HU0204229A2 - opioid compositions, process for their preparation and their use for oral - Google Patents

opioid compositions, process for their preparation and their use for oral Download PDF

Info

Publication number
HU0204229A2
HU0204229A2 HU0204229A HU0204229A HU0204229A2 HU 0204229 A2 HU0204229 A2 HU 0204229A2 HU 0204229 A HU0204229 A HU 0204229A HU 0204229 A HU0204229 A HU 0204229A HU 0204229 A2 HU0204229 A2 HU 0204229A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
dosage form
antagonist
opioid
naltrexone
agonist
Prior art date
Application number
HU0204229A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU0204229A3 (en
HU229705B1 (en
Inventor
Benjamin Oshlack
Curtis Wright
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to US18136900P priority Critical
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Priority to PCT/US2001/004346 priority patent/WO2001058451A1/en
Publication of HU0204229A2 publication Critical patent/HU0204229A2/en
Publication of HU0204229A3 publication Critical patent/HU0204229A3/en
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU0204229(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of HU229705B1 publication Critical patent/HU229705B1/en

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043Nose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/501Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5015Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061Polyacrylates

Abstract

A találmány tárgya olyan orális készítményre vonatkozik, amely(i) egy felszabadítható formájú opioid agonistát és (ii) egy olyanelkülönített opioid antagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nemszabadul fel, amikor az adagolási formát épen adják be, ahol amegbolygatás után az adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb. The present invention relates to an oral composition comprising (i) contains an opioid agonist and (ii) an opioid antagonist olyanelkülönített releasable form, which is substantially nemszabadul up, when the dosage form is administered intact, where after amegbolygatás released from the dosage form antagonistamennyiségének the ratio of the intact dosage form released antagonistamennyiségéhez 4: 1 or greater. Az antagonista egyolyan elzáróanyaggal egyedileg bevont sokszemcsés formájú lehet, amelymegakadályozza az antagonista felszabadulását. The antagonist may be individually coated with a sequestering material form of multiparticulates amelymegakadályozza release of the antagonist. Az antagonistát egyolyan mátrixban is diszpergálhatják, amely egy elzáróanyagottartalmaz, amely megakadályozza az antagonista felszabadulását. The antagonists also may disperse in a matrix comprising a elzáróanyagottartalmaz that prevents release of the antagonist. Atalálmány tárgya továbbá eljárás a készítmény előállítására és azadagolási formában lévő opioid agonistával való visszaéléslehetőségének csökkentésére. Object Atalálmány method of reducing potential for abuse of an opioid agonist in the preparation and azadagolási form the composition. A találmány szerinti adagolási forma afájdalom kezelésére alkalmazható. A dosage form according to the invention for the treatment afájdalom. Ó HE

Description

Ρ0204229 Ρ0204229

Dr. Somfai Éva szabadalmi ügyvivő SOMFAI & Dr. Eva Somfai patent attorney SOMFAI & amp; Társai Iparjogi Kft.H-1137 Budapest, Pozsonyi út 38. Industry Partners Legal Kft.H-1137 Budapest, Bratislava road 38th

Tel: (361) 3495-298Fax: (361) 3502-623 Tel: (361) 3495-298Fax: (361) 3502-623

ELI PÉLD/W tijM )Λ2 aé ej? ELI: PRO / W Tijmen) ej Λ2 AE?

ORÁLIS OPIOID KÉSZÍTMÉNYEK, αμειαφκκγτ θ^τηττην V OPIOID ORAL COMPOSITIONS αμειαφκκγτ θ ^ V τηττην

VISSZAÉLÉSEK A lXAL HM ÁÁH U The AAH ABUSE lXAL HM U

Bejelentők: A bejelentés napja:Uniós elsőbbség:Nemzetközi bejelentés közzététel: Applicants: Date of filing: Union priority publication International application:

Feltaláló(k): Képviselő: Inventor (s): Representative:

Euro-Celtique SA2001.02.08.60/181369 USPCT/US01/04346WO 01/58451 2000.02.08. Euro-Celtique SA2001.02.08.60 / 181 369 USPCT / US01 / 04346WO 01/58451 02.08.2000. 2001.02.08. 08/02/2001. 2001.08.16. 08/16/2001.

Oshlack Benjámin Benjamin Oshlack

Dr. Somfai Éva szabadalmi ügyvivő Dr. Eva Somfai patent attorney

Somfai & Somfai & amp; Társai Iparjogi Kft., Budapest P-0233 Legal Industry Partners Kft., Budapest P-0233

Orális opioid készítmények, amelyekkel megelőzhetők a visszaélések A találmány tárgya egy olyan orális adagolási formára vonatko-zik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioid agonistáo és (ii)egy olyan elkülönített opioid antagonistát tartalmaz, amely alapjábanvéve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adják be, ahola megbolygatás után az adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány azadagolási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban üSP II tí-pusú készülék (az Amerikai Egyesült Államok II. gyógyszerkönyve sze-rinti lapátkeverős készülék) alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-cn 1 órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az agonista ésantagonista egymás között oszlik meg, és nem különül el egymástól kétkülönböző rétegre. opioid compositions for oral, which can prevent abuse This invention relates to an oral administration form vonatko-ing, comprising (i) an opioid agonist and (ii) a sequestered opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is in releasable form; administered to intact, wherein after the tamper-ratio of the released form antagonistamennyiségének dosing relative to the intact dosage form released antagonistamennyiségéhez 4. 1 or greater concerning the amount azadagolási form similar 900 ml gastric fluid solution with USP II Ti-Pušų machine (United States II Pharmacopeia sec 75 rev / min, 37 ° C for 1 hour cn based in-vitro dissolution examination -rinti paddle apparatus) using, wherein the agonist ésantagonista divided between each other and are not separated from each other kétkülönböző layer. A találmány tárgya egy olyan orális adagolási formára vonatko-zik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioid agonistát és (ii)egy olyan elkülönített opioid antagonistát tartalmaz, amely alapjábanvéve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adják be, ahola megbolygatás után az adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány azadagolási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II tí-pusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás invitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az antagonista egy olyaioelzáró anyaggal egyedileg bevont sokszemcsés formájú, amely alapjábanvéve megakadályozza az antagonista felszabadulásét. The present invention relates to an oral administration form vonatko-ing, which (i) contains an opioid agonist and (ii) an opioid antagonist in a separate releasable form, which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein after disturbance of the antagonistamennyiségének released dosage form the ratio of the intact dosage form released antagonistamennyiségéhez 4: 1 or greater concerning the amount azadagolási form similar 900 ml gastric fluid solution using USP II Ti-Pušų device 75 rev / min, based on C, 1 hour invitro dissolution examination 37 wherein the antagonist individually coated with a material olyaioelzáró form of multiparticulates which substantially prevents release of the antagonist. A találmány tárgya egy olyan orális adagolási formára vonatko-zik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioid agonistát és (ii)egy olyan elkülönített opioid antagonistát tartalmaz, amely alapjában P-0233 véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formát épen adják be, ahola megbolygatás után az adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségének az ép adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségéhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány azadagolási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban US? The present invention relates to an oral administration form vonatko-ing, which (i) contains an opioid agonist and (ii) an opioid antagonist in a separate releasable form, a P-0233 into account not released basically, when the dosage form is administered intact, where, after the disturbance of the proportion liberated antagonistamennyiségének dosage form relative to the intact dosage form released antagonistamennyiségéhez 4: 1 or greater ratio azadagolási similar form in 900 ml gastric fluid solution which US? II tí-pusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás invitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az antagonistát egy olyanmátrixban diszpergáljuk, amely egy elzáró anyagot tartalmaz, amelymegakadályozza az antagonista felszabadulását. 75 rev / min, based on 37 C for 1 hour examination ° invitro dissolution Method II Ti-Pušų device, wherein the antagonist is dispersed in a olyanmátrixban comprising a blocking agent amelymegakadályozza release of the antagonist. A találmány tárgya továbbá eljárás egy orális adagolási formábanlévő opioid agonistával való visszaélés lehetőségének csökkentésére,amelynek során az opioid agonistát a jelen találmány szerinti adago-lási formába építjük be. The invention further decreasing the potential for abuse of procedure in an oral dosage form of opioid agonist, wherein the opioid agonist is incorporated into the dosage form of the present invention. A találmány tárgya továbbá egy adagolási forma, amely (a) egyopioid agonistát; The invention also provides a dosage form comprising: (a) egyopioid agonist; és (b) alapjában véve nem felszabadítható formájúnaltrexont tartalmaz, ahol az agonista és a naltrexon legalább rész-ben egymás között oszlik meg. and (b) substantially contains no formájúnaltrexont releasable, wherein the agonist and naltrexone for at least part of the mass is distributed among each other. A találmány tárgya továbbá adagolási forma, amely (a) egy opioidagonistát; The invention also provides a dosage form comprising (a) an opioid agonist; és (b) egy alapjában véve nem felszabadítható formájú orá-lisan biológiailag hozzáférhető opioid antagonistát tartalmaz. and (b) a clock-rectally bioavailable opioid antagonist substantially non-releasable form. A találmány tárgya továbbá eljárás orális adagolási forma előál-lítására, amelynek során egy opioid antagonistát előkezelünk, hogyalapjában véve nem felszabadíthatóvá tegyük, majd az előkezeltantagonistát egy felszabadítható formájú opioid agonistával keverjükössze. The invention also provides a method for oral dosage form pseudo-lítására in which the pre-treated with an opioid antagonist that is substantially not make nonreleasable, then előkezeltantagonistát an opioid agonist in releasable form mix.

Az opioidok, amelyek opioid agonistákként is ismertek a ható-anyagok olyan csoportját képezik, amelyek ópium- vagy morfinszerűtulajdonságokat mutatnak. Opioids, also known in the opioid-active substances are a class well as agonists that exhibit opium or morfinszerűtulajdonságokat. Az opioidokat elsődlegesen mérsékelt éserős fájdalomcsillapító-szerként alkalmazzák, de számos más gyógyá-szati hatással is rendelkeznek, beleértve az álmosság, légzési dep-resszió, kedélyállapot változása és eszméletvesztés nélküli elmebajesetén történő alkalmazásokat. Opioids are employed principally éserős moderate analgesic agents include, but are also a variety of other pharmaceutically sati impact, including applications in elmebajesetén drowsiness, respiratory dep, expression, changes in mood and without loss of consciousness. Az agonistaként működő opioidok aszrereospecifikus és telíthető kapcsolódási helyekkel lép kölcsönha- P-0233 •· ···· 4 tásba az agyban és más szövetekben. The interaction force acting opioid agonists P-0233 • 4 · ···· interfere with the brain and other tissues and saturable aszrereospecifikus attachment slots. Az endogén opioidszerű peptidekkülönösen a központi idegrendszer azon területein vannak jelen, ame-lyek valószínűleg kapcsolatban vannak a fájdalom érzékelésével; opioidszerű endogenous peptidekkülönösen the central nervous system are present in those areas of those in which probably are associated with pain perception; amozgással, hangulattal és viselkedéssel, valamint a neuroendo-krinológiai működések szabályozásával. amozgással, mood and behavior, as well as neuro-endo krinológiai controlling operations. Az ópium húsznál több különbö-ző alkaloidot foglal magába. Opium deal more about the distinction twenty-forming alkaloid itself. A morfin, kodein és papaverin is ebbe acsoportba tartozik. Morphine, codeine and papaverine can fall into acsoportba. A tizenkilencedik század közepére a nyers ópium-készítmények he-lyett a tiszta alkaloidok, például a morfin alkalmazása kezdett el-terjedni orvosi körökben. By the mid nineteenth century, the crude opium preparations he-instead of pure alkaloids such as morphine-spread application started in medical circles. A morfin parenterális alkalmazása a kény-szeres drogfelhasználásnak a nyers ópium-készítményeknél súlyosabbváltozatát hajlamos létrehozni. Parenteral use of morphine com-fold drug consumption, the crude opium preparations heavier version tends to create. Az opioid-függőség problémája olyanhatásos fájdalomcsillapító-szerek keresésére ösztökélte a tudósokat,amelyek mentesek annak valószínűségétől, hogy függőséget okozzanak.1967-ben a kutatók arra következtettek, hogy a morfinszerű hatóanyag-ok, antagonisták és az ezután "vegyes agonista-antagonistának" neve-zett anyagok közötti komplex kölcsönhatások legjobban az opioidok ésa rokon hatóanyagok esetében egynél több receptor-típus megléténekkövetelményével magyarázhatók. The opioid addiction problem are effective analgesic agents urged scientists to search, which are free from the likelihood that dependency okozzanak.1967 in the researchers concluded that the morphine-like drug reason antagonists and are then "mixed agonist-antagonist" name- the complex interactions between substances in the case of opioids, andthe most related substances may be explained by more than one receptor type existence requirement. A morfinszerű hatásokkal rendelkező,új, teljesen szintetikus anyagféleségek megjelenésével az "opioid"kifejezés az összes exogén vegyület esetében általános meghatározás-ként megtartja azt a jelentést, hogy sztereospecifikusan kötődik azopioid receptorok több alosztályának bármelyikéhez és agonista hatásthoz létre. The material types with morphine-like effects, a new, fully synthetic advent of the term "opioid" means all exogenous retains the report as a general definition for compounds that bind stereospecifically azopioid receptors and several subclasses any of agonist hatásthoz created. Míg a jobb megértés előrevitte a gyógyszertudományt, addignem eredményezte olyan fájdalomcsillapító opioid kifejlesztését,amely mentes a visszaélés kockázatától. While better understanding carried forward in the pharmaceutical science will not opioid analgesic has resulted in the development of which is free from the risk of abuse.

Az opioid ismétlődő alkalmazásával a tolerancia és a fizikaifüggőség kialakulásának lehetősége az összes opioid hatóanyag jelleg-zetes tulajdonsága, és a fiziológiai függőség (azaz gyógyszerfüggő-ség) kialakulásának lehetősége a legnagyobb gondok egyike a fájdalomopioidokkal történő kezelése során, még akkor is, ha az orvosi erede-tű függőség kialakulása ritka. Opioid repetitive application of tolerance and possible development of physical dependence in the treatment A distinctive feature of all the opioid drug, and the possibility of developing physiological dependence (i.e. drug-dependency) is one of the largest problems in the fájdalomopioidokkal, even if the medical origin -tű development of addiction is rare. Az opioidok alkalmazáséval kapcsolatosmásik fontos probléma az ilyen hatóanyagok meg nem engedett célú el- P-0233 • · For those of opioids associated with another major problem with these drugs without authorization for El-P-0233 • ·

juzása a fájdalomtól szenvedő betegtől egy másik alanyhoz (aki nembeteg), például egy kábítószerfüggőhöz. juzása patient suffering from pain a different subject (patient who is not), for example, an addict.

Egy opioid teljes visszaélési kockázata nem alapozható megegyetlen egyszerű tényezővel. A full risk of opioid abuse megegyetlen not be based on a simple factor. Ehelyett összetett faktorok léteznek,beleértve a hatóanyag azon kapacitását, amely olyan fajta fizikaifüggőséget alakít ki, amelyben a hatóanyag elvonása elegendő ártalmatokoz a drog-keresési viselkedés előidézéséhez; Instead, there are complex factors, including the capacity of the drug, which creates a kind of physical dependence in which drug withdrawal ártalmatokoz sufficient to induce drug-seeking behavior; más szerektől valóelvonás által okozott elvonási tünetek elnyomásának képességét; other agents the ability withdrawal symptoms caused by withdrawal from oppression; azt amértéket, amellyel a hatóanyag a morfin és más opioidok által előidé-zetthez hasonló eufóriát okoz; it amértéket that the drug causes similar by morphine and other opioids előidé-Zettel euphoria; a toxicitási mintázatokat, amelyek ahatóanyag annak normális terápiás tartományánál magasabb dózisú ada-golásakor alakulnak ki; the patterns of toxicity that occur in active ingredient as above normal therapeutic dose range of ada mation; és a hatóanyagok fizikai tulajdonságait, pél-dául a vízoldhatóságot. and the physical properties of the active ingredients, examples Daul water solubility. Az ilyen fizikai tulajdonságok meghatározhat-ják, hogy vajon a hatóanyag a parenterális beadással rossz célrahasználható-e fel. Such physical properties define-benefit to the wonder drug of the poor for parenteral administration used to top.

Az Egyesült Államokban a kényszeres droghasználók ellenőrzéséretett erőfeszítések magukban foglalják az opioidok alkalmazására tettkorlátozások által a hatóanyagok hozzáférhetőségének szabályozásárahozott erőfeszítéseket a kényszeres droghasználók fájdalmának kezelé-se során. The United States is compulsive drug users to monitor efforts include the use of opioids to control taken by limitations in the availability of drugs to the efforts of compulsive drug users in treatment of pain, not during. A gyakorlatban az orvosok gyakran szembekerülnek azzal akérdéssel, hogy akik hajlamosak fiziológiai függőségre, azaz az ilyenhatóanyagokkal szembeni függőségre, azoknál a hatásos opioid fájda-lomcsillapító szerek beadását válasszák-e. In practice, physicians often encounter with akérdéssel to those who choose to administration of the potent opioid pain-lomcsillapító agents tend physiological dependence, i.e., addiction to such active compounds. E probléma következtébenazt javasolták, hogy ezeknek a betegeknek nem szabad opioidot adni,amikor más, visszaélés kockázata nélküli hatóanyag is kielégítő; Következtébenazt this problem was suggested that these patients should not be given an opioid when another drug without the risk of abuse is satisfactory; to-vábbá azt, hogy ezeket a betegeket nem szabad olyan adagolási formá-val ellátni, amellyel parenterálisan vissza lehet élni, és egyszerrecsak néhány napos adagot szabad biztosítani. It is further to the fact that these patients should not be provided with any dosage forms which can be administered parenterally to live, and at the same time only a few days' doses must be ensured.

Az opioid alkalmazás és függőség legalább három módozatát azono-sították. Opioid use and dependence modality identified at least three-sították. Az elsőbe tartoznak azok az egyének, akiknek a hatóanyag-felhasználása az orvosi kezeléssel összefüggésben kezdődik, és aki akezdeti adagokat törvényes forrásokból, például orvostól szerzi be.Egy másik módozat a kipróbálásból vagy "szórakozásból" történő drog- P-0233 használattal kezdődik, és intenzívebb felhasználással folytatódik. The first category includes those individuals whose drug use begins in the context of medical treatment and who obtain akezdeti doses be.Egy another modality legitimate sources, e.g., physicians or kipróbálásból drug in the "fun" start P-0233 usage and intense continued use. Aharmadik módozat magában foglalja azokat a használókat, akik az előzőmintázatok egyikében vagy másikában kezdenek, de később átállnak azorális opioidokra, például a metadonra, amelyekhez a függőség leküz-désére szolgáló engedélyezett kezelési programok során jutnak hozzá. Aharmadik modes includes those users who begin in one or another of előzőmintázatok, but later shift towards azorális opioids such as methadone, which have access to addiction treatment programs approved during the tide-DESE. A tolerancia kialakulása adott időtartam alatt az opioid dózisfájdalomcsillapítás vagy eufória hasonló szintjének elérése érdekébentörténő növelésére való igénynek vagy annak a megfigyelésnek tulajdo-' nízható, hogy az azonos dózis ismételt beadása csökkent mértékű fáj-dalomcsillapítást, eufóriát vagy más opioid hatásokat eredményez. The development of tolerance to a specific need for a time to achieve similar levels of opioid dózisfájdalomcsillapítás euphoria or to increase interest in and hints or the observation tulajdo- 'nízható that repeated administration of the same dose decreased pain-dalomcsillapítást, euphoria, or other opioid effects result. Azttalálták, hogy jelentős mértékű tolerancia alakul ki az opioidok lég-zésnyugtató, fájdalomcsillapító, nyugtató, hánytató és eufóriás hatá-saival szemben. Azttalálták to significantly develop tolerance to opioids air-zésnyugtató, analgesic, sedative, emetic and euphoric effects-cantly. Azonban annak mértéke, amelynél a tolerancia vagy egyfüggőségben szenvedő betegben, vagy a fájdalom kezelésére szorulóbetegben kialakulhat a felhasználás módjától függ. However, the degree to which the patient is a tolerance or addiction, or treat pain may develop szorulóbetegben depends upon the particular application. Ha az opioidotgyakran alkalmazzák, szükség lehet a dózis növelésére. When used in opioidotgyakran, it may be necessary to increase the dose. A tolerancianem alakul ki egyformán vagy azonos mértékben az opioid hatásokkalszemben, és még azok a felhasználók, akik nagyon toleránsak a légzés-nyugtató hatásra továbbra is pupillaszűkületet és székrekedést mutat-nak. Tolerance does not develop equally or in the same degree of opioid effects against, and even those users who are highly tolerant to respiratory sedative effects continue to exhibit miosis and constipation does. Az opioidokkal szembeni tolerancia nagyrészt eltűnik, amikor az elvonási tünetek elmúlnak. Tolerance to opioids largely disappears when the withdrawal symptoms subside. A fizikai függőség az ismételt beadások vagy az opioidok hosszantartó alkalmazása során alakulhat ki. Physical dependence may develop after repeated administrations or long-term use of opioids. A fizikai függőség fokozatosannyilvánul meg az opioid alkalmazásának leállítása után, vagy hirtelenjelenik meg (például néhány percen belül) egy narkotikus antagonistabeadása ("gyors megvonásként" említik) után. The physical dependence on degree hirtelenjelenik been manifested after stopping opioid use of, or (e.g., within a few minutes) after a narcotic antagonistabeadása (also called "fast megvonásként"). A hatóanyagtól, amellyelszemben a függőség kialakul, és az alkalmazás hosszétól, illetve adózistól függően az elvonási tünetek eltérnek, mind a számukban, mintfajtájukban, időtartamukban és súlyosságukban. Depending on the drug, for amellyelszemben addiction develops, and from that the length of the application and adózistól withdrawal symptoms, they all figure in their mintfajtájukban, their duration and severity. Az elvonási szindrómaleggyakoribb tünetei az étvágytalanság, tömegveszteség, pupillatágu-lsz, túlzott izzadással váltakozó hidegrázás, hasi görcsök, émelygés,hányás, izomgörcsök, túlzott irritálhatóság, könnyezés, váladékfolyásaz orrból, libabőr és fokozott szívverés. Szindrómaleggyakoribb withdrawal symptoms include loss of appetite, weight loss, pupillatágu-Pat, excessive sweating alternating chills, abdominal cramps, nausea, vomiting, muscle cramps, excessive irritability, tearing, nasal váladékfolyásaz, goose flesh and increased heart rate. A természetes önmegtartóz- P-0233 • · oatási szindrómák jellegzetesen az utolsó dózis után 24-48 órávalkezdenek megjelenni, a harmadik nap körül érik el a maximális inten-zitást, majd a harmadik hétig nem tud elkezdődni a csökkenés. Natural önmegtartóz- P-0233 • · oatási syndromes typically begin to appear 24-48 hours after the last dose, about the third day reached its maximum intensity dispersion is then unable to start in the third week of decline. Azopioid antagonista beadásával kialakult gyors önmegtartóztatásiszindrómák az intenzitásban és a dózis mellett az időtartamban és aspecifikus antagonistában különböznek, de általában az időtartambantérnek el néhány perctől több óráig. fast önmegtartóztatásiszindrómák formed Azopioid antagonist by administration of non-specific antagonist will differ from the duration and the intensity and the next dose, but the time is usually achieved bans few minutes to several hours.

Az opioidokkal szembeni fiziológiás függőséget (azaz gyógyszer-függőség) az eufória elérésére irányuló drog-kereső viselkedés éspéldául a lelki-, társadalmi- és gazdasági nyomásoktól való menekülésjellemzi. physiological addiction to opioids (ie, drug addiction) drug-seeking behavior to achieve euphoria éspéldául a conscientious, social and economic pressures to menekülésjellemzi. A gyógyszerfüggő az nem orvosi célból és az önmagának ártószándék ellenére folytatja az opioidok szedését. The drug-dependent non-medical purposes, and in spite of himself ártószándék continue taking opioids. A szakterületen korábban megkísérelték szabályozni az opioidfájdalomcsillapítókkal kapcsolatos visszaélési lehetőséget. They attempted to control the abuse potential associated with the previously opioidfájdalomcsillapítókkal field. Például apentazocin és naloxon keverékét az Egyesült Államokban kapható tab-lettákként használják fel, amely a Sanofi-Winthrop cégtől kereskede-lemben Talwin©Nx néven kapható. For example apentazocin and naloxone was used as available in the US tab lettákként that commercially-available account the Sanofi-Winthrop as Talwin Nx ©. A Talwin©Nx 50 mg bázisnak megfelelőpentazocin-hidrokloridot és 0,5 mg bázisnak megfelelő naloxon-hidrokloridot tartalmaz. © Talwin Nx contains 50 mg base megfelelőpentazocin hydrochloride equivalent to 0.5 mg base and naloxone hydrochloride. A Talwin®Nx készítményt a mérsékelttől sú-lyosig terjedő fájdalom enyhítésére javasolják. The composition suggested to alleviate pain Talwin®Nx moderate to SU-in force. A keverékben lévőnaloxon mennyisége alacsony aktivitással rendelkezik, amikor orálisanveszik be, és minimálisan befolyásolja a pentazocin gyógyászati hatá-sát. lévőnaloxon The mixture has a low amount of activity when orálisanveszik in and minimally affects medicinal effects and SAT pentazocine. Azonban a naloxon e mennyiségét parenterálisan beadva alaposantagonista hatással bír a narkotikus fájdalomcsillapítókkal szemben,így a naloxon jelenléte meg kívánja fékezni az orális pentazocinnaltörténő visszaélési formát, amely akkor következik be, amikor az ada-golási formát feloldják és befecskendezik. However, this amount of naloxone is administered parenterally over narcotic analgesics alaposantagonista effect, including the presence of naloxone intends to brake the oral pentazocinnaltörténő of abuse, which occurs when the ada tuck form is reconstituted and injected. Következésképpen ennél azadagolási formánál alacsonyabb a parenterális visszaélés lehetősége,mint a korábbi orális pentazocin készítményeknél. Consequently, a lower potential for parenteral abuse azadagolási forms of more than previous oral pentazocine formulations. Azonban továbbra istéma a betegek orális úton történő visszaélése és a hatóanyagok rosszcélra való felhasználása, ilyen például az a beteg, aki több dózistvesz be egyszerre. However, it continues to subject the abuse and misuse of drugs, for example, a patient who is more dózistvesz at a time of patients by the oral route. Németországban 1978 óta a súlyos fájdalom kezelé-sére a tilidint (50 mg) és naloxont (4 mg) tartalmazó rögzített keve- P-0233 rékkel történő terápia férhető hozzá (Valoron©N, Goedecke) . Germany fixed keve- THEM-treatment of severe pain of tilidine (50 mg) and naloxone (4 mg) in therapy since 1978 with the P-0233 REKK accessible (VALOR © N, Goedecke). Ξ ható-anyagok keverékének alapvető értelme, hogy hatékony fájdalomcsillapí-tó és a naloxon-indukált antagonizmusokon keresztül a morfin recepto-ron megakadályozza a tilidin-függőséget. Ξ mixture of active substances rationale that effective analgesics and Lake and naloxone-induced antagonisms at the morphine receptors ron prevents tilidine addiction. Új-Zélandon 1991-ben vezet-ték be a buprenorfin és naloxon rögzített keverékét a fájdalom keze-lésére (Temgesic©Nx, Reckitt és Colman). New Zealand 1991. ductal fixed in a mixture of buprenorphine and naloxone in the treatment of pain juice hybrids (© Temgesic Nx, Reckitt and Colman). A találmány tárgya egy opioid agonista orális adagolási formája,amely az abban lévő opioid agonista visszaélési lehetőségének csök-kentésére használható. The invention relates to an oral dosage form of an opioid agonist that is suitable for chocolate kentésére the opioid agonist contained therein for abuse potential. A találmány előnyös kiviteli példájának tárgya egy opioidagonista orális adagolási formája, amely opioid agonista visszaélésilehetőségének csökkentésére használható az opioid agonista fájdalom-csillapító hatásainak befolyásolása nélkül vagy anélkül, hogy a gyorselvonás kockázatának tenné ki magát az alany. The invention relates to a preferred embodiment of an opioid agonist in an oral dosage form that can be used to reduce visszaélésilehetőségének opioid agonist without affecting the effects of the opioid agonist or pain-palliative without making itself the subject of rapid withdrawal risk. A találmány előnyös kiviteli példájának tárgya egy opioidagonista orális adagolási formája, amellyel megelőzhetők a visszaélé-sek, szabálytalanságok vagy diverziók, ahol az említett megelőzés nemfügg az egyéni beteg-specifikus eltérésektől az együttesen beadottopioid agonista és antagonista keverékek hatásait tekintve. The invention relates to a preferred embodiment of an opioid agonist in an oral dosage form which can prevent the abuser-sek, irregularities or diversion, wherein said prevention is not dependent on its effects in conjunction beadottopioid agonist and antagonist mixtures of individual patient-specific deviations. A találmány előnyös kiviteli példájának tárgya egy olyan orálisadagolási forma, amely opioid agonista hatékony dózisát egy opioidantagonista dózisával együtt tartalmazza, amely nem változtatja megaz opioid agonista fájdalomcsillapító hatékonyságát, amikor az adago-lási formát orálisan sértetlenül adjuk be, de amely képes megakadá-lyozni a visszaélést, ha az adagolási formát megbolygatják befolyá-solva ezzel az opioid agonista hatását. The invention relates to a preferred embodiment of an oral dosage form comprising opioid effective dose of agonist thereof, together with an opioid antagonist dose which does not change confirm with opioid agonist analgesic efficacy when the dispensing LASIK form intact administered orally, but which is able to stall lyozni misuse if the dosage form is tampered with impact-Solve effect of the opioid agonist. A találmány előnyös kiviteli példájának tárgya eljárás orálisadagolási formával való visszaélés megelőzése, ahol az adagolási for-ma tartalmaz továbbá egy opioid antagonista olyan dózisát, amely el-különül, azaz biológiailag nem hozzáférhető, amikor a dózist épenadjuk be, viszont biológiailag hozzáférhető, amikor az adagolási for-mát megbolygatják (például az opioid fájdalomcsillapító dózisávalvaló visszaélés kísérlete során). The invention relates to a preferred embodiment of preventing abuse of an oral dosage form, whereby further comprises an opioid antagonist is a dose of dosage for-m, which is in-separated, i.e., is not bioavailable when intact administered dose, but is bioavailable when the dosage disturbed for Rubinstein-Taybi (e.g., during attempt of the opioid analgesic dosage of abuse). P-0233 A találmány előnyös kiviteli példájának további tárgya egy orá-lis adagolási forma, amelyet akut vagy krónikus fájdalom kezelésébentörténő alkalmazásra szánunk vagy arra alkalmas, ahol az opioidagonista fájdalomcsillapító hatásainak módosítását el kell kerülni,például a tolerancia, fizikai függőség vagy a máj anyagcserében vagyfiziológiában történő egyéni változatosság eseteiben. P-0233 The invention also provides a preferred embodiment of a clock-lis dosage form, which is intended to acute or chronic pain treatment and hints for use or suitable, where modification of the opioid agonist analgesic effects should be avoided, e.g. vagyfiziológiában tolerance, physical dependence or liver metabolism variability in individual cases. A találmány előnyös kiviteli példájának további tárgya eljárásfájdalom kezelésére humán betegekben egy opioid agonista orális ada-golási formával, miközben csökken az orális, parenterális,intrar.azális és/vagy szublinguális úton történő visszaélés lehetősé- The invention also provides a preferred embodiment of a method of treating pain in human patients with an oral opioid agonist addition with gave shape while reducing abuse by the oral, parenteral, intrar.azális and / or sublingual route opportunities

Az előző tárgykör némelyikét vagy mindegyikét vagy más a tárgy-körbe tartozó megvalósításokat a jelen találmány kiviteli példáinaksegítségével valósítjuk meg, amelyek részben egy olyan orális adago-lási formára irányulnak, amely egy opioid agonistát és egy opioidantagonistát tartalmaz, ahol az opioid antagonista egy alapjában vévenem felszabadítható formában (azaz elkülönített formában) van jelen.Az előnyös kiviteli példákban az adagolási forma az opioid agonistaorális beadásakor terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazza és kí-vánt fájdalomcsillapító hatást biztosít. The last subject some or all of other embodiments within the current round is carried out embodiments példáinaksegítségével the present invention which are partially directed to an oral dispensing LASIK form comprising an opioid agonist and an opioid antagonist, wherein the opioid antagonist in a substantially non-releasable have form (i.e. in isolated form) jelen.Az preferred embodiments, the dosage form comprises an effective amount of the opioid agonistaorális upon administration provides therapeutically and into a desired analgesic effect. Mivel az opioid antagonistaalapjában véve nem felszabadítható formájú, és alapjában véve nemgátolja az opioid agonista fájdalomcsillapító hatását, amikor az ada-golási formát sértetlenül adjuk be orálisan, és nem veti fel az elvo-nás kiváltásának kockázatát az opioid toleráns vagy opioid-függő be-tegekben . Since the opioid antagonistaalapjában substantially non-releasable form, and substantially nemgátolja agonist analgesic effect of the opioid when ada tuck form is administered intact oral administration, and no risk of ELVO nás induction of the opioid tolerant and opioid dependent on layers are .

Az előnyös kiviteli példákban a jelen találmány szerinti adago-lási forma egy olyan orális adagolási formára vonatkozik, amely (i)egy felszabadítható formájú opioid agonistát és (ii) egy elkülönítettopioid antagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épségben adjuk be, ahol az adagolási formaaz adagolási formából felszabadult antagonista megbolygatása utánmennyiségének aránya az ép adagolási formából felszabadul íntagonista mennyiségéhez képest 4:1 vagy nagyobb, amely arány a; In preferred embodiments, the dosage form of the present invention relates to an oral dosage form comprising (i) contains an opioid agonist and (ii) a elkülönítettopioid antagonist in releasable form, which is substantially not released when the dosage form is administered intact is one wherein the ratio of the dosage form the antagonist released from the dosage formaaz disturbing amount of released after the intact dosage form íntagonista compared to the amount of 4: 1 or greater concerning the amount of; P-0233 • · · 10 adagolási forma 1 órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul 900 mlgyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazá-sával 75 forduiat/percen, 37°C-on, ahol az agonista és antagonistaegymás között megoszlanak, és nem különülnek el egymástól két külön-böze rétegre. P-0233 • · 10 dosage form one hour in based Vitro Dissolution test similar 900 mlgyomorfolyadékhoz solution USP type II device application-SAVAL 75 forduiat / min at 37 ° C, which are divided between the agonist and antagonistaegymás and are not separated from each twin-Bożek layer. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartalmaz,amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formátépségben adjuk be, ahol az adagolási forma megbolygatása után az ada-golási formából felszabadult antagonista mennyiségének aránya az épadagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez képest 4:1vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 1 órás in vitro kioldó-dási vizsgálatán alapul 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USPII típusú készülék alkalmazásával 75 forduiat/percen, 37°C-on, aholaz antagonista egy olyan elkülönítő anyaggal egyedileg bevont sok-szemcsés formában van jelen, amely alapjában véve megakadályozza azantagonista felszabadulását. In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) comprises a releasable form of an opioid agonist and (ii) a sequestered opioid antagonist which is substantially not released when administered in the dosage formátépségben, wherein after the dosage form has disturbed the the proportion liberated dosage form antagonistic amount of relative released from épadagolási form antagonistic amount of 4: with 1 or greater concerning the amount of the dosage form one hour in a similar underlying vitro dissolution of contraction examination 900 ml gastric fluid solution using USPII type device 75 forduiat / min, 37 ° C aholaz antagonist is present in an individually coated with a separating agent, many particulate form which substantially prevents the release azantagonista. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartalmaz,amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formátépségben adjuk be, ahol az adagolási forma megbolygatása után az ada-golási formából felszabadult antagonista mennyiségének aránya az épadagolási formából felszabadult antagonista mennyiségéhez képest 4:1vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 1 órás in vitro kioldó-dási vizsgálatán alapul 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USPII típusú készülék alkalmazáséval 75 fordulat/percen, 37°C-on, aholaz antagonisrát egy mátrixban diszpergáljuk, amely egy olyan elkülö-nítő anyagot tartalmaz, amely alapjában véve megakadályozza azantagonista felszabadulását. In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) comprises a releasable form of an opioid agonist and (ii) a sequestered opioid antagonist which is substantially not released when administered in the dosage formátépségben, wherein after the dosage form has disturbed the the proportion liberated dosage form antagonistic amount of relative released from épadagolási form antagonistic amount of 4: with 1 or greater concerning the amount of the dosage form one hour in a similar underlying vitro dissolution of contraction examination 900 ml gastric fluid solution USPII type device application with those of 75 rev / min, 37 ° C aholaz antagonisrát dispersed in a matrix comprising a send-nito material which substantially prevents the release azantagonista. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioid P-0233 agonistát és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartalmaz,amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor az adagolási formátépségben adjuk be, ahol az ép adagolási formában lévő antagonistamennyiség aránya az ép adagolási formából felszabadult antagonistamennyiségéhez képest 4:1 vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma1 órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul 900 ml gyomorfolyadék-hoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazásával 75 fordu-lat/percen, 37°C-on, ahol az agonista és antagonista egymás között • megoszlanak, és nem különülnek el egymástól két különböző rétegre. In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) comprises a releasable form of an opioid P-0233 agonist and (ii) a sequestered opioid antagonist which is substantially not released when administered in the dosage formátépségben wherein intact ratio antagonistamennyiség in dosage form 4 relative released intact dosage form antagonistamennyiségéhez: based gastric fluid to 900 mL of the same solution using a USP type II apparatus 75 revolutions lat / min, 37 ° 1 or greater concerning the amount of the dosage forma1 h in vitro dissolution test C. wherein the agonist and antagonist • distributed over one another and are not separated from each other in two different layers. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) an opioid agonist in releasable form; és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartalmaz,amely alapjában véve nem szabadul fel, amikor épségben adjuk be azadagolási formát, ahol az ép adagolási formából 1 óra után felszaba-dult antagonista mennyisége biológiailag azonos a 0,25 mg-nál kisebbnaltrexon mennyiséggel és a megbolygatás után az adagolási formából 1óra után felszabadult antagonista mennyisége biológiailag azonos aC,25 mg vagy több naltrexon mennyiségével, ahol a felszabadulás méré-se az adagolási forma 1 órás kioldódási vizsgálatán alapul 900 mlgyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazá-sával 75 fordulat/percen, 37°C-on, ahol az agonista és antagonistaegymás között oszlik meg és nem különül el egymástól két különbözőrétegre. and (ii) a sequestered opioid antagonist which is substantially not released when administered azadagolási form one piece, wherein the intact dosage form after 1 hour of liberation-Dult antagonist is biologically equivalent to 0.25 mg a kisebbnaltrexon quantity and after disturbing the dosage form after 1hour the amount of antagonist released biologically equivalent aC of 25 mg or more naltrexone quantity, wherein the liberation size nor the dosage form one hour dissolution test is based on similar 900 mlgyomorfolyadékhoz solution USP type II device application-SAVAL 75 rev / min 37 ° C, which is divided between the agonist and antagonistaegymás and are not separated from each other by two különbözőrétegre. Előnyösen a megbolygatott adagolási formából 1 óra után fel-szabadult antagonista mennyisége biológiailag azonos a 0,5 mg vagytöbb naltrexon mennyiségével és/vagy az ép adagolási formából 1 óraután felszabadult antagonista mennyisége biológiailag azonos a 0,125mg vagy kevesebb naltrexon mennyiségével. Preferably, the tampered dosage form after 1 hour, the amount of antagonist released biologically equivalent to 0.5 mg naltrexone or more volume and / or the amount of antagonist released from intact dosage form after 1 hour is biologically equivalent to the amount of 0.125 or less naltrexone. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) an opioid agonist in releasable form; és (ii) elkülönített naltrexont vagy annak gyógyászatilagelfogadható sóját tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor épségben adjuk be az adagolási formát, ahol az ép adagolásiformából 1 éra után felszabadult naltrexon mennyisége 0,25 mg-nál P-0233 12 kisebb és a megbolygatás után az adagolási formából 1 óra után fel-szabadult naltrexon mennyisége 0,25 mg vagy több, ahol a felszabadu-lás mérése az adagolási forma 1 órás kioldódási vizsgálatán alapul900 ml gyomorrolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék al-kalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on, ahol az agonista ésnaltrexon egymás között oszlik meg és nem különül el egymástól kétkülönböző rétegre. and comprising (ii) a separate naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is substantially not released when administered the dosage form intact with intact adagolásiformából after one era as release naltrexone 0.25mg than P-0233 12 smaller and after the dosage form tamper-up amount of naltrexone released after 1 hour of 0.25 mg or more, wherein the measurement felszabadu LAS 1 hour of the dosage form dissolution test similar alapul900 gyomorrolyadékhoz ml solution USP type II device sub-application offers 75 rev / min, 37 DEG C., wherein the agonist ésnaltrexon divided between each other and are not separated from each other kétkülönböző layer. Másik lehetőségként a kiviteli példában az meg-bolygatott orális adagolási formából 1 óra után felszabadultantagonista mennyisége 0,5 mg vagy több naltrexon mennyiségének felelmeg és/vagy az ép adagolási formából 1 óra után felszabadultantagonista mennyisége 0,125 mg vagy kevesebb naltrexon mennyiségénekfelel meg. Alternatively, in the embodiment, after the on-felszabadultantagonista disturbed oral dosage form one hour amount of 0.5 mg or more of the amount of naltrexone felelmeg and / or the intact dosage form after 1 hour felszabadultantagonista amount of 0.125 mg or less corresponds to the amount of naltrexone. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy opioid agonista terápiásán hatékonymennyiségét; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) a therapeutically effective amount of an opioid agonist; és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartalmaz,ahol az orális beadás után 1 órával az ép adagolási forma nem szaba-dít fel 25 %-nál több antagonistát, az adagolási forma megfelelő fáj-dalomcsillapítást biztosít és a felszabadult antagonista nem befolyá-solja a fájdalomcsillapítási hatékonyságot, ahol az agonista ésantagonista egymás között oszlik meg és nem különül el egymástól kétkülönböző fázisra. and (ii) a sequestered opioid antagonist, wherein the intact dosage form one hour non-dit Patent after oral administration in more than 25% antagonist, the dosage form provides adequate pain-dalomcsillapítást and the released antagonist does not affect the value of analgesic efficacy, wherein the agonist ésantagonista divided between each other and are not separated from each other kétkülönböző phase. Előnyösen az ép adagolási forma 12,5 %-nál nemtöbb antagonistát szabadít fel. Preferably, the intact dosage form releases not more than 12.5% ​​more antagonist. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) an opioid agonist in releasable form; és (ii) egy alapjában véve nem felszabadítható opioidantagonistát tartalmaz, ahol az antagonista egy olyan anyaggal egye-dileg bevont sokszemcsés formájú, amely alapjában véve megakadályozzaaz antagonista felszabadulását. and (ii) a substantially nonreleasable opioid antagonist, wherein the antagonist is a substance covered more match-coated multiparticulate form which is substantially megakadályozzaaz antagonist release. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely (i) egy felszabadítható formájú opioidagonistát; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising (i) an opioid agonist in releasable form; és (ii) egy alapjában véve nem felszabadítható opioidantagonistát tartalmaz, ahol az antagonistát egy olyan anyagot tar- P-0233 • ·· · 13 and (ii) a substantially nonreleasable opioid antagonist, wherein the antagonist is a substance P-0233 Tar- • ·· · 13

talmazó mátrixban diszpergáljuk, amely alapjában véve megakadályozzaaz antagonista felszabadulását. talmazó dispersed in a matrix, which is basically antagonistic megakadályozzaaz release. A találmány bizonyos kiviteli példáiban a jelen találmány sze-rinti ép adagolási forma az abban lévő opioid antagonista egy részétszabadítja fel 1 órával az orális beadás után, például az adagolásiforma legalább 0,025 mg naltrexont vagy egy másik antagonista bioló-giailag azonos dózisát szabadítja fel 1 óra után. Some embodiments of the invention, the present invention valve Rint intact dosage form, the opioid antagonist contained in a részétszabadítja for one hour after the oral administration, such as adagolásiforma least 0.025 mg naltrexone or Biol-immunologically equivalent dose of another antagonist released after 1 hour . Ezekben a kivitelipéldákban az adagolási forma fájdalomcsillapítást biztosit a betegszámára és a felszabadult antagonista nem befolyásolja a fájdalom-csillapítás hatékonyságát. These kivitelipéldákban the dosage form provides pain relief for the patient and the released antagonist does not affect the efficacy of pain attenuation. Ezekben a kiviteli példákban az adagolásiforma előnyösen nem szabadít fel 0,25 mg vagy több naltrexont a be-adás után 1 órával. In these embodiments, the adagolásiforma preferably does not release 0.25 mg or more naltrexone at 1 hour post-administration. Az ép adagolási formából történő naltrexon fel-szabadulás a kiviteli példák érdekében mérhető, amely mérés az adago-lási forma 1 órás kioldódási vizsgálatán alapul 900 ml gyomorfolya-dékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazásával 75 for-dulat/percen, 37°C-on. naltrexone release; with the intact dosage form may be measured to the exemplary embodiments, which is based on measurement of the dosage form one hour 900 ml gastric Dissolution test similar dékhoz liquid solution using a USP Type II apparatus 75 for-DULA / min at 37 ° C tin. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely egy opioid agonistát és naltrexont vagyannak sóját tartalmazza egy alapjában véve nem felszabadítható formá-ban; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára comprising an opioid agonist and naltrexone or a salt thereof in a substantially non-releasable form in; ahol az agonista és naltrexon legalább részben egymás közöttoszlik meg. wherein the agonist and naltrexone at least partly with each other is divided. Más kiviteli példákban a találmány egy olyan orális adagolásiformára vonatkozik, amely egy opioid agonistát; In other embodiments, the present invention relates to an oral adagolásiformára, an opioid agonist; és egy orálisan bio-lógiailag hozzáférhető opioid antagonistát tartalmaz alapjában vévenem felszabadítható formában; and an orally bio-available lógiailag opioid antagonist substantially nonreleasable form; ahol az agonista és antagonista lega-lább részben egymás között oszlik meg. wherein the agonist and antagonist Lega-least partially distributed among one another. A találmány szerinti kiviteli példákban, ahol az antagonista egyelkülönítő anyaggal bevont sokszemcsés alakú, így a sokszemcsés formaantagonistával bevont inért gyöngyök alakjában lehet, amelyre egyanyaggal külső bevonatot képezünk vagy másik lehetőségként azantagonistát és az anyagot tartalmazó szemcsék alakjában lehet. embodiments of the invention, where appropriate in the form of multiparticulate beads coated with the antagonist egyelkülönítő shaped, coated multiparticulate formaantagonistával inert, or which can be formed and the material particles containing azantagonistát alternatively the form of an outer coating material. Aszemcsék az opioid agonistát tartalmazó mátrixban diszpergálhatókvagy az opioid agonistával együtt egy kapszulában lehetnek jelen. Aszemcsék matrix comprising the opioid agonist diszpergálhatókvagy with the opioid agonist can be present in a capsule. P-0233 « ··«?···· • « ··· · · ··· ····· ·· · ·· • ·» ·* · ···· 14 P-0233 "··"? ···· • "· · · · · · · · · ····· ·· ·· • ·» · · ···· 14 *

A találmány kiviteli példáiban, ahol az antagonistát egy olyanmátrixban diszpergáljuk, amely egy olyan elkülönített anyagot tartal-maz, amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulá-sát és a mátrix pelletek formájában lehet. The embodiments of the invention wherein the antagonist is dispersed in a olyanmátrixban which comprise an isolated material maz which substantially prevents be the antagonist released from compression and the matrix in the form of pellets. A pelletek opicidagonistát tartalmazó másik mátrixban diszpergálhatók vagy az opioidagonistával egy kapszulában lehetnek jelen. another matrix comprising the pellets or dispersed opicidagonistát the opioid agonist can be present in a capsule. A találmány szerinti más kiviteli példákban az antagonista egyrésze egy mátrixban van és/vagy az antagonista egy része egy bevontgyöngyben van jelen. in other embodiments of the invention, the antagonist is a part of a matrix and / or part of the antagonist is present in a bevontgyöngyben. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban, amelyek a 900ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalma-zásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás kioldódási vizsgálatonalapulnak, ahol az adagolási formából megbolygatás után felszabadultantagonista mennyiségének az ép adagolási formából felszabadult emlí-tett antagonista mennyiségéhez viszonyított előzőleg ismertetett 4:1vagy ennél nagyobb arányát mutatják, az ép adagolási forma 22,5 %vagy kevesebb antagonistát szabadít fel 1 óra után és a megbolygatottadagolási forma 90 % vagy több antagonistát szabadít fel 1 óra után.Egy másik kiviteli példában az ép adagolási forma az említettantagonista 20 %-át vagy ennél kevesebbet szabadít fel 1 óra után ésa megbolygatott adagolási forma 80 % vagy több antagonistát szabadítfel 1 óra után. according to the invention in certain embodiments that the 900ml similar gastric fluid solution USP type II device is used, of 75 rev / min, 37 ° C for 1 hour dissolution vizsgálatonalapulnak wherein felszabadultantagonista amount of released intact dosage form mentioned from the dosage form after the tamper relative to the amount of antagonist in the previously described 4: 1- or show greater ratio, the intact dosage form releases 22.5% or less of said antagonist after 1 hour and the megbolygatottadagolási form releases 90% or more antagonist for 1 hour után.Egy another embodiment, the intact dosage form releases 20% of the említettantagonista or less after one hour andthe tampered dosage form is 80% or more antagonist after 1 hour szabadítfel. Egy másik kiviteli példában az ép adagolási forma azemlített antagonista 10 %-át vagy ennél kevesebbet szabadít fel 1 óraután és a megbolygatott adagolási forma 40 % vagy több antagonistátszabadít fel 1 óra után. In another embodiment, 10% or less of the intact dosage form releases azemlített antagonist after 1 hour and the tampered dosage form is 40% or more antagonistátszabadít after 1 hour. Egy másik kiviteli példában az ép adagolásiforma az említett antagonista 5 %-át vagy ennél kevesebbet szabadítfel 1 óra után és a megbolygatott adagolási forma 20 % vagy többantagonistát szabadít fel 1 óra után. In another embodiment, the intact adagolásiforma said antagonist is 5% or less szabadítfel after 1 hour and 20% or többantagonistát the tampered dosage form releases after 1 hour. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az adagolásiformából megbolygatás után felszabadult antagonista mennyiségének azép adagolási formából felszabadult említett antagonista mennyiségéhezviszonyított aránya 10:1 vagy nagyobb, 50:1 vagy nagyobb, illetve100:1 vagy nagyobb, amely mérés a 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló P-0233 oldatban US? certain embodiments of the invention are released after adagolásiformából tamper-antagonistic amount of azepan dosage form released antagonist referred mennyiségéhezviszonyított ratio of 10: 1 or greater, 50: 1 or greater, illetve100: 1 or greater, which measurement is similar to the 900 ml gastric fluid P-0233 solution US? II típusú készülék alkalmazásával 15 fordulat/percen,37°C-on 1 órás kioldódási vizsgálaton alapul. 15 rev / min, based on C, 1 hour dissolution test at 37 ° C using a type II apparatus. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az antagonistaa naltrexon vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója. certain embodiments of the invention, the antagonist is naltrexone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Ezekben akiviteli példákban az ép adagolási forma előnyösen 0,25 mg-nál keve-sebb, előnyösen 0,125 mg vagy kevesebb naltrexont szabadít fel 1 óraalatt a fenti oldódási körülményeknek megfelelően. Akiviteli these examples, the intact dosage form preferably releases less than 0.25 mg, preferably 0.125 mg or less naltrexone at 1 hour after up according to the above dissolution conditions. Előnyösen a meg-bolygatott adagolási forma 0,25 mg vagy több naltrexont szabadít felI óra alatt ugyanilyen körülmények között. Preferably, the dosage form releases at-disturbed 0.25 mg naltrexone or more under the same conditions Felin hours. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban a megbolygatásután az adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségének azép adagolási formából felszabadult említett antagonista mennyiségéhezviszonyított aránya 10:1 vagy nagyobb, 50:1 vagy nagyobb, illetve100:1 vagy nagyobb, amely mérés a 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonlóoldatban USP II típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen,37°C-on 1 órás kioldódási vizsgálaton alapul. certain embodiments of the invention the megbolygatásután the released dosage form antagonistic amount of azepan dosage form mennyiségéhezviszonyított proportion of released antagonist referred to 10: 1 or greater, 50: 1 or greater, illetve100: 1 or greater, which is measured in 900 ml gastric fluid hasonlóoldatban USP Type II 75 rev / min, based on C, 1 hour at 37 ° C using a dissolution testing apparatus.

Az adagolási forma bizonyos kiviteli példáiban az alapjában vévenem felszabadítható formájú antagonista 15 tömeg %-nál kevesebb invivő felszabadulásnak felel meg 36 óra után. The dosage form of less than basically corresponds% InVivo liberation substantially non-releasable form of the antagonist to 15 wt certain embodiments of after 36 hours. Az adagolási forma bizo-nyos kiviteli példáiban az alapjában véve nem felszabadítható formájúantagonista 8 tömeg %-nál kevesebb in vivő felszabadulásnak felel meg36 óra után. The dosage form is basically responsible for certain embodiments of a commission-releasable formájúantagonista% by weight after 8 hours and less meg36 in vivo release. Az adagolási forma bizonyos kiviteli példáiban az alap-jában véve nem felszabadítható formájú antagonista 3 tömeg %-nál ke-vesebb in vivő felszabadulásnak felel meg 36 óra után. The dosage form of the base substantially non-releasable form of the antagonist corresponds to 3 wt% in some embodiments of a cross-vesebb in vivo release after 36 hours. Az adagolásiforma bizonyos kiviteli példáiban az alapjában véve nem felszabadít-ható formájú antagonista 1 tömeg %-nál kevesebb in vivő felszabadu-lásnak felel meg 36 óra után. The adagolásiforma the substantially non-releasable certain embodiments of active form of the antagonist in vivo corresponds to less than 1% after 36 hours felszabadu-Lasne. Az adagolási forma bizonyos kivitelipéldáiban az alapjában véve nem felszabadítható formájú antagonista0,5 tömeg %-nál kevesebb in vivő felszabadulásnak felel meg 36 óraután. The dosage form is substantially less corresponds in vivo liberation% by weight of certain non-releasable form antagonista0,5 kivitelipéldáiban to 36 hours after. A találmány eljárásokra is vonatkozik a leírásban ismertetettadagolási formákat felhasználva az opioid agonistával történő vissza-élés megakadályozására. The invention relates to the use described herein, the dosage forms of the methods is to prevent back-opioid agonist existence. Az eljárás orális adagolási formában opioid P-0233 ···« 16 anragonistával együtt opicid agonistának biztosítását tartalmazza,ahol az opioid antagonista olyan formában van jelen, amely az emész-tés során alapjában véve nem felszabadítható formájú, amikor az ada-golási forma sértetlensége az emésztés kezdetéig fennmarad, de amelybiológiailag hozzáférhetővé válik, ha bolygatásnak van kitéve (példá-ul aprítás, nyíróerők, amelyek felaprítják az adagolási formát, stb.,oldószerek vagy a 45°C-nál nagyobb hőmérsékletek). The oral dosage form of an opioid procedure P-0233 ··· "comprises providing Opice agonist together anragonistával 16, wherein the opioid antagonist is present in a form which is substantially non-releasable form in the digestive heating, where the dosage form integrity is is maintained until the beginning of digestion, but which is biologically available if disturbances have exposed (Example l-crushing, shear forces which shred the dosage form, etc., solvents or higher temperatures of 45 ° C). A találmány szerinti más kiviteli példa egy olyan eljárásra vo-natkozik, amely csökkenti az orális adagolási formában az opioidagonistával való visszaélést, amely a leírásban ismertetettek szerin-ti orális adagolási forma előállítását tartalmazza. another embodiment of the invention a method vo-natkozik, the oral dosage form that reduces the abuse of the opioid agonist, comprising preparing an oral dosage form as described herein. Például az eljá-rás egy olyan adagolási forma előállítását tartalmazhatja, amely ada-golási forma (i) egy opioid agonista orális úton terápiásán hatékonymennyiségét és (ii) egy alapjában véve nem felszabadítható formájúopioid antagonistát tartalmaz, ahol az említett adagolási forma kí-vánt fájdalomcsillapító hatást biztosít és az említett antagonistaalapjában véve nem blokkolja az opioid agonista fájdalomcsillapítóhatást, amikor az említett adagolási formát épen adjuk be orálisan.Más kiviteli példákban az opioid agonista hatását legalább részbenblokkolja, amikor az említett adagolási formát megbolygatják, példáulrágással, aprítással, vagy oldószerben oldva, és orálisan,intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan adják be. For example, the procedure-RAS may include preparation of a dosage form, which dosage form (i) an opioid agonist is orally therapeutically view effective amount and (ii) a basically includes nonreleasable formájúopioid antagonist, wherein said dosage form into a desired analgesic effect providing and said antagonistaalapjában account is not blocked by the opioid agonist fájdalomcsillapítóhatást when said dosage form is administered orálisan.Más examples effect of the opioid agonist is at least partially blocked when tampered with said dosage form példáulrágással, grinding, or dissolved in a solvent, and administered orally intact , intranasally, parenterally or sublingually. A találmány egy olyan eljárásra is vonatkozik, amelyben a le-írásban ismertetett adagolási formákkal kezeljük a fájdalmat. The invention also relates to a method wherein the pain is treated as described in the writing-down dosage forms. Az el-járás egy olyan orális adagolási forma biztosítását, amely egy fel-szabadítható formájú opioid agonistát és egy alapjában véve nem fel-szabadítható formájú opioid antagonistát tartalmaz; The walk-in providing an oral dosage form comprising an opioid agonist and a view essentially frees up in the form of an opioid antagonist in non-shape can be released; és az ép orálisadagolási forma orális beadását tartalmazhatja. and the intact oral dosage form can comprise oral administration. A találmány szerinti más kiviteli példa egy olyan eljárásra vo-natkozik, amelyben a leírásban ismertetett adagolási formákkal kezel-jük a fájdalmat. another embodiment of the invention a method vo-natkozik wherein dosage forms described herein to the barrier to pain. Bizonyos kiviteli példákban a betegekben a fájdalomkisebb visszaélési kockázatú adagolási formával történő kezelési el-járása egy felszabadítható formájú opioid agonistát és alapjában véve P-0233 • · 17 nem felszabadítható formájú cpioid antagonistát tartalmazó orálisadagolási forma biztosítását; In certain embodiments, in patients with pain the risk to less abuse dosage form treatment at a gait-opioid agonist and a substantially P-0233 • · oral dosage form containing a releasable form of CPIO 17 ensure antagonist in releasable form; és az orális adagolási forma orálisbeadását tartalmazza, hogy az opioid agcnista minimális fájdalomcsil-iapítási koncentrációjánál nagyobb agonista szintet biztosítsunk avérplazmában. and the oral dosage form comprises the oral administration to a higher level of the opioid agonist-fájdalomcsil agcnista minimum concentration of iapítási provide avérplazmában. A találmány olyan eljárásokra is vonatkoznak, amelyek a leírás-ban ismertetett adagolási formák előállítására szolgálnak. The invention provides also provides methods that are used as described herein in the preparation of dosage forms. Bizonyoskiviteli példákban a találmány tárgya eljárás egy adagolási formaelőállítására, amelyben az antagonista alapjában véve nem felszaba-díthatóvá tétele céljából az opioid antagonista előkezelését; In some embodiments the invention relates to a dosage form wherein the antagonist is substantially in order to make non-liberation díthatóvá opioid antagonist pretreatment; és azelőkezelt antagonista felszabadítható formájú opioid agonistával tör-ténő összekeverését tartalmazza olyan módon, hogy fenntartsuk a nem-felszabadítható formájú antagonista sértetlenségét. azelőkezelt antagonist and opioid agonist in releasable form includes break-Tenon mixing in a manner to maintain the non-releasable form of the antagonist is not compromised. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példák olyan készítmé-nyekre vonatkoznak, ahol az agonista és antagonista egymás közöttoszlik meg, és nem különülnek el egymástól két eltérő fázisra. certain embodiments of the invention relate to preparations Nyéki, wherein the agonist and antagonist divided among themselves, and are not separated from each other by two distinct phases. Azon-ban bizonyos kiviteli példákban az agonista és antagonista részlege-sen oszlanak meg egymás közt. In the certain embodiments, the agonist and antagonist are distributed division-sen among themselves. A "fájdalomcsillapító hatékonyság" kifejezés jelentése a jelentalálmány értelmében a fájdalom kielégítő csökkentése vagy a fájdalommegszüntetése, a humán beteg által meghatározottak szerinti mellékha-tások tolerálható szintje mellett. The term "analgesic effectiveness" is in the present invention with satisfactory reduction or elimination of pain tolerated levels, as determined by the human patient when side-courses of pain. Az "opioid agonista fájdalomcsil-lapító hatását alapjában véve nem blokkoló" kifejezés azt jelenti,hogy az opioid antagonista nem blokkolja az opioid agonista hatásaitelegendő mértékben, ami az adagolási forma terápiásán kisebb haté-konyságát adja a fájdalomcsillapítás biztosításának érdekében. The term "account the effect of the opioid agonist-flattening fájdalomcsil essentially non-blocking" means that the opioid antagonist does not block the opioid agonist hatásaitelegendő extent, resulting in the smaller of the dosage form therapeutically to ensure the efficacy of pain relief. Az"elvonás kiváltásának kockázata" kifejezés azt jelenti, hogy a ké-szítmény megfelelő működése nem függ az agonista antagonistához vi-szonyított specifikus arányától vagy a különböző anyagcserétől. The term "risk of eliciting withdrawal" means that the proper functioning of the composition are not dependent on specific agonist antagonist vi amount between or ratio of the different metabolism of.

Az "alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonista" kifejezés jelentése egy olyan opioid antagonista, amelynem szabadul fel vagy alapjában véve nem szabadul fel egy órával azopioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó ép adagolási forma P-0233 The term "substantially non-releasable form of the opioid antagonist" refers to an opioid antagonist that is not released or substantially not released one hour intact dosage form P-0233 containing azopioid agonist and opioid antagonist

IS IS

orális beadása után (azaz anélkül, hogy megbolygatnák az adagolásiformát). after oral administration (i.e. without being tampered with the adagolásiformát). A találmány értelmében az ép adagolási forma orális beadásaután felszabadult mennyisége in vitro mérhető az adagolási forma 900ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalma-zásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás kioldódási vizsgálattal.Az ilyen adagolási formára úgy is hivatkozunk, hogy "elkülönítettantagonistát" tartalmaz. According to the invention, the amount released after oral administration of the intact dosage form can be measured in vitro is similar to the dosage form in solution 900ml gastric fluid USP type II apparatus 75 rev / min, 37 C for 1 hour dissolution ° vizsgálattal.Az such dosage form is also referred to methods of administration that includes "elkülönítettantagonistát".

Habár a találmány előnyös kiviteli példái egy opioidantagonistát foglalnak magukban olyan formában, amely teljesen meg-akadályozza az opioid antagonista felszabadulását, a találmány egyalapjában véve nem felszabadítható formájú antagonistát is magábanfoglal. Although preferred embodiments of the invention comprise an opioid antagonist include a form in which it completely obstructs-release of the opioid antagonist, a basic view of the invention, antagonist also includes non-releasable form. Az "alapjában véve nem felszabadítható" kifejezés egy olyanantagonistára vonatkozik, amely kis mennyiségben szabadulhat fel fel-téve, hogy a felszabadult mennyiség jelentősen nem hat a fájdalom-csillapítás hatékonyságára, amikor az adagolási formát kívánt módonorálisan adjuk be az emberekbe. The term "substantially non-releasable" refers to a olyanantagonistára which can be released in small amounts up and exposed to the amount released does not affect significantly the pain relief efficacy when the dosage form is administered módonorálisan desired in people. A találmány szerinti bizonyos előnyös kiviteli példákban azalapjában véve nem felszabadítható formájú antagonista rezisztens avastagbél késleltetett anyagszállításának kezelésére alkalmazott has-hajtókra (például ásványi olajjal) és sósavhiányos állapotokra. according to the invention, certain preferred embodiments azalapjában account for treating releasable form of the antagonist is resistant rancid colon delayed transport of material belly flaps (e.g., mineral oil) and sósavhiányos states.

Bizonyos kiviteli példákban az alapjában véve nem felszabadítha-tó formájú opioid antagonista egy olyan opioid antagonistát tartal-maz, amelyet egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyag-gal formulázunk oly módon, hogy az antagonista nem szabadul fel vagyalapjában véve nem szabadul fel a gyomor-bélrendszer szakaszán ke-resztüli szállítása során, amikor kívánt módon orálisan adjuk be azadagolási forma megbolygatása nélkül. In some embodiments according to the basically not unblock the lake form an opioid antagonist is an opioid antagonist comprise maz which one or more of pharmaceutically acceptable hydrophobic material gal formulated such that the antagonist is not released or substantially not released from the gastrointestinal tract cross-section during the transport resztüli manner desired when administered orally without disturbing azadagolási form. A jelen találmány bizonyos kiviteli példáiban az alapjában vévenem felszabadítható formájú opioid antagonista megsérülhet az adago-lási forma mechanikus, termikus és/vagy kémiai bolygatására, példáulaprítással, nyírással, őrléssel, rágással megbolygatva és/vagy mele-gítéssel (például 45°C-nál magasabb hőmérsékleten) kombinálva oldó-szerben oldva. The present invention in certain embodiments of the substantially non-releasable form of an opioid antagonist may be damaged with the dispensing LASIK form of mechanical, thermal and / or chemical bolygatására, példáulaprítással, shearing, grinding, chewing megbolygatva and / or Mele contained heat (higher such as 45 ° C temperature) in combination, dissolved in a solvent system. Amikor ily módon megbolygatjuk az adagolási formát, az P-0233 19 alapjában véve nem felszabadítható formájú opicid antagonista sértet-lensége veszélybe kerül és az opioid antagonista hozzáférhetővé válika felszabaduláshoz. When thus tampered with, the dosage form, the P-19 0233 is substantially non-releasable form Opice SERT phenomenon antagonist will be compromised, and the opioid antagonist is available VALIKA release. Bizonyos kiviteli példákban, amikor az adagolásiformát megrágják, aprítják vagy oldószerben oldják és melegítik, majdorálisan, intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan adjákbe, az opioid fájdalomcsillapító vagy eufóriás hatása csökken vagymegszűnik. In certain embodiments, when the adagolásiformát chewed, crushed or dissolved in a solvent and heated, majdorálisan, intranasally, parenterally or sublingually adjákbe, the analgesic or euphoric effect of the opioid is reduced vagymegszűnik. Bizonyos kiviteli példákban az opioid agonista hatását azopioid antagonista legalább részlegesen blokkolja. In certain embodiments, the effect of the opioid agonist azopioid antagonist is at least partially blocked. Bizonyos más kivi-teli példákban az opioid agonista hatását az opicid antagonista alap-jában véve blokkolja. In some other versions, examples, full effect of the opioid agonist block Opice antagonist substantially basic. A "megbolygatás" kifejezés jelentése bármilyen mechanikai, ter-mikus és/vagy kémiai eszközzel történő manipulálás, amely megváltoz-tatja az adagolási forma fizikai tulajdonságait, például szabaddáteszi az opioid agonistát az azonnali felszabaduláshoz, ha elnyújtotthatóanyagleadású formájú, vagy az opioid agonistát hozzáférhetővéteszi nem megfelelő alkalmazásra, például egy másik úton, példáulparenterálisan történő beadásra. manipulation The term "tamper" refers to any mechanical, ter-thermal as and / or chemical means, which are changed-stern of the physical properties of the dosage form, e.g. szabaddáteszi the opioid agonist for immediate release if elnyújtotthatóanyagleadású shape or the opioid agonist make available inadequate application, for example in another way, for administration to példáulparenterálisan. A bolygatás aprítással, nyírással,őrléssel, rágással, oldószerben történő oldással, melegítéssel (pél-dául 45°C-nál nagyobb hőmérsékleten) vagy ezek kombinációjával tör-ténhet . The disturbance by dissolution of crushing, shearing, grinding, chewing, in a solvent, heating (examples Daul greater than 45 ° C reaction temperature), or a combination thereof, can take place in bursts.

Az "opioid hatást legalább részlegesen blokkoló" kifejezés a ta-lálmány értelmében azt jelenti, hogy az opioid antagonista legalábbszignifikánsan blokkolja az opioid agonista eufóriás hatását, ezáltalcsökkenti az adagolási formában lévő opioid agonistával történővisszaélés lehetőségét. The term "at least partially blocking the opioid effect," means according to the ta-lálmány that the opioid antagonist legalábbszignifikánsan block the euphoric effect of the opioid agonist ezáltalcsökkenti opioid agonist in the dosage form and hints the possibility of abuse. A jelen találmány szerinti bizonyos előnyös kiviteli példákbanaz alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistaopioid antagonista szemcséket tartalmaz egy olyan bevonatban, amely-alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását. példákbanaz certain preferred embodiments of the present invention basically comprises releasable form of the opioid antagonist particles antagonistaopioid a coating that substantially prevents the release-antagonist. Az elő-nyös kiviteli példákban a bevonat egy vagy több gyógyászatilag elfo-gadható hidrofób anyagot tartalmaz. In preferred embodiments, the pre-coating comprises one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material may refuse-acceptance. A bevonat előnyösen áthatolhatat-lan az abban lévő opioid antagonista számára és oldhatatlan a gyomor-bélrendszerben, így alapjában véve megakadályozza az opioiö P-0233 20 antagonista felszabadulását, amikor az adagolási formát kívánt módonorálisan adják be. The coating is preferably penetrable-lan for the opioid antagonist contained therein and is insoluble in the gastrointestinal system, thus substantially preventing opioiö 20 P-0233 antagonist release when the dosage form is coadministered módonorálisan desired.

Ennek megfelelően, amikor az orális adagolási formát nem boly-gatják, amivel nem veszélyeztetik a bevonat sértetlenségét, a bennelévő opioid antagonista alapjában véve nem szabadul fel a gyomor-bélrendszeren keresztül történő szállítás első órájában, és így nemválik hozzáférhetővé a felszívódáshoz. Accordingly, when the oral dosage form is not roughened-dam, which do not compromise the coating integrity of the enclosed opioid antagonist is substantially not released during its first hour of transit through the gastrointestinal system, and thus would not be available for absorption. A találmány szerinti bizonyoselőnyös kiviteli példákban a hidrofób anyag egy cellulóz polimertvagy egy akril polimert tartalmaz, amely oldhatatlan a gyomor-bélfolyadékokban és áthatolhatatlan az opioid antagonista számára. In certain preferred embodiments of the invention, the hydrophobic material comprises a cellulose polymer or an acrylic polymer that is insoluble to the gastrointestinal fluids and impermeable to the opioid antagonist. A "szemcsés" opioid antagonista kifejezés, amint a leírásbanhasználjuk, szemcsékre, gömbökre, gyöngyökre vagy pelletekre vonatko-zik, amelyek az opioid antagonistát tartalmazzák. The term "particulate" opioid antagonist expression once the leírásbanhasználjuk, granules, spheroids, beads or pellets vonatko-ing, comprising the opioid antagonist. Bizonyos előnyöskiviteli példákban az opioid antagonista szemcsék átmérője 0,2-2 mm,előnyösebben a szemcsék átmérője 0,5-2 mm. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist particles diameter of 0.2 to 2 mm, more preferably 0.5 to 2 mm diameter granules. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az orális ada-golási forma továbbá egy felszabadítható formájú opioid antagonistáttartalmaz és így képes felszabadulni az orális adagolási formából,amikor orálisan adják be, ahol az opioid agonista felszabadíthatóformájú opioid antagonistához viszonyított aránya olyan, hogy amikoraz adagolási formát orálisan adják be, akkor az adagolási forma afájdalomcsillapítás szempontjából hatékony. certain embodiments of the invention the oral dosage form of an opioid antagonistáttartalmaz well and thus its release oral dosage form, when administered orally, where the ratio of opioid antagonist to opioid agonist that felszabadíthatóformájú proportion to amikoraz dosage form is orally administered in releasable form; then the effective dosage form afájdalomcsillapítás terms. Például, amikor az opioidantagonistát egy olyan bevonattal vonjuk be, amely alapjában vévemegakadályozza a felszabadulását, majd ezután egy opioid agonistávalkeverjük össze, és tablettákká sajtoljuk, bizonyos mennyiségű bevonattörhet le, így szabaddá téve a felszabadítandó opioid antagonistát azorális beadás során. For example, when the opioid antagonist is coated with a coating that is basically vévemegakadályozza the release, and then an opioid agonistávalkeverjük together and compressed into tablets, certain amounts of the coating break off, thus making the released opioid antagonist released during azorális administration.

Előnyösen a jelen találmány esetében használható opioid agonistaa morfin, hidromorfon, hidrokodon, oxikodon, kodein, levorfanol,meperidin, métádon és ezek keverékei közül választható. Preferred opioid agonist morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone and mixtures thereof chosen in the present invention. A jelen ta-lálmány esetében használható opioid antagonista előnyös példái analtrexon, naloxon, nalmefén, ciklazacin, levallorfán, ezek gyógyá-szatilag elfogadható sói és ezek keverékei. Preferred examples of the opioid antagonist can be used in the present ta-lálmány analtrexon, naloxone, nalmefene, cyclazacine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. P-0233 21 A jelen találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az opioidagonista és az alapjában véve nem felszabadítható formában jelenlévőopioid antagonista tömegaránya 1:1-50:1, előnyösen 1:1-20:1 vagy15:1-30:1. P-0233 21 certain embodiments of the present invention, the opioid agonist and the substantially non releasable form of the antagonist jelenlévőopioid weight ratio of 1: 1 to 50: 1, preferably 1: 1 to 20: 1 vagy15: 1-30: 1st Az opioid agonista opioid antagonistához viszonyított tö-megaránya, amint azt ebben az alkalmazásban használjuk, a hatóanyagoktömegére vonatkozik. The opioid agonist relative to the opioid antagonist in a weight ratio as used in this application, refers to the hatóanyagoktömegére. így például az opioid antagonista tömege nemtartalmazza a bevonat vagy a mátrix tömegét, amelyek alapjában vévenem felszabadíthatóvá teszik az opioid antagonistát, vagy azantagonista szemcsékkel kapcsolt más lehetséges kötőanyagok tömegét.Bizonyos előnyös kiviteli példákban a tömegarány 1:1-1:10. For example, the weight of the opioid antagonist does not include the weight of the coating or matrix that will account nonreleasable basically the opioid antagonist, or a related azantagonista particles other possible binders tömegét.Bizonyos preferred embodiments, the weight ratio is 1: 1-1: 10th Mivel azopioid antagonista alapjában véve nem felszabadítható formában van azilyen antagonista mennyisége az adagolási formán belül szélesebb tar-tományban változhat, mint azokban az opioid agonista/antagonista ke-verék adagolási formákban, ahol mindkét hatóanyag hozzáférhető a fel-szabadulás szempontjából a beadás során, mivel a készítmény nem függa különböző anyagcserétől vagy a megfelelő működéshez szükséges májkiválasztástól. Since azopioid antagonist basically is azilyen non-releasable form, an amount antagonist vary wider within the dosage form range where, as in the opioid agonist / antagonist ke mixture mixture of dosage forms, where both drugs available on release; terms during administration, since the the composition does not depend upon a variety of metabolic or májkiválasztástól needs to function properly. Biztonsági okokból az alapjában véve nem felszabadít-ható formában lévő opioid antagonista mennyiségét úgy választjuk,hogy ne legyen káros az emberek száméra még akkor sem, ha az adagolá-si forma megbolygatásával teljesen felszabadul. For safety reasons, the opioid antagonist in substantially non-releasable form can amount chosen not to be harmful to humans száméra even if the dispenser-si form completely released disturbing. A jelen találmány szerinti bizonyos előnyös kiviteli példákbanaz opioid agonista a hidrokodon, oxikodon vagy ezek elfogadható sóiés az opioid antagonista, amely alapjában véve nem felszabadíthatóformában van jelen, a naloxon, naltrexon vagy ezek gyógyászatilagelfogadható sói. példákbanaz certain preferred embodiments of the present invention, the opioid agonist is hydrocodone, oxycodone or their acceptable sóiés opioid antagonist which is substantially not present felszabadíthatóformában, naloxone, naltrexone, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Az opioid agonistát egy alapjában véve nem felszabadítható for-májú opioid antagonistával együtt tartalmazó orális adagolási formák,nem korlátozó jelleggel a tabletták vagy a kapszulák. The opioid agonist by a basically non-releasable livers for oral dosage forms comprising an opioid antagonist with, but not limited to, tablets or capsules. A jelen talál-mány szerinti adagolási formák bármilyen szakember számára ismert,kívánatos gyógyászati kötőanyagokat is tartalmazhatnak. dosage forms of the present invention may comprise known detection ranges, it is desirable pharmaceutical excipients to any skilled person. Az orálisadagolási formák továbbá az opioid agonista azonnali felszabadulásátis biztosíthatják. Oral dosage forms as well as the immediate release opioid agonist may provide them. Bizonyos kiviteli példákban a jelen találmány sze-rinti orális adagolási formák a bennük lévő opioid agonista elnyúj- P-0233 In certain embodiments, the present invention valve Rint oral dosage forms of the opioid agonist contained therein elnyúj- P-0233

22 22

rótt felszabadulását biztosítják. ensure the release imposed. Az opioid agonista elnyújtott fel-szabadulását biztosító orális adagolási formák a ayógyszer-formulázószakember számára ismert előállítási eljárásoknak megfelelően állít-hatók elő, például egy elnyújtott hatóanyagleadású hordozó egy olyanmátrixba történő beépítésével, amely az alapjában véve nem felszaba-dítható formájú opioid antagonistát tartalmazza; The opioid agonist is sustained for oral dosage forms providing-release behavior is known to the ayógyszer-formulázószakember process conditions produces, can be prepared, for example, a sustained release carrier introducing into olyanmátrixba one containing the essentially of the opioid antagonist is not liberation, it may launch form; vagy az opioidagonistát és az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonistát tartalmazó mátrix elnyújtott hatóanyagleadású bevonásá-val . or a matrix containing the opioid agonist and the substantially non-releasable form of an opioid antagonist with a prolonged release involvement. A visszaélések megelőzésére szolgáló adagolási forma haszna kü-lönösen nagy az olyan erős opioid agonisták orális adagolási formái-val kapcsolatban, amelyek értékes fájdalomcsillapítók, de a vissza-élés lehetősége nagyobb. A dosage form for preventing misuse Especially, use of a high-dosage forms of strong opioid agonists oral connection with which valuable analgesics but the potential for increased back-existence. Ez különösen igaz az olyan elnyújtotthatóanyagleadású termékekre, amelyek egységdózisonként bizonyos ideigfelszabadítandó kívánatos opioid agonista nagy dózisát tartalmazzák.A kábítószer élvezők ilyen elnyújtott hatóanyagleadású termékhez jut-nak hozzá, majd összetörik, megőrlik, extrahálják vagy máshogy káro-sítják a terméket oly módon, hogy az adagolási forma teljes tartalmahozzáférhetővé váljon az azonnali felszívódás érdekében. This is particularly true where elnyújtotthatóanyagleadású products having desirable opioid agonist high doses of certain ideigfelszabadítandó tartalmazzák.A drug addicts List has such sustained-release product per unit dose added, followed by grinding, is ground, extracted or otherwise damage has ensure the product such that the dose tartalmahozzáférhetővé become full form for immediate absorption. Mivel a ta-lálmány szerinti adagolási forma ily módon történő megbolygatása azteredményezi, hogy az opioid antagonista is hozzáférhetővé válik afelszívódáshoz, így a jelen találmány az ilyen visszaélések meghiúsí-tására szolgáló eszközt biztosít. Since the disturbance of the dosage form of the invention in this manner azteredményezi that the opioid antagonist also becoming available afelszívódáshoz, so the present invention provides a means for such abuse-pouches fail. Továbbá a jelen találmány az opioidagonista teljes dózisának "kiszabaduló" hatásából az átlag beteg szá-mára adódó túladagolás veszélyére ad megoldást. Further, the total dose of the opioid agonist "released" from the effect of the present invention provides a solution for the average patient overdose RF is now caused danger.

Az "elnyújtott hatóanyagleadású" kifejezés a jelen találmány ér-telmében azt jelenti, hogy az opioid agonista felszabadulása az orá-lis adagolási formából olyan sebességgel történik, hogy a vérben(például a plazmában) lévő koncentrációik (szintjeik) a terápiás tar-tományon belül (a minimálisan hatékony fájdalomcsillapítási koncent-ráció, azaz "MEAC" felett), de a toxikus szintek alatt maradnak 8-24órás időtartamon át, előnyösen egy naponta kétszer, vagy egy napontaegyszer beadható készítményen jelzett időtartamig. The term "sustained release" means vascular telmében the present invention, that release of the opioid agonist to the clock-lis dosage form at a rate such that the concentration in the blood (e.g., plasma) (levels) are maintained within the therapeutic range for ( above the minimum effective analgesic concentration can, i.e. "MEAC") but below toxic levels remain at 8-24órás period, preferably in a twice a day, or a time period indicated by a once daily administrable formulation. P-0233 ·· 23 A találmány egy biztonságosabb (például kisebb légzési dep-resszió) terméket biztosíthat, ha a terméket rossz célra használjákfel, azaz egy olyan terméket, amely a visszaélés kisebb kockázatávalrendelkezik. P-0233 23 ·· of the invention may provide a more secure (e.g., less respiratory dep, expression) of the product if the product is bad használjákfel purposes, i.e., a product that has less risk of abuse.

Bizonyos kiviteli példákban a két opioid agonista keverékét tar-talmazza a készítmény. In some embodiments, the two-opioid agonist was as effective ingredients of the composition. További kiviteli példákban a készítmény egyvagy több opioid agonistát és egy további nem opioid hatóanyagot istartalmaz. Additional embodiments of the composition also includes a plurality of opioid agonist and a further non-opioid drug or one. Az ilyen nem opioid hatóanyagok előnyösen további fájda-lomcsillapítást is biztosítanak és például ilyenek az aszpirin,acetaminofén, nem szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagok("NSAIDS"), NMDA antagonisták és a ciklooxigenáz-II inhibitorok("COX-II inhibitorok"). Such non-opioid drugs would preferably provide additional pain-lomcsillapítást outside, for instance such as aspirin, acetaminophen, non-steroidal antiinflammatory drugs ( "NSAIDS"), NMDA antagonists, and cyclooxygenase-II inhibitors ( "COX-II inhibitors"). Még további kiviteli példákban a készítmény egy nem opioid típu-sú hatóanyagot tartalmazhat, amely a fájdalomcsillapítástól eltérőkívánatos hatást biztosít, ilyenek például a köhögéscsillapító, köp-tető, vértolulást gátló, vagy antihisztamin hatóanyagok és hasonlók. In still other embodiments, the composition may include a non-opioid TIPU-release agent which provides eltérőkívánatos effect analgesia, such as antitussives, spew-roof, decongestant, or antihistamine drugs, and the like. A jelen találmány értelmében az "opioid agonista" kifejezés az"opioid" vagy "opioid fájdalomcsillapító" kifejezésekkel cserélhetőfel és egynél több opioid agonista keverékét foglalja magában, illet-ve magában foglalja az opioid bázisát, vegyes agonista-antagonistákat, részleges agonistákat, ezek gyógyászatilag elfogadha-tó sóit, ezek sztereoizomereit, ezek étereit és észtereit és ezekkeverékeit. According to the present invention, the term "opioid agonist" terms "opioid" or "opioid analgesic" cserélhetőfel and more than covers more opioid agonist mixture of residence-ve includes the opioid base, mixed agonist-antagonists, partial agonists, pharmaceutically acceptable Lake salts thereof, stereoisomers thereof, ethers and esters thereof and ezekkeverékeit. A leírásban ismertetett találmány felöleli az ismertetett opioidagonisták és antagonisták összes gyógyászatilag elfogadható sóját. The invention described herein includes all pharmaceutically acceptable salt thereof of the disclosed opioid agonists and antagonists. Agyógyászatilag elfogadható sók magukban foglalják, nem korlátozó jel-leggel, a fémsókat, például nátrium-só, kálium-só, cézium-só és ha-sonlók; Agyógyászatilag acceptable salts include, but are not limited signal gage metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like:; alkáli földfémek sói, például kalcium-só, magnézium-só éshasonlók; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt éshasonlók; szerves amin-sók, például trietil-amin-só, piridin-só,pikclin-só, etanolamin-só, trietanolamin-só, diciklohexilamin-só,N,N'-dibenzil-etilén-diamin-só és hasonlók; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, pikclin salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzyl-ethylenediamine salt and the like; szervetlen savval képzetesók, például sósavval, brómsavval, szulfáttal, foszfáttal és hason-lókkal, szerves savval képzett sók, például formiáttal, acetáttal, P-0233 24 trifluor-acetáttal, maleáttal, tartaráttal és hasonlókkal;szulfonátok, például metán-szulfonát, benzol-szulfonát, p-toluol-szulfonát, és hasonlók; inorganic acid képzetesók such as hydrochloric acid, skilled hydrobromic, sulfate, phosphate and the like, organic acid salts such as formate, acetate, P-0233 24 trifluoroacetate, maleate, tartrate and the like; sulfonates such as methane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluenesulfonate, and the like; aminosav-sók, például arginát, aszparginát,glutamát és hasonlók. amino acid salts such as arginate, asparginate, glutamate and the like. A leírásban ismertetett opioid agonisták és antagonisták néme-lyike egy vagy több aszimmetrikus központot tartalmazhatnak és ígyerantiomereket, diasztereomereket, és más sztereoizomer formákat ad-hatnak. described herein may include opioid agonists and antagonists German and below one or more asymmetric centers and ígyerantiomereket, diastereomers, and other stereoisomeric forms may ad. A jelen találmány felöleli az összes ilyen lehetséges formát,valamint a racém és oldott formákat és ezek keverékeit. The present invention encompasses all such possible forms as well as racemic and dissolved forms, and mixtures thereof. Amikor a le-írásban ismertetett vegyületek olefines kettős kötéseket vagy másgeometriailag aszimmetrikus központokat tartalmaznak, és ha másképpnem adjuk meg, mind az E, mind a Z geometriai izomereket is a talál-mány oltalmi körébe kívánjuk sorolni. When the down-described writing compounds contain olefinic double bonds or other geometrically asymmetric centers, and unless otherwise stated, is to be classified in both E and Z geometric isomers are within the scope of the detection ranges. Az összes tautomert a jelentalálmány oltalmi körébe kívánjuk érteni. All tautomers are intended to understand the scope of the present invention.

Amint a leírásban alkalmazzuk, a "sztereoizomerek" kifejezés azegyes molekulák összes izomerére vonatkozik, amely molekulák csak azatomjaik orientációjában térnek el. As used herein, the term "stereoisomers" refers to all isomers azegyes molecules having only differ in the orientation of azatomjaik. Ez magában foglalja az egynéltöbb királis központtal rendelkező vegyületek enantiomereit és izom-ereit, amelyek nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek). It includes enantiomers and isomers thereof, the compounds egynéltöbb chiral center that are not mirror images of one another (diastereomers). A "királis központ" kifejezés egy olyan szénatomra utal, amelynégy különböző csoporttal kapcsolódik. The term "chiral center" refers to a carbon atom to which four different groups attached.

Az "enantiomer" vagy "enantiomer jellegű" kifejezések egy olyanmolekulára utalnak, amelyeknél a tükörkép nem hozható fedésbe az ere-deti képpel, és ennélfogva optikailag aktívak, ahol az enantiomer egyirányban forgatja el a polarizált fény síkját és annak tükörképe apolarizált fény síkját az ellentétes irányban forgatja el. The term "enantiomer" or "enantiomeric type" refer to a olyanmolekulára which the mirror image is not superimposable on the origi-nal image and hence optically active wherein rotating the enantiomer in one direction in the plane of polarized light and its mirror image apolarizált light plane in the opposite direction rotates. A "racém" kifejezés az enantiomerek egyenlő részeinek keverékéreural és amely optikailag inaktív. The term "racemic" refers keverékéreural equal parts of enantiomers and which is optically inactive. A "felbontás" kifejezés arra utal, hogy egy molekula kétenantiomer formájának egyikét elválasztjuk vagy töményítjük vagycsökkentjük a mennyiségét. The term "resolution" refers to any of two molecular forms kétenantiomer separated or concentrated vagycsökkentjük the amount.

Az 1. ábra a 20. példa eredményeinek grafikus bemutatása. Figure 1 is a graphic representation of the results of Example 20. A 2. ábra a 23. példa eredményeinek grafikus bemutatása. Figure 2 is a graphical presentation of the results of Example 23. P-0233 25 A 3. ábra a 24. példa eredményeinek grafikus bemutatása. P-0233 25 Figure 3 is a graphic representation of the results of Example 24.

Természetesnek tekinthető, hogy az opioid receptoroknak legalábbhárom alfajtája létezik, amelyeket μ, κ is δ gcprcpg betűkkel jelölnek.Ezeken a kereteken belül a μ-receptorról úgy tartják, hogy részt vesza gerincvelői fájdalomcsillapításban, légzési depresszióban, eufóriá-ban és fizikai függőségben. be considered natural that the opioid receptors exist in at least three alfajtája, which is believed μ, κ is δ gcprcpg letters jelölnek.Ezeken within the framework of the μ-receptor that is involved in spinal analgesia, respiratory depression, euphoria, and in physical dependence. A ?-receptorról úgy tartják, hogy résztvesz a gerincvelői fájdalomcsillapítás, pupillaszűkület és nyugtatáselőidézésében. The? -Receptorról is believed to be involved in spinal analgesia, miosis and nyugtatáselőidézésében. A ?-receptorok aktiválása rossz közérzetet és halluci-nációkat, valamint légzési és érmozgató stimuláló hatásokat okoznak.A μ-receptortol eltérő és ?-val jelölt receptort ismertetnek az egérondóelvezető-csövében (Lord és mtsai., Natúré, 1977, 267, 495-99).Úgy vélik, hogy az opioid agonisták az agonista hatásukat elsődlege-sen μ-receptoron fejtik ki is kisebb mirtikben a κ-receptoron. The? -Receptors activation discomfort and Hallucinogen-areas simultaneously, as well as respiratory and érmozgató stimulatory effects okoznak.A μ-receptors than and? With labeled receptor disclosed in egérondóelvezető-tube (Lord et al., Nature, 1977, 267, 495- 99) .Úgy believed that the opioid agonists exert their agonist actions primarily as sen-μ-receptor also mirtikben the smaller κ-receptor. Vannihány hatóanyag, amely úgy tűnik, hogy részleges agonistaként műkö-dik az egyik receptor-típuson vagy a másikon. Vannihány agent which seems to be a partial agonist operation ith one receptor type or another. Az ilyen hatóanyagokcsúcshatást mutatnak. Such drugs have a peak effect. Ilyen hatóanyagok a nalorfin, propiram ésbuprenorfin. Such drugs nalorphine, propiram ésbuprenorfin. Még további hatóanyagok kompetitív antagonistákként mű-ködnek a μ-receptoron és blokkolják a morfinszerű hatóanyagok hatása-it működésüket a ?- és ?-receptorokon kifejtve. Even more agents a competitive antagonists, they are the μ-receptor and block the effect of morphine-like drugs-it operation in the - and -receptors shelled?. Az agonista-antagonista kifejezés a hatások ilyen mechanizmusának ismertetésétfoglalja magában. The term agonist-antagonist effects includes the description of such a mechanism includes. A jelen találmány egy, a fájdalomcsillapító választék meglévőszabályozott hatóanyagleadású fájdalomcsillapítókhoz hasonló szabá-lyozott hatóanyagleadású opioid fájdalomcsillapítóra vonatkozik, ame-lyet a rossz célra történő felhasználás, visszaélés és diverzió csök-kentése érdekében formulázunk. The present invention relates to a sustained release opioid analgesic-regulated lyozott similar analgesic choices existing controlled-release analgesics, ame-LYET formulated for use in misuse, abuse and diversion reduce REDUCTION. Bizonyos kiviteli példákban ezeket atulajdonságokat az opioid antagonista, például naltrexon-hidrokloridbeépítése adja, amelyet önmagában egy önálló szabályozotthatóanyagleadású mátrixban formulázunk. In certain embodiments, these atulajdonságokat the opioid antagonist such as naltrexone hydrochloride incorporation claims which is formulated in a separate szabályozotthatóanyagleadású matrix itself. E készítmény tulajdonságaitúgy fejlesztjük ki, hogy visszaélés vagy megbolygatás körülményeiközött az antagonista felszabadul, míg az előbbi alkalmazási körülmé-nyek között az antagonista jelentéktelen mennyisége (olyan mennyiség, P-0233 ·· • 4♦ ·· « » · 26 amely nem befolyásolja a beteg által tapasztalt fájdalomcsillapítást)szabadul fel. This composition is developed tulajdonságaitúgy to abuse or tamper conditions of the antagonist is released, whereas in the former application circum-ones insignificant amount of the antagonist (an amount, P-0233 ·· ·· ♦ • 4 «» · 26 is not affected by experiencing pain) is released. A találmány bizonyos kiviteli példáiban a készítmény antagonisoakomponensének felszabadulását a megbclygatás, például összetörés vágy-rágás után felszabadult mennyiség ép készítményből felszabadulómennyiségéhez viszonyított arányával fejezzük ki. Some embodiments of the invention, the release composition antagonisoakomponensének the amount released intact formulation is expressed as the ratio felszabadulómennyiségéhez megbclygatás after, for example, crushing or chewing. Az arányt ezáltal[ sérült]/[ép] törtként fejezzük ki, és az a kívánatos, hogy ez azarány legalább 4:1 vagy nagyobb (1 órán belüli felszabadulás a sérültkészítményből / 1 órán belüli felszabadulás az ép készítményből).Amikor az antagonista a naltrexon, akkor előnyös, ha az ép adagolásiforma 0,25 mg-nál kevesebbet, előnyösen 0,125 mg-ot vagy kevesebbetszabadít fel 1 órán belül, míg amikor az adagolási formát összetörikvagy megrágják 1 óra után 0,25 mg vagy több naltrexon szabadul fel.Az értékek származtatását a 17, 18 és 19. példákban ismertetjük. The ratio thus [Crushed] / [normal], expressed as a fraction, and it is desirable that this azarány at least 4: 1 or greater (release within 1 hour intra sérültkészítményből / 1 hr release the intact formulation) .When the antagonist is naltrexone , it is preferred that the intact adagolásiforma less than 0.25 mg, preferably 0.125 mg or up kevesebbetszabadít 1 hour, while when the dosage form is crushed or chewed after 1 hour of 0.25 mg or more naltrexone released values ​​fel.Az derivation of the examples 17, 18 and 19. A jelen találmány opioid agonista orális adagolási formáját biz-tosítja, amely csökkenti a benne lévő opioid agonistával történővisszaélés lehetőségét. In the present invention an oral dosage form of opioid agonist-Com remain constant, which reduces the possibility of an opioid agonist contained therein and hints abuse. A jelen találmány egy olyan adagolási formátfoglal magában, amely az opioid agonista orális úton terápiásán haté-kony mennyiségét egy opioid antagonistával együtt tartalmazza. The present invention includes a dosage form comprising an opioid antagonist together Hate effective amount of the opioid agonist is orally therapeutically. Azopioid antagonista alapjában véve nem felszabadítható formájú. Azopioid antagonist substantially non-releasable form.

Bizonyos előnyös kiviteli példákban az alapjában véve nem fel-szabadítható formájú opioid antagonista egy olyan bevonattal bevontopioid antagonista szemcséket tartalmaz, amely alapjában véve megaka-dályozza annak felszabadulását. In certain preferred embodiments, the substantially non-freeing up in the form of an opioid antagonist with a coating comprising bevontopioid antagonist particles, which are basically stuck-dályozza release thereof. Az előnyös kiviteli példákban azilyen bevonat körülveszi az antagonista szemcséket és a hatóanyagszámára átjárhatatlan, illetve a gyomor-bélrendszerben nem oldódik.Amikor a jelen találmány szerinti adagolási formát orálisan adjuk beaz embereknek, az opioid antagonista alapjában véve nem szabadul fela bevonatból és, ezáltal nem férhető hozzá a testbe történő felszaba-duláshoz. Preferred embodiments azilyen coating surrounds the antagonist particles and is impermeable for the active ingredient and the gastrointestinal tract is not oldódik.Amikor dosage form of the present invention is administered orally leaking humans, the opioid antagonist is not substantially released task the coating and thus not accessible release as in the body. így az opioid antagonista, jóllehet az adagolási formábanvan jelen, alapjában véve nem blokkolja az opioid agonista fájdalom-csillapító hatásosságát. Thus, the opioid antagonist, although present in the dosage formábanvan basically does not block the opioid agonist pain palliative effectiveness. Azonban, ha a jelen találmány szerinti orá-lis adagolási formát a bevonat sértetlenségének veszélyeztetésével P-0233 However, if the dosage form is clock-lis according to the present invention the coating integrity compromise the P-0233

megbolygatjuk, a benne lévő opioid antagonista hozzáférhetővé válik,hogy legalább részben blokkolja az opioid agonista hatását. tampered with, the opioid antagonist contained therein would be made available to at least partially block the effect of the opioid agonist. Ez a tu-lajdonság csökkenti az orális adagolási formában lévő opioidagonistával történő visszaélés vagy diverzió lehetőségét. This reduces the possibility of tumor lajdonság opioid agonist in an oral dosage form of misuse or diversion. Például, havalaki megpróbál visszaélni a jelen találmány szerinti orális adago-lási formában lévő hatóanyaggal, például rágással, töréssel, őrlésselvagy oldószerben történő oldással melegítés mellett (például 45-50°C-nál nagyobb hőmérsékleten) , a bevonat megsérül, és többé nem akadá-lyozza meg az opioid antagonista felszabadulását az adagolási formá-ból. For example, if someone is trying to abuse by dissolution of drug in orally administered LASIK form of the present invention, e.g., chewing, crushing, grinding or solvent with heat (e.g., greater 45 to 50 ° C reaction temperature), the coating is damaged and no longer hampered governs the release of the opioid antagonist from the dosage form. A beadás során az opioid antagonista felszabadul és jelentősenblokkolja az opioid agonista eufóriás hatását. Upon administration, the opioid antagonist is released and jelentősenblokkolja euphoric effect of the opioid agonist. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az opioidagonista bevont opioid antagonistához viszonyított aránya olyan, hogyamikor az orális adagolási formát az alapjában véve nem felszabadít-ható opioid antagonistát biztosító bevonat sértetlenségének veszé-lyeztetésével megbolygatják, az agonista eufóriás hatását az opioidantagonista által hatástalanítja, amikor egy humán alany által oráli-san, parenterálisan, intranazálisan vagy szublinguálisan rossz célrahasználják. certain embodiments of the invention the ratio of the opioid agonist relative to the opioid antagonist is coated such that when the oral dosage form according to the basically non-releasable by providing opioid antagonist coating integrity tampered emergency lyeztetésével, the euphoric effect of the agonist deactivates by the opioid antagonist when a human subject by oral-san, parenterally, intranasally or sublingually célrahasználják bad. A jelen találmány egy olyan orális adagolási formát is magábanfoglal, amely egy felszabadítható formájú opioid antagonistát tartal-maz egy opioid agonistával és bevont opioid antagonista szemcsékkelegyütt, ahol az agonista nem bevont opioid antagonistához viszonyí-tott aránya olyan, hogy az orális adagolási forma, amikor kívánt mó-don orálisan adják be, akkor az a fájdalomcsillapítás szempontjábólhatékony legyen. The present invention provides an oral dosage form also includes forming a releasable form of the opioid antagonist comprise maz an opioid agonist and coated opioid antagonist szemcsékkelegyütt, wherein the agonist is an opioid antagonist uncoated relationship, to the ratio is such that the oral dosage form, when desired administered orally by adding a base can be the pain relief in terms of efficiency. A jelen találmány bizonyos más kiviteli példáiban az alapjábanvéve nem felszabadítható formájú opioid antagonista egy olyan mátrix-ban diszpergált opioid antagonistát tartalmaz, amely alapjában vévenem felszabadíthatóvá teszi az antagonistát, ahol a mátrix egy vagytöbb gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. Certain other embodiments of the present invention, the substantially non-releasable form of an opioid antagonist in a matrix comprising an opioid antagonist dispersed, which renders the antagonist substantially nonreleasable, wherein the matrix comprises one or more pharmaceutically acceptable hydrophobic material. Azantagonista alapjában véve nem szabadul fel a mátrixból, így nem vá- P-0233 28 ük hozzáférhetővé a felszívódáshoz a gyomor-bélrendszeren keresztültörténő szállítása során. Azantagonista basically not released from the matrix so you do not vá- in 28 ÜK available for absorption through the transport and hints of the gastrointestinal tract P 0233rd A jelen találmány szerinti bizonyos más kiviteli példákban azantagonistát alapjában véve nem felszabadíthatóvá tevő mátrixban lévőooicid antagonista egy olvadék-extrudált mátrixban diszpergálo opioidantagonistát tartalmaz, ahol a mátrix egy vagy több gyógyászatiiagelfogadható hidrofób anyagot tartalmaz. in certain other embodiments the matrix is ​​substantially nonreleasable azantagonistát no component of the present invention lévőooicid antagonist is a melt-extruded matrix comprises an opioid antagonist dispersed, wherein the matrix comprises one or more gyógyászatiiagelfogadható hydrophobic material.

Az előnyös kiviteli példákban a jelen találmány esetében hasz-nálható opioid agonisták, nem korlátozó jelleggel az alfentanil,allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, klonitazén, kodein, bezitramid,dezomorfin, buprenorfin,dextromoramid,dihidromorfin, butorfanol, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein,dimenoxadol, dimefeptanol, dimetil-tiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etil-metil-tiambutén, etil-morfin, etonitazén, etorfin, dihidroetorfin, fentanilés származékai, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin,izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenacilmorfán, lofentanil,meperidin, meptazinol, metazocin, métádon, metopon, morfin, mirofin,nercein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufén,normcrfin, norpipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum,pentazocin, fenadoxon, fenomorfán, fenazocin, fenoperidin, piminodin,piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoxifén,szufentanil, tili In the present invention, the preferred embodiments use-packed neatly opioid agonists, but not limited to, alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, clonitazene, codeine, bezitramide, desomorphine, buprenorphine, dextromoramide, dihydrocodeine, dihydromorphine, butorphanol, dezocine, diamorphone, dihydrocodeine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, dihydroetorphine, derivatives, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ketobemidone fentanilés , levorphanol, levophenacylmorphan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone, metopon, morphine, myrophine, nercein, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, nalbuphene, normcrfin, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan , phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, profeptazin promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, Tili din, tramadol, az előzőek bármilyen keveréke, azelőzőek bármilyen sói és hasonlók. din, tramadol, mixtures of any of the foregoing, any azelőzőek salts and the like. Bizonyos kiviteli példákban azopioid agonista mennyisége az oltalmazott opioid készítményekben ~5ng-750 mg-ig terjedhet. In certain embodiments, the amount can range from the protected opioid agonist azopioid compositions ~ 5ng 750 mg.

Bizonyos előnyös kiviteli példákban az opioid agonistát ahidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein, levorfanol,meperidin, métádon, oximorfon, buprenorfin, fentanil és ezek szárma-zékai, dipipanon, heroin, tramadol, etorfin, dihidroetorfin,butarfanol, levorfanol, vagy ezek sói, vagy ezek keverékei közül vá-lasztjuk. In certain preferred embodiments, the opioid agonist ahidrokodon, morphine, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, oxymorphone, buprenorphine, fentanyl and their derivatives thereof, dipipanone, heroin, tramadol, etorphine, dihydroetorphine, butarfanol, levorphanol, or their salts, or mixtures thereof by vacuum separator. Bizonyos előnyös kiviteli példákban az opioid agonista azoxikodon vagy hidrokodon. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is hydrocodone or azoxikodon. Az opioidok azonos fájdalomcsillapítást P-0233 29 eredményező dózisait a hidrokodon 15 mg dózisával összehasonlítva azalábbi 1. táblázatban adjuk meg: 1. táblázat: Az opioidok azonos fájdalomcsillapítást eredményező dózisai equal doses of opioids analgesia P-0233, resulting in 29 mg dose compared to 15 are presented in Table 1. azalábbi hydrocodone: Table 1: identical doses resulting in pain Opioids

Opioid Számított dózis(mq) Oxikodon 13,5 Kodein 90,0 Hidrokodon 15,0 Hidromorfon 3,375 Levorfanol 1,8 Meperidin 135,0 Métádon 9,0 Morfin 27,0 Opioid Calculated Dose (mg) Oxycodone 13.5 Codeine 90.0 Hydrocodone 15.0 Hydromorphone 3.375 Levorphanol 1.8 Meperidine 135.0 Methadone 9.0 Morphine 27.0

Habár a hidrokodon és oxikodon hatékony a fájdalom kezelésében,mégis nagy a kísértés a visszaélésre az olyan egyéneknél, akik. Hydrocodone and oxycodone Although effective in the treatment of pain, yet the temptation to abuse of individuals who. fizio-lógiásán függenek az opioidoktól vagy akik az opioidokat nem terápiáscélokra használják fel. physio kits purchased or who are dependent on opioids opioids are not used for therapeutic purposes. Más opioidokkal kapcsolatos korábbi tapaszta-lat azt mutatja, hogy ezek csökkentik a visszaélés lehetőségét, ami-kor az opioidokat egy narkotikus antagonistával együtt adják be azolyan betegeknek, akik visszaeső szenvedélybetegek (Weinhold LL ésmtsai., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone inNon-Dependent Humans, Drug and Alcohol Depandance 1992; 30:263-274; previous experi-lat with other opioids has shown that they reduce the possibility of abuse, which, when opioids are administered azolyan patients with a narcotic antagonist who relapsed addicts (Weinhold LL ésmtsai., Buprenorphine Alone and in Combination with Naltrexone INNO-Dependent Humans, Drug and Alcohol Depandance 1992; 30: 263-274;

Mendelson J. és mtsai., Buprenorphine and Naloxone Interactions inOpiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. Mendelson J., et al., Buprenorphine and Naloxone Interactions inOpiate-Dependent Volunteers, Clin Pharm Ther. 1996; 1996; 60:105-114; 60: 105-114; ame-lyek mindegyikét az azokra való hivatkozással építünk be a leírásba).Ezek a készítmények azonban nem tartalmaznak olyan opioidantagonistát, amely alapjában véve nem felszabadítható formájú. those in which each of those incorporated in the incorporated by reference) .These however the compositions do not contain an opioid antagonist which is substantially non-releasable form. Azopioid antagonista inkább a gyomor-bélrendszerben szabadul fel, ami-kor orálisan beadva hozzáférhetővé válnak a felszívódáshoz, a gazdafiziológiájára bízva, hogy az anyagcsere eltérően alakítsa át azagonistát és antagonistát, és hatástalanítsa az agonista hatásokat. Azopioid antagonist rather is released in the gastrointestinal tract, which, when administered orally they become available for absorption, leaving gazdafiziológiájára that modify metabolic and differently for azagonistát antagonist and disarm the agonist effects. A hidrokodon egy félszintetikus narkotikus fájdalomcsillapító ésköhögéscsillapító, más központi idegrendszeri és gyomor-bélrendszeritatásokkal. Hydrocodone is a semisynthetic narcotic analgesic ésköhögéscsillapító, other central nervous system and gastrointestinal bélrendszeritatásokkal. Kémiailag a hidrokodon egy 4,5-epoxi-3-metoxi-17-metil-morfinan-6-on, és dihidrokodeinonként is ismert. Chemically, hydrocodone is known a 4,5-epoxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-one, and also dihydrocodeinone. Mint más opioidokraa hidrokodor.ra is rá lehet szokni és esetében morfin-típusú drogfug- P-0233 • · ·· ·· As you get used to it and other opioidokraa hidrokodor.ra for morphine-type drogfug- P-0233 · • ·· ··

30 gőség alakulhat ki. 30 dependency can occur. A hidrokodon feleslegben alkalmazott dózisai, másópium származékokhoz hasonlóan gyengíti a légzést. doses of other opioid excess Hydrocodone weakens respiration like derivatives.

Az orális hidrokodon Európában is kapható köhögéscsillapítószerként (Belgium, Németország, Görögország, Olaszország, Luxemburg,Norvégia és Svájc). Oral hydrocodone is also available köhögéscsillapítószerként Europe (Belgium, Germany, Greece, Italy, Luxembourg, Norway and Switzerland). Parenterális készítmény is kapható Németországbanköhögéscsillapító szerként. Parenteral formulation is also available Németországbanköhögéscsillapító agent. Fájdalomcsillapítóként történő alkalmazáscéljából a hidrokodon-bitartarát az Egyesült Államokban kereskedelem-ben kapható, de csak nem opiát hatóanyagokkal rögzített készítmény-ként (azaz ibuprofén, acetaminofén, aszpirin, stb.) a mérsékelt vagymérsékelten súlyos fájdalom enyhítésére. alkalmazáscéljából with an analgesic, hydrocodone bitartrate is available in commerce in the United States, but only non-opiate compositions as recorded drugs (i.e., ibuprofen, acetaminophen, aspirin, etc.). vagymérsékelten severe moderate pain alleviation. A hidrokodon szokásos adagolási formája az acetaminofénnelegyüttes készítmény, és például a kereskedelemben Lortab® néven kap-ható az Egyesült Államokban az UCB Pharma, Inc. cégtől 2,5/500 mg,5/500 mg, 7,5/500 mg és 10/500 mg hidrokodon/acetaminofén tablettakiszerelésekben. The normal dosage form of hydrocodone acetaminofénnelegyüttes composition, and for example, can receive in the trade as Lortab® in the United States from UCB Pharma, Inc., 2.5 / 500 mg, 5/500 mg, 7.5 / 500 mg and 10 / 500 mg hydrocodone / acetaminophen tablet formulations. A tabletták 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 650 mgacetaminofén; Tablets of 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 650 mgacetaminofén; és 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 750 mg acetaminofénarányú kiszerelések is kaphatók. and 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 750 mg acetaminofénarányú formulations are also available. Az aszpirinnal kombinált hidrokodontegy orális adagolási formában adják be a felnőtteknek általában 1-2tablettát minden 4-6 órában a fájdalom enyhítése céljából. The combined aspirin hidrokodontegy administered in oral dosage form to adults generally 1-2tablettát every 4-6 hours for relieving pain. A tabletta5 mg hidrokodon-bitartarátot és 224 mg aszpirint 32 mg koffeinnel;vagy 5 mg hidrokodon-bitartarátot és 500 mg aszpirint tartalmaz. The tabletta5 mg hydrocodone bitartrate and 224 mg aspirin, 32 mg caffeine; includes or 5mg hydrocodone bitartrate and 500mg aspirin. Egyviszonylag új készítmény hidrokodon-bitartarátot és ibuprofént tar-talmaz. Egyviszonylag new formulation comprises hydrocodone bitartrate and ibuprofen tar talmaz. Az Egyesült Államokban a Knoll Laboratories cégtől kereskede-lemben kapható Vicoprofen® 7,5 mg hidrokodon-bitartarátot és 200 mgibuprofént tartalmazó tabletta. Tablets containing the United States available from Knoll Laboratories merchant account Vicoprofen® 7.5 mg hydrocodone bitartrate and 200 mgibuprofént. A jelen találmány magában foglalja azilyen készítményeket, amelyek ezen felül tartalmazzák az alapjábanvéve nem felszabadítható antagonistát biztosító bevonattal bevontopioid antagonista szemcséket is. The present invention includes azilyen compositions which comprise a layer providing the substantially non-releasable antagonist bevontopioid antagonist particles can additionally.

Az oxikodon, amely kémiailag 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinán-6-onként ismert, egy opioid agonista, amelynek alapve-tő terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Oxycodone, chemically known as 4,5-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-another, is an opioid agonist, a crucial area-to therapeutic action is analgesia. Az oxikodon más terápiáshatásai a szorongás csökkentése, eufória és ellazulás érzései. Other therapeutic effects of oxycodone reduce anxiety, euphoria and feelings of relaxation. A fáj-dalomcsillapító hatásának pontos mechanizmusa nem ismert, de P-0233 • · 31 opioidhoz hasonló aktivitással rendelkező endogén vegyületekre speci-fikus CNS cpicid receptorokat azonosítottak az agy és a gerincvelő-ben, amelyek szerepet játszanak a hatóanyag fájdalomcsillapító hatá-saiban . The precise mechanism of the analgesic is unknown, but P-0233 • · 31 similar endogenous opioid activity compounds specificity CPIC CNS-specific receptors have been identified in the brain and spinal cord in which play a role in the analgesic effects of the drug-endeavor will.

Az oxikodon az Egyesült Államokban például a Purdue Pharma LPcégtől kapható Oxycontir.S néven a kereskedelemben orális beadásraszolgáló szabályozott hatóanyagleadésú tablettákként kapható, amely10 mg, 20 mg, 40 mg és 80 mg oxikodon-hidrokloridot tartalmaz; Oxycodone is available in the US as Purdue Pharma LPcégtől As Oxycontir.S hatóanyagleadésú available commercially as tablets for oral beadásraszolgáló controlled amely10 comprises mg, 20 mg, 40 mg and 80 mg oxycodone hydrochloride; ésszintén a Purdue Pharma LP cégtől kapható OxylR™ néven azonnalfelszabaduló kapszulákként kapható, amely 5 mg oxikodon-hidrokloridottartalmaz. ésszintén available available from Purdue Pharma LP under the tradename ™ OxylR azonnalfelszabaduló capsules containing 5 mg oxycodone hidrokloridottartalmaz. A jelen találmány magában foglalja az ilyen készítménye-ket, amelyek ezen felül tartalmazzák az alapjában véve nem felszaba-dítható antagonistát biztosító bevonattal bevont opioid antagonistaszemcséket is. The present invention includes such compositions of agents, comprising the opioid coated with substantially no liberation-coat that may launch antagonist antagonistaszemcséket still further.

Az előnyös kiviteli példákban a jelen találmány szerinti opioidantagonista a naltrexon, nelmefén, ciklazacin, levallorfan és ezekkeverékei. In preferred embodiments, the opioid antagonist of the present invention are naltrexone, nelmefén, cyclazacine, levallorphan and mixtures thereof. Bizonyos előnyös kiviteli példákban az opioid antagonistaa naloxon vagy naltrexon. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist is naloxone or naltrexone. Bizonyos kiviteli példákban, az alapjábanvéve nem felszabadítható formájú opioid antagonista mennyisége 10 ng-275 mg. In certain embodiments, the amount of the opioid antagonist substantially non-releasable form 10 ng 275 mg. A naloxon egy olyan opioid antagonista, amely majdnem megszünte-ti az agonista hatásait. Naloxone is an opioid antagonist which is almost ceased, ti-effects of the agonist. A maximum 12 mg naloxon szubkután dózisainem hoz létre észrevehető szubjektív hatásokat és 24 mg naloxon iscsak enyhe álmosságot okoz. The subcutaneous doses up to 12 mg of naloxone produce appreciable subjective effects and causes only slight drowsiness 24 mg naloxone. Az embernek intramuszkulárisan vagyintravénásán beadott naloxon alacsony dózisai (0,4-0,8 mg) megakadá-lyozza vagy azonnal megfordítja a morfinhoz hasonló opioid agonistahatásait. naloxone intramuscularly administered to man vagyintravénásán low doses (0.4-0.8 mg) immediately reverses or prevents the opioid agonistahatásait similar to morphine. Egy míg intravénásán beadott naloxon esetében beszámoltakarról, hogy teljesen blokkolja 25 mg heroin hatását. For a while naloxone intravenously beszámoltakarról to completely block the effect of 25 mg of heroin. A naloxon hatá-sai majdnem azonnal láthatók az intravénás beadás után. The effects of naloxone-sai seen almost immediately after intravenous administration. A hatóanyagaz orális beadás után felszívódik, de arról számoltak be, hogy azanyagcsere folyamat során a májon keresztüli első áthaladásakor gyor-san alakul át egy inaktív formává oly módon, hogy jelentősen alacso-nyabb hatással rendelkezik, mint amikor parenterálisan adják be. The hatóanyagaz absorbed after oral administration, but has been reported to occur during the process azanyagcsere first passage through the liver for a fast-san inactive form so that substantially has as lower activity than when administered parenterally. Az 1 P-0233 32 g-nál nagyobb orális dózis esetében arról számoltak be, hogy kevesebbmint 24 óra alatt majdnem teljesen átalakul. have reported for the larger one P-32 0233 g for oral dosage that almost complete conversion in less than 24 hours. Ismertették továbbá,hogy a szublinguálisan beadott naloxon 25 %-a szívódik fel (Weinbergés mtsai., Sublingual Asorption of selected Opioid Anelgesics, ClinPharmacol Ther. (1988); 44:335-340). It has been reported that 25% of naloxone administered sublingually is absorbed (Weinbergés al Sublingual Asorption of selected Opioid Anelgesics, ClinPharmacol Ther (1988) 44:.. 335-340). Más opioid antagonisták, például a ciklazocin és naltrexon, ame-lyek mindegyike cíklopropil-metil szubsztituensekkel rendelkezik anitrogénatomon, orálisan beadva megőrzik a hatékonyságuk nagy részétés a hatásuk időtartama is hosszabb, amely megközelíti a 24 órát azorális adagolásokat követően. Other opioid antagonists, for example, has anitrogénatomon cyclazocine and naltrexone, those in which each of cyclopropylmethyl substituents retain their efficacy when administered orally részétés longer durations of action, approaching 24 hours after the administration were azorális.

Az előzőleg opioidokra rászokott betegek kezelése során analtrexont nagy orális dózisokban (100 mg felett) használják, hogymegakadályozzák az opioid agonisták eufóriát előidéző hatásait. In the treatment of patients previously addicted to opioids analtrexont (over 100 mg) is used in large oral doses hogymegakadályozzák agonists euphoric effects of the opioid. Analtrexon esetében arról számoltak be, hogy erős preferenciális blok-koló hatást fejtenek ki a μ-δ helyekkel szemben. For Analtrexon reported to exert strong preferential blocker effect against the μ-δ slots. A naltrexon az opioid agonista tulajdonságokkal nem rendelkezőoximorfonhoz hasonló szintetikus vegyületként ismert és szerkezete azoximorfon szerkezetétől az oximorfon nitrogénatomján lévő metil-csoport ciklopropil-metil-csoporttal történő helyettesítésében térel. Naltrexone is known and structure similar opioid not rendelkezőoximorfonhoz synthetic compounds as agonist properties azoximorfon structure of the substitution on the methyl cyclopropyl methyl group on the nitrogen atom of oxymorphone baffle. A naltrexon hidroklorid sója 100 mg/cm3-ig oldódik vízben. Naltrexone hydrochloride is soluble in water at 100 mg / cm 3. Analtrexon gyógyászati és farmakokinetikai tulajdonságait számos ál-latmodellben és klinikai kísérletben becsülték meg (lásd példáulGonzalez JP. És mtsai. Naltrexone: A review of its Pharmacodynamicand Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in Managementof Opioid Dependence. Drugs 1988; 35:192-213, amelyeket az azokravaló hivatkozással építünk be a leírásba). pharmaceutical and pharmacokinetic properties Analtrexon was estimated by a number of animal models and clinical trials (see JP példáulGonzalez et Naltrexone: review of its Pharmacodynamicand Pharmacokinetic Properties and Therapeutic Efficacy in the Managementof Opioid Dependence Drugs 1988; 35:... 192-213 in incorporated herein by reference them). Orális beadást követően analtrexon gyorsan felszívódik (1 órán belül) és 5-40 %-os orális bio-lógiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. It is rapidly absorbed following oral administration analtrexon (within 1 hour) and has 5 to 40% of the oral bio-cal accessibility. A naltrexon fehérje megkötésekörülbelül 21 %-os és az egységdózis beadását követő mennyiségi el- oszlása 16,1 1/kg. Naltrexone megkötésekörülbelül 21% protein and quantitative El- from splitting following the unit dose of 16.1 1 / kg. A naltrexon a kereskedelemben (ReviaS, DuPont) az alkohol-függőségbeadott cpioidok gátlására (lásd tabletta formájában kaphatókezelésére és az exogén utónpéldául, Revia (naltrexone P-0233 Naltrexone is commercially available (ReviaS, DuPont) for the inhibition of alcohol dependence, where cpioidok (see tablet form kaphatókezelésére and exogenous utónpéldául, Revival (naltrexone P-0233

hydrochlcride tablets). hydrochlcride tablets). Physician's Desk Reference 515' ed.,Montvale, NJ., "Medical Economics" 1997; Physician's Desk Reference 515 'ed, Montvale, NJ "Medical Economics" 1997th.; 51; 51; 957-959. 957-959. A Revia© 50 mg-os dózisa egészen 24 órát blokkolja a 25 mg intravénásán beadott he-roin gyógyászati hatásait. 50-mg dose of the Revival © up to 24 hours to block the pharmacological effects of intravenously administered 25 mg of HE-Roin.

Ismert, hogy amikor krónikus betegséget alapul véve morfinnalegyütt heroint vagy más opioidokat adnak be, a naltrexon blokkolja azcpioidokkal szembeni fizikai függőség kialakulását. It is known that when morfinnalegyütt heroin or other opioids are administered, based on the development of chronic disease to physical dependence, naltrexone blocks azcpioidokkal. Úgy gondolják,hogy a folyamat, amellyel a naltrexon blokkolja a heroin hatásait, azcpioid receptorokon történő kompetitiv kötődésen keresztül megy vég-be. It is thought that the process by which blocks the effects of heroin, naltrexone, going end-to azcpioid through competitive binding receptors. A naltrexont kábítószer-élvezet kezelésére alkalmazzák azopioidok hatásainak teljes gátlásán keresztül. Naltrexone has been used to treat drug addiction through azopioidok complete inhibition effects. Azt találták, hogy analtrexon legsikeresebb alkalmazása a kábítószer-szenvedély kezeléseesetében a jó prognózissal rendelkező kábítószer-függőkkel végezhetőegy átfogó munka- vagy rehabilitációs program részeként, amely magá-ban foglalja a viselkedési ellenőrzést vagy más teljesítményt fokozóeljárásokat. They found that the most successful analtrexon use of drug addiction Treatment for drug addicts having good prognosis can be performed as part of a comprehensive work or rehabilitation program that includes behavioral control or other performance-enhancing procedures in private. A kábítószer-függőség naltrexonnal történő kezelése ese-tében kívánatos, hogy a beteg legalább 7-10 napig opioid mentes le-gyen. treatment of narcotic dependence with naltrexone, it is desirable ese result that the patient is opioid-free for at least 7-10 days-off mark. A naltrexon kezdeti adagolása e célból jellemző módon körülbe-lül 25 mg, és ha nem jelennek meg az elvonás jelei, az adag 50 mg/napértékre növelhető. The initial dosage of naltrexone for this purpose characterized in LUL around-25 mg, and if no withdrawal symptoms appear, the dose may be increased to 50 mg / day. Az 50 mg napi adagról azt tartják, hogy elegendőklinikai gátlást hoz létre a parenterálisan beadott opioidok hatásai-val szemben. The 50 mg per day to dose is believed to create elegendőklinikai inhibition compared with the effects of parenterally administered opioids. A naltrexont az alkoholizmus kezelésére is alkalmazzákkisegítő szerként szociális és pszihoterápiás eljárásokkal együtt. Naltrexone with social and psychopharmaceutical alkalmazzákkisegítő methods of treating alcoholism agent. A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli példáiban az opioidagonista alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonistához viszonyított aránya az orális adagolási formábanolyan, hogy az opioid agonista hatását legalább részlegesen blokkol-ja, amikor az adagolási formát megrágják, összetörik vagy oldószerbenoldják és melegítik, majd orálisan, intranazálisan, parenterálisanvagy szublinguálisan adják be. ratio of certain preferred embodiments, the opioid agonist is substantially relative nonreleasable form of the opioid antagonist of the present invention, the oral dosage form is such that the effect of the opioid agonist is at least partially blocked-ja when chewed in the dosage form is broken or oldószerbenoldják and heated, and administered orally, intranasally, parenterálisanvagy sublingually. Mivel a jelen találmány szerinti orá-lis adagolási formából, amikor helyesen a kívánt módon adják be,alapjában véve nem szabadul fel az opioid antagonista, ahol az ilyenantagonista mennyisége szélesebb körben változhat mint, amikor az P-0233 • · 34 opioid antagonista az orális beadás során hozzáférhető a gyomor-bélrendszerbe történő felszabaduláshoz. Since the oral dosage form of the present invention, when administered properly as intended, does not substantially release the opioid antagonist, wherein the amount of ilyenantagonista vary widely than when P-0233 · 34 • opioid antagonist is oral administration available release in the gastrointestinal tract during. Biztonsági okokból az alapjá-ban véve nem felszabadítható formában lévő antagonista mennyisége nemlehet káros az emberre, még akkor sem, ha teljesen felszabadul. For security reasons account funds in the amount of antagonist in releasable form should not be harmful to humans even if fully released. Asajátos opioid agonista antagonistához viszonyított aránya szakemberáltali indokolatlan kísérletezés nélkül határozható meg. ratio agonist opioid antagonist Asajátos be determined without undue experimentation by the skilled. A jelen találmány bizonyos kiviteli példáiban az opioid agonistaalapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistához vi-szonyított tömegaránya 1:1-50:1, előnyösen 1:1-20:1. The present invention in certain embodiments of the opioid agonistaalapjában substantially non-releasable form of an opioid antagonist in an amount between vi weight ratio of 1: 1 to 50: 1, preferably 1: 1 to 20: 1st Bizonyos előnyöskiviteli példákban az opioid agonista az oxikodon vagy a hidrokodonés 15-45 mg körüli mennyiségben van jelen, illetve az opioidantagonista a naltrexon és 05-5 mg körüli mennyiségben van jelen. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is present in an amount of oxycodone or hidrokodonés about 15-45 mg and the opioid antagonist is naltrexone and is present in an amount of about 05 to 5 mg. A jelen találmány szerinti orális adagolási forma az opioidagonistán és az antagonistán kívül egy vagy több olyan hatóanyagottartalmazhat, amely ezekkel szinergisztikusan működhet vagy ezekkelnem szinergisztikusan működhet. The oral dosage form of the present invention, in addition to the opioid agonist and antagonist, one or more hatóanyagottartalmazhat which may act synergistically with these or those not act synergistically. így bizonyos kiviteli példákban kétopioid agonista keverékét tartalmazhatja az adagolási forma az opioidantagonistán felül. Thus, in some embodiments, a mixture of agonist kétopioid may contain the dosage form in addition to the opioid antagonist. Például az adagolási forma két opioid agonistáttartalmazhat, amelyek különböző tulajdonságokkal rendelkeznek, példá-ul felezési idő, oldhatóság, hatóképesség és bármely előző kombináci-ója. For example, the dosage form of two opioid agonistáttartalmazhat having different properties, Example l-half-life, solubility, potency, and a combination of any previous-Oja. Még további kiviteli példákban egy vagy több opioid agonistát ésegy további nem opioid hatóanyagot is tartalmaz az opioidantagonistán kívül. In still other embodiments, one or more opioid agonist and, an additional non-opioid drug in addition to the opioid antagonist. Ilyen nem opioid jellegű hatóanyagok előnyösentovábbi fájdalomcsillapító hatást biztosítanak és ide tartoznak pél-dául az aszpirin, acetaminofén; Such non-opioid drugs nature előnyösentovábbi provide analgesic activity and include, for examples Daul, aspirin, acetaminophen; a nem szteroid jellegű gyulladásgátlóhatóanyagok ("NSAIDS"), például az ibuprofén, ketoprofén, stb.; non-steroidal antiinflammatory drugs ( "NSAIDS"), e.g., ibuprofen, ketoprofen, etc .; N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták, például egy morfinán,így dextrometorfán vagy dextrorfán, vagy ketamin; N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, e.g., a morphinan such as dextromethorphan or dextrorphan, or ketamine; ciklooxigenáz-IIinhibitorok ("COX-II inhibitorok"); IIinhibitorok cyclooxygenase ( "COX-II inhibitors"); és/vagy glicin receptorantagonisták. and / or glycine receptor antagonists. A jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli példákban a talál-mány lehetővé teszi az opioid fájdalomcsillapító alacsonyabb dózisai-nak alkalmazását további nem opioid agonista, például egy NSA.ID vagy P-0233 • · 35 egy COX-2 inhibitor hozzáadásával. In certain preferred embodiments of the present invention, the invention allows the use of lower doses of the opioid analgesic has a further non-opioid agonist, such as one or NSA.ID P-0233 · 35 • a COX-2 inhibitor addition. Az egyik vagy mindkét hatóanyagalacsonyabb mennyiségének alkalmazásával a hatékony fájdalom-kezeléssel kapcsolatos mellékhatások csökkennek az emberekben. using one or both of the agents lower the amount of side effects associated with effective pain management in humans are reduced.

Megfelelő nem szteroid jellegű gyulladásgátló szerek azibuorofén, diklofenac, naproxen, benoxaprofén, flurbiprofén,fer.cprofén, flubufén, ketoprofén, indoprofén, piroprofén, karprofén,oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprcfén,aminoprofén, tiaprofén-sav, fluprofén, blukloxsav, indometacin,szulindak, tolmetin, zomepirak, tiopinak, zidometacin, acemetacin,fentiazac, klidanac, oxpinac, mefenaminsav, meklofenaminsav,flufenaminsav, nifluminsav, tolfenaminsav, diflurizal, flufenizal,pircxicam, szudoxicam vagy izoxicam és hasonlók. Suitable non-steroidal anti-inflammatory agents azibuorofén, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fer.cprofén, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofén, carprofen, oxaprozin, pramoprofén, muroprofén, trioxaprofén, szuprcfén, aminoprofen, tiaprofenic acid, fluprofen, blukloxsav, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, klidanac, oxpinac, mefenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, pircxicam, szudoxicam or isoxicam, and the like. E hatóanyagok hasz-nálható adagolásai szakember számára jól ismertek. This active-packed neatly administrations in use are well known.

Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták jól ismerteka szakterületen és magukban foglalják, például a morfinánokat, így adextromorfinánt vagy dextrorfánt, ketamint, d-metadont vagy ezek gyó-gyászatilag elfogadható sóit. The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known and contained in the art and include, for example, morphinans such adextromorfinánt or dextrorphan, ketamine, d-methadone or its salts pharmaceutically acceptable. A jelen találmány értelmében az "NMDAantagonista" kifejezés alatt értjük azokat a hatóanyagokat is, ame-lyek blokkolják a fontos intracelluláris jelentőségű NMDA-receptoraktiválást, ilyen például a gangliozid, így a GM; According to the present invention are understood to be those active ingredients, the term "NMDAantagonista" those in which block the intracellular major importance NMDA receptor activation, such as a ganglioside such as GM; vagy a GM:~, egyfenotiazin, például a trifluoperazin vagy egy naftalén-szulfonamid,például az N- (6-amino-hexil)-5-klór-l-naftalén-szulfonamid. or GM: ~ egyfenotiazin such as trifluoperazine or a naphthalene sulfonamide, such as N- (6-aminohexyl) -5-chloro-naphthalene-sulfonamide. Ezekről ahatóanyagokról az US 5321012 és US 5556838 számú Amerikai EgyesültÁllamok-beli szabadalmi leírásokban (Mayer és mtsai.) megállapítot-ták, hogy gátolják a függőséget okozó hatóanyagokkal, példáulnarkotikus fájdalomcsillapítókkal, így morfinnal, kodeinnal, stb.szembeni tolerancia és vagy függőség kialakulását, és az US 5502058számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Mayer ésmtsai.) ezeket a hatóanyagokat a krónikus fájdalom kezelésével kap-csolatban ismertetik, amely szabadalmi leírásokat az azokra való hi-vatkozással építünk be a leírásba. These ahatóanyagokról in US 5321012 and US 5556838, United States Patents (Mayer et al.) Notes antagonists to inhibit the addictive drugs példáulnarkotikus analgesics such as morphine, codeine stb.szembeni tolerance and or formation of addiction, and U.S. those active substances for the treatment of chronic pain get relationships were 5502058számú U. S. patent (Mayer ésmtsai.) which is incorporated herein by patents to the hi-vatkozással to them. Az NMDA antagonistát önmagábanvagy egy helyi érzéstelenítővel, például lidokainnal együtt tartal- P-0233 • · · · 36 mázhatják a készítmények, amint azt a Mayer és mtsai által bejelen-tett szabadalmi leírásokban ismertetik. The NMDA antagonist önmagábanvagy a local anesthetic such as lidocaine together contain P-0233 • · · · 36 mázhatják compositions, as disclosed-in Patent notified by Mayer et al. A krónikus fájdalom glicin receptor antagonistákon keresztültörténő kezelését és az ilyen hatóanyagok azonosítását az US 5514680számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (Weber ésmtsai.) ismertetik, amelyet az arra való hivatkozással építünk be aleírásba. and hints via glycine receptor antagonists and the identification of such drugs is the management of chronic pain is disclosed in U.S. 5514680számú United States Patent Specification (Weber ésmtsai.), incorporated by a reference aleírásba. A szakterületen a COX-2 inhibitorokról és sok kémiai szerkezet-ről ismert, hogy ciklooxigenáz-2 gátlást eredményeznek. The art-known COX-2 inhibitors and many chemical structures are available to result in inhibition of cyclooxygenase-2. COX-2 inhibi-torokat ismertetnek, például az US 5616601; COX-2 inhibitors, tryptase are disclosed, for example, U.S. 5,616,601; 5604260; 5604260; 5593994;5550142; 5593994; 5550142; 5536752; 5536752; 5521213; 5521213; 5475995; 5475995; 5639780; 5639780; 5604253; 5604253; 5552422;5510368; 5552422; 5510368; 5436265; 5436265; 5409944 és 5130311 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban, amelyeket az azokra való hivatkozássalépítünk be a leírásba. 5409944 and No. 5130311, US Patents, which are incorporated by hivatkozássalépítünk to them is. Bizonyos előnyös COX-2 inhibitorok a celecoxib(SC-58635), DUP-697, floszulid (CGP-28238), meloxikam, 6-metoxi-2-nafil-ecetsav (6-MNA), MK-966 (Vioxx-ként is ismert), nabumeton (a 6-MNA gyógyszer előalakja), nimeszulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; Certain preferred COX-2 inhibitors include celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulide (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-nafil acid (6-MNA), MK-966 (as Vioxx known), nabumetone (prodrug for 6-MNA shape), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614; vagy ezek keverékei. or mixtures thereof. A COX-2 inhibitor napi 0,005 mg - 140mg/testtömeg kg nagyságrendű adagolási szintjei terápiásán hatásosakegy opioid fájdalomcsillapítóval kombinálva. The COX-2 inhibitor is 0,005 mg per day - 140mg / kg body weight, dosage levels of the order of a therapeutically effective in combination with an opioid analgesic. Másik lehetőségként napi0,25 mg-7 g/beteg COX-2 inhibitort adunk be opioid fájdalomcsillapí-tóval kombinálva. Alternatively napi0,25 mg to 7 g / patient a COX-2 inhibitor is administered in combination with opioid analgesics and-pond. Még további kiviteli példák egy olyan nem opioid hatóanyagot istartalmazhatnak, amely a fájdalomcsillapítástól eltérő kívánatos ha-tást biztosítanak, ilyenek például a köhögéscsillapító, köptető, vér-tolulást gátló szer, antihisztamin hatóanyagok, helyi érzéstelenítőkés hasonlók. In yet further embodiments, a non-opioid drug can also contain, if desirable, to provide TAST other than analgesia, such as the antitussive, expectorant, anti-blood tolulást agent, antihistamine drugs, local érzéstelenítőkés like.

Az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistaelőállítása A jelen találmány bizonyos kiviteli példáiban az alapjában vévenem felszabadítható formájú opioid antagonista az antagonista egyvagy több gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyaggal történő kombi- P-0233 37 Hálásával állítható elő. Opioid antagonistaelőállítása substantially non-releasable form of the opioid is substantially non-releasable form of the antagonist, the antagonist can be one or some embodiments of the present invention may be combined with P-0233 more pharmaceutically acceptable hydrophobic material 37 by extracting. Például az opioid antagonista szemcséi egyolyan bevonattal vonhatók be, amely alapjában véve meggátolja azantagonista felszabadulását és a bevonat egy vagy több hidrofób anya-got tartalmaz. For example, opioid antagonist particles may be coated with a coating that substantially prevents the release azantagonista and the coating comprises one or more hydrophobic nut graphs. Egy másik példa egy olyan opioid antagonista lehet,amelyet egy olyan mátrixban diszpergálunk, amely alapjában véve nemfelszabadíthatóvá teszi az antagonistát, ahol a mátrix egy vagy többhidrofób anyagot tartalmaz. Another example would be an opioid antagonist, may be dispersed in a matrix which provides essentially nemfelszabadíthatóvá the antagonist, wherein the matrix comprises one or többhidrofób material. Bizonyos kiviteli példákban, a gyógyásza-rilag elfogadható hidrofób anyag egy cellulóz polimer, amelyet azetil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-propionát (kis, közepes vagynagy molekulatömegű), cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-acetát-ftálát és cellulóz triacetát. In certain embodiments, the pharmaceutically-rilag acceptable hydrophobic material comprises a cellulose polymer that is The ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose propionate (low, medium or high molecular weight), cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalide and cellulose triacetate. Az etil-cellulóz az egyik példában 44-55 % etoxi-tartalommal rendelkezik. In one example, the ethyl cellulose has a ethoxy content of 44-55%. Azetil-cellulóz alkoholos oldat formájában alkalmazható. The ethyl cellulose used as an alcoholic solution. Bizonyos máskiviteli példákban a hidrofób anyag poli-tejsavat, poliglikolsavatvagy a poli-tejsav és poliglikolsav kopolimerét tartalmazza. In certain other embodiments, the hydrophobic material comprises polylactic acid, poliglikolsavatvagy include polylactic acid and polyglycolic acid copolymer.

Bizonyos kiviteli példákban a hidrofób anyag a cellulóz-éter,cellulóz-észter, cellulóz észter-éter és cellulóz közül választottcellulóz polimert tartalmazhat. In certain embodiments, the hydrophobic material may comprise választottcellulóz polymer cellulose ether, cellulose ester, cellulose ester ether, and cellulose. A cellulózos polimerekhelyettesítettségi foka (DS) az anhidroglükóz egységen 0-nál nagyobbés maximum 3. A helyettesítettségi fok alatt a cellulóz polimeranhidroglükóz egységén lévő azon hidroxil-csoportok átlagos számárértjük, amelyeket egy helyettesítő csoporttal cserélünk ki. The cellulosic polimerekhelyettesítettségi degree (DS) of the anhydroglucose unit nagyobbés than 0 up to 3. The degree of substitution of the hydroxyl groups over the average number rate polimeranhidroglükóz understood in the unit of the cellulose, which has been replaced by a substituting group. A jelleg-zetes anyagok magukban foglalnak egy a cellulóz-acilát, cellulóz-diacilát, cellulóz-triacilát, cellulóz-acetát, cellulóz-diacetát,cellulóz-triacetát, mono-, di- és tricellulóz alkanilátok, mono-, di-és tricellulóz-aroilátok, és mono-, di- és tricellulóz alkenilátokközül választott polimert. The character-representative materials include a cellulose acylate, cellulose diacylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate, mono-, di- and tricellulose alkanylates, mono-, di- and tricellulóz- aroylates, and mono-, di- and tricellulose alkenilátokközül polymer chosen. A polimerekre példák a 0-1 DS-sel és maxi-mum 21 % acetil-tartalommai rendelkező cellulóz-acetát; The polymers of Examples 0-1 with DS and maxi-mum 21% acetyl content of cellulose acetate; a maximum 32-39,8 % acetil-tartalommai és 1-2 DS-sel rendelkező cellulóz-acetát; the maximum 32 to 39.8% acetyl content and 1 to 2 DS cellulose acetate; a2-3 DS-sel és maximum 35-44,8 % acetil-tartalommai rendelkező cellu-ióz-acetát. a2-3 DS and up to 35 to 44.8% acetyl content of cellulose acetate alginates. A specifikusabb cellulózos polimerek az 1,8 DS értékkel és 39,2-45 % propil-tartalommal és 2,8-5,4 % hidroxil-tartalommal rendelkező P-0233 ...... ·· · · ··; More specific cellulosic polymers having DS values ​​of 1.8 and 39.2 to 45% and containing 2.8 to 5.4% propyl hydroxy-containing P-0233 ...... ·· · ··; , • · · · . , • · · ·. - • ·· ·· ·· 38 cellulóz-prcpionát; - • ·· ·· ·· 38 prcpionát cellulose; az 1,8 DS értékkel, 13-15 % acetil-tartalommai és34—39 % butirát-tartalommal rendelkező cellulóz-acetát-butirát; 1,8 DS value from 13 to 15% acetyl content és34-39% butyrate-containing cellulose acetate butyrate; 2-29% acetil-tartalommai, 17-53 % butiril-tartalommal és 0,5-4,7 %bidroxil-tartalommal rendelkező cellulóz-acetát-butirát; 2-29% acetyl content, 17 to 53% butyryl content, and 0.5 to 4.7% bidroxil containing cellulose acetate butyrate; 2,9-3 DSértékkel rendelkező cellulóz-triacilát, például cellulóz-triacetát,cellulóz-trivalerát, cellulóz-trilaurát, cellulóz-tripalmitát, cellu-lóz-triszukcinát és cellulóz trioktanoát; Cellulose triacylate having DSértékkel 2.9 to 3 such as cellulose triacetate, cellulose trivalerate, cellulose trilaurate, cellulose tripalmitate, cellulose trisuccinate and cellulose trioctanoate; 2,2-2,6 DS értékkel rendel-kező cellulóz-diacilátok, például a cellulóz-diszukcinát, cellulőz-dipalmitát, cellulóz-dioktanoát, cellulóz-dipentanoát és a cellulózvegyes észterei, például a cellulóz-acetát-butirát, cellulóz-oktonoát-butirát és cellulóz-acetát-propionát. It has a value from 2.2 to 2.6 DS-generated cellulose diacylates such as cellulose disuccinate, cellulose dipalmitate, cellulose dioctanoate, cellulose dipentanoate cellulózvegyes and esters such as cellulose acetate butyrate, cellulose oktonoát- butyrate and cellulose acetate propionate.

Az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistaelőállítása során használható további cellulóz polimerek az acetalde-hid-dimetil-cellulóz-acetát, cellulóz-acetát-etil-karbamát, cellulóz-acetát-metil-karbamát és cellulóz-acetát-dimetil-amino-cellulóz-acetát. Additional cellulose used in the opioid antagonistaelőállítása substantially non-releasable form polymers of acetaldehyde dimethyl cellulose acetate, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methylcarbamate, and cellulose acetate dimethylamino cellulose acetate.

Az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistaelőállítására használható akril polimerek, nem korlátozó jelleggel,az alkalmazott akril és metakril monomerek móljaira számított 0, ΟΣ-Ο, 03 mól tri(rövid szénláncú alkil)-ammónia csoportot tartalmazó ak-rilsav- és metakrilsav-észterekből (például az akrilsav rövid szén-láncú alkil észtere és a metakrilsav rövid szénláncú alkil észtere)előállított kopolimereket tartalmazó akril gyanták. use of opioid antagonistaelőállítására substantially non-releasable form acrylic polymers, tri not limited to 0, ΟΣ-Ο, 03 mol per mole of the acrylic and methacrylic monomers used per mole (lower alkyl) ammonio radical containing from acrylic acid and methacrylic acid esters (for example, acrylic acid lower alkyl ester and methacrylic acid lower alkyl ester) containing acrylic copolymers are produced. A megfelelő akrilgyantára példa a Rohm Pharma GmbH által gyártott polimer, amelyetEudragit© RS márkanéven árusítanak. Examples of suitable acrylic resin sold polymer manufactured by Rohm Pharma GmbH, amelyetEudragit © RS brand name. Az Eudragit RS30D az előnyös. Eudragit RS30D is preferred. AzEudragit© RS az etil-akrilát (EA), metil-metakrilát (MM) és trimetil-ammónium-metil metakrilát-klorid (TAM) vízben oldhatatlan kopolimere,ahol a TAM moláris aránya a fennmaradó komponensekhez képest (EA ésMM) 1:40. AzEudragit © RS, ethyl acrylate (EA), methyl methacrylate (MM) and trimethylammonium methyl methacrylate chloride (TAM) in a copolymer wherein the molar ratio of TAM 1:40 relative to the remaining components (EA ESMM). Az akril gyanták, így az Eudragit® RS vizes szuszpenzióformájában alkalmazhatók. Acrylic resins such as Eudragit ® RS may be used in aqueous szuszpenzióformájában. A találmány bizonyos kiviteli példáiban az akril polimert az ak-rilsav és metakrilsav kopolimerek, metil-metakrilát-kopolimerek,etoxietil-metakrilátok, cianoetil-metakrilát, poliakrilsav, P-0233 • · ··• · · Certain embodiments of the invention, the acrylic polymer of acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, polyacrylic acid, P-0233 • • ·· · · ·

39 pclimetakrilsav, metakrilsav alkilamid kopolimer, poli(metil-metakrilát) , polimetakrilát, poli(metil-metakrilát) kopolimer,poliakrilamid, aminoalkil-metakrilát kopolimer, poli(metakrilsav an-hidrid), és glicidil-metakrilát kopolimerek közül választjuk. selected from 39 pclimetakrilsav, methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers.

Amikor az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonista az opioid antagonisták olyan bevonattal bevont szemcséittartalmazza, amely az antagonistát alapjában véve nem felszabadíthatóformájúvá teszi, és amikor cellulóz polimert vagy akril polimert al-kalmazunk a bevonó készítmény előállítására, akkor megfelelő lágyító-szerek, például acetil-trietil-citrát és/vagy acetil-tributil-citrátis keverhetők a polimerhez. When the substantially non-releasable form of the opioid antagonist, the opioid antagonist coated szemcséittartalmazza a coating which according to the antagonist essentially does not felszabadíthatóformájúvá and when cellulose polymer or an acrylic polymer sub-be employed for the preparation of the coating composition, suitable softening agents, such as acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrátis be mixed with the polymer. A bevonat olyan adalékanyagokat is tar-talmazhat, mint például színezékek, talkum és/vagy magnézium-sztearát, amelyek a bevonatokkal foglalkozó szakterületen jól ismer-tek . The coating may further contain additives tar-tively, such as coloring agents, talc and / or magnesium stearate, which in the art for coatings and are known well. A bevonó készítmény az opioid szemcsékre történő permetezésselvihető fel a szakterületen ismert, megfelelő permetező eszköz alkal-mazásával. The coating composition of the opioid granules permetezésselvihető known in the art, a suitable spray device tion of alkali. Például egy Wuster fluidágyas rendszer alkalmazható,amelyben egy alulról injektált légsugár fluidizálja a bevonó anyagotés száradást eredményez az oldhatatlan polimer bevonat rápermetezése-kor. For example, a Wurster fluidized-bed system is used in which an air jet, injected from underneath, fluidizes the coating anyagotés drying results in the insoluble polymer coating is spray-AM. A bevonat vastagsága az alkalmazandó speciális bevonó készítménytulajdonságaitól függ. The coating thickness depends on the applicable special coating készítménytulajdonságaitól. Azonban szakember köteles tudásához tartozik ajelen találmány szerinti adagolási formához szükséges optimális vas-tagságú speciális bevonat rutin kísérletezéssel történő meghatározá-sa . However, skill of the art belongs to routine experimentation and the determination-required for the dosage form of present invention in the optimal iron member Hungary special coating.

Az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistaelőállításához használható gyógyászatilag elfogadható hidrofób anyagegy olyan biológiailag lebontható polimer, amelypoli (tejsav/glikolsav)-at ("PLGA"), polilaktidot, poliglikolidot,pclianhidridet, poliortoésztert, polikaprolaktonokat,polifoszfazéneket, poliszacharidokat, fehérjeszerű polimereket, poli-észtereket, polidioxanont, poliglükonátct, politejsav-polietilén-cxidkcpolimereket, poli(hidroxi-butirát) -ot, polifoszfoésztert vagy ezekbármilyen elegyét vagy keverékét tartalmazza. The substantially non-releasable form of an opioid antagonistaelőállításához suitable pharmaceutically acceptable hydrophobic material is a biodegradable polymer comprising a poly (lactic / glycolic acid) -at ( "PLGA"), polylactide, polyglycolide, pclianhidridet, polyorthoesters, polycaprolactones, polyphosphazenes, polysaccharides, proteinaceous polymers, poly esters, polydioxanone, poliglükonátct, polylactic acid-polyethylene cxidkcpolimereket, poly (hydroxybutyrate) by weight, polyphosphoesther or a mixture of any kind or a mixture thereof. P-0233 • · · ·· ·♦ ·♦ 40 P-0233 • ·· · · · · ♦ ♦ 40

Bizonyos kiviteli példákban a biológiailag lebontható polimer egy olyan polí(tejsav/glikolsav)-at, tejsav és glikolsav kopolimert tartalmaz, amelyeknek a molekulatömege 2000-500000 dalton. In certain embodiments, the biodegradable polymer comprises a poly (lactic / glycolic acid) -at, lactic acid and glycolic acid copolymer having a molecular weight of 2000 to 500,000 daltons. A tejsav glikolsavhoz viszonyított aránya 100:0-25:75, előnyösen a tejsav giikolsavhoz viszonyított aránya 65:35. The ratio of lactic acid to glycolic acid is 100: 0 to 25: 75, preferably at a ratio relative to the lactic acid glycolic 65/35. A poli(tejsav/glikolsav) az US 4293539 számú Amerikai EgyesültÁllamok-beli szabadalmi leírásban (Ludwig és mtsai.) megadott eljá-rással állítható elő, amelyet annak teljes egészében az arra valóhivatkozással építünk be a leírásba. Poly (lactic / glycolic acid) may be prepared as described in U.S. Patent No. 4,293,539 United States of America Patent Specification (Ludwig et al.), Rassi procedure, which is incorporated herein in its entirety to the valóhivatkozással. Röviden Ludwig a kopolimert atejsav és glikolsav egy könnyen eltávolítható polimerizációs katali-zátor (például egy erősen savas ioncserélő gyanta, így a Dowex HCR-W2-H) jelenlétében történő kondenzációjával állítja elő. Briefly Ludwig atejsav copolymer of glycolic acid and is produced by the condensation of a polymerization catalyst is (e.g. a strongly acidic ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H) in the presence of a readily removable. A katalizá-tor mennyisége nem kritikus a polimerizáció szempontjából, de jellem-zően 0,01-20 tömegrész az összekevert tejsav és glikolsav teljes tö-megéhez képest. The amount of catalyst is not critical tor polymerisation point of view, but character-Zoe 0.01-20 parts by weight relative to the mixed lactic acid and glycolic permissible total mass. A polimerizációs reakció oldószerek nélkül végezhető100-250°C hőmérsékleten 48-96 óra alatt, előnyösen alacsony nyomáson,hogy megkönnyítse a víz és a melléktermékek eltávozását. The polymerization reaction without solvents végezhető100-250 ° C for 48-96 hours, preferably under low pressure, to facilitate the water and by-products to escape. Apoli(tejsav/glikolsav)-at ezután az olvadék reakcióelegy szerves ol-dószerben, például diklór-metánban vagy acetonban történő szűrésével,majd a katalizátor eltávolítása érdekében történő szűréssel nyerikvissza. Treatment (lactic / glycolic acid) -at then the melt mixture of organic solvents that can be, for example, by filtering from dichloromethane or acetone, followed by filtration to remove the catalyst is recovered.

Amikor az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonista elkészül a szakterületen ismert kötőanyagokkal együtt egyopioid agonistával keverhető össze, hogy a jelen találmány szerintiorális adagolási formát állítsuk elő. When the substantially non-releasable form of the opioid antagonist is completed with art-known binders may be mixed egyopioid agonist to produce szerintiorális dosage form of the present invention. A találmány szerinti bizonyos előnyös kiviteli példákban az orá-lis adagolási forma egy kapszula vagy egy tabletta. In certain preferred embodiments of the invention, the clock-lis dosage form is a capsule or tablet. Amikor tabletta-ként fcrmulázzuk, az opioid antagonista és agonisza egy vagy többolyan inért, nem toxikus gyógyászati kötőanyaggal keverhető össze,amelyek a tabletták gyártásához megfelelőek. When fcrmulázzuk as a tablet, the opioid antagonist and agonisza be mixed with one or more inert, non-toxic pharmaceutical excipients which are suitable for manufacture of tablets. Ilyen kötőanyagok példá-ul az inért oldószer, például laktóz; Such excipients include inert solvent, such as lactose; granuláló és szétesést segítőanyagok, például kukoricakeményítő; granulating and disintegrating agents, for example maize starch; kötőanyagok, például keményítő;és kenőanyagok, például a magnézium-sztearát. binders such as starch, and lubricating agents such as magnesium stearate. P-0233 ··· * ·· ·· • « « * » · • · ··· · i · · *··· ..· ·.♦ ·· ··*· 41 A jelen találmány szerinti orális adagolási forma a benne lévő opioid agonista azonnali felszabadulásának biztosítása céljából for- mulázható. P-0233 ··· ·· ·· • * «« * »• · · · · · · · · i * .. ··· · ·. ♦ * ·· ·· · 41 oral dosage forms of the present invention to provide the opioid agonist contained therein for immediate release of for- mulázható. A találmány más kiviteli példáiban azonban az orális ada- golási forma az opioid agonista elnyújtott hatóanyagleadását bizto- si" ja- However, other embodiments of the invention, the chemical fluid oral form of the opioid agonist in sustained release bizto- si 'JA

Bizonyos kiviteli példákban az opioid agonisták elnyújtotthatóanyagleadását biztosító orális adagolási formák az alapjában vévenem felszabadítható formájú opioid antagonista agonistéval és kívána-tos gyógyászati kötőanyaggal történő összekeverésével állítható elő,amely egy tablettát biztosít, majd a tablettát egy elnyújtotthatóanyagleadású tabletta-bevonóanyaggal vonjuk be. In certain embodiments, the opioid agonist oral dosage forms providing elnyújtotthatóanyagleadását prepared by mixing the substantially non-releasable form of an opioid antagonist agonistéval and desired-tos pharmaceutical excipient which provides a tablet, and then coating the tablet with a elnyújtotthatóanyagleadású tablet coating agents. A találmány szerinti bizonyos kiviteli példákban az elnyújtotthatóanyagleadású opioid agonista tabletták az alapjában véve nem fel-szabadítható formájú opioid antagonista egy olyan mátrixban lévőopioid antagonistával történő összekeverésével állítható elő, amelyelnyújtott hatóanyagleadású tulajdonságokat biztosít a tabletta szá-mára . certain embodiments of the invention, the opioid agonist tablets elnyújtotthatóanyagleadású the substantially non-freeing up in the form of an opioid antagonist provides a can be prepared by mixing matrix lévőopioid antagonist amelyelnyújtott release properties to tablets Ref-today. A jelen találmánynak megfelelő elnyújtott hatóanyagleadású orá-lis adagolási formák előállításának részletes ismertetését az alábbi-akban adjuk meg. The detailed description of the present invention suitable sustained-release dosage forms lis-hour production are given in the following, referred to as.

Az opioid agonistát és az alapjában véve nem felszabadíthatóformájú opioid antagonistát tartalmazó szabályozott hatóanyagleadásúadagolási formák előállítása Preparation hatóanyagleadásúadagolási forms comprising an opioid antagonist, the opioid agonist and the substantially non-regulated felszabadíthatóformájú

Az opioid agonista és az alapjában véve nem felszabadítható for-májú opioid antagonista keveréke szakember számára ismert bármilyenmegfelelő tablettában, bevont tablettában és többszemcsés készítmény-ben szabályozott vagy elnyújtott hatóanyagleadású orális készítmény-ként formulázhatók. The opioid agonist and the substantially non-releasable for livers opioid composition may be formulated as a mixture known to those skilled antagonist of any kind suitable tablet, coated tablet and multi-particulate formulation in a controlled or sustained release oral. Az elnyújtott hatóanyagleadású adagolási formaadott esetben egy elnyújtott hatóanyagleadású hordozót tartalmazhat,amely az cpioid agonistával és az opioid antagonista nem hozzáférhetőformájával együtt a mátrixba épül be vagy elnyújtott hatóanyagleadásúbevonatként alkalmazható. The sustained release dosage form may optionally include a sustained release carrier which is incorporated into or applied to the matrix along the elongated hatóanyagleadásúbevonatként CPIO agonist and the opioid antagonist does not hozzáférhetőformájával. P-0233 42 • P-0233 42 •

Azokban a kiviteli példákban, ahol az opioid agonista a'nidrckodon, az elnyújtott hatóanyagleadású orális adagolási formákegységdózisonként 8-50 mg fájdalomcsillapító dózisokat tartalmazhat-nak. In the embodiments where the opioid agonist a'nidrckodon, the sustained release oral dosage form per unit dose 8-50 mg analgesic doses comprise does. Azokban az elnyújtott hatóanyagleadású orális adagolási formák-ban, ahol a hidromorfon a terápiásán aktív opioid, ott az adagolásiforma 2-64 mg mennyiségű hidromcrfon-hidrokloridot tartalmaz. In sustained release oral dosage forms in a sustained, wherein the hydromorphone in the therapeutically active opioid, it contains 2-64 mg of the adagolásiforma hidromcrfon hydrochloride. Egymásik kiviteli példában az opioid agonista a morfin és a jelen talál-mány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású orális adagolási formák2,5-800 mg morfint tartalmaznak. In another embodiment, the opioid agonist containing sustained release oral dosage formák2,5-800 mg of morphine and morphine present detection ranges. Egy még további kiviteli példában azopioid agonista az oxikodon és az elnyújtott hatóanyagleadású orálisadagolási formák 2,5-800 mg oxikodont tartalmaznak. In yet another embodiment azopioid agonist is oxycodone and the sustained release oral dosage forms contain from 2.5 to 800 mg oxycodone. Bizonyos előnyöskiviteli példákban az elnyújtott hatóanyagleadású orális adagolásiformák 20-30 mg oxikodont tartalmaznak. In certain preferred embodiments the sustained release oral adagolásiformák contain 20 to 30 mg oxycodone. A szabályozóinhatóanyagleadású oxikodon készítmények a szakterületen ismertek. The szabályozóinhatóanyagleadású oxycodone formulations are known in the art. Akövetkező dokumentumok a leírásban ismertetett találmánynak megfele-lően alkalmazható, különféle szabályozott hatóanyagleadású oxikodonkészítményeket és előállítási eljárásaikat ismertetik: US 5266331;5545912; Akövetkező documents disclosed herein described invention is correspondingly applicable to various controlled release oxycodone formulations and methods for their preparation: US 5266331; 5545912; 5508042 és 5656295 számú Amerikai Egyesült Államok-beli sza-badalmi leírások. No. 5508042 and 5656295 United States-fron-badalmi descriptions. Az opioid agonista tartalmazhat tramadolt és azelnyújtott hatóanyagleadású orális adagolási formák 25-800 mgtramadolt tartalmazhatnak egységdózisonként. The opioid agonist may comprise tramadol and the sustained release oral dosage forms azelnyújtott mgtramadolt contain 25-800 units per dose. Az adagolási forma egy-nél több opioid agonistát tartalmazhat az alapjában véve ekvivalensterápiás hatás biztosítása érdekében. The dosage form may contain more than one opioid agonist to ensure a substantially ekvivalensterápiás effect. Másik lehetőségként az adagolá-si forma a jelen találmány értelmében alkalmazható opioid agonistákmás sóinak molárisán ekvivalens mennyiségeit tartalmazhatja. Alternatively contain equivalent amounts of the dispenser-si forms useful in the present invention opioid agonistákmás salts molar. A jelen találmány szerinti egyik előnyös kiviteli példában azelnyújtott hatóanyagleadású adagolási forma olyan, az opioidagonistát tartalmazó szemcséket foglal magában, ahol a szemcsék 0,Ι-Ε, 5 mm, előnyösen 0,5-2 mm átmérőjűek. In a preferred embodiment of the present invention azelnyújtott release dosage form comprises such particles comprising the opioid agonist, wherein the particles 0, Ι Ε-5 mm, preferably 0.5 to 2 mm in diameter.

Az opioid agonista szemcsék előnyösen egy olyan anyag vékony ré-tegével vannak bevonva, amely lehetővé teszi az opioid agonisták el-nyújtott sebességű hatóanyagleadását egy vizes közegben. The opioid agonist particles are preferably coated with a thin material portion of thee, allowing speed-agonist in sustained release of the opioid in an aqueous medium. A vékonyfilmbevonatot úgy választjuk ki, hogy más megadott tulajdonságokkal P-0233 • a· 43 együtt kívánatos in vitro hatóanyagleadási sebességet érjünk el. The thin film coating is selected so that the other properties specified P-0233 • achieve the desirable · 43 with the in vitro release rate. Ajelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású bevonó készít-ménynek képesnek kell lennie erős, folyamatos film létrehozására,amely sima és elegáns, képes színezékeket és más bevonat adalékanya-gokat befogadni, nem toxikus, inért és nem ragadós. sustained release coating compositions are contemplated by the present invention must be strong, continuous film creation able to accommodate a smooth and elegant, capable of dyes and other additives, coating Gokan, non-toxic, inert and non-sticky.

Az opioid agonistát és az alapjában véve nem felszabadíthatóformájú antagonistát tartalmazó adagolási formák adott esetben egyvagy több olyan anyaggal vonhatók be, amelyek alkalmasak az opioidagonista hatóanyagleadásának szabályozására vagy a készítmény védel-mére. The opioid agonist and the substantially non-dosage forms comprising felszabadíthatóformájú antagonist optionally be coated with one or more materials suitable for the regulation or protection of the formulation, the size of the opioid agonist release of a drug. Az egyik kiviteli példában a gyomor-bélfolyadéknak kitéve vagypH-függő, vagy pH-független hatóanyagleadást lehetővé tevő bevonatotbiztosítunk. In one embodiment of the gastro-intestinal fluid exposed vagypH-dependent or pH-independent release allowing bevonatotbiztosítunk. A pH-függő bevonatok az opioid gyomor-bélrendszer (GI)kívánatos területein, például a gyomorban vagy vékonybélben történőhatóanyagleadásra szolgálnak oly módon, hogy egy olyan felszívódásiprofilt biztosít, amely képes legalább nyolc órán keresztül, előnyö-sen 12-24 órán keresztül fájdalomcsillapítást biztosítani a betegszámára. The pH-dependent coatings desirable areas of the opioid gastrointestinal (GI), e.g., the stomach or small intestine are used and hints for drug delivery in a way that provides a felszívódásiprofilt capable of at least eight hours, preferred sen analgesia provided for 12-24 hours for patients. Amikor a pH-független bevonat a kívánatos a bevonatot a kör-nyezeti folyadékban, például a gyomor-bélrendszerben lévő pH-változásoktól függetlenül az opioid optimális hatóanyagleadását érjükel. When a pH-independent coating is desired, the coating of the circle at ordinary liquid such as independently pH changes in the gastrointestinal tract, the opioid sustained release érjükel optimal. Lehetőség van olyan készítmények formulázására is, amelyek a dó-zis egy részét szabadítják fel a gyomor-bélrendszer kívánt területén,például a gyomorban és a dózis fennmaradó részét a gyomor-bélrendszeregy másik részén szabadítják fel, például a vékonybélben. It is also possible to formulate compositions which release a portion of the dose in one desired area of ​​the GI tract, e.g., the stomach and the remainder of the dose in another area of ​​the GI tract of a, for example in the small intestine. A találmány szerinti készítmények, amelyekben pH-függő bevonato-kat használunk a készítmény előállításához, egy ismételten működőhatást is biztosíthatnak, miáltal a nem védett hatóanyagot a bélbenoldódó bevonatra visszük fel, majd a gyomorban szabadul fel, míg amegmaradt rész, amelyet a bélben oldódó bevonat véd, a gyomor-bélrendszer további részein szabadul fel. The compositions of the invention that use a pH-dependent coatings were prepare the composition, a repeatedly may provide working effects as well, whereby the non-protected compound is applied bélbenoldódó coating, and then released in the stomach, while amegmaradt portion which is protected by the enteric coating , the gastrointestinal tract in the next parts. A jelen találmány értelmé-ben alkalmazható pH-függő bevonatok a sellak, cellulóz-acetát-ftálát(CAF), polivinil-acetát-ftalát (PVAP), hidroxi-prcpil-metil-cellulóz-ftalát és metakrilsav észter kopolimerek, zein és hasonlók. The present invention is applicable to sense in a pH-dependent coatings include shellac, cellulose acetate phthalate (CAP), polyvinyl acetate phthalate (PVAP), hydroxypropyl prcpil methylcellulose phthalate and methacrylic acid ester copolymers, zein, and the like. P-0233 P-0233

• ••V 44 • •• V 44

Bizonyos előnyös kiviteli példákban az opioid fájdalomcsillapí-tót (COX-2 inhibitorral vagy anélkül) tartalmazó szubsztrátot (példá-ul gyöngyszerű tabletta mag, mátrix szemcse) az (i) alkil-cellulóz;(ii) akril polimer vagy (iii) ezek keverékei közül választott hidro-főb anyaggal vonjuk be. In certain preferred embodiments, the substrate containing the opioid analgesics and-Tot (COX-2 inhibitor or without) (Example-l pearly tablet core, matrix particle) of (i) an alkylcellulose; (ii) an acrylic polymer, or (iii) mixtures thereof coated with a hydrophobic material selected. A bevonat szerves vagy vizes oldat vagy disz-perzió alakjában alkalmazható. The coating organic or aqueous solution or dispersion of the form. A bevonat úgy alkalmazható, hogy akapott tömeg növekedés a szubsztrát 2-25 %-a legyen, hogy kívánt mér-tékű elnyújtott hatóanyagleadású profilt érjünk el. The coating may be applied by The resulting weight increase of the substrate be 2 to 25% of the measurements of ultraviolet light and iodine to obtain a desired sustained release profile. A vizes diszper-ziókból származó bevonatokat ismertetünk például az US 5273760 és5286493 számú Amerikai Egyesült Államok-beli korábbi szabadalmi le-írásainkban, amelyeket az azokra való hivatkozással építünk be a le-írásba . Coatings derived from aqueous dispersion ziókból described for example in U.S. Patent No. 5273760, U. S. és5286493 earlier patent writings-off, which are incorporated into the writing-down thereof by reference. A jelen találmány értelmében alkalmazható elnyújtotthatóanyagleadású készítmények és bevonatok egyéb példáit ismertetjükaz US 5324351; Examples of other agents used in the present invention compositions and coating elnyújtotthatóanyagleadású ismertetjükaz US 5324351; 5356467 és 5472712 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban, amelyeket teljes egészében az azokravaló hivatkozással építünk be a leírásba. No. 5356467 and 5472712, US Patents, which are incorporated herein in its entirety by reference to those.

Alkil-cellulóz polimerek ALKYLCELLULOSE POLYMERS

Az alkil-cellulózokat magában foglaló cellulózt tartalmazó anya-gok és polimerek a találmány szerinti gyöngyök bevonására kiválóanalkalmas hidrofób anyagokat biztosítanak. Alkyl celluloses including cellulose containing mother liquors and polymers kiválóanalkalmas provide hydrophobic materials for coating the beads according to the invention. Például előnyös alkil-cellulóz polimer az etil-cellulóz, habár szakember felbecsülni, hogymás cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimerek is könnyen alkalmazha-tók önmagukban vagy bármilyen kombinációjukban, a jelen találmányszerinti hidrofób bevonat egészeként vagy részeként. For example, preferred alkylcellulosic polymer is ethylcellulose, although the experts estimate that other cellulose and / or alkylcellulose polymers may be readily employed when Case alone or in any combination thereof, according to the present invention a hydrophobic coating all or part of.

Az etil-cellulóz egy kereskedelemben kapható vizes diszperziójaaz Aquacoat© (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egye-sült Államok). Ethyl cellulose is a commercially available aqueous diszperziójaaz © Aquacoat (FMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, United States understood-baked). Az Aquacoat©-ot az etil-cellulóz vízzel nem elegyedőszerves oldószerben történő feloldásával, majd ennek vízben, felüle-taktív anyag és stabilizálószer jelenlétében történő emulgeálásávalállítják elő. Aquacoat © cent emulgeálásávalállítják prepared by dissolving the ethylcellulose not elegyedőszerves water solvent, and then this water surface taktív material and in presence of a stabilizer. A kialakuló szubmikronos cseppek homogenizálása után aszerves oldószert vákuum alatt bepárolják, amely egy pszeudolatexet P-0233 • t 45 képez. After emerging submicron droplets homogenization aszerves solvent are evaporated under vacuum to form a pseudolatex P-0233 • t 45 forms. A lágyítószer nincs jelen a pszeudolatexben a gyártási fázissorán. The plasticizer is not present in the pseudolatex during the manufacturing phase. így ennek bevonatként történő alkalmazása előtt szükség van azAguacoat® megfelelő lágyítószerrel történő alapos összekeverésére azalkalmazást megelőzően. Thus this prior to application as a coating is necessary prior to thorough mixing OF APPLICATION azAguacoat® into suitable shapes.

Az etil-cellulóz másik vizes diszperziója a kereskedelembenSurelease© néven kapható (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania,Amerikai Egyesült Államok). Ethylcellulose aqueous dispersion of the other available as kereskedelembenSurelease © (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy agyártási eljárás során keverik bele a lágyítószert diszperzióba. This product is prepared by mixing a plasticizer into the dispersion during agyártási procedure. Apolimer lágyítőszer (dibutil-szebakát) és a stabilizálószer (olajsav)meleg olvadékát homogén keverékként állítják elő, amelyet ezután bá-zikus oldattal hígítanak, hogy vizes diszperziót nyerjenek, amelyközvetlenül alkalmazható a szubsztrátokon. In polymeric plasticizer (dibutyl sebacate), and stabilizer (oleic acid) is prepared by hot melt of a homogeneous mixture, which is then diluted with a basic solution of base to obtain an aqueous dispersion amelyközvetlenül applied onto substrates.

Akril polimerek A jelen találmány másik előnyös kiviteli példáiban a szabályo-zott hatóanyagleadású bevonatot tartalmazó hidrofób anyag egy gyógyá-szatilag elfogadható akril polimer, amely nem korlátozó jelleggelmagában foglalja az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, metil-metakrilát kopolimerek, etoxietil-metakrilátok, cianoetil-metakrilát,poli(akrilsav), poli(metakrilsav), metakrilsav alkilamid kopolimer,poli(metil-metakrilát), polimetakrilát, poli (metil-metakrilát)kopolimer, poliakrilamid, aminoalkil metakrilát kopolimer,poli(metakrilsav anhidrid), és glicidil metakrilát kopolimerek. Acrylic Polymers In other preferred embodiments of the present invention, the hydrophobic material comprising the rule-out release coating is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, which includes but not limited to include acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers.

Bizonyos előnyös kiviteli példákban az akril polimer egy vagytöbb ammónio metakrilát kopolimert tartalmaz. In certain preferred embodiments, the acrylic polymer is comprised of one or more ammonio methacrylate copolymers. Az ammónio metakrilátkopolimerek jól ismertek a szakterületen és az NF XVII könyvben is-mertetik őket, mint az akrilsav és metakrilsav észterek teljesen po-limerizált kopolimerjeit, amelyek kis mennyiségű kvaterner ammónium-csoportokat tartalmaznak. The ammonio methacrylate copolymer are well known in the art and NF XVII describing a book them, such as acrylic acid and methacrylic acid esters are fully polymerized copolymers having a low content of quaternary ammonium groups. A kívánatos oldódási profil elérése érdekében szükség lehet kétvagy több ammónio metakrilát kopolimer beépítésére, amelyek eltérőfizikai tulajdonságokkal, például a semleges (met)akril észterekhez P-0233 • · 46 képest a kvaterner ammóniám csoportok különböző moláris arányaivalrendelkeznek. In order to obtain a desirable dissolution profile may be of two or more ammonio methacrylate copolymer is necessary to mount which eltérőfizikai properties such as the neutral (meth) acrylic esters, P-0233 • · 46 compared with quaternary ammonia groups in different molar ratios are provided.

Bizonyos metakrilsav észter típusú polimerek a pH-függő bevona-tok előállításához használhatók, amelyek a jelen találmánynak megfe-lelően alkalmazhatók. Certain methacrylic acid ester-type polymers are useful for pH dependent release coating capsule preparation, which corresponded to the present invention, they can be used accordingly. Például a dietilaminoetil metakrilátból és mássemleges metakril észterekből előállított kopolimerek családja, ame-lyek metakrilsav kopolimerként vagy polimer metakrilátokként is is-mertek, a kereskedelemben Eudragit® néven kaphatók a Rohm Tech, Inc.cégtől. For example, copolymers produced from diethylaminoethyl methacrylate and other neutral methacrylic esters family, those in which methacrylic acid copolymer or polymeric methacrylates are known, commercially available as Eudragit from Rohm Tech, Inc.cégtől. Számos különböző típusú Eudragit® kapható. Available in several different types of Eudragit®. Például azEudragit® E a metakrilsav kopolimerre példa, mely savas közegekbenduzzad és oldódik. For example, the methacrylic acid copolymer azEudragit® this example, which swells and dissolves in acidic media. Az Eudragit© L egy olyan metakrilsav kopolimer,amely nem duzzad pH 5,7 alatt és pH 6 felett oldódik. © Eudragit L is a methacrylic acid copolymer which does not swell at pH below 5.7 and soluble at pH 6th Az Eudragit® RLés Eudragit® RS vízzel duzzasztható és a polimerek által felszívottvíz mennyisége a pH-tól függ, azonban az Eudragit© RL és RS anyagok-kal bevont adagolási formák pH-függetlenek. The amount of swellable water Eudragit® RS and Eudragit® lear by felszívottvíz polymers depends on the pH, however, the Eudragit © RL and RS-coated materials by dosage forms pH-independent.

Bizonyos előnyös kiviteli példákban az akril bevonat két akrilgyantalakk keverékét tartalmazza, amelyek a kereskedelemben Eudragit®RL30D, illetve Eudragit® RS30D márkanéven kaphatók a Rohm Pharma cég-től. In certain preferred embodiments, the acrylic coating comprises a mixture of two acrylic resin lacquers, which can be obtained Eudragit®RL30D and Eudragit® RS30D tradename commercially available from Rohm Pharma onwards. Az Eudragit© RL30D és Eudragit® RS30D alacsony kvaterner ammóni-um csoporttal rendelkező akril és metakril észterek kopolimerei, aholaz ammónium csoportok fennmaradó semleges (met)akril észterekhez vi-szonyított moláris aránya 1:20 az Eudragit® RL30D esetében és 1:40Eudragit© RS esetében. Eudragit RL30D and Eudragit RS30D © acrylic and methacrylic groups having a low quaternary ammonium esters copolymers aholaz ammonium groups remaining neutral (meth) acrylic esters being 1:20 vi amount between a molar ratio in the case of Eudragit RL30D and 1: 40Eudragit © RS In the case. Az átlagos molekulatömeg 150000 körül van. The mean molecular weight is about 150 thousandth ARL (nagy permeabilitás) és RS (alacsony permeabilitás) jelölések azanyagok permeabilitási tulajdonságaira utalnak. ARL (high permeability) and RS (low permeability) refer to the permeability properties of azanyagok. Az Eudragit© RL/RSkeverékek vízben és emésztőfolyadékokban oldhatatlanok. © insoluble Eudragit RL / RSkeverékek water and in digestive fluids. Azonban azezekből képezett bevonatok duzzaszthatók és permeábilisek vizes olda-tokban és emésztőfolyadékokban. However, coatings formed azezekből swellable and permeable in aqueous solutions of case and digestive fluids. A találmány szerinti Eudragit© RL/RS diszperziók egymással bár-milyen kívánt arányban keverhetők, hogy végül kívánt oldódási profil-lal rendelkező elnyújtott hatóanyag készítményt eredményezzenek. © dispersions of Eudragit RL / RS of the invention can be mixed with each other, although what the desired ratio in order to ultimately result in sustained dissolution profile rotors with the desired composition. Elő-nyös elnyújtott hatóanyagleadású készítmény nyerhető például 100 %Eudragit© RL-ből, 50 % Eudragit© RL és 50 % Eudragit® RS, és 10 % P-0233 • · 47 It is preferred sustained release preparation can be obtained for example, 100% Eudragit RL © out, 50% Eudragit RL and 50% Eudragit © RS, and 10% P-0233 • · 47

Eudragit© RL: 90 % Eudragit RS keverékéből származó retardáns bevo-natból. © Eudragit RL: 90% phosphor to serve as the retardant coating derived from a mixture of Eudragit RS. Természetesen szakember számára nyilvánvaló, hogy más akrilpolimerek is alkalmazhatók, így például az Eudragit© L. Lágyítószerek A jelen találmány azon kiviteli példáiban, ahol a bevonat egyhidrofób anyag diszperzióját tartalmazza, lágyítószer hatékonymennyiségének jelenléte a hidrofób anyag vizes diszperziójában továbbjavítja az elnyújtott hatóanyagleadású bevonat fizikai tulajdonsága-it. Of course, it will be appreciated to be useful in other acrylic polymers, such as Eudragit © L. Plasticizers In the present invention, the embodiments of which the coating comprises a dispersion egyhidrofób material, the presence of a plasticizer effective amount of továbbjavítja aqueous dispersion of the hydrophobic material physical tulajdonsága- the extended release coating it. Például, mivel az etil-cellulóz viszonylag magas üvegátmenetihőmérséklettel rendelkezik és nem képez rugalmas filmet normál bevo-nási körülmények között, ezért előnyös lágyítószert beépíteni azetil-cellulóz bevonatot tartalmazó elnyújtott hatóanyagleadású bevo-natba annak bevonóanyagként történő alkalmazása előtt. For example, because ethylcellulose has a relatively high üvegátmenetihőmérséklettel and does not form flexible films under normal coating conditions deprivation, it is preferred to incorporate plasticizer The ethyl cellulose coating absolution containing sustained release coating before its use as a coating material. Általában abevonó oldatban lévő lágyítószer mennyisége a film-képző anyag kon-centrációján alapul, például leggyakrabban a film-képző anyag 1-50tömeg %-a. Generally, the amount of plasticizer in abevonó solution is based on the film-forming material kon concentrations in, e.g., most often 1-50tömeg% of the film-forming material. A lágyítószer koncentrációja, azonban teljesen csak a spe-ciális bevonó oldattal és alkalmazási eljárásával végzett óvatos kí-sérletezés után határozható meg. Concentration of the plasticizer, however, completely only be determined after careful experimentation with spe-ki-facial coating solution and method of application. A megfelelő lágyítószerek példái az etil-cellulóz esetében avízben oldhatatlan lágyítószerek, például a dibutil-szebakát, dietil-ftalát, trietil-citrát, tributil-citrát, és triacetin, habár más víz-ben oldhatatlan lágyítószerek is alkalmazhatók (például acetilezettmcnogliceridek, ftalát-észterek, ricinusolaj, stb.). Examples of suitable plasticizers for ethylcellulose in-water insoluble plasticizers such as dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, and triacetin, although other water-insoluble in emollients can be used (e.g. acetilezettmcnogliceridek, phthalate esters , castor oil, etc.). A trietil-citrátegy különösen előnyös lágyítószer a jelen találmánynak megfelelően azetil-acetát vizes diszperziói esetében. Triethyl citrátegy especially preferred plasticizer for the aqueous solution The ethyl acetate dispersions according to the present invention. A megfelelő lágyítószerek példái a jelen találmány szerintiakril polimerek esetében magában foglalják, nem korlátozó jelleggel acitromsav észtereket, például a trietil-citrátot NF XVI, tributil-citrátot, dibutil-ftalátot, és lehetőség szerint az 1,2-propilén-glikolt. Examples of suitable plasticizers for the present invention includes in szerintiakril polymers acitromsav not limited to esters such as triethyl citrate NF XVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate, and possibly 1,2-propylene glycol. Más lágyítószerek, amelyek alkalmasnak bizonyulnak az akrilfilmekből, például Eudragit© RL/RS lakkoldatokból képezett filmekrugalmasságénak fokozására, magukban foglalják a polietilén-glikolok, P-0233 48 propilén-glikol, dietil-ftálát, ricinusolaj és triacetin. Other plasticizers which have proved to be suitable for the acrylic films such as Eudragit enhance formed lacquer solutions © RL / RS filmekrugalmasságénak, include polyethylene glycols, P-48 0233 propylene glycol, diethyl phthalate, castor oil, and triacetin. A trietil-citrát egy különösen előnyös lágyitószer a jelen találmány szerintietil-cellulóz vizes diszperziói esetében. Triethyl citrate is an especially preferred plasticizer for the present invention szerintietil cellulose aqueous dispersions.

Továbbá azt találtuk, hogy talkum kis mennyiségének adagolásacsökkenti a vizes diszperzió hajlandóságát az összetapadásra a fel-dolgozás során és fényezőanyagként is hatásos. Furthermore, we have found that addition of small amount of talc reduces the propensity of the aqueous dispersion is effective to stick together during the working up and also as a polishing agent.

A BEVONT GYÖNGYÖK ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSA The COATED BEADS PRODUCTION PROCESS

Amikor egy hidrofób szabályozott hatóanyagleadású bevonóanyagotalkalmazunk inért gyógyászati gyöngyök, például nu pariéi 18/20 gyön-gyök bevonására, amelyek már egy opioid agonistával vannak bevonva, akapott szilárd, szabályozott hatóanyagleadású gyöngyök sokasága ezu-tán az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonistával egy zselatin kapszulába helyezhető. When a hydrophobic controlled release coating bevonóanyagotalkalmazunk inert pharmaceutical beads such as nu pariel 18/20 beads, which are already coated with an opioid agonist, of the resultant solid controlled release beads plurality EZU sieve, placed in a gelatin capsule in the substantially non-releasable form of an opioid antagonist . Az adagolási formaaz opioid agonista hatékony, szabályozott hatóanyagleadású dózisátbiztosítja, amikor bejut a gyomor-bélrendszerbe, és érintkezésbe ke-rül a környezetében lévő folyadékkal, például gyomorfolyadékkal vagyoldódási közegekkel. The opioid agonist dosage formaaz effective controlled release dózisátbiztosítja when it enters the gastrointestinal tract, and into contact with cross-Rul environmental fluid, e.g., gastric fluid vagyoldódási media. A jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyagleadású gyöngy-készítmények lassan szabadítják fel az opioid agonistát, például ami-kor bejutnak a gyomorba és érintkezésbe lépnek a gyomorfolyadékkal,majd ezután bélfolyadékkal. controlled release bead formulations of the present invention slowly release the opioid agonist, e.g., when ingested by the target that come into contact with the stomach and gastric fluids and then to intestinal fluids. A találmány szerinti készítmények szabá-lyozott hatóanyagleadású profilja módosítható, például a hidrofóbanyaggal készített felső bevonat mennyiségének változtatásával, amódszer módosításával, amelyben a lágyítószert a hidrofób anyaghozadjuk, a lágyítószer hidrofób anyaghoz viszonyított mennyiségénekváltoztatásával, további alkotóelemek vagy kötőanyagok beépítésével,a gyártási eljárás módosításával, stb. Free-lyozott compositions release profile changed as prepared hidrofóbanyaggal overcoat varying the amount of, amódszer modification, wherein the plasticizer in the hydrophobic substance is added, by varying the amount ratio of plasticizer to hydrophobic material, a further components or binders incorporation of modifying the manufacturing process or the like. A végleges termék oldódásiprofilja szintén módosítható, például a retardáns bevonat vastagságá-nak növelésével vagy csökkentésével. The final product oldódásiprofilja also may be modified, for example, the thickness of the retardant coating has increased or decreased.

Az opioid agonistával bevont gömbök vagy gyöngyök például a ha-tóanyag vízben történő oldásával, majd az oldat szubsztrátra, példáulnu pariéi 1S/2C gyöngyökre Wuster feltét alkalmazáséval történő per- P-0233 • · ·· ·· • · · · · ··« · · ··· • · · · 49 metezésével állítható elő. spheres or beads coated with an opioid agonist, e.g., to the drug by dissolving in water and the solution was per- Wurster attachment with those of the application substrate példáulnu pariel 1S / 2C beads P-0233 • • · ·· ·· ·· · · · · " · · · · · · · · • 49 spray application can be produced. Adott esetben további alkotóelemek is ad-hatók a gyöngyök bevonása előtt az oldathoz, hogy az opioid gyöngyök-höz történő kötődését segítsük, és/vagy megszínezzük az oldatot, stb.Például egy hidroxi-propil-metil-cellulózt, stb. Optionally, additional ingredients are also ad prior to coating the beads to the solution to assist the binding of the opioid to beads, and / or dyed with the solution, a stb.Például hydroxypropyl methylcellulose, etc magában foglaló ter-mék színezékkel vagy anélkül (például Opadry©, amely a kereskedelem-ben a Colorcon, Inc. cégtől kapható) adható az oldathoz és az oldatota gyöngyökre történő felvitele előtt (például körülbelül 1 órávalelőtte) keverjük össze. incorporating ter silks may be with or without colorant (e.g., Opadry © that trade in Colorcon, Inc. available) (e.g., about 1 hour before) mix prior to application of the solution and the oldatota beads. A kapott bevont szubsztrát, ebben a példábangyöngy, ezután adott esetben egy védőanyaggal vonható be, hogy elkü-lönítsük a terápiás hatóanyagot a hidrofób, szabályozotthatóanyagleadású bevonattól. The resultant coated substrate, in this példábangyöngy, then optionally be coated with a protective material that is separate-lönítsük the therapeutically active agent from the hydrophobic szabályozotthatóanyagleadású coating. A megfelelő védőanyagra példa egy olyananyag, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz. Examples of suitable protecting material is a material comprising hydroxypropyl methylcellulose. Azonban bár-mely a szakterületen ismert filmképző szer alkalmazható. However, although known in the art that film forming agents can be used. Előnyösen avédőanyag nem befolyásolja a végső termék oldódási sebességét. Preferably avédőanyag not affect the dissolution rate of the final product. A gyöngyök ezután a hidrofób anyag vizes diszperziójával vonha-tók be. The beads were then an aqueous dispersion of the hydrophobic material may result in Case. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen lágyítószer,például trietil-citrát hatékony mennyiségét is tartalmazza. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably plasticisers, such as an effective amount of triethyl citrate as well. Az etil-cellulóz előformulázott vizes diszperziói, például az Aquacoat® vagya Surelease® alkalmazhatók. The preformulation ethyl cellulose aqueous dispersions, such as Aquacoat® orthe Surelease may be used. Ha a Surelease®-t alkalmazzuk, akkor nemszükséges külön lágyítószert adagolni. If Surelease® is used, it is not necessary to administer separate plasticizer. Másik lehetőségként az akrilpolimerek előformulázott vizes diszperziói, például az Eudragit® al-kalmazható . Alternatively, the preformed acrylic polymers aqueous dispersions like Eudragit al epoxidation. A jelen találmány szerinti bevonó oldatok előnyösen a filmképzőanyagon, lágyítószeren és oldószer rendszeren (azaz vizen) kívül egyszínezéket is tartalmaznak, hogy a termék elegáns és megkülönböztet-hető legyen. The coating solutions of the present invention preferably contain a colorant in addition to the film-former, plasticizer, and solvent system (i.e., water), giving the product a stylish and yet distinguishable. A színezéket a terápiás hatóanyaghoz adjuk a hidrofóbanyag vizes diszperziója helyett vagy a hidrofób anyag vizes diszper-zióján felül. The dye solution of the therapeutically active agent instead, or in addition to the aqueous dispersion of hydrophobic material in the aqueous dispersion hidrofóbanyag. Például a színezék az Aquacoat@-hoz adható alkohol vagypropilén glikol alapú színezék diszperziók, aprított alumínium lakk-festékek és zavarosítóanyagok, például titánium-dioxid alkalmazásá-val, a színezéket keverés mellett adva a vízben oldódó polimer oldat-hoz, majd ezután gyenge keverés mellett adva a lágyított Aquacoatl-hcz. For example, the dye Aquacoat be @ to alcohol vagypropilén glycol based colorant dispersions, shredded aluminum lake dyes and opacifiers, such as titanium dioxide is preferred, with the colorant added with agitation in addition to the water soluble polymer solution to followed by gentle stirring adding the softened Aquacoatl-HCz. Másik lehetőségként a jelen találmány készítményei esetében P-0233 Alternatively, compositions of the present invention in the case of P-0233

• · · · · · • · ♦ · · · ·· ···· 50 színt biztosító bármilyen megfelelő eljárás alkalmazható. • • · · · · · · · · · ·· ···· ♦ any suitable method of providing color to be applied 50. Amikorakril polimer vizes diszperzióját alkalmazzuk, a készítmény színénekbiztosítása céljának megfelelő alkotórészek a titánium-dicxid és aszínes pigmentek, például a vas-oxid pigmentek. When an aqueous dispersion of acrylic polymer is used, corresponding to the purpose of ensuring the color composition of the constituents titanium and dioxane and aszínes pigments such as iron oxide pigments. A pigmentek beépíté-se, azonban növeli a bevonat visszatartó hatását. The pigments-even incorporates, however, increase the deterrent effect of the coating. A lágyított hidrofób anyag a terápiás hatóanyagot tartalmazószubsztrátra vihető fel permetezéssel bármely a szakterületen ismertpermetező készülék alkalmazásával. Plasticized hydrophobic material may be applied to the therapeutic agent by spraying using any tartalmazószubsztrátra well known in the art sprayer apparatus. Egy előnyös eljárásban Wursterfluidágyas rendszert alkalmazunk, amelyben az alulról injektált lég-sugár fluidizálja a maganyagot és szárítást eredményez, míg az akrilpolimer bevonatot a felületre permetezzük. Wursterfluidágyas system using a preferred process in which the air jet, injected from underneath, fluidizes the core material and effects drying while the acrylic polymer coating is sprayed on. Az említett terápiás ható-anyag előre meghatározott, szabályozott hatóanyagleadása érdekébenamikor a bevont szubsztrátot vizes oldatoknak, például gyomorfolya-déknak tesszük ki, előnyösen a hidrofób anyag elegendő mennyiségétalkalmazzuk, figyelembe véve a terápiás hatóanyag fizikai tulajdonsá-gait, a lágyítószer beépítésének módját, stb. The therapeutic agent mentioned predetermined controlled release characteristics of interest in which the coated substrate is exposed to aqueous solutions, e.g., gastric liquid mer, preferably of hydrophobic material sufficient mennyiségétalkalmazzuk, considering the therapeutic agent physical properties, gait, the way of plasticizer incorporation of, etc. A hidrofób anyaggaltörténő bevonás után adott esetben egy filmképző anyag, például azOpadry® további bevonata alkalmazható a gyöngyökön. optionally after the hydrophobic coating material and hints optionally further coated with a film-forming material, such as azOpadry® applied on the beads. Ezt a bevonatot,ha egyáltalán szükség van rá, alapjában véve a gyöngyökagglomerálódásának csökkentése céljából biztosítjuk. This coating, if any is needed, basically provided in order to reduce the gyöngyökagglomerálódásának. A terápiás hatóanyag felszabadulása a jelen találmány szerintiszabályozott hatóanyagleadású készítményből tovább befolyásolható,azaz a kívánt sebességre állítható be egy vagy több hatóanyagleadástmódosító anyag adagolásával, illetve egy vagy több bevonaton keresz-tüli járat biztosításával. Release of the therapeutic agent can be administered in one or more hatóanyagleadástmódosító material thereto, or one or more further coating szerintiszabályozott controllable release composition of the present invention, i.e., the desired rate of cross-Tulio flight insurance. A hidrofób anyag vízben oldódó anyaghozviszonyított arányát más tényezők között, a szükségeshatóanyagleadási sebességgel és a kiválasztott anyagok oldódási tu-lajdonságaival határozzuk meg. watersoluble anyaghozviszonyított ratio of hydrophobic material, among other factors, the required release rate and dissolution of the materials selected tumor lajdonságaival determined. A pórusképző anyagként működő hatóanyagleadást módosító anyagokszerves vagy szervetlen anyagok lehetnek, és magukban foglalnak olyananyagokat, amelyek kioldhatok, extrahálhatók vagy kimoshatok a bevo-natból az alkalmazási környezetben. The pore-creating substance functioning as release modifying agents may be organic or inorganic, and include materials that are releasable, can be extracted or washed out of the coating phosphor to serve as the environment of use. A pórusképző anyagok egy vagy P-0233 • · 51 több hidrofób anyagot, például hidroxi-propil-metil-cellulózt tartal-mazhatnak. The pore-forming material or a P-0233 • · 51 more hydrophobic materials, such as hydroxypropyl methylcellulose comprise applied. A jelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású bevonatokeróziót elősegítő anyagokat, például keményítőt és gumikat tartalmaz- A jelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású bevonatokolyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek mikropórusos vékony réte-gek kialakítására használhatók az alkalmazás környezetében, ilyenekpéldául a karbonsav egyenes poliésztereit tartalmazó polikarbonátck,amelyekben a karbonát csoportok egymás után következnek a polimerláncban. sustained release bevonatokeróziót of the present invention, promoting agents such as starch and gums may comprise sustained release bevonatokolyan materials of the present invention which are useful to form microporous thin layer of acid units environment of use, polikarbonátck ilyenekpéldául containing carboxylic acid linear poly esters wherein the carbonate groups occur consecutively in the polymer chain. A hatóanyagleadást módosító anyag egy féligáteresztő polimert istartalmazhat. The release modifying material may also comprise a semi-permeable polymer.

Bizonyos előnyös kiviteli példákban a hatóanyagleadást módosítóanyagot a hidroxi-propil-metil-cellulóz, laktóz, fém-sztearátok és azelőzőek bármelyikének keverékei közül választjuk. In certain preferred embodiments, the release modifying agent is selected from mixtures of hydroxypropyl methylcellulose, lactose, metal stearates and azelőzőek any of these. A jelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású bevonatoktartalmazhatnak egy vagy több járatot tartalmazó kimeneti lehetősé-get, például nyílást vagy hasonlót. output enables the production get bevonatoktartalmazhatnak containing sustained release according to the present invention, one or more passages, e.g., orifice, or the like. A járatok az US 3845770, 3916889,4063064 és 4088864 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmileírásokban (amelyeket az azokra való hivatkozással építünk be a le-írásba) ismertetettek szerinti eljárások segítségével képezhetők. The passageways in US 3845770, and No. 4088864 3,916,889.4063064 United States Patents (which are incorporated into the writing-off thereof by reference) using procedures as described above can be formed. Ajáratnak bármilyen alakja lehet, például kör, háromszög, négyzet,ellipszis, szabálytalan, stb. Ajáratnak may be any shape such as round, triangular, square, elliptical, irregular, etc..

MÁTRIX KÉSZÍTMÉNYEK A jelen találmány szerinti további kiviteli példákban a szabá-lyozott hatóanyagleadású készítményt egy az előzőekben megadott sza-bályozott hatóanyagleadású bevonattal rendelkező mátrix segítségévelvalósítjuk meg. Matrix formulation further embodiments of the present invention, the regulated-release formulations lyozott segítségévelvalósítjuk a matrix as defined above in a controlled-release coating. A jelen találmány magában foglalja az olyan elnyúj-tott hatóanyagleadású tablettákat is, amelyek egy opioid agonistát ésaz antagonistát alapjában véve nem felszabadíthatóvá tevő bevonattalbevont opioid antagonista szemcséket tartalmaz, ahol az agonistát és P-0233 The present invention includes a spin out to-release tablets that comprise opioid antagonist in an opioid agonist particles account andthe antagonist basically bevonattalbevont nonreleasable, wherein the agonist and P-0233

az antagonistát egy szabályozott hatóanyagleadású mátrixbandiszpergáljuk, amely az opioid agonista in vitro oldódási sebességétaz előnyös tartományon belül biztosítja és az opioid agonistát pH-függő vagy pH-független módon szabadítja fel. antagonist in a controlled release mátrixbandiszpergáljuk providing the opioid agonist in an in vitro dissolution sebességétaz preferred range, and the opioid agonist in a pH-dependent or pH-independent manner. A szabályozotthatóanyagleadású mátrixba történő beépítésre alkalmas anyagok a mát-rix kialakítására alkalmazott eljárástól függenek. The materials suitable for inclusion in the matrix depend on the method used to form szabályozotthatóanyagleadású MAT rix. Például a mátrix az opioid agonistán és az alapjában véve fel-szabadítható formájú, bevont opioid antagonistán kívül a következőkettartalmazhatja: For example, the matrix of the opioid agonist and the substantially up and can be released form the coated opioid antagonist outside from them may contain:

Hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, például gumik, cellulóz éte-rek, akril gyanták, fehérje eredetű anyagok; Hydrophilic and / or hydrophobic materials, such as gums, cellulose ethers, acrylic resins, protein derived materials; a felsorolás nem korlá-tozó jellegű és bármely olyan gyógyászatilag elfogadható hidrofóbanyag vagy hidrofil anyag használható a találmánynak megfelelően,amely képes az opioid szabályozott hatóanyagleadását biztosítani. the list is not restricted rhamnose nature and any pharmaceutically acceptable hidrofóbanyag or hydrophilic material can be used according to the invention which is able to provide controlled release opioid.

Emészthető, hosszú szénláncú (8-50 szénatomos, különösen 12-40szénatomos), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének,például zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerin észterei, ásvá-nyi és növényi olajok és viaszok, és sztearil-alkohol; Digestible, long chain (8-50 carbon atoms, in particular 12-40szénatomos), substituted or unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, glyceryl esters of fatty acids, of all the dug-and vegetable oils and waxes, and stearyl alcohol; illetve apolialkilén glikolok. apolialkilén and glycols. A polimerek közül az akril polimerek, különösen az Eudragít®RSPO - a cellulóz éterek, különösen a hidroxi-alkil-cellulózok és akarboxi-alkil-cellulózok az előnyösek. Among the polymers, acrylic polymers, especially Eudragít®RSPO - the cellulose ethers, especially hydroxy-alkylcelluloses and akarboxi-alkylcelluloses are preferred. Az orális adagolási forma 1-80tömeg % között tartalmazhat legalább egy hidrofil vagy hidrofób anya-got . The oral dosage form may comprise a hydrophilic or hydrophobic mother-of least between 1-80tömeg%.

Amikor a hidrofób anyag egy szénhidrogén, a szénhidrogén előnyö-sen 25-90°C közötti olvadásponttal rendelkezik. When the hydrophobic material is a hydrocarbon, the hydrocarbon preferred sen has a melting point between 25-90 ° C. A hosszú szénláncőszénhidrogének közül a zsír (alifás)-alkoholok az előnyösek. Of the long szénláncőszénhidrogének fatty (aliphatic) alcohols are preferred. Az orálisadagolási forma maximum 60 tömeg % legalább egy emészthető, hosszúszénláncú szénhidrogént tartalmazhat. The oral dosage form may contain up to 60% by weight of at least one digestible, long chain hydrocarbon.

Előnyösen az orális adagolási forma maximum 60 tömeg % legalábbegy polialkilén glikolt tartalmaz. Preferably, the oral dosage form contains up to 60 wt% glycol, at least one polyalkylene. A hidrofób anyagot előnyösen az alkil-cellulózok, akril- és me-takrilsav polimerek és kopolimerek, sellak, kukoricaprolamin, hidrc- P-0233 53 The hydrophobic material is preferably of alkylcelluloses, acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers, shellac, zein, P-0233 hidrc- 53

gér.ezett ricinusolaj, hidrogénezett növényi olaj, vagy ezek keverékeiközül választjuk. gér.ezett castor oil, hydrogenated vegetable oil, or a selected keverékeiközül. Ά jelen találmány bizonyos előnyös kiviteli példái-ban a hidrofób anyag egy gyógyászatilag elfogadható akril polimer,például nem korlátozó jelleggel az akrilsav és metakrilsavkopolimerek, metil-metakrilát, metil-metakrilát kopolimerek, etoxi-etil metakrilátok, cianoetil-metakrilát, aminoalkil metakrilátkopolimer, poli(akrilsav), poli(metakrilsav) , metakrilsav alkilaminkopolimer, poli(metil-metakrilát) , poli(metakrilsav)(anhidrid),polimetakrilát, poliakrilamid, poli(metakrilsav anhidrid), ésglicidil metakrilát kopolimerek. Ά present invention, certain preferred embodiments in the hydrophobic material is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, including but not limited to acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, poly ( acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic alkilaminkopolimer, poly (methyl methacrylate), poly (methacrylic acid) (anhydride), polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylic acid anhydride), ésglicidil methacrylate copolymers. Más kiviteli példákban a hidrofóbanyagot a hidroxi-alkil-cellulózok, például a hidroxi-propil-metil-cellulóz és az előzőek keverékei közül választjuk. In other embodiments, the hidrofóbanyagot selected from hydroxyalkyl celluloses, such as hydroxypropyl methyl cellulose, and mixtures of the foregoing.

Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatatlanok és többé kevés-bé jellegzetes hidrofil és/vagy hidrofób tulajdonságúak. Preferred hydrophobic materials are water-insoluble and more or less into hydrophilic and / or hydrophobic. Előnyösen atalálmány esetében alkalmazható hidrofób anyagok 30-200°C, előnyösen45-90°C közötti olvadásponttal rendelkeznek. It preferred for atalálmány hydrophobic materials having a melting point between 30-200 ° C, előnyösen45-90 ° C. A hidrofób anyag különö-sen természetes vagy szintetikus viaszokat, zsír-alkoholokat (példáullauril, mirisztil, sztearil, cetil vagy előnyösen cetosztearii-alkohol), zsírsavakat, beleértve nem korlátozó jelleggel a zsírsavésztereket, zsírsav glicerideket (mono-, di-, és tri-gliceridek),hidrogénezett zsírokat, szénhidrogéneket, normál viaszokat, sztearin-savat, sztearil-alkoholt és szénhidrogén vázzal rendelkező hidrofóbés hidrofil anyagokat tartalmazhat. The hydrophobic material separated-sen natural or synthetic waxes, fatty alcohols (példáullauril, myristyl, stearyl, cetyl or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, including but not limited to fatty acid esters, fatty acid glycerides (mono-, di-, and tri- glycerides), hydrogenated fats contain, hydrocarbons, normal waxes, stearic acid, stearyl alcohol and hidrofóbés hydrophilic materials having hydrocarbon backbone. Megfelelő viaszok például a méh-viasz, glikoviasz, ricinusviasz és a karnaubaviasz. Suitable waxes such as bee wax, glycowax, castor wax and carnauba wax. A találmány ér-telmében a viasszerű anyag alatt bármely olyan anyagot értünk, amely-normális esetben szobahőmérsékleten szilárd és az olvadáspontja 30-100°C között van. vascular telmében the present invention, the wax-like material refers to any material which is normally-solid at room temperature and has a melting point between 30-100 ° C. A jelen találmánnyal kapcsolatban alkalmazható megfelelő hidrc-fób anyagok az emészthető, hosszú szénláncú (8-50, különösen a 12-40szénláncú), helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, pél-dául zsírsavak, zsíralkoholok, a zsírsavak glicerin észterei, ásványiés növényi olajok és természetes és szintetikus viaszok. used in the present invention corresponding hidrc-hydrophobic materials include digestible, long chain (8 to 50, especially 12-40szénláncú), substituted or unsubstituted hydrocarbons, examples Daul fatty acids, fatty alcohols, fatty acids, glycerol esters, ásványiés vegetable oils and natural and synthetic waxes. A 25-90°Cközötti oivadáspontú szénhidrogének az előnyösek. The melting point 25-90 ° Cközötti hydrocarbons are preferred. A hosszú szénlár.cú P-0233 • · · · • · • · ··*» 54 Long szénlár.cú P-0233 • · · · • · • · * ·· »54

szénhidrogének közül bizonyos kiviteli példákban a zsír(alifás)-alkoholok az előnyösek. of hydrocarbons in certain embodiments, the fatty (aliphatic) alcohols are preferred. Az orális adagolási forma maximum 60 tömeg %legalább egy emészthető, hosszú szénláncú szénhidrogént tartalmazhat. The oral dosage form may contain up to 60% by weight of at least one digestible, long chain hydrocarbon.

Előnyösen a mátrix készítmények két vagy több hidrofcb anyag ke-verékét tartalmazzák. Preferably, the matrix compositions comprise two or more cross-hidrofcb material mixing ratio. Ha egy további hidrofób anyag is része a ké-szítménynek, akkor azt előnyösen a természetes és szintetikus via-szok, zsírsavak, zsír-alkoholok és ezek keverékei közül választjuk.Ezekre példa a méhviasz, karnaubaviasz, sztearinsav és sztearil-alkohol. If an additional hydrophobic material is part of the composition are, it is preferably selected from natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols, and mixtures thereof választjuk.Ezekre Examples include beeswax, carnauba wax, stearic acid and stearyl alcohol. A felsorolás nem korlátozó jellegű. This list is not restrictive.

Egy különösen alkalmas mátrix legalább egy vízben oldódóhidroxialkil-cellulózt, legalább egy 12-36, előnyösen 14-22 szénato-mos alifás alkoholt és adott esetben legalább egy polialkilén glikolttartalmaz. One particular suitable matrix comprises at least one water oldódóhidroxialkil cellulose, at least one of 12-36, preferably 14-22 carbon atoms-mos aliphatic alcohol and, optionally at least one polyalkylene glikolttartalmaz. A legalább egy hidroxialkil-cellulóz előnyösen egyhidrcxi(l-6 szénatomos)-alkil-cellulóz, például hidroxi-propil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és különösen a hidroxi-etil-cellulóz. The at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably egyhidrcxi (Cl-C6) alkyl cellulose, such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, and particularly hydroxyethyl cellulose. Az orális adagolási formában lévő legalább egyhidroxialkil-cellulóz mennyiségét többek között a kívánt opioidhatóanyagleadás pontos sebességével határozzuk meg. egyhidroxialkil least amount of cellulose in the present oral dosage form will be determined by the precise rate required opioidhatóanyagleadás among others. A legalább egyalifás alkohol lehet például a lauril-alkohol, mirisztil-alkohol vagysztearil-alkohol. The least egyalifás alcohol such as lauryl alcohol, myristyl alcohol vagysztearil alcohol. A jelen orális adagolási forma különösen előnyöskiviteli példáiban, azonban a legalább egy alifás alkohol a cetil-alkohol vagy a cetosztearil-alkohol. The present oral dosage form is especially preferred embodiments, however, the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol or cetostearyl alcohol. Az orális adagolási formábanlévő legalább egy alifás alkohol mennyiségét az előzőek szerint akívánt opioid hatóanyagleadás pontos sebességével határozzuk meg. The amount of the oral dosage form at least one aliphatic alcohol in Desired determined by the precise rate of opioid release as described above. Ezattól is függ, hogy vajon a legalább egy polialkilén glikol jelenvan-e az orális adagolási formában vagy hiányzik onnan. Ezattól also depend on whether at least one polyalkylene glycol jelenvan an oral dosage form or is missing there. A legalábbegy polialkilén glikol hiányában az orális adagolási forma előnyösen20-50 tömeg % között tartalmaz legalább egy alifás alkoholt. The at least one polyalkylene glycol in the absence of the oral dosage form contains between előnyösen20-50% by weight of at least one aliphatic alcohol. Amikorlegalább egy polialkilén glikol jelen van az orális adagolási formá-ban, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egypolialkilén glikol kombinált mennyisége a teljes adag 20-50 tömeg %- a P-0233 • 4 • · 55 When at least one polyalkylene glycol is present in the oral dosage form in, the at least one aliphatic alcohol and the at least egypolialkilén glycol combined amount of the total dose of 20-50 wt% - P-0233 • • 4 · 55

Az egyik kiviteli példában például a legalább egy hidroxialkilcellulóz vagy akril gyanta legalább egy alifás alkohol/polialkilénglikol keverékéhez viszonyított aránya jelentős mértékben meghatároz-za az opioid készítményből történő hatóanyagleadási sebességét. In one embodiment, for example, the proportion of the at least one hydroxyalkyl cellulose or acrylic resin relative to at least one aliphatic alcohol / polyalkylene glycol determines, to a mixture of substantially za release rate of the opioid from the formulation. A.legalább egy hidroxialkil cellulóz legalább egy alifás alko-hol/polialkilén glikol keverékéhez viszonyított 1:2-1:4 aránya azelőnyös, míg az 1:3-1:4 arány különösen előnyös. A.legalább a hydroxyalkyl cellulose where one aliphatic alcohol / polyalkylene glycol of at least relative to a mixture of 1: 2 to 1: 4 ratio azelőnyös, while the 1: 3 to 1: 4 being particularly preferred. A legalább egy polialkilén glikol például a polipropilén glikolvagy előnyösen a polietilén glikol lehet. The at least one polyalkylene glycol such as polypropylene glycol may be glikolvagy preferably polyethylene. A legalább egy polialkilénglikol átlagos molekulatömege előnyösen 1000-15000 Da, különösen elő-nyösen 1500-12000 Da között van. The average molecular weight of at least one polyalkylene glycol is preferably between 1000 to 15000 Da, preferably from 1500 to 12,000 Da.

Egy másik megfelelő szabályozott hatóanyagleadású mátrix egyalkilcellulózt (különösen etil-cellulózt), 12-36 szénatomos alifásalkoholt és adott esetben polialkilén glikolt tartalmaz. Another suitable controlled release matrix egyalkilcellulózt (especially ethyl cellulose), from 12 to 36 carbon atoms and optionally containing alifásalkoholt polyalkylene glycol.

Egy másik előnyös kiviteli példában a mátrix legalább két hidro-fób anyag gyógyászatilag elfogadható keverékét tartalmazza. In another preferred embodiment, the matrix includes a pharmaceutically acceptable mixture of at least two hydrophobic materials. A fenti alkotórészeken kívül a szabályozott hatóanyagleadásúmátrix megfelelő mennyiségű más anyagokat, például oldószereket, ke-nőanyagokat, kötőanyagokat, granulálást segítő anyagokat, színezéke-ket, ízesítőszereket és síkosítószereket tartalmaz, amelyek a gyógyá-szati szakterületen megszokottak. In addition to the above ingredients, the controlled hatóanyagleadásúmátrix contain suitable quantities of other materials such as solvents, cross-female, binders, granulating aids, colorants, flavorants and glidants that are familiar to the pharmaceutically sati art.

A MÁTRIX ALAPÚ GYÖNGYÖK ELŐÁLLÍTÁSI ELJÁRÁSAI A találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyagleadású orá-lis adagolási forma előállításának megkönnyítése érdekében a szakem-ber számára ismert bármely mátrix készítmény előállításéra szolgálóeljárás alkalmazható. MATRIX-BASED BEADS In order to facilitate the preparation process of solid controlled release dosage form of hour-lis the aiming to the preparation method of preparing a matrix formulation known to any specialist ber of process can be used. Például a mátrixba történő beépítés (a) lega-lább egy vízben oldódó hidroxialkil cellulózt és opioidot vagy egyopioid sót tartalmazó szemcsék képzésével; For example incorporation in the matrix (a) containing particles Lega-least one water soluble hydroxyalkyl cellulose and opioid or egyopioid salt formation; (b) a hidroxialkil cellu-lózt tartalmazó szemcsék legalább egy 12-35 szénatomos alifás alko-hollal történő összekeverésével; (B) mixing the hydroxyalkyl cellulose are particles comprising at least one 12-35 carbon atom aliphatic alcohol Hollen; és (c) adott esetben a szemcsék tö-mörítésével és alakításával valósítható meg. and (c) optionally, the particles can be achieved by forming a sealing and mörítésével. Előnyösen a szemcséket ahidroxi-alkil-cellulóz/opioid keverék vízzel történő nedves granulá- P-0233 Preferably, the wet granules P-0233 particles of .alpha.-hydroxy-alkyl cellulose / opioid with water

• · • · · · 56 lásával képezzük. • • · · · · formed 56 quarters. Az eljárás különösen előnyös megvalósításában anedves granulálási lépés során adagolt víz mennyisége 1,5-5-szöröse,különösen 1,75-3,5-szöröse az opioid száraz tömegének. The amount added during, the wet method is particularly preferred embodiment of the granulation step is from 1.5 to 5 times, in particular 1.75 to 3.5 times the dry weight of the opioid.

Egy másik lehetséges kiviteli példában egy gömbszemcse alakúralágyító szer a hatóanyaggal együtt lágyítható gömbszemcsékké. In an alternative embodiment, a spheroidal alakúralágyító softenable agent together with the active ingredient gömbszemcsékké. A mik-rokristályos cellulóz az előnyös. The microcrystalline cellulose is preferred. Megfelelő mikrokristályos cellulózpéldául az Avicel PH 101 (márkanév, FMC Corporation) néven kaphatóanyag. A suitable microcrystalline cellulózpéldául as Avicel PH 101 (Trade Mark, FMC Corporation) kaphatóanyag. Az ilyen kiviteli példákban a hatóanyagon és a gömbszemcseformává lágyító szeren felül a gömbszemcsék egy kötőanyagot is tar-talmazhatnak. In such embodiments, in addition to the active compound and the softening agent is gömbszemcseformává spheres a binder with tar talmazhatnak. Megfelelő kötőanyagok, például az alacsony viszkozitá-sú, vízoldható polimerek, amelyek a gyógyászati szakemberek számárajói ismertek. Suitable binders, such as low viscosity-release, water-soluble polymers which are known to medical practitioners számárajói. Azonban vízoldható hidroxi-rövid szénláncú alkil-cellulóz, például a hidroxi-propil-cellulóz az előnyös. However, water soluble hydroxy lower alkyl cellulose, such as hydroxy propyl cellulose, are preferred. Ezen felül(vagy másik lehetőségként) a gömbszemcsék egy vízoldhatatlan poli-mert, különösen egy akril polimert, akril kopolimert, például metak-rilsav-etil acetát kopolimert, vagy etil-cellulózt is tartalmazhat-nak. Additionally (or alternatively) the spheroids with a water insoluble polymer, especially an acrylic polymer, an acrylic copolymer, such as methacrylic acid-ethyl acetate copolymer, or ethyl cellulose can also comprise does. Az ilyen kiviteli példákban az elnyújtott hatóanyagleadású bevo-nat általában egy hidrofób anyagot, például (a) egy viaszt, vagy ön-magában, vagy egy zsír-alkohollal keverve; In such embodiments, the sustained-release coating nat generally include a hydrophobic material such as (a) a wax, or self-alone or in admixture with a fatty alcohol; vagy (b) sellakot vagykukoricaprolamint tartalmaz. or (b) shellac contains vagykukoricaprolamint.

Olvadék-extrudált mátrix Melt-extruded matrix

Az elnyújtott hatóanyagleadású mátrixok olvadék-granulálási vagyolvadék-extrudálási technikákkal is előállíthatok feltéve, hogy azalkalmazott technikák nem károsítják a mátrix előállítása során ada-golt alapjában véve nem felszabadítható formájú opioid antagonistasértetlenségét oly mértékben, hogy az orális beadás során az opioidantagonista elegendő mennyisége váljon hozzáférhetővé a gyomor-bélrendszerbe történő hatóanyagleadáshoz. Sustained release matrices may be prepared, provided is a melt granulation vagyolvadék-extrusion techniques that azalkalmazott techniques do not damage the manufacture of the matrix opioid antagonistasértetlenségét substantially non-releasable form ada-ordinated in such a degree that in oral administration, a sufficient amount of the opioid antagonist becomes available to the stomach -bélrendszerbe in drug delivery. Másik lehetőségként, az clva-dék-extrudálási lépés az opioid agonistával végezhető, hogy azagonista elnyújtott hatóanyagleadású szemcséit állítsuk elő, amelyezután az alapjában véve nem felszabadítható formájú opioidantagonistával keverhető össze. Alternatively, the inner, liquid-clva extrusion step may be performed of the opioid agonist to produce sustained release particles of azagonista, amelyezután be mixed with the substantially non-releasable form of an opioid antagonist. Általában az olvadék-granulálási P-0233 57 technikák magukban foglalják a normális esetben szilárd hidrofóbanyag, például viasz olvasztását, majd a porított hatóanyag beépíté-sét. Generally, melt-granulation techniques, P-0233 57 include the normally solid hidrofóbanyag such as melting of the wax and the powdered drug is incorporated in-SET. Az elnyújtott hatóanyagleadású adagolási forma elérése érdekébenszükség lehet további hidrofób anyag, például etil-cellulóz vagy víz-oldhatatlan akril polimer olvadt viasz hidrofób anyagba történő be-éoítésére. Achieving sustained release dosage form may be of interest need to molten wax hydrophobic material loading éoítésére additional hydrophobic substance, e.g., ethylcellulose or a water-insoluble acrylic polymer. Az olvadék granulálási technikákkal előállított elnyújtotthatóanyagleadású készítmények példái találhatók az üS 4861593 számúAmerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásunkban, amelyet ateljes egészében az arra való hivatkozással építünk be a leírásba. Examples elnyújtotthatóanyagleadású compositions of the melt-granulation techniques are found in U.S. Patent No. 4861593, United States Patent herein, which is incorporated herein by population total entirety by a reference. A további hidrofób anyag egy vagy több vízoldhatatlan viaszhozhasonló hőre lágyuló anyagokat tartalmazhat lehetőleg egy vagy többviaszhoz hasonló hőre lágyuló anyaggal összekeverve, amelyek kevésbéhidrofóbok, mint az említett egy vagy több vízoldhatatlan viaszhozhasonló anyagok. The additional hydrophobic material comprises one or more water-insoluble thermoplastic viaszhozhasonló contain thermoplastic substances possibly mixed with one or similar többviaszhoz thermoplastic material which kevésbéhidrofóbok than said one or more water-insoluble materials viaszhozhasonló. Az állandó hatóanyagleadás elérése érdekében a ké-szítményben lévő egyedi viaszhoz hasonló anyagoknak alapjában vévenem lebont'natónak és a kezdeti hatóanyagleadási fázisokban a gyomor-bélfolyadékokban oldhatatlannak kell lenniük. In order to achieve constant release of the unique wax similar in composition are not taking lebont'natónak materials and the initial release phases to be insoluble in the gastrointestinal fluids, basically. Azok a vízoldhatatlanviaszhoz hasonló anyagok használhatók, amelyek vízoldhatósága 1:5000-nél (tömegarány) kisebb. Those vízoldhatatlanviaszhoz similar materials can be used which have a water solubility of 1: less than 5000 (weight ratio). A fenti alkotóelemeken felül az elnyújtott hatóanyagleadású mát-rix olyan megfelelő mennyiségű más anyagot, például oldószereket,kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segítő anyagokat, színezé-keket, aromaanyagokat és síkosítóanyagokat tartalmazhat, amelyek agyógyászati szakterületen hagyományosak. In addition to the above constituents, the extended release mAb rix appropriate quantities of other substances such as solvents, lubricants, binders, granulating aids, colorants Blue, flavorants and glidants may comprise agyógyászati ​​are conventional in the art. A további anyagok mennyisé-gei elegendőek ahhoz, hogy biztosítsák a kívánt készítmény kívánatoshatását. Additional materials Quantities-gel are sufficient to ensure the desired effect of the composition is desirable.

Az előző alkotóelemeken felül az olvadék-extrudált sokszemcsésformákat magában foglaló elnyújtott hatóanyagleadású mátrix megfelelőmennyiségű a gyógyászati szakterületen hagyományos más anyagokat,például oldószereket, kenőanyagokat, kötőanyagokat, granulálási segí-tő anyagokat, színezékeket, aromaanyagokat és síkosítóanyagokat istartalmazhatnak maximum a szemcse 50 tömeg %-ának mennyiségében, haez kívánatos. The above components or in addition, the melt-extruded sokszemcsésformákat includes sustained release matrix appropriate amount in the pharmaceutical art conventional other ingredients such as solvents, lubricants, binders, granulating assist Lake agents, coloring agents, flavoring agents, and lubricants may also contain up to 50 wt% of the particle volume of , haez desirable. P-0233 58 P-0233 58

Az orális adagolási formák formulázásához használható gyógyásza- tilag elfogadható hordozók és kötőanyagok specifikus példáit ismerte- tik a Har.dbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Oral dosage forms suitable for formulation gyógyásza- acceptable carriers are binders and specific examples describe all tik the Har.dbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical

Association (1936) kézikönyvben, amelyet az arra való hivatkozással építünk be a leírásba. Association (1936) Manual, which is incorporated by reference herein for.

Olvadék-extrudált sokszemcsés forma A jelen találmány szerinti megfelelő olvadék-extrudált mátrixelőállítása például magában foglalhatja az opioid fájdalomcsillapítólegalább egy hidrofób anyaggal és előnyösen további hidrofób anyaggaltörténő összekeverés lépéseit egy homogén keverék elérése érdekében.A homogén keveréket ezután megfelelő hőmérsékletre melegítjük, hogylegalább elegendő mértékben meglágyítsuk a keveréket azextrudálásához. Melt-extruded multiparticulate form suitable melt-extruded matrix preparation of the present invention, e.g., it may include the steps of opioid fájdalomcsillapítólegalább one hydrophobic material and preferably the additional hydrophobic material and hints mixing to achieve a homogenous mixture of neodymium homogeneous mixture was then warmed to an appropriate temperature at least sufficiently soften the mixture azextrudálásához. A kapott homogén keveréket ezután szálak kialakításaérdekében extrudáljuk. The resulting homogeneous mixture is then extruded into fibers design interest. Az extrudátumot előnyösen lehűtjük és sokszem-csés alakúra vágjuk bármely a szakterületen ismert eszközzel. The extrudate is preferably cooled and cut-amplification particulate shape by any known means in the art. A szá-lakat lehűtjük és sokszemcsés formára vágjuk. The Ref lock-cooled and cut into multiparticulates form. A sokszemcsés formákatezután az antagonistát alapjában véve nem felszabadíthatóvá tevő be-vonattal bevont opioid antagonista szemcsékkel keverjük össze, majdegységdózisokra osztjuk fel. mixing the coated multiparticulates formákatezután account the antagonist essentially do not permit in-train nonreleasable opioid antagonist particles, and then divided into unit doses. Az extrudátum előnyösen 0,1-5 mm átmérő-jű és az opioid agonista elnyújtott hatóanyagleadását 8-24 órán átbiztosítj a. The extrudate is preferably 0.1 to 5 mm in diameter-ju and the opioid agonist in sustained release of 8-24 hours átbiztosítj. A jelen találmány szerinti olvadék-extrudálás végrehajtásáraszolgáló lehetséges eljárás magában foglalja a hidrofób anyag, a te-rápiás hatóanyag és egy tetszés szerinti kötőanyag extruderbe történőközvetlen bemérését; melt-extrusion végrehajtásáraszolgáló possible method of the present invention includes direct and hints extruder of hydrophobic material, Thy-therapeutic agent and a binder as desired metering; a homogén keverék melegítését; heating the homogenous mixture; a homogén keverékexorudálását, miáltal szálak képződnek; keverékexorudálását homogeneous, whereby the fibers are formed; a homogén keveréket tartalma-zó szálak hűtését; The content of the homogeneous mixture gents fibers cooling; a szálak 0,1-12 mm méretű szemcsékké történő fel-darabolását; the fibers with a particle size of 0.1 to 12 mm, up to cutting; és a szemcsék bevont opioid antagonista szemcsékkel tör-ténő összekeverését és egységdózisokra történő osztását. and mixing and distribution to the unit dose of the particles coated with the opioid antagonist particles. A találmánye megközelítésében egy viszonylag folyamatos gyártási folyamat való-sul meg. The invention's approach is a relatively continuous manufacturing process in-sul out. P-0233 • * '<·* ·w··*· * * 59 P-0233 • * '<* · · w · ·· * * * 59

Az extruder nyílásának vagy kivezető nyílásának átmérője az extrudált szálak vastagságának változtatásához is beállítható. The extruder aperture or outlet orifice diameter can also be adjusted to vary the thickness of the extruded strands. Továb- bá nem szükséges, hogy az extruder kivezető nyílása kör alakú legyen; Hereinafter BA is not necessary that the extruder outlet of circular configuration; ez lehet téglalap, négyszögletes stb. it can be rectangular, square, etc.. A kijövő szálak szemcsékre ap- ríthatok hődrótos szeletelővel, vágókéssel· stb. The particles exiting strands ap- ríthatok hot wire slitter, cutter, etc. ·.

Az olvadék-extrudált sokszemcsés rendszer például granulátum,gömbszemcse vagy pellet formájú lehet az extruder kimeneti nyílásátólfüggően. The melt extruded multiparticulate system can be for example, granules, spheroids or pellet form to the extruder exit orifice may be. A jelen találmány értelmében az "olvadék-extrudáltsokszemcse forma" és "olvadék-extrudált sokszemcse rendszerek" és"olvadék-extrudált szemcsék" kifejezések az egységek olyan sokaságárautal, amely előnyösen hasonló méretűek és/vagy alakúak és egy vagytöbb hatóanyagot és egy vagy több kötőanyagot, előnyösen a leírásbanismertetett hidrofób anyagot tartalmaznak. According to the present invention, the terms "melt-extrudáltsokszemcse form" and "melt-extruded sokszemcse systems" and "melt-extruded particles" refer to the units a plurality of indicating, which is preferably similar in size and / or shape and one or more active agents and one or more binders, preferably hydrophobic material as described herein. Ebből a szempontból azolvadék-extrudált sokszemcsés formák 0,1-12 mm hosszúak és 0,1-5 mmátmérőjűek. In this respect azolvadék-extruded multiparticulate forms from 0.1 to 12 mm in length and 0.1-5 mmátmérőjűek. Ezen felül nyilvánvaló, hogy az olvadék-extrudált sok-szemcsés formák bármilyen geometriai alakúak lehetnek ezen a tartomá-nyon belül. In addition, it is obvious that the melt-extruded granular many shapes can be any geometrical shape within this tartomá-Nyon. Másik lehetőségként az extrudátum egyszerűen feldarabol-ható a kívánt hosszúságra és a terápiás hatóanyag egység dózisairaoszthatók fel gömbszemcsékké történő lépés igénye nélkül. Alternatively, the extrudate can simply fragmenting the desired length and without the unit doses of the therapeutically active agent can be divided into step gömbszemcsékké needs.

Az egyik előnyös kiviteli példában az orális adagolási formákatúgy állítjuk elő, hogy az olvadék-extrudált sokszemcsés formák haté-kony mennyisége egy kapszulában legyen benne. In a preferred embodiment, it is prepared for oral administration formákatúgy to Hate effective amount of melt-extruded multiparticulates within a capsule form to be included. Például az olvadék-extrudált sokszemcsés formák sokasága egy zselatin kapszulába helyez-hető elegendő mennyiségben ahhoz, hogy hatásos elnyújtotthatóanyagleadású dózist biztosítson, amikor a szervezetbe jutvaérintkezésbe láp a gyomorfolyadékkal. For example, the melt-extruded multiparticulate forms a plurality of places in a gelatin capsule, may be an amount sufficient to provide an effective dose elnyújtotthatóanyagleadású when the body jutvaérintkezésbe moor the gastric fluid.

Egy másik előnyös kiviteli példában a sokszemcsés formájúextrudátum megfelelő mennyiségét összekeverjük a bevont opioidantagonista szemcsékkel és szabványos technikák segítségével hagyomá-nyos tablettázó berendezéseket alkalmazva orális tablettává sajtol-juk. In another preferred embodiment, a suitable amount of the multiparticulate formájúextrudátum mixed with the coated opioid antagonist particles and applied using standard techniques convention in certain tablet compressed into an oral tablet devices Juk. A tabletták (sajtolt és préselt), kapszulák (kemény és lágy zse-latin) és pirulák előállítására szolgáló technikákat és készítménye-ket a Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, szerkeszté- P-0235 60 se), 1553-1593 (1980) kézikönyvben is ismertetik, amelyet az arravaló hivatkozással építünk be a leírásba. Techniques and formulations discs for making tablets (compressed and molded), capsules (hard and soft gelatin) and pills are also described in Remington's Pharmaceutical Sciences, (Arthur Osol, editing P-0235 60 no), 1553-1593 (1980) described in the manual, which is incorporated herein by reference for that.

Egy még másik előnyös kiviteli példában a bevont opioidantagonista szemcséket az extrudálási eljárás során adagoljuk és azextrudátumot tablettákká alakítjuk, amint azt az US 4957631 (Xlimeschés mtsai.) számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásbanadják meg, amelyet az előzőekben részletesen ismertettünk és az arravaló hivatkozással építünk be a leírásba. In yet another preferred embodiment, the coated opioid antagonist particles are formed administered and azextrudátumot tablets during the extrusion process, as described in US 4957631 (Xlimeschés al.) U. S. patent specifies that described and incorporating the out by reference in detail above in the description.

Adott esetben az elnyújtott hatóanyagleadású olvadék-extrudáltsokszemcsés formájú rendszerek vagy tabletták bevonhatók vagy a zse-latin kapszula további bevonatot kaphat egy olyan elnyújtotthatóanyagleadású bevonattal, mint amilyet az előzőekben ismertettünk.Az ilyen bevonatok előnyösen elegendő mennyiségű hidrofób anyagottartalmaznak a 2-30-szoros tömegnövekedési szint elérése érdekében,habár a felső bevonat nagyobb is lehet többek között az alkalmazottsajátos opioid fájdalomcsillapító vegyület fizikai tulajdonságaitólés a kívánt hatóanyagleadási sebességtől függően. Optionally, the sustained release melt-shaped extrudáltsokszemcsés systems or tablets can be coated, or the gelatin capsule can receive further coating a coating elnyújtotthatóanyagleadású as that hereinbefore ismertettünk.Az Such coatings preferably include a sufficient amount of hydrophobic anyagottartalmaznak achieve a weight gain level from 2 to 30-fold order, although the overcoat may be greater among the physical tulajdonságaitólés alkalmazottsajátos opioid analgesic compound according to the desired release rate. A jelen találmány szerinti olvadék-extrudált egységdózis formáktovábbá egy vagy több, az előzőekben ismertetett terápiás hatóanyagottartalmazó olvadék-extrudált sokszemcsés formák keverékeit tartalmaz-hatják a kapszulázás végrehajtása előtt. melt-extruded unit dosage of the present invention formáktovábbá one or more, as described above for therapeutic active principle in melt-extruded multiparticulate forms, mixtures may comprise prior to performing the encapsulation. Továbbá az egységdózis for-mák az azonnal felszabaduló opioid agonista mennyiségét is tartalmaz-hatják a gyors terápiás hatás érdekében. Furthermore, the unit dosage for poppy amount of immediate release opioid agonist may comprise for rapid therapeutic effect. Az azonnal felszabadulóopioid agonista különálló Delietekként lehet jelen a zselatin kapszu-lában vagy az adagolási formák (például szabályozott hatóanyagleadásúbevonat vagy mátrix alapú) előállítása után a sokszemcsés formák fe-lülete vonható be vele. The immediately felszabadulóopioid agonist may be present as separate Deli floors can be coated with the gelatin capsule normally or after the preparation of the dosage forms (e.g., controlled hatóanyagleadásúbevonat or matrix-based) of the multiparticulate forms lülete phenyl. A jelen találmány szerinti egységdózis formákszabályozott hatóanyagleadású gyöngyök és mátrix sokszemcsés formájúkeverékét is tartalmazhatják a kívánt hatás elérése érdekében. unit dosage form of the present invention, controlled release beads and matrix multiparticulates may comprise a mixture of shapes to achieve the desired effect. A jelen találmány szerinti elnyújtott hatóanyagleadású készítmé-nyek előnyösen lassan szabadítják fel az opioid agonistát, példáulamikor bejutnak a szervezetbe és érintkeznek a gyomorfolyadékkal,majd ezután a bélfolyadékkal. sustained release formulations-ones of the present invention preferably slowly release the opioid agonist, példáulamikor penetrate the body and contact with gastric fluids, and then to intestinal fluids. A találmány szerinti olvadék-extrudált P-0233 61 készítmények elnyújtott hatóanyagleadású profilja például a retardánsanyag, azaz a hidrofcb anyag mennyiségének változtatásával, a lágyí-zószer hidrcfób anyaghoz viszonyított mennyiségének változtatásával,ccvábbi alkotóelemek vagy kötőanyagok hozzáadásával, a gyártási eljá-rás módosításával, stb. melt extruded P-0233 of this invention 61 compositions prolonged release profile as retardánsanyag, i.e. hidrofcb material by varying the amount, the amount of plasticizers and antioxidants compared hidrcfób material varying ccvábbi ingredients or excipients by adding the manufacturing procedure ras modified, etc.. módosíthatók. changed. A találmány más kiviteli példáiban az olvadék-extrudált anyagotaz cpioid agonista és/vagy a bevont opioid antagonista szemcsék nél-kül állítjuk elő, amelyeket később adunk az extrudátumhoz. other embodiments of the invention, the melt-extruded material from the CPIO agonist and / or coated opioid antagonist particles, than sep prepared which are added later to the extrudate. Az ilyen' készítmények jellemzően úgy fogják a hatóanyagokat tartalmazni, hogyaz extrudált mátrix anyaggal együtt összekeverjük a hatóanyagokat,majd ezután a keveréket tablettázzuk, hogy az opioid agonista lassúfelszabadulását biztosítsuk. Typically such "compositions they will contain the active ingredients, by mixing the active substances together hogyaz extruded matrix material, and then the mixture is tableted to provide slow release of the opioid agonist. Az ilyen készítmények például akkor le-hetnek előnyösek, amikor a készítményben lévő terápiás hatóanyag ér-zékeny a hidrofób anyag és/vagy retardáns anyag lágyításához szüksé- ges hőmérsékletre. Such compositions may for example be off-preferred, when the therapeutically active agent in the composition vascular zékeny for softening the hydrophobic material and / or the retardant material szüksé- ges temperature.

ELŐNYÖS KIVITELI PÉLDÁK A következő példák a jelen találmány különféle megközelítéseitmutatják be. Preferred Embodiments The following examples are different in the present invention megközelítéseitmutatják. Nem kívánjuk az igénypontokat bármilyen módon ezekrekorlátozni. These are not intended to limit the claims in any way out.

1. PÉLDA EXAMPLE 1

Az 1. példában egy alapjában véve nem felszabadítható formájúopioid antagonistát (naltrexon HC1) állítunk elő naltrexon szemcsékantagonistát alapjában véve nem felszabadíthatóvá tevő bevonattaltörténő bevonásával. In Example 1, a substantially non-releasable formájúopioid antagonist (naltrexone HC1) are prepared basically szemcsékantagonistát naltrexone coating and hints not nonreleasable component involved. ÖSSZETÉTEL: COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) TÖLTET Naltrexon HC1 5, 0 Cukor gömbök (0,6/0,5 mm) 50,0 Ocadry fehér Y-5-7068 2,5 Tiszta víz 42,5* BEVONAT Ocadry fehér Y-5-7068 3, 02 Tiszta víz 17,11* P-0233 • · 62 NEM FELSZABADULÓ BEVONAT (AMELYBIZTOSÍTJA AZ antagonista SZÁMÁRA,HOGY ALAPJÁBAN VÉVE NE SZABADULJONFEL) Eudragit RS3CD (száraz tömeg) 12,10 Trietil-citrát 2,42 Talkum 4,84 Tiszta víz 49,21* FELSŐ BEVONAT Ocadry fehér Y-5-7068 4,12 Tiszta víz 23,35* összes 84,0 * Maradék nedvességként a termékben maradELJÁRÁS: 1. Oldatkészítés. Ingredient Quantity / unit (mg) Naltrexone HC1 LOAD 5 0 Sugar spheres (0.6 / 0.5 mm) 50.0 Ocadry White Y-5-7068 2.5 Pure water 42.5 * COAT Ocadry white Y-5 -7068 3 02 Clean water 17.11 * 0233 P-62 • · non-release coating (to ensure the antagonist to sUBSTANTIALLY SZABADULJONFEL IU) Eudragit RS3CD (dry weight) 12.10 Triethyl citrate 2.42 Talc 4, 84 Pure water 49.21 * overcoat Ocadry white Y-5-7068 4.12 Pure water 23.35 * total 84.0 * Residual moisture of the product remains procedure: 1. Preparation of the solution. Ά naltrexon HCl-t tiszta vízben oldjuk fel. Ά Naltrexone HCl is dissolved in pure water. Timikorfeloldottuk hozzáadjuk az Opadry fehéret, és folyamatosan kever-jük, míg homogén diszperziót kapunk. Timikorfeloldottuk adding Opadry white, and constantly stirred by combining, for a homogeneous dispersion was obtained. 2. Feltöltés. 2. Upload. Az előző diszperziót felvisszük a cukor gömbökrefluidágyas bevonógép alkalmazásával. The preceding dispersion is applied using a sugar coating machine gömbökrefluidágyas. 3. Bevonás. 3. Coating. Az Opadry fehéret tiszta vízben diszpergálva bevonó olda-tot állítunk elő. Opadry white dispersed in pure water to form a coating solution-tot. Ezt a diszperziót visszük fel a naltrexon HC1-iel töltött cukor gömbökre fluidágyas bevonógép alkalmazásával. This dispersion is applied using a fluid bed spent sugar naltrexone HC1 fabricate spheres coater. 4. Késleltető bevonat felvitele. 4. Delay coating. Az Eudragit RS30D, trietil-citrát,talkum és tiszta víz összekeverésével egy nem felszabadítható be-vonó oldatot állítunk elő. Eudragit RS30D, triethyl citrate, talc, and pure water by mixing a non-releasable from the coating solution. Ezt a diszperziót visszük fel a megtöl-tött és bevont cukor gömbökre fluidágyas bevonógép alkalmazásával. This dispersion is applied in using the fluidized bed and be loaded on sugar spheres coated coater. 5. Felső bevonat felvitele. 5. Upper coating. Az Opadry fehér tiszta vízben történődiszpergálásával második bevonó oldatot készítünk el. történődiszpergálásával second coating solution was prepared in the white Opadry clear in water. Ezt a disz-perziót visszük fel a nem felszabadíthatóan bevont naltrexon göm-bökre fluidágyas bevonógép alkalmazásával. This is applied to the dispersion of a fluidized bed using a fungus bushes coater non-releasably coated naltrexone. c. c. Keményítős. Starchy. A gömböket 45°C-on körülbelül 48 órát keményítjük. The spheres were cured for about 48 hours at 45 ° C.

2. PÉLDA A 2. példában egy alapjában véve nem felszabadítható formájúopioid antagor.istát (naltrexon HC1) állítjuk elő naltrexon HCl-t tar-talmazó szemcsékként. EXAMPLE 2 In Example 2, a substantially non-releasable formájúopioid antagor.istát (naltrexone HC1) are prepared naltrexone HCl granules talmazó tar. A szemcsék egy olyan mátrixban diszpergáltnaltrexon HCl-ből áll, amely az antagonistát alapjában véve nem fel-szabadíthatóvá teszi. The particles are diszpergáltnaltrexon HCl in a matrix which provides essentially no account of the antagonist was lifted up and releasing. P-0233 • · · • P-0233 ·

ÖSSZETÉTEL: COMPOSITION:

Alkczóelemek Mennyiség/egység(mg) Naltrexon HC1 5,0 Dikalcium-főszfát 53,0 Poli(Dl-laktid-ko-glikolid) poli-mer (PLGA) molekulatömeg kb.100000 12,0 Etil-acetát összes 70, 0 * A PLGA polimer alkalmazásakor vivőanyagként alkalmazzák. Alkczóelemek Amount / unit (mg) Naltrexone HC1 5.0 Dicalcium Phosphate 53.0 Poly (DL-lactide-co-glycolide), poly-mer (PLGA) having a molecular weight kb.100000 12.0 Ethyl acetate 70 0 * The PLGA is used as a carrier polymer used. • ELJÁRÁS: 1. Az oldat elkészítése. • PROCEDURE: 1. Preparation of the solution. A PLGA-t etil-acetátban keveréssel oldjukfel. The PLGA oldjukfel ethyl acetate with stirring. 2. Granulálás. 2. Granulation. A naltrexon HCl-t és a dikalcium-foszfátot egyfluidágyas bevonógépbe helyezzük és a fenti oldat permetezésévelgranuláljuk. The naltrexone HCl and dicalcium phosphate are placed egyfluidágyas permetezésévelgranuláljuk coater and the above solution.

3. PÉLDA A 3. példában egy alapjában véve nem felszabadítható formájúopioid antagonistát (naltrexon HC1) állítunk elő a naltrexon HC1extrudált pelleteiként. EXAMPLE 3 In Example 3, a substantially non-releasable formájúopioid antagonist (naltrexone HC1) are prepared as naltrexone HC1extrudált pelleteiként. ÖSSZETÉTEL: COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység (mg) Naltrexon HG1 5,0 Eudraoit RSPO 180,0 Sztearil-alkohol 55,0 Összes 240,0 ELJÁRÁS: 1. őrlés. Ingredient Quantity / unit (mg) Naltrexone HG1 5.0 Eudraoit RSPO 180.0 Stearyl Alcohol 55.0 Total 240.0 PROCESS: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen ve-zetjük át. The stearyl alcohol flakes through an impact mill-ve over zetjük. 2. Keverés. 2. Mixing. A naltrexon HCl-t, Eudragitot és őrölt sztearil-alkoholtegy V-alakú ikerfalú keverőben keverjük össze. Naltrexone HCl, Eudragit, and milled Stearyl Alcohol make V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosa adagoljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat egy szállítószalagongyűjtjük össze. The mixed material is supplied in continuous egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. hűtés. 4. cooling. A szállítószalagon hagyjuk lehűlni a szálakat. allowing the strands to cool on the conveyor belt. P-0233 P-0233

64 3. Pelletezés. 64 3. Pelletizing. A lehűlt szálakat pelletekre daraboljuk egy pelletezőkészülék segítségével. The cooled strands are cut into pellets using a pelletezőkészülék. 6. Osztályozás. 6. Classification. Osztályozzuk a pelleteket és a kívánt szitarészeketösszegyűjtjük. The pellets were classified and the desired screen parts collected.

4. PÉLDA EXAMPLE 4

Hidrokodon-bitartarát szabályozott hatóanyagleadású tablettáknaltroxon HC1 gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: hydrocodone bitartrate controlled release tablettáknaltroxon HC1 beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Hidrokodon-bitartarát 30,0 Sztearil-alkohol 44,0 Vízmentes Dikalcium-foszfát (por) 62,0 Mikrokristályos cellulóz 62,0 Gliceril-behenát 20,0 Naltrexon HC1 gyöngyök (1. Példa) 84,0 Maqnézium-sztearát 2,0 Opadry vörös 10, 0 Tiszta víz 56,7* Összes 314,0 * Maradék nedvességként a termékben marad ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Ingredient Quantity / unit (mg) Hydrocodone Bitartrate 30.0 Stearyl Alcohol 44.0 Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62.0 Microcrystalline Cellulose 62.0 Glyceryl Behenate 20.0 Naltrexone HC1 beads (Example 1) 84 0 Maqnézium stearate 2.0 Opadry red 10, 0 Clean water 56.7 * Total 314.0 * Residual moisture of the product remains PROCESS: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy oszcilláló őrlögépen ve-zetjük át. The stearyl alcohol flakes through an oscillating grinder zetjük-ve over. 2. Összekeverés. 2. Mix. A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearil-alkoholt, vízmentes dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulóztés gliceril-behenátot egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulóztés glyceryl behenate in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az iker-csigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagongyűjtjük. The blended material is continuously added to the twin-screw extruder, and the resulting hot material on the conveyor is collected. 4. Hűtés. 4. Cooling. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The extrudate is allowed to cool on the conveyor. 5. Őrlés. 5. Milling. A lehűtött extrudátumot oszcilláló őrlőgép alkalmazásávalmegőröljük. The cooled extrudate alkalmazásávalmegőröljük oscillating grinder. P-0233 • · 65 c. P-0233 • 65 · c. Összekeverés. Mix. A megolvasztott extrudátumot, a naltrexon HC1 gyön-gyöket (1. példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekever-jük. The molten extrudate, naltrexone HC1 beads were (from Example 1) and magnesium stearate were mixed, Juk. 7. Sajtolás. 7. Punching. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával saj-toljuk. The resulting granules are compression-molding using a tablet press slide. 3. Bevonás. 3. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

5. PÉLDA EXAMPLE 5

Hidrokodon-bitartarát szabályozott hatóanyagleadású tablettáknaltroxon HC1 szemcsékkel ÖSSZETÉTEL: hydrocodone bitartrate controlled release tablettáknaltroxon HC1 particles COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Hidrokodon-bitartarát 30,0 Sztearil-alkohol 44,0 Vízmentes Dikalcium-foszfát (por) 62,0 Mikrokristályos cellulóz 62,0 Gliceril-behenát 20,0 Naltrexon HC1 szemcsék (2. Példa) 70,0 Magnézium-sztearát 2,0 Opadry vörös 10,0 Tiszta víz 56,7* Összes 300,0 * Maradék nedvességként a termékben maradELJÁRÁS: 1. Őrlés. Ingredient Quantity / unit (mg) Hydrocodone Bitartrate 30.0 Stearyl Alcohol 44.0 Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62.0 Microcrystalline Cellulose 62.0 Glyceryl Behenate 20.0 Naltrexone HC1 pellets (Example 2) 70, 0 Magnesium stearate 2.0 Opadry red 10.0 Pure water 56.7 * Total 300.0 * Residual moisture of the product remains procedure: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy oszcilláló őrlőgépen ve-zetjük át. The stearyl alcohol flakes through an oscillating milling machine for zetjük-ve. 2. Összekeverés. 2. Mix. A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearil-alkoholt, vízmentes dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulóztés gliceril-behenátot egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulóztés glyceryl behenate in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az iker-csigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagongyűjtjük. The blended material is continuously added to the twin-screw extruder, and the resulting hot material on the conveyor is collected. 4. Hűtés. 4. Cooling. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The extrudate is allowed to cool on the conveyor. P-0233 • · · · 66 5. Őrlés. P-0233 • · · · 66 5 to grinding. A lehűtött extrudátumot oszcilláló őrlőgép alkalmazásávalmegőröljük. The cooled extrudate alkalmazásávalmegőröljük oscillating grinder. 6. Összekeverés. 6. Mix. A megolvasztott extrudátumot, a naltrexon HC1 szem-cséket (2. példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekever-jük. The molten extrudate, naltrexone HC1-particulates (Example 2), and magnesium stearate are blended-Juk. 7. Sajtolás. 7. Punching. A. kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtol-juk. A resultant granules compressed into tablet press using Juk. 8. Bevonás. 8. Coating. Egy filmbevonat-oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

6. PÉLDA EXAMPLE 6

Oxikodon HC1 szabályozott hatóanyagleadású tabletták naltroxon HC1 gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: HC1 oxycodone controlled release tablets naltroxon HC1 beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Oxikodon HC1 20,00 Porlasztott laktóz 59,25 Povidon 5,00 Eudragit RS 30D (száraz tömeg) 10,00 Triacetin 2,00 Sztearil-alkohol 25,00 Taikum 2,50 Maqnézium-sztearát 1,25 Naltrexon HC1 qyöngyök (1. Példa) 84,00 Opadry rózsaszín 6, 00 Tiszta víz 34,00* Összes 215,00 * Maradék nedvességként a termékben marad ELJÁRÁS: 1. Az oldat elkészítése. Ingredient Quantity / unit (mg) Oxycodone HC1 20.00 Lactose 59.25 Povidone mist 5.00 Eudragit RS 30D (dry wt) 10.00 Triacetin 2.00 Stearyl Alcohol 25.00 Talc 2.50 Maqnézium stearate 1 Naltrexone HC1 qyöngyök 25 (Example 1) 84.00 Opadry pink 6 00 Pure water 34.00 * Total 215.00 * Residual moisture of the product remains PROCEDURE: 1. preparation of the solution. Az Eudragitot Triacetinnel lágyítjuk keveréssegítségével. The Eudragit is softened with triacetin by means of mixing. 2. Granulálás. 2. Granulation. Az oxikodon HCl-t, porlasztott laktózt és povidontfluidágyas granulálóba helyezzük és az előző oldatot alkalmazzuk. Oxycodone HCI, lactose, and atomized povidontfluidágyas granulator and placed in the previous solution was used. 3. őrlés. 3. grinding. A szemcséket egy forgó lapátkerekes őrlőgépen vezetjük át. The granules are passed through a rotary wheel grinder. 4. Szárítás. 4. Drying. A szemcséket megszárítjuk, ha azok nedvességtartalma túlmagas. The dried granules if their moisture content túlmagas. P-0233 67 5. Viaszolás. P-0233 67 5. Waxing. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt és az előző szemcsé-ket a megolvasztott sztearil-alkohol szemcsékhez történő hozzáadá-sával viaszossá alakítjuk keverés mellett. Melt the stearyl alcohol and previous particle-converted waxy two-track shape the addition under stirring of the melted stearyl alcohol particles. 6. Hűtés. 6. Cooling. A viaszos szemcsét egy fluidágyas szárítóban hűtjük. The waxy grain is cooled in a fluid bed dryer. ". őrlés. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos őrlőgépenvezetjük át. összekeverés. A megőrölt viaszos szemcséket összekeverjük a tal-púmmal, magnézium-sztearáttal és a naltrexon HC1 gyöngyökkel (i.példa szerinti). 9. Sajtolás. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtol-juk. 11.Bevonás. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. . "Milling. The cooled waxy particles őrlőgépenvezetjük through a vane. Mixing. The milled waxed granules are mixed with the tal-Pummel, magnesium stearate and naltrexone HC1 beads (according i.példa). 9. Shaping. Particles the resulting squeeze using a tablet press CODE. 11.Bevonás. a film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified water and applying it to the tablet cores.

7. PÉLDA EXAMPLE 7

Oxikodon HC1 szabályozott hatóanyagleadású tabletták naltroxon HC1 szemcsékkel ÖSSZETÉTEL: HC1 oxycodone controlled release tablets naltroxon HC1 particles COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mq) Oxikodon HC1 20,00 Torlasztott laktóz 59,25 Tavidon 5, 00 Eudraqit RS 30D (száraz tömeq) 10,00 Triacetin 2,00 Sztearil-alkohol 25,00 Tálkum 2,50 Magnézium-sztearát 1,25 Naltrexon HC1 szemcsék (2. Példa) 70,00 Coadry rózsaszín 6, 00 Tiszta víz 34,00* Összes 201,00 ' Maradék nedvességként a termékben marad ELJÁRÁS: 1. Az oldat elkészítése. Ingredient Quantity / unit (mg) Oxycodone HC1 20.00 Lactose 59.25 Torlasztott Tavidon 5, 00 Eudraqit RS 30D (dry w: w) 10.00 Triacetin 2.00 Stearyl Alcohol 25.00 Talc 2.50 Magnesium stearate 1 Naltrexone HC1 pellets 25 (Example 2) 70.00 Coadry pink 6 00 Pure water Remainder Total 201.00 34.00 * 'as moisture remains in the product PROCEDURE: 1. preparation of the solution. Az Eudragitot Triacetinnel lágyítjuk keveréssegítségével. The Eudragit is softened with triacetin by means of mixing. P-0233 ··· * • ·· « 4 ·· 44 ·♦ ···· 68 2. Granulálás. P-0233 ··· ·· • * «4 ·· · 44 68 ♦ ···· 2. Granulation. Az oxikodon HCl-t, porlasztott laktózt és povidontfluidágyas granulálóba helyezzük és az előző oldatot alkalmazzuk. Oxycodone HCI, lactose, and atomized povidontfluidágyas granulator and placed in the previous solution was used. 3. Őrlés. 3. Milling. A szemcséket egy forgó lapátkerekes őrlőgépen vezetjük át. The granules are passed through a rotary wheel grinder. 4. Szárítás. 4. Drying. A szemcséket megszárítjuk, ha azok nedvességtartalma túlmagas. The dried granules if their moisture content túlmagas. 5. Viaszolás. 5. Waxing. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt és az előző szemcsé-ket a megolvasztott sztearil-alkohol szemcsékhez történő hozzáadá-sával viaszossá alakítjuk keverés mellett. Melt the stearyl alcohol and previous particle-converted waxy two-track shape the addition under stirring of the melted stearyl alcohol particles. 6. Hűtés. 6. Cooling. A viaszos szemcsét egy fluidágyas szárítóban hűtjük. The waxy grain is cooled in a fluid bed dryer. 7. Őrlés. 7. Milling. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos őrlőgépenvezetjük át. The cooled waxy particles over a vane őrlőgépenvezetjük. δ. δ. összekeverés. mixing. A megőrölt viaszos szemcséket összekeverjük a tal-kummal, magnézium-sztearáttal és a naltrexon HC1 szemcsékkel (2.példa szerinti). The milled waxed granules are blended with talc, magnesium stearate and Naltrexone HC1 pellets (according to Example 2). 9. Sajtolás. 9. Punching. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtol-juk. The resulting granules are compressed into a tablet press using Juk. 10. Bevonás. 10. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

8. PÉLDA EXAMPLE 8

Hidromorfon HC1 szabályozott hatóanyagleadású kapszulák naltrexon HC1 extrudált pelleteivel ÖSSZETÉTEL: Hydromorphone HC1 capsule Naltrexone controlled release pellets of extruded HC1 COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Hidromorfon HC1 12,0 Eudragit RSPO 76, 5 Etil-cellulóz 4,5 Sztearil-alkohol 27,0 Naltrexon HC1 celletek (3. példa) 240,0 Kemény zselatin kapszulák Összes 360,0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Ingredient Quantity / unit (mg) Hydromorphone HC1 12.0 Eudragit RSPO 76 5 mg Ethylcellulose 4.5 Stearyl Alcohol 27.0 Naltrexone HC1 actions cell (Example 3) 240.0 Hard Gelatin Capsules Total 360.0 PROCESS: 1 . Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen vezet-jük át. The stearyl alcohol flakes through an impact mill drive-through Juk. P-0233 P-0233

·« ···· 69 · '···· 69

2. Összekeverés. 2. Mix. A hidromorfon HCl-t, Eudragitot, etil-cellulózt ésőrölt sztearil-alkonolt egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydromorphone HCl, Eudragit, ethyl cellulose rain of stearyl alcohol in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat a szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously added egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The fibers were allowed to cool on the conveyor. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűtött szálakat pelletekre daraboljuk egypelletező készülék alkalmazásával. The cooled strands into pellets using a chop egypelletező device. 6. Osztályozás. 6. Classification. Osztályozzuk a pelleteket és a kívánt szitarészeketösszegyűjtjük. The pellets were classified and the desired screen parts collected. 7. Kapszulázás. 7. Encapsulation. 120 mg extrudált hidromorfon HC1 pelletet és 240 mgnaltrexon HC1 pelletet (3. példa szerinti) kemény zselatin kapszu-lákba töltjük. Extruded Hydromorphone HC1 120 mg pellets and 240 mgnaltrexon HC1 pellets filled into hard gelatin capsules in houses with (Example 3).

9. PÉLDA EXAMPLE 9

Hidrokodon-bitartarát szabályozott hatóanyagleadású tablettáknaltroxon HC1 gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: hydrocodone bitartrate controlled release tablettáknaltroxon HC1 beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Hidrokodon-bitartarát 30,0 Sztearil-alkohol 44,0 Vízmentes dikalcium-foszfát (por) 62,0 Mikrokristályos cellulóz 62,0 Gliceril-behenát 20,0 Naltrexon HC1 gyöngyök (1. Példa) 84,0 Maqnézium-sztearát 2,0 Opadry vörös 10,0 Tiszta víz 56,7* Összes 314,0 * Maradék nedvességként a termékben marad ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Ingredient Quantity / unit (mg) Hydrocodone Bitartrate 30.0 Stearyl Alcohol 44.0 Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62.0 Microcrystalline Cellulose 62.0 Glyceryl Behenate 20.0 Naltrexone HC1 beads (Example 1) 84 0 Maqnézium stearate 2.0 Opadry red 10.0 Pure water 56.7 * Total 314.0 * Residual moisture of the product remains PROCESS: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy oszcilláló őrlőgépen ve-zetjük ét. The stearyl alcohol flakes through an oscillating milling machine for zetjük-ve. 2. Összekeverés. 2. Mix. A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearil- alkohclt, vízmentes dikalcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt P-0233 • ·· « 70 és gliceril-behenátot egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydrocodone Bitartrate, milled stearyl alkohclt, anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, P-0233 ·· • «70 and glyceryl behenate in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az iker-csigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagongyűjtjük. The blended material is continuously added to the twin-screw extruder, and the resulting hot material on the conveyor is collected. 4. Hűtés. 4. Cooling. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The extrudate is allowed to cool on the conveyor. 5. Őrlés. 5. Milling. A lehűtött extrudátumot oszcilláló őrlőgép alkalmazásávalmegőröljük. The cooled extrudate alkalmazásávalmegőröljük oscillating grinder. 6. Összekeverés. 6. Mix. A megőrölt extrudátumot, a naltrexon HC1 gyöngyöket(1. példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekeverjük. The milled extrudate, naltrexone HC1 beads (from Example. 1), and magnesium stearate are blended. 7. Sajtolás. 7. Punching. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával saj-toljuk. The resulting granules are compression-molding using a tablet press slide. 8. Bevonás. 8. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

10. PÉLDA EXAMPLE 10

Hidrokodon-bitartarát szabályozott hatóanyagleadású tablettáknaltroxon HC1 szemcsékkel ÖSSZETÉTEL: hydrocodone bitartrate controlled release tablettáknaltroxon HC1 particles COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység (mg) Hidrokodon-bitartarát 30,0 Sztearil-alkohol 44,0 Vízmentes dikalcium-foszfát (por) 62,0 Mikrokristályos cellulóz 62,0 Gliceril-behenát 20,0 Naltrexon HC1 szemcsék (2. Példa) 70,0 Magnézium-sztearát 2,0 Opadry vörös 10,0 Tiszta víz 56,7* összes 300,5 Ingredient Quantity / unit (mg) Hydrocodone Bitartrate 30.0 Stearyl Alcohol 44.0 Anhydrous Dicalcium Phosphate (Powder) 62.0 Microcrystalline Cellulose 62.0 Glyceryl Behenate 20.0 Naltrexone HC1 pellets (Example 2) 70, 0 Magnesium stearate 2.0 Opadry red 10.0 Pure water 56.7 * total 300.5

Maradék nedvességként a termékben marad ELJÁRÁS: 1. Őrlés. It remains as residual moisture in the product PROCEDURE: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy oszcilláló őrlőgép vezet- P-0233 • ··««··*·« , ·««· · · · *···· · · » ·· 4 4« » 3 · J ·· 1 · The stearyl alcohol flakes through an oscillating grinder Drivers ·· P-0233 • «« * · ·· "·" "· · · · · · ···· *» 4 4 ·· «» J · 3 ·· 1 ·

2. Összekeverés. 2. Mix. A hidrokodon-bitartarátot, az őrölt sztearil-alkoholt, vízmentes dikalcium-fcszfátot, mikrokristályos cellulóztés gliceril-behenátot egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydrocodone Bitartrate, milled Stearyl Alcohol, anhydrous dicalcium fcszfátot, microcrystalline cellulóztés glyceryl behenate in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk az iker-csigás extruderbe, majd a kapott meleg anyagot a szállítószalagongyűjtjük. The blended material is continuously added to the twin-screw extruder, and the resulting hot material on the conveyor is collected. 4. Hűtés. 4. Cooling. Az extrudátumot a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The extrudate is allowed to cool on the conveyor. 5. őrlés. 5. milling. A lehűtött extrudátumot oszcilláló őrlőgép alkalmazásávalmegőröljük. The cooled extrudate alkalmazásávalmegőröljük oscillating grinder. 6. összekeverés. 6. mixing. A megőrölt extrudátumot, a naltrexon HC1 szemcséket(2. példa szerinti) és a magnézium-sztearátot összekeverjük. The milled extrudate, Naltrexone HC1 pellets (Ex. 2), and magnesium stearate are blended. 7. Sajtolás. 7. Punching. A kapott granulátumot tablettaprés alkalmazásával saj-toljuk. The resulting granules are compression-molding using a tablet press slide. 5. Bevonás. 5. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

11. PÉLDA Example 11

Oxikodon HC1 szabályozott hatóanyagleadású tabletták naltroxon HC1 gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: HC1 oxycodone controlled release tablets naltroxon HC1 beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység (mq) Oxikodon HC1 20,00 Forlasztott laktóz 58,75 Povidon 5, 00 Eudraqit RS 30D (száraz tömeg) 10,00 Triacetin 2,00 Sztearil-alkohol 25,00 Talkum 2,50 Megnézium-sztearát 1,25 Naltrexon HC1 qyönqyök (1. Példa) 84,00 Ooadrv rózsaszín 6, 00 Tiszta víz 34,00* Összes 215,00 * Maradék nedvességként a termékben maradELJÁRÁS: P-0233 • «· t* • · - · • « · · * » »»·· * « Λ .. éj 72 1. Az oldat elkészítése. Ingredient Quantity / unit (mg) Oxycodone HC1 20.00 Lactose 58.75 Povidone Forlasztott 5, 00 Eudraqit RS 30D (dry wt) 10.00 Triacetin 2.00 Stearyl Alcohol 25.00 Talc 2.50 Magnesium Stearate 1, Naltrexone HC1 qyönqyök 25 (Example 1) 84.00 Ooadrv pink 6, 00 Clean water 34.00 * Total 215.00 * Residual moisture in the product remains the case: P-0233 • «t * · • · - · •« · · * »» »·· *« Λ night .. 72 1. preparation of the solution. Az Eudragitot Triacetinnel lágyítjuk keveréssegítségével. The Eudragit is softened with triacetin by means of mixing. 2. Granulálás. 2. Granulation. Az oxikodcn HCl-t, porlasztott laktózt és pcvidor.tfluidágyas granulálóba helyezzük és az előző oldatot alkalmazzuk. The oxikodcn HCl, lactose, and atomized pcvidor.tfluidágyas granulator and placed in the previous solution was used. Ξ. Ξ. Őrlés. Grinding. A szemcséket egy forgó lapátkerekes őrlőgépen vezetjük át. The granules are passed through a rotary wheel grinder. 4. Szárítás. 4. Drying. A szemcséket megszárítjuk, ha azok nedvességtartalma túlmiagas. The dried granules if their moisture content túlmiagas. 5. Viaszolás. 5. Waxing. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt és az előző szemcsé-ket a megolvasztott sztearil-alkohol szemcsékhez történő hozzáadá-sával viaszossá alakítjuk keverés mellett. Melt the stearyl alcohol and previous particle-converted waxy two-track shape the addition under stirring of the melted stearyl alcohol particles. 6. Hűtés. 6. Cooling. A viaszos szemcsét egy fluidágyas szárítóban hűtjük. The waxy grain is cooled in a fluid bed dryer. 7. Őrlés. 7. Milling. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos őrlőgépenvezetjük át. The cooled waxy particles over a vane őrlőgépenvezetjük. S. Összekeverés. S. mixing. A megőrölt viaszos szemcséket összekeverjük a tal-kummal, magnézium-sztearáttal és a naltrexon HC1 gyöngyökkel (1.példa szerinti). The milled waxed granules are blended with talc, magnesium stearate and naltrexone HC1 beads (according to Example 1). 9. Sajtolás. 9. Punching. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtol-j uk. The resulting granules are compressed into a tablet press using j uk. 10. Bevonás. 10. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

12. PÉLDA Example 12

Oxikodon HC1 szabályozott hatóanyagleadású tabletták naltroxon HC1 szemcsékkel ÖSSZETÉTEL: HC1 oxycodone controlled release tablets naltroxon HC1 particles COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Oxikodon HC1 20,00 Porlasztott laktóz 58,75 Povidon 5, 00 Eudragit RS 30D (száraz tömeg) 10, 00 Triacetin 2,00 Sztearil-alkohol 25,00 Taikum 2,50 Magr.ézium-sztearát 1,25 Naltrexon HC1 szemcsék (2. Példa) 70,00 P-0233 73 Ingredient Quantity / unit (mg) Oxycodone HC1 20.00 Lactose 58.75 Povidone 5 mist, Eudragit RS 30D 00 (dry weight) 10, 00 Triacetin 2.00 Stearyl Alcohol 25.00 Talc 2.50 Magr.ézium stearate 1.25 Naltrexone HC1 pellets (Example 2) 70.00 P-0233 73

Ccadrv rózsaszín 6,00 Tiszta víz 34,00* összes 201,00 * Maradék nedvességként a termékben maradELJÁRÁS: 1. Az oldat elkészítése. Ccadrv pink 6.00 Pure Water 34.00 * Total 201.00 * Residual moisture of the product remains procedure: 1. Preparation of the solution. Az Eudragitot Triacetinnel lágyítjuk keveréssegítségével. The Eudragit is softened with triacetin by means of mixing. 2. Granulálás. 2. Granulation. Az oxikodon HCl-t, porlasztóét laktózt és povidontfluidágyas granulálóba helyezzük és az előző oldatot alkalmazzuk. Oxycodone HCI, lactose, and atomizer povidontfluidágyas granulator and placed in the previous solution was used. 3. Őrlés. 3. Milling. A szemcséket egy forgó lapátkerekes őrlőgépen vezetjük át. The granules are passed through a rotary wheel grinder. 4. Szárítás. 4. Drying. A szemcséket megszárítjuk, ha azok nedvességtartalma túlmagas. The dried granules if their moisture content túlmagas. 5. Viaszolás. 5. Waxing. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt és az előző szemcsé-ket a megolvasztott sztearil-alkohol szemcsékhez történő hozzáadá-sával viaszossá alakítjuk keverés mellett. Melt the stearyl alcohol and previous particle-converted waxy two-track shape the addition under stirring of the melted stearyl alcohol particles. 6. Hűtés. 6. Cooling. A viaszos szemcsét egy fluidágyas szárítóban hűtjük. The waxy grain is cooled in a fluid bed dryer. 7. Őrlés. 7. Milling. A lehűtött viaszos szemcséket egy forgólapátos őrlőgépenvezetjük ár. The cooled waxy particles to a paddle őrlőgépenvezetjük price. 8. Összekeverés. 8. Mix. A megőrölt viaszos szemcséket összekeverjük a tal-kummal, magnézium-sztearáttal és a naltrexon HC1 szemcsékkel (2.példa szerinti). The milled waxed granules are blended with talc, magnesium stearate and Naltrexone HC1 pellets (according to Example 2). 9. Sajtolás. 9. Punching. A kapott szemcséket tablettaprés alkalmazásával sajtol-juk. The resulting granules are compressed into a tablet press using Juk. 10. Bevonás. 10. Coating. Egy filmbevonat oldatot állítunk elő az Opadry tisztavízben történő diszpergálásával, majd ezt felvisszük a tablettamagokra. A film coating solution is prepared by dispersing the Opadry in Purified Water and applying it to the tablet cores.

13. PÉLDA Example 13

Hidromorfon HC1 szabályozott hatóanyagleadású kapszulák naltrexon HC1extrudált pelleteivel ÖSSZETÉTEL: Hydromorphone HC1 capsule Naltrexone controlled release pellets of HC1extrudált COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) Hidromorfon HC1 12,0 Eudracit RSPO 76,0 Etil-cellulóz 4,5 P-0233 ·· · · 74 Ingredient Quantity / unit (mg) Hydromorphone HC1 Eudracit RSPO 12.0 76.0 Ethylcellulose 4.5 P-0233 ·· · 74

Sztearil-alkohol 27,0 Naltrexon HC1 Delietek (3. példa) 240,0 Kemér.v zselatin kapszulák Összes 360,0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Stearyl Alcohol 27.0 Naltrexone HC1 Deli floors (Example 3) 240.0 Kemér.v gelatin capsules Total 360.0 PROCESS: 1. Milling. Ά sztearil-alkohol pelyheket egy ütközéses őrlőgépen vezet-jük át. Ά stearyl alcohol flakes through an impact mill drive-through Juk. 2. Összekeverés. 2. Mix. A hidromorfon HCl-t, Eudragitot, etil-cellulózt ésőrölt sztearil-alkoholt egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Hydromorphone HCl, Eudragit, ethyl cellulose rain stearyl alcohol in a V-shaped twin shell blender mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan adagoljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat a szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously added egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat a szállítószalagon hagyjuk lehűlni. The fibers were allowed to cool on the conveyor. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűtött szálakat pelletekre daraboljuk egypelletező készülék alkalmazásával. The cooled strands into pellets using a chop egypelletező device. 6. Osztályozás. 6. Classification. Osztályozzuk a pelleteket és a kívánt szitarészeketösszegyűjtjük. The pellets were classified and the desired screen parts collected. 7. Kapszulázás. 7. Encapsulation. 120 mg extrudált hidromorfon HC1 pelletet és 240 mgnaltrexon HC1 pelletet (3. példa szerinti) kemény zselatin kapszu-lákba töltjük. Extruded Hydromorphone HC1 120 mg pellets and 240 mgnaltrexon HC1 pellets filled into hard gelatin capsules in houses with (Example 3).

14. PÉLDA 10 mg-os szabályozott hatóanyagleadású oxikodon hidroklorid tablettákszerves előállítása EXAMPLE 14 Preparation of a 10 mg controlled release oxycodone hydrochloride tablets are organic

Oxikodon-hidrokloridot (10 mg/tabletta) és porlasztott laktózt (71,25 mg/tabletta) egy megfelelő méretű keverőbe helyezünk és körül-belül 6 percig keverjük. Oxycodone hydrochloride (10 mg / tablet) and atomized lactose (71.25 mg / tablet) were placed in an appropriate sized mixer and mix inside and around 6 minutes. Eudragit® RS PM port (6 mg/tabletta)diszpergálunk etanolban. Eudragit RS PM powder (6 mg / tablet) is dispersed in ethanol. A por keverése közben a port a diszperzióvalgranuláljuk és a keverést addig folytatjuk, amíg nedves szemcsés tö-meg képződik. During the mixing of the powder in the powder continued diszperzióvalgranuláljuk and stirring until a moist granular mass is formed. További etanolt adunk hozzá, ha szükséges a granulálásvégpontjának eléréséhez. Additional ethanol is added if needed to reach the granulálásvégpontjának. A szemcséket egy fluidágyas szárítóbavisszük át és 30°C-on szárítjuk, majd ezután egy 1,7 mm. The particles were transferred to a fluidized bed szárítóbavisszük and dried at 30 ° C, followed by a 1.7 mm. pórusméretűszitán szitáljuk. pórusméretűszitán screened. A maradék Eudragit® RS PM-et (9 mg/tabletta) 50rész etanolt és 10 rész vizet tartalmazó oldószerben diszpergáljuk; The remaining Eudragit RS PM (9 mg / tablet) is dispersed 50rész ethanol and 10 parts of water in a solvent; P-0233 75 majd a fluidágyas granulátor/szárító berendezésben lévő szemcsékrepermetezzük 30°C-on. P-0233 and 75 szemcsékrepermetezzük in the fluid bed granulator / dryer at 30 ° C. Ezt követően a szemcséket egy 1,7 mm pórusméretűszitán sziráljuk. Subsequently, a 1.7 mm particles sziráljuk pórusméretűszitán. A sztearil-alkoholt (25 mg/tabletta) körülbelül 60-70°C-on megolvasztjuk. Stearyl alcohol (25 mg / tablet) is melted for about 60 to 70 ° C. A meleg szemcséket visszatesszük a keverőbe.Keverés közben az olvadt sztearil-alkoholt hozzáadjuk. The warm granules are returned to adding the molten stearyl alcohol during keverőbe.Keverés. A bevont szem-cséket kivesszük a keverőbői és hagyjuk lehűlni. The coated-particulates are removed from the mixer and allowed to cool. Ezt követően egy 1,7mm pórusméretű szitán szitájuk. Subsequently, a 1,7mm sieve having a pore size sieve. Ezután a szemcséket a naloxont alap-jában véve nem felszabadíthatóvá tevő bevonattal bevont naloxon szem-csékkel (körülbelül 1-5 mg/tabletta) és gyógyászatilag kívánatos tab-lettázó kötőanyagokkal, például talkummal és magnézium-sztearáttalkeverjük össze egy megfelelő keverőben, majd tablettákká sajtoljuk. coated coating The particles are then view the naloxone base in not making nonreleasable naloxone desirable eye-check (about 1-5 mg / tablet) and pharmaceutically acceptable tableting excipients, e.g., talc and magnesium sztearáttalkeverjük together in a suitable mixer and then compressed into tablets. A naloxon szemcsék 0,5-2 mm átmérővel rendelkeznek. The naloxone particles have 0.5 to 2 mm in diameter. A naloxontalapjában véve nem felszabadíthatóvá tevő bevonattal bevont naloxonszemcsék úgy állíthatók elő, hogy vízben oldhatatlan és a naloxonszámára átjárhatatlan, cellulóz polimert vagy akril polimert tartal-mazó bevonó készítményt permetezünk a szemcsékre. The coating component coated naloxontalapjában account nonreleasable naloxonszemcsék can be prepared in water that is sprayed impermeable, cellulose polymer or an acrylic polymer-containing coating composition employing the insoluble particles and the naloxonszámára. A megfelelő szem-csék a naloxont tartalmazó granulátumok, pelletek, gömbök vagy gyön-gyök. The right-particulates, granules, pellets, spheres or beads were containing naloxone. Amikor a szemcsék gyöngyök vagy pelletek, akkor ezek a naloxonoldatban történő feloldásával és annak pelletekre vagy gyöngyökretörténő permetezésével állíthatók elő. When the particles are beads or pellets, they may be prepared by dissolving or gyöngyökretörténő and the pellets by spraying in naloxonoldatban.

Előnyösen a bevonó készítmény Eudragit© RS-t tartalmaz, amelyvizes szuszpenzió formájában és egy lágyítószerrel, például acetil-trietil-citráttal és/vagy acetil-tributil-citráttal együtt alkalmaz-ható . Preferably, the coating composition comprises Eudragit © RS, in the form of an aqueous suspension and a plasticizer, such as acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrate, may be employed.

Előnyösen a bevonó készítmény Eudragit© RS-t tartalmaz, amelyvizes szuszpenzió formájában és egy lágyítószerrel, például acetil-trietil-citráttal és/vagy acetil-tributil-citráttal együtt alkalmaz-ható . Preferably, the coating composition comprises Eudragit © RS, in the form of an aqueous suspension and a plasticizer, such as acetyl triethyl citrate and / or acetyl tributyl citrate, may be employed.

15. PÉLDA A fájdalom kezelési eljárása A jelen találmány szerinti orális adagolási forma a fájdalomenyhítésének biztosítása érdekében adható be egy betegnek. EXAMPLE 15 The method of treating pain in oral dosage forms of the present invention can be administered to a patient to ensure fájdalomenyhítésének. Az orális P-0233 76 adagolási forma egy opioid agonista orálisan hatásos mennyiségét ésegy alapjában nem felszabadíthatóvá tett opioid antagonistát tartal-mazhat . orally effective amount of an oral dosage form of P-76 0233 is an opioid agonist, an opioid antagonist, anda basically made nonreleasable comprise mazhat.

Amikor az orális adagolási formát orálisan adjuk be és juttatjukel a fájdalom kezelését igénylő beteg gyomor-bél szakaszához azopioid agonista a normális emésztés során szabadul fel az adagolásiformából, biztosítva ezzel a beteg számára a fájdalomcsillapítást.Azonban az opioid antagonista, mivel alapjában véve nem felszabadít-hatóvá tettük, alapjában véve nem szabadul fel a gyomor-bélrendszerenkeresztül történő szállítása során. When the oral dosage form is administered to and juttatjukel patient gastrointestinal need of treatment for the pain phase of azopioid agonist during normal digestion orally released the adagolásiformából, thus offering the patient the fájdalomcsillapítást.Azonban the opioid antagonist, because substantially non-releasable It basically not released during transport in the gastrointestinal tract through. Előnyösen az alapjában véve nemfelszabadítható formájú antagonista rezisztens a késleltetett vastag-bél szakaszon történő szállítás kezelésére alkalmazott hashajtókra(ásványi olajok) vagy a sósavhiányos állapotokra. Preferably, the substantially resistant evacuants nemfelszabadítható form of the antagonist to treat the delayed delivery in colon section (mineral oils) or sósavhiányos states. A betegek, akik azutasítások szerint, annak megbolygatása nélkül (például mechanikuskeveréssel, melegítéssel, vagy oldószerben történő oldással) veszikbe az orális adagolási formát, azoknál nem szívódik fel az opioidantagonista elegendő mennyiségben a készítmény adagolásának idejealatt ahhoz, hogy az opioid agonista fájdalomcsillapítási hatékonysá-gát az antagonista csökkentse vagy hatástalanítsa. Patients who are under azutasítások, veszikbe oral dosage form, those not absorbed, the opioid antagonist in sufficient quantities without the disturbance (e.g. mechanikuskeveréssel, heating, or dissolution in a solvent) has over to administration of the composition to the opioid agonist analgesic effectiveness of barrier of antagonist to reduce or defeat. Más szóval az ada-golási formából felszabaduló és a gyomor-bél szakaszból felszívódó,illetve a beteg esetében felgyülemlő opioid antagonista mennyisége(amikor épen adjuk be orálisan) nem emelkedik olyan szintre, amelyjelentősen befolyásolja vagy megváltoztatja az adagolási formában lévő opioid agonista dózisának fájdalomcsillapítási hatékonyságát. In other words, the amount released from the dosage form and absorbed in the gastro-enteric tract and accumulated in the patient for an opioid antagonist (when orally administered intact) does not rise to a level amelyjelentősen influences or changes the analgesic efficacy of the dose of opioid agonist in the dosage form.

16. PÉLDA EXAMPLE 16

Az opioid agonistával való visszaélés megakadályozására szolgáló el-járás A jelen találmány szerinti orális adagolási forma a benne lévőopioid agonistával való visszaélési lehetőség megakadályozáséra al-kalmazható. by-district for preventing abuse of an opioid agonist in the oral dosage form of the present invention with the abuse potential agonist included lévőopioid megakadályozáséra al epoxidation. Az orális adagolási forma az opioid agonistával együtregy opioid antagonistát tartalmaz. The oral dosage form comprises an opioid antagonist to opioid agonist együtregy. Az opioid antagonista az emésztéssorán alapjában véve nem felszabadítható formában van jelen. The opioid antagonist is present in non-releasable form is substantially during digestion. így ami- P-0233 • · • · 77 kor az orális adagolási forma kívánt módon az orálisan a gyomor-bélszakaszba szállítódik anélkül, hogy megbolygatnák az adagolási for-mát, alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulását agyomor-bélrendszerbe. Thus amino P-0233 • • · · 77 when the oral dosage form is delivered orally without the gastrointestinal tract in the desired manner, that in disturbing the dosage for-mat, substantially prevents release of the antagonist agyomor tract. Azonban, ha az orális adagolási formát példáulmechanikus keveréssel (például összetöréssel, nyírással, őrléssel),melegítéssel (például 45°C-nál nagyobb hőmérsékleteken, előnyösen 45-50°C) vagy az adagolási forma oldószerben történő oldásával (melegí-téssel vagy anélkül) megbolygatják, az adagolási forma használhatat-lanná válik az opioid antagonista által, amely amint hozzáférhetővéválik tompítja az opioid hatásokat. However, if the oral dosage form is dissolving in példáulmechanikus agitation (e.g., crushing, shearing, grinding), heat (e.g., greater than 45 ° C temperature, preferably 45-50 ° C) or the dosage form in a solvent (with or without heating) tampered with, the dosage form will be used by Lanni the opioid antagonist that as hozzáférhetővéválik attenuates the opioid effects. így, amikor az adagolási formátmegrágják, összetörik, melegítik vagy oldószerben oldják és orálisan,intranazálisan, parenterálisan vagy szublinguálisan beadják, azopioid agonista hatását legalább részlegesen blokkolja az opioidantagonista. Thus, when the dosage formátmegrágják, crushed, heated or dissolved in a solvent, and administered orally, intranasally, parenterally or sublingually, the effect azopioid agonist is at least partially blocked by the opioid antagonist.

17. PÉLDA Example 17

Ebben a humán kísérletben 12 morfinfüggő alany esetében határoz-zuk meg a megvonás kiváltását 0,25-8 mg naltrexon dózissal együttbeadott hidrokodon azonnali hatóanyagleadású tablettáinak beadásaután. In this experiment, human subjects for 12 morfinfüggő-determined ZUK the withdrawal induction dose of hydrocodone immediate release naltrexone tablets együttbeadott 0.25 to 8 mg after administration. A kísérleti terv a naltrexon egyvakos, egységdózisú, placebo-kontrollos, emelkedő dózisait foglalja magába. The trial design includes naltrexone egyvakos, unit-dose, placebo-controlled, ascending dose itself. A vizsgálati gyógysze-rek beadása után a visszaélési hajlamosság és a megvonás szubjektívés fiziológiás méréseit naltrexon dózisok 32-szeres tartományban vé-gezzük. After administration of the test drugs in the susceptibility to abuse and withdrawal szubjektívés physiological measurements of naltrexone doses 32-fold range of thin-gauze. Az adatok azt sugallják, hogy 1 mg naltrexon dózisnál azopioid-függő alanyok kevésbé szeretik az agonistát a placebóhoz ké-pest és olyan plazma koncentrációt érünk el, amely az elvonási tüne-tek maximális pontértékének 50%-át eredményezi. The data suggest that 1 mg naltrexone dose-dependent subjects azopioid less like the agonist Cortical fever placebo and achieved a plasma concentration resulting in 50% of the maximum value point of withdrawal signs:.

13. PÉLDA Example 13

Ez egy véletlenszerű, dupla vak-placebo vizsgálat, amely azazonnali hatóanyagleadású naltrexon által indukált elvonási küszöbötvizsgáljuk 12 metadon-függő alanynál. This is a randomized, double-blind placebo studies, which induced azazonnali-release naltrexone withdrawal threshold test 12 methadone-dependent subjects. Amíg a vizsgálat folyik, egyközbenső vizsgálat azt mutatja, hogy 0,5 mg naltrexon képes előidézni P-0233 78 az elvonás jeleit és az elvonási tüneteket a populációban. While the test is being egyközbenső test shows that P-0233 is capable of causing signals 78 and withdrawal symptoms of withdrawal in the population of 0.5 mg naltrexone. Ezek avizsgálatok azt sugallják, hogy az elvonási tünetek előidézéséhezszükséges naltrexon dózis az opioid-függő alanyoknál 0,25 és 1 mgközé esik. These avizsgálatok suggest that withdrawal symptoms are necessary to cause a dose of naltrexone to opioid-dependent subjects mgközé falls between 0.25 and 1.

19. PÉLDA EXAMPLE 19

Ez egy véletlenszerű egyvakos, egységdózisú, placebo-kontrollostízféle variációjú vizsgálat, amelyben 16 normál alanynál vizsgáljuka naltrexon 15 mg hidrokodon szubjektív és fiziológiás hatásaira ki-fejtett hatását. This is a random egyvakos, unit dose, placebo-kontrollostízféle variation test in which 16 normal subjects vizsgáljuka 15 mg hydrocodone of naltrexone and subjective physiological effects exerted by-effects. A naltrexon dózisai 0,4-12,8 mg tartományban vannak.Ebben a vizsgálatban 0,4 mg naltrexon képes a hidrokodon központilagközvetített opioid hatásainak többségét gátolni, beleértve pupilla-szűkület kialakulását is. Naltrexone doses in the range from 0.4 to 12.8 mg vannak.Ebben assay capable of inhibiting the majority of centrally mediated opioid effects of hydrocodone, including pupillary constriction formation is 0.4 mg naltrexone. Ezeket az adatokat alapul véve, a 0,25 mgnaltrexon kisebb, alapjában véve alacsonyabb dózisok a kísérőagonista kis gátlását mutatják. Based on these data, the smaller mgnaltrexon 0.25, substantially lower doses show little inhibition of kísérőagonista. Ezt támasztja alá például a 0,25 mg-ot kapó 17 alanyban megfigyelt elvonási jelek hiánya. An example of this lack of withdrawal signs observed in patients receiving 0.25 mg of 17 in a subject. A 17, 18 és 19 példák klinikai adatai azt sugallják, hogy a0,125 mg naltrexon biológiailag hozzáférhető, azonnal felszabadulódózisai (vagy egy szabályozott hatóanyagleadású adagolási formábólrögtön felszabaduló azonos mennyisége) semmilyen jelentős mértékbennem befolyásolja a fájdalomcsillapítást, míg a biológiailag hozzáfér-hető hatóanyag nagyobb azonnali felszabadulása (0,25 mg vagy nagyobb)befolyásolja azt. Clinical data of the Examples 17, 18 and 19 suggest that bio-available a0,125 mg naltrexone immediately any significant non felszabadulódózisai (or the same amount of drug released in a controlled release dosage form immediately) affect analgesia, while larger drug bioavailable immediate release (0.25 mg or greater) affect it. Ezek a klinikai adatok azt mutatják, hogy analtrexon opioid mátrixba töltése ebben a példában 1:15-1:30 mgnaltrexon/mg hidrokodon és hogy a megbolygatott/ép adagolási formafelszabadulási aránya legalább 4:1 és előnyösen ennél nagyobb. These clinical data shows that matrix analtrexon opioid loading in this example, 1: 15-1: 30 mgnaltrexon / mg hydrocodone, and that the rate of release dosage form tampered / intact at least 4: 1 and preferably higher. Vagymásik lehetőségként úgy adható meg, hogy 0,25 mg naltrexonnál keve-sebb szabadul fel az ép adagolási formából és 0,25 mg vagy többnaltrexon szabadul fel az összetört adagolási formából. Or alternatively, it can be set to 0.25 mg of naltrexone is released in more mixing of the intact dosage form and is released from the crushed dosage form többnaltrexon or 0.25 mg.

2 0. nELDA 2 0 Nelda

Naltrexon HC1 gyöngyök ÖSSZETÉTEL: P-0233 • · · ·· · ·• · · · · · · 79 Naltrexone HC1 beads COMPOSITION: P-0233 ·· • · · · • · · · · · · · 79

Alkotóelemek Mennyiség/egység(mg) 1. lépés. Ingredient Quantity / unit (mg) Step 1. Hatóanyag rétege-zés Naltrexon HC1 0, 6 Non-pareil gyöngyök 61,4 Opadry világos(hidroxi-propil-metil- cellulóz) 0, 6 Víz 2. lépés. Ingredient layer signaling is Naltrexone HC1 0 6 Non-pareil beads 61.4 Opadry clear (hydroxypropyl methyl cellulose) 0 2 6 Water step. Anionos polimerbevonat Eudragit L30D (száraz) 6,3 Tributil-citrát 1,6 Talkum 3,1 Víz (az eljárás soráneloárolog) 3. Elnyújtott hatóanyagleadású bevonat Eudragit RS30D (száraz) 17,9 Tributil-citrát 4,5 Talkum 8,8 Víz (az eljárás soránelpárolog) 4. Záróbevonat Opadry világos (Hidroxi-propil-metil- cellulóz) 3,2 Víz (az eljárás soránelpárolog) Összesen (száraz tömeget alapul véve) 108 A gyöngy előállítási eljárás 1. A naltrexon HCl-t és az Opadry világost vízben oldjuk. Anionic polymer coating Eudragit L30D (dry) 6.3 Tributyl Citrate 1.6 Talc 3.1 Water (soráneloárolog process) 3. Sustained release coat Eudragit RS30D (dry) 17.9 Tributyl citrate 4.5 Talc 8.8 Water (soránelpárolog procedure) 4 Final Coating Opadry clear (hydroxypropyl methyl cellulose) 3.2 Water (soránelpárolog the process) Total (based on dry basis) 108 bead production method 1. the naltrexone HCl and Opadry white man dissolved in water. A hatóanyagoldatot rápermetezzük a non-pareil gyöngyökre egy Wurster feltét-tel ellátott fluidágyas bevonó-készülékben. The active ingredient solution is sprayed onto the non-pareil beads in a fluid bed with Wurster coating apparatus, tel. 2. Az Eudragit L30D-t, tributil-citrátot és talkumot vízbendiszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit L30D, tributyl citrate, and talc vízbendiszpergáljuk. A diszperziót a hatóanyaggal töltött gyöngyökrepermetezzük a fluidágyas bevonó-készülékben. The dispersion is filled with the active ingredient gyöngyökrepermetezzük a fluid bed coating machine. 3. Az Eudragit RS30D-t, tributil-citrátot és talkumot vízbendiszpergáljuk. 3. Disperse Eudragit RS30D, tributyl citrate, and talc vízbendiszpergáljuk. A diszperziót a gyöngyökre permetezzük a fluidágyasbevonó-készülékben. The dispersion is sprayed on the beads in the fluidágyasbevonó apparatus. 4. Az Opadry világost vízben oldjuk. 4. Opadry white man dissolved in water. Az oldatot a gyöngyökre perme-tezzük fluidágyas bevonó-készülékben. The solution is sprayed on the beads sprayed onto a fluidized bed coating apparatus. 5. A gyöngyöket 60°C-on 24 órát keményítjük. 5. The beads are cured for 24 hours at 60 ° C.

OLDÓDÁSI VIZSGÁLAT P-0233 • · · · Dissolution test P-0233 • · · ·

1. Berendezés - Az amerikai gyógyszerkönyv által megadott II típusúlapátkeverős berendezés, 75 fordulat/perc 37°C-on. 1. Apparatus - as defined by the US Pharmacopoeia type II paddle apparatus, 75 rpm / min at 37 ° C. 2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36th

3. Közeg: egy óráig SGF/ezután SIF 3. Media: SGF for one hour / SIF thereafter

Analitikai eljárás: nagy hatékonyságú folyadék-kromatográfia (HPLC) Analytical method: high performance liquid chromatography (HPLC)

Eredmények és kiértékelés: Results and evaluation:

Azt találtuk, hogy a gyöngyök (108 mg) a következő oldódásieredményekkel rendelkeznek: It was found that the beads (108 mg) having the following oldódásieredményekkel:

Idő (óra) 1 2 4 12 24 36 A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban nd Nd nd nd 6, 0 10,0 nd = nem kimutatható Time (hours) 1 2 4 12 24 36% of the average nd nd nd Nd dissolves beads 6, 0, 10.0 nd = not detectable

Az oldódási eredmények azt mutatják, hogy csak a naltrexon HC1körülbelül 10%-a szabadul fel 36 óra után a kioldó kádban. The dissolution results show that only the naltrexone HC1körülbelül 10% is released after 36 hours in the dissolution bath. Ezek agyöngyök nem férhetők hozzá, ha orálisan sérülés nélkül veszik be agyöngyöket. These agyöngyök not accessible when taken orally agyöngyöket without injury. A naltrexon HC1 nagyon jól oldódik vízben. Naltrexone HC1 very soluble in water. Hajlamos átjutni azelnyújtott hatóanyagleadású filmen keresztül a vizes film-bevonásieljárás során (3. lépés). It tends to pass through through azelnyújtott release film during aqueous film-bevonásieljárás (step 3). Ha az átjutás bekövetkezik az bevonó lépéssorán, akkor a film pórusossá válik az oldódás során és a hatóanyagfelszabadulási sebessége viszonylag gyors. If the crossing occurs during the coating step, the film to form pores during dissolution and the drug release rate is relatively rapid. Az anionos bevonat (2.lépés) egy vízben oldhatatlan komplex réteget hoz létre protonáltnaltrexon HC1 sóval és megakadályozza, hogy a hatóanyag átjusson azezt követő elnyújtott hatóanyagleadású bevonaton keresztül. The anionic coating (Step 2) To a water insoluble complex layer created protonáltnaltrexon HC1 salt and prevents the drug to pass through via sustained release coating after azezt. A sérült gyöngyök oldódása A megbolygatást modellező eljárás 108 mg naltrexon gyöngyöt őriünk meg egy mozsárban, és porrá tö-rünk az oldódási vizsgálatokhoz. Dissolution of broken beads are ground to tamper modeling method 108 mg of naltrexone beads in a mortar, and a powder mass Runkel dissolution studies.

Oldódási eljárás - azonos az előzővelEredmények és kiértékelés Dissolution process - the same evaluation and előzővelEredmények

Azt találtuk, hogy a gyöngyök (108 mg) a következő oldódásieredményekkel rendelkeznek: It was found that the beads (108 mg) having the following oldódásieredményekkel:

Idő (óra) |0,25 |0,5 |l P-0233 Time (hrs) | 0.25 | 0.5 | l P-0233

A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban |91 |1OO |104 így 1 óra múlva az látható, hogy az ép gyöngyökből nem kimutat- ható a felszabadult NTX, míg amikor összetörjük, az összes 0,6 mg NTXfelszabadul. % Of the average of the dissolvable beads | 91 | 1OO | After 1 hour 104 thus shown that the intact beads not demonstrable NTX released, and when crushed, all 0.6mg NTXfelszabadul. Ezt mutatjuk be grafikusan az 1. ábrán. This is shown graphically in Figure 1. így a sérült/épadagolási forma aránya 1 óránál vizsgálva 100:0 és ez nagyobb, mint a4:1 aránynál nagyobb arányú kritérium, amint az a 17, 18 és 19 pél- dákból következik. so the ratio of damaged and / épadagolási form tested 1 hour to 100: 0 and this is greater than? 4: 1 ratio higher ratio criterion, as follows from the 17, 18 and 19 are examples dákból.

21. PÉLDA Example 21

Oxikodon IR kapszulák naltrexon gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: Oxycodone IR Capsules naltrexone beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység*(mg) 1. lépés. Ingredient Quantity / unit * (mg) Step 1. Hatóanyagrétegezés Oxikodon HC1 5, 0 Non-pareil gyöngyök (0,6 mm/ 0,5 mm) 1,25 Hidroxi-propil-metil cellu-lóz (HPMC) 54,35 Víz (elpárolog a folyamatsorán) 2. lépés. Ingredient Stratification Oxycodone HC1 5 0 Non-pareil beads (0.6 mm / 0.5 mm) 1.25 Hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) 54.35 Water (evaporates during process) Step 2. Filmbevonat Opadry karamell 1,9 Víz (elpárolog a folyamatsorán) 3. lépés. Film coat Opadry Caramel 1.9 Water (evaporates during process) Step 3. Kapszulázás OxylR gyöngyök (2. lépés) 62,5 Naltrexon gyöngyök (20. pél-da) * 108 * Az OxylR gyöngyök esetében a vak elkészítéséhez a naltrexon gyön- gyökhöz a 20. példában a 4. lépésben záróbevonatként Opadry karamellaalkalmazása szükséges. Encapsulation OxylR beads (Step 2) In 62.5 Naltrexone beads (examples 20 da) * 108 * The preparation of the beads OxylR blind naltrexone gyön- radicals in Example 20 as a seal coat of Opadry karamellaalkalmazása necessary in step 4.

Előállítási eljárás 1. Az oxikodon HCl-t és HPMC-t vízben oldunk. dissolved in Production Method 1. The Oxycodone HCl and HPMC in water. A hatóanyag oldatotnon-pareil gyöngyökre permetezzük Wurster feltéttel ellátottfluidágyas bevonó-készülékben. The drug oldatotnon-pareil beads by spraying Wurster insert ellátottfluidágyas coating apparatus. 2. A színezett Opadry-t vízben oldjuk. 2. Dissolve the colored Opadry in water. A hatóanyaggal töltött gyön-gyöket filmmel vonjuk be fluidágyas bevonó-készülékben. The drug-loaded beads were coated in a fluid bed coating machine film. 3. Összekeverjük az OxylR gyöngyök és naltrexon gyöngyök azonosmennyiségét. 3. Mix the beads and naltrexone beads OxylR same amount. Ezt kemény zselatin kapszulákban kapszulázzuk. This is encapsulated in hard gelatin capsules. P-0233 ·· · * ·· · P-0233 *

22. PÉLDA EXAMPLE 22

Morfin-szulfát szabályozott hatóanyagleadású kapszulák naltrexon gyöngyökkel ÖSSZETÉTEL: Morphine sulfate controlled release capsules naltrexone beads COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység'(mg) 1. lépés. Ingredient Quantity / unit '(mg) Step 1. Hatóanyagtöltés Morfin-szulfát 60,0 Nagyon apró laktóz 12,0 Eudragit RS30D 2,0 Povidon 3,5 Nupariel PG 0,6/0,5 mm 16,8 Opadry kék 4,9 Víz 2. lépés. Ingredient Loading Morphine sulphate 60.0 Lactose 12.0 Very small Eudragit RS30D 2.0 Povidone 3.5 Nupariel PG 0.6 / 0.5 mm 16.8 Opadry blue 4.9 Water Step 2. Szabályo-zott hatóanyagleadásúbevonat MSIR gyöngyök (1. lépés) 99,2 Eudragit RS 30D 4,712 Eudragit RL 30D 0,248 Trietil-citrát 0,992 Talkum 1,884 Opadry kék 5,639 Víz 3. lépés. Ruling-out hatóanyagleadásúbevonat MSIR beads (step 1) 99.2 Eudragit RS 30D 4.712 Eudragit RL 30D 0.248 Triethyl citrate 0.992 Talc 1.884 Opadry blue 5.639 Water Step 3. Kapszulázás MSCR gyöngyök (fenti) 212 Naltrexon gyöngyök (20. pél-da) * 108 * Az MSCR gyöngyök esetében a vak elkészítéséhez a naltrexon gyön- gyökhöz a 22. példában a 4. lépésben záróbevonatként Opadry kék al-kalmazása szükséges. Encapsulation MSCRM beads (above) 212 Naltrexone beads (examples 20 da) * 108 * For the preparation of the beads MSCRM blind naltrexone gyön- radicals in Example 22 as a barrier coating is required Opadry blue sub-biotics in step 4.

Előállítási eljárás 1. A. povidont és Eudragit RS30D-t vízben diszpergáljuk. Production Process 1 A povidone and Eudragit RS30D are dispersed in water. Összekeverjüka morfin-szulfátot és laktózt. Összekeverjüka morphine sulfate and lactose. 2. Megtöltjük a gyöngyöket Rotor feldolgozóegységben. 2. Fill the beads in Rotor processor unit. Rápermetezzük ahatóanyag porkeveréket és a kötőoldatot a gyöngyökre. Sprayed onto the active ingredient as a powder and a binding solution to the beads. 3. Filmmel vonjuk be a fenti gyöngyöket a Rotor feldolgozóegységben. is coated with said third beads in the Rotor processor unit Film. 4. Az Eudragit RS30D-t, RL30D-t, trietil-citrátot, talkumot vízbendiszpergáljuk. 4. Disperse Eudragit RS30D, RL30D, t, triethyl citrate, talc vízbendiszpergáljuk. A fenti gyöngyöket Wurster feltéttel ellátottfluidágyas bevonó-készülékben vonjuk be. These beads are coated with a coating apparatus ellátottfluidágyas Wurster insert. 5. A. gyöngyöket megkeményítjük (MSCR gyöngyök). 5. A cured beads (beads MSCRM). 6. összekeverjük az MSCR gyöngyök és naltrexon gyöngyök azonosmennyiségét. 6. MSCRM mixing the beads and naltrexone beads of the same volume. Ezt kemény zselatin kapszulákban kapszulázzuk. This is encapsulated in hard gelatin capsules. P-0233 ··«· P-0233 ·· "·

23. PÉLDA EXAMPLE 23

Naltrexon HC1 extrudált pelletei A1kötőelem Mennyiséq/eqyséa (mq) Naltrexon HC1 2,0 Eudragit RSPO 88,0 Sztearil-alkohol 15,0 Sztearinsav 15, 0 Butilezett hidroxi-toluol (BHT) 1,0 Összesen 121, 0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Naltrexone HC1 pellets extruded A1kötőelem Mennyiséq / eqyséa (mg) Naltrexone HC1, Eudragit RSPO 88.0 2.0 Stearyl alcohol 15.0 Stearic acid 15: 0 Butylated hydroxy toluene (BHT) 1.0 Total 121, 0 PROCESS: 1. Milling . A sztearil-alkohol pelyheket egy őrlőgépen vezetjük át. The stearyl alcohol flakes are passed through a milling machine. 2. Keverés. 2. Mixing. A naltrexon HCl-t, Eudragitot, őrölt sztearil-alkoholt,szteraínsavat és BHT-t egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjükössze. Naltrexone HCl, Eudragit, milled stearyl alcohol, stearic acid and BHT in a twin shell blender V-shaped mix. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat egy szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously fed egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. allowed to cool on the conveyor belt the fibers. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűlt szálakat 1 mm-es pelletekre vágjuk pelletezőkészülék alkalmazásával. The cooled strands are cut into 1 mm pellets using pelletezőkészülék. 6. Osztályozás. 6. Classification. A pelleteket osztályozzuk és a kívánt szitarésztösszegyűjtjük. The pellets were classified and collected the required screen part.

OLDÓDÁSI ELJÁRÁS 1. Eerendezés - Az amerikai gyógyszerkönyv által megadott II típusúlapátkeverős berendezés, 75 fordulat/perc 37°C-on. Dissolution Eerendezés PROCEDURE 1. - specified by US Pharmacopoeia type II paddle apparatus, 75 rpm / min at 37 ° C. 2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36th

3. Közeg: egy óráig SGF/ezután SIF 4. Analitikai eljárás: nagy hatékonyságú folyadék-kromatográfia (HPLC) 3. Media: SGF for one hour / SIF thereafter 4. Analytical Method: high-performance liquid chromatography (HPLC)

Eredmények: Results:

Idő (óra) 1 2 4 8 12 | Time (hours) 1 2 4 8 12 | 24 3 6 A feloldódó avönqyök átlaga %-ban 1,3 2,6 2,9 3, 6 4,0 1 5,2 6,2 24 3 6 Mean soluble avönqyök in% 1.3 2.6 2.9 3 6 4.0 1 5.2 6.2

Megbolygatást modellező eljárás Tamper modeling process

Naltrexon pelleteket őriünk egy mozsárban, és porrá törjük azoldódási vizsgálat érdekében. Naltrexone pellets are ground in a mortar and crushed into a powder to azoldódási test. P-0233 • ·· « •4 ···· P-0233 • ·· '···· • 4

Oldódási eljárás: azonos a fentivel.Eredmények: Dissolution Method: Same fentivel.Eredmények of:

Idő (óra) 1 A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban 33,5 így az ép pelletek hatóanyagleadása 0,026 mg 1 óra alatt és ami-kor összetörjük 0,67 mg 1 óra alatt. Time (hour) 1 Mean% of dissolvable beads 33.5 Thus the intact pellets during release of 0.026 mg and 1 hour at which crushed under 0.67 mg in 1 hour. A sérült/ép arány szintén na-gyobb, mint 4:1. Damaged / na intact ratio is also larger than 4: 1. Ezt grafikusan a 2. ábrán mutatjuk be. This is illustrated graphically in Figure 2.

24. PÉLDA EXAMPLE 24

Naltrexon HC1 extrudált pelletei Extruded pellets of naltrexone HC1

Alkotóelem Mennyiség/egység (mg) Naltrexon HC1 2,0 Eudragit RSPO 96, 0 Sztearil-alkohol 22,0 Kétbázisú kalcium-foszfát 6, 0 Butilezett hidroxi-toluol (BHT) 1,0 Összesen 127,0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Component Amount / unit (mg) Naltrexone HC1, Eudragit RSPO 96 2.0 0 Stearyl Alcohol 22.0 Dibasic calcium phosphate 6, 0 Butylated hydroxy toluene (BHT) 1.0 Total 127.0 PROCESS: 1. Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy őrlőgépen vezetjük át. The stearyl alcohol flakes are passed through a milling machine. 2. Keverés. 2. Mixing. A naltrexon HCl-t, Eudragitot, őrölt sztearil-alkoholt,kétbázisú kalcium-foszfátot és BHT-t egy V-alakú ikerfalú keverő-ben keverjük össze. Naltrexone HCl, Eudragit, milled Stearyl Alcohol, Dibasic calcium phosphate, and BHT in a twin shell blender mix in a V-shaped. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat egy szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously fed egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. allowed to cool on the conveyor belt the fibers. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűlt szálakat 1 mm-es pelletekre vágjuk pelletezőkészülék alkalmazásával. The cooled strands are cut into 1 mm pellets using pelletezőkészülék. 6. Osztályozás. 6. Classification. A pelleteket osztályozzuk és a kívánt szitarésztösszegyűjtjük. The pellets were classified and collected the required screen part.

OLDÓDÁSI ELJÁRÁS 1. Berendezés - Az amerikai gyógyszerkönyv által megadott II típusúlapátkeverős berendezés, 75 fordulat/perc 37°C-on. PROCEDURE 1. Apparatus for dissolution - as defined by the US Pharmacopoeia type II paddle apparatus, 75 rpm / min at 37 ° C. 2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36th

3. Közeg: egy óráig SGF/ezután SIF P-0233 • · · · 85 4 . 3. Media: SGF for one hour / SIF thereafter P-0233 • · · · 85 4th Analitikai(HPLC) Analytical (HPLC)

Eredmények: eljárás: nagy hatékonyságú folyadék-kromatográfia Results: Method: high performance liquid chromatography

Idő (órai 1 2 4 8 12 24 36 A feloldódó gyöngyök átlaga %-bán 3,1 5, 9 8,9 12,2 14,7 19, 9 24,6 Time (average hourly 1 2 4 8 12 24 36% of the soluble beads 5 3.1 9 8.9 12.2 14.7 19 9 24.6

Megbolygatást modellező eljárás Tamper modeling process

Naltrexon pelleteket őriünk egy mozsárban, és porrá törjük azoldódási vizsgálat érdekében. Naltrexone pellets are ground in a mortar and crushed into a powder to azoldódási test.

Oldódási eljárás: azonos a fentivel. Dissolution process: same as above.

Eredmények: Results:

Idő (óra) A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban 36, 4 így az ép pelletek hatóanyagleadása 0,062 mg 1 óra alatt és ami-kor összetörjük 0,728 mg 1 óra alatt. Time (hours) Average% of the soluble beads 36, so four of the intact pellets during release of 0.062 mg of 1 hour and, at 0.728 mg crushed during 1 hour. A sérült/ép arány szintén na-gyobb, mint 4:1. Damaged / na intact ratio is also larger than 4: 1. Ezt grafikusan a 3. ábrán mutatjuk be. This is illustrated graphically in Figure 3. extrudált extruded

25. PÉLDA EXAMPLE 25

Lehetséges hidromorfon HC1 CR kapszulák naltrexon HC1pelleteivel Possible Hydromorphone HC1 CR capsule Naltrexone HC1pelleteivel

Alkotóelem Mennyiség/egység (mq) Hidromorfon HC1 12,0 Eudragit RSPO 76, 5 Etil-cellulóz 4,5 Sztearil-alkohol 27,0 Naltrexon HC1 pelletek (23. példa) 121,0 Kemény zselatin kapszulák Összesen 241,0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Component Amount / Unit (mg) Hydromorphone HC1 12.0 Eudragit RSPO 76 5 mg Ethylcellulose 4.5 Stearyl Alcohol 27.0 Naltrexone HC1 pellets (Example 23) 121.0 Hard Gelatin Capsules Total 241.0 PROCESS: 1 . Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy őrlőgépen vezetjük át. The stearyl alcohol flakes are passed through a milling machine. 2. Keverés. 2. Mixing. A hidromorfon HCl-t, Eudragitot, etil-cellulózt és őröltsztearil-alkoholt egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjük össze. Hydromorphone HCl, Eudragit, ethyl cellulose and őröltsztearil alcohol mixed with a V-shaped twin shell blender. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat egy szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously fed egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. allowed to cool on the conveyor belt the fibers. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűlt szálakat pelletekre vágjuk pelletező készülékalkalmazásával. The cooled strands are cut into pellets by a pelletizer device applications. P-0233 • · ·«« « * ···· ·· · · · • «· «« ·* ···· P-0233 · • · «« «* ···· ·· • · · ·« · «« * · ····

*«· c. * «· C. Osztályozás. Classification. A pelleteket osztályozzuk és a kívánt szitarésztösszegyűjtjük. The pellets were classified and collected the required screen part. 7. Kapszulázás. 7. Encapsulation. A 120 mg extrudált hidromorfon HC1 pelleteket és a121 mg naltrexon pelleteket (a 23. példából) kemény zselatin kap-szulákba töltjük. 120 mg of pellets are extruded Hydromorphone HC1 A121 mg and Naltrexone pellets (from Example 23) is filled into hard gelatin get buckwheat.

2c. 2c. PÉLDA EXAMPLE

Lehetséges hidromorfon HC1 CR kapszulák naltrexon HC1 extrudáltpelleteivel Possible Hydromorphone HC1 CR capsule Naltrexone HC1 extrudáltpelleteivel

Alkotóelem Mennyiséq/eqység (mg) Hidromorfon HC1 12,0 Eudraqit RSPO 76,5 Etil-cellulóz 4,5 Sztearil-alkohol 27,0 Naltrexon HC1 pelletek (24. Példa) 127,0 Kemény zselatin kapszulák Összesen 247,0 ELJÁRÁS: 1. Őrlés. Component Mennyiséq / eqység (mg) Hydromorphone HC1 Eudraqit RSPO 12.0 76.5 Ethylcellulose 4.5 Stearyl Alcohol 27.0 Naltrexone HC1 pellets (Example 24) 127.0 Hard Gelatin Capsules Total 247.0 PROCESS: 1 . Milling. A sztearil-alkohol pelyheket egy őrlőgépen vezetjük át. The stearyl alcohol flakes are passed through a milling machine. 2. Keverés. 2. Mixing. A hidromorfon HCl-t, Eudragitot, etil-cellulózt és őröltsztearil-alkoholt egy V-alakú ikerfalú keverőben keverjük össze. Hydromorphone HCl, Eudragit, ethyl cellulose and őröltsztearil alcohol mixed with a V-shaped twin shell blender. 3. Extrudálás. 3. Extrusion. Az összekevert anyagot folyamatosan tápláljuk egyikercsigás extruderbe és a kapott szálakat egy szállítószalagongyűjtjük össze. The blended material is continuously fed egyikercsigás extruder and the resulting strands collected on a conveyor belt. 4. Hűtés. 4. Cooling. A szálakat hagyjuk a szállítószalagon lehűlni. allowed to cool on the conveyor belt the fibers. 5. Pelletezés. 5. Pelletizing. A lehűlt szálakat pelletekre vágjuk pelletező készülékalkalmazásával. The cooled strands are cut into pellets by a pelletizer device applications. 6. Osztályozás. 6. Classification. A pelleteket osztályozzuk és a kívánt szitarésztösszegyűjtjük. The pellets were classified and collected the required screen part. 7. Kapszulázás. 7. Encapsulation. A 120 mg extrudált hidromorfon HC1 pelleteket és a127 mg naltrexon pelleteket (a 24. példából) kemény zselatin kap-szulákba töltjük. 120 mg of pellets are extruded Hydromorphone HC1 A127 mg and Naltrexone pellets (from Example 24) is filled into hard gelatin get buckwheat.

27A. 27A. PÉLDA EXAMPLE

Naltrexon CR gyöngyök P-0233 « ··· «· ·« - * 4· w „ J · » ·«· « « ··· « A naltrexon olyan szabályozott hatóanyagleadású gyöngyét fej-lesztjük ki, amely opioid szabályozott hatóanyagleadású szemcséibeépíthető be és a keverék ezután tablettákká sajtolható. Naltrexone CR beads P-0233 "···" · "- * 4 · w '· J" · "·" "···" Naltrexone controlled release bead of head-out will you, which is an opioid controlled release into and szemcséibeépíthető the mixture is then compressed into tablets. Példaként azoxikodon HC1 szabályozott hatóanyagleadású szemcséit alkalmazzuk analtrexon gyöngyökkel. Examples azoxikodon HC1 controlled release particles used analtrexon beads. 27A ÖSSZETÉTEL: 27A COMPOSITION:

Alkotóelemek Mennyiség/egység*(mg) 1. lépés. Ingredient Quantity / unit * (mg) Step 1. Hatóanyag réteqezés Naltrexon HC1 3,3 Non-pareil gyöngyök (1,4/1,0 mm) 95, 0 Plaszdon C30 1,5 Talkum 0,2 Víz 2. lépés. Ingredient réteqezés Naltrexone HC1 3.3 Non-pareil beads (1.4 / 1.0 mm) 95 0 Plaszdon C30 1.5 Talc 0.2 Water Step 2. Záróbevonat Opadry világos (hidroxi- propil-metil-cellulóz) 5, 0 Víz 3. lépés. Final Coating Opadry clear (hydroxypropyl methyl cellulose) 5 0 Water Step 3. Elnyújtotthatóanyagleadású bevo-nat Eudragit RS30D (száraz) 17,63 Tributil-citrát 3,53 Tween 80 0,04 Talkum 8,81 Víz 4. lépés. Nat Elnyújtotthatóanyagleadású coating Eudragit RS30D (dry) 17.63 Tributyl citrate 3.53 Tween 80 0.04 Talc 8.81 Water Step 4. Záróbevonat Opadry világos (hidroxi- propil-metil cellulóz) 5,0 Víz Összesen A gyöngy előállítási eljárása 1. A naltrexon HCl-t és HPMC-t vízben oldjuk. Total process for the preparation of the first bead HCl and HPMC was dissolved in water Final Coating Opadry clear (hydroxy propyl methyl cellulose) 5.0 Water Naltrexone. A hatóanyag oldatát anon-pariel gyöngyökre permetezzük Wurster feltéttel ellátottfluidágyas bevonó-készülékben. The drug solution was sprayed anon-pariel beads ellátottfluidágyas Wurster insert coating apparatus. 2. Az Eudragit Lt, tributil-citrátot és talkumot vízbendiszpergáljuk. 2. Disperse Eudragit L, tributyl citrate, and talc vízbendiszpergáljuk. A diszperziót a hatóanyaggal töltött gyöngyökrepermetezzük a fluidágyas bevonó-készülékben. The dispersion is filled with the active ingredient gyöngyökrepermetezzük a fluid bed coating machine. 3. Az Eudragit RS-t, tributil-citrátot és a talkumot vízbendiszpergáljuk. 3. Disperse Eudragit RS, tributyl citrate, and talc vízbendiszpergáljuk. A diszperziót a gyöngyökre permetezzük fluidágyasbevonó-készülékben. The dispersion is sprayed on the beads fluidágyasbevonó apparatus. 4. A HPMC-t vízben oldjuk. 4. The HPMC was dissolved in water. Az oldatot a gyöngyökre permetezzükfluidágyas bevonó-készülékben. The solution permetezzükfluidágyas the beads in the coating apparatus. 5. A gyöngyöket 60°C-on 24 órát keményítjük. 5. The beads are cured for 24 hours at 60 ° C. P-0233 « *· 88 P-0233 "* · 88

OLDÓDÁSI ELJÁRÁS 1. Berendezés - Az amerikai gyógyszerkönyv által megadott II típusúlapátkeverős berendezés, 75 fordulat/perc 37°C-on. PROCEDURE 1. Apparatus for dissolution - as defined by the US Pharmacopoeia type II paddle apparatus, 75 rpm / min at 37 ° C. 2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36th

3. Közeg: egy óráig SGF/ezután SIF 4. Analitikai eljárás: nagy hatékonyságú folyadék-kromatográfia ÍHPLC) 3. Media: SGF for one hour / SIF thereafter 4. Analytical Method: high-performance liquid chromatography ÍHPLC)

Eredmények és kiértékelés: A naltrexon kioldódása az ép gyöngyökből Results and evaluation: Naltrexone dissolution of the intact beads

Idő (óra) 1 4 8 12 24 36 A feloldódó gyöngyök átlaga %-bán 2 2 4 5 6 33 A naltrexon kioldódása a sérült gyöngyökből Time (hr) 1 4 8 12 24 36 Mean% of dissolvable beads 2 2 4 5 6 33 Naltrexone dissolution of damaged beads

Idő (óra) 1 A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban 100 27B ÖSSZETÉTEL, Oxy/NX CR tabletta: Time (hour) 1 Mean% of dissolvable beads 100 27B COMPOSITION, Oxy / NX CR tablets:

Alkotóelemek Mennyiség/egység*(mg) 1. lépés. Ingredient Quantity / unit * (mg) Step 1. Granulálás Oxikodon HC1 10,0 Porlasztott laktóz 69,25 Povidon 5,0 Eudragit RS30D (száraz) 10,0 Triacetin 2,0 Sztearil-alkohol 25, 0 Talkum 2,5 Magnézium 1,25 2. lépés. Granulation Oxycodone HC1 mist 10.0 Lactose 69.25 Povidone 5.0 Eudragit RS30D (dry) 10.0 Triacetin 2.0 Stearyl alcohol 25, 0 Talc 2.5 Magnesium 1.25 Step 2. A tablettaösszekeverése OxyContin szemcsék (fenti) 125 Naltrexon CR gyöngyök (27Aösszetétel) 140 The OxyContin tablet is mixed particles (above) 125 Naltrexone CR beads (27Aösszetétel) 140

Előállítási eljárás (Oxy/NX CR tabletta) 1. Az Eudragit/triacetin diszperziót az oxikodon HC1, porlasztóitlaktóz és povidon keverékére permetezzük fluidágyas granuláló al-kalmazásával . Production method (Oxy / NX CR tablet) 1. Eudragit / triacetin dispersion onto the Oxycodone HC1 porlasztóitlaktóz and povidone is sprayed onto a fluidized bed granulation a mixture of sub-application offers. 2. Kiürítjük a szemcsés formákat és egy őrlőgépen vezetjük át. 2 empties the particulate forms and passed through a grinder. 3. Megolvasztjuk a sztearil-alkoholt és hozzáadjuk az őrlőgép alkal-mazásával őrölt szemcsékhez. 3. Melt the stearyl alcohol and add to the milled miller alkali tion of granules. Hagyjuk lehűlni. Allow to cool. 4. A lehűlt szemcséket átvezetjük egy őrlőgépen. 4. The cooled particles passed through a milling machine. P-0233 89 »·· «< ·« • - ♦ • · «· j· «- *· 3. A szemcséket tálkámmal és magnézium-sztearáttal sikcsitjuk kéve-tőt alkalmazva. P-0233 89 "··" <· «• - ♦ • ·« j · · «- * · 3. The pellets sheaf sikcsitjuk using expellers tálkámmal and magnesium stearate. 6. A naltrexon gyöngyöket a fenti szemcsékkel keverjük össze és tab-lettákká sajtoljuk. 6. Mix naltrexone beads of particles above and tabs lettákká pressed.

OLDÓDÁSI ELJÁRÁS 1. Berendezés - Az amerikai gyógyszerkönyv által megadott II típusúlapátkeverős berendezés, 50 fordulat/perc 37°C-on. PROCEDURE 1. Apparatus for dissolution - as defined by the US Pharmacopoeia type II paddle apparatus, 50 rpm / min at 37 ° C. 2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36. 3. Közeg: 900 ml pH 6,5-ös foszfát puffer. 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 24, 36 3. Media: 900 ml pH 6.5 phosphate buffer. 4. Analitikai eljárás: nagy hatékonyságú folyadék-kromatcgráfia (HPLC) 4. Analytical Method: high-performance liquid kromatcgráfia (HPLC)

Az Oxy/NX CR tabletták esetében azt találtuk, hogy a következő kiol-dódási eredményeket mutatják: A naltrexon kioldódása az ép tablettából For Oxy / NX CR tablets were found to the following thawing The dissolution results show: Naltrexone dissolution of the intact tablet

Idő (óra) 1 4 8 12 24 36 A feloldódó gyöngyök átlaga %- bán 1 3 9 15 25 36 A naltrexon kioldódása a sérült gyöngyökből Time (hr) 1 4 8 12 24 36 Mean% soluble beads - Ban 1 3 9 15 25 36 Naltrexone dissolution of damaged beads

Idő (óra) 1 A feloldódó gyöngyök átlaga %-ban 95 Time (hour) 1 Mean% of dissolvable beads 95

Az ábrák jelentése: 1. ábra The drawings are: Figure 1

Naltrexon-HCl felszabadulása Release naltrexone HCl

Eudragit-L / Eudragit RS30D bevonatos magokból; Eudragit-L / Eudragit RS30D coated cores; a felszabadultátlag %-ot ábrázoljuk az idő függvényében. the liberated% on average is plotted versus time. —·— tört minta θ ép minta 2. ábra - · - θ burst pattern intact sample Figure 2

Naltrexon-HCl felszabadulása ép és tört pelletekből. Naltrexone HCl and intact release from crushed pellets. A kioldott átlag %-ot mutatjuk be az idő függvényében. The show has tripped% on average at the time. —·— tört minta —— ép minta 3. ábra - · - burst pattern - Figure 3 is a normal sample

Naltrexon-HCl felszabadulása ép és tört pelletekből. Naltrexone HCl and intact release from crushed pellets. A kioldott átlag %-ot mutatjuk be az idő függvényében. The show has tripped% on average at the time. —λ— tört minta —·— ép minta P-0233 -λ- burst pattern - · - intact sample P-0233

Claims (29)

  1. • · · • · · 90 SZABADALMI IGÉNYPONTOK • • · · · · 90 CLAIMS
    1. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) egy olyan elkülönített opioidantagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épen adják be, ahol a megbolygatásután az adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségé-nek az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyisé-géhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az ada-golási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP IItípusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az agonista ésantagonista egymás között oszlik meg, és nem különül el egymás-tól két különböző rétegre. Claims 1. An oral dosage form comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) a separate opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein the megbolygatásután released antagonist from the dosage form quantity has Quantities-ratio is entirely confined to the antagonist released from the dosage form intact 4: 1 or greater, based on a ratio of 75 rev / min, 37 ° C for 1h in vitro dissolution assay using the USP IItípusú device similar to the dosage form in 900 ml gastric fluid solution wherein the agonist ésantagonista divided between each other and are not separated from each other in two different layers.
  2. 2. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) egy olyan elkülönített opioidantagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épen adják be, ahol a megbolygatásután az adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségé-nek az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyisé-géhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az ada-golási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP IItípusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az antagonistaegy olyan elzáró anyaggal egyedileg bevont sokszemcsés formájú,amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulá-sát . 2. The oral dosage form, comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) a separate opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein the megbolygatásután released antagonist from the dosage form quantity has Quantities-ratio is entirely confined to the antagonist released from the dosage form intact 4: 1 or greater, based on a ratio of 75 rev / min, 37 ° C for 1h in vitro dissolution assay using the USP IItípusú device similar to the dosage form in 900 ml gastric fluid solution wherein the individually coated with a sequestering material antagonistaegy form of multiparticulates which substantially prevents the antagonist released from SAT.
  3. 3. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) egy olyan elkülönített opioidantagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épen adják be, ahol a megbolygatásután az adagolási formából felszabadult antagonista mennyiségé- £-0233 » 91 • · nek az ép adagolási formából felszabadult antagonista mennyisé- géhez viszonyított aránya 4:1 vagy nagyobb, amely arány az ada- golási forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás in vitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az antagonistát egy olyan mátrixban diszpergáljuk, amely egy elzáróanyagot tartalmaz, amely megakadályozza az antagonista felszaba-dulását . 3. Oral dosage form comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) a separate opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein the megbolygatásután antagonist released from the dosage form the quantity £ -0233 »• · 91 has released from the intact dosage form antagonist is adjusted to the volume ratio of 4: 1 or greater, a rate comparable to the dosage form in 900 ml gastric fluid solution using a USP type II apparatus 75 rev / min, 37 ° C for 1 hour in-vitro dissolution based on the examination, wherein the antagonist is dispersed in a matrix comprising a blocking agent which prevents the antagonist release as described.
  4. 4. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) egy olyan elkülönített opioidantagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épen adják be, ahol az ép adagolásiformában lévő antagonista mennyiségének az ép adagolási formábólfelszabadult antagonista mennyiségéhez viszonyított aránya 4:1vagy nagyobb, amely arány az adagolási forma 900 ml gyomorfolya-dékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazásával 75fordulat/percen, 37°C-on 1 órás in vitro kioldódási vizsgálatánalapul, ahol az agonista és antagonista egymás között oszlikmeg, és nem különül el egymástól két különböző rétegre. 4. An oral dosage form comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) a separate opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein the antagonist contained intact adagolásiformában amount of the intact dosage form released the ratio of the amount of antagonist to 4: with 1 or more, which ratio is similar to the dosage form in 900 ml gastric liquid dékhoz solution using a USP type II apparatus 75fordulat / min at 37 ° C for 1 hour in-vitro dissolution vizsgálatánalapul, wherein the agonist and antagonist among themselves oszlikmeg and are not separated from each other in two different layers.
  5. 5. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) egy olyan elkülönített opioidantagonistát tartalmaz, amely alapjában véve nem szabadul fel,amikor az adagolási formát épen adják be, ahol az ép adagolásiformából felszabadult antagonista mennyisége 1 óra után kisebb,mint 0,25 mg naltrexonnak biológiailag megfelelő mennyiség, il-letve megbolygatás után az adagolási formából 1 óra után felsza-badult antagonista mennyisége 0,25 mg vagy több naltrexonnak bi-ológiailag megfelelő mennyiség, ahol a felszabadulás az adagolá-si forma 900 ml gyomorfolyadékhoz hasonló oldatban USP II típusúkészülék alkalmazásával 75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás invitro kioldódási vizsgálatán alapul, ahol az agonista ésantagonista egymás között oszlik meg, és nem különül el egymás- P-6233 92 • · · · • · tói két különböző rétegre. 5. The oral dosage form, comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) a separate opioid antagonist which is substantially not released when the dosage form is administered intact, wherein the amount of antagonist released from the intact adagolásiformából less after 1 hour than 0.25 mg of naltrexone after a biologically acceptable amount yl letve disturbance of the dosage form after 1 hour, the amount liberated badult antagonist is biologically equivalent to 0.25 mg naltrexone or more volumes, wherein the release of the dosage form in 900 ml of similar gastric fluid solution based on 75 revolutions / min C for 1 hour invitro dissolution test at 37 ° C using a USP type II apparatus, wherein the agonist ésantagonista divided between each other and not separated from one another, P-6233 92 • · · · • · tó two separate layers.
  6. 6. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) elkülönített naltrexon vagy egy gyógy-ászatilag elfogadható sója, amely alapjában véve nem szabadulfel, amikor az adagolási formát épen adják be, ahol az ép adago-lási formából felszabadult naltrexon mennyisége 1 óra után ki-sebb, mint 0,25 mg, illetve megbolygatás után az adagolási for-mából 1 óra után felszabadult naltrexon mennyisége 0,25 mg vagytöbb, ahol a felszabadulás az adagolási forma 900 ml gyomorfo-lyadékhoz hasonló oldatban USP II típusú készülék alkalmazásával75 fordulat/percen, 37°C-on 1 órás in vitro kioldódási vizsgála-tán alapul, ahol az agonista és a naltrexon egymás között oszlikmeg, és nem különül el egymástól két különböző rétegre. 6. An oral dosage form comprising (i) a releasable formájúopioid agonist and (ii) isolated naltrexone or a pharmaceutical acceptable salt thereof ászatilag, which is basically not szabadulfel, when the dosage form is administered intact, wherein the intact dosage form released after 1 hour, the amount of naltrexone out more than 0.25 mg and the dosage for tamper-equivalent of the amount of naltrexone released after 1 hour of 0.25 mg or more, wherein the release of the dosage form in 900 ml of gastric fluid is analyzed similar solution USP II after type device alkalmazásával75 rev / min, 37 ° C for 1 h in vitro dissolution study is based, perhaps, wherein the agonist and naltrexone oszlikmeg with each other and are not separated from each other in two different layers.
  7. 7. Orális adagolási forma, amely (i) egy terápiás hatású opioidagonistát és (ii) egy elkülönített opioid antagonistát tartal-maz, ahol az orális beadás után 1 órával az adagolási forma 25 %antagonistánál többet nem szabadít fel, az adagolási forma fáj-dalomcsillapítást biztosít és a felszabadult antagonista nem be-folyásolja a fájdalomcsillapítás hatékonyságát, ahol az agonistaés antagonista egymás között oszlik meg, és nem különül el egy-mástól két különböző rétegre. 7. The oral dosage form, comprising (i) a therapeutic opioid agonist and (ii) a sequestered opioid antagonist-containing maz where one hour 25% of antagonist, the dosage form releases not more after oral administration, the dosage form pain-dalomcsillapítást and providing the released antagonist does not flow into the effectiveness of pain, wherein the antagonist agonistaés divided between each other and are not separated one from another in two separate layers.
  8. 8. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) alapjában véve nem felszabadítható for-májú opioid antagonistát tartalmaz, ahol az antagonista egyolyan elzáró anyaggal egyedileg bevont sokszemcsés formájú,amely alapjában véve megakadályozza az antagonista felszabadulá-sát . 8. The oral dosage form, comprising (i) by a releasable formájúopioid agonist and (ii) basically comprises an opioid antagonist in non-releasable form wherein individually coated with the antagonist is a sequestering material form of multiparticulates which substantially prevents the antagonist released from SAT.
  9. 9. Orális adagolási forma, amely (i) egy felszabadítható formájúopioid agonistát és (ii) alapjában véve nem felszabadítható for-májú opioid antagonistát tartalmaz, ahol az antagonistát egy P-0233 olyan mátrixban diszpergáljuk, amely egy elzáró anyagot tartal- maz, amely megakadályozza az antagonista felszabadulását. 9. The oral dosage form, comprising (i) by a releasable formájúopioid agonist and (ii) contains essentially for their liver-releasable opioid antagonist, wherein the antagonist is dispersed in a P-0233 in a matrix comprising a blocking agent which prevents release of the antagonist. 93 93
  10. 10. Az 1-4. 10. 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az arány 10:1 vagy nagyobb. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the ratio is 10: 1 or greater.
  11. 11. Az 1-4. 11. 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az arány 50:1 vagy nagyobb. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the ratio is 50: 1 or greater.
  12. 12. Az 1-4. 12. 1-4. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az arány 100:1 vagy nagyobb. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the ratio is 100: 1 or greater. 13. A 6. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az ép ada-golási forma legalább 0,025 mg naltrexont szabadit fel 1 óraután. 13. The oral dosage form according to claim 6, wherein the intact dosage form is at least 0.025 mg naltrexone liberates 1 hour after.
  13. 14. Az 1-5. 14. 1-5. és 7-9. and 7-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolásiforma, ahol az ép adagolási forma legalább 0,025 mg naltrexonnakbiológiailag megfelelő antagonista mennyiségét biztosítja 1 óraután. oral adagolásiforma of any preceding claim, wherein the intact dosage form is at least 0.025 mg naltrexonnakbiológiailag ensures proper amount antagonist after 1 hour.
  14. 15. Az 5. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a megboly-gatott adagolási formából 1 óra után felszabadult antagonistamennyisége 0,5 mg vagy több naltrexon biológiailag azonos meny-nyiségének felel meg. 15. The oral dosage form according to claim 5, wherein the dosage form released megboly-subsidized antagonistamennyisége corresponds to the same amount of biologically-nyiségének 0.5 mg naltrexone or more after one hour.
  15. 16. Az 5 és 15. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolásiforma, ahol az ép adagolási formából 1 óra után felszabadultantagonista mennyisége 0,125 mg vagy kevesebb naltrexon biológi-ailag azonos mennyiségének felel meg. 16. The oral adagolásiforma according to any 5 and claim 15, wherein the intact dosage form corresponding to the amount of 0.125 equivalent felszabadultantagonista Biological ailag mg or less naltrexone volume after 1 hour. 17. A 6. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a megboly-gatott adagolási formából 1 óra után felszabadult antagonistamennyisége 0,5 mg vagy több naltrexon. 17. The oral dosage form according to claim 6, wherein the dosage form megboly-subsidized antagonistamennyisége released after 1 hour of 0.5 mg naltrexone or more. A-0233 94 • · · · The 94-0233 • · · ·
    ··»· A 6 és 17. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol az ép adagolási formából 1 óra után felszabadultantagonista mennyisége 0,125 mg vagy kevesebb naltrexon. ·· »· oral according to any of claims 6 to 17-m for administration, wherein the intact dosage form after 1 hour felszabadultantagonista amount of 0.125 mg or less naltrexone.
  16. 19. Az 1-9. 19. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az opioid agonistát a morfin, hidromorfon, hidrokodon,oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, métádon, oximorfon,buprenorfin, fentanil és ezek származékai, dipipanon, heroin,tramadol, etorfin, dihidroetorfin, butorfanol, levorfanol, ezekgyógyászatilag elfogadható sói és ezek keverékei közül választ-juk. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the opioid agonist is morphine, hydromorphone, hydrocodone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, oxymorphone, buprenorphine, fentanyl and derivatives thereof, dipipanone, heroin, tramadol, etorphine, dihydroetorphine, these butorphanol, levorphanol , pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof Juk-response. 20. A 19. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az opioidagonistát az oxikodon, hidrokodon és ezek gyógyászatilag elfo-gadható sói közül választjuk. 20. The oral dosage form of claim 19, wherein the opioid agonist is selected from them and may refuse acceptance, salts of pharmaceutically hydrocodone oxycodone.
  17. 21. Az 1-5 és 7-9. 21, 1-5, and 7-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolásiforma, ahol az opioid antagonistát a naltrexon, naloxon,nalmefén, ciklazocin, levallorfán, ezek gyógyászatilag elfogad-ható sói és ezek keverékei közül választjuk. oral adagolásiforma according to any preceding claim, wherein the opioid antagonist is a pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof, naltrexone, naloxone, nalmefene, cyclazocine, levallorphan. 22. A 21. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az opioidantagonistát a naltrexon, naloxon, nalmefén, ezek gyógyászatilagelfogadható sói és ezek keverékei közül választjuk. 22. The oral dosage form of claim 21, wherein the opioid antagonist is selected from naltrexone, naloxone, nalmefene, pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. 23. A 22. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az opioidantagonista a naltrexon vagy annak gyógyászatilag elfogadhatósó j a. 23. The oral dosage form according to claim 22, wherein the opioid antagonist is naltrexone or a pharmaceutically elfogadhatósó j. 24. A 2 és 8. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol az anyag egy olyan cellulóz polimert vagy egy akril po-limert tartalmaz, amely oldhatatlan a gyomor-bélszakaszban és átjárhatatlan a bevonatban lévő opioid antagonista számára. 24. The according to any of claims 2 to 8 in oral dosage for-m, wherein the material comprises a cellulose polymer or an acrylic polymer that is insoluble in the coating for the opioid antagonist in the gastrointestinal tract and impermeable. P-0233 P-0233
    24. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a celluló polimert az etil-cellulóz, cellulóz-acetát, cellulóz-propionát, cellulóz-acetát-propionát, cellulóz-acetát-butirát, cellulóz- acetát-ftalát és ezek keverékei közül választjuk. The oral dosage form according to claim 24, wherein the cellulosic polymer is selected from ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, and mixtures thereof. 95 26. A 24. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol az akrilpolimert az akrilsav és metakrilsav kopolimerek, metil-metakrilát kopolimerek, etoxi-etil metakrilátok, cianoetilmetakrilát, poli(akrilsav), poli(metakrilsav), metakrilsavalkilamid kopolimer, poli(metil metakrilát), polimetakrilát,poli(metil metakrilát) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkilmetakrilát kopolimer, poli(metakrilsav anhidrid), és glicidilmetakrilát kopolimerek közül választjuk. 95 26. The oral dosage form according to claim 24, wherein the acrylic polymer include acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cianoetilmetakrilát, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), metakrilsavalkilamid copolymer, poly (methyl methacrylate ), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, a copolymer selected from poly (methacrylic acid anhydride), and copolymers of aminoalkylmethacrylate glicidilmetakrilát.
  18. 27. Az 1-9. 27. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az adagolási forma az opioid agonista elnyújtotthatóanyagleadását biztosítja. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the dosage form provides an opioid agonist elnyújtotthatóanyagleadását. 28. A 27. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az adagolási fórma egy elnyújtott hatóanyagleadású tabletta vagy egy elnyújtotthatóanyagleadású kapszula. 28. A dosage form according to claim 27, wherein the dosage form is a sustained release tablet or a capsule elnyújtotthatóanyagleadású. 29. A 2 és 8. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol a sokszemcsés formák az antagonistával bevont inértgyöngyök formájában vannak jelen, amely az elzáró anyag felsőrétegével van bevonva. 29. The 2 to 8. Claims for oral dosage-m, wherein the multiparticulates are in the form inértgyöngyök forms coated with the antagonist, which is coated with the upper layer of the obstruction material. 30. A 2 és 8. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol a sokszemcsés formák granulátum formájában vannak je-len, amelyek az antagonistát és az elzáró anyagot tartalmazzák. 30. The oral administration according to any one of claims 2 to 8 dosage for-m, wherein the multiparticulates are in the form of granules forms je flax comprising the antagonist and the shut-off material. 31. A 2 és 8. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for- P-0233 96 • · · · agonistát »* ·· ··»· ma, ahol a sokszemcsés formákat az opioidmátrixban diszpergáljuk. 31 according to any of claims 2 to 8 in oral dosage for- P 0233 96 · · · agonist • »* ·· ··» · m, where the multiparticulate forms is dispersed opioidmátrixban. tartalmazó 32. A 2 és 8. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol a sokszemcsés formákat az opioid agonistával együtt egykapszula tartalmazza. 32 according to one containing from 2 to 8. Claims for oral administration, today, where a capsule containing a multiparticulate forms with the opioid agonist. 33. A 3 és 9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási for-ma, ahol a mátrix pellet formájú. 33. The oral administration according to any one of claims 3 to 9 dosage for-m, wherein the matrix is ​​in form of pellets. 34. A 33. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol apelleteket az opioid agonistát tartalmazó mátrixbandiszpergáljuk. 34. The oral dosage form of claim 33, wherein the opioid agonist containing apelleteket mátrixbandiszpergáljuk. 35. A 33. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a pelleteket az opioid agonistával együtt egy kapszula tartalmaz-za. 35. The oral dosage form of claim 33, wherein the pellets are of a capsule with the opioid agonist-containing za.
  19. 36. Az 1-9. 36. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol a megbolygatás formája az összetörés. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the disturbance of the form of the crushing. 37. A 27. igénypont szerinti orális adagolási forma, ahol a megboly-gatás oly módon történik, hogy az agonista azonnali felszabadu-lását érik el. 37. The oral dosage form of claim 27, wherein the megboly-awarded in such a way as to achieve instant felszabadu agonist-LASA.
  20. 38. Az 1-9. 38. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol a megbolygatás célja, hogy hozzáférhetővé tegyék azagonista a nem megfelelő alkalmazás érdekében. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the tamper-designed to make azagonista available for inappropriate use.
  21. 39. Az 1-9. 39. 1-9. igénypontok bármelyike szerinti orális adagolási forma,ahol az antagonista jelentősen nem befolyásolja az agonista ál-tal biztosított fájdalomcsillapítást. The oral dosage form according to any preceding claim, wherein the antagonist does not significantly affect the analgesia provided at the agonist million.
  22. 40. Eljárás egy orális adagolási formában lévő opioid agonistával £-0233 való visszaélés lehetőségének csökkentésére, azzal jellemezve, hogy az opioid agonistát az 1-9. 40. A method of decreasing the potential for abuse of an opioid agonist in an oral dosage form of £ -0233, wherein the opioid agonist is 1-9. igénypontok bármelyike szerinti adagolási formába építjük be. incorporated into the dosage form of any preceding claim.
    97 ··«· 97 ·· "·
  23. 41. Adagolási forma, amely (a) egy opioid agonistát; 41. A dosage form comprising (a) an opioid agonist; és (b) alapjá-ban véve nem felszabadítható formájú naltrexont tartalmaz, aholaz agonista és a naltrexon legalább részben egymás között oszlikmeg. and (b) are based in substantially non-releasable form comprises naltrexone, aholaz agonist and naltrexone oszlikmeg least partly between each other. 42. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az opioidagonista az oxikodon, kodein, hidrokodon, hidromorfon,levorfanol, meperidin, métádon, morfin, ezek sói vagy ezek keve-rékei . 42. The dosage form of claim 41, wherein the opioid agonist is oxycodone, codeine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morphine, salts thereof or their mixture in. 43. A 42. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az opioid agonista az oxikodon hidroklorid. 43. The dosage form of claim 42, wherein the opioid agonist is oxycodone hydrochloride. 44 . 44th A 42. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az opioid agonista a hidrokodon-bitartarát. The dosage form of claim 42, wherein the opioid agonist is hydrocodone bitartrate. 45. A 42. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az opioid agonista a hidromorfon hidroklorid. 45. The dosage form of claim 42, wherein the opioid agonist is hydromorphone hydrochloride. 46. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol a naltrexon lég alább egy része egy mátrixban van jelen. 46. ​​A dosage form according to claim 41 wherein air is present below a part of a matrix of naltrexone. 47. A 41 igénypont szerinti adagolási forma, ahol a naltrexon leg-alább egy része egy bevont gyöngyben van. 47. The dosage form of claim 41, wherein a leg portion of a below-bead coated naltrexone. 48. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában vévenem felszabadítható formájú naltrexon 15 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 36 óra után. 48. The dosage form of claim 41, wherein the substantially non-releasable form naltrexone capable kevesebbnaltrexon than 15% release in vivo after 36 hours. 49. A 48. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában véve P-0233 98 • ·· » nem felszabadítható formájú naltrexon 8 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 36 óra után. 49. The dosage form of claim 48, wherein the substantially P-0233 after 98 ·· • »kevesebbnaltrexon able to release 8% by weight non-releasable form naltrexone in vivo 36 hours. 50. A 49. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában vévenem felszabadítható formájú naltrexon 1 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 36 óra után. 50. A dosage form according to claim 49, wherein the substantially non-releasable form naltrexone capable kevesebbnaltrexon than 1% release in vivo after 36 hours. 51. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában vévenem felszabadítható formájú naltrexon 3 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 1 óra után. 51. The dosage form of claim 41, wherein the base capable of substantially non-releasable form naltrexone kevesebbnaltrexon than 3% released in vivo after 1 hour. 52. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában vévenem felszabadítható formájú naltrexon 1 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 1 óra után. 52. The dosage form of claim 41, wherein the substantially non-releasable form naltrexone capable kevesebbnaltrexon than 1% release in vivo after 1 hour. 53. A 41. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az alapjában vévenem felszabadítható formájú naltrexon 0,5 tömeg %-nál kevesebbnaltrexon felszabadítására képes in vivő 1 óra után. 53. The dosage form of claim 41, wherein the substantially non-releasable form naltrexone kevesebbnaltrexon than 0.5% by weight is capable of releasing in vivo after 1 hour.
  24. 54. Adagolási forma, amely (a) egy opioid agonistát; 54. A dosage form comprising (a) an opioid agonist; és (b) egyalapjában véve nem felszabadítható formájú orálisan biológiailaghozzáférhető opioid antagonistát tartalmaz. and (b) a substantially non-releasable opioid antagonist orally biológiailaghozzáférhető form.
  25. 55. Az 54. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az agonista ésantagonista legalább részben egymás között oszlik meg. 55. The dosage form of claim 54, wherein the agonist ésantagonista least partially distributed among one another.
  26. 56. Az 54. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az orálisan bio-lógiailag hozzáférhető opioid antagonista a naltrexon vagy ezeksói. 56. The dosage form of claim 54, wherein the orally bio-available lógiailag opioid antagonist is naltrexone or ezeksói.
  27. 57. Az 54. igénypont szerinti adagolási forma, ahol az opioidagonista az oxikodon, kodein, hidrokodon, hidromorfon,levorfanol, meperidin, métádon, morfin vagy ezek sói vagy ezekkeverékei. 57. The dosage form of claim 54, wherein the opioid agonist is oxycodone, codeine, hydrocodone, hydromorphone, levorphanol, meperidine, methadone, morphine, or salts thereof or mixtures thereof. P-Q233 -· 99 ··<· P-Q233 - 99 · ·· <·
    Az 54. igénypont szerinti adagolási forma,legalább részben egy mátrixban van jelen. The dosage form of claim 54, at least partially is present in a matrix. ahol az antagonista 59 Az 54. igénypontlegalább részben szerinti adagolási forma, ahol azegy bevont gyöngyben van jelen. wherein the antagonist dosage form according to claim 54 59, at least partially, where unless one is present coated bead. antagonista antagonist
  28. 60. Eljárás orális adagolási forma előállítására, azzal jellemezve,hogy egy opioid antagonistát előkezelünk, hogy alapjában vévenem felszabad!thatóvá tegyük, majd az előkezelt antagonistát egyfelszabadítható formájú opioid agonistával keverjük össze. 60. A method for preparing an oral dosage form, wherein said pretreated with an opioid antagonist that is basically non-releasable account! Thatóvá place, then the pretreated antagonist mixed opioid agonist egyfelszabadítható form.
  29. 61. Eljárás fájdalom kezelésére, azzal jellemezve, hogy az 1-9, 41vagy 54. igénypontok bármelyike szerinti adagolási formát adunkbe egy humán betegnek. 61. A method for treating pain, wherein the dosage form according to any adunkbe 1-9, 41vagy claim 54 to a human being. A Bejelentő helyett a meghatalmazott SOMFAI ÉS TÁRSAIIPARJOGI KFT. Instead of reporting the authorized SOMFAI LEGAL AND OTHERS INDUSTRY LTD. 1137 Bp., Pozsonyi úl 38. Dr. Somfai ÉvaSzabadalmi ügyvivő 1137 Bp., Bratislava sits 38 ÉvaSzabadalmi attorney Dr. Somfai
    Zcü.WJ / Zcü.WJ /
    P-02-33 P-02-33
HU0204229A 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations HU229705B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P true 2000-02-08 2000-02-08
PCT/US2001/004346 WO2001058451A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU0204229A2 true HU0204229A2 (en) 2003-04-28
HU0204229A3 HU0204229A3 (en) 2006-01-30
HU229705B1 HU229705B1 (en) 2014-05-28

Family

ID=22663996

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204163A HU0204163A2 (en) 2000-02-08 2001-02-08 controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of
HU0204229A HU229705B1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204163A HU0204163A2 (en) 2000-02-08 2001-02-08 controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of

Country Status (34)

Country Link
US (14) US6696088B2 (en)
EP (6) EP1299104B1 (en)
JP (10) JP2003522146A (en)
CN (3) CN100563656C (en)
AP (1) AP1665A (en)
AT (1) AT431145T (en)
AU (2) AU776666B2 (en)
BG (1) BG65828B1 (en)
BR (3) BR0108379A (en)
CA (1) CA2400567C (en)
CY (2) CY1109270T1 (en)
CZ (1) CZ299991B6 (en)
DE (1) DE60138706D1 (en)
DK (5) DK2517710T3 (en)
EA (1) EA004876B1 (en)
EE (1) EE05171B1 (en)
ES (5) ES2326730T3 (en)
GE (1) GEP20053614B (en)
HK (2) HK1056822A1 (en)
HU (2) HU0204163A2 (en)
IL (5) IL151057D0 (en)
ME (1) MEP48308A (en)
MX (2) MXPA02007690A (en)
NO (2) NO324717B1 (en)
NZ (1) NZ520554A (en)
OA (1) OA12215A (en)
PL (2) PL358088A1 (en)
PT (6) PT2283842E (en)
RS (1) RS50407B (en)
SI (5) SI2092936T1 (en)
SK (1) SK287107B6 (en)
TW (1) TWI292317B (en)
UA (1) UA79069C2 (en)
WO (2) WO2001058451A1 (en)

Families Citing this family (289)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
DK2266564T3 (en) 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
CA2314896C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
SI2092936T1 (en) 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
KR100960200B1 (en) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 Controlled release hydrocodone formulations
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
PL208484B1 (en) * 2001-07-06 2011-05-31 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
EP1406630A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
EP1414451B1 (en) * 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
JP2005523876A (en) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー Opioid formulations potential for abuse is reduced
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (en) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa oral dosage form microparticle for the delayed and controlled release of active pharmaceutical ingredients
DK1436012T3 (en) 2001-10-18 2018-01-22 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of opioid antagonists
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
JP4878732B2 (en) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー The novel sustained release pharmaceutical compound to prevent the abuse of controlled substances
CN1652752A (en) 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 Naltrexone hydrochloride compositions
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
ES2327034T3 (en) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Gel compositions coated with sustained release.
TWI334779B (en) * 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
WO2003084517A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Oral suspension of amoxicillin capsules
CA2480826C (en) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of microcapsule aqueous suspension allowing modified release of active ingredient(s)
AR039336A1 (en) 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp transdermal analgesic systems with reduced potential for abuse
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2004006929A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
US8679533B2 (en) 2002-07-25 2014-03-25 Pharmacia Corporation Pramipexole once-daily dosage form
DE10237056A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential
SI1894562T1 (en) * 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9233049B2 (en) 2002-10-31 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
DE10305137A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermal therapeutic delivery systems with a butenolide
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
AU2004233846B2 (en) 2003-04-29 2010-07-01 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions for affecting weight loss
PE01462005A1 (en) * 2003-04-30 2005-03-26 Purdue Pharma Lp Resistant transdermal dosage form to manipulation
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
SI1842533T1 (en) * 2003-08-06 2013-06-28 Grunenthal Gmbh Dosage form that is secured against misuse
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
SI1663229T1 (en) * 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
ES2344350T3 (en) * 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone.
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
EP1680143A2 (en) * 2003-10-15 2006-07-19 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
CA2543610A1 (en) 2003-10-30 2005-05-19 Alza Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
CA2548834C (en) * 2003-12-09 2009-08-11 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE10361596A1 (en) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse dosage form
EP3228308A1 (en) 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
ES2324719T3 (en) * 2004-02-23 2009-08-13 Euro-Celtique S.A. Transdermal delivery device with opioid abuse resistance.
KR100963914B1 (en) * 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
TWI483944B (en) * 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa Oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oral dosage form,and pharmaceutically acceptable package having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc Addiction-prevention drug formulations
DE102004032103A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed, oral dosage form
DE102004032051A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse, solid dosage form
DE102004032049A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed, oral dosage form
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
WO2006015943A2 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
DE102005005446A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Unbreakable dosage forms with delayed release
DE102005005449A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse dosage form
FR2881652B1 (en) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa microparticulate oral pharmaceutical form anti-mesuage
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
WO2006124890A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
US20080193537A1 (en) * 2005-05-13 2008-08-14 Alpharma, Inc. Morphine Sulfate Formulations
PT1895994E (en) 2005-05-13 2010-12-03 Alza Corp Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
FR2889810A1 (en) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Oral medicinal form, microparticular, anti-measurement
ES2277743B2 (en) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticles comprising chitosan and cyclodextrin.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
CA2617164A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
EA015815B1 (en) 2005-08-02 2011-12-30 Сол-Джел Текнолоджиз Лтд. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
AU2006323048B2 (en) 2005-11-22 2013-07-04 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
BRPI0619806A2 (en) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc Supply device for transmucosal drug abuse resistant
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Use of morphine and naloxone for drug substitution
EP1810714A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Use of a combination of heroin and naloxon for drug substitution
MX2008009267A (en) * 2006-01-21 2008-10-09 Abbott Gmbh & Co Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse.
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
FR2898056B1 (en) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Tablets resistant to crushing intended to prevent the illicit diversion
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
KR101495146B1 (en) 2006-03-16 2015-02-24 트리스 파마 인코포레이티드 Modified release formulations containing drug - ion exchange resin complexes
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2019586A4 (en) * 2006-05-03 2009-09-02 Proethic Pharmaceuticals Inc Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations
US20140010860A1 (en) * 2006-05-12 2014-01-09 Isa Odidi Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
PL2484346T3 (en) 2006-06-19 2017-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
ES2577390T3 (en) * 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal administration devices with higher uptake
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
SA2709B1 (en) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. Tamper Resistant Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising an Opioid Analgesic
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
EP2073797A2 (en) * 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20160072276A (en) 2006-11-09 2016-06-22 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Unit dosage packages
DE102006054731B4 (en) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag A transdermal therapeutic system for the administration of the drug buprenorphine and use thereof in the treatment of pain
JP5484062B2 (en) 2006-12-04 2014-05-07 オレクソ・アクチエボラゲット New Non comprising an opioid - abusable pharmaceutical compositions
MX2009008250A (en) 2007-02-01 2009-08-27 Sol Gel Technologies Ltd Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid.
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
AU2008223091B2 (en) * 2007-03-02 2014-04-24 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Dosage form with impeded abuse
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
CA2923102A1 (en) * 2007-08-13 2009-02-19 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Abuse resistant drugs, method of use and method of making
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
EP2224806A4 (en) * 2007-12-17 2014-02-19 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224805A4 (en) * 2007-12-17 2013-10-16 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008343267A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
TWI454288B (en) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical dosage form
JP2011513287A (en) * 2008-02-28 2011-04-28 シントロファーマ リミテッドSyntropharma Limited Pharmaceutical compositions
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
PE04222011A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa pharmaceutical composition comprising opioid antagonists
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR101806796B1 (en) 2008-10-30 2017-12-08 그뤼넨탈 게엠베하 Novel and potent tapentadol dosage forms
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
ES2509497T3 (en) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Controlled release formulation to avoid misuse
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP2448406B1 (en) * 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US20120040009A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-16 Lars Holger Hermann Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2456424B1 (en) 2009-07-22 2013-08-28 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
PE10672012A1 (en) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Form of controlled release dosage extruded by hot melt
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR101841442B1 (en) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CN102821757B (en) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 Preparation of a powdered pharmaceutical composition by an extruder
US9277748B2 (en) 2010-03-12 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
EP2568967B1 (en) * 2010-05-10 2018-10-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CN103002881B (en) * 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 Compositions containing the active agent particles and the additional active agent
BR112012028788A2 (en) * 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa manufacturing granules without active
JP2013526523A (en) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク. Alcohol resistant sustained release oral dosage form comprising metoprolol
KR20130097202A (en) 2010-09-02 2013-09-02 그뤼넨탈 게엠베하 Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
JP5933553B2 (en) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Abuse-resistant dosage form comprising an anionic polymer
DE102010048883A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Use of buprenorphine for abuse protection in pharmaceutical compositions containing a opioid full-agonist
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (en) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars Particulate pharmaceutical composition containing opioid and opioid antagonist
UA114887C2 (en) 2010-12-22 2017-08-28 Пюрдю Фарма Л.П. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
MX354125B (en) * 2010-12-28 2018-02-14 Euro Celtique Sa A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease.
CN102068697B (en) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 Opiates painkiller and opiate receptor antagonist-containing medicinal composition
EP2670400A1 (en) 2011-02-02 2013-12-11 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist
US20120321716A1 (en) 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
US20140127300A1 (en) * 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
HUE034711T2 (en) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
CA2845634A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Biodelivery Sciences International, Inc. Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine
BR112014006356A2 (en) 2011-09-19 2017-04-04 Orexo Ab new pharmaceutical composition resistant to abuse for the treatment of opioid dependence
TW201336529A (en) * 2011-12-09 2013-09-16 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly( ε -caprolactone) and polyethylene oxide
AR089201A1 (en) 2011-12-12 2014-08-06 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
UA118540C2 (en) * 2011-12-21 2019-02-11 Біоделівері Сайєнсиз Інтернешнл, Інк. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
EA201491875A1 (en) 2012-04-17 2015-04-30 Пурдью Фарма Л.П. Systems and methods for treating opioid induced side pharmacodynamic response
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
MX2014014822A (en) 2012-06-06 2015-05-11 Orexigen Therapeutics Inc Methods of treating overweight and obesity.
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (en) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 Melt-extruded release controlled pharmaceutical composition and oral dosage form comprising the same
JP6208261B2 (en) 2013-02-05 2017-10-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップPurdue Pharma L.P. Tampering resistant pharmaceutical preparations
US20140271896A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
JP6445537B2 (en) * 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Modified anti containing one or more particles (tamper-resistant) dosage forms
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP2016525138A (en) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス.エイ. The combination of oxycodone and naloxone for use in the treatment of pain in patients suffering from diseases increase the risk for diseases and / or Enterobacteriaceae migration results in pain and intestinal Disconnect bio cis
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
CA2927738A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
EA030310B1 (en) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
ES2631504B1 (en) 2014-03-14 2018-11-28 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug administration and methods for their use
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
MX2016015417A (en) 2014-05-26 2017-02-22 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping.
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
WO2016022816A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Mucodel Pharma Llc Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3229785A2 (en) * 2014-12-08 2017-10-18 Develco Pharma Schweiz AG Naloxone monopreparation and multi-layer tablet
JP2017537168A (en) 2014-12-08 2017-12-14 シーマ・ラブス・インコーポレーテッド Immediate release abuse deterrent granules form
FR3032353B1 (en) 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin pharmaceutical composition and device for treatment of pain
KR20170139158A (en) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 Immediately released and prevent the tamper-resistant dosage form extraction solvent
JP2018526409A (en) * 2015-09-09 2018-09-13 マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド Application to Micell technology biopharmaceutical
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018012627A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 Air blowing apparatus and air conditioner
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
JPH045647B2 (en) 1982-03-16 1992-02-03 Univ Rockefeller
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (en) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag Diarylacetylenes, their production and use
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA8601211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (en) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Process for obtaining solid pharmaceutical forms with prolonged release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
JPS63500799A (en) 1985-09-06 1988-03-24
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
EP0219243A2 (en) 1985-10-11 1987-04-22 Advanced Micro Devices, Inc. Process of manufacturing a bipolar transistor
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145D1 (en) 1986-06-10 1994-08-04 Euro Celtique Sa The controlled release composition of dihydrocodeine.
US4769372A (en) * 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (en) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh cosmetic preparations
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH0551598B2 (en) * 1988-01-20 1993-08-03 Baker Norton Pharma
DE3812567A1 (en) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag A process for preparing pharmaceutical mixtures
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (en) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animal Process for the preparation of granules of active ingredients by extrusion.
FR2669336B1 (en) 1990-11-20 1993-01-22 Adir New derivatives oxazolo pyridines, their preparation processes and pharmaceutical compositions containing them.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (en) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 Pharmaceutical spheroid formulation
KR100243956B1 (en) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 Composition comprising a tramadol material and actaminophen for the treatment of pain
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
DE69334237D1 (en) 1992-06-22 2008-09-25 State Of Oregon Through Oregon Glycine receptor antagonists and their use
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
JPH08504189A (en) 1992-09-21 1996-05-07 ウォン、チャン・イ The method of confirmation and use low / non-addictive opioid analgesic
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5849240A (en) 1993-11-23 1998-12-15 Euro-Celtique, S.A. Method of preparing sustained release pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (en) 1993-07-29 2004-03-04 Jurna, Ilmar, Prof. Dr.med. An oral pharmaceutical composition for the treatment of pain
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
HU218673B (en) * 1993-10-07 2000-10-28 Euroceltique S.A. sustained-release oral pharmaceutical compositions containing an opioid analgesic and a method for preparing
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO1996009047A1 (en) 1994-09-19 1996-03-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP2301562B1 (en) 1994-12-12 2013-04-17 Omeros Corporation Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
JP2897964B2 (en) * 1995-06-09 1999-05-31 ユーロ−セルティーク,エス.エイ. Formulations and methods for applying the local anesthetic in sustained
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU2059297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (en) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioid antagonist-containing pharmaceutical formulation
DE19654468C1 (en) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Flexible dermal or transdermal plaster for drug or cosmetic release
DE29719704U1 (en) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stable preparations of naloxone hydrochloride
WO1998035679A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilization of naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (en) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
AT210983T (en) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilized combination product containing naloxone and an opiate analgesic
DK2266564T3 (en) * 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6248691B1 (en) * 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
ES2260915T3 (en) * 1998-05-27 2006-11-01 Euro-Celtique S.A. Preparations for application of antiinflammatory agentets, especially antiseptic agents and / or agents that stimulate wound healing in the upper respiatorio tract and / or in the ear.
DE19859636A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag A controlled-release pharmaceutical composition containing Tilidine Mesylate as an active ingredient
FR2787715B1 (en) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo A pharmaceutical composition comprising a hypnotic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
AU776567B2 (en) * 1999-11-01 2004-09-16 Evans, Brian K Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
ES2278647T3 (en) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation New methods and compositions comprising opioids and opioid antagonists.
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
SI2092936T1 (en) 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE60119696T2 (en) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxone and naltrexone analogs drug abuse in the treatment at
EP1284736A2 (en) 2000-05-05 2003-02-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2003535833A (en) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア Method for the treatment of pain using nalbuphine and opioid antagonist
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
EP1414451B1 (en) 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
CN1652752A (en) 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 Naltrexone hydrochloride compositions
ES2327034T3 (en) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Gel compositions coated with sustained release.
TWI334779B (en) 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
SI1894562T1 (en) 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
ES2344350T3 (en) 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone.
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Multilayer pharmaceutical form with a delivery of a modulatory substance influencing matrix
DE10353186A1 (en) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG A multilayer pharmaceutical form comprising a modulating effect in relation to active ingredient delivery substance
JP4970045B2 (en) 2003-12-05 2012-07-04 ケアフュージョン 303、インコーポレイテッド Patient self-controlled analgesia using the patient monitoring system
US20050256072A1 (en) * 2004-02-09 2005-11-17 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
PL2484346T3 (en) 2006-06-19 2017-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions
EP2073797A2 (en) 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224806A4 (en) 2007-12-17 2014-02-19 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224805A4 (en) 2007-12-17 2013-10-16 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP2013540807A (en) 2010-10-26 2013-11-07 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー Formulations and methods for reducing respiratory depression induced by opioid overdose
EP2670400A1 (en) 2011-02-02 2013-12-11 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009138007A (en) 2009-06-25
AU776904B2 (en) 2004-09-23
JP2017048210A (en) 2017-03-09
CZ299991B6 (en) 2009-01-14
PT2283842E (en) 2015-07-01
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
JP6063427B2 (en) 2017-01-18
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
PT1255547E (en) 2008-11-24
ES2326730T3 (en) 2009-10-19
IL204761A (en) 2011-10-31
MEP48308A (en) 2011-05-10
US7842311B2 (en) 2010-11-30
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
US8357399B2 (en) 2013-01-22
JP2015044838A (en) 2015-03-12
SI2092936T1 (en) 2013-07-31
AT431145T (en) 2009-05-15
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
NZ520554A (en) 2005-08-26
DE60138706D1 (en) 2009-06-25
NO20023729L (en) 2002-10-04
CY1109270T1 (en) 2014-07-02
HU0204229A3 (en) 2006-01-30
PT1299104E (en) 2009-07-21
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
IL215132D0 (en) 2011-10-31
JP2014169306A (en) 2014-09-18
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
OA12215A (en) 2006-05-09
UA79069C2 (en) 2007-05-25
DK1299104T3 (en) 2009-08-03
SI1299104T1 (en) 2009-10-31
PT2277521E (en) 2015-07-01
NO20023728L (en) 2002-10-04
MXPA02007690A (en) 2004-08-23
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
DK2092936T3 (en) 2013-06-17
US8236351B2 (en) 2012-08-07
PL358088A1 (en) 2004-08-09
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
IL181356D0 (en) 2007-07-04
US9801828B2 (en) 2017-10-31
CN101703777A (en) 2010-05-12
CA2400567C (en) 2008-01-15
CN101703777B (en) 2012-11-28
ES2415407T3 (en) 2013-07-25
PL210845B1 (en) 2012-03-30
US8936812B2 (en) 2015-01-20
JP5351538B2 (en) 2013-11-27
PT2517710E (en) 2015-07-01
SI2283842T1 (en) 2015-07-31
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
EE200200437A (en) 2003-12-15
TWI292317B (en) 2008-01-11
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
US9278073B2 (en) 2016-03-08
BRPI0108380A8 (en) 2018-04-24
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
SI2277521T1 (en) 2015-07-31
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
EE05171B1 (en) 2009-06-15
AP200202617A0 (en) 2002-09-30
US7842309B2 (en) 2010-11-30
BG65828B1 (en) 2010-02-26
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
US7682632B2 (en) 2010-03-23
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
JP2003522146A (en) 2003-07-22
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
BR0108379A (en) 2002-11-05
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
HK1056822A1 (en) 2009-09-11
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
YU58902A (en) 2005-11-28
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
IL181356A (en) 2011-10-31
ME00398B (en) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
JP2016222730A (en) 2016-12-28
MXPA02007686A (en) 2003-03-27
US8586088B2 (en) 2013-11-19
HK1135907A1 (en) 2013-06-28
AU3687701A (en) 2001-08-20
BG106986A (en) 2003-04-30
CN100563656C (en) 2009-12-02
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
ES2539904T3 (en) 2015-07-07
PT2092936E (en) 2013-06-20
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
JP6403742B2 (en) 2018-10-10
AP1665A (en) 2006-09-22
ES2539945T3 (en) 2015-07-07
CZ20022706A3 (en) 2003-01-15
SK11342002A3 (en) 2003-03-04
HU229705B1 (en) 2014-05-28
CN1423559A (en) 2003-06-11
SK287107B6 (en) 2009-12-07
BR0108380A (en) 2002-10-29
NO20023729D0 (en) 2002-08-07
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
AU3687601A (en) 2001-08-20
EA004876B1 (en) 2004-08-26
US7718192B2 (en) 2010-05-18
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
US6696088B2 (en) 2004-02-24
RS50407B (en) 2009-12-31
NO20023728D0 (en) 2002-08-07
JP2012176993A (en) 2012-09-13
AU776666B2 (en) 2004-09-16
US20150231086A1 (en) 2015-08-20
CN1418098A (en) 2003-05-14
ES2540103T3 (en) 2015-07-08
US20030143269A1 (en) 2003-07-31
IL151057D0 (en) 2003-04-10
WO2001058447A1 (en) 2001-08-16
IL151057A (en) 2008-03-20
EP1299104A1 (en) 2003-04-09
HU0204163A2 (en) 2003-04-28
US20150182467A1 (en) 2015-07-02
US20080311199A2 (en) 2008-12-18
US7658939B2 (en) 2010-02-09
GEP20053614B (en