóisten & Kettenbaum, Good Lord & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach. D-51429 Bergisch-Gladbach.
1. példa: Example 1:

A segédanyagkeverék előállítására a következőkben leírt 1.1 01.01 described below the material mixture preparing

76.320/BE • ·· « * « • IM ·»·♦ művelet elvégzése a hatóanyag megválasztása szerint el is maradhat. 76 320 / ON • ·· "*" • IM · »· ♦ carry out operations can be omitted by choice of drug. Ha olyan porkeveréket akarunk előállítani, amely a hatóanyag mellett csak egy egységesen durvább szemcsenagyságeloszlású segédanyagot tartalmaz, akkor az eljárást közvetlenül az 1.2 művelettel kezdhetjük. To produce a powder mixture that contains a uniformly szemcsenagyságeloszlású coarser excipient with the active compound, the process can begin directly from the chromatography 1.2.

1.1. 1.1. Segédanyagkeverék Auxiliary Mixture

Durvább segédanyag-komponensként 31,82 kg, inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (200M) alkalmazunk. Coarser excipient component comprises 31.82 kg of lactose monohydrate for inhalation (200M) are used. Finomabb segédanyag-komponensként 1,68 kg laktóz-monohidrátot (5 pm) alkalmazunk. Finer excipient component is 1.68 kg of lactose monohydrate (5 pm) was used. Az Így kapott 33,5 kg segédanyagkeverékben a finomabb segédanyag-komponens részaránya 5 %. The thus obtained 33.5 kg segédanyagkeverékben the finer excipient component is 5% proportion.

0,5 mm csomótávolságú szitával felszerelt megfelelő szitagranulátoron át megfelelő keverőtartályba körülbelül 0,8 - 1,2 kg inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (200M) bekészítünk. 1.2 kg of lactose monohydrate for inhalation (200M) were placed - about 0.8 through 0.5 mm with appropriate szitagranulátoron node distance sieve suitable mixing container. Ezután felváltva, rétegenként beszitálunk laktóz-monohidrátot (5 pm) körülbelül 0,05 - 0,07 kg adagokban és inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (200M) 0,8-1,2 kg adagokban. Then alternately, layer by layer beszitálunk lactose monohydrate (5 pm) of about 0.05 - 0.07 kg of doses and lactose monohydrate for inhalation (200M) of 0.8-1.2 kg doses.

Az inhalációs célra szolgáló laktóz-monohidrátot (200M) és a laktóz-monohidrátot (5 pm) 31, illetve 30 rétegben (megengedett eltérés: ± 6 réteg) szitáljuk be. for the lactose monohydrate for inhalation (200M) and lactose monohydrate (5 pm) 31 and layer 30 (with a permissible deviation of ± 6 layers) was sieved in.

A beszitált komponenseket ezután egy szabadesésű keverőben összekeverjük (keverés: 900 fordulat). Beszitált The ingredients are then mixed in a free-fall mixer (stirring: 900 rpm).

1.2. 1.2. Hatóanyagtartalmú porkeverék Active ingredient-containing powder

A végső keverék előállítása céljából 32,87 kg segédanyagkeveréket (1.1) és 0,13 kg mikronizált tiotrópium-bromid-monohidrátot viszünk be. To prepare the final mixture is 32.87 kg of excipient mixture (1.1) and 0.13 kg of micronised tiotropium bromide monohydrate are introduced. Az így kapott 33,0 kg inhalációs porban a hatóanyag hányada 0,4 %. The 33.0 kg of inhalable powder thus obtained active fraction of 0.4%.

76.320/BE • ·« 4 76 320 / ON • · «4

0,5 mm csomótávolságú szitával felszerelt megfelelő szitagranulátoron át egy megfelelő keverőtartályba körülbelül 1,1-1,7 kg segédanyagkeveréket (1,1) bekészítünk. about 1.1 to 1.7 kg of excipient mixture (1.1) were placed into a suitable knot szitagranulátoron equipped 0.5mm screen range a suitable mixing container. Ezután felváltva, rétegenként beszitálunk tiotrópium-bromid-monohidrátot körülbelül 0,003 kg-os adagokban és segédanyagkeveréket (1.1) 0,6-0,8 kg-os adagokban. Then alternately, layer by layer beszitálunk tiotropium bromide monohydrate is about 0.003 kg and excipient mixture in portions (1.1) 0,6-0,8 kg doses. A segédanyagkeverék és a hatóanyag bevitelét 46, illetve 45 rétegben végezzük (megengedett eltérés: ± 9 réteg). The excipient mixture and the active agent is introduced as 46 or 45 layers (tolerance: ± 9 layers).

A beszitált komponenseket ezután egy szabadesésű keverőben összekeverjük (keverés: 900 fordulat). Beszitált The ingredients are then mixed in a free-fall mixer (stirring: 900 rpm). A végső keveréket még kétszer szitagranulátorra visszük, és ezután összekeverjük (keverés: 900 fordulat). The final mixture was transferred szitagranulátorra twice, and then mixed (mixing: 900 rpm).

2. példa: Example 2:

Az 1. példa szerint előállított keverékkel a következő öszszetételű inhalációs kapszulákat (inhaletteket) kapjuk: are obtained the following-composition inhalation capsules (inhaletteket) mixture prepared according to Example 1:

Tiotrópium-bromid-monohidrát: Tiotropium bromide monohydrate: 0,0225 .0225 mg mg
Laktóz-monohidrát (200M): Lactose monohydrate (200M): 5,2025 5.2025 mg mg
Laktóz-monohidrát (5 pm) : Lactose monohydrate (5 pm) 0,2750 .2750 mg mg
Kemény zselatinkapszula: Hard gelatin capsules: 49,0 49.0 mg mg

Összesen 3. példa: Total Example 3: 54,5 54.5 mg mg
Az alábbi összetételű inhalációs The following composition for inhalation kapszulák: capsules:
Tiotrópiumbromid-monohidrát: Tiotropium bromide monohydrate: 0,0225 .0225 mg mg
Laktóz-monohidrát (200M): Lactose monohydrate (200M): 4,9275 4.9275 mg mg
Laktóz-monohidrát (5 pm): Lactose monohydrate (5 pm) 0,5500 .5500 mg mg
Kemény zselatinkapszula: Hard gelatin capsules: 49, 0 49, 0 mg mg
Összesen All 54,5 54.5 mg mg

76.320/BE 76 320 / BE

A kapszulák előállításához szükséges inhalációs port az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő. inhalable powder needed for preparing capsules is prepared analogously to Example 1.

4. példa: Example 4:

Az alábbi összetételű inhalációs kapszulák: Inhalation capsules of the following composition:

Tiotrópium-bromid-monohidrát: Tiotropium bromide monohydrate: 0,0225 .0225 mg mg
Laktóz-monohidrát (200M): Lactose monohydrate (200M): 5,2025 5.2025 mg mg
Laktóz-monohidrát (5 pm) : Lactose monohydrate (5 pm) 0,2750 .2750 mg mg
Polietilén kapszula: Polyethylene capsules: 100,0 100.0 mg mg
Összesen All 105,50 105.50 mg mg

A kapszulák előállításához szükséges inhalációs port az 1. példában leírtak szerint állítjuk elő. The inhalable powder needed preparing capsules were made as in Example 1.

76.320/BE • « » 7 *» · 76 320 / ON • «» 7 * »·

-I < Ζ «4» »** * -I <Ζ «4» »** *

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás inhalációs porok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy nagyobb szemcsenagyság-eloszlású anyagnak (segédanyag) N+m körülbelül azonos nagyságú adagjait és egy kisebb szemcsenagyság-eloszlású anyagnak (hatóanyag) N azonos nagyságú adagjait felváltva, rétegenként egy megfelelő keverőedénybe visszük, és a teljes beadagolás után a két komponens 2 N+m rétegeit egy megfelelő keverővei összekeverjük, ahol először a nagyobb szemcsenagyságú anyag egy adagját visszük be, és ahol N értéke > 0, előnyösen > 5 egész szám, és m értéke 0 vagy 1. 1. A method for inhalation powder preparation, wherein a larger particle size distribution material (excipient) N + m is approximately equal doses and a small particle size distribution material (active ingredient) of N equal doses alternately, layer by layer onto a suitable mixing vessel, and after the addition was complete, the two components 2N + m layers are mixed with a suitable stirrer, which was first introduced into a portion of the larger particle size material, and wherein n is> 0, preferably> 5 integer, and m is 0 or the first
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az egyes frakciók rétegenkénti bevitelét egy megfelelő szitaberendezésen át végezzük. 2. Method according to claim 1, characterized in that each fraction is introduced as delamination at an appropriate sieving machine.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy m értéke 1. 3. The method of claim 1 or 2, characterized in that m is the first
  4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan inhalációs port állítunk elő, amely kevesebb mint 5 %, előnyösen kevesebb mint 2 % hatóanyagot tartalmaz . 4. The method of claim 1, 2 or 3, characterized in that an inhalable powder is prepared comprising less than 5%, preferably less than 2% active ingredient.
  5. 5. Az 1-4. 5. 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan hatóanyagot alkalmazunk, amelynek szemcsenagysága 0,5-10 pm, előnyösen 1-6 pm. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that is used an active substance having a particle size of 0.5-10 pm, preferably 1-6 pm.
  6. 6. Az 1-5. 6. 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan segédanyagot alkalmazunk, amelynek közepes szemcsenagysága 10-100 pm, előnyösen 15 - 80 pm. A method according to any one of the preceding claims, characterized in that used as an excipient with an average particle size of 10-100 pm, preferably 15-80 pm.
  7. 7. Az 1-5. 7. 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal The method of any preceding claim, wherein
    76.320/BE jellemezve, hogy a segédanyagot 15-80 pm közepes szemcsenagyságú durvább segédanyag és 1-9 pm közepes szemcsenagyságú finomabb segédanyag keverékéből állítjuk össze, amelyben a finomabb segédanyag részaránya a teljes segédanyag mennyiségére 1-20 %. 76320 / BE characterized in that the auxiliary material is 15-80 pm with medium particle size of 1-9 pm coarser excipient and finer excipient medium particle size of a mixture in which the proportion of finer excipient in the total quantity of excipient is 1-20%.
  8. 8. Az 1-7. 8. 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több vegyületet választunk a bétamimetikumok, antikolinerg anyagok, kortikoszteroidok és dopamin-agonisták csoportjából. The method of any preceding claim, wherein said compound is selected from one or more compounds of bétamimetikumok, anticholinergics, corticosteroids and dopamine agonists thereof.
  9. 9. Inhalációs por, az 1-8. 9. Inhalation powder, 1-8. igénypontok, bármelyike szerinti eljárással előállítva. claims, prepared according to any method.
    A meghatalmazott authorized
    76.320/BE 76 320 / BE
HU0301268A 2000-10-12 2001-10-09 Method for producing powdery formulations HU229512B1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10050635 2000-10-12
DE2001138022 DE10138022A1 (en) 2001-08-10 2001-08-10 Production of homogeneous inhalation powders comprises introducing alternate layers of large excipient particles and small drug particles into a mixing vessel
PCT/EP2001/011636 WO2002030390A2 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Method for producing powdery formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0301268A2 true HU0301268A2 (en) 2003-10-28
HU0301268A3 HU0301268A3 (en) 2005-05-30
HU229512B1 HU229512B1 (en) 2014-01-28

Family

ID=26007343

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0301268A HU229512B1 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Method for producing powdery formulations

Country Status (39)

Country Link
US (2) US6585959B2 (en)
EP (1) EP1326585B2 (en)
JP (2) JP4986369B2 (en)
KR (1) KR100849837B1 (en)
CN (1) CN1269470C (en)
AR (1) AR034166A1 (en)
AT (1) AT319422T (en)
AU (2) AU1822002A (en)
BG (1) BG66194B1 (en)
BR (1) BR0114316A (en)
CA (1) CA2425005C (en)
CZ (1) CZ300022B6 (en)
DE (1) DE50109178D1 (en)
DK (1) DK1326585T4 (en)
EA (1) EA004689B1 (en)
EE (1) EE05146B1 (en)
EG (1) EG24478A (en)
ES (1) ES2259046T5 (en)
HK (1) HK1060522A1 (en)
HR (1) HRP20030277B1 (en)
HU (1) HU229512B1 (en)
IL (2) IL154919D0 (en)
ME (1) ME02762B (en)
MX (1) MXPA03003219A (en)
MY (1) MY155912A (en)
NO (1) NO333719B1 (en)
NZ (1) NZ525781A (en)
PE (1) PE04242002A1 (en)
PL (1) PL204733B1 (en)
PT (1) PT1326585E (en)
RS (1) RS50495B (en)
SA (1) SA1628B1 (en)
SI (1) SI1326585T2 (en)
SK (1) SK285841B6 (en)
TW (1) TWI283180B (en)
UA (1) UA75375C2 (en)
UY (1) UY26960A1 (en)
WO (1) WO2002030390A2 (en)
ZA (1) ZA200301349B (en)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20063865B (en) * 2000-10-12 2006-07-10 Boehringer Ingelheim Pharma Novel tiotropium-containing inhalation powder
US6443152B1 (en) * 2001-01-12 2002-09-03 Becton Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device
WO2002096422A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Combination of a dopamine d2-receptor agonist and tiotropium or a derivative thereof for treating obstructive airways
US20030070679A1 (en) * 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
US20030008001A1 (en) * 2001-06-13 2003-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Process for cleaning hard gelatine capsules
US20030018019A1 (en) * 2001-06-23 2003-01-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics
DE10141377A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Sprinkling method for preparation of powder formulations
DE10141376A1 (en) * 2001-08-23 2003-03-13 Boehringer Ingelheim Pharma Process for preparing inhalable powders
US7309707B2 (en) * 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
US7244415B2 (en) * 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
CA2479919C (en) * 2002-04-04 2011-05-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder formulations suitable for inhalation
JP4744876B2 (en) * 2002-08-21 2011-08-10 ノートン・ヘルスケアー リミテッド Method for producing a dry powder inhalation composition
GB0219511D0 (en) * 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Method of preparing dry powder inhalation compositions
MXPA05001903A (en) * 2002-08-21 2005-04-28 Norton Healthcare Ltd Inhalation composition.
GB0219513D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions including coarse carrier
US20050158248A1 (en) * 2002-08-21 2005-07-21 Xian-Ming Zeng Method of preparing dry powder inhalation compositions
US7763280B2 (en) 2002-11-28 2010-07-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10255387A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New tiotropium containing powder formulation for inhalation
DE10351663A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Stable, accurately dosable inhalable powder medicament for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease, containing tiotropium, specific form of salmeterol xinafoate and auxiliary
DE10317461A1 (en) 2003-04-16 2004-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Preparing microparticles labeled with technetium, useful as powders for inhalation, e.g. to study deposition of pharmaceuticals, such as anticholinergic agents, involves incubation with solution of technetium salt
US20040226556A1 (en) 2003-05-13 2004-11-18 Deem Mark E. Apparatus for treating asthma using neurotoxin
DE10331350A1 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Inhalation powder useful for treating respiratory diseases comprises a 9,9-dimethyl-7-(2,2-diphenylpropionyloxy)-3-oxa-9-azatricyclononane salt and a finely divided excipient
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
ES2362038T3 (en) 2003-09-02 2011-06-27 Norton Healthcare Limited Process for preparing a medicament.
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
SG149876A1 (en) 2003-11-03 2009-02-27 Boehringer Ingelheim Int Novel tiotropium salts, methods for the production thereof, and pharmaceutical formulations containing the same
PT1682541E (en) 2003-11-03 2010-04-14 Boehringer Ingelheim Int Method for producing tiotropium salts
WO2005053648A1 (en) * 2003-12-03 2005-06-16 Microdrug Ag Pre-metered dry powder inhaler for moisture-sensitive medicaments
DE102004048389A1 (en) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifying surfaces of lactose as an excipient for use in powdered inhalants
ES2613391T3 (en) 2005-02-10 2017-05-24 Glaxo Group Limited Lactose manufacturing processes using presorting techniques and pharmaceutical formulations formed therefrom
GB0507835D0 (en) * 2005-04-18 2005-05-25 Solexa Ltd Method and device for nucleic acid sequencing using a planar wave guide
ES2393794T3 (en) 2005-05-02 2012-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel crystalline forms of tiotropium bromide
DE102005059602A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methods of micronising
ES2569359T3 (en) 2007-07-06 2016-05-10 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2264042B1 (en) * 2007-07-27 2012-07-18 Cargill, Incorporated Micronization of polyols
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
US8483831B1 (en) 2008-02-15 2013-07-09 Holaira, Inc. System and method for bronchial dilation
CN102014779B (en) 2008-05-09 2014-10-22 赫莱拉公司 A system, components and methods for treating bronchial tree
EP2307589B1 (en) * 2008-07-24 2018-12-19 L'Air Liquide Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude Method for deposition of transition metal-containing films using heteroleptic cyclopentadienyl transition metal precursors
TWI491416B (en) 2008-12-24 2015-07-11 Daiichi Sankyo Co Ltd A dry powder pharmaceutical composition for inhalation
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
CA2779135C (en) 2009-10-27 2018-09-04 Innovative Pulmonary Solutions, Inc. Delivery devices with coolable energy emitting assemblies
AU2010319477A1 (en) 2009-11-11 2012-05-24 Holaira, Inc. Systems, apparatuses, and methods for treating tissue and controlling stenosis
US8911439B2 (en) 2009-11-11 2014-12-16 Holaira, Inc. Non-invasive and minimally invasive denervation methods and systems for performing the same
WO2011152804A2 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Mahmut Bilgic Process for dry powder formulations
TR201007251A2 (en) * 2010-09-01 2012-03-21 Bilgiç Mahmut Calcium channel blocker formulation.
US9398933B2 (en) 2012-12-27 2016-07-26 Holaira, Inc. Methods for improving drug efficacy including a combination of drug administration and nerve modulation
EP3175842A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-07 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Dry powder mixing process

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957965A (en) 1967-08-08 1976-05-18 Fisons Limited Sodium chromoglycate inhalation medicament
US3860618A (en) 1967-08-08 1975-01-14 Philip Saxton Hartley Chromone
GB1242211A (en) 1967-08-08 1971-08-11 Fisons Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition
BE891013A (en) 1980-11-05 1982-05-05 Fisons Ltd pharmaceutical compositions
JPH0245494B2 (en) * 1984-01-17 1990-10-09 Satake Eng Co Ltd
JPH0439388A (en) * 1990-06-04 1992-02-10 Teijin Ltd Method for mixing earth and sand with fibrous material
DE4140689B4 (en) * 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation powders and methods for their preparation
JPH06198156A (en) * 1993-01-06 1994-07-19 Nagasaki Pref Gov Atomizing and laminating mixer
IS1796B (en) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra The polypeptide formulation for inhalation further comprising an enhancer compound
GB9322014D0 (en) * 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
GB9404945D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
DE4425255A1 (en) * 1994-07-16 1996-01-18 Asta Medica Ag Formulation for inhalation
PL200941B1 (en) * 1998-11-13 2009-02-27 Jagotec Ag Dry powder for inhalation
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NZ525781A (en) 2004-11-26
HU229512B1 (en) 2014-01-28
PL362511A1 (en) 2004-11-02
IL154919D0 (en) 2003-10-31
SA1628B1 (en) 2006-12-10
CA2425005C (en) 2008-08-05
USRE38912E1 (en) 2005-12-06
BG66194B1 (en) 2012-01-31
EP1326585A2 (en) 2003-07-16
AT319422T (en) 2006-03-15
SK285841B6 (en) 2007-09-06
EA004689B1 (en) 2004-06-24
CZ300022B6 (en) 2009-01-14
ES2259046T5 (en) 2011-02-28
IL154919A (en) 2011-01-31
KR100849837B1 (en) 2008-08-01
DK1326585T4 (en) 2011-01-10
RS50495B (en) 2010-03-02
EG24478A (en) 2009-08-03
TWI283180B (en) 2007-07-01
DE50109178D1 (en) 2006-05-04
MY155912A (en) 2015-12-15
ZA200301349B (en) 2004-06-30
AU2002218220B2 (en) 2006-06-15
NO20031692D0 (en) 2003-04-11
BR0114316A (en) 2003-08-26
PL204733B1 (en) 2010-02-26
YU27403A (en) 2006-03-03
SI1326585T2 (en) 2011-01-31
US20020106332A1 (en) 2002-08-08
BG107673A (en) 2003-11-28
HRP20030277A2 (en) 2005-02-28
ME02762B (en) 2011-05-10
PE04242002A1 (en) 2002-07-02
NO20031692L (en) 2003-06-06
WO2002030390A2 (en) 2002-04-18
AU1822002A (en) 2002-04-22
DK1326585T3 (en) 2006-05-22
SK4372003A3 (en) 2003-07-01
EA200300429A1 (en) 2003-10-30
KR20030051706A (en) 2003-06-25
AR034166A1 (en) 2004-02-04
HU0301268A3 (en) 2005-05-30
MEP42708A (en) 2011-02-10
SI1326585T1 (en) 2006-06-30
JP2004510806A (en) 2004-04-08
CN1469733A (en) 2004-01-21
CN1269470C (en) 2006-08-16
EP1326585B2 (en) 2010-09-29
UY26960A1 (en) 2002-06-20
NO333719B1 (en) 2013-09-02
EE200300170A (en) 2003-06-16
PT1326585E (en) 2006-05-31
EP1326585B1 (en) 2006-03-08
US6585959B2 (en) 2003-07-01
WO2002030390A3 (en) 2002-06-27
HRP20030277B1 (en) 2011-09-30
EE05146B1 (en) 2009-04-15
ES2259046T3 (en) 2006-09-16
HK1060522A1 (en) 2006-11-17
JP2009197025A (en) 2009-09-03
CA2425005A1 (en) 2003-04-04
UA75375C2 (en) 2003-08-15
JP4986369B2 (en) 2012-07-25
MXPA03003219A (en) 2004-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1292281B1 (en) Novel tiotropium-containing inhalation powder
CA2406201C (en) Improvements in or relating to formulations for use in inhaler devices
CN1271993C (en) New formulation for inhalation having a poured bulk density of from 0.28 to 0.38 g/ml, a process for preparing the formulation and the use thereof
CN1234344C (en) Inhalation composition
US5983956A (en) Formulation for inhalation
RU2465902C2 (en) Combinations, connecting anti-muscarinic preparations and beta-adrenertic agonists
EP1496858B1 (en) Inhalation kit comprisung inhalable powder of tiotropium
EP2036544B1 (en) Dosage form of powder agglomerates
EP1408967B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON Tiotropium, Ciclesonide AND a BETAMIMETIC AGENT FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY AND/OR OBSTRUCTIVE RESPIRATORY TRACT DISEASES
US20130125884A1 (en) Novel dosage and formulation
US6299861B1 (en) Ipratropium bromide enantiomer with prolonged duration of effect
TWI352077B (en) New fluorenecarboxylic acid esters, process for th
CA2368583C (en) New medicament compositions based on anticholinergically-effective compounds and .beta.-mimetics
US8871274B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
US20080063608A1 (en) Pharmaceutical Compositions for Inhalation Containing an Anticholinergic, Corticosteroid, and Betamimetic
EP1379220B1 (en) Inhalation capsules
US8101160B2 (en) Formulations for use in inhaler devices
CN101106975A (en) Dry powder inhaler formulations comprising surface-modified particles with anti-adherent additives
RO122660B1 (en) Dry powder for inhalation
JP2012184271A (en) New composition
CN1913873A (en) Medical product containing tiotropium incorporated in a waterproof container
US6503537B2 (en) Preparation of powder agglomerates
CA2495454C (en) Pharmaceutical compositions for inhalation containing a new anticholinergic in conjunction with corticosteroids and betamimetics
US20040152720A1 (en) Powdered medicaments containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate
US6495167B2 (en) Preparation of powder agglomerates