HU0204163A2 - controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of - Google Patents

controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of Download PDF

Info

Publication number
HU0204163A2
HU0204163A2 HU0204163A HU0204163A HU0204163A2 HU 0204163 A2 HU0204163 A2 HU 0204163A2 HU 0204163 A HU0204163 A HU 0204163A HU 0204163 A HU0204163 A HU 0204163A HU 0204163 A2 HU0204163 A2 HU 0204163A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
opioid
antagonist
controlled release
opioid agonist
agonist
Prior art date
Application number
HU0204163A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Wright Curtis
Benjamin Oshlack
Original Assignee
Euro-Celtique S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
Priority to US18136900P priority Critical
Application filed by Euro-Celtique S.A. filed Critical Euro-Celtique S.A.
Priority to PCT/US2001/004347 priority patent/WO2001058447A1/en
Publication of HU0204163A2 publication Critical patent/HU0204163A2/en
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22663996&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU0204163(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043Nose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682Processes
    • A61K9/1694Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806Coating materials
    • A61K9/2833Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/501Inorganic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5015Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51Nanocapsules; Nanoparticles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061Polyacrylates

Abstract

Egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozottleadású anyagot tartalmazó szabályozott leadású készítmény, azadagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikusmennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioidantagonistával együtt, amely hatásos az opioid agonistamellékhatásainak gyengítésére. controlled release formulation comprising an opioid agonist, an opioid antagonist and a szabályozottleadású material during azadagolási interval an analgesic or sub-analgetikusmennyiségű delivers an opioid agonist along with an amount of opioid antagonist effective to attenuate the opioid agonistamellékhatásainak. A készítmény beteg embereknek advalegalább 8 órán keresztül biztosítja az analgetikus hatást. The composition provides an analgesic effect for at least 8 hours giving human patients. Másmegvalósításokban az adagolási intervallum alatt leadott antagonistadózis növeli az opioid agonista analgetikus hatását. In other embodiments, the cast during the dosing interval enhances the analgesic potency of the opioid antagonistadózis agonist. A találmánykiterjed a készítmény előállítására. Találmánykiterjed the preparation of the composition. Ó HE

Description

PÉLDÁNY COPIES

861-6/161^104=^4+^0^^-6-111^4+0- S.JV»—I >nx emhnn rg. 861-6 / 161 ^ 104 = ^ 4 + ^ 0 ^^ - 6-111 ^ 4 + 0- S.JV »-I> nx emhnn gw. T.uxemburfl-~ T.uxemburfl- ~

Egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozott leadású anyagot tartalmazó szabályozott leadású készítmény, az adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely hatásos az opioid agonista mellékhatásainak gyengítésére. controlled release formulation comprising an opioid agonist, an opioid antagonist and a controlled release material, over the dosing interval an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together delivers an amount of the opioid antagonist effective to attenuate the side effects of the opioid agonist. A készítmény beteg embereknek adva legalább 8 órán keresztül biztosítja az analgetikus hatást. The composition given human patients provides an analgesic effect for at least 8 hours. Más megvalósításokban az adagolási intervallum alatt leadott antagonista dózis növeli az opioid, agonista analgetikus hatását. In other embodiments, the cast during the dosing interval enhances the analgesic dose of antagonist potency of the opioid agonist. A C: tLÉcÉ'íTidóLóc C: tLÉcÉ'íTidóLóc

P-0234 P-0234

PCT/USQI/0^347 PCT / USQI / 347 0?

Dr. Somfai Éva. Dr. Eva Somfai. szabadalmi ügyvivő SOMFAI & Társai Iparjogi Kft. Hl 137 Budapest, Pozsonyi út 38. Patent Attorney SOMFAI Industry Legal & Partners Kft. Hl 137 Budapest, Bratislava út 38.

···· · · · · · ···· ···· ···· · · · · ·

Fax:(361) 3502-623 Fax: (361) 3502-623

PO? PO?

KÖZZÉ' PUBLISH '

PÉLDÁNY COPIES

Opioid agonistát és antagonistát tartalmazó szabályozott\készítménv regulated \ Formulation comprising an opioid agonist and antagonist

-Cl' ' „-l· Cl '' 'l ·

Bejelentő(kJ Applicant (kJ

A bejelentés napja: Uniós/Belső elsőbbség: Nemzetközi bejelentés: Date of filing: EU / National priority: International Application:

Közzététel: Disclosure:

tÁÉi/lVv 'NL'C'v Euro-Celtique SA tÁÉi / lVv 'NL'C'v Euro-Celtique SA

Luxembourg, Luxemburg 2001.02.08. Luxembourg, Luxembourg 02.08.2001.

60/181358 US 2000.02.08. 02.08.2000 US 60/181358.

PCT/US01/04347 2001.02.08. PCT / US01 / 04347 08/02/2001.

WO 01/58447 2001.08.16. WO 01/58447 16.8.2001.

Feltaláló(k) Képviselő: Inventor (s) Representative:

Oshlack Benjámin Benjamin Oshlack

Dr. Somfai Éva szabadalmi ügyvivő Somfai & Társai Iparjogi Kft., Budapest Dr. Eva Somfai patent attorney Somfai Industry Legal & Partners Kft., Budapest

P-0234 P-0234

Opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítmény. Opioid agonist and an opioid antagonist in a controlled release formulation comprising.

Az opioid agonistaként is ismert opiodok ópiumhoz vagy morfinhoz hasonló tulajdonságokat mutató gyógyszercsoport. known drugs with similar opioids opium or morphine-like properties are the opioid agonist. Az opioid agonisták az irodalomban és a szakemberek által ismertek (Merck Mannual, (16), 1992). Opioid agonists are known in the literature and to the skilled person (Merck Mannu, (16), 1992). Az opioid agonistákat analgetikus hatásosságuk következtében a betegek fájdalomcsillapítására alkalmazzák. Opioid agonists The analgesic efficacy of pain relief is applied to patients. Az opioid analgetikumok alkalmazásához mellékhatások is kapcsolódnak. The opioid analgesics, application of side effects linked. Például opioid agonisták adása esetén ismert mellékhatások többek között émelygés, hányás, bőrviszketés, vizelet visszatartás és légzés depresszió (Anesthesiology, (87), 5, 1075-1081, 1997). For example, administration of opioid agonists, the known side effects including nausea, vomiting, pruritis, urinary retention, and respiratory depression (Anesthesiology, (87), 5, 1075-1081, 1997). Ismert az is, hogy morfin krónikus alkalmazása növeli a fizikai függőséget és a gyógyszer toleranciát és székrekedést okoz (Brain Rés., 597, 74-83, 1992). It is also known that the chronic administration of morphine physical dependence and increase tolerance of the drug and cause constipation (Brain Res., 597, 74-83, 1992).

Történtek kísérletek az opioid agonisták mellékhatásainak csökkentésére analgetikus hatásosságuk befolyásolása nélkül. There have been no attempts to reduce the analgesic effects of opioid agonists by influencing their effectiveness. Ismert, hogy 0,25 pg/kg/óra vagy 1 pg/kg/óra naloxon (opioid antagonista) infúziós adása intravénás morfinnal kísérve·hatásos a morfin bizonyos potenciális mellékhatásainak csökkentésére (például émelygés gyakorisága, hányás, bőrviszketés) (Anesthesiology, (87), 5, 1075-1081, 1997). It is known to be 0.25 pg / kg / hour or about 1 pg / kg / hr naloxone (opioid antagonist) infusion administration accompanied by intravenous morphine · reducing effective morphine certain potential side effects (e.g., frequency of nausea, vomiting, itching of the skin) (Anesthesiology, (87 ), 5, 1075-1081, 1997).

A jelen találmány célja elősegíteni a beteg együttműködési készségét és növelni az opioid agonista kezelés hatásosságát opioid agonistával kezelt betegeken. The aim of the present invention to promote patient compliance and increase the efficacy of opioid agonist treatment in patients treated with opioid agonist.

A találmány célja továbbá az opioid agonista kezeléssel összefüggő mellékhatások csökkentése. The object is also to reduce the side effects associated with opioid agonist treatment.

A jelen találmány célja, hogy agonista terápiát biztosítson, amelynek során az opioid agonista analgetikailag hatásos vérszintjét megnyújtott időtartam alatt tartjuk fent, míg fent tartjuk az antagonista farmakológiailag hatásos vérszintjét is az opioid kezeléssel kapcsolatos mellékhatások csökkentésére. The aim of the present invention to provide agonist therapy, effective blood levels of the opioid agonist is maintained over an extended period of time in which the analgesically while maintained in the antagonist is a pharmacologically active blood level to reduce side effects associated with the opioid treatment.

A jelen találmány további célja a szabályozott leadású készítményben lévő opioid agonista analgetikus hatásának növelése és az opioid agonista krónikus adásával előidézett fizikai Another object of the present invention to increase the opioid agonist in a controlled release composition and the analgesic effect of the opioid agonist-induced chronic adding physical

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 függőség, tolerancia és más nemkívánatos mellékhatások kifejlődésének szimultán gyengítése. PCT / USO1 / O4347 dependence, tolerance and other undesirable side effects simultaneously attenuate development.

A jelen találmány további célja, hogy agonista terápiát biztosítson, amelyben az opioid agonista analgetikailag hatásos vérszintjét megnyújtott időtartamig tartjuk fent, míg az opioid agonista analgetikus hatását is szelektíven növeljük. Another object of the present invention to provide agonist therapy in which analgesically effective blood levels of the opioid agonist is maintained for a prolonged period of time, while the analgesic effect of the opioid agonist can be selectively increased. Előnyösen az opioid agonista analgetikus hatásának szelektív növelése bekövetkezik, míg szimultán gyengül az opioid agonista krónikus adásával előidézett fizikai függőség, tolerancia és más nemkívánatos mellékhatások kialakulása. Preferably selectively increase the analgesic effect of the opioid agonist occurs while simultaneously weakening the opioid agonist induced by the addition of chronic physical dependence, tolerance and other undesirable side effects formation.

A fenti és más célokra tekintettel a találmány opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású orális készítményre irányul, amely az opioid agonistát és antagonistát szabályozott módon adja le. The above and other purposes view directed opioid agonist and controlled-release oral compositions comprising an opioid antagonist in the present invention which provide the opioid agonist and antagonist in a controlled manner.

A találmány vonatkozik továbbá egy opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményre, amelyben az opioid agonista vagy opioid antagonista leadási sebességét úgy módosítjuk a másikkal történő egyesítés előtt, hogy szabályozott leadású készítménnyé alakítva az opioid agonista és opioid antagonista leadása a készítményből megfelelően azonos időben történik. The invention further relates to a controlled release composition comprising an opioid agonist and an opioid antagonist in a controlled, which agonist or opioid antagonist release rate of the opioid is modified before being combined with the other supplier, the formed release formulation covered the opioid agonist and opioid antagonist is delivered in the same time in accordance with the formulation .

A találmány továbbá egy opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményre irányul, amelyben az opioid agonista embernek adva analgetikailag hatásos mennyiégben van jelen és, amelyben az opioid antagonista olyan mennyiségben van jelen, amely nem csökkenti a nem terápiás szintre a készítmény által biztosított analgesia mértékét. The invention is directed to sustained release composition further comprises an opioid agonist and an opioid antagonist in a controlled, wherein the opioid is added to agonist person is present and an analgesically effective amount sky in which the opioid antagonist is present in an amount that does not reduce the non-therapeutic level degree of analgesia provided by the composition . Bizonyos megoldásokban az opioid antagonista olyan mennyiségben is jelen van, amely hatásos az opioid okozta mellékhatások csökkentésében. In certain embodiments, the opioid antagonist is present in an amount which is effective in reducing opioid-induced side effects.

A jelen találmány bizonyos megvalósításaiban a szabályozott leadású készítmény tartalmaz egy transzdermalis beviteli rendszert, egy orális nyálkahártya beviteli rendszert, egy intranasalis adású összetételt, egy injektálható összetételt és egy szilárd orális összetételt. In certain embodiments of the present invention, the controlled release composition comprises a trans-dermal delivery system, an oral mucosal delivery system, a multicast intranasal composition is an injectable composition, and a solid oral composition.

I I

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

Bizonyos előnyös megoldásokban a jelen találmány magában foglal egy szabályozott leadású készítményt, amely megnyújtott időtartam alatt opioid agonistát és opioid antagonistát visz be. In certain preferred embodiments, the present invention comprises a controlled release composition that over an extended period of opioid agonist and opioid antagonist is entered. Ezekben az orális megvalósításokban a készítmény valamilyen mennyiségű opioid agonistát, előnyösen kettős-hatásút és valamilyen mennyiségű opioid antagonistát tartalmaz; In these oral embodiments, the composition comprises an amount of opioid agonist, preferably a double-way effect and an amount of an opioid antagonist; és a készítmény a beadástól függően az adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát visz be valamennyi antagonistával együtt, amely növeli az opioid agonista analgetikus hatását és gyengíti annak antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásait. and the composition takes, depending on the drug administration during the dosing interval an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together with all the antagonist which increases the analgesic effect of the opioid agonist and attenuates the effects antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance.

A találmány bizonyos megvalósításai opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményekre vonatkoznak, ahol az opioid agonista vagy opioid antagonista leadási sebességét módosítjuk a másikkal történő egyesítés előtt úgy, hogy szabályozott leadású készítménnyé alakítva az opioid agonista és antagonista leadása a készítményből megfelelően azonos időben történik. certain embodiments of the invention opioids relate to controlled release compositions containing agonist and opioid antagonist in a controlled, wherein the opioid agonist or opioid antagonist release rate is modified before being combined with the other supplier so that the formed controlled release composition controlled the opioid agonist and antagonist is delivered in the same time in accordance with the formulation.

A jelen találmány vonatkozik a fenti szabályozott leadású készítmények alkalmazására is az előzőleg detoxikált ópiumfüggők fenntartó kezelésében. The present invention also relates to the use of these controlled release formulations for maintenance treatment of previously detoxified opiate addicts.

Bizonyos előnyös megvalósításokban az opioid agonista lehet hidromorfon, oxikodon, hidrokodon, morfin, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek keverékei. In certain preferred embodiments, the opioid agonist can hydromorphone, oxycodone, hydrocodone, morphine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.

Bizonyos előnyös megvalósításokban az opioid agonista kettős-hatású és lehet morfin, kodein, fentanyl analógok, pentazocin, buprenorphin, métádon, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidok és opioid peptidek. In certain preferred embodiments, the opioid agonist and may be double-acting morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, buprenorphine, methadone, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.

Bizonyos előnyös megvalósításokban az opioid antagonista lehet naltrexon, naloxon, nalmefen, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és ezek keverékei. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist may be naltrexone, naloxone, nalmefene, pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.

A jelen találmány opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményekre irányul, a készítmény biztosítja az opioid agonista vagy opioid antagoP-0234 The present invention is directed to controlled release compositions containing opioid agonist and opioid antagonist in controlled dosage form providing the opioid agonist or opioid antagoP-0234

PCT/US01/04347 * w · » • ·· · nista szabályozott leadását. PCT / US01 / 04347 · * w »• ·· · agonist controlled release. Előnyös megoldásokban az opioid agonista és opioid antagonista leadási sebességét a készítményből úgy szabályozzuk, hogy az adagolási periódus alatt analgetikailag hatásos mennyiségű agonista legyen a vérben és-olyan opioid antagonista koncentrációt tartunk fent az adagolási periódus alatt, amely elegendő az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentésére, de nem gyengíti az agonista analgetikus hatásosságát. Preferred embodiments, the release rate of opioid agonist and opioid antagonist can be controlled in a composition such that during the dosing period at an analgesically effective amount of agonist to be in the blood maintained and-opioid antagonist concentration above over the dosing period that is sufficient to reduce side effects associated with the opioid agonist but It does not weaken the agonist analgesic efficacy. Előnyös megvalósításokban a találmány olyan szabályozott leadású szilárd készítményekre irányul, amelyek az opioid agonistát vagy opioid antagonistát megnyújtott időtartam alatt adják le- Ezekben az orális megvalósításokban a készítmény valamilyen mennyiségű opioid agonistát, előnyösen kettős-hatásút és valamilyen mennyiségű opioid antagonistát tartalmaz; In preferred embodiments, the invention is directed to controlled release solid preparations which release the opioid agonist or opioid antagonist over an extended period of time removing these oral embodiments, the dosage amount of an opioid agonist, preferably a double-way effect and an amount of an opioid antagonist; és a készítmény az orális beadástól függően az adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát visz be valamennyi antagonistával együtt, amely növeli az opioid agonista analgetikus hatását és gyengíti annak antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásait. Depending on the composition and oral drug administration takes over the dosing interval an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together with all the antagonist which increases the analgesic effect of the opioid agonist and attenuates the effects antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance.

A jelen találmány vonatkozik továbbá opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású szilárd orális készítményre, a készítmény biztosítja az opioid agonista és opioid antagonista szabályozott leadását; The present invention also relates to an opioid agonist and controlled-release solid oral composition containing antagonist, the dosage form providing the opioid agonist and opioid antagonist in a controlled release of the opioid; betegeknek adva biztosítja a fájdalomcsillapítást az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentésével együtt. giving patients provides analgesia together with side-effects associated with the opioid agonist is reduced. Előnyös, hogy az ilyen készítmény az opioid agonistát és antagonistát lényegében arányos sebességgel adja le. It is preferred that such compositions release the opioid agonist and antagonist in a substantially proportionate rate. Előnyösen az opioid agonista és antagonista leadási sebessége közel arányos az idő függvényében, előnyösebben az adagolási periódus függvényében. Preferably, the opioid agonist and the antagonist release rate is approximately proportional function of time, preferably the administration period depending.

Bizonyos megoldásokban a találmány szerinti szabályozott leadású összetétel biztosítja az opioidhoz kapcsolódó mellékhatások csökkentését, például émelygés, hányás, bőrviszketés, vizelet visszatartás, légzés depresszió, székrekedés, fizikai függőség, tolerancia, hyperexcitabilitas és hyperalgesia. In certain embodiments the controlled release composition of the present invention provides reduction of opioid associated side effects, such as nausea, vomiting, pruritis, urinary retention, respiratory depression, constipation, physical dependence, tolerance, hyperalgesia and hyperexcitabilitas.

P-0234 P-0234

PGT7USO1/O4347 ··«« PGT7USO1 / O4347 ·· ««

Ismertettek opioid antagonista kombinációkat morfinnal és más kettős-hatású opioid agonistákkal (5512578, 5472943, There is disclosed opioid antagonist combinations of morphine and other opioid agonists, dual-acting (5512578, 5472943,

5580876 és 5767125 sz. No. 5580876 and 5767125. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). United States Patent descriptions). A leírt kombinációk fokozták a kettős-hatású opioid agonisták analgetikus hatásait, ugyanakkor gyengítették a fizikai függőség, tolerancia, hyperexcitabilitas, hyperalgesia és más a kettős-hatású opioid agonisták krónikus alkalmazásával összefüggő nemkívánatos (serkentő) mellékhatásokat. The combinations described enhanced the double-acting opioid agonist analgesic effects, but weakened the physical dependence, tolerance, hyperexcitabilitas, hyperalgesia and other dual-acting opioid agonists-related chronic undesirable (excitatory) side effects. Azonban ezek a szabadalmak nem adják meg a kombinált készítmény előállításának mechanizmusát vagy módszerét, amelyben az agonista és antagonista leadása a készítményből szabályozott módon történik, amely lehetővé teszi az agonista és antagonista felszívódását a betegben úgy, hogy biztosítja a kívánt fájdalomcsillapítást az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentésével együtt és/vagy az opioid hatás növelését a meghosszabbított adagolási periódus alatt. However, these patents do not specify the manufacture of the combination product mechanism or method, wherein the agonist and antagonist release occurs in a controlled manner from the composition, which allows absorption of the agonist and antagonist in the patient so as to provide the desired analgesia side effects associated with the opioid agonist by reducing together and / or the opioid effect is increasing during the extended dosing period. A fent idézett dokumentumok nem biztosítanak szabályozott leadású készítményeket sem, amelyek fenntartják az agonista analgetikailag hatásos vérszintjét a meghosszabbított időtartam alatt, ugyanakkor az antagonista farmakológiailag hatásos vérszintjét is fenntartják az opioid kezeléssel összefüggő mellékhatások csökkentésére. The aforementioned documents do not provide any controlled release formulations that maintain an analgesically effective blood levels of agonist during an extended period of time, however, the antagonist is a pharmacologically effective blood levels can be maintained to reduce the side effects associated with the opioid treatment. Ilyen szabályozott leadású készítményekre lenne szükség, amelyek lehetővé tennék a csúcskoncentrációk csökkenését és növelnék a beteg együttműködési készségét a gyógyszer ritkábban történő adása következtében. Such controlled-release compositions would be needed that would allow a reduction of peak concentrations and increase patient compliance due to less frequent administration of the drug.

A szabályozott leadású készítmény hosszabb farmakológiai válasz periódust biztosít az agonista és antagonista beadását követően, mint szokásos egy gyorsleadású készítmény beadása után. The controlled release formulation provides a longer period of pharmacological response after the administration of the agonist and the antagonist than after administration of a conventional formulation gyorsleadású. A találmány bizonyos előnyös megvalósításaiban a szabályozott leadású készítmény az adagolási periódus alatt olyan sebességgel adja le az opioid agonistát és opioid antagonistát, hogy a vér (például plazma) koncentrációt (szint) az analgetikailag hatásos tartományon belül tartja (a minimum hatásos analgetikai koncentrácó vagy MEAC felett) . In certain preferred embodiments provide a rate off the opioid agonist and opioid antagonist within the controlled release formulation of the dosing period to keep the blood (e.g., plasma) concentrations (levels) within the analgesically effective range (above the minimum effective analgesic Concentrat or MEAC ). A találmány bizonyos megoldásaiban az opioid antagonista leadása a szabályozott leadású készítményből az adagolási periódus alatt olyan sebesP-0234 In certain embodiments of the invention, the opioid antagonist is delivered in a controlled-release formulation over the dosing period is sebesP-0234

PCT/US01/04347 ♦····· .··«···· ,· *·· · ··· · • · · · · · · · ti 9 9 99 9 · · · · séggel történik, hogy a vérben (például plazma) az antagonista koncentrációja a farmakológiailag hatásos tartományon belül marad az opioid agonistával összefüggő mellékhatások csökkentésére. PCT / US01 / 04347 ♦ ·····. ·· '···· · · · · · · * ·· • · · · · · · · ti 99 9 9 9 · · · · happens with that in the blood (e.g., plasma) concentration of the antagonist remains within the pharmacologically effective range for reducing the opioid agonist associated side effects. Más előnyös megoldásokban az opioid antagonistát a szabályozott leadású készítményből olyan sebességgel visszük be, hogy a szabályozott leadású készítmények biztosítsák a fenti szabadalmak előnyeit, azaz az opioid agonista analgetikus hatásának növelését, míg egyidejűleg gyengítik annak antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásait. In other preferred embodiments, the opioid antagonist in the controlled release composition regulated is introduced at such a rate that the controlled release formulations provide the benefits of the above patents, i.e., an increase in opioid agonist analgesic effect, while simultaneously weakening the antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance effects. A szakember számára érthetővé válik, hogy az analgetikus hatás növekedése a jelen találmány által· felölelt opioid agonista/opioid antagonista bizonyos kombinációinak következménye, az analgetikus hatásosság nagyobb lehet, mint amit az opioid agonista vérplazma szintje tükröz. will be understood by the skilled reader that the increase in the analgesic effect by the present invention are encompassed · consequence of opioid agonist / opioid antagonist combination of certain, the analgesic efficacy may be greater than the level of the opioid agonist reflects plasma. A jelen találmányban a szabályozott leadás, amelyet a készítmény in-vitro kioldódási vizsgálatával kapunk (például az opioid agonista és opioid antagonista leadásának mérése) helyettesítő mérésként szolgálhat a szabályozott leadású készítmény in-vivo adagolási intervallumára különösen orális készítmények esetén. It serves as a surrogate measure of the present invention, the controlled release obtained from the composition for the in-vitro dissolution testing (e.g., measuring the opioid agonist and opioid antagonist release of), particularly when administered orally in vivo dosing interval of the controlled release pharmaceutical compositions. Ilyen in-vitro vizsgálatok végezhetők az Amerikai Egyesült Államok XXII. Such in-vitro testing can be carried out in the United States XXII. sz. s. gyógyszerkönyve (199-0) szerinti lapátos módszerrel 100 fordulat/perc mellett, 900 ml vizes pufferben (pH 1,6-7,2), 37 °C-on. Paddle Method of Pharmacopeia (199-0) with 100 revolutions / minute in 900 ml aqueous buffer (pH 1.6 to 7.2) at 37 ° C. Az analitikai módszer lehet például HPLC. Analytical HPLC method for example.

Előnyös megvalósításokban a jelen találmány szerinti szabályozott leadású készítmény legalább & óránként adható (például biztosítja a fenti kívánt hatásokat). In preferred embodiments, the controlled release composition of the present invention may be at least & hourly (e.g., provide the above desired effects). Bizonyos előnyös megoldásokban a szabályozott leadású készítmény adható naponta kétszer (12 óránként) vagy naponta egyszer (24 óránként). In certain preferred embodiments, the controlled release composition may be given twice a day (every 12 hours), or once a day (every 24 hours). Azokban a megvalósításokban, ahol a szabályozott leadású készítmény egy transzdermalis beviteli rendszer, a transzdermalis beviteli rendszer előnyösen legalább 3 napig biztosítja a kívánt hatást. In embodiments where the controlled release formulation is a transdermal delivery system trans, trans-dermal delivery system preferably provides the desired effect at least 3 days. Bizonyos előnyös megoldásokban a transzdermalis beviteli rendszer legalább 5 napig és előnyösen 7 napig viselhető a bőrön, mialatt biztosítja az opioid agonista anti-analgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásainak gyengítését. In certain preferred embodiments, the trans-dermal delivery system be worn for at least five days and preferably for 7 days in the skin, while providing the opioid agonist anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance effects of attenuation. Előnyösen az opioid antagonista Preferably, the opioid antagonist

Ρ-Π?^ Ρ-Π? ^

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

I • « • I «

.·· egyidejűleg biztosítja az opioid agonista analgetikus hatásának növekedését. . ·· ensures an increase in opioid agonist analgesic effect at the same time.

A jelen találmányban egy nagyon kis opioid antagonistát egyesítünk egy dózis opioid agonistával (analgetikus) úgy, hogy növeljük a fájdalomcsillapítás mértékét és gyengítjük a nemkívánatos mellékhatásokat. The present invention is combined in a very small dose of opioid antagonist in an opioid agonist (analgesic) so as to increase the degree of pain and attenuating the undesirable side effects. A készítményt olyan módszerrel-állítjuk elő, amely a beteg embernek történő beadáskor az opioid agonista és opioid antagonista bevitelét eredményezi. The composition is prepared using a precursor, which results in the opioid agonist and opioid antagonist intake when administered into the human patient.

Az opioid agonista bevitelének sebessége olyan, hogy lényegében a készítményben lévő teljes opioid agonista dózis felszívódik a beadás után azokban a megvalósításokban, ahol a szabályozott leadású készítmény egy orális nyálkahártya beviteli rendszer, egy intranasalis adású összetétel, egy injektálható összetétel és egy szilárd orális összetétel. The opioid agonist delivery rate is such that substantially all of the opioid agonist dose in the composition is absorbed after administration, in those embodiments wherein the controlled release formulation is an oral mucosal delivery system, a intranasal sustained release formulation, an injectable composition, and a solid oral composition. Az opioid antagonista bevitelének mértéke olyan, hogy egy hatásos mennyiségű opioid antagonistát viszünk be az opioid agonista anti-analgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásainak gyengítésére a kívánt adagolási intervallum alatt. The rate of input of an opioid antagonist, to introduce an effective amount of opioid antagonist at the opioid agonist anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance effects weaken the dosing interval desired. Előnyösen az opioid antagonista bevitelének mértéke olyan, hogy egy hatásos mennyiségű opioid antagonistát viszünk be az opioid analgetikum analgetikus hatásának növelésére a szabályozott leadású készítmény adagolási ideje alatt. Desirably, the amount of the opioid antagonist intake is to introduce an effective amount of opioid antagonist, to increase the analgesic effect of the opioid analgesic during the dosing period of the controlled release composition. Nem szükségszerű, hogy a szabályozott leadású készítményből bevitt összes opioid antagonista megfeleljen ezeknek a feltételeknek. It is not necessary that all opioid antagonist incorporated into the controlled release formulation meet these criteria.

Amikor a szabályozott leadású készítmény egy transzdermalis beviteli rendszer az opioid agonista bevitele beadáskor a transzdermalis készítményből megfelelő átlagos relatív leadási sebességgel (vagy átáramlási sebesség) történik. When the controlled release formulation is a trans-dermal delivery system is done mean relative release rate (or flow rate) corresponding to the trans-dermal formulation entering the opioid agonist when administered. Az opioid antagonista bevitelének mértéke olyan, hogy egy hatásos mennyiségű opioid antagonistát viszünk be az opioid agonista antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásainak gyengítésére a kívánt adagolási intervallum alatt. The rate of input of an opioid antagonist, to introduce an effective amount of opioid antagonist at the opioid agonist antianalgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance effects weaken the dosing interval desired. Előnyösen az opioid antagonista bevitelének mértéke olyan, hogy egy hatásos mennyiségű opioid antagonistát viszünk be az opioid analgetikum analgetikus hatásának növeléΡ-Θ234 Desirably, the amount of the opioid antagonist intake such that applying an effective amount of opioid antagonist in the analgesic effect of the opioid analgesic növeléΡ-Θ234

PCT/USQ1 /04347 • · · · sére a szabályozott leadású készítmény adagolási ideje alatt. PCT / USQ1 / 04347 • · · · THEM during the dispensing life of the controlled release composition. Nem szükségszerű, hogy a szabályozott leadású készítményből bevitt összes opioid antagonista megfeleljen ezeknek a feltételeknek. It is not necessary that all opioid antagonist incorporated into the controlled release formulation meet these criteria.

A jelen találmánnyal összhangban a készítményből az adagolási intervallum alatt bevitt opioid antagonista dózisa előnyösen 100-1000 -szer kisebb, mint a készítményből bevitt opioid agonista dózisa (előnyösen kettős-hatású opioid agonista). In accordance with the present invention is introduced over the dosing interval of the opioid antagonist dosage formulation preferably 100-1000 times less than the dose of opioid agonist incorporated into the composition (preferably a double-acting opioid agonist). A fenti szabadalmakban leírtak szerint serkentő opioid receptor antagonisták kötődnek egy inaktív serkentő opioid receptorhoz az idegsejtekben a fájdalomérző pályákon. A stimulator as described above patents by opioid receptor antagonists bind to an inactive excitatory opioid receptors on neurons in the nociceptive pathways. A találmány szerinti serkentő opioid receptor antagonisták előnyösen lehetnek naloxon, naltrexon, diprenorphine, etorphine és dihidroetorphine. preferably excitatory opioid receptor antagonists of the invention are naloxone, naltrexone, diprenorphine, etorphine and dihidroetorphine. Naltrexon és naloxon különösen előnyös a találmány bizonyos megvalósításaiban. Naltrexone and naloxone is particularly preferred in some embodiments of the invention.

A jelen találmány szerinti szabályozott leadású készítmények előnyösen az opioid antagonistát (például serkentő opioid receptor antagonisták) olyan mértékben viszik be, hogy az opioid antagonista szelektív antagonista hatását a serkentő, nem gátló opioid receptorokon fejti ki. controlled release formulations of the present invention, the opioid antagonist (e.g., excitatory opioid receptor antagonists) are introduced to such an extent that the effect of the opioid antagonist exerts its selective antagonist of the excitatory opioid receptors not inhibitory. Továbbá, mivel az antagonisták előnyösen növelik az agonisták analgetikus hatását, az agonisták csökkentett dózisokban is hatásosak lesznek, amelyek egyébként sub-analgetikusak lennének. In addition, since the antagonists preferably enhance the analgesic effects of the agonists, the agonists become effective at reduced doses which would otherwise be sub-analgesic. Analgetikus hatást érhetünk el 10-100 -szór kisebb opioid agonista (kettős-hatású) dózisokkal és a találmány szerinti serkentő opioid receptor antagonistákkal, mintha az opioid agonistát önmagában adnánk. Analgesia was achieved by 10 to 100 times smaller opioid agonist (double-acting) at the doses and excitatory opioid receptor antagonists of the invention than when the opioid agonist we would itself. Ez annak a következménye, hogy a serkentő opioid receptor antagonisták növelhetik az opioid agonisták analgetikus hatásait azzal, hogy gyengítik azok anti-analgetikus serkentő mellékhatásait. This is due to the excitatory opioid receptor antagonists can increase the analgesic effects of opioid agonists by weakening their anti-analgesic excitatory side effects. Ezért a találmány bizonyos előnyös megvalósításaiban a készítmény tartalmazza az opioid agonistát és a fájdalomcsillapításra jellemzően alkalmazottnál kisebb mennyiségben visszük be. Therefore, certain preferred embodiments of the invention, the composition comprises an opioid agonist and the pain is typically applied in an amount lower than that used. A találmány bizonyos megvalósításaiban az opioid antagonistát úgy visszük be, hogy a készítményben lévő opioid agonista mennyisége 10-100 -szór kisebb a jellemzően alkalmazott dózisnál a beadási intervallum alatt. In certain embodiments, the opioid antagonist is incorporated into the amount of opioid agonist in the composition is typically 10 to 100 times smaller than the dose administered during the administration interval.

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 PGT / US01 / 04347

I I

·.** «· ··· ·· ♦· »··· ··· « · **. "· · · · · ·· ♦» · · · · · · «

A találmány bizonyos megvalósításai opioid agonistát és • · opioid antagonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményekre vonatkoznak, ahol az opioid agonista vagy opioid antago- . certain embodiments of the invention relate to an opioid agonist and • · controlled release compositions containing opioid antagonist, wherein the opioid agonist or opioid antagonist of.

nista leadási sebességét módosítjuk a másikkal történő egyesítés előtt úgy, hogy szabályozott leadású készítménnyé alakítva az opioid agonista és antagonista leadása a készítményből megfelelően azonos időben történik. modified antagonist release rate before the combining with the other one so as to release formulation adapted for controlled release opioid agonist and antagonist in the same time in accordance with the formulation. Például az egyik hatóanyagot előkezelhetjük (például· szabályozott leadású anyaggal), amellyel úgy módosítjuk a leadási sebességét, hogy a másik hatóanyaggal egységes készítménnyé alakítva a két hatóanyag leadási sebessége lényegében azonos lesz. For example, one active ingredient may be pretreated (e.g., controlled release material ·), which is modified by the delivery rate that formed a uniform composition of the other active ingredients release rate of the two drugs will be substantially identical.

Timikor a választott hatóanyagok leadási sebessége a szabályozott leadású készítményből különböző (például különböző oldhatóságuk következtében) úgy érhetünk el azonos leadási sebességet az opioid agonistára és opioid antagonistára, hogy az egyik hatóanyag közelebbi oldhatóságú sóját választjukTovábbá az opioid antagonistát a lehető legközelebb választjuk az opioid analgetikum oldhatóságához. Thymine in the selected drug release rate, the sustained release formulation regulated different (e.g., due to different solubility) they can achieve a given release rate of the opioid agonist and opioid antagonist to proximal soluble salt of one active választjukTovábbá the opioid antagonist is possible to select the opioid analgesic solubility.

A találmány bizonyos megoldásaiban nem szükséges a leadási sebességeket beállítani, például olyan agonista és/vagy antagonista esetén, amely hosszú felezési idővel rendelkezik. The invention is not necessary to adjust the release rate of certain embodiments of such an agonist and / or antagonist in case of having a long half-life.

Továbbá a adhatjuk a opioid receptor antagonistákat subanalgetikus opioid receptor agonista dózisokkal együtt a találmány szerinti szabályozott leadású készítményekben az előzőleg detoxikált ópium, kokain és alkoholfüggők hosszú idejű fenntartó kezelésére az elnyújtott fizikai függőség megelőzésére. Furthermore, the opioid receptor antagonists can subanalgetikus opioid receptor agonist with doses of controlled-release formulations according to the invention, long-term maintenance treatment of previously detoxified opiate, cocaine and alcohol addicts to prevent protracted physical dependence.

A jelen találmányban alkalmazható opioid agonisták nem kizárólagosan lehetnek: alfentanil, allilprodin, alfaprodin, anileridin, benzilmorfin, bezitramid, buprenorfin, butorfanol, clonitazen, kodein, desomorfin, dextromoramid, dezocin, diampromid, diamorfon, dihidrokodein, dihidromorfin, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambutén, dioxafetil-butirát, dipipanon, eptazocin, etoheptazin, etil-metil-tiambutén, etil-morfin, etonitazén, fentanil, heroin, hidrokodon, hidromorfon, hidroxipetidin, izometadon, ketobemidon, levorfanol, levofenaciimorfan, lofentanil, meperidin, meptazinol, metazocin, métádon, For the present invention, opioid agonists may not be limited to, alfentanil, allylprodine, alphaprodine, anileridine, benzylmorphine, bezitramide, buprenorphine, butorphanol, clonitazen, codeine, desomorfin, dextromoramide, dezocine, diampromide, diamorphone, dihydrocodeine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, dioxaphetyl butyrate, dipipanone, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene fentanyl, heroin, hydrocodone, hydromorphone, hydroxypethidine, ketobemidone, levorphanol, levofenaciimorfan, lofentanil, meperidine, meptazinol, metazocine, methadone,

P-0234 P-0234

PCT/US01/0434711 metopon, morfin, mirofin, narcein, nikomorfin, norlevorfanol, normetadon, nalorfin, nalbufén, normorfin, norpipanon, ópium, oxikodon, oximorfon, papaveretum, pentazocin, fenadoxon, fenomorfan, fenazocin, fenoperidin, piminodin, piritramid, profeptazin, promedol, properidin, propoxifen, sufentanil, tilidin, tramadol, az előzőek bármelyikének keverékei, sói és hasonlóak. PCT / US01 / 0434711 metopon, morphine, myrophine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, nalbuphene, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, pentazocine, phenadoxone, phenomorphan, phenazocine, phenoperidine, piminodine, piritramide, profeptazin promedol, properidine, propoxyphene, sufentanil, tilidine, tramadol, mixtures of any of the foregoing, salts and the like.

Bizonyos előnyös megoldásokban a kettős—hatású cpioid agonista lehet morfin, kodein, fentanil analógok, pentazocin, métádon, buprenorfin, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidák és opioid peptidek. In certain preferred embodiments, the double-acting agonist may CPIO morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, methadone, buprenorphine, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.

Bizonyos előnyös megvalósításokban az opioid agonista lehet hidrokodon, morfin, hidromorfon, oxikodon, kodein, levorfanol, meperidin, métádon vagy ezek sói, vagy ezek keverékei. In certain preferred embodiments, the opioid agonist can hydrocodone, morphine, hydromorphone, oxycodone, codeine, levorphanol, meperidine, methadone, or salts thereof, or mixtures thereof. Bizonyos előnyös megvalósításokban az opioid agonista oxikodon vagy hidrokodon. In certain preferred embodiments, the opioid agonist is oxycodone or hydrocodone. Az ilyen opioidok ekvianaigetikus dózisait 15 mg hidrokodonhoz hasonlítva az 1. táblázatban mutatjuk be. Such opioids ekvianaigetikus doses of 15 mg as compared to hydrocodone is shown in Table 1.

1. táblázat.-. 1. táblázat.-.

Opioidok ekvianaigetikus dózisai. Ekvianaigetikus doses of opioids.

Opioid opioid Számított dózis mg Calculated Dose mg
Oxikodon oxycodone 13, 5 13, 5
r—— r-- Kodein Codeine 90, 0 90: 0
Γ ~ ~ Γ ~ Hidrokodon hydrocodone 15,0 15.0
Hidromorfon hydromorphone 3, 375 3, 375
Levorfanol levorphanol 1,8 1.8
Meperidin meperidine 135, 0 135: 0
Métádon methadone 9, 0 9 0
Morfin Morphine 27,0 27.0

A találmány bizonyos megvalósításaiban az opioid agonista kettős-hatású opioid agonista. In certain embodiments, the opioid agonist is a double-acting opioid agonist. A kettős-hatású opioid agonisták kötődnek és aktiválják a gátló és serkentő cpioid receptorokat a fájdalmat közvetítő fájdalomérző idegsejteken. The double-acting opioid agonists bind to and activate inhibitory and excitatory CPIO receptors mediate nociceptive pain neurones. A gátló receptorok aktiválása az opioid fájdalomcsillapítást, míg a serkentő receptorok aktiválása a nemkívánatos mellékhatásokat eredményezi, mint az opioid agonistákhoz kötődő fizikai függőség és tolerancia kialakulása, anti-analgetikus hatások, hyperexcitabilitas és hyperalgesia. Activation of the inhibitory receptors of opioid analgesia, whereas the activation of the excitatory receptors results in undesirable side effects, such as opioid agonists bind to the physical addiction and development of tolerance, anti-analgesic effects, hyperexcitabilitas and hyperalgesia. Kettős—hatású opioid agonisták például morfin, kodein, fentanil analógok, pentazocin, métádon, Double-acting opioid agonists include morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, methadone,

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 » · ' buprenorfin, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidák és opioid peptidek. PCT / US01 / 04347 »· 'buprenorphine, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.

A találmány szerinti előnyös serkentő opoioid receptor antagonisták lehetnek a naloxon, naltrexon, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei. opoioid preferred stimulatory receptor antagonists of this invention are naloxone, naltrexone, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof. Más opioid antagonisták lehetnek nalmefen, ciklazacin, levallorfan, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei. Other opioid antagonists include nalmefene, cyclazacine, levallorphan, pharmaceutically acceptable salts thereof and mixtures thereof. Bizonyos előnyös megoldásokban az opioid antagonista naloxon vagy naltrexon. In certain preferred embodiments, the opioid antagonist is naloxone or naltrexone.

Opioid agonista helyettesíthető az opioid vagy opioid fájdalomcsillapító kifejezésekkel és magábafoglalja az opioid bázist, gyógyászatilag elfogadható sóit, sztereoizomerjeit, étereit és észtereit, kevert agonista-antagonistákat és részleges agonistákat. Opioid agonist or opioid analgesic opioid substitution expressions and incorporates the opioid base, pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, ethers and esters, mixed agonist-antagonists and partial agonists.

Opioid antagonista jelentése lehet a bázis, gyógyászatilag elfogadható sói, sztereoizomerjei, éterei és észterei és ezek keverékei. Opioid antagonist is selected from the base, pharmaceutically acceptable salts thereof, stereoisomers thereof, ethers and esters and mixtures thereof.

A jelen találmány felöleli az ismertetett opioid agonisták és antagonisták összes gyógyszerészetileg elfogadható sóit. The present invention also encompasses all pharmaceutically acceptable salts thereof of the disclosed opioid agonists and antagonists. A gyógyszerészetileg elfogadható sók nem korlátozva az alábbiakra lehetnek fémsók, mint nátriumsó, káliumsó, céziumsó és hasonlóak; The pharmaceutically acceptable salts are not limited to, the following metal salts such as sodium salt, potassium salt, cesium salt and the like; alkáliföldfémsók, mint kálciumsó, magnéziumsó és hasonlóak; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and the like; szervesamin sók, mint trietilamin só, piridin só, pikolin só, etanolamin só, trietanolamin só, díciklohexilamin só, N,N'dibenziletiléndiamin só és hasonlóak; organic amine salts such as triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, N, N'dibenziletiléndiamin salt and the like; szervetlen savak sói, mint hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát és hasonlóak; inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate and the like; szerves savak sói, mint formiát, acetát, trifluoroacetát, maleát, tartarát és hasonlóak; organic acid salts such as formate, acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate and the like; szulfonátok, mint metánszulfonát, benzénszulfonát, p-toluolszulfonát és hasonlóak; sulfonates such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like; aminosavak sói, mint arginát, aszparaginát, glutamát és hasonlóak. amino acid salts such as arginate, aspartate, glutamate and the like.

Az ismertetett opioid agonisták és antagonisták közül néhány egy vagy több asszimetria centrumot tartalmazhat és így enantiomereket, diasztereoizomereket és más sztereoizomer formákat hozhatnak létre. Among the disclosed opioid agonists and antagonists of a few or more asymmetric centers and thus can include enantiomers, diastereoisomers, and other stereoisomeric forms may generate. A jelen találmány felöleli az összes ilyen lehetséges formát, ezek racém és szétválasztott formáit és ezek keverékeit is. The present invention encompasses all such possible forms, their racemic and separated forms and mixtures thereof. Ha az ismertetett vegyületek olefin kettőskötéP-0234 When the compounds described olefin kettőskötéP-0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

seket vagy más geometriai asszimetria centrumokat tartalmaznak és másként nem definiáljuk, magukban foglalják mind az E és Z geometriai izomereket. , posts or other centers of geometric asymmetry centers contain and otherwise, include both E and Z geometric isomers. A jelen találmány felöleli az Összes tautomereket is. The present invention includes all tautomers.

Sztereoizomerek jelentése általános kifejezés, amely különálló molekulák összes izomerjéré vonatkozik, amelyeknek atomjai csak térbeli elrendeződésükben különböznek. Stereoisomers is a general term that refers to all isomers discrete molecules, atoms which differ only in the elrendeződésükben. Tartalmazza a több, mint egy királis centrummal rendelkező vegyületek enantiomerjeit és izomerjeit, amelyek nem tükörképei egymásnak (diasztereomerek) . Contains more than one chiral center the compounds enantiomers and isomers which are not mirror images of one another (diastereomers).

Királis centrum olyan szénatomra vonatkozik, amelyhez négy különböző csoport kapcsolódik. Chiral center refers to a carbon atom to which four different groups are attached.

Enantiomer olyan molekulára vonatkozik, amely a tükörképével nem hozható fedésbe és ezért optikailag aktív, amelynek sorén az enantiomer elforgatja a polarizált fény síkját egy irányba, tükörképe pedig a polarizált fény síkját az ellenkező irányba forgatja. Enantiomer refers to a molecule that and hence optically active having Sören the enantiomer rotates the plane of polarized light in one direction, mirror image rotates the plane of polarized light in the opposite direction can not be superimposed on its mirror image.

Racém jelentése egyenlő arányú enantiomerek elegye, amely optikailag aktív. Is a racemic mixture containing equal parts of enantiomers and which is optically active.

Felbontás kifejezés egy molekula két enantiomer formája valamelyikének elválasztására vagy koncentrálására vagy elszegényítésére vonatkozik. Resolution refers to the two enantiomeric forms of a molecule of one of the separation or concentration or depletion.

A jelen találmány olyan módszerre is vonatkozik, amellyel csökkentjük a szilárd készítményben lévő opioid agonista helytelen használatának lehetőségét. The present invention also relates to a method by which reduced the possibility of improper use of opioid agonist in the solid composition. Az itt leírt módszer tartalmazza az opioid agonista orális készítményét. The method described herein comprises the opioid agonist in an oral formulation.

A jelen találmány szerinti szabályozott leadású összetétel nem kizárólagosan lehet transzdermalis beviteli rendszer, orális nyálkahártya beviteli rendszer, egy intranasalis adású összetétel, egy injektálható összetétel és egy szilárd orális összetétel. controlled-release composition of the present invention may be not limited to trans-dermal delivery system, an oral mucosal delivery system, a multicast intranasal composition is an injectable composition, and a solid oral composition.

Transzdermalis beviteli rendszer. Trans Dermal delivery systems.

A jelen találmány szerinti szabályozott leadású készítmények előállíthatok transzdermalis beviteli rendszer formájában, pélP-0234 controlled release formulations of the present invention can be prepared in the form of trans-dermal delivery system pélP-0234

PCT/US01/0d347 dául transzdermalis tapaszként. PCT / US01 / 0d347 Daul trans-dermal patch. A jelen találmány bizonyos megvalósításaiban a transzdermalis tapasz tartalmaz egy opioid agonistát és egy opioid antagonistát tárolóba vagy mátrixba foglalva és egy kötőanyagot, amely lehetővé teszi a transzdermalis tapasz tapadását a bőrhöz és megengedi a hatóanyag átjutásét a transzdermalis eszközből a beteg bőrébe. In certain embodiments of the present invention, the trans-dermal patch comprises an opioid agonist and an opioid antagonist included reservoir or matrix, and a binder that allows the trans-dermal patch adhesion to the skin and permits passage of the drug in the trans-dermal device to the patient's skin. Amikor az agonista/antagonista behatolt a bőrrétegbe, a hatóanyagok felszívódnak a véráramba, ahol kifejtik a kívánt gyógyszerészeti hatásokat. Once the agonist / antagonist has penetrated the skin layer, the drugs are absorbed into the bloodstream, which exhibit the desired pharmaceutical effects. A transzdermalis tapasz az opioid agonistát és opioid antagonistát is szabályozott módon adja le úgy, hogy az opioid agonista vérszintje analgetikailag hatásos szinten van az adagolási periódus alatt, és az antagonista vérszintjét az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentéséhez megfelelő olyan koncentrációban tartjuk, amely még nem gyengíti az opioid analgetikus hatásosságát. A trans-dermal patch delivers a controlled manner, the opioid agonist and opioid antagonist is such that the opioid agonist blood levels is analgesically effective levels over the dosing period, and the antagonist blood level is maintained at a concentration suitable side effects associated with the opioid agonist to decrease, which is not weakened by opioid analgesic efficacy. Előnyösen a transzdermalis beviteli rendszerből bekerült antagonista mennyisége hatásosan növeli a készítményből bevitt opioid agonista analgetikus hatását. Preferably the amount included in the trans-dermal delivery system antagonist effective to enhance the analgesic effect of the opioid agonist is introduced into the formulation.

Ismert, hogy a transzdermalis beviteli rendszer biztosítja az opioid agonista szabályozott leadását. It is known that trans-dermal delivery system provides controlled release opioid agonist. Például a Duragesic® tapasz (kereskedelemben kapható Janssen Pharmaceuticals) opioid agonistát (fentanyl) tartalmaz és megfelelő fájdalomcsillapítást biztosít 48-72 órán keresztül (2-3 nap) . For example, Duragesic ® patch (commercially available from Janssen Pharmaceuticals) contains an opioid agonist (fentanyl) and provide adequate pain relief for 48-72 hours (2-3 days).

Ismert buprenorphint (opioid agonista) tartalmazó transzdermalis beviteli rendszer, amely meghosszabbított fájdalomcsillapítást biztosít. trans dermal delivery system containing a known buprenorphine (an opioid agonist), which provides prolonged analgesia. Bár az irodalomban ismertek más típusú opioid analgetikus transzdermalis készítmények (például a fennt említett fentanyl), a buprenorphin transzdermalis beviteli rendszerek különösen érdekesek, mert a buprenorphin egy hatékony, a kívánt terápiás tulajdonságokkal rendelkező részben agonista opioid analgetikum. Although described in the literature other types of opioid analgesic transdermal formulations partial (e.g., fentanyl, referred to above), buprenorphine transdermal delivery systems trans particular interest because buprenorphine is a powerful, the desired therapeutic properties partial agonist opioid analgesic. Például a buprenorphin 50-100 szór hatásosabb, mint a morfin, és sokkal megbízhatóbb a terápiás indexe, mint a morfiné (Pharmacotherapy, G(5), 225-235, 1986). For example, buprenorphine is 50 to 100 times more potent than morphine, and is more reliable therapeutic index than morphine (Pharmacotherapy, G (5): 225-235, 1986).

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

Az irodalomban többféle buprenorphin transzdermális készítmény ismert (5240711, 5225199, 5069909, 4806341 és 5026556 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). In the literature several types of transdermal buprenorphine formulation known (5240711, 5225199, 5069909, 4806341 and 5026556 c., U. S. Patent Nos).

A jelen találmányban alkalmazott transzdermális beviteli rendszert előállíthatjuk buprenorphin adására alkalmas többrétegű összetételként az 5069909 sz. The transdermal delivery system used in the present invention may be suitable for transmitting buprenorphine multilayer compositions is the No. 5069909. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásnak megfelelően. in accordance with United States Patent. A jelen találmányban alkalmazott transzdermális beviteli rendszert előállíthatjuk a 4806341 sz. The transdermal delivery system used in the present invention may be prepared in No. 4806341. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásnak megfelelően is. United States-in accordance with patent specification. Ez a szabadalom egy transzdermális morfin narkotikus analgetikumot vagy antagonista (buprenorphint tartalmazó) gyógyszerészeti polimer mátrix készítményt ismertet, amely rendelkezik egy buprenorphinra lényegében áthatolhatatlan hátsó réteggel és egy polimer mátrix réteggel, amely a hátsó réteghez tapad és a buprenorphin hatásos mennyiségével mikrodiszpergált. This patent describes a transdermal morphine narcotic analgesic or antagonist pharmaceutical polymer matrix (including buprenorphine) composition that has a buprenorphine substantially impermeable backing layer and a polymer matrix layer which is adhered to the backing layer and buprenorphine effective amount of micro-dispersed.

A jelen találmányban alkalmazott buprenorphin bevitelére alkalmas transzdermális beviteli rendszer lehet olyan összetétel is, amely tartalmaz buprenorphint egy poláros oldószer hordozóban, amelyek lehetnek (3-4 szénatomos) diolok, (3-6 szénatomos) triolok és ezek keverékei; Buprenorphine is used for introducing the present invention, the transdermal delivery system may also be a composition comprising a buprenorphine in a polar solvent carrier, which may be (3-4C) diols, (3-6C) triols and mixtures thereof; és egy poláros lipid anyagot, amelyek lehetnek zsíralkohol-észterek, zsírsav- észterek és ezek keverékei; and a polar lipid material, which may be fatty alcohol esters, fatty acid esters and mixtures thereof; és amelyben a poláros oldószer : lipid tömegaránya 60 : 40 és 99 : 1 közötti (5026556 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). and wherein the polar solvent: lipid weight ratio of 60: 1 (United Patent No. 5,026,556, U.S..): 40 to 99.

A jelen találmányban alkalmazott transzdermális beviteli rendszer lehet olyan is, amely a kívánt hatás helyéhez legközelebb lévő hatóanyag tárolóból áll, anyagleadási felülete 5 100 cm' közötti és 0,1 - 50 tömeg% bőráteresztő formájú buprenorphint tartalmaz (4588580 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). The transdermal delivery system used in the present invention may be one comprising storage agent closest to the desired site of action substance release surface of 5,100 cm between 0.1 -. It contains buprenorphine 50% skin permeable form of United (4,588,580 No. U.S. patent). A tároló egy vizes gélt tartalmaz, amely 47 - 95 % etanolból, 1 - 10 % gélesítő anyagból, 0,1 - 10 % buprenorphinból áll és a leadási sebesség szabályozása a hatóanyag áramlását jelenti a bőrbe, amely korlátozza a buprenorphin áramlását a rendszerből a bőrön keresztül. The container comprises an aqueous gel, which is 47 - 10% is buprenorphinból and release rate controlling means in the flow of drug to the skin which limits the flow of the buprenorphine from the system to the skin - 95% ethanol, 1-10% gelling material 0.1 across.

···· ····

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

A jelen találmány felöleli az összes transzdermalis készítményt, például a fent ismertetett technológiákat egy opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. The present invention includes all trans-dermal compositions, such as the above-described techniques with an opioid antagonist, such that it compares the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

A találmány szerinti transzdermalis beviteli rendszerek előnyösen analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát visznek be olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely hatásos az opioid agonista anti-analgetikus, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásainak gyengítésére. trans dermal delivery systems according to the invention is preferably introduced into an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together with an amount of the opioid antagonist effective to attenuate the effects of the opioid agonist, anti-analgesic, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or tolerance. Előnyösen a bevitt opioid antagonista mennyisége egyidejűleg növeli a transzdermalis beviteli rendszerből bejutó opioid agonista hatását. Preferably, the amount of opioid antagonist is simultaneously introduced increases the effect of entering the trans-dermal delivery system, the opioid agonist.

A transzdermalis beviteli rendszerek az opioid agonistát és/vagy opioid antagonistát bevihetik elsőrendű farmakok-inetika, nulladrendű farmakokinetika vagy első és nulladrendű farmakokinetika szerint az adagolási intervallum alatt. The trans-dermal delivery systems of the opioid agonist and / or opioid antagonist to bring in first order pharmacokinetics, zero order pharmacokinetics, or first and zero order pharmacokinetics during the dosing interval by. Az elsőrendű farmakokinetika jelentése meghatározott időtartam alatt növekvő plazma koncentrációk. The first-order pharmacokinetics is increased over a defined time plasma concentrations. A nulladrendű farmakokinetika jelentése olyan mennyiségű hatóanyag leadása a buprenorphin készítményből, amely lényegében viszonylag állandó, szinten tartja a plazmakoncentrációkat. The zero order pharmacokinetics is an amount of release of the buprenorphine formulation that maintains plasma concentrations of substantially relatively constant level. A jelen találmányban a relatív konstans plazmakoncentráció olyan, amely nem csökken több, mint 30 %-al a 48 órás időtartam alatt. In the present invention a relatively constant plasma concentration which does not decrease more than 30% during the 48-hour period.

A bevitel azt jelenti, hogy a transzdermalis beviteli eszköz biztosítja a hatóanyag átlagos relatív leadási sebességét vagy áramlását az eszközből a beteg bőrön keresztül. The input means that the trans-dermal delivery device ensures the mean relative release rate or flow of drug from the device through the patient's skin. Az átlagos relatív leadási sebesség jelentése a transzdermalis beviteli eszközből a bőrön keresztül a beteg ember véráramába egységnyi idő alatt leadott hatóanyag mennyisége. The mean relative release rate is the amount delivered through the skin to the trans-dermal delivery means in a unit of time into the bloodstream of the patient is a human drug. Az átlagos relatív leadási sebesség kifejezhető például g hatónyag/cirr/óra. The mean relative release rate may be expressed as for example an active ingredient g / CIRR / hr. Például az 1,2 mg buprenorphint 72 óra alatt leadó transzdermalis beviteli eszköz relatív leadási sebessége 16,67 g/óra. For example, the relative release rate of 1.2 mg of buprenorphine over a 72 hour release trans dermal delivery device 16.67 g / hr. A jelen találmányban a relatív leadási sebesség változhat bármely időpontok között egy adott dózis intervallumban, ezért a kifejezés csak a teljes időre vonatkozó leadási sebességet tükrözi az adott dózis intervallumban. In the present invention, the relative release rates may change between any particular time points in a dose range, therefore the term only reflects the overall release rate for a given time interval dosage. A jelen találmányban a relatív • ··· In the present invention the relative ··· •

P-0234 P-0234

FGT/USO1/O4347 FGT / USO1 / O4347

leadási sebességet az áramlási sebességgel egyenértékűnek tekintjük. delivery rate is considered equivalent to the flow rate.

Például transzdermalis buprenorphin bevitelt ismertettek beteg emberekbe a következő átlagos leadási sebességek elérésével: 3 g/óra - 86 g/óra átlagos relatív leadási s-ebesség az adagolási intervallum kezdetétől 72 óráig, és 0,3 g/óra - 9 g/óra átlagos relatív leadási sebesség az adagolási intervallum kezdetét követő 72 órától legalább 120 óráig az adagolási intervallum kezdetétől (5968547 sz. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás). For example, trans-dermal buprenorphine entry have been sick person into the following average release rates achievement of 3 g / h - 86 g / hr mean relative release s ebesség the dosing interval from the start of 72 hours, and 0.3 g / h - 9 g / h average relative release rate from 72 hours after the start of the dosing interval of at least 120 hours from the start of the dosing interval (U.S. patent No. 5,968,547. U.S.).

A transzdermalis készítmények bizonyos megvalósítása a transzdermalis tapasz, amely tartalmaz a hatóanyag számára áthatolhatatlan hátsó réteget, egy nyomásérzékeny tapadó tároló réteget és adott esetben egy eltávolítható védőréteget; In certain embodiments of the trans-dermal compositions of the trans-dermal patch comprising a backing layer impermeable to active substance, a pressure-sensitive adhesive reservoir layer and optionally, a removable protective layer; a tároló réteg áll: 20 - 90 tömeg% polimer mátrix, 0,1 - 30 tömeg% lágyító anyag, 0,1 - 20 tömeg% opioid agonista és opioid antagonista és 0,1 - 30 tömeg% oldószer az opioid agonistához és opioid antagonistához. the storage layer comprises: 20 - 90 wt% matrix polymer, 0.1 - 30% by weight plasticizer, from 0.1 to 20% by weight opioid agonist and opioid antagonist and 0.1 - 30% by weight solvent, the opioid agonist and opioid antagonist .

A szabályozott leadású készítmény lehet transzdermalis tapasz is, amely magában foglal (1) egy filmréteget, amely tartalmaz egy poliészter filmet, amely The controlled release formulation can be trans dermal patch, which comprises (1) a film comprising a polyester film which

0,5-4,9 pm vastagságú, 0.5 to 4.9 pm thickness,

8-85 g/mm erősségű kölcsönösen mindkét irányban derékszögben keresztezve egymást, 8 to 85 g / mm strength mutually crossing each other at right angles in each direction,

30-150 % megnyúlású mindkét irányban derékszögben keresztezve egymást és 30 to 150% stretch in both directions crossing each other at right angles and

A - B nyúlási aránya 1,0 - 5,0 amelyben A és B kétirányban derékszögben keresztezik egymást és A nagyobb, mint B és amelyben a nevezett poliészter film 0,01 - 1,0 tömeg% finom szemcséket tartalmaz a poliészter film teljes tömegére vonatkoztatva, amelyben (a) az átlagos részecskeméret 0,001-3,0 pm, és A - 5.0 wherein A and B intersect in two directions at right angles to each other and greater than B and wherein said polyester film is 0.01 - - 1.0% by weight of fine particles based on the total draw ratio of the polyester film B 1.0 wherein (a) the average particle size 0.001 to 3.0 microns, and

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 PGT / US01 / 04347

I • · · · ··· t : • · · · · · · I t:

(b) az átlagos részecskeméret lényegében nem több, mint a poliészter film 1,5 -szeres vastagsága; (B) the average particle size is substantially not more than 1.5-fold the thickness of the polyester film;

(2) egy kötőanyag réteget, amelyet (a) az opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmazó kötőanyag alkot, amelyben továbbá a kötőanyag réteget 2 - 60 pm vastagságban a filmréteg felületére lamináljuk. (2) a binder layer which (a) forms a binder containing the opioid agonist and opioid antagonist, further wherein the binder layer 2 - laminated to the film surface of 60 pm thickness.

A szabályozott leadású készítmény lehet egy többrétegű összetételből álló transzdermalis tapasz az opioid agonista és opioid antagonista bevitelére, amely tartalmaz (a) egy polimer hátsó réteget, amely az opioid agonistára és opioid antagonistára átjárhatatlan; The controlled release formulation can be a trans-dermal patch consisting of multi-layer composition, the opioid agonist and antagonist for introducing an opioid, which comprises (a) a polymer backing layer which is impermeable to the opioid agonist and opioid antagonist; és (b) egy tároló réteget, amely tartalmaz egy vizes alapú akrilát nyomásérzékeny tapadóanyagot, 1-12 tömeg% opioid agonistát és opioid antagonistát és 2 - 25 tömeg% átjárhatóságot fokozó anyagot, amely propilénglikol-monolaureát kapronsavval és olaj savval egyesítve; and (b) a reservoir layer comprising a water-based acrylate pressure-sensitive adhesive, 1 to 12% by weight opioid agonist and opioid antagonist and 2 - 25% by weight permeability-enhancing agent, which is combined with propylene glycol monolaurate caproic acid and oleic acid;

amelyben a bőr 10 - 100 cnr felülete érintkezik a készítménnyel és a beviteli sebesség a készítményből 1 - 100 pg/óra. wherein the skin is from 10 to 100 cm surface in contact with the composition and the delivery rate of the composition from 1 to 100 pg / hr.

A szabályozott leadású készítmény lehet transzdermalis tapasz, amely tartalmaz (a) opioid agonistára és opioid antagonistára áthatolhatatlan hátsó réteget; The controlled release formulation can be trans dermal patch comprising (a) an opioid agonist and opioid antagonist-impermeable backing layer; és (b) egy polimer mátrix réteget, amely a hátsó réteghez kötődik és amelyben az opioid agonista és opioid antagonista diszpergálva van, a polimer biológiailag elfogadható és segíti az opioid agonista és opioid antagonista transzdermalis felszívódását, az opioid agonista és opioid antagonista stabil a polimer mátrixban. and (b) a polymer matrix layer which is bonded to the backing layer and wherein said opioid agonist and opioid antagonist is dispersed, the polymer is biologically acceptable and assist the opioid agonist and opioid antagonist is trans- dermal absorption of the opioid agonist and opioid antagonist is stable in the polymer matrix .

A szabályozott leadású készítmény lehet transzdermalis tapasz, amely tartalmaz The controlled release formulation can be trans dermal patch containing

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 PGT / US01 / 04347

(a) egy poláros oldószert, amely lehet (3-4 szénatomos) diolok, (3-6 szénatomos) triolok és ezek keverékei; (A) a polar solvent, which may be (3-4C) diols, (3-6C) triols and mixtures thereof; és (b) egy poláros lipid anyagot, amelyek lehetnek zsíralkohol-észterek, zsírsav- észterek és ezek keverékei; and (b) a polar lipid material, which may be fatty alcohol esters, fatty acid esters and mixtures thereof; és amelyben a poláros oldószer : lipid tömegaránya 60 : 40 és 99 1 közötti. and wherein the polar solvent: lipid weight ratio of 60: 40 to 99 first

Orális nyálkahártya beviteli rendszer. Oral mucosal delivery system.

A jelen találmány bizonyos megvalósításaiban a szabályozott leadású opioid agonista/antagonista készítményt előállíthatjuk egy szabályozott leadású orális nyálkahártya beviteli rendszerként (J. Controlled Release, (34), 243-250,1995). In certain embodiments of the present invention, the controlled release opioid agonist / antagonist formulation may be prepared in a controlled-release oral mucosal delivery system (J. Controlled Release, (34), 243 to 250.1995). Az előállítás során 8 % buprenorphin szabad bázist, 52 % Carbopol 934-et, 35 % poli-izobutilént és 5 tömeg% poli-izoprént homogénre kevertek egy kéthengeres malomban majd az elegyet megfelelő vastagságúra préselték. During preparation of the free base, 52% of Carbopol 934, 35% poly-isobutylene and 5% by weight of poly-isoprene 8% buprenorphine homogeneously mixed on a two roll mill and the mixture is pressed into a corresponding thickness. Az összepréselt anyag egyik oldalán hátsó membránt (etil-cellulóz) alkalmaztak, majd köralakú lemezeket (0,5 cra') lyukasztottak az anyagból. rear diaphragm (ethylcellulose) was applied on one side of the compressed material and then circular disks (0.5 cra ') was punched from the material. A hátsórész késlelteti a hatóanyagleadást a lemez egyik oldaláról és megakadályozza a kötődést az ellentétes oldalon lévő szövetekben. The rear of delaying the release from one side of the plate and prevents binding tissues on the opposite side. Mindegyik lágy, rugalmas lemez körülbelül 0,6 mm vastag és 2,9 mg buprenorphint tartalmaz. Each soft, flexible disk is approximately 0.6 mm thick and containing 2.9 mg of buprenorphine. Ezeket a tapaszokat 12 órát viselték a betegek. These patches were worn for 12 hours in patients. íny és ajak alkalmazást vizsgáltak, bár az ínyenvaló tapadás nagyobb volt. gum and lip application was tested, although adhesion was greater ínyenvaló. A szérum buprenorphin (> 25 pg/ml) kezdeti megjelenése után a szint általában viszonylag gyorsan növekedett és a tapasz eltávolításáig megmaradt. The serum buprenorphine (> 25 pg / ml) Initial appearance of the levels generally increased relatively rapidly and the remaining patch removal. A tapasz eltávolítása után a buprenorphin szint azonnal csökkent és viszonylag alacsony (de mehető) szinten volt 24 órával a dózis után. After removing a patch, buprenorphine levels fell promptly and were relatively low (but we can go) at 24 hours post dose. Számítások szerint 0,42 ± 0,18 mg-ot vittek be az ínykezelésen keresztül. According to calculations 0.42 ± 0.18 mg were taken through the ínykezelésen. A fentiekből nyilvánvaló, hogy előállíthaunk orális nyálkahártya tapaszt, amely biztosítja a jelen találmány szerint szükséges plazma koncentrációkat. It is thus apparent that an oral mucosal patch előállíthaunk that provides plasma concentrations required by the claimed invention.

A jelen találmány felöleli az összes nyálkahártya beviteli rendszert, például a fent ismertetett technológiákat, egy The present invention encompasses all mucosal delivery system, e.g., the technologies described above, a

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347· • · · opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. PGT / US01 / 04347 · • · · opioid antagonist together so as to release the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

Például az orális nyálkahártya beviteli rendszer lehet egy polimert tartalmazó préselt elegy cellulóz réteggel a hátsó felén. For example, the oral mucosal delivery system may be compressed mixture comprising a polymer layer on the back of cellulose. A polimer lehet Carbopol 934-, poli-izobutilén, poliizoprén és ezek keverékei; The polymer may be Carbopol 934-, polyisobutylene, polyisoprene and mixtures thereof; a cellulóz lehet alkil-cellulóz, például etil-cellulóz. cellulose can be an alkylcellulose, e.g., ethylcellulose.

Kúpok. Cones.

A jelen találmány szerinti szabályozott leadású készítményekből előállíthatunk végbélben történő adásra alkalmas gyógyszerészeti kúpokat, amelyek tartalmaznak egy opioid agonistát és egy opioid antagonistát szabályozott leadású mátrixban és egy kúphordozót (alap). controlled release formulations of the present invention may be adapted to transmit pharmaceutical rectal suppositories comprising an opioid agonist and an opioid antagonist in a controlled release matrix and a kúphordozót (base). A szabályozott leadású kúpkészítmények előállítását az 5215758 sz. The production of controlled-release suppositories No. 5215758. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. patent U. S. disclosed.

Felszívódás előtt a hatóanyagnak oldatban kell lennie. prior to absorption, the drug must be in solution. Kúpok esetén az oldódást megelőzi a kúpanyag feloldódása vagy a kúpanyag megolvadása valamint ezt követően a hatóanyag megoszlása a kúpanyagból a rectalis folyadékba. In case of suppositories dissolution precedes kúpanyag kúpanyag dissolution or melting and distribution of the drug subsequent kúpanyagból rectal fluid. A hatóanyag felszívódása a testben a kúpanyaggal módosítható. The drug absorption kúpanyaggal changed in the body. Ezért bizonyos kúpanyagot bizonyos hatóanyaggal együtt alkalmazunk, amelyet úgy kell megválasztani, hogy figyelembe vegyük a hatóanyag fizikai tulajdonságait. Therefore, some kúpanyagot used in combination with certain drugs, which should be chosen to take into account the physical properties of the drug. Például zsíroldható hatóanyagok nem fognak könnyen megoszlani a rectalis folyadékban, míg a kissé zsíroldható hatóanyagok könnyen megoszlanak a rectalis folyadékban. For example, fat-soluble drugs will not easily be split rectal fluid, while the slightly fat-soluble active ingredients can be easily divided on the rectal fluid.

A hatóanyagok kioldódási idejét (vagy leadási sebesség) befolyásoló különböző tényezők: a kioldódási folyadékkal érintkező hatóanyag felülete, az oldat pH—ja, a hatóanyag oldhatósága az oldószerben és az oldószer közegben kioldott hatóanyagok telítési koncentrációjának hajtóereje. affecting the dissolution time (or release rate) of the drugs by various factors: the contact surface of the dissolution fluid active agent, the pH of the solution, the solubility of the drug in the solvent and the solvent in the release of active substances saturation concentration driving force. Általában rectalisan adott kúpok esetén a hatóanyag felszívódását befolyásoló tényezők: a kúpanyag, a felszívódási hely pH értéke, hatóanyag pKa értéke, ionizáció foka és a zsíroldhatóság. Factors affecting drug absorption Generally, rectal suppositories, where the kúpanyag, absorption site pH, drug pKa, degree of ionization and the fat solubility.

P-0234 P-0234

PCT/US0W4347• · · · PCT / US0W4347 • · · ·

A választott kúpanyag összeegyeztethető kell legyen a készítményben lévő opioid agonistával/antagonistával. Selected kúpanyag must be compatible with the opioid agonist / antagonist in the composition. Továbbá a kúpanyag előnyösen nem-toxikus és nem irritálja a nyálkahártyákat, megolvad vagy oldódik a rectalis folyadékban és stabilan tárolható. Furthermore, kúpanyag preferably nontoxic and nonirritating to mucous membranes, melts or dissolves in rectal fluids, and is storage stable.

A jelen találmány bizonyos előnyös megoldásaiban vízoldható és vízoldhatatlan hatóanyagok esetén egyaránt tartalmaz a kúpanyag zsírsav viaszt, amely lehet (12—18 szénatomos)telitett természetes zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei. In certain preferred embodiments of the present invention contains water-soluble and water-insoluble drugs in case both kúpanyag fatty acid wax, which may be (C12-18) saturated natural fatty acids, mono-, di- and triglycerides.

A jelen találmány szerinti kúpok előállításakor más segédanyagokat is alkalmazhatunk. may be used with other adjuvants suppositories of the present invention is age. Például viaszt alkalmazhatunk a rectalis adásra megfelelő forma kialakításához. For example, a wax may be used in accordance with rectal added mold forming. Ez a rendszer viasz nélkül is alkalmazható, töltőanyag hozzáadásával zselatin kapszulába helyezve rectalis és orális adásra egyaránt alkalmas . This system can be used, a filler without the addition of wax placed in a gelatin capsule for both rectal and oral use.

• ·· · • · ··

Megfelelő (12-18 szénatomos) telített természetes zsírsav mono-, di- és trigliceridek kereskedelemben Novata™ (AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D és 299 típusok, Henkel gyártmány) márkanéven és Witepsol™ (H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 és E85 típusok, Dynamit Nobel gyártmány) márkanéven kaphatók. Suitable (C12-18) saturated natural fatty acid mono-, di- and triglycerides trade name Novata ™ (AB, AB, B, BC, BD, BBC, E, BCF, C, D and 299 types, Henkel product) under the brand name Witepsol available ™ (H5, H12, H15, H175, H185, H19, H32, H35, H39, H42, W25, W31, W35, W45, S55, S58, E75, E76 and E85 type, manufactured by Dynamit Nobel) tradename.

Más gyógyszerészetileg elfogadható kúpanyagok részben vagy egészen helyettesíthetők a fenti mono-, di- és trigliceridekkel. Other pharmaceutically acceptable kúpanyagok partly or completely substituted by the above mono-, di- and triglycerides. A kúpok alapanyag mennyiségét a készítmény mérete (például aktuális tömege), az alkalmazott alginát és hatóanyag mennyisége határozzák meg. The amount of suppository base material composition is determined by the size (e.g., current weight), the amount of alginate and drug used. Általában a kúpanyag mennyisége 20 - 90 tömeg/ a kúp teljes tömegére vonatkoztatva. Usually the amount of kúpanyag 20 - 90 parts by weight of the total weight / cone. Előnyösen a kúpanyag mennyisége 65 - 80 tömeg/ a kúp teljes tömegére vonatkoztatva . Preferably the amount of kúpanyag 65 - 80 parts by weight of the total weight / cone.

Bizonyos megoldásokban a szabályozott leadású mátrix egy gyógyszerészetileg elfogadható nátrium-alginátot és kálciumsót tartalmaz, a kálciumsó mennyisége a nátrium-alginát térhálósítására elegendő és így biztosítja az opioid agonista és antagonista szabályozott leadását a mátrixból, mikor a kúpanyag a beadást követően megolvad. In certain embodiments, the controlled release matrix comprises a pharmaceutically acceptable sodium alginate and calcium salt, the amount of calcium salt, sodium alginate sufficient to crosslink and thus ensures controlled release of the agonist and antagonist opioid in the matrix when the kúpanyag melts after administration.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 • · · · PCT / US01 / 04347 • · · ·

A jelen találmány felöleli az összes kúpos beviteli rendszert, például a fent ismertetett technológiákat, egy opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. The present invention encompasses all tapered delivery system, e.g., the technologies described above, with an opioid antagonist, such that it compares the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

Például a kúpot alkothatja egy szabályozott leadású mátrix, amely tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható nátriumalginátot, egy gyógyszerészetileg elfogadható kálciumsót és megfelelő hordozót, amely megolvad vagy oldódik a rectális folyadékban, a kálciumsó mennyisége a nátrium-alginát térhálósítására elegendő és így biztosítja a terápiásán aktív hatóanyag szabályozott leadását a mátrixból, amikor a hordozó megolvad vagy oldódik. For example, the suppository can comprise a controlled release matrix comprising a pharmaceutically acceptable sodium alginate, a pharmaceutically acceptable calcium salt and an appropriate carrier which melts or dissolves in rectal fluids, the amount of calcium salt, sodium alginate sufficient to crosslink and thus ensures controlled release of the therapeutically active agent the matrix when the carrier melts or dissolves. A kálciumsó lehet kalcium-foszfát, dikálciumfoszfát, kálcium-karbonát, kálcium-acetát, kálcium—glukonát és ezek keveréke. The calcium salt may be calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium carbonate, calcium acetate, calcium gluconate, and mixtures thereof.

···· ····

Intranasalis készítmények. Intranasal formulations.

A jelen találmány szerinti szabályozott leadású készítmény magában foglalja a nasalis beadású összetételeket. controlled release formulation of the present invention comprises the nasal ingestion of compositions. Ismertettek opioid agonistát tartalmazó szabályozott leadású készítményeket az EP 205282 sz. There is disclosed a controlled release opioid agonist formulations of the EP 205 282 c. európai közzétételi iratban és a WO 8203768 sz. European patent application No. 8203768 and WO. nemzetközi közzétételi iratban (mindkettő morfin szabályozott leadását biztosítja) és az 5629011 sz. International patent publication (both morphine controlled release) and No. 5,629,011. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban (morfin-6-glukoronid és morfin-6-szulfát, mindkettő a morfin metabolitja). U. S. Patent (morphine-6-glucuronide and morphine-6-sulphate, both of the morphine metabolite). A jelen találmány felöleli az összes ilyen fent ismertetett nasalis készítményeket opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le. The present invention encompasses all such nasal formulations as described above, together with an opioid antagonist such that it outputs the opioid antagonist in a controlled manner.

Bizonyos megoldásokban a nasalis összetétel opioid agonistát és opioid antagonistát tartalmaz bioadhéziós mikroszferekben. In some embodiments, the nasal composition comprises an opioid agonist and an opioid antagonist in bioadhesive mikroszferekben. Előnyösen a mikroszfereket biológiailag megfelelő anyagokból állítjuk elő, amelyek a nyálkahártya felülettel érintkezve gélesednek. Preferably mikroszfereket prepared in a biologically acceptable materials which are in contact with the mucosal surface gelation. Lényegében az egységes, szilárd mikroszferek előnyösek. Substantially uniform, solid mikroszferek preferred. Keményítő mikroszferek (ha szükséges térhálósítva) előnyösek lehetnek. Starch mikroszferek (crosslinked if necessary) are preferred. Más mikroszferek képzésére alkalmas anyagok lehetnek keményítő származékok; forming mikroszferek Other suitable materials include starch derivatives; módosított keményítők, mint modified starches such as

P-Ö234 P Ö234

PCT/US01/04347 amilodextrin; PCT / US01 / 04347 amilodextrin; zselatin; gelatin; albumin; albumin; kollagén; collagen; dextran és dextran származékok; dextran and dextran derivatives; polivinil-alkohol; polyvinyl alcohol; polilaktid-co-glikolid; polylactide-co-glycolide; hyaluronsav és ezek származékai, mint benzil- és etil-észterek; hyaluronic acid and derivatives thereof such as benzyl and ethyl esters; gellan gyanta és származékai, mint benzil- és etil—észterek és pektin és származékai, mint benzil- és etil-észterek. gellan gum and derivatives thereof such as benzyl and ethyl esters and pectin and derivatives thereof such as benzyl and ethyl esters. Származékok jelentése az alapvegyület észterei és éterei, amelyek lehetnek helyettesitetlenek és helyettesítettek, például ionos csoportokkal. Derivatives are basic compounds, esters and ethers, which may be unsubstituted and substituted, for example, ionic groups.

Megfelelő keményítő származékok a hidroxi-etil keményítő, hidroxi-propil keményítő, karboxi-metil keményítő, kationos keményítő, acetilezett keményítő, foszforilált keményítő, keményítő szukcinát származékai és kopolimerizált keményítők (CRC Press Boca Raton, 1986). Suitable starch derivatives include hydroxyethyl starch, hydroxypropyl starch, carboxymethyl starch, cationic starch, acetylated starch, phosphorylated starch, succinate derivatives of starch and copolymerized starches (CRC Press, Boca Raton, 1986).

Megfelelő dextran származékok a dietil-aminoetil-dextran (DEAE-dextran), dextran-szulfát, dextran-metil-benzilamid szulfonátok, dextran-metil-benzilamid karboxilátok, karboximetil-dextran, difoszfonát dextran, dextran-hidrazid, palmitoil-dextran és dextran-foszfát. Suitable dextran derivatives include diethylaminoethyl-dextran (DEAE-dextran), dextran sulphate, dextran methyl-benzylamide sulphonates, dextran methyl-benzylamide carboxylates, carboxymethyl dextran, diphosphonate dextran, dextran hydrazide, palmitoyl dextran and dextran phosphate.

Mikroszferek előállítása jól ismert a gyógyszeripari szakirodalomban (Elsevier Biomedical Press, 1984). Preparation Mikroszferek well known in the pharmaceutical art (Elsevier Biomedical Press, 1984). Emulziós és fáziselválasztási módszerek egyaránt megfelelőek. Emulsion and phase separation methods are both suitable. Például albumin mikroszfereket készíthetünk víz-olaj emulziós módszerrrel, ahol albumint diszpergálunk megfelelő olajba homogenizáléssal vagy keveréssel, ha szükséges kis mennyiségű megfelelő felületaktív anyag hozzáadásával. For example, albumin can be prepared mikroszfereket water-oil emulsion módszerrrel where albumin is dispersed in a suitable oil homogenizáléssal or stirring, if necessary by adding a small amount of a suitable surfactant. A mikroszferek méretét a keverés sebessége vagy a homogenizálási körülmények határozzák meg. The mikroszferek size is controlled by the rate of stirring or the homogenization conditions. A keverést végezhetjük egyszerű laboratóriumi keverővei vagy a célnak megfelelő eszközökkel, például mikrofluidizáló vagy homogenizátor. Mixing can be simple laboratory stirrer or means suitable for the purpose, such as a microfluidizer or homogenizer. Emulziós technikát alkalmaztak keményítő mikroszferek és zselatin mikroszferek előállítására is (GB 1518121 sz. angol szabadalmi leírás és EP 223303 sz. európai közzétételi irat). Emulsion techniques utilized for starch and gelatin mikroszferek mikroszferek preparation (British Patent No., EP. 223 303 GB No. 1,518,121. European patent document). Proteinos mikroszfereket is készíthetünk koacervációs módszerekkel, mint egyszerű vagy összetett koacerváció vagy fáziselválasztási technikákkal megfelelő oldószer vagy elektrolit oldat alkalmazásával (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2. kiadás, McMillan Press (8), 1988). Protein mikroszfereket can also be prepared by coacervation methods such as simple or complex coacervation or by using suitable phase separation techniques solvent or electrolyte solution (Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd edition, McMillan Press, (8), 1988).

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

·· ··

A találmány szerinti szabályozott leadású nasalis összetétel adása a formájának megfelelő módszerrel történhet. controlled-release nasal composition according to the invention is to provide a suitable place in the form of method. Mikroszfereket vagy porokat tartalmazó összetétel adható nasalis inszuffiator alkalmazásával. A composition comprising Mikroszfereket or powders can be given using a nasal insufflator. Erre példa a már forgalomban lévő nasalis alkalmazás (például Fisons Lomudal rendszer). An example is already on the market for nasal application (e.g. Fisons Lomudal system).

Az inszufflátor finoman szétoszlatott felhőt képez a száraz porból vagy mikroszferekből. The insufflator forms a finely divided cloud of the dry powder or mikroszferekből. Az inszufflátor előnyösen biztosítja a megfelelő adott mennyiségű összetétel beadását. The insufflator is preferably provided in a suitable amount of a specific composition administered. A por vagy mikroszferek közvetlenül alkalmazhatók az inszufflátorral, amely egy palackkal vagy tartállyal van ellátva a por vagy a mikroszferek számára. The powder can be applied directly or mikroszferek inszufflátorral of which is provided for the dust or mikroszferek a bottle or container. A port vagy mikroszfereket kapszulázhatjuk is (például zselatin kapszula) vagy más egyszerű adagoló is alkalmazható nasalis adásra. Mikroszfereket dust or encapsulated (e.g. gelatin capsules) or other single dispenser may be used for nasal added. Az inszufflátor előnyösen lehetővé teszi a kapszula vagy más eszköz felnyitását. The insufflator preferably allows opening of the capsule or other device.

Egy oldatot vagy vizes diszperziót tartalmazó összetétel adható spray formában megfelelő eszköz alkalmazásával, például metered dose aerosol szelep vagy metered dose pumpa. suitable be a composition comprising a solution or aqueous dispersion form of a spray device, for example, metered dose aerosol valve or a metered dose pump. Gáz vagy folyadék hajtóanyag alkalmazható. Gas or liquid propellant can be used. A szakirodalomban más eszközök is ismertek (A. Intranasal Delivery Devices, 1988; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1975). The other devices are known in the art (A. Intranasal Delivery Devices, 1988; Remington's Pharmaceutical Sciences, 1975).

A jelen találmány felöleli az összes nasalis készítményt, például a fent ismertetett technológiákat, egy opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. The present invention encompasses all nasal formulations, e.g., the technologies described above, with an opioid antagonist, such that it compares the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

Például az intranasalis készítmény tartalmazhat hatásos mennyiségben egy felszívódást elősegítő anyagot, amely lehetővé teszi a hatóanyagok nasalis felszívódását a készítmény nasalis beadása után. For example, the intranasal formulation can comprise an effective amount of an absorption promoting agent to allow nasal absorption of the agents after nasal administration of the composition. A felszívódást elősegítő anyag lehet kationos polimer, felületaktív anyag, kelátképző, mukolitikus anyag, ciklodextrin és ezek kombinációi. The absorption promoting agent may be a cationic polymer, surfactant, chelating agent, a mucolytic agent cyclodextrin and combinations thereof.

Injektálható készítmények. Injectables.

Szabályozott leadású opioid antagonistát tartalmazó injektálható összetételeket ismertet az 5942241 sz. injectable compositions containing an opioid antagonist in a controlled release is described in No. 5942241. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. United States Patent. A jelen találmány felöleli The present invention encompasses

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347· 4 · · • · -• »· « az összes injektálható készítményt, például a fent ismertetett technológiákat, egy opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát is szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. PCT / US01 / 04347 4 · · · · • - • »·« all injectable formulations, e.g., the technologies described above, with an opioid antagonist such that release the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

Bizonyos megvalósításokban a szabályozott leadású injektálható összetétel egy opioid agonistát és antagonistát tartalmaz szabályozott leadású mikrorészecskékben, például mikroszferek vagy mikrokapszulák. In certain embodiments, the controlled-release injectable composition comprise an opioid agonist and antagonist in controlled-release microparticles, e.g. mikroszferek or microcapsules. A hatóanyag lassú leadása szabályozott diffúzióval történik a mátrixon keresztül és/vagy a készítmény bevonatának szelektív szétesésével vagy a polimer mátrix szelektív szétesésével. slow controlled release of the agent by diffusion through the matrix and / or selective disintegration or by selective disintegration of the polymer matrix of the coating composition.

Bizonyos megoldásokban a lassú leadású készítményt helyi behatolásra vagy injektálásra alkalmas méreteloszlású tartományban mikroszferek formájában állítják elő. In certain embodiments, the slow release formulation is adapted for topical penetration or injection size distribution range obtained in the form mikroszferek. A mikroszferek vagy más részecskék átmérőjének és formájának megválasztásával módosíthatjuk a leadási tulajdonságokat. The mikroszferek or other particle diameter and shape selection to change the release properties. Például nagyobb átmérőjű mikroszferek jellemzően lassúbb leadási sebességet és csökkentett szövetbehatolást, kisebb átmérőjű mikroszferek az ellentétes hatásokat eredményezik ugyanazon öszetételben a különböző átlag átmérőjű mikroszferekhez viszonyítva. For example, larger diameter mikroszferek typically result in a slower rate of release and reduced tissue mikroszferek smaller diameter on the opposite effects compared to the same batch are concatenated mikroszferekhez of different average diameters. Továbbá más részecske formák, például hengeres formák szintén módosíthatják a leadási sebességet a tömeghez tartozó felületarány növekedés következtében. Furthermore, other particle shapes, such as cylindrical shapes and also modify the release rate due to surface ratio of the weight increase. Az injektálható mikroszferek átmérője például 5 - 200 pm tartományban van. Injectable mikroszferek example a diameter of 5 - is 200 pm range. Előnyösebb megvalósításokban a mikroszferek átmérője 20 - 120 pm tartományban van. Mikroszferek preferred embodiments, the diameter of 20 - 120 pm is in range.

Többféle biológiailag lebontható anyag felhasználható szabályozott leadású injektálható készítmények előállítására.-Bármilyen a szakemberek által ismert gyógyszerészetileg elfogadható biológiailag lebontható polimer alkalmazható. Various biodegradable materials used for controlled release injectable preparation előállítására.-known in the art Any pharmaceutically acceptable biodegradable polymers used. Előnyös, ha a biológiailag lebontható szabályozott leadású anyag in-vivo bomlik le kevesebb, mint 2 év időtartam alatt úgy, hogy a szabályozott leadású anyag kevesebb, mint 50 %—a bomlik le egy év alatt és előnyösebben 6 hónap vagy rövidebb idő alatt. It is preferred that the biodegradable controlled release material degrade in vivo over a period of less than 2 years old to less than 50% of the controlled release material degrading within one year, and more preferably 6 months or less. Előnyösebben a szabályozott leadású anyag szignifikánsan 1-3 hónap alatt bomlik le, az anyag legalább 50 %-a bomlik nemtoxikus maradékokra, amelyeket a test eltávolít és a hatóanyag 100 %-a ? More preferably, the controlled release material degrade significantly within one to three months, at least 50% of the material decomposes, non-toxic residues which are removed by the body, and 100% of the active ingredient? : ' ··· '···

Ρ-Ο23Ί Ρ-Ο23Ί

PGT/US01 /043Ί7 ·»* PGT / US01 / 043Ί7 · "*

• ··* leadódik 2 hét - 2 hónap időintervallum alatt. • ·· * leadódik 2 weeks - 2 months intervals. A szabályozott leadású anyag előnyösen hidrolízissel bomlik le, legelőnyösebben inkább felületi erózióval, mint tömeg erózióval, ezért a leadás nemcsak késleltetett, de biztosítja a kívánt leadási sebességet is. The controlled release material is preferably decomposed by hydrolysis, and most preferably more surface erosion, bulk erosion, as therefore the release is not only sustained but also provides the desired release rate. Azonban ezeknél a készítményeknél a leadás farmakokinetikai profilja lehet elsőrendű, nulladrendű, két vagy * » több fázisos, így biztosítják a kívánt reverzibilis helyi fájdalomcsillapító hatást a kívánt időtartamon keresztül. However, in these compositions, the pharmacokinetic release profile may be first order, zero-order, two or * »multi-phasic, thus provide the desired reversible local anesthetic effect over the desired time period.

A szabályozott leadású anyag lehet biokompatibilis. The controlled release material may be biocompatible. Polimer anyagok esetén a biokompatibilitas növelhető a monomerek átkristályosításával a polimerképzés során és/vagy standard technikák alkalmazásával. In case of polymeric materials, biocompatibility may be increased by recrystallization of the monomers in the polymer training and / or standard techniques.

Megfelelő biológiailag lebontható polimerek felhasználhatók szabályozott leadású anyagként. Suitable biodegradable polymers can be used as a controlled release material. A polimer anyag lehet polilaktid, poiiglikolid, poli(laktid-co-glikolid), polianhidrid, poliortoészter, polikaprolaktonok, polifoszfazenek, poliszacharidok, proteinszerű polimerek, poliszacharidok oldható származékai, proteinszerű polimerek oldható származékai, polipeptidek, poliészterek és ezek bármelyikének elegyei vagy keverékei. The polymeric material may be soluble derivatives of polylactide, polyglycol, poly (lactide-co-glycolide), polyanhydride, polyorthoester, polycaprolactones, polyphosphazenes, polysaccharides, proteinaceous polymers, polysaccharides, soluble derivatives, polypeptides, polyesters, and mixtures of any of these or mixtures of proteinaceous polymers.

A poliszacharidok lehetnek poli-1,4-glukánok, például keményítő glükogén, amilóz, amilopektin és ezek keverékei. The polysaccharides may be poly-1,4-glucans, e.g., starch glycogen, amylose, amylopectin, and mixtures thereof. A biológiailag lebontható hidrofil vagy hidrofób polimer lehet vízoldható poli-1,4-glukán származék, amely lehet hidrolizált amilopektin; The biodegradable hydrophilic or hydrophobic polymer may be a water-soluble poly-1,4-glucan derivative which can be hydrolysed amylopectin; a hidrolizált amilopektin hidroxi-alkil származékai; derivatives of hydrolyzed amylopectin, hydroxyalkyl; mint hidroxi-etil-keményítő (HES), hidroxi-etil-amilóz, dialdehid keményítő és hasonlóak. such as hydroxyethyl starch (HES), hydroxyethyl amylose, dialdehyde starch, and the like. A találmány szerinti készítményekben alkalmazható előnyös szabályozott leadású anyagok lehetnek polianhidridek; compositions of the invention can be used preferably controlled-release materials include polyanhydrides; tej sav és glikolsav co-polimerjei, amelyben tej sav : glikolsav tömegaránya nem több, mint 4 : 1 (például 80 tömeg vagy kevesebb tej sav 20 tömeg! vagy több glikolsav mellett) és katalizátort vagy bomlásfokozó komponenest Tartalmazó poliortoészterek, például 10 tömeg%-nál kevesebb anhidrid katalizátort (például maleinsav anhidrid) tartalmaznak. lactic acid and glycolic acid co-polymer comprising lactic acid: glycolic acid weight ratio of no more than 4: 1 (e.g., 80 weight percent or less lactic acid at 20 weight percent or more of glycolic acid) and a catalyst or degradation enhancing component was Containing polyorthoesters, e.g., 10% - less than catalyst anhydride (e.g. maleic anhydride) contain. Más alkalmazható polimerek lehetnek protein polimerek, mint zselatin és fibrin és poliszacharidok, mint hyaluronsav. Other useful polymers include protein polymers such as gelatin and fibrin and polysaccharides such as hyaluronic acid. Mivel a tej sav polimerek legalább egy év alatt bomlanak le in-vivo, ezért Since lactic acid polymers are degraded in vivo for at least one year, and therefore

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ·« 4·>· • d »«·· PCT / US01 / 04347 · «· 4> • · d» «··

·· ··

önmagukban csak olyan körülmények mellett alkalmazhatók, ahol elfogadható vagy szükséges az ilyen bomlási sebesség. per se can be applied only in circumstances where such is necessary or acceptable decomposition rate.

A polimer anyag a szakemberek által ismert bármilyen módszerrel előállítható. The polymeric material may be prepared by any method known in the art. Például, a tejsav és glikolsav kopolimerje előállítható tej sav és glikolsav kondenzációjával könnyen eltávolítható polimerizációs katalizátor (például erős sav ioncserélő gyanta, mint Dowex HCR-W2-H-) jelenlétében (429-3539 ···· For example, the presence of lactic acid and glycolic acid copolymer can be readily removed by lactic acid and glycolic acid condensation polymerization catalyst (e.g., a strong acid ion exchange resin such as Dowex HCR-W2-H) (429 to 3539 ····

sz. s. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). United States Patent). A katalizátor mennyisége nem kritikus a polimerizációra, de jellemzően 0,01 - 20 tömegrész az egyesített tejsav és glikolsav össztömegéhez viszonyítva. The amount of catalyst is not critical to the polymerization, but typically is from 0.01 to 20 parts by weight relative to the combined lactic acid and glycolic total weight. A polimerizációs reakciót végezhetjük oldószerek nélkül 100 - 250 °C hőmérsékleten 48 - 96 órán keresztül, előnyösen csökkentett nyomáson elősegítve a víz és melléktermékek eltávolítását. The polymerization reaction may be conducted without solvents 100 - 250 ° C for 48-96 hours and facilitating the removal of water and by-products, preferably at reduced pressure. A kopolimert visszanyerhetjük a megolvasztott reakcióelegy szűrésével, amikor lényegében az összes katalizátort eltávolítjuk vagy a rekcióelegyet hűtjük majd szerves oldószerben feloldjuk (például diklór-metán vagy aceton) és aztán a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. The copolymer can be recovered by filtering the molten reaction mixture when removed or the reaction mixture is cooled and dissolved in an organic solvent (e.g. dichloromethane or acetone) and then the catalyst was filtered off substantially all of the catalyst.

Bizonyos megvalósításokban a jelenleg ismertetett készítmények anyagait préseléses módszer helyett inkább olyan módon állítjuk elő, amely egyenletesen szétoszlatja a helyi érzéstelenítőt a készítményben, például emulziós preparátum, oldószeres kicsapás, porlasztva szárítás vagy forró olvadék készítés. In certain embodiments, the materials of the presently disclosed compositions is prepared by adding, instead of compression methods rather that evenly disperses the local anesthetic in the formulation, such as emulsion preparation, solvent precipitation, spray drying or hot melt production. Különböző leadási sebességű polimerelegyek alkalmazásával elérhetjük a kívánt leadási profilt. to obtain a desired release profile using different polymer blends speed of release.

A következő példákban jellemző és jól ismert mikroszfer előállítási módszereket ismertetünk. mikroszfer characteristics disclosed are methods for preparing the following Examples and well-known. Ilyen módszerek lehetnek az oldószer elpárologtatás, fáziselválasztás és fluidégyas bevonás. Such methods include solvent evaporation, phase separation and fluidégyas coating.

Az oldószer elpárologtatési eljárásokban a helyi érzéstelenítő anyagot (ha szerves oldószerekben oldható) bezárhatjuk a biológiailag lebontható polimerbe úgy, hogy a polimert egy illékony szerves oldószerben oldjuk, a hatóanyagot a szerves fázishoz adjuk, a szerves fázist kevesebb, mint 2 % polivinilalkoholt tartalmazó vízben emulgeáljuk és végül az oldószert elpárologtatési methods of the solvent, the local anesthetic agent (if soluble in organic solvents) to close the biodegradable polymer by dissolving the polymer in a volatile organic solvent, the active ingredient is added to the organic phase, the organic phase is emulsified in water containing less than 2% of polyvinyl alcohol and and the solvent

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ·· ···· · · • ·· · · · · · ···· · ··· vákuumban eltávolítva kapjuk a különálló, megszilárdult, monolitikus mikroszfereket. PCT / US01 / 04347 ·· ·· • ···· · · · · · · · ··· ···· removed in vacuo to give the separate solidified, monolithic mikroszfereket.

Mikrokapszulák és mikroszferek előállítása történhet a polimerben vízoldható anyagok bezárására alkalmas fáziselválasztásos mikrokapszuláris eljárásokkal. Preparation of Microcapsules and mikroszferek done for the closure of the water-soluble polymer materials fáziselválasztásos microencapsular methods. A fáziselválasztás magában foglalja a polimer koacervációját szerves oldószerből egy nem oldódó anyag, például szilikon olaj hozzáadásával. Phase separation involves coacervation of the polymer from an organic solvent by addition of a non-soluble material, such as silicone oil. Mikroszfereket előállíthatunk a WO 95/13799 sz. Mikroszfereket prepared in WO 95/13799 no. nemzetközi közzétételi iratnak megfelelően. in accordance with international disclosure document. Az eljárás során lényegében az első fázis a hatóanyagot és egy polimert tartalmaz, a második fázisban ezeket az anyagokat statikus keverőn pumpáljuk ét egy kioltó folyadékba a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskék képződéséhez. The method comprises essentially the first phase comprises the active agent and a polymer, the second phase, these materials are pumped into a static mixer of quenching fluid microparticles containing the active ingredient in the formation. Az első és második fázis adott esetben alapvetően-nem elegyedő, a második fázis előnyösen a polimer és hatóanyag oldószereitől mentes és egy emulgeálószer vizes oldatét tartalmazza . The first and second phases, optionally substantially immiscible and the second phase preferably contains an emulsifier and free oldószereitől aqueous solution of polymer and drug.

Fluidágyas bevonásnál a hatóanyagot a polimerrel együtt szerves oldószerben feloldjuk. Fluidized bed coating, the active substance is dissolved together with the polymer in an organic solvent. Az oldatot aztán, például egy Wurster típusú légszuszpendációs bevonókészülékre visszük a végső mikrokapszuláris termék kialakításához. The solution is then, for example using a Wurster coater légszuszpendációs microencapsular the final product forming.

A jelen találmány felöleli az összes injektálható készítményt, például a fent ismertetett technológiákat, egy opioid antagonistával együtt úgy, hogy az opioid antagonistát szabályozott módon adja le az opioid agonistával együtt. The present invention encompasses all injectable formulations, e.g., the technologies described above, with an opioid antagonist, such that it compares the opioid antagonist in a controlled manner along with the opioid agonist.

Például az injektálható összetétel több szubsztrátot foglalhat magában gyógyszerészetileg elfogadható közegben, a szubsztrátok egy hatásos mennyiségű biokompatibilis, biológiailag lebontható, szabályozott leadású anyagot tartalmazó polimert tartalmaznak, amelyek lehetnek polianhidridek, tejsav és glikolsav kopolimerek, poli (tej)sav, poli(glikol)sav, poliészterek, poliortoészterek, proteinek, poliszacharidok és ezek kombinációi. For example, an injectable composition include multiple substrate comprises a pharmaceutically acceptable medium, the substrates comprise an effective amount of a biocompatible, biodegradable polymer comprising a controlled release material which may polyanhydrides, lactic acid and glycolic acid copolymers, poly (lactic) acid, poly (glycolic) acid,, polyesters, polyorthoesters, proteins, polysaccharides and combinations thereof.

Szabályozott leadású orális készítmények. Controlled release oral formulations.

Az opioid agonista és opioid antagonista kombinációit formulálhatjuk szabályozott leadású orális készítményként, például antagonist combinations of opioid agonist and opioid may be formulated as a controlled-release oral compositions, e.g.

P-0234 P-0234

PCT/US01/Q434729 ···· ·· · ·· ···· ·· ···· · · *··· · ··« tabletták és kapszulák. PCT / US01 / Q434729 · ·· ·· ···· ···· ···· ·· ·· · ··· · · * «tablets and capsules. Előnyös megoldásokban a szabályozott leadású orális készítmény biztosítja az opioid agonista és opioid antagonista szabályozott leadását úgy, hogy beteg embernek adva az agonista vérszintjét analgetikailag hatásos értéken tartja az adagolási periódus alatt és az antagonista szintje elegendő az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentésére, de nem gyengíti az opioid agonista analgetikus hatását. Preferred embodiments, the controlled release oral dosage form providing the opioid agonist and opioid antagonist in a controlled release so that given human subject holds the agonist blood levels of reducing side effects associated with the opioid agonist over the dosing period and antagonist levels sufficient analgesically effective value, but do not weaken the opioid agonist analgesic effect.

A leadási sebesség a hatóanyag felszabadulási sebessége a készítményből. The release rate of the drug release rate from the formulation. A hatóanyag leadási profilja tulajdonságainak a függvénye, például fizikai—kémiai tulajdonságok. release profile of the drug depends on the properties of, for example, physical-chemical properties. Egyik ilyen tulajdonság az oldhatóság, mivel a hatóanyagnak oldatban kell lennie a felszívódás előtt. One of the properties of solubility, because the drug has to be in front of absorption solution. Egy orális készítmény hatóanyag leadási sebességét mérhetjük úgy, hogy a hatóanyag kioldódási sebességét mérjük a készítményből egy in—vitro vizsgálati módszerrel standard feltételek mellett, például az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti lapátos módszerrel 100 fordulat/perc mellett, szimulált gyomornedvben az első órában és szimulált intestinalis folyadékban azután. The delivery rate of an orally active compound can be measured so that the dissolution rate of the active compound was determined from the composition under a standard in an in-vitro assay conditions, such as the United States Paddle Method of Pharmacopeia of 100 rev / min, in simulated gastric fluid for the first hour and Simulated Intestinal then fluid. A jelen találmányban a leadási sebességet az in-vivo hatóanyag bevitel helyettesítő méréseként alkalmazhatjuk. In the present invention, the release rate may be used to substitute for in-vivo measurement of drug intake.

A jelen találmány bizonyos megoldásaiban az opioid agonista és opioid antagonista tömegaránya a szabályozott leadású orális készítményben 1 : 1 és 100 : 1 közötti. In certain embodiments of the opioid agonist and opioid antagonist in a weight ratio in the controlled release oral composition of the present invention is 1: 1: 1 to 100th Előnyös megoldásokban az opioid agonista és opioid antagonista tömegaránya 40 : 1 és 50 : 1 közötti, legelőnyösebben 20 : 1. A találmány más előnyös megoldásaiban az adagolás során az opioid receptor antagonista mennyisége 100 - 1000-szer kisebb, mint az opioid agonista mennyisége. Preferred embodiments, the opioid agonist and opioid antagonist in a weight ratio of 40: 1, most preferably 20: 1 and 50 1 of the invention, other preferred embodiments of the course of the addition amount of the opioid receptor antagonist is 100 - less than 1,000 times, than the amount of the opioid agonist.

A találmány szerinti szabályozott leadású orális készítményeket a szakemberek által ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Oral controlled release formulations of the invention can be prepared by methods known in the art. A jelen találmány bizonyos megoldásaiban a szabályozott leadású tabletták az opioid agonistát és opioid antagonistát szabályozott leadású mátrixban tartalmazzák. In certain embodiments of the present invention, the controlled release tablets comprise the opioid agonist release matrix and an opioid antagonist in controlled. A szabályozott leadású mátrix tartalmazhat hidrofil és/vagy hidrofób anyagokat, például mézgák, cellulóz éterek, akril gyanták, protein származékok. The controlled release matrix may include hydrophilic and / or hydrophobic materials, such as gums, cellulose ethers, acrylic resins, protein derivatives.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 i PCT / US01 / 04347 i

A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób vagy hidrofil anyag, amely képes az opioid szabályozott leadásának végrehajtására. any pharmaceutically acceptable hydrophobic or hydrophilic substance used in accordance with the present invention is capable of executing a controlled release of the opioid. Az opioid agonista részecskéket továbbá filmbevonattal is elláthatjuk, amely lehetővé teszi az opioid agonista késleltetett leadását vizes közegben. The opioid agonist particles also may be provided with a film coating which allows sustained release of the opioid agonist in an aqueous medium. A filmbevonatot úgy választjuk meg, hogy más meghatározott tulajdonságokkal kombinálva elérjük a kívánt in-vitro leadási sebességet. The film coat is chosen so as to achieve in combination with the other stated properties, the desired in-vitro release rate. A jelen találmány szerinti tartós hatóanyagleadású bevonatoktól elvárjuk, hogy erős, egyenletes filmet képezzenek, amely sima és tetszetős és amely képes arra, hogy pigmenteket és más bevonó adalékokat foglaljon magába, amely nem toxikus, inért és tapadásmentes. expect from sustained release coating of the present invention to form a strong, continuous film that is smooth and elegant, and capable of supporting pigments and other coating additives include a non-toxic, inert, and tack-free.

Az opioid agonistát és opioid antag-onistát tartalmazó készítményeket adott esetben a készítményben lévő opioid agonista leadásának szabályozására vagy védelmére egy vagy több anyaggal vonhatjuk be. The compositions containing the opioid agonist and opioid antagonist onistát optionally may be coated to control or protect the opioid agonist in the composition release of one or more materials. Egyik megoldásban a bevonat megengedi a pH függő vagy pH független hatóanyagleadást pl. In one embodiment, the coating allows the pH-dependent or pH independent release for example. amikor gastrointestinális folyadék hatásának tesszük ki. when exposed to gastrointestinal fluid. A pH függő bevonat arra való, hogy leadja az opioidot a gastrointestinális traktus (GI) kívánt területein pl. The pH-dependent coatings to the fact that releases the opioid in desired areas of the gastrointestinal (GI) tract such. a gyomorban vagy vékonybélben-úgy, hogy a kioldódási profil legalább 8 óra, előnyösen 12 óra és 24 óra közötti fájdalomcsillapító hatást képes nyújtani a betegnek. the stomach or small intestine, such that capable of providing analgesia to a patient between the dissolution profile for at least 8 hours, preferably 12 hours to 24 hours. Mikor pH független bevonat szükséges, a bevonatot úgy tervezzük, hogy optimális opioid leadás történjen a környezeti folyadék pH változásaitól függetlenül, pl. When pH independent coating is desired, the coating is designed to achieve optimal release of the opioid happen regardless of pH changes in the environmental fluid, e. GI traktus. GI tract. Olyan készítményt is előállíthatunk, amely a dózis egy részét a GI traktus kívánt területén, pl. We may be prepared from a composition, which is a portion of the dose in one desired area of ​​the GI tract, e. gyomor és a maradék dózist GI traktus egy másik területén, pl. stomach and the remainder of the dose in another area of ​​the GI tract, e. vékonybél adja le. give your small intestine.

A találmány szerinti pH függő bevonattal ellátott készítmények ismételt működésű hatásúak is lehetnek, ahol az enteroszolvens bevonaton kívül lévő szabad gyógyszer a gyomorban, míg a maradék enteroszolvens bevonattal védett gyógyszer később a gastrointestinális traktusban kerül leadásra. Compositions pH-dependent coatings of the invention include a repeat-action effect whereby unprotected drug is the enteric coating in the stomach, while the remainder is protected by an enteric coating is released further down the gastrointestinal tract. A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható pH függő bevonatok a következők: sell-lakk, cellulóz-acetát-ftálát (CAP), polivinil-acetáti used in accordance with the present invention is pH dependent coatings include shellac, lacquer, cellulose acetate phthalate (CAP), polyvinyl acetate

P-0234 P-0234

PGT/USO1/O4347 •··· ·· « ·· • ·· · ··· · • · · · · ··· italát (PVAP), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát és metakrilsav észter kopolimerek, zein és hasonlóak. PGT / USO1 / O4347 ··· ·· • «• ·· ·· · · · · · · · · · · · · • phthalate (PVAP), hydroxypropyl methylcellulose phthalate and methacrylic acid ester copolymers, zein, and the like.

Bizonyos előnyös megoldásoknál a szubsztrátot (pl. tablettamag, mátrix részecske), amely az opioid agonistát/opioid antagonistát tartalmazza hidrofób anyaggal vonjuk be, amely lehet (i) alkil-cellulóz, (ii) akril polimer vagy (iii) ezek keveréke. In certain preferred embodiments, the substrate (eg. Tablet core, matrix particle) containing the agonist / opioid antagonist in an opioid coated with a hydrophobic material which is either (i) an alkylcellulose; (ii) an acrylic polymer, or (iii) mixtures thereof. A bevonatot szerves vagy vizes oldat vagy diszperzió formájában alkalmazhatjuk. The coating can be applied in the form of organic or aqueous solution or dispersion. A bevonatot előállíthatjuk 2 — 25 % közötti szubsztrát növekedés elérésével, hogy a kívánt tartós hatóanyagleadás jelleget megkapjuk. The coating was prepared by 2 - 25% has been reached between the substrate growth of, to obtain a desired sustained release profile. Vizes szuszpenzióból nyert bevonatokat ismertettek az 5273760 sz. coatings obtained by aqueous suspension is described in No. 5273760. és 5286493 sz. and No. 5286493. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások, amelyeket a jelen szabadalom Szabadalmasára ruháztak át. United States Patent specifications, which have been delegated Patented Sara in this patent.

Tartós hatóanyagleadású készítmények és bevonatok más példáit, amelyek a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók az 5324351 sz., 5356467 sz. Sustained release formulations and coatings of other examples which are useful in accordance with the present invention, the 5324351 c., No. 5356467. és 5472712 sz. and No. 5472712. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások ismertetik. United States Patent disclose.

A találmánynak megfelelően a magok bevonására alkalmas hidrofób anyagok a cellulóztartalmú anyagok és polimerek köztük az alkil-cellulózok. suitable for coating the cores according to the invention, the hydrophobic material of cellulosic materials and polymers, including alkylcelluloses. Csak példaként egyik előnyös alkil-cellulóz polimer az etil-cellulóz, bár a szakember számára kézenfekvő, hogy hidrofób bevonatként vagy annak részeként más cellulóz és/vagy alkil-cellulóz polimerek is alkalmazhatók önmagukban vagy bármilyen kombinációban a jelen találmánynak megfelelően. Just as an example one preferred alkylcellulosic polymer is ethylcellulose, although obvious to the skilled person that other cellulose and / or alkylcellulose polymers may be used alone or in any combination in accordance with a hydrophobic coating or a component of the present invention.

Az etil-cellulóz egyik kereskedelmi forgalomban is kapható vizes diszperziója az Aguacoat® (EMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Ethylcellulose one also commercially available aqueous dispersion of Aguacoat® (EMC Corp., Philadelphia, Pennsylvania, USA). Aguacoat® előállításához az etil-cellulózt vízoldhatatlan szerves oldószerben feloldják, majd a kapott oldatot vízben emulgeálják felületaktív anyag és stabilizáló jelenlétében. Aguacoat® the preparation of water-insoluble ethyl cellulose is dissolved in an organic solvent, and the resulting solution is emulsified in water in the presence of a surfactant and a stabilizer. Homogenizálás után szubmikronikus cseppek keletkeznek, a szerves oldószert vákuumban elpárologtatják úgy, hogy pszeudo latex jön létre. After homogenization to generate submicron droplets, the organic solvent is evaporated under vacuum to form a pseudo latex is formed. A gyártási eljárás során a lágyítószer nem épül be a pszeudo latexbe. During the manufacturing process, the plasticizer is not incorporated into the pseudo latex.

Ezért mielőtt bevonatként alkalmazásra kerülne szükséges, hogy az Aquacoat®-t megfelelő lágyítóval alaposan összekeverjék. Therefore, as would be required before coating applied to the Aquacoat.RTM. was thoroughly mixed with a suitable plasticiser.

··» ·· »

P-0234 P-0234

PGT/USQVO4347 PGT / USQVO4347

Egy másik kereskedelmi forgalomban kapható etil—cellulóz vizes diszperzió a Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok). Available from another commercially available aqueous dispersion of ethyl cellulose, Surelease® (Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA). Ezt a terméket úgy állítják elő, hogy a lágyítót a gyártás során beépítik a diszperzióba. This product is prepared by incorporating plasticizer into the dispersion during the manufacturing process. Homogén keverékként állítják elő a lágyító (dibutilsebacát) és stabilizáló (olein-sav> forró polimer ömledékét, amelyet ezután alkáli-oldattal hígítanak és a keletkező vizes diszperzió közvetlenül alkalmazható a szubsztrátokon. prepared as a homogeneous mixture prepared in the plasticizer (dibutilsebacát), and stabilizer (oleic acid> hot melt of a polymer, which is then diluted with an alkaline solution and the resulting aqueous dispersion is applied directly onto substrates.

A jelen találmány szerinti más előnyös megoldásokban a hidrofób anyag, amely a szabályozott hatóanyagleadású bevonatot tartalmazza gyógyászatilag elfogadható akril-polimer, többek között lehet: akrilsav és metakrilsav kopolimerek, metilmetakrilát kopolimerek, etoxi-etil-metakrilátok, ciano-etilmetakrilát, poli(akrilsav), poli(metakrilsav), metakrilsav alkilamid kopolimer, poli(metilmetakrilát), polimetakrilát, poli(metilmetakrilát) kopolimer, poliakrilamid, aminoalkilmetakrilát kopolimer, poli(metakrilsav anhidrid) és glicidil metakrilát kopolimerek. In other preferred embodiments of the present invention, the hydrophobic material comprising the controlled release coating is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer, including acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid alkylamide copolymer, poly (methyl methacrylate), polymethacrylate, poly (methyl methacrylate) copolymer, polyacrylamide, aminoalkylmethacrylate copolymer, poly (methacrylic acid anhydride), and glycidyl methacrylate copolymers.

Bizonyos előnyös megoldásokban az akril polimer egy vagy több ammónium-metakrilát kopolimert tartalmaz. In certain preferred embodiments, the acrylic polymer is comprised of one or more ammonio methacrylate copolymers. Az ammóniummetakrilát kopolimerek jól ismertek az irodalomban és a National Formulary XVII ezeket akrilsav és metakrilsav észterek teljesen polimerizált kopolimerjelként írja le, amelyek alacsony kvaterner ammónium-csoport tartalommal rendelkeznek. The ammonium methacrylate copolymers are well known in the art and in the National Formulary XVII describes such acrylic and methacrylic acid esters, fully polymerized kopolimerjelként having a low content of quaternary ammonium groups.

A kívánt kioldódási profil eléréséhez szükséges lehet két vagy több ammónium-metakrilát beépítése, amelyek fizikai tulajdonságaikban különböznek, mint a negyedrendű ammónium—csoportok különböző mólarányai a semleges (met)akril-észterekhez viszo··· nyítva . It may require two or more ammonio methacrylate to achieve a desired dissolution profile, which differ in physical properties, such as quaternary ammonium groups in different molar ratios of the neutral (meth) acrylic esters being compared ··· open.

Bizonyos metakrilsav észter típúsú polimereket használunk pH függő bevonatok előállítására, amely bevonatok a jelen találmánnyal összhangban alkalmazhatók. Certain methacrylic acid ester-type polymers are pH dependent coatings used in the preparation of coatings which may be used in accordance with the present invention. Például a kopolimerek egy csoportját, amelyek metakrilsav kopolimerként vagy polimer metakrilátként is ismertek, dietil-amino-etil-metakrilátból és más semleges metakril-észterekből szintetizálják, kereskedelmi forgalomban Eudragit® néven kaphatók a Rohm Tech. For example, a class of copolymers that are known as methacrylic acid copolymer or polymeric methacrylates also diethylamino-ethyl methacrylate and other neutral methacrylic esters are synthesized, commercially available as Eudragit from Rohm Tech. Inc. cégtől. Inc..

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 PGT / US01 / 04347

Számos különböző típusú Eudragit készítmény van. There are several different types of Eudragit preparation is. Például Eudragit® E a metakrilsav kopolimerek egyike, amelyik savas közegben duzzad és oldódik. For example, Eudragit® E is one of the methacrylic acid copolymer which swells and dissolves in acidic media. Eudragit® L olyan metakrilsav kopolimer, amely pH 5.7 alatt nem duzzad és pH 6 felett oldódik. Eudragit® L is a methacrylic acid copolymer which does not swell at a pH below 5.7 and soluble at pH 6th Eudragit® S nem duzzad pH 6.5 alatt és pH 7 felett oldódik. Eudragit S does not swell at a pH below 6.5 and soluble at pH 7th Eudragit® RL és Eudragit® RS vízben duzzad és a megkötött víz mennyisége pH függő, bár az Eudragit® RL és RS bevonattal ellátott dózis formák nem. Eudragit RL and Eudragit RS water swellable, and the amount of bound water is pH dependent, although dosage forms with Eudragit RL and RS are non-coated. pH. pH. függők. addicts.

Bizonyos előnyös megvalósításokban az akril bevonat két akril gyanta lakk keverékét tartalmazza, amelyek kereskedelmi forgalomban kaphatók a Rohm Pharma cégtől Eudragit® RL 30D és Eudragit® RS 30D néven. In certain preferred embodiments, the acrylic coating comprises a mixture of two acrylic resin lacquers, which are commercially available from Rohm Pharma Eudragit® RL 30D and Eudragit RS 30D known. Az Eudragit® RL 30D és Eudragit® RS 30D akrilsav és metakrilsav észterek kopolimerjei, amelyeknek a kvaterner ammónium-csoport tartalma alacsony, az ammóniumcsoportok mólaránya a fennmaradó semleges metakrilsav—észterekhez az Eudragit® RL 30D esetén 1 : 20 és az Eudragit® RS 30D esetén 1 : 40. Az átlagos molekulasúly kb. Eudragit RL 30D and Eudragit RS 30D acrylic and methacrylic acid esters, copolymers having a content of quaternary ammonium groups is low, the molar ratio of ammonium groups to the remaining neutral methacrylic acid esters, Eudragit RL 30D the case 1: 20 in Eudragit RS 30D and in case 1: 40. The average molecular weight of about. 150000. Az RL kód (magas permeabilitás) és az RS kód (alacsony permeabilitás) megnevezések ezen anyagok permeabilitási tulajdonságaira utalnak. 150,000th code RL (high permeability) and RS code (low permeability) refer to the permeability properties of these agents. Az Eudragit® RL/RS keverékek vízben és az emésztőnedvekben oldhatalanok. are insoluble Eudragit® RL / RS mixtures of water and in digestive fluids. Azonban az ezekből készült bevonatok vizes oldatokban és emésztőnedvekben duzzadóképesek és áteresztőek. However, coatings formed from these aqueous solutions and digestive fluids are swellable and permeable.

A jelen találmány szerint az Eudragit® RL/RS diszperziók bármilyen kívánt arányban, összekeverhetek, hogy végül tartós hatóanyagleadású, kívánt kioldódási profillal rendelkező készítményt kapjunk. According to the present invention as Eudragit® RL / RS dispersions, any desired ratio can be mixed to finally obtain a sustained-release formulation with the desired dissolution profile. A kívánt tartós hatóanyagleadású készítményt megkaphatjuk például retardant bevonattal, amelyben lehet 100 % Eudragit® RL, 50 % Eudragit® RL és 50 % Eudragit® RS, 10 % Eudragit® RL és 90 % Endmagif® RS .. Természetesen a szakember más akril polimereket is alkalmazhat, mint például Eudragit® L. The sustained release formulation to be obtained such as the retardant coating derived from 100% Eudragit RL, 50% Eudragit® RL and 50% Eudragit RS 10% Eudragit RL and 90% Endmagif® RS .. Of course, the skilled other acrylic polymers may also be You may apply, such as Eudragit® L.

A jelen találmány szerinti megoldásokban, ahol a bevonat egy hidrofób anyag vizes diszperzióját tartalmazza, a tartós hatóanyagleadású bevonat fizikai tulajdonságait tovább javíthatjuk azáltal, hogy a hidrofób anyag vizes diszperziójába a lágyító anyag hatásos mennyiségét építjük be. In embodiments of the present invention where the coating comprises an aqueous dispersion of a hydrophobic material, the physical properties of the sustained release coating can be further improved by making the aqueous dispersion of hydrophobic material incorporated into an effective amount of plasticizer. Például, mivel az etilcellulóz a szokásos bevonási körülmények között viszonylag maP-0234 For example, because ethylcellulose normal coating conditions relatively MAP 0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

gas üvegátmeneti hőmérséklettel rendelkezik és nem képez hajlékony filmeket, mielőtt bevonó anyagként alkalmaznánk szükséges, hogy az etil—cellulózhoz lágyító anyagot adjunk. gas has a glass transition temperature and does not form flexible films before coating material would be used as necessary to give ethyl cellulose plasticised material. Általában a bevonóoldatban lévő lágyító mennyiségét a filmképző koncentrációjára számítjuk, például leggyakrabban 1—50 I—aa filmképzőnek. Generally, the amount of plasticizer in the coating solution calculated as the concentration of film-forming, e.g., most often from 1 to 50 I-aa film-former. A lágyító anyag koncentrációját azonban csak akkor határozhatjuk meg megfelelően, miután az adott bevonó oldatot és az alkalmazás módját gondosan megvizsgáltuk. However, concentration of the plasticizer can be determined in accordance with only after the particular coating solution and method of application were examined carefully.

Az etil-cellulóz esetén alkalmazható megfelelő lágyítók lehetnek a vízoldhatatlan lágyítószerek, mint dibutil-sebacát, dietil-ftalát, trietil-citrát, tributil-citrát és triacetin, bár más vízoldhatatlan lágyítószereket is alkalmazhatunk (mint acetilezett monogliceridek, italát—észterek, ricinus olaj stb.). In case of ethylcellulose suitable plasticizers include water insoluble plasticizers such as dibutyl sebacate, diethyl phthalate, triethyl citrate, tributyl citrate, and triacetin, although it is possible that other water-insoluble plasticizers (such as acetylated monoglycerides, phthalate esters, castor oil, etc. .). A jelen találmányban az etil-cellulóz vizes diszperziójában különösen ajánlott a trietil-citrát alkalmazása. In the present invention the aqueous dispersion of ethylcellulose is particularly recommended for the use of triethyl citrate.

A jelen találmány szerint akril polimerek esetén alkalmazható megfelelő lágyítók lehetnek többek között citromsav—észterek, mint trietil-citrát NF XVI, tributil-citrát, dibutilftalát és adott esetben 1,2-propilén—glikol. According to the present invention in case of acrylic polymers suitable plasticizers may include citric acid esters such as triethyl citrate NF XVI, tributyl citrate, dibutyl phthalate, and possibly 1,2-propylene glycol. Más megfelelő lágyítószerek, amelyek növelik az akril filmbevonat rugalmasságát, mint Eudragit® RL/RS lakkok a következők lehetnek; Other suitable plasticizers that increase the flexibility of the coating film of the acrylic as Eudragit® RL / RS lacquer solutions include; polietilén-glikolok, propilén-glikol, dietil-ftalát, ricinusolaj és triacetin. polyethylene glycols, propylene glycol, diethyl phthalate, castor oil, and triacetin. A jelen találmányban az etil-cellulóz vizes diszperziójában különösen ajánlott a trietil-citrát alkalmazása. In the present invention the aqueous dispersion of ethylcellulose is particularly recommended for the use of triethyl citrate.

Továbbá úgy találtuk, hogy kis mennyiségű talkum csökkenti a vizes diszperzió tapadási hajlamát az eljárás során és fényezőanyagként hat. Furthermore, it has been found that a small amount of talc reduces the tendency of the aqueous dispersion to stick during a polishing process and six.

Amikor az opioid agonistával már bevont inért gyógyszermagokat, mint nu pariéi 18/20 magok szabályozott leadású hidrofób anyaggal vonjuk be, a keletkező szilárd szabályozott hatóanyagleadású magok többségét zselatin kapszulába helyezzük a lényegében nem leadható formájú opioid antagonistával együtt. When drug cores as nu pariel 18/20 beads coated with a hydrophobic controlled release material has been coated with the opioid agonist inert, the resultant solid controlled release seeds majority placed in a gelatin capsule with the opioid antagonist substantially non-releasable form. A készítmény, amikor lenyeljük és a környező folyadékkal érintkezik (pl. gyomornedv vagy kioldódási közeg) biztosítja az opioid agonista megfelelően hatásos szabályozott leadású dózisát. The composition, when ingested and contacted with surrounding liquid (eg. Gastric fluid or dissolution media) provides suitable effective controlled release dose of the opioid agonist.

··.··.·· ··. ··. ··

:..··· t · .· · : T .. · · · · · ·.

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

A jelen találmány szabályozott hatóanyagleadású készítményei lassan adják le az opioid agonistát például mikor lenyeljük és a gyomornedv, majd bélnedv hatásainak tesszük ki. controlled release formulations of the present invention slowly release the opioid agonist, e.g., when ingested and exposed to the effects of gastric and intestinal fluid. A találmány szerinti készítmények szabályozott hatóanyagleadású profilját például a következő módon változtathatjuk meg: változtatjuk a külső bevonat mennyiségét a hidrofób anyaggal, megváltoztatjuk a lágyító hozzáadásának módját, változtatjuk a lágyító mennyiségét a hidrofób anyaghoz képest, további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be, megváltoztatjuk a gyártási módszert stb. controlled formulations of the invention release profile can be varied for example in the following ways: by varying the amount of overcoating with the hydrophobic material, altering the manner of plasticizer to add, by varying the amount of plasticizer relative to hydrophobic material, the inclusion of additional ingredients or excipients, altering the method of manufacture, etc. . A végső termék kioldódási profilját megváltoztathatjuk például növeljük vagy csökkentjük a retardant bevonat vastagságát . The final product is the dissolution profile change such as increasing or decreasing the thickness of the retardant coating.

Opioid agonistával bevont szferoidokat vagy magokat úgy állítunk elő, hogy pl. opioid agonist or spheroids coated cores were prepared by e. a hatóanyagot vízben feloldjuk, azután az oldatot a szubsztrátumra permetezzük, például nu pariéi 18/20 magokon Wurster betét alkalmazásával. the active substance is dissolved in water and then the solution is sprayed onto the substrate using, for example, nu pariel 18/20 cores Wurster insert. Adott esetben mielőtt a magokat bevonjuk további komponenseket is adhatunk, hogy elősegítsük az opioid kötődését a szubsztráthoz és/vagy az oldat színezése céljából. Optionally before coating the cores of additional components can be added to assist the opioid binding to the substrate and / or for coloring of the solution. Például az oldathoz adhatunk olyan terméket, amely hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz színezőanyaggal vagy anélkül (pl. Opadry®, kereskedelmi forgalomban kapható Colorcon Inc.) és az oldatot a magokon történő alkalmazás előtt összekeverjük (pl. 1 órán keresztül). For example, the solution may be added to a product which includes hydroxypropyl methylcellulose with or without colorant (e., Opadry®, commercially available from Colorcon, Inc.) and the solution is mixed prior to application on the seeds (eg. 1 hour). A kapott bevont szubsztrátumot ezután (ebben a példában magokat) adott esetben védőanyaggal vonhatjuk be, hogy a terápiásán aktív anyagot elválasszuk a hidrofób szabályozott hatóanyagleadású bevonattól. The resulting coated substrate can then be coated with protective material (seeds in this example), where appropriate, to separate the therapeutically active agent from the hydrophobic controlled release coating. Az egyik ilyen megfelelő védőanyag az, amelyik hidroxi-propilmetil-cellulózt tartalmaz. One such suitable protecting agent is one that contains hydroxypropylmethyl cellulose. Azonban bármilyen az irodalomban ismert filmképző anyag alkalmazható. However, any film-former known in the art may be used. Előnyös, ha a védőanyag nem befolyásolja a végtermék kioldódási sebességét. Preferably, the barrier material does not affect the dissolution rate of the final product.

A magokat ezután hidrofób anyag vizes diszperziójával vonhatjuk be. The cores then may be coated with an aqueous dispersion of hydrophobic material. A hidrofób anyag vizes diszperziója előnyösen továbbá hatásos mennyiségű lágyítószert is tartalmazhat, pl. The aqueous dispersion of hydrophobic material preferably further comprise an effective amount of plasticizer, e. trietil-citrát. triethyl citrate. Alkalmazhatunk előkészített etil-cellulóz vizes diszperziókat, mint Aquacoat® és Surelease®. Possible to use the prepared aqueous dispersions of ethylcellulose, such as Aquacoat® and Surelease®. Surelease® használata esetén nem szükséges külön lágyítószer hozzáadása. If you are using Surelease® is not necessary to separately add a plasticizer. EzenkíΡ-03Ώ4 EzenkíΡ-03Ώ4

PCT/US01/04347 * « » PCT / US01 / 04347 * «»

• · • ·

- « «4»« • · · • · « · • · · vül alkalmazhatunk előkészített akril polimer vizes diszperziókat, mint Eudragit®. - «« 4 »« • • · · · «• · · · expanding utilize an aqueous dispersion of acrylic polymer prepared as Eudragit®.

A jelen találmány szerinti bevonó oldatok előnyösen a filmképző anyagon kívül tartalmazhatnak lágyítószert, valamilyen oldószer rendszert (pl. víz), színezőanyagot, amely biztosítja a termék tetszetősségét és megkülönböztethetőségét. The coating solutions of the present invention preferably contain a plasticizer, and solvent system (eg. water), a colorant in addition to the film-forming material which provides the elegance and product distinction. A hidrofób anyag vizes diszperziója helyett illetve azzal együtt a terápiásán hatásos anyag oldatába is adhatunk színezéket. Color may be a solution of active material in place of or together with the aqueous dispersion of hydrophobic material, a therapeutically. Például színezéket adhatunk Aquacoat®-hez alkohol vagy propilén-glikol színezék diszperziókkal úgy, hogy őrölt alumínium festéklakkot és opálosítókat, mint titán-oxid nyíróerővel vízoldható polimer oldatába diszpergálunk és aztán lágyítót tartalmazó Aquacoat®hez adjuk. For example, a dye may be added to Aquacoat® dispersions of alcohol or propylene glycol dye so that powdered aluminum paint varnish and opacifiers such as titanium oxide, water-soluble polymer dispersed in a solution of shear and then added to Aquacoat® containing plasticizer. Tehát a jelen találmány szerinti bármely megfelelő színképző módszert alkalmazhatjuk a készítményekben. Thus, any suitable color-forming method of the present invention can be used in the formulations. Mikor akril polimer vizes diszperzióját használjuk a készítmény színezésére, a megfelelő színképző anyagok a következők lehetnek: titán-dioxid és színezék pigmentek, mint vas-oxid pigmentek. When an aqueous dispersion of acrylic polymer is used for coloring the composition, a suitable color-forming materials may include titanium dioxide and color pigments, such as iron oxide pigments. A pigmentek beépítése azonban növelheti a bevonat késleltető hatását. However, incorporation of pigments, may increase the retard effect of the coating.

A lágyított hidrofób anyagot ezután a terápiás hatóanyagot tartalmazó szubsztrátra permetezhetjük bármely megfelelő az irodalomban ismert permetező berendezéssel. Plasticized hydrophobic material then the substrate comprising the therapeutically active agent by spraying in any suitable spray equipment known in the art. Egyik előnyös megoldás a Wurster féle fluid ágyas rendszer alkalmazása, amelyben egy alulról injektált levegővel a maganyagot fluidizáljuk és szárítjuk, míg az akrilpolimer bevonatot a felületre permetezzük. In a preferred embodiment, a use of the kind of a Wurster fluidized-bed system in which an air injected from underneath, the core material is fluidized and dried, while the acrylic polymer coating is sprayed on. Előnyös a hidrofób anyagot olyan megfelelő mennyiségben alkalmazni, hogy az opioid agonista és opioid antagonista hatóanyag előre meghatározott szabályozott hatóanyagleadását érjük el a bevont szubsztrát vizes oldatokkal történő érintkezésekor pl. Preferably, the hydrophobic material is applied in an amount sufficient to obtain controlled release of the opioid agonist and opioid antagonist is predetermined by the coated substrate in contact with aqueous solutions, e. gyomornedv, figyelembe véve a terápiásán aktív anyag fizikai tulajdonságait, a lágyítószer beépítésének módját stb. gastric, taking into account the physical characteristics of the therapeutically active agent, the manner of incorporation of the plasticizer, etc.

Adott esetben a hidrofób anyaggal bevont magokat további filmképző bevonattal láthatjuk el, mint Opadry®. Optionally, the hydrophobic material coated cores may be provided with additional film-forming coatings such as Opadry®. Ezt a külső bevonatot azért alkalmazzuk, hogy lényegesen csökkentsük a magok agglomerációj át. This outer coating is employed to substantially reduce agglomeration of the cores pass.

··· · · ·

P-0234 P-0234

PCWSO1/O4347 •·Φ' ·« PCWSO1 / O4347 • · Φ '·'

A terápiás hatóanyag leadását a jelen találmány szerinti szabályozott hatóanyagleadású készítményekből befolyásolhatjuk továbbá pl. release of the therapeutically active agent can be further influenced controlled release formulations of the present invention. a kívánt kioldódási sebesség beállításával úgy, hogy egy vagy több kioldódást elősegítő anyagot adunk hozzá vagy egy vagy több átjárót biztosítunk a bevonaton. so setting the desired dissolution rate of one or more release-modifying agents are added or by providing one or more passageways through the coating. A hidrofób anyag arányát a vízoldható anyaghoz más faktorok mellett a leadás kívánt sebessége és a kiválasztott anyagok oldhatósági tulajdonságai határozzák meg. The ratio of hydrophobic material, among other factors, the release rate required and the solubility characteristics of the materials selected determine the water-soluble material.

A hatóanyagleadást elősegítő pórusképző anyagok szerves vagy szervetlen anyagok lehetnek és olyanok, amelyek kioldódhatnak, kiextrahálódhatnak vagy kimosódhatnak a bevonatból a felhasználás környezetében. The pore-forming release-promoting agents may be organic or inorganic materials and those that can be dissolved, extracted or leached from the coating in the environment of use. A pórusképzők egy vagy több hidrofil anyagot tartalmazhatnak, mint hidroxi—propil-metil-cellulóz. The pore-formers may comprise one or more hydrophilic materials such as hydroxypropyl methylcellulose. A hatóanyagleadást elősegítő anyag lehet féligáteresztő polimer is. The release enhancing agent also may be a semi-permeable polymer. Bizonyos előnyös megoldásoknál a hatóanyagleadást elősegítő anyag lehet hidroxi-propil-metil-cellulóz, laktóz, fémsztearátok és az előzőek bármilyen keveréke. In certain preferred embodiments, the release-promoting substance may be hydroxypropyl methyl cellulose, lactose, metal stearates, and mixtures of any of the foregoing. A jelen találmány szerinti tartós hatóanyagleadású bevonatok eróziót elősegítő anyagokat is tartalmazhatnak, mint keményítő és mézgák. may comprise sustained release coatings of the present invention can also include erosionpromoting agents such as starch and gums.

A jelen találmány szerinti tartós hatóanyagleadású bevonatok olyan anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek a felhasználás környezetében mikroporózus filmet képeznek, mint a karbonsav lineáris poliésztereiből képzett poli—karbonátok, amelyekben karbonát csoportok ismétlődenk a láncban. The sustained release coatings of the present invention may include materials that form a microporous film the environment of use, such as of linear polyesters of carbonic acid, poly-carbonate, which carbonate groups ismétlődenk the chain.

A jelen találmány szerinti tartós hatóanyagleadású bevonatok tartalmazhatnak valamilyen kijáratot, amely legalább egy átjáró, nyílás vagy hasonló lehet. The sustained release coatings of the present invention may also include an exit, comprising at least one passageway, orifice, or the like. Ezeket az átjárókat a 3845770 sz., 3916889 sz., 4063064 sz. These gateways of 3845770 c., No. 3916889., No. 4063064. és a 4088864 sz. and No. 4088864. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások szerint alakíthatjuk ki. It can be formed by U. S. Patent Nos. Az átjáró bármilyen alakú lehet: kerek, háromszögalakú, négyzetalakú, elliptikus, szabálytalan stb. The gateway can be any shape: round, triangular, square, elliptical, irregular, etc..

A jelen találmány más megvalósításaiban a szabályozott hatóanyagleadású készítményt a fentiekben bemutatott szabályozott hatóanyagleadású bevonatot tartalmazó mátrix előállításával érjük el. In other embodiments of the present invention, the controlled release formulation is achieved by coating controlled release matrix comprising the above-described production. A jelen találmány magában foglalja az opioid agonista és opioid antagonista részecskéket tartalmazó tartós leadású The present invention also comprises sustained-release with the opioid agonist and opioid antagonist particles

P-0234 P-0234

PCT/US04/04347 í PCT / US04 / 04347 t

···» ·« tablettákat is, amelyekben az agonista és antagonista szabályozott leadású mátrixban diszpergált, amely az előnyben részesített tartományban biztosítja az opioid agonista in-vitro kioldódási sebességét és az opioid agonista pH függő vagy pH független módon történő leadását. ··· "·" tablets in which the controlled release matrix agonist and antagonist dispersed, providing the opioid agonist in-vitro dissolution rates of the opioid agonist and a pH-dependent or pH-independent manner to release the preferred range. A hatóanyagot szabályozott leadású mátrixba foglaló megfelelő anyagok a mátrix kialakítás módjától függnek. The active reservation controlled release matrix will depend upon the proper manner to form the matrix.

Például a mátrix az opioid agonistán és opioid antagonistán kívül a következőket tartalmazhatja: hidrofil és/vagy hidrofób anyagok, mint mézgák, cellulóz-éterek, akril gyanták, protein eredetű anyagok. For example, the matrix of the opioid agonist and opioid antagonist in addition may include: Hydrophilic and / or hydrophobic materials, such as gums, cellulose ethers, acrylic resins, protein derived materials. Ilyen mátrix lehet emészthető, hosszú láncú (8-50 szénatomszámú, előnyösen 12-40 szénatomszámú) helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, mint zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerin észterei, ásványi és növényi olajok és viaszok, sztearil-alkohol és polialkilén glikolok. Such a matrix may be digestible, long chain (8-50 carbon atoms, preferably 12-40 carbon atoms) substituted or glycols unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, fatty acid glycerol esters, mineral and vegetable oils and waxes, and stearyl alcohol, and polyalkylene. Polimerek közül előnyösek az akril polimerek, különösen az Eudragit® RSPO, a cellulóz-éterek különösen hidroxi-alkilcellulózok és karboxi-alkil-cellulózok. Preferred polymers, acrylic polymers, especially Eudragit® RSPO the cellulose ethers, especially hydroxy-alkylcelluloses and carboxyalkylcellulose. Az orális készítmény 1 - 80 t% között legalább egy hidrofób vagy hidrofil anyagot tartalmazhat. The oral composition 1 - contain at least one hydrophilic or hydrophobic material is between 80% by weight. Mikor a hidrofób anyag szénhidrogén, olvadáspontja előnyösen 25 - 90 °C között van. When the hydrophobic material is a hydrocarbon, preferably a melting point of 25 - to 90 ° C. A hosszúláncú szénhidrogének közül az (alifás)zsíralkoholok előnyösek. Of the long chain hydrocarbon materials, fatty (aliphatic) fatty alcohols are preferred. Az orális készítmény 60 t%-ig tartalmazhat legalább egy emészthető hosszúláncú szénhidrogént. The oral composition may contain 60% to at least one digestible, long chain hydrocarbon. Előnyösen az orális készítmény 60 t%-ig tartalmaz legalább egy polialkilén glikolt. Preferably, the oral composition comprises 60 wt% to at least one polyalkylene glycol.

A hidrofób anyag előnyösen a következő lehet: alkilcellulózok, akrilsav és metakrilsav polimerek és kopolimerek, sell-lakk, zein, hidrogénezett ricinusolaj vagy ezek keveréke. The hydrophobic material is preferably as follows: alkylcelluloses, acrylic and methacrylic acid polymers and copolymers, sell-lacquer, zein, hydrogenated castor oil and mixtures thereof.

A jelen találmány bizonyos előnyös megvalósításaiban a hidrofób anyag valamely gyógyászatilag elfogadható akril polimer, amely többek között lehet akrilsav és metakrilsav kopolimerek, metilmetakrilát, metil-metakrilát kopolimerek, etoxi-etil-metakrilátok, ciano-etil-metakrilát, amino—alkil-metakrilét kopolimer, poli(akrilsav), poli(metakrilsav), metakrilsav-aikilamin kopolimer, poli(metil-metakrilát), poil(metakrilsav)(anhidrid), polimetakrilát, poliakril-amid, poli(metakrilsav anhidrid) és The present invention relates to certain preferred embodiments, the hydrophobic material is a pharmaceutically acceptable acrylic polymer that can be acrylic acid and methacrylic acid copolymers, methyl methacrylate, methyl methacrylate copolymers, ethoxyethyl methacrylates, cyanoethyl methacrylate, aminoalkyl methacrylate copolymer, inter alia, poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), methacrylic acid aikilamin copolymer, poly (methyl methacrylate), of polyethylene (methacrylic acid) (anhydride), polymethacrylate, polyacrylamide, poly (methacrylic acid anhydride), and

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 í PCT / US01 / 04347 t

• · · · · · glicidil-metakrilát kopolimerek. • · · · · · glycidyl methacrylate copolymer. Más megoldásokban a hidrofób anyag lehet hidroxi-alkil-cellulózok, mint hidroxi-propilmetil-cellulóz és ezek keverékei. In other embodiments, the hydrophobic material may be a hydroxyalkyl-celluloses, such as hydroxypropylmethyl cellulose and mixtures thereof. Az előnyös hidrofób anyagok vízben oldhatalanok több-kevesebb kifejezett hidrofil és/vagy hidrofób jelleggel. Preferred hydrophobic materials are water are insoluble with more or less pronounced hydrophilic and / or hydrophobic nature. Előnyösen a találmányban alkalmazott hidrofób anyagok olvadáspontja 30 - 200 °C között, előnyösen 45 - 90 °C között van. Preferably, the hydrophobic materials used herein mp 30 - about 200 ° C, preferably 45 - to 90 ° C. A felsorolás nem teljes, a jelen találmánnyal összhangban bármilyen gyógyszerészetileg elfogadható hidrofób vagy hidrofil anyag alkalmazható, amely képes az opioid agonista és opioid antagonista szabályozott leadásának átadáséra. any pharmaceutically acceptable hydrophobic or hydrophilic substance used is not complete, the list is in accordance with the present invention capable of opioid agonist and opioid antagonist in a controlled release of átadáséra.

A hidrofób anyag lehet: természetes vagy szintetikus viaszok, zsíralkoholok (mint lauril-, mirisztil-, sztearil-, cetil- vagy előnyösen ceto-sztearil-alkohol), zsírsavak többek között zsírsav-észterek, zsírsav gliceridek (mono-, di— és trigliceridek), hidrogénezett zsírok, szénhidrogének, normál viaszok, sztearinsav, sztearil-alkohol és a hidrofób és hidrofil anyagok szénhidrogén vázat tartalmaznak. The hydrophobic material may be natural or synthetic waxes, fatty alcohols (such as lauryl, myristyl, stearyl, cetyl or preferably cetostearyl alcohol), fatty acids, including fatty acid esters, fatty acid glycerides (mono-, di- and triglycerides, ), hydrogenated fats, hydrocarbons, normal waxes, stearic acid, stearyl alcohol and hydrophobic and hydrophilic materials contain hydrocarbon backbones. Megfelelő viaszok például a méhviasz, glikoviasz, ricinusviasz és carnauba viasz, A jelen találmányban a viaszszerü anyagokat szobahőmérsékleten szilárd, 30 - 100 °C közötti olvadáspontú anyagként deffiniáljuk. Suitable waxes include beeswax, glycowax, castor wax and carnauba wax, the present invention, the wax-like material solid at room temperature, 30 - deffiniáljuk melting material to 100 ° C.

A jelen találmánnyal összhangban alkalmazható megfelelő hidrofób anyagok lehetnek emészthető hosszúláncú (8-50 szénatomszámú, előnyösen 12-4-0 szénatomszámú) helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogének, mint zsírsavak, zsíralkoholok, zsírsavak glicerin észterei, ásványi és növényi olajok és természetes és szintetikus viaszok. Suitable hydrophobic materials useful in accordance with the present invention include digestible, long chain (8-50 carbon atoms, preferably 12-4-0 carbon atoms) substituted or unsubstituted hydrocarbons, such as fatty acids, fatty alcohols, fatty acid glycerol esters, mineral and vegetable oils and natural and synthetic waxes. A szénhidrogének olvadáspontja előnyösen 25 - 90 °C között van. The hydrocarbons preferably a melting point of 25 - to 90 ° C. A hosszúláncú szénhidrogének közül az (alifás)zsíralkoholok előnyösek bizonyos megoldásokban. Of the long chain hydrocarbon materials, fatty (aliphatic) fatty alcohols are preferred in certain embodiments. Az orális készítmény 60 t%-ig tartalmazhat legalább egy emészthető hosszúléncú szénhidrogént. The oral composition may comprise 60% to at least one digestible hosszúléncú hydrocarbons.

A mátrix készítmények két vagy több hidrofób anyag kombinációját tartalmazzák. The matrix formulations comprise a combination of two or more hydrophobic materials. Ha további hidrofób anyag van jelen, azok előnyösen természetes és szintetikus viaszok, zsírsavak, zsíralkoholok és ezek keverékei. If an additional hydrophobic material is included, it is preferably selected from natural and synthetic waxes, fatty acids, fatty alcohols, and mixtures thereof. A példák tartalmaznak méhviaszt, Examples include beeswax,

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ···· ·· · · · ···· • · ···· · · « ·· · · · · · ···· · ··· carnauba viaszt, sztearinsavat és sztearil-alkoholt. PCT / US01 / 04347 ···· ···· ·· • · · · · · · ···· "·· · · · · · · · · · ···· carnauba wax, stearic acid and stearyl alcohol . Ez a lista nem kizárólagos. This list is not exclusive.

A megfelelő mátrix magában foglal legalább egy vízoldható hidroxi-alkil-cellulózt, legalább egy 12-36 szénatomos, előnyösen 14-22 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben legalább egy poli-alkilén glikolt. A suitable matrix comprises at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose, at least a 12 to 36 carbon atoms, preferably 14-22 carbon atoms, aliphatic alcohol and, optionally, a polyalkylene glycol, at least. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz előnyösen 1-6 szénatomos hidroxi-alkil-cellulóz, mint hidroxipropil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz és különösen hidroxi-etil-cellulóz. The at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably from 1 to 6 carbon atoms, hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, and particularly hydroxyethyl cellulose. A jelen találmány szerinti orális készítményben a legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz mennyiségét a kívánt opioid leadás pontos sebességétől függően határozhatjuk meg. oral composition of the present invention, the at least one hydroxyalkyl cellulose in the amount may be determined depending on the precise rate of opioid release. A legalább egy alifás alkohol lehet például lauril-alkohol, mirisztil-alkohol vagy sztearil-alkohol. The at least one aliphatic alcohol may be, for example, lauryl alcohol, myristyl alcohol or stearyl alcohol. A jelen találmány szerinti orális készítmény különösen előnyös megvalósításaiban azonban a legalább egy alifás alkohol cetil-alkohol vagy cetosztearil-alkohol. particularly preferred embodiments of the oral compositions of the present invention, however, the at least one aliphatic alcohol is cetyl alcohol or cetostearyl alcohol. A jelen találmány szerinti orális készítményben a legalább egy alifás alkohol mennyiségét a kívánt opioid leadás pontos sebességétől függően fogjuk meghatározni. oral composition of the present invention, the amount of the at least one aliphatic alcohol will be determined by the precise rate of opioid release required. Ez attól is függ, hogy a legalább egy polialkilén glikol jelen van-e a készítményben vagy sem. It also depends on the at least one polyalkylene glycol is present in the composition or not. Polialkilén glikol hiányában a készítmény előnyösen 20 — 50 t% között legalább egy alifás alkoholt tartalmaz. Polyalkylene glycol in the absence of the composition is preferably 20 - at least one aliphatic alcohol is between 50% by weight. Mikor legalább egy polialkilén glikol van jelen az orális készítményben, akkor a legalább egy alifás alkohol és a legalább egy polialkilén glikol egyesített tömege előnyösen a teljes dózis 20 - 50 t%-át alkotja. When at least one polyalkylene glycol is present in the oral dosage form, then the combined weight of the at least one aliphatic alcohol and the at least one polyalkylene glycol preferably the total dose is 20 - 50 wt% is formed.

Az egyik megvalósítás szerint a legalább egy hidroxi-alkilcellulóz vagy akril gyanta aránya a legalább egy alifás alkohol/polialkilén-glikolhoz jelentős mértékben meghatározza az opioid leadás sebességét a készítményből. In one embodiment, the proportion of the at least one hydroxyalkyl cellulose or acrylic resin to the at least one aliphatic alcohol / polyalkylene glycol determines significant release rate of the opioid from the formulation. A legalább egy hidroxi-alkil-cellulóz aránya a legalább egy alifás alkohol/polialkilén-glikolhoz előnyösen 1 : 2 és 1 : 4 között van, különösen előnyösen 1 : 3 és 1 : 4 között van. The at least one hydroxyalkyl cellulose is preferably from one of the at least one aliphatic alcohol / polyalkylene glycol is between 4 and more preferably 1: 2 and 1 is between 4: 3 and the first

A legalább egy polialkilén-glikol lehet például polipropilén-glikol vagy előnyösen polietilén-glikol. The at least one polyalkylene glycol may be, for example, polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol. A legalább egy polialkilén-glikol átlagos molekulasúlya előnyösen 1000 és The average molecular weight of at least one polyalkylene glycol is preferably between 1,000 and

15000 között van, különösen előnyösen 1500 és 12000 között. ranging from 15,000, preferably between 1,500 and 12,000th

P-0234 P-0234

PGT7US01/04347 PGT7US01 / 04347

Egy másik megfelelő szabályozott hatóanyagleadású mátrix ♦alkil-cellulózt (különösen etil-cellulózt), 12-36 szénatomos alifás alkoholt és adott esetben polialkilén-gliolt tartalmaz. It comprises Another suitable controlled release matrix ♦ alkylcellulose (especially ethyl cellulose), from 12 to 36 carbon atoms, aliphatic alcohol and, optionally, a polyalkylene Gliolan.

Másik előnyös megvalósításban a mátrix legalább két hidrofób anyag gyógyászatilag elfogadható kombinációját tartalmazza. In another preferred embodiment, the matrix includes a pharmaceutically acceptable combination of at least two hydrophobic materials.

A fenti anyagokon kívül a szabályozott hatóanyagleadású mátrix más anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben, pl. In addition to the above ingredients, a controlled release matrix may also contain suitable quantities of other materials eg. higítók, sikosító anyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, szinező anyagok, ízanyagok és csúsztatok, amelyek a gyógyszeriparban szokásosak. diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants, flavorants and glidants that are conventional in the pharmaceutical industry.

A jelen találmány szerinti szilárd, szabályozott hatóanyagleadású orális készítmény előállítása érdekében bármilyen a szakember által ismert mátrix előállítási módszert alkalmazhatunk. It can be used any production method known to those skilled in the art to produce a solid matrix, a controlled release oral formulation of the present invention. Például a mátrixba foglalást megvalósíthatjuk úgy, hogy (a) granulákat készítünk, amelyek legalább egy vízoldható hidroxi-alkil-cellulózt és opioid agonistát/opioid antagonistát tartalmaznak, (b) a hidroxi-alkil-cellulóz tartalmú granulákat legalább egy 12-36 szénatomos alifás alkohollal keverjük és (c) adott esetben a granulákat préseljük és formázzuk. For example, the matrix may be effected reservation so that by (a) forming granules comprising at least one water soluble hydroxyalkyl cellulose and opioid agonist / opioid antagonist included, (b) granules of the hydroxyalkyl cellulose containing at least 12 to 36 carbon atoms, aliphatic alcohol stirred, and (c) optionally, compressing and shaping the granules. Előnyösen a granulákat a hidroxi-alkil-cellulóz/opioid agonista/opioid antagonista vizes nedves granulálásával formáljuk. Preferably, the granules are formed of the hydroxyalkyl cellulose / opioid agonist / opioid antagonist aqueous wet granulation. Különösen előnyös megoldásban a nedves granulálás során hozzáadott víz mennyisége előnyösen 1.5 — 5-szörös, különösen előnyösen 1.75 3.5-szörös az opioid száraz tömegére számítva. During the wet granulation, particularly preferred embodiment, the amount of water added is preferably 1.5 - per 5 times, especially between 1.75 and 3.5 times, the dry weight of the opioid.

További lehetséges megvalósításokban szferoidok kialakítására szferonizáló anyagot az aktív anyaggal együtt szferonizálhatunk. Other possible embodiments, a spheronizing agent to form spheroids spheronized together with the active ingredient. Mikrokristályos cellulóz alkalmazása előnyös. Microcrystalline cellulose is preferred. Megfelelő mikrokristályos cellulóz az Avicel PH 101 (védjegy EMC A suitable microcrystalline cellulose is Avicel PH 101 (Trade Mark EMC

Corporation). Corporation). Az ilyen megvalósításokban az aktív anyagon és a szferonizáló anyagon kívül a szferoidok kötőanyagot is tartalmazhatnak. In such embodiments, in addition to the active ingredient and spheronizing agent, the spheroids may also contain a binder. A gyógyszeripari szakemberek által jól ismertek a megfelelő kötőanyagok, mint az alacsony viszkozitású, vízoldható polimerek. by the pharmaceutical industry are well known to practitioners of the appropriate binders, such as low viscosity, water soluble polymers. Különösen előnyös a kis szénatomszámú vízoldható hidroxi-alkil-cellulóz, mint hidroxi-propil-celluióz. Particularly preferred is a lower water-soluble hydroxyalkyl cellulose such as hydroxypropyl cellulose. Ezenkívül (vagy e helyett) a szferoidok tartalmazhatnak vízoldható polimert, különösen akril polimert, akril kopolimert, mint metakP-Ö234 Additionally (or alternatively) the spheroids may contain a water-soluble polymer, especially an acrylic polymer, an acrylic copolymer, such metakP-Ö234

PCT/US01/04347I rilsav etil-akrilát kopolimer vagy etil-cellulóz. PCT / US01 / 04347 methacrylic acid ethyl acrylate copolymer, or ethyl cellulose. Az ilyen megoldásokban a tartós hatóanyagleadású bevonat általában tartalmaz valamilyen hidrofób anyagot, mint (a) viasz magában vagy zsíralkohoilal keverve vagy (b) sell-lakk vagy zein. In such embodiments, the sustained release coating will generally include a hydrophobic material such as (a) a wax alone or zsíralkohoilal mixed or (b) sell-lacquer or zein.

Tartós hatóanyagleadású mátrixokat olvasztásos granulálási vagy olvasztásos extrudálási eljárással állíthatunk elő. Sustained release matrices may be prepared by melt granulation or melt-extrusion process. Általában az olvasztásos granulálási eljárásoknál szokásos körülmények között szilárd hidrofób anyagot, pl. Generally, melt-granulation processes under conventional conditions of solid hydrophobic material, e. viasz megolvasztunk és beleépítjük a porított hatóanyagot. the wax is melted and incorporated into a powdered active agent. Tartós hatóanyagleadású készítmény eléréséhez szükséges lehet további hidrofób anyag beépítése az olvadt viaszos hidrofób anyagba, pl. achieving sustained release formulations may be necessary to incorporate an additional hydrophobic substance, the molten wax hydrophobic material, e. etil-cellulóz vagy vízben oldhatatlan akril polimer. ethylcellulose or a water-insoluble acrylic polymer. A példákban bemutatott tartós hatóanyagleadású készítményeket olvasztásos granulálási eljárással állítjuk elő a 4861598 sz. sustained release compositions are presented in the examples was prepared by melt granulation of No. 4861598. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalom! United States Patent! leírás szerint, amelyet a jelen szabadalom Szabadalmasára ruháztak át. According to specification, assigned to the assignee of the present patent Patented Sara.

A további hidrofób anyagok tartalmazhatnak egy vagy több vizoldhatatlan hőre lágyuló viaszszerü anyagokat lehetőleg egy vagy több az előzőeknél kevésbé hidrofób viaszszerü hőre lágyuló anyaggal elegyítve. The additional hydrophobic material may comprise one or more waterinsoluble waxlike thermoplastic substances possibly in admixture with one or more less hydrophobic than previously waxlike thermoplastic substances. Konstans leadás elérése érdekében lényeges, hogy a készítményben lévő egyes viaszszerü anyagok nem lebonthatóak és a gastrointestinális folyadékokban nem oldódóak legyenek a leadás kezdeti fázisaiban. In order to achieve constant release it is essential that the individual wax-like substances in the formulation is not broken down and be insoluble in gastrointestinal fluids during the initial release phases are. Alkalmas vízben oldhatatlan viaszszerü anyagok lehetnek azok, amelyeknek a vízoldhatósága kisebb, mint 1 : 5000 (m/m). Useful water-insoluble wax-like substances may be those with a water solubility of less than 1: 5,000 (w / w).

A fenti anyagokon kívül a tartós hatóanyagleadású mátrix más anyagokat is tartalmazhat megfelelő mennyiségben, pl. In addition to the above ingredients, a sustained release matrix may also contain suitable quantities of other materials eg. hígítók, sikosító anyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színező anyagok, ízanyagok és csúsztatok, amelyek a gyógyszeriparban szokásosak. diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants, flavorants and glidants that are conventional in the pharmaceutical industry. Az ilyen anyagok további mennyiségei elegendőek a kívánt hatás biztosításához a készítményben. The quantities of these additional materials will be sufficient to provide the desired effect in the composition. A fenti anyagokon kívül a tartós hatóanyagleadású mátrix, amelyet olvasztásos extrudálással multipartikuláris részecskékbe építünk más anyagok megfelelő mennyiségeit is tartalmazhatja, pl. In addition to the above ingredients, a sustained release matrix, which is incorporated by melt extrusion multiparticulate particles may comprise other materials suitable quantities, e. hígítók, sikosító anyagok, kötőanyagok, granuláló segédanyagok, színező diluents, lubricants, binders, granulating aids, colorants

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ···* ··· anyagok, ízanyagok és csúsztatok, amelyek a gyógyszeriparban szokásosak (a részecskék 50 t%-ig , ha szükséges) . PCT / US01 / 04347 * ··· ···, flavorants and glidants that are conventional in the pharmaceutical industry (the particles are 50% by weight, if necessary).

Ismertek az orális dózis formák előállításához felhasználható gyógyászatilag elfogadható hordozó és segédanyagok jellemző példái (Handbook of Pharmaceutical Excipients, .American Pharmaceutical Association 1986). Known carriers and excipients may be used Specific examples of pharmaceutically acceptable oral dosage form (Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Association .American 1986).

A megfelelő olvasztott-extrudált mátrix előállítása a jelen találmánynak megfelelően például a következő lépések szerint történhet: az opioid agonistát, opioid antagonistát legalább egy hidrofób anyaggal keverjük és előnyösen további hidrofób anyaggal, amíg homogén elegyet kapunk. Accordingly, the present invention can form the molten-extruded matrix according to the following steps occur: the opioid agonist, opioid antagonist admixed with at least one hydrophobic material and preferably the additional hydrophobic material to obtain a homogeneous mixture. A homogén elegyet ezután olyan megfelelő hőmérsékletre melegítjük, amely megfelelően meglágyítja az elegyet az extrudáláshoz. The homogeneous mixture is then heated to a suitable temperature which will soften the mixture according to the extrusion. Ekkor a keletkező homogén keveréket szálakká extrudáljuk. Then the resultant homogeneous mixture is extruded into strands. Előnyösen az extrudátumot lehűtjük és bármilyen az irodalomban ismert módszerrel multipartikuláris részekre vágjuk. Preferably, the extrudate is cooled and cut into multiparticulates by any means known in the art. A szálakat hütjük és multipartikuláris részekre vágjuk. The strands are cooled and cut into multiparticulates. Az extrudátum átmérője előnyösen 0.1 5 mm közötti és biztosítja az opioid agonista és antagonista leadását mintegy 8 és mintegy 24 óra közötti időtartamban. The extrudate preferably has a diameter between 0.1 and 5 mm provide the opioid agonist and antagonist release period of from about 8 to about 24 hours.

Egy másik eljárásban a jelen találmány szerinti olvasztott extrudátumot úgy állítjuk elő, hogy közvetlenül az extruderbe mérjük a hidrofób anyagot, az opioid agonistát és antagonistát és a választott kötőanyagot; In another method, molten extrudate of the present invention is prepared by measuring the hydrophobic material, the opioid agonist and antagonist and for choosing a binder directly to the extruder; a homogén elegyet melegítjük; heating the homogenous mixture; a homogén elegyet szálakká extrudáljuk; the homogeneous mixture is extruded into strands; a homogén elegyet tartalmazó szálakat lehűtjük; strands containing the homogeneous mixture; a szálakat olyan részecskékre vágjuk, amelyek átmérője 0.1 - 12 mm közötti. the fibers are cut into particles having a diameter of 0.1 - 12 mm in between. A találmány céljának megfelelően egy viszonylag folyamatos gyártási eljárást valósítunk meg. For purposes of the present invention is implemented, a relatively continuous manufacturing procedure.

Az extruder be és kimenő nyílása átmérőjének állításával változtathatjuk az extrudált szálak vastagságát. The extruder and into the outlet opening diameter can be adjusted to vary the thickness of the extruded strands. Továbbá az extruder kimenő nyílása nem szükségszerűen köralakú, lehet téglalap, négyszögalakú stb. Furthermore, the outlet opening of the extruder is not necessarily circular, it can be oblong, rectangular, etc.. A kijövő szálakat izzószálas vágóval, vágókéssel stb. The exiting filament fiber cutter, cutter, etc. vághatjuk részekre. cut into parts.

Az olvasztott-extrudált multipartikuláris részecskék az extruder kimenő nyílásától függően lehetnek granulál·:, szferoidok vagy pelletek. The melt-extruded multiparticulate particles can be granulated depending upon the extruder exit orifice of :, · spheroids or pellets. Az olvasztott-extrudált multipartikuláris l The meltextruded multiparticulates l

»· »·

P-02-34 P-02-34

PCT/US01/04347 i PCT / US01 / 04347 i

rész(ek) és az olvasztott-extrudált multipartikuláris rendszeriek) és az olvasztott-extrudált részecskék kifejezések olyan egységekre utalnak, amelyek egy tartományon belül azonos méretűek és/vagy formájúak, egy vagy több aktív hatóanyagot és egy vagy több segédanyagot tartalmaznak, előnyösen hidrofób anyagot is az itt leírtak szerint. part (s) and the melt-extruded multiparticulate rendszeriek) and melt-extruded particles refer to moieties which are the same size and / or shape, comprising one or more active ingredients and one or more excipients, preferably including a hydrophobic material within a range as described herein. Ennek megfelelően az olvasztott-extrudált multipartikuláris részecskék 0.1 - 12 mm hosszúak és átmérőjük 0.1 - 5 mm tartományban van. Accordingly meltextruded multiparticulates 0.1 - 12 mm in length and have a diameter of 0.1 - 5 mm range. Azonkívül egyértelmű, hogy az olvasztott-extrudált multipartikuláris részecskék ezen a mérettartományon belül bármilyen geometriai formájúak lehetnek. Moreover, it is clear that meltextruded multiparticulates can be any geometrical shape within this size range. Az extrudátumot szferonizációs lépés nélkül egyszerűen a kívánt hosszúságra vághatjuk és a terápiásán aktív hatóanyag dózisaira oszthatjuk. The extrudate may simply be cut and divided into unit doses of the therapeutically active agent to the desired length without spheronization step.

Az egyik előnyös megvalósításban az orális készítményt úgy állítjuk elő, hogy az olvasztott-extrudált multipartikuláris részecskék hatásos mennyiségét kapszulába foglaljuk. In one preferred embodiment, oral dosage forms are prepared to include an effective amount of the meltextruded multiparticulates capsule. Például az olvasztott-extrudált multipartikuléris részecskék többségét zselatin kapszulába helyezhetjük olyan megfelelő mennyiségben, amely a dózis hatásos tartós leadását biztosítja, amikor lenyeljük és a gyomornedvvel érintkezik. For example, most of the meltextruded multipartikuléris particles are placed in a gelatin capsule in an amount sufficient to provide an effective sustained release dose when ingested and contacted by gastric fluid.

Másik előnyös megoldásban a multipartikuláris extrudátum megfelelő mennyiségét a bevont opioid antagonista részecskékkel együtt orális tablettába préseljük hagyományos tablettázó berendezéssel, az ismert technikák alkalmazásával. In another preferred embodiment, a suitable amount of the multiparticulate extrudate is compressed with the coated opioid antagonist particles oral tablet conventional tabletting apparatus, using known techniques. Az irodalomban számos tabletta (préselt és pasztillázott), kapszula (kemény és lágy zselatin) és pilula készítési technikákat és összetételeket írtak le (Remington's Pharmaceutical Sciences, 1553-1593, 1980.). In the literature a number of tablets (compressed and molded), capsules (hard and soft gelatin) and pills making techniques and compositions have been described (Remington's Pharmaceutical Sciences, 1553-1593, 1980).

Másik előnyös megoldásban az extrudátumot tablettákká formálhatjuk a 4957681 sz. In another preferred embodiment, the extrudate may be formed into tablets in the No. 4957681. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. United States-by patent.

Adott esetben a tartós hatóanyagleadású olvasztott-extrudált multipartikuláris rendszereket vagy tablettákat vagy zselatin kapszulát a fent leírt tartós hatóanyagleadású bevonatokkal láthatjuk el. Optionally, the sustained release melt-extruded multiparticulate systems or tablets or gelatine capsules may be provided with the sustained release coatings described above. Az ilyen bevonatok előnyösen megfelelő mennyiségű hidrofób anyagot tartalmaznak 2 - 30 % tömegnövekedés eléréséP-Q234 Such coatings preferably contain a sufficient amount of hydrophobic material is 2-30% by weight increase eléréséP-Q234

PCT/US01/0434745 ig. PCT / US01 / 0434745 up. A külső bevonat tömege nagyobb is lehet, többek között az alkalmazott opioid analgetikum fizikai tulajdonságaitól és a kioldódási sebességtől függően. The weight of the outer coating may be greater depending upon, inter alia, the physical properties of the opioid analgesic used and the dissolution rate.

Kapszulázás előtt a jelen találmány szerinti olvasztottextrudált dózis egységek továbbá magukban foglalhatják az olvasztott-extrudált multipartikulátumok kombinációit, amelyek egy vagy több terápiásán aktív hatóanyagot tartalmaznak a fent ismertetettek szerint. Before encapsulation olvasztottextrudált dosage units of the present invention may further include combinations of olvasztottextrudált multiparticulates containing one or more therapeutically active agent as described above. Továbbá a dózis egységbe belefoglalhatjuk az azonnali leadású agonista mennyiségét is, amely azonnali terápiás hatást biztosít. Furthermore, the amount incorporated into the immediate release agonist in dosage unit providing immediate therapeutic effect. Az azonnali leadású opioid agonistát beépíthetjük pl. The immediate release opioid agonist may be incorporated eg. különálló pelletekként a zselatin kapszulába vagy felvihetjük bevonatként az előállított multipartikuláris dózisok felszínére (pl. szabályozott hatóanyagleadású bevonat vagy mátrix alap). separate pellets within a gelatin capsule, or may coat the surface of the multiparticulates produced doses (eg. a controlled release coating or matrix base). A jelen találmány szerinti dózis egységek a kívánt hatás elérése érdekében tartalmazhatják a szabályozott hatóanyagleadású magok és mátrix multipartikulátumok kombinációját is. Units in accordance with the present invention can contain a combination of controlled release seeds and matrix multiparticulates to achieve the desired effect.

Előnyösen a jelen találmány szerinti tartós hatóanyagleadású készítmények lassan adják le az opioid agonistát, pl. Preferably, sustained release formulations of the present invention release the opioid agonist, e.g. slowly. lenyeléskor a gyomornedv és aztán a bélnedv hatására. ingestion of gastric juice and then the effect of intestinal fluid. A találmány szerinti olvasztott-extrudált készítmények tartós hatóanyagleadású profilját megváltoztathatjuk, például változtatjuk a retardant mennyiségét pl. persistent change meltextruded compositions release profile, e.g., varying the amount of retardant e. hidrofób anyag; hydrophobic material; változtatjuk a lágyító mennyiségét a hidrofób anyaghoz képest; varying the amount of plasticizer relative to hydrophobic material; további komponenseket vagy segédanyagokat építünk be; Additional components or additives are incorporated; megváltoztatjuk a gyártási módszert stb. Changing the method of manufacture, etc..

A. találmány más megoldásaiban az olvasztott-extrudált anyagot az opioid agonista és/vagy bevont opioid antagonista részecskék beépítése nélkül állítjuk elő, amelyet azután adunk az extrudátumhoz. In other embodiments of the invention A-melt extruded material is prepared without the inclusion of the opioid agonist and / or coated opioid antagonist particles, which is added thereafter to the extrudate. Az ilyen készítményekben jellemzően a hatóanyagot és az extrudált mátrixot együtt keverjük össze és az elegyet azután tablettázzuk, hogy elérjük az opioid agonista lassú leadását. Such formulations typically will have the active agent and the extruded matrix is ​​mixed together and then the mixture would be tableted in order to achieve slow release of the opioid agonist. Az ilyen készítmények előnyösek lehetnek például mikor a készítményben lévő terápiásán aktív anyag érzékeny a hidrofób és/vagy retardant anyag lágyításához szükséges hőmérsékletre . Such formulations may be advantageous, for example, when the therapeutically active substance in the composition is sensitive / or temperature required for softening the hydrophobic material and the retardant.

P-0234 P-0234

PC-T/US01/04347 •« · PC T / US01 / 04347 • «·

Bizonyos megoldásokban az opioid antagonista granulátumként egy első szabályozott leadású mátrixban van diszpergálva és az opioid agonista granulátumként egy második szabályozott leadású mátrixban van diszpergálva; In certain embodiments, the opioid antagonist is dispersed in a granular form with a first controlled release matrix and an opioid agonist dispersed in a second granulate controlled release matrix; az első szabályozott leadású mátrix az opioid antagonista és a második szabályozott leadású mátrix az opioid agonista szabályozott leadását biztosítja. the first controlled release matrix provides a controlled release of the opioid antagonist and the second controlled release matrix of the opioid agonist. Bizonyos megvalósításokban az első és második mátrix az opioid agonistát és opioid antagonistát lényegében azonos sebességgel adja le. In certain embodiments, the first and second matrix delivers an opioid agonist and an opioid antagonist in a substantially equal rate. Más megvalósításokban az opioid antagonistából granulátumot készítünk, amely az antagonistát diszpergálva tartalmazza a szabályozott leadású mátrixban, a granulátumot egyesítjük az opioid agonistával és egy további szabályozott leadású anyaggal úgy, hogy az opioid agonista és opioid antagonista leadása előnyösen azonos sebességgel történik. In other embodiments, the opioid antagonist granules are prepared by dispersing the antagonist comprises the controlled release matrix, the granules are combined with the opioid agonist and a further controlled release material such that the opioid agonist and opioid antagonist release preferably takes place at the same speed.

A jelen találmány szerinti orális készítmény továbbá tartalmazhat egy vagy több hatóanyagot az opioid agonista és antagonista mellett, amely további hatóanyagok szinergisztikus hatást fejthetnek ki. The oral composition of the present invention may further comprise one or more drugs in addition to the opioid agonist and antagonist that can have an additional active synergistic effect. Ezért bizonyos megvalósításokban az opioid antagonistán kívül a készítmény két opioid agonista kombinációját tartalmazhatja. Therefore, in addition to the opioid antagonist, the composition may comprise a combination of two opioid agonists in certain embodiments. Például a készítmény tartalmazhat két különböző tulajdonságokkal rendelkező opioid agonistát, mint felezési idő, oldhatóság, hatásosság és az előbbiek bármely kombinációja. For example, the composition may include two opioid agonist having different properties, such as half-life, solubility, potency, and any combination thereof. Még további megvalósításokban az opioid antagonistán kívül egy vagy több opioid agonista és egy további nem-opioid hatóanyag is lehet. In yet further embodiments, in addition to the opioid antagonist may be one or more opioid agonist and a non-opioid drug is also another. Ilyen nem-opioid hatóanyagok előnyösen további fájdalomcsillapítást biztosítanának például aspirin; Such non-opioid drugs would preferably provide additional analgesia would e.g., aspirin; acetaminofen; acetaminophen; nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAIDS), pl. nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAIDS) such as. ibuprofen, ketoprofen, stb.; ibuprofen, ketoprofen, etc .; N-metil-D-aszpartát-(NMDA) receptor antagonisták, pl. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists, e. morfinán mint dextrometorfan vagy dextrorfan vagy ketamin; morphinan such as dextromethorphan or dextrorphan, or ketamine; ciklooxigenáz-II gátlók (COX-II gátlók) és/vagy glicin receptor antagonisták. cyclooxygenase-II inhibitors (COX-II inhibitors) and / or glycine receptor antagonists.

A jelen találmány bizonyos előnyös megoldásaiban lehetőség van kisebb dózisú opioid analgetikumok alkalmazására további nem-opioid agonista beépítésével, mint NSAID vagy COX-II gátló. In certain preferred embodiments of the present invention, it is possible to further non-opioid agonist opioid analgesics incorporation of lower doses of application, such as an NSAID or a COX-II inhibitor.

Egyik vagy mindkét hatóanyagot kisebb- mennyiségben alkalmazva ····. Using one or both drugs or lesser amounts ····.

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 emberek esetében csökkennek a tényleges fájdalom kezeléssel kapcsolatos mellékhatások. For PGT / US01 / 04347 people are side effects associated with effective pain management are reduced.

Megfelelő nem-szteroid gyulladáscsökkentő anyagok a következők lehetnek: ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofen sav, fluprofen, bucloxin sav, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamin sav, meclofenamin sav, flufenamin sav, niflumin sav, tolfenamin sav, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam vagy isoxicam és hasonlóak. Suitable non-steroidal anti-inflammatory agents include the following: ibuprofen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenic acid, fluprofen, bucloxin acid, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, meclofenamin acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam or isoxicam, and the like. Ezek megfelelő dózisai a szakemberek által jól ismertek. These dosages are well known by the appropriate professionals.

N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptor antagonisták jól ismertek az irodalomban és felölelik például a morfinánokat, mint dextromethorphan vagy dextrorphan, ketamin, d-methadon vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit. N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonists are well known in the art and include for example, morphinans such as dextromethorphan or dextrorphan, ketamine, d-methadone or pharmaceutically acceptable salts thereof. A jelen találmány céljainak megfelelően az NMDA antagonista felöleli azokat a hatóanyagokat is, amelyek gátolják az NMDA-receptor fontos sejten belüli következményét, pl. For the purposes of the present invention, the NMDA antagonist also encompasses agents which inhibit the consequences of NMDA receptors in the important cellular, eg. ganglozid mint GMi vagy GT :b , fenotiazin mint trifluoperazin vagy naftalinszulfonamid mint N-(6aminohexil)-5-kloro-l-naftalinszulfonamid. ganglozid as lyso or GT: b a phenothiazine such as trifluoperazine or a naphthalenesulfonamide such as N- (6aminohexil) -5-chloro-l-naphthalenesulfonamide. Megállapították, hogy ezek a hatóanyagok gátolják a tolerancia és/vagy dependencia kialakulását a függőséget okozó gyógyszereken, pl. It was found that these drugs inhibit the development of tolerance and / or dependence on the addictive drug, e. narkotikus analgetikumok, mint morfin, kodein stb. narcotic analgesics such as morphine, codeine, etc. (5321012 sz. és 5556838 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) és csökkentik a krónikus fájdalmat (5502058 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). (United No. 5,321,012. 5,556,838 and no. U.S. Patent) and reduce chronic pain (No. 5,502,058. United States Patent). Az NMDA antagonista lehet önmagában vagy helyi érzéstelenítővei, mint lidokain, kombinálva a fenti szabadalmakban leírtak szerint. The NMDA antagonist may be alone or a local anesthetic such as lidocaine, as described in combination with the above patents by.

Glicin receptor antagonisták alkalmazását a krónikus fájdalom kezelésében és az ilyen gyógyszereket az 5514680 sz. Glycine receptor antagonists application No. 5514680 and in the treatment of such drugs for chronic pain. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertették. U. S. Patent disclosed.

COX-2 gátlók ismertek az irodalomban és sok ciklooxigenáz-2 gátlásra képes kémiai szerkezetet ismerünk. COX-2 inhibitors are known in the art and many are known capable of cyclooxygenase-2 inhibition chemical structure. COX-2 gátlókat ismertettek pl. COX-2 inhibitors are described, e. az 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752, to 5616601, 5604260, 5593994, 5550142, 5536752,

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ···* «·« PCT / US01 / 04347 * ··· "·"

'·?* • : '· * •?:

i?.' i ?. '

5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 és az 5130311 sz. 5521213, 5475995, 5639780, 5604253, 5552422, 5510368, 5436265, 5409944 and No. 5130311. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban. United States Patents. Bizonyos előnyös COX-2 gátlók lehetnek a celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-metoxi-2-naftilecetsav (6-MNA), MK-966 (Vioxx), nabumeton (6MNA prodrug), nimesulid, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 vagy ezek kombinációi. Certain preferred COX-2 inhibitors include celecoxib (SC-58635), DUP-697, flosulid (CGP-28238), meloxicam, 6-methoxy-2-naphthylacetic acid (6-MNA), MK-966 (Vioxx), nabumetone ( prodrug 6-MNA), nimesulide, NS-398, SC-5766, SC-58215, T-614 or combinations thereof. A COX-2 inhibitor dózisszint, amely terápiásán hatásos opioid analgetikummal kombinálva az előírás szerint 0.005 - 140 mg / testsúly kilogramm / nap. The COX-2 inhibitor dosage levels, which in combination with a therapeutically effective opioid analgesic according to the prescriptions from 0005 to 140 mg / kg body weight / day. Választásképpen adható COX-2 gátló mennyisége 0.25 mg - 7 g betegenként, naponta, opioid analgetikummal kombinálva. Selection fact be a COX-2 inhibiting amount of 12:25 mg - 7 g per patient per day, in combination with an opioid analgesic.

Még további megvalósításokban lehet nem opioid hatóanyag, amely a fájdalomcsillapítástól eltérő, más kívánt hatást biztosít például köhögéscsillapító, köptetők, decongestant, antihistamin gyógyszerek, helyi érzéstelenítek és hasonlóak. Even further embodiments may be a non-opioid drug that provides other than analgesia, e.g., antitussive other desired action, expectorant, decongestant, antihistamine drugs, local anesthetics, and the like.

A találmány bizonyos előnyös megoldásaiban a szabályozott leadású orális készítmény egy opioid agonistát és egy opioid antagonistát tartalmaz acetaminofénnél egyesítve. In certain preferred embodiments of the invention, the controlled release oral composition comprises an opioid agonist and an opioid antagonist is combined with acetaminophen.

Acetaminofen egy analgetikus/antipiretikus hatóanyag, amelyet mérsékelt fájdalom (például fejfájás, neuralgia és vázizom fájdalmak) kezelésére alkalmaznak. Acetaminophen an analgesic / antipyretic drug which has been used to treat moderate pain (headache, neuralgia, and musculoskeletal pain). A felnőtteknek ajánlott napi dózis 325 - 600 mg 4 óránként, nem haladhatja meg a 4 g/24 óra teljes dózist. The recommended adult daily dosage is from 325 to 600 mg every 4 hours, not to exceed 4 grams / 24 hour total dosage. Az azonnali leadású acetaminofen maximális dózisa 1000 mg körüli. The maximum dose of immediate release acetaminophen is about 1000 mg.

A jelen találmány készítményei és módszerei magukban foglalhatják a fenti acetaminofen dózisokat, vagy kisebb 4 órás intervallumokban adott dózisokat. compositions and methods of the present invention may include the above doses of acetaminophen, or, where smaller doses four hour intervals. Ezért lehetséges, hogy a jelen találmánnyal összhangban előállított szabályozott leadású készítmények a 325 - 600 mg dózisnál nagyobb összes acetaminofen dózist tartalmaznak, de a dózisok leadása szabályozott módon egy hosszabb adagolási intervallum alatt történik (például 8 óra vagy hosszabb idő alatt). Therefore, it is possible that controlled release formulations prepared in accordance with the present invention to 325 - all contain acetaminophen dose with doses of 600 mg, but the doses delivered in a controlled manner over a longer dosing interval (e.g., 8 hours or more).

Szándékunk, hogy a készítményekben lévő acetaminofen és opioid agonista dózisa és a jelen találmány módszere hasonló vagy azonos legyen a kereskedelemben már kapható és klinikusok által elfogadott dózisokhoz. Intended to acetaminophen and opioid dose in the compositions and method of the present invention have agonist similar or identical to commercially available and have been adopted by clinicians doses. Az acetaminofen opioid agonistákP-0234 Acetaminophen opioid agonistákP-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

I I

Β · ·« » « · • · · • · ·«·« kai rögzített összetételben (például kodein, oxikodon és hidrokodon) kereskedelmi forgalomban kapható az Amerikai Egyesült Államokban. Β · «» «• · · · • · ·« · «kai is available in fixed proportions (eg, codeine, oxycodone and hydrocodone) commercially available in the United States. Acetaminofen/kodein összetételek orális kapszulás dózisa jellemzően lehet: 325 mg acetaminofen és 15 mg kodeinfoszfát, 325 mg acetaminofen és 30 mg kodein-foszfát és 325 mg acetaminofen és 60 mg kodein-foszfát. The dosage of compositions of acetaminophen / codeine oral capsules may be typically 325 mg acetaminophen and 15 mg codeine phosphate, 325 mg acetaminophen and 30 mg codeine phosphate and 325 mg acetaminophen and 60 mg codeine phosphate. Tabletták jellemző dózisa lehet: 300 mg acetaminofen és 7,5 mg kodein-foszfát, 300 mg acetaminofen és 15 mg kodein-foszfát, 300 mg acetaminofen és 30 mg kodein-foszfát és 300 mg acetaminofen és 60 mg kodeinfoszfát . Tablets A typical dose can be 300 mg acetaminophen and 7.5 mg codeine phosphate, 300 mg acetaminophen and 15 mg codeine phosphate, 300 mg acetaminophen and 30 mg codeine phosphate and 300 mg acetaminophen and 60 mg codeine phosphate.

Hidrokodon/acetaminofen kapszulák 5 mg hidrokodon (bitartarát só) és 500 mg acetaminofen jellemző rögzített összetételben kaphatók. Hydrocodone / acetaminophen capsules are available in 5 mg of Hydrocodone (bitartrate salt) and a fixed characteristic of acetaminophen 500 mg composition. Hidrokodon/acetaminofen tabletták a következő rögzített összetételekben kaphatók: 500 mg acetaminofen és 2,5 mg hidrokodon-bitartarát, 500 mg acetaminofen és 5 mg hidrokodonbitartarát, 500 mg acetaminofen és 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 7,5 mg hidrokodon-bitartarát és 650 vagy 750 mg acetaminofen és 10 mg hidrokodon-bitartarát és 500, 650, 660 mg acetaminofen. Hydrocodone / acetaminophen tablets are the following fixed compositions: 500 mg acetaminophen and 2.5 mg hidrokodonbitartarát, 500 mg acetaminophen and 5 mg hidrokodonbitartarát, 500 mg acetaminophen and 7.5 mg and 7.5 mg hidrokodonbitartarát hidrokodonbitartarát and 650 or 750 mg acetaminophen and 10 mg hydrocodone bitartrate and 500, 650, 660 mg acetaminophen. Oxikodon/acetaminofen kapszulák és kapletek 5 mg oxikodon (hidroklorid só) és 500 mg acetaminofen, tabletták pedig 5 mg oxikodon hidroklorid és 325 mg acetaminofen rögzített összetételben kaphatók. Oxycodone / acetaminophen capsules and caplets 5 mg oxycodone (as the hydrochloride salt) and 500 mg acetaminophen and 5 mg oxycodone tablets are available in hydrochloride and 325 mg acetaminophen fixed composition.

A fenti rögzített összetételek csak információként szolgálnak és nem jelentik az opioid és acetaminofen lehetéges mennyiségeinek korlátozását a találmány szerinti készítményekben. The above formulations are only fixed information and not intended to limit the amounts of opioid and acetaminophen possible sources of the compositions of the present invention. Az ismertetettekkel és a jelen találmánnyal összhangban bizonyos megoldásokban az opioid agonista/opioid antagonista/acetaminofen összetételek nagyobb vagy kisebb opioid agonista vagy acetaminofen dózisok lehetnek és egyebek mellett az opioid agonista-acetaminofen arány változik a készítményben alkalmazott adott opioid agonista és opioid antagonista szerint és az opioid antagonista mennyisége alapján. The described and the present invention in accordance with certain embodiments, the opioid agonist / opioid antagonist / acetaminophen combinations of opioid agonist or acetaminophen include among other things, the opioid agonist, acetaminophen ratio varies particular opioid employed in the formulation agonist and opioid according antagonist and the opioid doses greater or lesser based on the amount of antagonist.

Bizonyos előnyös megoldásokban az orális készítmény egy opioid agonistát (hidrokodon vagy oxikodon), egy opioid antagonistát (naltrexon, naloxon és nalmefén) és acetaminofént tartalmaz . In certain preferred embodiments, the oral composition comprises an opioid agonist (hydrocodone or oxycodone), an opioid antagonist (naltrexone, naloxone and nalmefene) and acetaminophen.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 ·»·» ·« · ·« Μί« a Ci ···· « · ν ·· · ·· · · ···· » ·»· PCT / US01 / 04347 · »·» · «·« Μί «Ci ····« ν ·· · · · · ·· ···· »·» ·

Még további megvalósításokban lehet jelen nem opioid hatóanyag a fájdalomcsillapítástól eltérő, más kívánt hatással pl. Even further embodiments may present a non-opioid drug other than analgesia, eg, other desired effect. köhögéscsillapító, köptetők, decongestant, antihistamin gyógyszerek, helyi érzéstelenítők és hasonlóak. antitussive, expectorant, decongestant, antihistamine drugs, local anesthetics, and the like.

A következő példák a jelen találmány számos előnyét mutatják be és semmilyen módon nem korlátozzák az igénypontokat. The following examples illustrate the many advantages of the present invention and in no way limit the claims.

P-0234 P-0234

PGT/US04V0434A PGT / US04V0434A

Példák. Examples.

1. példa. Example 1.

Szabályozott leadású morfin/naltrexon magok. Controlled release morphine / naltrexone cores.

A példában szabályozott leadású naltrexon magot (antagonista) állítunk elő, amelyet szabályozott leadású opioid (agonista) termékekbe építünk be. a controlled-release naltrexone in Example core (antagonist) is prepared by, incorporated into controlled release opioid products (agonist).

Morfin/Naltrexon CR kapszula. Morphine / Naltrexone CR capsule.

Naltrexon szabályozott leadású magot (NXCR) fejlesztünk ki, amelyet más opioid szabályozott leadású magokat tartalmazó kemény zselatin kapszulákba építünk be. Naltrexone controlled release core (NXCR) will be developed, which is incorporated into capsules containing other opioid controlled release hard gelatin cores regulated. Példaként morfin-szulfát szabályozott leadású magokat (MSCR) készítünk, NXCR magokkal összekeverjük és az elegyet kapszulázzuk. As an example, morphine sulfate controlled release seeds (MSCRM) were prepared, mixed with NXCR seeds and the mixture is encapsulated.

1A. 1A. Formula: NXCR magok. Formula: NXCR seeds.

!Komponensek ! Components Mennyiség/ Quantity/ Mennyiség/ Quantity/
1 1 1 1 1 1 egység mg unit mg sarzs g batch g
1. First gyógyszer drug !Naltrexon hidroklorid ! Naltrexone Hydrochloride 2,0 2.0 14, 0 14 0
rétegezés Overlays í 1 1 f 1 1
:Non-pareil magok : Non-pareil cores 96, 0 96: 0 672, 0 672, 0
! ! (30/35 mesh) (30/35 mesh)
íPlasdone 030 íPlasdone 030 1,0 1.0 7,0 7.0
:Talkum : Talc 1,0 1.0 7,0 7.0
-------------------------------- r --------------------------------------- ! R ----------------- -------------------------------- ----------------------! Víz Water “I "I l_ L_ 280 280
2. Second záró réteg barrier layer !Opadry Clear (hydroxijpropil-metil-cellulóz) ! Opadry Clear (hydroxijpropil methylcellulose) 5, 0 5 0 35, 0 35: 0
! ! VÍZ WATER -----------------! -----------------! 315,0 315.0 __1 __1
3. Third tartós durable !Eudragit RS30D ! Eudragit RS30D 13, 23 13, 23 92, 61 92, 61
leadású bevonat release coating ! ! (száraz) (dry)
!Tributil-citrát ! Tributyl citrate 3,51 3.51 24,57 24.57 1 1
ί Tween 8 0 Tween ί 8 0 0, 03 0, 03 0,21 0.21
Talkum talc 13,23 13.23 92,61 92.61
! ! Víz Water 624, 0 624 0
4. 4th záró réteg barrier layer ! ! Opadry Clear (hydroxi- Opadry Clear (hydroxi- 5, 0 5 0 .. .. 25, 0 25: 0
propil-metil-cellulóz) hydroxypropyl methyl cellulose)
! ! VÍZ WATER 315,0 315.0
Összesen All 'Γ--------------------------------------------1 'Γ 1 -------------------------------------------- r r 140, 0 140: 0 980,0 980.0
L_ L_

Magkészítési eljárás (NXCR magok). Seed-preparation procedure (NXCR cores).

1. Naltrexon hidrokloridot és plasdone—t vízben feloldunk. 1 Naltrexone hydrochloride and Plasdone is dissolved in water. A hatóanyag oldatot non-pareil magokra permetezzük Wurster betétes fluidágyas bevonóban. The drug solution was sprayed onto non-pareil cores depositor Wurster fluid bed coater. Zárórétegként Opadry Clear oldatot permetezünk rá. Opadry Clear as a barrier layer solution is applied.

2. Opadry Clear oldatot permetezünk a hatóanyaggal ellátott magokra zárórétegként a fluidágyas bevonóban. 2. Opadry Clear solution was sprayed onto cores having the active ingredient as a barrier to the fluid bed coater.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 «<Η PCT / US01 / 04347 «<Η

3. Eudragit RS30D-t, tributil-citrátot, Tween 80-at és talkumot vízben diszpergálunk. 3. Eudragit RS30D, tributyl citrate, Tween 80 and talc is dispersed in water. A diszperziót a magokra permetezzük a fluidágyas bevonóban. The dispersion is sprayed onto the cores in a fluidized bed coater.

4. Opadry Cleart vízben feloldunk. It was dissolved in 4 Opadry Clear into water. Az oldatot a magokra permetezzük fluidágyas bevonóban. The solution was sprayed onto the cores in a fluidized bed coater.

5. A magokat 60 °C-on 24 órát kezeljük. 5. Seeds were treated for 24 h at 60 ° C.

Kioldódási módszer. Dissolution method.

1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti II típusú (lapátos) módszer, 50 fordulat/perc 37 °C-on Device 1: United States of America Type II (Paddle) Method of Pharmacopeia, 50 rotations / min at 37 ° C

2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 12, 24 és 36 óra 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 12, 24 and 36 hours

3. Közeg: 900 ml foszfát puffer pH 6,5 3. Media: 900 ml phosphate buffer pH 6.5

4. Analitikai módszer: HPLC 4. Analytical Method: HPLC

Eredmények és összefoglalás. Results and summary.

Az NXCR magok a következő kioldódási eredményeket adják: The NXCR cores provide the following dissolution results:

Idő óra time clock i 1 i i i 1 4 ! 4! 8 8 i 12 12 i ί 18 J_ _ ί 18 _ J_
átlagos kioldódott % mean% dissolved t IÖ ! t io! 13 ! 13! 24 24 1 40 1 of 40 ! ! 75 75

nd=nem mérhető nd = not measurable

A kioldódási eredmények azt mutatják, hogy a naltrexon hatóanyag leadási sebessége alkalmas lehet 24 óránkénti adagolásra. The dissolution results show that the drug release rate of naltrexone could be suitable for dosing every 24 hours.

1B. 1B. Formula (morfin magokat tartalmazó- készítmény-MSCR magok). Formula (morphine cores tartalmazó- Formulation MSCRM cores).

- ------------ --- — - ------------ --- - Komponensek components Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg - Mennyiség/ sarzs kg Amount / batch kg “I "I
1. hatóanyag felvitel L ... First drug loading L ... Morfin-szülfát Morphine-born tree 60,0 60.0 45, 0 45: 0
Laktóz.por finom Laktóz.por fine 12,0 12.0 9,0 9.0
EudragitRS30D EudragitRS30D (száraz) (dry) 2,0 2.0 1,5 1.5
Povidone Povidone 3,5 3.5 2, 63 2, 63 - -
Nupareil PG 30/35 NuPareil PG 30/35 16,8 16.8 i i 12,6 12.6
Opadry blue Opadry blue 4,9 4.9 3, 68 3, 68
Víz Water 31,5 31.5
2. szabályozott leadású bevonat Second controlled release coating MSIR magok (1. MSIR cores (first lépés) step) 99,2 99.2 —— - 74,41 74.41 “1 "1
EudragitRS30D EudragitRS30D (száraz) (dry) 4,712 4.712 3, 53 3, 53
L L EudragitRL30D EudragitRL30D (száraz) (dry) 0,248 0.248 0, 19 0 19 Ί Ί
Trietil-citrát Triethyl citrate 0, 992 0, 992 0,74 0.74
Talkum talc 1, 884 1, 884 1, 49 1, 49
Opadry blue Opadry blue 5, 639 5 639 4,23 4.23
L__________ _____ ... _____ L__________ ... Víz Water “Τ' "Τ ' qs qs 1 1
Összesen All 112,675 112.675 159 159

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 i PCT / US01 / 04347 i

·«·· ·* φ · c ..· ·: ·... ··«« · »«» · '·· * · φ c .. · · · · ... ·· «« · »« »

Gyártási eljárás. Manufacturing process.

1. Povidone-t és Eudragit RS30D-t vízben diszpergálunk. 1. povidone and Eudragit RS30D are dispersed in water. Belekeverjük a morfin-szulfátot és laktózt. Stir morphine sulfate and lactose.

2. A magokat Rotor processzorba töltjük. 2. The cores were filled into Rotor processor. A hatóanyag porkeveréket és a kötőanyag oldatot a magokra permetezzük. powder blend and the binder solution is sprayed onto the cores of the active ingredient.

3. A fenti magokat filmbevonattal látjuk el a Rotor processzorban . 3. These cores are film coated with the Rotor processor.

4. Eudragit RS30D-t, RL30D—t, talkumot és trietil—citrátot vízben diszpergálunk. 4. Eudragit RS30D, RL30D, t, talc and triethyl citrate are dispersed in water. A fenti magokat bevonattal látjuk el Wurster betétes fluidágyas bevonóban. These cores are coated in a Wurster fluid bed coater depositors.

5. A magokat kezeljük. 5. The treated seeds.

Kioldódási módszer. Dissolution method.

1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti II típusú (lapátos) módszer, 100 fordulat/perc 37 °C-on Device 1: United States of America Type II (Paddle) Method of Pharmacopeia, 100 rpm / min at 37 ° C

2. Mintavételi idő: 1, 2, 4-, 12, 24 és 36 óra 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 12, 24 and 36 hours

3. Közeg: 700 ml szimulált gyomornedv (SGF) az első 55 percben, aztán kicserélve 900 ml szimulált bélnedvre (SIF) 3. Media: 700 ml simulated gastric fluid (SGF) at the first 55 minutes, then 900 ml of simulated intestinal fluid having exchanged (SIF)

4. Analitikai módszer: HPLC 4. Analytical Method: HPLC

Eredmények és összefoglalás. Results and summary.

Az MSCR magok a következő kioldódási eredményeket adják: MSCRM The seeds are given in the following dissolution results:

··· · · ·

idő óra time clock —-r-— ------1— ! --r-- ------ 1! 1 ! 1! I 1 I 1 2 2 í 4 t 4 ! ! θ θ ! ! 12 12 : 18 18 ! ! 24 24
átlagos kioldódott % mean% dissolved * Λ í * 4 1 I *3 t Λ * t * t * 3 4 1 I 8 8 í 23 í 23 ! ! 49 49 ! ! 7h ! ! 83 83 1 85 1 of 85

A kioldódási eredmények azt mutatják, hogy a morfin-szulfát hatóanyag leadási sebessége alkalmas lehet 24 óránkénti adagolásra. The dissolution results show that the release rate of morphine sulfate could be suitable for dosing every 24 hours drug.

IC. IC. Formula: Morfin CR/Naltrexon CR kapszula. Formula: Morphine CR / Naltrexone CR capsule.

---------------------- — ---------------------- - Komponensek ί Mennyiség/ j egység mg Ί Components Amount / unit mg j Mennyiség/ sarzs kg Amount / batch kg
1.kapszulázás 1.kapszulázás Morfin-szulfát CR magok i 112,675 Morphine sulphate CR i cores 112.675 159 159
Naltrexon HCL CR magok ! Naltrexone HCl CR nuclei! 140,0 140.0 .105 .105
Összesen All 232, 675 232, 675 264 264

Gyártási eljárás. Manufacturing process.

P-0234PG-T/US01/04347 í 0234PG-P-T / US01 / 04347 t

112,675 mg MSCR magokat (IB. példa) és 140 mg Naltrexon CR magokat (1A. példa) megfelelő méretű kapszulába töltjük. 112.675 mg MSCRM cores (IB. Example) and 140mg cores Naltrexone CR (Ex. 1A) is filled into capsules of suitable size.

.··· ··· . . · · · · · ·. példa. example. .·.*· * · · . ·. · * * · ·

Hidromorfon/Naltrexon CR kapszula. Hydromorphone / Naltrexone CR capsule. . .

Naltrexon szabályozott leadású pelleteket fejlesztünk ki, ·· · amelyet más opioid szabályozott leadású pelleteket tartalmazó /. We develop Naltrexone controlled release pellets, ·· · containing other opioid controlled release pellets /. ζ *·*·· kemény zselatin kapszulába építünk be. ζ * · * ·· hard gelatin capsule is incorporated. Példaként hidromorfon hidroklorid szabályozott leadású pelleteket (HHCR) készítünk, prepared hydromorphone hydrochloride controlled release pellets (HHCR) As an example,

Naltrexon CR pelletekkel összekeverjük és kapszulázzuk. mixed with Naltrexone CR pellets and encapsulated.

2A. 2A. Formula: Naltrexon hidroklorid CR pelletek. Formula: Naltrexone hydrochloride CR pellets.

Komponens component Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs mg Amount / batch mg
Nalterxon HCl Nalterxon HCl 2,0 2.0 33,3 33.3
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 70, 0 70: 0 1166,7 - 1166.7 -
Eudragit RLPO Eudragit RLPO — J - J 8, 0 8: 0 Γ Γ 133, 3 133: 3
Sztearinsav stearic 40, 0 40: 0 666,7 666.7
Összesen All 120, 0 120: 0 2000,0 2000.0

Élj árás. Method III.

1. Naltrexon hidrokloridot, Eudragit RSPO-t, Eudragit RLPO-t és sztearinsavat egy ikerhéjas keverőben összekeverünk. 1 Naltrexone hydrochloride, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO, and stearic acid were mixed in a twin-shell blender.

2. Az összekevert anyagot folyamatosan ikercsigás extrudélóba adagoljuk és a képződött szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze. 2. The mixed material is continuously collected in a twin screw extrudélóba added and the resulting fibers conveyor.

3. A szálakat a szállítószalagon lehűlni hagyjuk. 3. Allow the strands to cool on the conveyor.

4. A lehűtött szálakat szemcsézővel pelletekre vágjuk. 4. The cooled strands are cut into pellets granulator.

5. A pelleteket szitáljuk, a kívánt méretű szitált részt gyűjtjük. 5. Screen the pellets were sieved to the desired size hand collected.

Kioldódási módszer. Dissolution method.

1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti I típusú (kosaras) módszer, 75 fordulat/perc 37 °C-on Device 1: United States of America Type I (Basket) method of Pharmacopeia 75 rev / min at 37 ° C

2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12 óra 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12 hours

3. Közeg: 700 ml szimulált gyomornedv (SGF) az első órában aztán kicserélve 900 ml szimulált bélnedvre (SIF) 3. Media: 700 ml simulated gastric fluid (SGF) within the first hour and then exchanged in 900 ml simulated intestinal fluid (SIF)

4. Analitikai módszer: HPLC 4. Analytical Method: HPLC

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 i PCT / US01 / 04347 i

Eredmények . Results .

! ! Idő óra ' ϊ ΐ 2 í 4 ί 8 ! Time h 'ϊ ΐ 2 t 4 ί 8! 1*2 ! 1 * 2!

φ ['átlagös“kiöldódött''%7Z'”7I-'A 3 ü?”l'20' 3 T2773 L'37?6“t4573'j φ [ 'average' kiöldódött ''% 7Z '' 7I-'A 3 ü? 'l' 20 '3 37 L'T2773? 6 "t4573'j

2Β. 2Β. Formula (Hidromorfon hidroklorid CR pelletek). Formula (Hydromorphone hydrochloride CR pellets).

Komponensek components Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs kg Amount / batch kg
Hidromorfon HCI hydromorphone HCl 12,0 12.0 3,2 3.2
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76, 5 76: 5 20,4 20.4
Etil-cellulóz Ethylcellulose 4,5 4.5 1,2 1.2
Sztearil-alkohol Stearyl alcohol 27, 0 27, 0 7,2 7.2
Összesen All 120,0 120.0 32, 0 32, 0

r*· · r *

Élj árás. Method III.

1. A sztearil-alkohol lemezkéket ütőmalomban megőröljük. 1. stearyl alcohol flakes ütőmalomban ground.

2. Hidromorfon hidrokloridot, Eudragitot és a megőrölt sztearil-alkoholt ikerhéjas keverőben összekeverjük. 2. Hydromorphone hydrochloride, Eudragit, and milled Stearyl Alcohol in a twin shell blender are mixed.

3. Az összekevert anyagot folyamatosan ikercsigás extrudálóba adagoljuk és a képződött szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze. 3. The mixed material is continuously collected in a twin screw extruder and the resulting fibers are fed conveyor.

4. A szálakat a szállítószalagon lehűlni hagyjuk. 4. Allow the strands to cool on the conveyor.

5. A lehűtött szálakat szemcsézővel pelletekre vágjuk. 5. The cooled strands are cut into pellets granulator.

6. A pelleteket szitáljuk, a kívánt méretű szitált részt gyűjtjük. 6. Screen the pellets were sieved to the desired size hand collected.

Kioldódási módszer. Dissolution method.

1. Készülék: Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti I típusú (kosaras) módszer, 100 fordulat/perc 37 °C-on Device 1: United States of America Type I (Basket) method of pharmacopoeia, 100 rpm / min at 37 ° C

2. Mintavételi idő: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24 óra 2. Sampling Time: 1, 2, 4, 8, 12, 18, 24 hours

3. Közeg: 900 ml SIF (Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve) + 3 g nátrium-klorid literenként 3. Media: 900 ml of SIF (United States Pharmacopeia) + 3 g NaCl per liter

4. Analitikai módszer: HPLC 4. Analytical Method: HPLC

Eredmények. Results.

Idő óra ϊ Ϊ ] 2 ] 4 ! Time clock ϊ Ϊ] 2] 4! 8 i 12 Γ 8 12 i Γ 18 ί 18 ί 24 24
átlagos kioldódott % j 12,6 j 23,8 ; average dissolved j 12.6 j 23.8%; 43,2 ί 69,5 ί 84,7 ί Ί 43.2 69.5 84.7 ί ί 96,5 ί 96.5 ί 10 0,8 10 0.8

2C. 2C. Formula: Hidromorfon hidroklorid CR/Naltrexon CR kapszula. Formula: Hydromorphone hydrochloride CR / Naltrexone CR capsule.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 • · PCT / US01 / 04347 • ·

Komponensek i i components Mennyiség/ í Quantity / t Mennyiség/ Quantity/
1 1 1 1 egység mg ! unit mg! sarzs kg kg batch J J
Hidromorfon HCL CR pelletek | Hydromorphone HCl CR Pellets | 120,0 120.0 12,0 12.0
Naltrexon HCI CR pelíetek ! Naltrexone HCl CR pellet! 120,0 ! 120.0! 12,0 12.0 J J
Összesen ! Total! 240,0 ! 240.0! 24,0 24.0

Élj árás. Method III.

120,0 mg hidromorfon hidroklorid CR pelleteket (3.B példa) és 120,0 mg naltrexon hidroklorid CR pelleteket (3A. példa) megfelelő méretű kapszulába töltjük. 120.0 mg hydromorphone hydrochloride CR pellets (Example 3B) and 120.0 mg of naltrexone hydrochloride CR pellets (Example 3A.) Filled into capsules of suitable size.

r*· · r *

3. példa. Example 3.

CR Opioid agonista/antagonista granulátum (tablettázott). CR Opioid agonist / antagonist granulates (tablet).

Opioid agonistát (oxikodon hidroklorid) és opioid antagonistát (naltrexon hidroklorid) tartalmazó szabályozott leadású tablettákat készítünk, amelyben mindkét hatóanyag granulátumként van jelen, a granulátumok az opioid agonistát és opioid antagonistát szabályozott leadású mátrixba diszpergálva tartalmazzák. Opioid agonist (oxycodone hydrochloride) and controlled-release tablets comprising an opioid antagonist (naltrexone hydrochloride) is prepared in which both drugs are present as granules, granules dispersed in a release matrix of the opioid agonist and opioid antagonist containing controlled. A granulátumokat olvasztott viasszal (s-ztearilalkohol) egyesítve viaszos granulátumot készítünk, amelyet megőrölünk és más segédanyagokkal keverjük, majd tablettákká pséseljük. The granulates are combined with melted wax (s ztearilalkohol) prepared waxed granulation, which are ground and mixed with other excipients and then pséseljük tablets.

Komponens component Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs kg Amount / batch kg
Oxikodon HCI oxycodone HCl 10, 00 10, 00 11,00 11.00
Naltrexon HCI naltrexone HCl 0,50 0.50 0, 55 0, 55 “1 "1
Laktóz porlasztva szárított Spray-dried lactose 68,75 68.75 75, 62 75, 62
Povidone Povidone • Ί l • Ί l 5,00 5.00 5, 50 5, 50 -----1 ----- 1
Eudragit RS30D (szárított) Eudragit RS30D (dried) 10, 00 10, 00 11,00 11.00
Triacetin triacetin 2,00 2.00 2,20 2.20 -
Sztearil-alkohol Stearyl alcohol 25, 00 25, 00 27,50 27.50
Talkum talc 2,50 2.50 2, 75 2, 75 _1 _1
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 1,25 1.25 1,3 8 1.3 8
Opadry White Opadry White 5, 00 5, 00 5, 50 5, 50
Nagytisztaságú víz High purity water r--- r --- 31, 16* 31, 16 * -j j
Összesen All 130,00 130.00 L___ L___ 143,00 143.00 ____J ____J

* Maradék nedvességként a termékben marad. * Residual moisture will remain in the product as.

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

Eljárás. Process.

1. Oldat készítés: az Eudragitot triacetinnel keverve lágyítjuk. 1. Solution preparation: The Eudragit is softened with triacetin mixed. A naltrexon hidrokloridot feloldjuk a lágyított oldatban. Naltrexone hydrochloride was dissolved in the plasticized solution.

Granulálás: oxikodon hidrokloridot, porlasztva szárított laktózt és povidone-t fluidágyas granulálóba helyezünk és a fenti oldatot hozzáadjuk. Granulation: oxycodone hydrochloride, spray-dried lactose, and povidone are placed in a fluid bed granulator and sprayed with the above solution was added.

Őrlés: a granulátumot rotációs malomban őröljük. Grinding: The granules are ground in a rotary mill.

Szárítás: ha a nedvességtartalom túl magas a granulátumot szárítjuk. Drying: if moisture content is too high, the granulation is dried.

Viaszolás: sztearil-alkoholt megolvasztunk, amelyet a fenti granulátumhoz adunk keverés közben. Waxing Melt Stearyl alcohol, which is added to the granules with stirring.

Hűtés: a viaszolt granulátumot fluidágyas szárítóban hűtjük. Cooling: The waxed granules are cooled in a fluid bed dryer. Őrlés: a lehűtött viaszos granulátumot rotációs malomban megőröljük. Grinding the cooled waxed granulation is ground using a rotating mill.

.··· ♦ ·· ,·Λ . ♦ ·· · · · · Λ

·.··· ·. · · ·

8. Keverés: az őrölt viaszos granulátumot, talkumot és magnézium-sztearátot összekeverjük. 8. Blending Blend the milled waxed granulation, Talc and magnesium stearate were mixed.

9. Préselés: a keletkező granulátumot tablettaprésben préseljük . 9. Compression Compress the resultant granulation is compressed into a tablet.

10. Bevonás: Opadry-t nagytisztaságú vízben diszpergálva filmbevonó oldatot készítünk és a tablettamagokra adjuk. 10. Coating: Opadry film coating, dispersed in high purity water was prepared and added to the tablet cores.

. . példa. example.

CR Opioid agonista/antagonista granulátum (tablettázott). CR Opioid agonist / antagonist granulates (tablet).

Opioid agonistát (morfin-szulfát) és opioid antagonistát (naltrexon hidroklorid) tartalmazó szabályozott leadású tablettákat készítünk. preparing an opioid agonist (morphine sulfate) and controlled-release tablets comprising an opioid antagonist (naltrexone hydrochloride). A szabályozott leadású tabletták az opioid agonistát és opioid antagonistát szabályozott leadású mátrixba diszpergálva tartalmazó granulátumokból állnak. The controlled release tablets are dispersed in a release matrix of the opioid agonist and opioid antagonist containing regulated granules. A granulátumokat olvasztott viasszal (sztearil-alkohol) egyesítve viaszos granulátumot készítünk, amelyet megőrölünk és más segédanyagokkal keverjük, majd tablettákká pséseljük. The granulates are combined with melted wax (stearyl alcohol) was prepared waxed granulation, which are ground and mixed with other excipients and then pséseljük tablets.

P-0234 P-0234

PCT/US01/01347 i PCT / US01 / 01347 i

• » ♦ « · · · • »♦« · · ·

Komponens component “ - J "- J Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs ka Quantity / batch ka ---1 --- 1
Morfin-szulfát (pentahidrát) Morphine Sulfate (pentahydrate) 30,00 30.00 108,00 108.00
Naltrexon HC1 naltrexone HC1 0,50 0.50 1,8 1.8
Laktóz porlasztva szárított Spray-dried lactose 69, 5 69: 5 250, 2 250, 2
Hidroxi-etil-cellulóz Hydroxyethyl cellulose 10,0 10.0 36, 0 36: 0 . . J J
Nagytisztaságú víz High purity water 75, 9* 75, 9 *
Cetosztearil-alkohol Cetostearyl alcohol 35,0 35.0 126,0 126.0 ____ ____
Talkum talc 3,0'---- 3.0 "---- 10, 8 10, 8
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0 7,2 7.2
Opadry Purple Opadry Purple 3,00 3.00 10, 8 10, 8 _l _l
Nagytisztaságú víz High purity water 61,2* 61.2 *
Összesen All 153, 00 153, 00 Γ Γ 550, & 550 & __ __

* Maradék nedvességként a termékben marad. * Residual moisture will remain in the product as.

Eljárás. Process.

1. Oldatkészítés: a Naltrexon hidrokloridot keverés közben nagytisztaságú vízben oldjuk. Preparation of solution 1: Naltrexone hydrochloride was dissolved in high purity water with stirring.

2. Granulálási morfin-szulfátot, porlasztva szárított laktózt és hidroxi-etil-cellulózt keverőbe helyezünk és a fenti naltrexon hidroklorid oldattal granuláljuk. 2. Granulation morphine sulfate, spray dried lactose and hydroxyethyl cellulose are placed in a mixer and granulated with the above solution of naltrexone hydrochloride.

3. Szárítás: a fenti granulátumot fluidágyas szárítóban szárítjuk. 3. Drying: The above granules were dried in fluid bed dryer.

4. Őrlés: a granulátumot megőrülj ük. 4. Milling: the psychotic granules in uk.

5. Szárítás: ha a nedvességtartalom túl magas a granulátumot szárítjuk. 5. Drying: if moisture content is too high, the granulation is dried.

6. Viaszolás: cetosztearil-alkoholt megolvasztunk, amelyet a fenti granulátumhoz adunk keverés közben. 6. Waxing Melt Cetostearyl alcohol which is added to the granules with stirring.

7. Hűtés: a viaszolt granulátumot fluidágyas szárítóban hűtjük. 7. Cooling: The waxed granules are cooled in a fluid bed dryer.

8. Őrlés: a hűtött viaszolt granulátumot megőröljük. 8. Milling: grinding the cooled waxed granulation.

9. Keverés: az őrölt viaszos granulátumot, talkumot és magnézium-sztearátot összekeverjük. 9. Blending Blend the milled waxed granulation, Talc and magnesium stearate were mixed.

10. Préselés: a keletkező granulátumot tablettaprésben préseljük. 10. Compression Compress the resultant granulation is compressed into a tablet.

11. Bevonás: Opadry-t nagytisztaságú vízben diszpergálva filmbevonó oldatot készítünk és a tablettamagokra adjuk. 11. Coating: Opadry film coating, dispersed in high purity water was prepared and added to the tablet cores.

5. példa. Example 5.

Tablettázott CR Opioid agonista/antagonista extrudátum. Tableted CR Opioid agonist / antagonist extrudate.

P-0234 P-0234

PCTAJS01/04347 PCTAJS01 / 04347

Opioid agonistát (hidromorfon hidroklorid) és opioid antagonistát (naltrexon) tartalmazó szabályozott leadású kapszulákat készítünk. preparing an opioid agonist (hydromorphone hydrochloride) and controlled release capsules containing an opioid antagonist (naltrexone). Extrudált hatóanyagot tartalmazó pelleteket készítünk etil-cellulóz és Eudragit viaszos kombinációjával, majd az elegyet ikercsigás extrudálóba adagoljuk. Extruded pellets containing the active ingredient prepared ethylcellulose and Eudragit wax combination, the mixture was added a twin screw extruder. A pelleteket kemény zselatin kapszulákba töltjük. The pellets are filled into hard gelatin capsules.

Formula: Formula:

Komponens component — —1 - -1 Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs mg Amount / batch mg
Hidromorfon HC1 hydromorphone HC1 .........- Ί .........- Ί 12, 0 12: 0 120, 0 120: 0 ___> ___>
Eudragit RSPO Eudragit RSPO 76, 0 76: 0 760, 0 760, 0
Etil-cellulóz Ethylcellulose ____________4,5_________ ____________ _________ 4.5 45, 0 45: 0 -
Sztearil-alkohol Stearyl alcohol 27,0 27.0 270,0 270.0
Naltrexon HC1 naltrexone HC1 0,5 0.5 — L - L 5, 0 5 0
Zselatin kapszula (kemény) Gelatin capsules (hard)
Összesen All 120,0 120.0 1200,0 1200.0

Élj árás. Method III.

1. Őrlés: sztearil-alkohol lemezkéket ütőmalomban megőröljük. Milling 1: stearyl alcohol flakes ütőmalomban ground.

2. Keverés: hidromorfon hidrokloridot, Eudragitot, etil-cellulózt, őrölt sztearil-alkoholt és naltrexon hidrokloridot ikerhéjas keverőben összekeverjük. 2. Blending Mix Hydromorphone hydrochloride, Eudragit, ethyl cellulose, milled Stearyl Alcohol, and Naltrexone hydrochloride was blended in a twin shell blender.

3. Extrudálás: az összekevert anyagot folyamatosan ikercsigás extrudálóba adagoljuk és a képződött szálakat szállítószalagon gyűjtjük össze. 3. Extrusion the blended material into a twin screw extruder were collected continuously added together and the resultant filaments conveyor.

4. Hűtés: a szálakat a szállítószalagon lehűlni hagyjuk. 4. Cooling Allow the strands to cool on the conveyor.

5. Pelletizálás: a lehűtött szálakat szemcsézővel pelletekre vágjuk. 5. pellet: the cooled strands are cut into pellets granulator.

6. Szitálás: a pelleteket szitáljuk, a kívánt méretű szitált részt gyűjtjük. 6. Screening: Screen the pellets were sieved to the desired size hand collected.

7. Kapszulázás: az extrudált pelleteket kemény zselatin kapszulába töltjük. 7. Encapsulating: The extruded pellets are filled into hard gelatin capsules.

6. példa. Example 6.

Tablettázott CR Opioid agonista/antagonista extrudátum. Tableted CR Opioid agonist / antagonist extrudate.

Opioid agonistát (hidrokodon-bitartarát) és opioid antagonistát (naltrexon hidroklorid) tartalmazó szabályozott leadású tablettákat készítünk. preparing an opioid agonist (hydrocodone bitartrate) and controlled-release tablets comprising an opioid antagonist (naltrexone hydrochloride). A tabletták a hatóanyagot extrudált pelletek formájában tartalmazzák. Tablets contain the active ingredient in the form of extruded pellets.

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

Formula: Formula:

Komponenes component is Mennyiség/ egység mg Quantity / unit mg Mennyiség/ sarzs ka Quantity / batch ka
Hidrokodon-bitartarát Hydrocodone bitartrate 30, 0 30, 0 15,0 15.0
Naltrexon HCI naltrexone HCl 0,5 0.5 0, 25 0, 25
Sztearil-alkohol Stearyl alcohol 44,0 44.0 __________22,-θ_________ __________ 22, -θ _________
Dikálcium-foszfát por (vízmentes) Dicalcium phosphate powder (anhydrous) 62,0 62.0 31,0 31.0
Mikrokristályos cellulóz Microcrystalline cellulose 62,0 62.0 __________31_,„0_________ __________ _ 31, "0_________
Gliceril-behenát Glyceryl behenate 20, 0 20, 0 10,0 10.0
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2,0 2.0 __________1.,.0__________ __________ first. 0__________
Opadry Red Opadry Red 10, 0 10, 0 5, 0 5 0
Nagytisztaságú víz High purity water 28,4* 28.4 *
Összesen All 230,5 230.5 115, 25 115, 25

* Maradék nedvességként a termékben marad. * Residual moisture will remain in the product as.

Eljárás. Process.

1. Őrlés: a sztearil-alkohol lemezkéket oszcilláld malomban megőröljük. Milling 1: stearyl alcohol flakes were milled in an oscillating mill.

2. Keverés: hidrokodon-bitartarátot, naloxon hidrokloridot, őrölt sztearil-alkoholt, vízmentes dikálcium-foszfátot, mikrokristályos cellulózt és gliceril—behenátot ikerhéjas keverőben összekeverünk. 2. Blending: hydrocodone bitartrate, naloxone hydrochloride, milled stearyl alcohol, anhydrous dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, and glyceryl behenate were mixed in a twin shell blender.

3. Extrudálás: az összekevert anyagot folyamatosan ikercsigás extrudálóba adagoljuk és a képződött melegített anyagot szállítószalagon gyűjtjük össze. 3. Extrusion of the mixed material is collected continuously with a twin-screw extruder is added and the resulting material was heated conveyor.

4. Hűtés: az extrudátumot a szállítószalagon lehűlni hagyjuk. 4. Cooling Allow the extrudate to cool on the conveyor.

5. Őrlés: a lehűlt extrudátumot oszcilláló malomban megőröljük. 5. Milling: The cooled extrudate is ground in an oscillating mill.

6. Keverés: az őrölt extrudátumot és a magnézium-sztearátot összekeverjük. 6. Blending: Blend the milled extrudate and Magnesium Stearate.

7. Préselés: a keletkező granulátumot tablettaprésben préseljük. 7. Compression Compress the resultant granulation is compressed into a tablet.

8. Bevonás: Opadry-t nagytisztaságú vízben diszpergálva filmbevonó oldatot készítünk és a tablettamagokra adjuk. 8. Coating: Opadry film coating, dispersed in high purity water was prepared and added to the tablet cores.

7. példa. Example 7.

Tablettázott CR Opioid agonista/antagonista (Módosított leadás). Tableted CR Opioid agonists / antagonists (modified release).

Opioid agonistát (morfin—szulfát) és opioid antagonistát (naltrexon hidroklorid) tartalmazó szabályozott leadású tablettákat készítünk. preparing an opioid agonist (morphine sulfate) and controlled-release tablets comprising an opioid antagonist (naltrexone hydrochloride). Ebben a példában az opioid antagonista In this example, the opioid antagonist

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 leadási sebességét szabályozott leadású hordozóval (Eudragit RS30D) kezelve módosítjuk, mielőtt az opioid agonistával egyesítjük és szabályozott leadású tablettává formuláljuk. PCT / US01 / 04347 treated with the release rate controlled-release carrier (Eudragit RS30D) is modified before the opioid agonist are combined and formulated into controlled-release tablets. Formula: Formula:

Komponens component Mennyiség/ Quantity/ —Γ- -Γ- Mennyiség/ Quantity/ ”, "
egység mg unit mg 1 1 sarzs kg kg batch
Naltrexon HCl naltrexone HCl 0, 50 0 50 —,— 1 1 - - 1 1 1,80 1.80
Eudragit RS30D (száraz) Eudragit RS30D (dry) 0, 03 0, 03 1 1 1 1 1 1 0, 10 0, 10
Triacetin triacetin 0, 01 0, 01 —Γ i 1 -Γ i 1 0, 04 0, 04
Morfin-szulfát (pentahidrát) Morphine Sulfate (pentahydrate) 30, 00 30, 00 1 1 1 1 1 1 108,00 108.00
Laktóz porlasztva szárított Spray-dried lactose 69,46 69.46 i 1 i 1 250,06 250.06
Hidroxi-etil-cellulóz Hydroxyethyl cellulose 10, 00 10, 00 1 t 1 1 t 1 36, 00 36, 00
Nagytisztaságú víz High purity water 1 1 1 1 75,90* 75.90 *
Cetosztearil-alkohol Cetostearyl alcohol 35, 00 35, 00 1 1 1 1 1 1 126, 00 126, 00
Talkum talc 3,00 3.00 i ( 1 i (1 10, 80 10, 80
Magnézium-sztearát Magnesium stearate 2, 00 2, 00 < t 1 <T 1 7,20 7.20
Opadry purple Opadry purple 3,00 3.00 ί 1 1 ί 1 1 10, 80 10, 80
Nagytisztaságú víz High purity water · ί 1 1 · Ί 1 1 61,20* 61.20 *
Összesen All 153,0 153.0 1 1 __L_ 1 1 __L_ 550,8 550.8

* Maradék nedvességként a termékben marad. * Residual moisture will remain in the product as.

Eljárás. Process.

1. Oldatkészítés: az Eudragitot triacetinnel keverve lágyítjuk. 1. Preparation of the solution: the mixed Eudragit is softened with triacetin.

2. Előgranulálás: naltrexon hidrokloridot fluidágyas granulátorban a fenti oldattal előgranuláljuk. Pre-granulation 2 hydrochloride is pre-granulated in a fluid bed granulator, the above solution of naltrexone.

3. Granulálás: naltrexon hidrokloridot (fenti), morfinszulfátot, porlasztva szárított laktózt és hidroxi-etilcellulózt keverőbe helyezünk és nagytisztaságú vízzel granuláljuk. 3. Granulation: hydrochloride (above), morphine sulfate, spray dried lactose and hydroxyethyl cellulose is placed in a mixer and granulated with purified water naltrexone.

4. Szárítás: a fenti granulátumot fluidágyas szárítóban szárítj uk. 4. Dry the above granulation in a fluid bed dryer are dried uk.

5. Őrlés: a granulátumot megőröljük. 5. Milling: milling the granulate.

6. Szárítás: ha a nedvességtartalom túl magas a granulátumot szárítjuk. 6. Drying: if moisture content is too high, the granulation is dried.

7. Viaszolás: cetosztearil-alkoholt megolvasztunk, amelyet a fenti granulátumhoz adunk keverés közben. 7. Waxing Melt Cetostearyl alcohol which is added to the granules with stirring.

8. Hűtés: a viaszolt granulátumot fluidágyas szárítóban hűtjük. 8. Cool the waxed granulation is cooled in a fluid bed dryer.

9. Őrlés: a hűtött viaszolt granulátumot megőröljük. 9. Milling: grinding the cooled waxed granulation.

10. Keverés: az őrölt viaszos granulátumot, talkumot és magnézium-sztearátot összekeverjük. 10. Blending Blend the milled waxed granulation, Talc and magnesium stearate were mixed.

P-0234 P-0234

P-CT/US01/04347 i P CT / US01 / 04347 i

11. Préselés: a keletkező granulátumot tablettaprésben préseljük. 11. Compression Compress the resultant granulation is compressed into a tablet.

12. Bevonás: Opadry-t nagytisztaságú vízben diszpergálva filmbevonó oldatot készítünk és a tablettamagokra adjuk. 12. Coating: Opadry film coating, dispersed in high purity water was prepared and added to the tablet cores.

8. példa. Example 8.

Transzdermalis beviteli rendszer. Trans Dermal delivery systems.

Transzdermalis tapasz előállítása a WO 96/19975 sz. Trans-Dermal Patch Preparation No. WO 96/19975. Nemzetközi közzétételi irat 1. példájának megfelelően (azzal a módosítással, hogy a kívánt mennyiségű naltrexont alkalmazzuk) a következő: Appl accordance with the first example (with the modification is applied to the desired amount of naltrexone) the following:

1,139 g 47,83 tömeg%-os poliakrilát oldatot 2-etil-hexilakrilátokat tartalmazó öntérhálósított akrilát kopolimerekkel, vinil-acetátokat, akrilsavat (oldószer etilacetát:heptán:izopropanol:toluol:acetilacetonát 37:26:26:4:1 arányban), 100 g levulinsavat, 150 g oleiloleátot, 100 g polivinil-pirrolidont, 150 g etanolt, 200 g etilacetátot és 100 g buprenorphin bázist és 1 g naltrexont homogenizálunk. 1.139 g of 47.83% by weight aqueous polyacrylate solution öntérhálósított acrylate, 2-ethyl-hexilakrilátokat copolymers, vinyl acetates, acrylic acid (solvent, ethyl acetate: heptane: isopropanol: toluene: acetylacetonate 37: 26: 26: 4: 1 ratio), 100 g of levulinic acid, oleiloleátot 150 g, 100 g of polyvinylpyrrolidone, 150 g ethanol, 200 g ethyl acetate and 100 g buprenorphine base and 1 g naltrexone are homogenized. Az elegyet 2 órát keverjük, majd vizuálisan ellenőrizzük, hogy az összes szilárd anyag feloldódott—e. The mixture was stirred for 2 hours and then visually check that all of the solid dissolved. Ellenőrizni kell a párolgási veszteséget visszaméréses módszerrel, ha szükséges az oldószert etil-acetáttal pótoljuk. to control the evaporation loss by method visszaméréses if necessary replace the solvent with ethyl acetate. Ezután az elegyet 420 mm széles átlátszó poliészter fóliára öntjük, hogy a szárított pasztaréteg terület súlya 80 g/m 2 legyen. The mixture was then poured into 420 mm wide transparent polyester foil, that the dried paste layer basis weight of 80 g / m2. A poliészter fólia, amely szilikonos kezeléssel ismét feloldható, védőrétegként szolgál. The polyester foil which can be dissolved again, the protective layer serves as a silicone treatment. Az oldószert meleg levegővel szárítva eltávolítjuk, amely egy páraréteget eredményez. The solvent is removed by drying with hot air, resulting in a vapor layer. A meleg kezelés során nemcsak az oldószerek párolognak, de a levulinsav is megolvad. During the heat treatment is not only the solvents evaporate, but the levulinic acid is melted. Aztán a zárófilmet 15 mu.ab poliészter fóliával fedjük. Then the final film cover 15 mu.ab polyester film. Körülbelül 16 cr-es felületet vágunk megfelelő vágóeszköz segítségével és az egyes darabok közötti széleket eltávolítjuk . About 16 cut cr's surface by suitable cutting means, and between the edges of individual sheets are removed.

9. példa. Example 9.

A 8. példában alkalmazott készítmény lényegében azonos a WO The composition used in Example 8 substantially in WO

96/19975 sz. No. 96/19975. Nemzetközi közzétételi irat 1. példájával, ameP-0234 Appl Example 1, ameP-0234

PCT/US01/04347 • · PCT / US01 / 04347 • ·

lyet a 8. példának megfelelően állítunk elő, amely tartalmaz: LYET prepared according to Example 8, comprising:

% buprenorphint (arányos mennyiségű naltrexonnal a fenti példa szerint), 10 % levulinsavat, 1 % polivinil-pirrolidont, % oleiloleátot, a maradék poliakrilátot tartalmaz. % comprising buprenorphine (proportional amount of naltrexone in the above example), 10% levulinic acid, 1% polyvinylpyrrolidone, oleiloleátot%, the remaining polyacrylate. Azért, hogy az 1. példa szerinti készítménytől várt 25 pg/óra névleges beviteli sebességet elérjük, a transzdermalis tapaszban lévő összes buprenorphin körülbelül 10 mg, az aktív felület kb. To the expected formulation of Example 1. 25 g / h nominal input speed is reached, all of buprenorphine in the trans-dermal patch is about 10 mg, the active surface of approx. 12,5 cm és a tapasz mérete lehet például 30,6 cr . 12.5 cm and the patch size may be, e.g., 30.6 cr.

Az adagolás rendje: 1 tapasz 10 mg buprenorphin bázist tartalmaz és 0,1 mg naltrexon/tapasz tárolót alkalmazunk a beteg bőrén, az érintkezést a bőrrel 7 napig tartjuk fenn. The regimen of administration: one patch containing 10 mg buprenorphine base and 0.1mg naltrexone used / patch reservoir to the patient's skin, in contact with the skin is maintained for 7 days.

10. példa. Example 10.

Transzdermalis eszköz. Trans Dermal device.

A gyógyszerészeti polimer mátrixot tartalmazó korongok készítésében a következő komponenseket alkalmazzuk: disks containing the pharmaceutical polymer matrix used in the preparation of the following components:

rész hatóanyag (hidromorfont és naltrexont 10 : 1 arányban tartalmaz), 10 rész DC-360 polisziloxán orvosi folyadék (20 cps), 80 rész szilikon 382 elasztomer (orvosi minőség), 20 csepp/100 g elegy M katalizátor. of active substance (hydromorphone and naltrexone 10: 1 ratio), 10 parts of DC-360 polysiloxane medical fluid (20 cps), 80 parts of silicone elastomer 382 (medical grade), 20 drops / 100 g of catalyst was Mn.

A hatóanyagot 80 rész Silastic (382 orvosi minőség) elasztomerben teljesen diszpergáljuk nagy forgatónyomatékú keverőben 1000 fordulat/percen (Cole-Palmer Company). The active ingredient 80 parts of Silastic (382 medical grade) elastomer is completely dispersed with a high-torque mixer to 1000 rev / min (Cole-Palmer Company).

Folyamatos keverés közben 20 rész DC-360 -at (szilikon orvosi folyadék) és a keverék minden 100 g-jára 20 csepp térhálósító anyagot (M katalizátor, amely sztanno-oktanoát) adunk a mikrodiszpergált hatóanyag-elasztomer elegyhez. Under continuous stirring, 20 parts of DC-360 Capsules (silicone medical fluid) and each 100 g of 20 drops of crosslinker mixtures (catalyst M, which is stannous octanoate) was added to the drug-elastomer microdispersed mixture. Mindegyik hozzáadása után teljesen elkeverjük az anyagot és a diszpergált elegyből a zárvány levegőt vákuumban eltávolítjuk. After each addition of the material is completely mixed and dispersed in the mixture of air inclusions removed in vacuo.

A hatóanyag-poli-dimetil-sziloxán diszperziót eszközkészítőbe helyezzük és magas hőmérsékleten (25 - 100 °C) térhálósítjuk, amikor egy térhálósított 0,2-3 mm vastag hatóanyaggal telített lemezt készítünk. The drug-polymer polydimethylsiloxane dispersion is placed eszközkészítőbe and high temperature (25-100 ° C) curing when preparing a saturated crosslinked 0.2-3 mm thick drug disc.

A hatóanyaggal telített lemezt 3-20 cm -es köralakú korongokra vágjuk. The sheet is cut into a saturated drug 3-20 cm² circular disks. A korongokat hővel lezárható poliésztertilm hátsó rétegéhez rögzítjük, amely alumínium fóliához laminált p The disks are fixed to the backing layer of heat sealable poliésztertilm which is laminated to aluminum foil p

I VC. I VC.

PCT/USQ1/0d3d7 i PCT / USQ1 / i 0d3d7

(rétegelt anyag Sotchpak 1006, 3M Company). (Laminate Sotchpak 1006, 3M Company). A hatóanyaggal telített korongokat polimer kötőoldattal rögzítjük, amely szilikon kötőpolimer (D-355, Dow Corning}. A korongokat kialakíthatjuk közvetlenül a hátsó rétegen is. The saturated drug discs were recorded polymeric binding solution, which is a silicone binder polymer (D-355, Dow Corning}. The disks were formed directly on the backing layer.

A bőrátjárhatóságot növelő kötőfilmet a következő komponensekből készítjük: 6,5 rész bőrátjárhatóságot növelő anyag, 30 rész aceton és 100 rész kötőpolimer oldat. bonding film increases skin permeability is prepared from the following ingredients: 6.5 parts skin permeability enhancing substance, 30 parts binder polymer solution and 100 parts of acetone. Az előállítás során 6,5 rész bőrátjárhatóságot növelő anyagot 30 rész acetonban feloldunk. During production increase skin permeability material 6.5 parts dissolved in 30 parts of acetone. Az acetonos oldatot 100 rész szilikonos kötőoldathoz adjuk (DC-355, Dow-Corning). The acetone solution was added to 100 parts of binder solution with silicone (DC 355, Dow Corning).

Az elegyet alaposan keverjük a homogén bőrátjárhatóságot növelő és kötőpolimer elegy kialakításához, amelyet egy kibocsájtó réteg csíkra helyezünk (egy szilikonozott vagy teflon réteggel bevont poliészterfilm) , amely lehetővé teszi a kibocsájtó réteg könnyű eltávolítását a transzdermalisan kezelt betegnek. The mixture was stirred thoroughly to increase skin permeability and homogeneous binder polymer to form a mixture, which is placed in a leaky layer strip (coated with a siliconized polyester film or Teflon layer) that allows easy removal of the issuer layer topically treated patient. A kötőelegyet szabályozott vastagságban alkalmazzuk. The binding mixture is used a controlled thickness. A képződött réteg vastagsága 50 — 200 pm. The thickness of the layer formed from 50 to 200 pm. A réteget az illóanyagok eltávolítására vákuumban teljesen megszárítjuk. The layer is dried completely in vacuum to remove volatile materials.

A bőrátjárhatóságot növelő kötőpolimer réteget egy kibocsájtó réteggel alkalmazzuk a hatóanyagot tartalmazó polimer mátrix korongon a hozzákapcsolt hátsó réteggel, amely állandó nyomás mellett biztosítja a négyrétegű rendszer erős tapadását a következők szerint: enhancing skin permeability binding polymer layer is applied a layer of the issuer attached backing layer polymer matrix containing the active disk which ensures a constant pressure in the four layer system strong adhesion as follows:

1. Hátsó réteg. 1. Rear layer.

2. Hatóanyagot tartalmazó polimer mátrix réteg. the second polymer matrix layer containing the active ingredient.

3. Bőrátjárhatóságot növelő kötőréteg. 3. to increase skin permeability bonding layer.

4. Kibocsájtó filmréteg, amely könnyen eltávolítható és lehetővé teszi a hatóanyag beteg bőrébe jutását transzdermalisan. 4. issuer film which is easily removable and allow drug release to the skin of the subject transdermally. Megfelelő vágóeszköz alkalmazásával a csíkot olyanra vágjuk, amely biztosítja a transzdermális polimer mátrix dózist, amely köralakú és 10 emu felületű. using suitable cutting means are cut into the strip which provide the transdermal polymer matrix dosage which circular surface 10 emu.

A fenti polimer mátrix korong készítményekben a következő bőrátjárhatóságot növelő anyagokat alkalmazzuk: 1-dodecil-azacikloheptán-2-on (Azone márkanéven kapható), propil-mirisztát és propil-oleát. The above polymer matrix disc formulations substances that increase the skin permeability, the following are used: 1-dodecylazacycloheptane-2-one (available under the trademark Azone), propyl myristate and propyl oleate.

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 « *4 · · PGT / US01 / 04347 '* 4 · ·

A hatóanyag transzdermalis felszívódását a találmány szerinti polimer mátrix készítményekből csupasz egér vagy humán tetem bőrminták kiértékelésével végezzük (Drug Develop. & Ind. trans dermal absorption of the active substance is carried out in a nude mouse or human cadaver skin samples by evaluating the inventive polymer matrix compositions (Drug Develop. & Ind.

Pharm.,10 (6), 883-913,1984). Pharm., 10 (6), 883 to 913.1984).

11. példa. Example 11.

Orális nyálkahártya beviteli rendszer. Oral mucosal delivery system.

Orális nyálkahártya tapaszok előállításakor homogénre keverünk: 8 % buprenorphin szabad bázist és naltrexont 20 : 1 arányban, 52 I Carbopol 934-et, 35 % poli-izobutilént és 5 tömeg! Oral mucosal patches preparation of homogeneously mixed: 8% buprenorphine free base and naltrexone 20: 1 ratio, 52 I Carbopol 934, 35% poly-isobutylene and 5 weight! poli-izoprént kéthengeres malomban és az elegyet megfelelő vastagságúra préseljük. poly-isoprene-roll mill and the mixture is compressed to a suitable thickness. A préselt anyag egyik oldalán egy membrán hátlapot (etil-cellulóz) alkalmazunk és az anyagból köralakú korongokat (0,5 cm z ) vágunk ki. Backing (ethylcellulose) is used as a membrane on one side of the compressed material and circular disks (0.5 cm z) are cut from the fabric. A hátlap késlelteti a hatóanyagleadást a korong egyik oldaláról és gátolja a kötődést az ellentétes oldali szövetekhez. The delay in the release backing from one side of the disc and inhibits binding to the opposing side tissues. Mindegyik lágy rugalmas korong kb. Each soft flexible disc approx. 0,6 mm vastag és kb. And about 0.6 mm thick. 3 mg buprenorphint és megfelelő mennyiségű naltrexont tartalmaz. 3 mg buprenorphine and an appropriate amount of naltrexone. A tapaszok íny és ajakalkalmazásra megfelelőek. The gums and patches are suitable for use lip.

12-14. 12-14. példák. examples.

Kúpok. Cones.

Morfint és naltrexont vizsgáltunk a találmány szerinti szabályozott leadású rendszerben. Morphine and naltrexone were tested controlled release system of the invention.

Az 1. táblázatban bemutatott következő három kúpkészítmény ismerteti a találmány kúpra vonatkozó alapelvét. following three suppository formulation shown in Table 1 describes the principle of the invention for the cone.

1. táblázat. Table 1.

Morfin kúpkészítmények. Morphine suppositories.

Komponens component Példa mg Example mg
1. First 2 . Second 3. Third
Morfin-szülfát Morphine-born tree 30,0 30.0 30,0 30.0 30,0 30.0
Naltrexon HCI naltrexone HCl 0,5 0.5 0, 5 0 5 0, 5 0 5
Nátrium-alginát (kis viszkozitású LF minőség) Sodium Alginate (low viscosity LF grade) 327 327 409 409 450 450
Dikálcium-főszfát Di-calcium phosphate 32,5 32.5 40,5 40.5 45,0 45.0
Novata-B Name Novata-B 1410,0 1410.0 1320,0 1320.0 1275,0 1275.0
Összesen All 1800,0 1800.0 1800,0 1800.0 1800,0 1800.0

P-0234 P-0234

PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347

Novata-B 12-18 szénatomos telített természetes zsírsavak mono-, di- és triglicerid alapú elegye specifikus olvadási tartománnyal (33,4 - 25, 5 °C) . mono-, di- and triglyceride mixtures based name Novata-B C12-18 saturated natural fatty acids specific melting range (33.4 to 25 5 ° C).

A kúpokat a következő módszer szerint készítjük: morfinszulfát port, naltrexon hidroklorid port, nátrium-alginátot és kálcium-foszfátot 200 pm szitán külön-külön átszitáljuk. The suppositories are prepared by the following method: morphine sulphate powder, naltrexone hydrochloride powder, sodium alginate and calcium phosphate are sieved separately through a sieve of 200 pm. Mindhárom port megfelelő keverőrendszerben közvetlenül összekeverjük. All three ports are mixed directly in an appropriate mixing system. Novata-Bt rozsdamentes edényben megolvasztjuk, a hőmérsékletet 60 °C alatt tartjuk. Melt name Novata-B stainless steel vessel, maintaining the temperature below 60 ° C.

Az összekevert port állandó keverés mellett a teljesen megolvasztott viaszhoz adjuk (50 °C). In addition to the mixed powder added to the stirring completely melted wax (50 ° C). A hőmérsékletet lassan 40 °C-ra hűtjük és ezen az értéken tartjuk. The temperature slowly cooled to 40 ° C and kept at this value. Az egyenletes szuszpenziót automata kúptöltőkészülékbe töltjük és folyamatosan keverjük 38 °C-on. The uniform suspension is filled into kúptöltőkészülékbe automatic and continuously stirred at 38 ° C.

Miután a töltet tömegét meghatároztuk, a kúpformákat az ajánlott töltet tömeggel feltöltjük 37 °C-on (pl. 36 - 38 °C között). After the fill weight was determined, the suppository molds filled with the recommended load weight of 37 ° C (e.g. 36 -. Between 38 ° C). A kúpokat hűlni hagyjuk, majd lezárjuk. The suppositories are allowed to cool, then sealed.

*»♦· * »♦ ·

15-19. 15-19. példák. examples.

Nasalis adású összetételek. Nasal sustained release formulations.

A 15-19. 15-19. példákban az 5629011 sz. Examples No. 5629011. Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban példaként bemutatott készítményeket opioid antagonista beviteléhez a jelen találmánnyal összhangban módosítjuk. The compositions exemplified in U.S. Patent opioid antagonist is modified input in accordance with the present invention.

A 15. példában morfin-6-glukoronid és naltrexon bioadhéziós porkészítményt állítunk elő térhálósított keményítő mikroszferek alkalmazásával. Example 15 prepared from morphine-6-glucuronide and naltrexone powder using a bioadhesive cross-linked starch mikroszferek. A mikroszfereket az EP 223302 sz. The mikroszfereket No. EP 223 302. Európai közzétételi iratban ismertetett módszer szerint készítjük. Prepare by the method described in European patent application method. A mikroszferek mérete előnyösen 1 - 100 pm. The mikroszferek size of preferably 1 to 100 pm. A készítményt előállíthatjuk: 75 mg agonistát és megfelelő mennyiségű naltrexont 30 ml vízben feloldunk és 1 g keményítő mikroszferekkel keverjük össze. The composition is prepared: 75 mg agonist and a sufficient amount of naltrexone are dissolved in 30 ml of water and mixed with 1 g of starch mikroszferekkel. A terméket fagyasztva szárítva gördülékeny port kapunk. The product was freeze-dried to free flowing powder is obtained. A port adhatjuk nasalis üregek kezelésére inszufflátor alkalmazáséval. The powder can be administered to treat nasal insufflator For those cavities.

A 16. példában a 15. példa szerinti bioadhéziós mikroszfer rendszert készítünk a felszívódást növelő anyag alkalmazásával. Example 16 was prepared mikroszfer bioadhesive system according to Example 15 using absorption-enhancing substance.

P-0234 P-0234

P-CT/US01/04347 P CT / US01 / 04347

Ez az anyag előnyösen lizo-foszfatidil-glicerin (LPG). This material is preferably lyso phosphatidyl glycerol (LPG). 100 mg LPG-t adunk a morfin metabolit és mikroszferek szuszpenziójához . 100 mg LPG is added to the suspension of morphine metabolite and mikroszferek.

A 17. példában folyékony készítményt állítunk elő felszívódást elősegítő anyag hozzáadásával a következők szerint: 150 mg morfin-6-glukoronidot és megfelelő mennyiségű naltrexont feloldunk 10 ml 0,5 %-os közepes viszkozitású Chitosan-ban (deacetilálás foka 80 %, Protan Limited). In example 17 the prepared liquid composition is prepared by adding the absorption enhancing agent as follows: 150 mg of morphine-6-glucuronide and an appropriate amount of naltrexone are dissolved in solution viscosity of chitosan in medium with 0.5% 10 ml (degree of deacetylation 80%, Protan Limited) . Szubsztituált ciklodextrin anyagot di-metil-(3-ciklodextrint (Sigma) adunk 5 %-os koncentráció eléréséhez. A folyékony készítményt adhatjuk szokásos pumpás aerosol palack alkalmazásával. Substituted cyclodextrin material dimethyl- (3-cyclodextrin (Sigma) was added to achieve concentrations of up to 5%. The liquid formulation can be administered using a pump aerosol bottle.

A 18. példában a 17. példa szerinti készítményt állítjuk elő, de a di-metil-p-ciklodextrin helyett a-ciklodextrint (Sigma) adunk ugyanolyan 50 mg/ml koncentrációban. Example 18 was prepared the composition of Example 17, but replacing the di-methyl-p-cyclodextrin is a-cyclodextrin (Sigma) was added to a concentration of the same 50 mg / ml.

A 19. példában a 16. példa szerinti mikroszfer készítményt állítjuk elő, de a hatásfokozó anyag helyett EDTA kelátképző anyagot alkalmazunk. Example 19 is prepared mikroszfer composition of Example 16, but using in place of the EDTA chelating agent enhancer. 50 mg EDTA-t adunk a morfin metabolit és mikroszferek szuszpenziójához. EDTA was added to 50 mg of morphine metabolite and mikroszferek suspension. A terméket a 15. példa szerint fagyasztva szárítjuk. The product was freeze dried as described in Example 15.

20. példa. Example 20.

Injektálásra alkalmas mikroszferek. mikroszferek suitable for injection.

A 20. példában a hatóanyagot és a polimert etil-acetátban feloldva buprenorphin/naltrexon mikroszfereket állítunk elő. In Example 20, the drug and the polymer dissolved in ethyl acetate buprenorphine / naltrexone mikroszfereket prepared. A polimer 50 : 50 poli(D,L)-lakto-ko-glikolsav, amelynek molekula összetétele 50 % laktid és 50 % glikolid. Polymer 50: 50 poly (D, L) lactate-co-glycolic acid, having a molecular composition of 50% lactide and 50% glycolide. Ezt a diszpergált fázist polivinil-alkohol (PVA) vizes oldatához (a folyamatos fázis) adjuk keverés közben. This dispersed phase is added to polyvinyl alcohol (PVA) aqueous solution (the continuous phase) with stirring. A keletkező emulzió cseppméretét ellenőrizzük, amelyet a keverési sebességgel szabályozunk. The resulting emulsion is monitored for droplet size, which is controlled by the stirring speed. Az emulziót vízhez adjuk, az oldószert kimossuk és a mikroszfereket keményítjük. The emulsion was added to water, the solvent wash and the mikroszfereket cured. Az elegyet leszűrjük és a mikroszfereket vákuum alatt szobahőmérsékleten szárítjuk. The mixture was filtered and dried at room temperature under vacuum mikroszfereket. A kívánt részecskeméretű frakciót szitéléssal gyűjtjük. The desired particle size fraction is collected szitéléssal. A mikroszfereket injektálásra alkalmas közegben (pl. víz) szuszpendáljuk. The mikroszfereket suspended in a suitable injection medium (eg. Water).

Következtetés. Conclusion.

P-0234 P-0234

PGT/US01/04347 PGT / US01 / 04347

A találmányt a fenti bizonyos példákat figyelembe véve mutatjuk be, a példákban leírt megoldások a találmáy szempontjait csak illusztrálják. The invention is illustrated by considering the above specific examples, the solutions described in the examples only illustrate aspects találmáy. Különösen a fenti példák nyújtanak segítséget a szakembereknek a szabályozott leadású készítmények előállítására vonatkozóan a jelen találmánnyal összhangban. In particular, the above examples provide help for the production of controlled release formulations for professionals in accordance with the present invention. A szakember számára egyértelmű, hogy ezeket a készítményeket nem vizsgálták in-vivo annak bizonyítására, hogy a találmány kívánt hatásai megvalósultak. The skilled person that these compositions were not been investigated in-vivo in order to prove that the desired effects of the present invention have been achieved. Azaz a szabályozott leadású készítménybe foglalt és abból leadott opioid antagonista mennyisége a meghosszabbított adagolási intervallum alatt valóban hatásosan növeli az opioid agonista analgetikus hatását és csökkenti az opioid agonista anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség és/vagy tolerancia hatásait, vagy olyan mértékben növeli az opioid agonista analgetikus hatását, hogy a szabályozott leadású készítményből sub-analgetikus mennyiségű opioid agonista vihető be az adagolási intervallum alatt. I.e., the amount of opioid antagonist included in the sustained release carrier in and delivered therefrom during the extended dosing interval is indeed effective to enhance the analgesic effect of the opioid agonist and reducing the opioid agonist anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence and / or the effects of tolerance, or increases the analgesic activity of the opioid agonist to the controlled-release formulation sub-analgesic amount of the opioid agonist can be administered during the dosing interval. Azonban a szakember a hivatkozott szabadalmakban lévő információkat felhasználva képes lenne beállítani a készítményben lévő opioid antagonista dózisát és leadási sebességét anélkül, hogy további kísérleteket végezne a kiegészítő igénypontok követelményeinek eléréséhez (5512578, 5472943, 5580876 és 5767125 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások). However, the skilled person using the information in the patents cited would be able to set an opioid antagonist, the dosage and release rate of the composition without additional tests carried out in order to achieve the requirements of the additional claims (5512578, 5472943, 5580876 and 5767125 c., U. S. Patent Nos) . Továbbá az itt ismertetett információ alapján a szakember számára egyértelmű, hogy a példákban szereplő opioid agonista dózis általában elfogadott analgetikus dózis és az opiod agonista dózis csökkentésével kompenzálhatjuk a párhuzamosan bevitt opioid antagonista által nyújtott analgetikus hatás növekedését. Furthermore, based on the information described herein is clear to the skilled person to increase analgesic efficacy can be compensated for by the opioid antagonist is simultaneously introduced by reducing the dose of opioid agonist included in the examples it is generally accepted and analgesic dose of the opioid agonist dose.

A bemutatott példákban több magától értetődő változtatás történt, amelyeket úgy tekintünk, hogy a szabadalom oltalmi körén belül maradnak. more evident change in the examples shown, which is considered to remain within the scope of the patent.

P-0234 P-0234

PCT/USO1/O4347 PCT / USO1 / O4347

Claims (31)

  1. Szabadalmi igénypontok. CLAIMS.
    1. Egy szabályozott leadású készítmény, amely tartalmaz egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozott leadású anyagot; 1. A controlled release composition comprising an opioid agonist, an opioid antagonist and a controlled release material; a készítmény az adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely hatásos az opioid agonista mellékhatásainak gyengítésére, amely lehet anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség, tolerancia és az előzőek bármilyen kombinációja; the composition over the dosing interval delivers an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together with an amount of an opioid antagonist which is effective for the opioid agonist side effects weaken consisting of anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence, tolerance, any combination of the foregoing, and; a készítmény beteg embereknek adva legalább 8 órán keresztül biztosítja az analgetikus hatást. adding the composition to human patients provides an analgesic effect for at least 8 hours.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az adagolási intervallum alatt leadott antagonista dózisa növeli az opioid agonista analgetikus hatását. 2. The controlled release composition according to claim 1, wherein the cast during the dosing interval enhances the analgesic dose of the antagonist effect of the opioid agonist.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a beadott opioid receptor antagonista mennyisége 100 - 1000 -szer kisebb, mint a beadott opioid agonista mennyisége. 3. The controlled release composition according to claim 1 wherein the amount of administered opioid receptor antagonist is 100 - 1000 times lower than the amount of the opioid agonist administered.
  4. 4. Az 1 - 3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid agonista és az opioid antagonista leadása lényegében arányos sebességgel történik. 4. 1 - controlled release composition according to claim 3, wherein said opioid agonist and the opioid antagonist is delivered at a rate substantially proportional to happen.
  5. 5. Az 1 - 3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítmény beadása történhet orálisan a gasztrointestinalis felszívódáshoz, transzdermalisan, orális nyálkahártyán keresztül, intranasalisan, injektálással és rektálisan. 5. The 1 - controlled release composition according to claim 3, wherein the preparation is administered orally to the gastrointestinal absorption, transdermally, via the oral mucosal, intranasal, rectal and injection.
  6. 6. Az 1 - 3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítmény egy szilárd orális adagolási forma. 6. The 1 - controlled release composition according to claim 3, wherein the composition is a solid oral dosage form.
  7. 7. Az 1-3. 7. 1-3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítmény egy transzdermalis beviteli rendszer. controlled release composition according to claim wherein the composition is a trans-dermal delivery system.
  8. 8. Az 1 - 3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amely egy injektálható készítmény. 8. 1 - controlled release composition according to claim 3, which is an injectable composition.
    P-0234 P-0234
    PCT/US01/04347 • * · · • · PCT / US01 / 04347 * · • · • ·
  9. 9. Az 1 - 3. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amely egy intranasalis készítmény. 9. 1 - controlled release composition according to claim 3, which is an intranasal formulation.
  10. 10. Az 1 - 3. igénypontok szerinti orális szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid agonistát és antagonistát szabályozott leadású anyagot tartalmazó bevonattal ellátott szubsztrátok sokasága tartalmazza, a szubsztrátok lehetnek granulák, pelletek, magok és szferoidok. 10. 1 - oral controlled release composition according to claim 3, wherein a coated substrate containing the opioid agonist and antagonist in controlled-release material comprises a plurality of the substrates may be granules, pellets, seeds and spheroids.
  11. 11. A 4. igénypont szerinti orális szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonista leadási sebességét az opioid agonistával történő egyesítés előtt úgy módosítjuk, hogy amikor az opioid agonistát és a módosított antagonistát szabályozott leadású készítménnyé egyesítjük, az opioid agonista és antagonista leadása a készítményből lényegében azonos sebességgel történik. 11. The oral controlled release composition according to claim 4, wherein said opioid antagonist release rate is modified before being combined with the opioid agonist, when combined release preparations of the opioid agonist and the antagonist is modified controlled release of the opioid agonist and antagonist from the composition is substantially It takes place at the same speed.
  12. 12. A 4. igénypont szerinti orális szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítményt orálisan adjuk és az opioid antagonista leadási sebességét az opioid agonistával történő egyesítés előtt úgy módosítjuk, hogy amikor az opioid agonistát és a módosított antagonistát szabályozott leadású készítménnyé egyesítjük a készítmény az agonistát és antagonistát olyan sebességgel adja le, hogy az opioid agonista és opioid antagonista terápiásán hatásos legyen az adagolási intervallum alatt. 12. The oral controlled release composition according to claim 4, wherein the composition is orally administered and the release rate of the opioid antagonist is modified before being combined with the opioid agonist, when combined with the agonist in the composition is formulated for sustained release opioid agonist and the antagonist in a controlled and modified antagonist delivers such a rate that the opioid agonist and opioid antagonist to be therapeutically effective during the dosing interval.
  13. 13. A 4. igénypont szerinti orális szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonista granulátumként van jelen, amely az opioid antagonistát első szabályozott leadésú mátrixban diszpergálva tartalmazza; 13. oral controlled release composition according to claim 4, wherein the opioid antagonist is present in granular form comprising the opioid antagonist dispersed in a first controlled leadésú matrix; és amelyben az opioid agonista granulátumként van jelen, amely az opioid agonistát második szabályozott leadású mátrixban diszpergálva tartalmazza; and wherein the opioid agonist is present in granular form comprising the opioid agonist dispersed in a second controlled-release matrix; az első szabályozott leadású mátrix biztosítja az opioid antagonista szabályozott leadását és a második mátrix az opioid agonista szabályozott leadását. the first controlled release matrix provides controlled release of the opioid antagonist and the second matrix is ​​a controlled release of the opioid agonist.
  14. 14. Az 1-3. 14. 1-3. igénypontok szerinti orális szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonistát granulátumként állítjuk elő, amely az antagonistát szabályozott leadású mátrixban diszpergálva tartalmazza; oral controlled release composition according to claim, wherein the opioid antagonist is prepared as granules comprising the antagonist dispersed in a controlled release matrix; a granulátumot az opioid of the opioid granules
    P-0234 P-0234
    F€T7L)S01/04347 i F € T7L) S01 / 04347 i
    agonistával és egy további szabályozott leadású anyaggal egyesítjük úgy, hogy az opioid agonista és antagonista leadása előnyösen lényegében azonos sebességgel történik. combined so agonist and a further controlled release material, the opioid agonist and antagonist release preferably occurs at substantially the same speed.
  15. 15. Az 1 - 14. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonista lehet naloxon, naltrexon, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei. 15. 1 - controlled release composition according to claim 14, wherein the opioid antagonist may be naloxone, naltrexone, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid agonista kettős-hatású opioid agonista, amely lehet morfin, kodein, fentanil analógok, pentazocin, métádon, buprenorfin, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidák és opioid peptidek. 16. The controlled release composition according to claim 15, wherein the double-acting opioid agonist opioid agonists, which may be of morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, methadone, buprenorphine, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.
  17. 17. A 6. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítmény az opioid agonista és opioid antagonista szabályozott leadását biztosítja 12 óra időtartam alatt. 17. The controlled release composition according to claim 6, wherein the composition provides the opioid agonist and opioid antagonist in a controlled release over 12 hours.
  18. 18. A 6. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a készítmény az opioid agonista és opioid antagonista szabályozott leadását biztosítja 24 óra időtartam alatt. 18. The controlled release composition according to claim 6, wherein the composition provides the opioid agonist and opioid antagonist in a controlled release over a 24 hour period.
  19. 19. Egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozott leadású anyagot tartalmazó szabályozott leadású készítmény; 19 is an opioid agonist and an opioid antagonist in a controlled release formulation comprising a controlled release material; a készítmény az adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely hatásosan növeli a nevezett mennyiségű opioid agonista leadását a készítményből; the composition over the dosing interval delivers analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist together with an opioid antagonist in an amount effective to increase said amount of opioid agonist release of the preparation; a készítmény beteg embereknek adva legalább 8 órán keresztül biztosítja a fájdalomcsillapítást. adding the composition to human patients provides analgesia for at least 8 hours.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben a beadott opioid receptor antagonista mennyisége 100 - 1000 -szer kisebb, mint a beadott opioid agonista mennyisége. 20. The controlled release composition according to claim 19, wherein the amount of administered opioid receptor antagonist is 100 - 1000 times lower than the amount of the opioid agonist administered.
  21. 21. A 19 - 20. igénypontok szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonista mennyisége egyidejűleg hatásosan gyengíti az opioid agonista mellékhatását, amely lehet anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabiliP-0234 21. 19 - a controlled release composition according to claim 20, wherein the amount of the opioid antagonist effective to weaken the adverse effect of an opioid agonist, simultaneously, which can be anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabiliP-0234
    PG-T/US01/04347 »··* *« tas, fizikai függőség, tolerancia és az előzőek bármilyen kombinációja. PG-T / US01 / 04347 »·· *" tas, physical dependence, tolerance, and any combination of the foregoing.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid antagonista lehet naloxon, naltrexon, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei. 22. The controlled release composition according to claim 21, wherein the opioid antagonist may be naloxone, naltrexone, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti szabályozott leadású készítmény, amelyben az opioid agonista kettős-hatású opioid agonista, amely lehet morfin, kodein, fentanil analógok, pentazocin, métádon, buprenorfin, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidák és opioid peptidek. 23. The controlled release composition according to claim 22, wherein the double-acting opioid agonist opioid agonists, which may be of morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, methadone, buprenorphine, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.
  24. 24. Eljárás fokozott analgetikus hatású szabályozott leadású opioid analgetikus készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozott leadású anyagot tartalmazó szabályozott leadású készítményt állítunk elő olymódon, hogy a készítmény beteg embereknek megnyújtott adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely ténylegesen növeli a készítményből leadott opioid agonista hatását; preparing 24. A method for enhanced analgesic controlled release opioid analgesic composition characterized in that it is an opioid agonist, an opioid antagonist and a controlled-release formulation comprising a controlled release material prepared in such a manner that during the human patients formulations extended dosing interval an analgesic or sub-analgesic amount of an opioid agonist together gives off a quantity of opioid antagonist which can actually increase the effect of the opioid agonist delivered from the composition; a készítmény beteg embereknek adva legalább 8 órán keresztül biztosítja az analgetikus hatást. adding the composition to human patients provides an analgesic effect for at least 8 hours.
  25. 25. Eljárás szabályozott leadású opioid analgetikus készítmény előállítására, amelyben az opioid analgetikum mellékhatása csökkentett és amely lehet anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség, tolerancia és az előzőek bármilyen kombinációja, azzal jellemezve, hogy egy opioid agonistát, egy opioid antagonistát és egy szabályozott leadású anyagot tartalmazó szabályozott leadású készítményt állítunk elő olymódon, hogy a készítmény beteg embereknek megnyújtott adagolási intervallum alatt analgetikus vagy sub-analgetikus mennyiségű opioid agonistát ad le olyan mennyiségű opioid antagonistával együtt, amely ténylegesen növeli a készítményből leadott opioid agonista hatását; 25. A method for preparing a controlled release opioid analgesic composition, wherein the opioid analgesic is a side effect of reduced and which can be anti-analgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence, tolerance and above any combination, characterized in that an opioid agonist, an opioid antagonist and a to form a controlled release formulation comprising a controlled release material was obtained by reacting give over an extended dosing interval an analgesic or sub-analgesic amount of the opioid agonist in human patients composition compares with an amount of an opioid antagonist which can actually increase the effect of the opioid agonist delivered from the composition; a készítmény beteg embereknek adva legalább 8 órán keresztül biztosítja az analgetikus hatást. adding the composition to human patients provides an analgesic effect for at least 8 hours.
    P-0234 P-0234
    PCT/US01/04347 PCT / US01 / 04347
    A 24 - 25. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a készítmény előállítása során a készítményben lévő opioid receptor antagonista mennyisége 100 - 1000 -szer kisebb, mint a készítményben lévő opioid agonista mennyisége. 24 - The process according to claim 25, characterized in that during preparation of the formulation amount of the opioid receptor antagonist in the composition is 100 to 1000 times less than the amount of opioid agonist in the composition.
  26. 27. A 24. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az opioid antagonista mennyisége egyidejűleg hatásosan gyengíti az opioid agonista mellékhatását, amely lehet antianalgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, fizikai függőség, tolerancia és az előzőek bármilyen kombinációja. 27. The method of claim 24 wherein the amount of the opioid antagonist effective to weaken the adverse effect of an opioid agonist, simultaneously, which can antianalgesia, hyperalgesia, hyperexcitabilitas, physical dependence, tolerance, and any combination of the foregoing.
  27. 28. A 24 - 26. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az opioid antagonista lehet naloxon, naltrexon, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói és keverékei. 28. 24 - 26. Process according to preceding claims, characterized in that the opioid antagonist may be naloxone, naltrexone, diprenorphin, etorphine, dihidroetorphine, their pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  28. 29. A 28. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az opioid agonista kettős-hatású opioid agonista, amely lehet morfin, kodein, fentanil analógok, pentazocin, métádon, buprenorfin, enkephalinok, dynorphinok, endorphinok és hasonló hatású opioid alkaloidák és opioid peptidek. 29. The method of claim 28, characterized in that the double-acting opioid agonist opioid agonists, which may be of morphine, codeine, fentanyl analogs, pentazocine, methadone, buprenorphine, enkephalins, Dynorphin, endorphins and opioid alkaloids and opioid peptides having a similar effect.
  29. 30. A 24 - 26. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az opioid agonista és opioid antagonista leadása a készítményből lényegében arányos sebességgel történik. 30. 24 - 26. Process according to preceding claims, characterized in that the opioid agonist and opioid antagonist is delivered from the composition occurs substantially proportionate rate.
  30. 31. A 24 - 26. igénypontok szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy (i) az opioid agonistát vagy opioid antagonistát leadási sebességük módosításához előkezeljük; 31. 24 - 26. Process according to preceding claims, characterized in that (i) the opioid agonist or opioid antagonist is pretreated to modify their release rates; és (ii) az előkezelt hatóanyagot a másik hatóanyaggal egyesítjük a készítmény előállításához, amelyben az opioid agonista és opioid antagonista leadása a készítményből lényegében arányos sebességgel történik. and (ii) the pre-treated active ingredient is combined with another agent to produce the composition, wherein the opioid agonist and opioid antagonist is dissipated by substantially proportional to the speed of the composition.
  31. 32. Egy opioid analgetikus transzdermalis beviteli rendszer, amely tartalmaz egy opioid agonistát és egy opioid antagonistát tárolóba vagy mátrixba foglalva és az eszközből szabályozott leadásra képes úgy, hogy amikor az eszközt a beteg bőrén alkalmazzuk az opioid agonista leadása átlagos relatív leadási sebességgel történik, amely a betegnek legalább 3 napig biztosítja a fájdalomcsillapítást, és az opioid antaP-0234 32. An opioid analgesic trans-dermal delivery system comprising an opioid agonist and an opioid antagonist included reservoir or matrix and capable of be delivered controlled from the device when the device is deployed in a patient's skin, the opioid agonist is dissipated by mean relative release rate, which is patient provides analgesia for at least three days, and the opioid antaP-0234
    FCT/US01/04347 • · gonista leadása megfelelő átlagos relatív leadási sebességgel történik, amely elegendő az opioid agonistához kapcsolódó mellékhatások csökkentésére, de nem elég az opioid analgetikus hatásosságának gyengítésére. FCT / US01 / 04347 • · antagonistic dissipated by suitable mean relative release rate sufficient to reduce side effects associated with the opioid agonist but not sufficient to attenuate the opioid analgesic efficacy.
    A 32. igénypont szerinti transzdermális beviteli rendszer, amelyben a transzdermális beviteli rendszerből leadott opioid antagonista mennyisége hatékonyan növeli az eszközből leadott opioid agonista analgetikus hatását. The transdermal delivery system of claim 32, wherein the amount delivered in a transdermal delivery system, the opioid antagonist effective to increase the analgesic effect of the opioid agonist delivered from the device.
    A 32. igénypont szerinti transzdermális beviteli rendszer, amelyben az eszközből leadott opioid receptor antagonista mennyisége 100 - 1000 -szer kisebb, mint a leadott opioid agonista mennyisége. The transdermal delivery system of claim 32, wherein the amount delivered from the device opioid receptor antagonist of 100 - 1000 times lower than the amount of the opioid agonist delivered.
    A bejelentő helyett a meghatalmazott ··«· * Instead of notifying the authorized ·· «· *
    SOMFAI ÉS TÁRS AI IPARJOGI KFT. SOMFAI AND LEGAL INDUSTRY CO LTD AI.
    1137 Bp., Pozsonyi út 38. 1137 Bp. Pozsonyi 38th
    , P r - Jur. SOMFAI ÉVA vegyészmérnök, «ebadalníü^ő P r -. Jur SOMFAI EVA Chemical Engineer, "he ^ ebadalníü
    P-Q2-34 P-Q2-34
    ΡΓΤ/Ι I901 /04.947 ΡΓΤ / I901 Ι /04.947
HU0204163A 2000-02-08 2001-02-08 controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of HU0204163A2 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18136900P true 2000-02-08 2000-02-08
PCT/US2001/004347 WO2001058447A1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU0204163A2 true HU0204163A2 (en) 2003-04-28

Family

ID=22663996

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204163A HU0204163A2 (en) 2000-02-08 2001-02-08 controlled release compositions containing opioid agonist and antagonist and a method for the preparation of
HU0204229A HU229705B1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0204229A HU229705B1 (en) 2000-02-08 2001-02-08 Tamper-resistant oral opioid agonist formulations

Country Status (34)

Country Link
US (14) US6696088B2 (en)
EP (6) EP1299104B1 (en)
JP (10) JP2003522146A (en)
CN (3) CN100563656C (en)
AP (1) AP1665A (en)
AT (1) AT431145T (en)
AU (2) AU776666B2 (en)
BG (1) BG65828B1 (en)
BR (3) BR0108379A (en)
CA (1) CA2400567C (en)
CY (2) CY1109270T1 (en)
CZ (1) CZ299991B6 (en)
DE (1) DE60138706D1 (en)
DK (5) DK2517710T3 (en)
EA (1) EA004876B1 (en)
EE (1) EE05171B1 (en)
ES (5) ES2326730T3 (en)
GE (1) GEP20053614B (en)
HK (2) HK1056822A1 (en)
HU (2) HU0204163A2 (en)
IL (5) IL151057D0 (en)
ME (1) MEP48308A (en)
MX (2) MXPA02007690A (en)
NO (2) NO324717B1 (en)
NZ (1) NZ520554A (en)
OA (1) OA12215A (en)
PL (2) PL358088A1 (en)
PT (6) PT2283842E (en)
RS (1) RS50407B (en)
SI (5) SI2092936T1 (en)
SK (1) SK287107B6 (en)
TW (1) TWI292317B (en)
UA (1) UA79069C2 (en)
WO (2) WO2001058451A1 (en)

Families Citing this family (294)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2266564T3 (en) 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314896C (en) * 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
AU764453B2 (en) 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
SI2092936T1 (en) 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
KR100960200B1 (en) 2000-10-30 2010-05-27 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 Controlled release hydrocodone formulations
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US20040156844A1 (en) * 2002-05-22 2004-08-12 Curtis Wright Tamper resistant oral dosage form
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
PL208484B1 (en) * 2001-07-06 2011-05-31 Penwest Pharmaceuticals Company Methods of making sustained release formulations of oxymorphone related applications
EP1406630A1 (en) * 2001-07-06 2004-04-14 Endo Pharmaceuticals Inc. Parenteral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic
WO2003007802A2 (en) * 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
EP1414451B1 (en) * 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7332182B2 (en) * 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US7157103B2 (en) 2001-08-06 2007-01-02 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing irritant
US7144587B2 (en) * 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US20030049317A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Lindsay David R. Method and composition for reducing the danger and preventing the abuse of controlled release pharmaceutical formulations
JP2005523876A (en) * 2001-09-26 2005-08-11 ペンウェスト ファーマシューティカルズ カンパニー Opioid formulations potential for abuse is reduced
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
FR2830447B1 (en) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa oral dosage form microparticle for the delayed and controlled release of active pharmaceutical ingredients
DK1436012T3 (en) 2001-10-18 2018-01-22 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of opioid antagonists
CA2464528A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-15 Elan Corporation, Plc Pharmaceutical composition
US20060177381A1 (en) * 2002-02-15 2006-08-10 Howard Brooks-Korn Opiopathies
US20040033253A1 (en) * 2002-02-19 2004-02-19 Ihor Shevchuk Acyl opioid antagonists
JP4878732B2 (en) * 2002-02-22 2012-02-15 シャイア エルエルシー The novel sustained release pharmaceutical compound to prevent the abuse of controlled substances
CN1652752A (en) 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 Naltrexone hydrochloride compositions
US7666876B2 (en) 2002-03-19 2010-02-23 Vernalis (R&D) Limited Buprenorphine formulations for intranasal delivery
GB0206505D0 (en) * 2002-03-19 2002-05-01 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combination
ES2327034T3 (en) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Gel compositions coated with sustained release.
TWI334779B (en) * 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
CA2480826C (en) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of microcapsule aqueous suspension allowing modified release of active ingredient(s)
WO2003084517A2 (en) * 2002-04-09 2003-10-16 Flamel Technologies Oral suspension of amoxicillin capsules
AR039336A1 (en) 2002-04-23 2005-02-16 Alza Corp transdermal analgesic systems with reduced potential for abuse
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8557291B2 (en) 2002-07-05 2013-10-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
WO2004006929A1 (en) * 2002-07-11 2004-01-22 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for nasal absorption
US8679533B2 (en) 2002-07-25 2014-03-25 Pharmacia Corporation Pramipexole once-daily dosage form
DE10237056A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-04 Grünenthal GmbH Transdermal therapeutic systems containing buprenorphine, useful in treating pain or urinary incontinence, also containing mu-, kappa- or delta-opioid receptor antagonist to reduce abuse potential
SI1894562T1 (en) * 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
DE10250084A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US9233049B2 (en) 2002-10-31 2016-01-12 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical identification
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
GB0300531D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 West Pharm Serv Drug Res Ltd Pharmaceutical compositions
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
DE10305137A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Novosis Ag Transdermal therapeutic delivery systems with a butenolide
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
CA2519556C (en) * 2003-04-21 2011-01-18 Benjamin Oshlack Tamper resistant dosage form comprising co-extruded, adverse agent particles and process of making same
AU2004233846B2 (en) 2003-04-29 2010-07-01 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions for affecting weight loss
PE01462005A1 (en) * 2003-04-30 2005-03-26 Purdue Pharma Lp Resistant transdermal dosage form to manipulation
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20060165790A1 (en) * 2003-06-27 2006-07-27 Malcolm Walden Multiparticulates
TWI357815B (en) * 2003-06-27 2012-02-11 Euro Celtique Sa Multiparticulates
SI1842533T1 (en) * 2003-08-06 2013-06-28 Grunenthal Gmbh Dosage form that is secured against misuse
DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) * 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
US8075872B2 (en) * 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
SI1663229T1 (en) * 2003-09-25 2010-08-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone
ES2344350T3 (en) * 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone.
US20050245557A1 (en) * 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
EP1680143A2 (en) * 2003-10-15 2006-07-19 Pain Therapeutics, Inc. Treatment of arthritic conditions, chronic inflammation or pain
CA2543610A1 (en) 2003-10-30 2005-05-19 Alza Corporation Transdermal analgesic systems having reduced abuse potential
US8883204B2 (en) * 2003-12-09 2014-11-11 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
CA2548834C (en) * 2003-12-09 2009-08-11 Euro-Celtique S.A. Tamper resistant co-extruded dosage form containing an active agent and an adverse agent and process of making same
DE10361596A1 (en) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse dosage form
EP3228308A1 (en) 2005-01-28 2017-10-11 Euro-Celtique S.A. Alcohol resistant dosage forms
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
ES2324719T3 (en) * 2004-02-23 2009-08-13 Euro-Celtique S.A. Transdermal delivery device with opioid abuse resistance.
TWI483944B (en) * 2004-03-30 2015-05-11 Euro Celtique Sa Oxycodone hydrochloride composition,pharmaceutical dosage form,sustained release oral dosage form,and pharmaceutically acceptable package having less than 25 ppm 14-hydroxycodeinone
KR100963914B1 (en) * 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 Tamper resistant dosage form comprising an adsorbent and an adverse agent
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
EP1604666A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
DK1765292T3 (en) 2004-06-12 2018-01-02 Collegium Pharmaceutical Inc Addiction-prevention drug formulations
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
DE102004032051A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse, solid dosage form
DE102004032103A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed, oral dosage form
DE102004032049A1 (en) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Abuse-proofed, oral dosage form
CA2576386A1 (en) 2004-08-13 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Extended release pellet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof
GB2418854B (en) * 2004-08-31 2009-12-23 Euro Celtique Sa Multiparticulates
US7226619B1 (en) 2004-09-07 2007-06-05 Pharmorx Inc. Material for controlling diversion of medications
US7827983B2 (en) * 2004-12-20 2010-11-09 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method for making a pharmaceutically active ingredient abuse-prevention device
DE102005005449A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH A process for preparing a secured against misuse dosage form
DE102005005446A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Unbreakable dosage forms with delayed release
FR2881652B1 (en) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa microparticulate oral pharmaceutical form anti-mesuage
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US20080193537A1 (en) * 2005-05-13 2008-08-14 Alpharma, Inc. Morphine Sulfate Formulations
PT1895994E (en) 2005-05-13 2010-12-03 Alza Corp Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
WO2006124890A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alpharma, Inc. Morphine sulphate formulations
FR2889810A1 (en) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Oral medicinal form, microparticular, anti-measurement
ES2277743B2 (en) * 2005-06-02 2008-12-16 Universidade De Santiago De Compostela Nanoparticles comprising chitosan and cyclodextrin.
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system
CA2617164A1 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Alpharma Inc. Alcohol resistant pharmaceutical formulations
EA015815B1 (en) 2005-08-02 2011-12-30 Сол-Джел Текнолоджиз Лтд. a metal oxide coating for water-insoluble ingredients
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US8652529B2 (en) 2005-11-10 2014-02-18 Flamel Technologies Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form
AU2006323048B2 (en) 2005-11-22 2013-07-04 Nalpropion Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for increasing insulin sensitivity
BRPI0619806A2 (en) * 2005-12-13 2011-10-18 Biodelivery Sciences Int Inc Supply device for transmucosal drug abuse resistant
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP1810678A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Use of morphine and naloxone for drug substitution
EP1810714A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-25 Holger Lars Hermann Use of a combination of heroin and naloxon for drug substitution
MX2008009267A (en) * 2006-01-21 2008-10-09 Abbott Gmbh & Co Kg Dosage form and method for the delivery of drugs of abuse.
US20090082466A1 (en) * 2006-01-27 2009-03-26 Najib Babul Abuse Resistant and Extended Release Formulations and Method of Use Thereof
US20070185145A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-09 Royds Robert B Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same
US7939567B2 (en) 2006-02-24 2011-05-10 Blue Blood Biotech Corp. Dextromethorphan-based method for treating acne
FR2898056B1 (en) 2006-03-01 2012-01-20 Ethypharm Sa Tablets resistant to crushing intended to prevent the illicit diversion
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
KR101495146B1 (en) 2006-03-16 2015-02-24 트리스 파마 인코포레이티드 Modified release formulations containing drug - ion exchange resin complexes
GB0606124D0 (en) * 2006-03-28 2006-05-03 Reckitt Benckiser Healthcare Buprenorphine derivatives and uses thereof
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
EP2019586A4 (en) * 2006-05-03 2009-09-02 Proethic Pharmaceuticals Inc Acute pain medications based on fast acting diclofenac-opioid combinations
US20140010860A1 (en) * 2006-05-12 2014-01-09 Isa Odidi Abuse and alcohol resistant drug composition
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
PL2484346T3 (en) 2006-06-19 2017-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions
US8765178B2 (en) 2006-07-19 2014-07-01 Watson Laboratories, Inc. Controlled release formulations and associated methods
ES2577390T3 (en) * 2006-07-21 2016-07-14 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal administration devices with higher uptake
US20080020032A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Michael Crowley Hydrophobic abuse deterrent delivery system for hydromorphone
AU2011205222B2 (en) * 2006-07-21 2014-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal delivery devices with enhanced uptake
SA2709B1 (en) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. Tamper Resistant Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising an Opioid Analgesic
WO2008027442A2 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Theraquest Biosciences, Llc Abuse deterrent oral pharmaceutical formulations of opioid agonists and method of use
EP1897543A1 (en) 2006-08-30 2008-03-12 Euro-Celtique S.A. Buprenorphine- wafer for drug substitution therapy
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8187636B2 (en) * 2006-09-25 2012-05-29 Atlantic Pharmaceuticals, Inc. Dosage forms for tamper prone therapeutic agents
EP2073797A2 (en) * 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
KR20160072276A (en) 2006-11-09 2016-06-22 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Unit dosage packages
DE102006054731B4 (en) * 2006-11-21 2013-02-28 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag A transdermal therapeutic system for the administration of the drug buprenorphine and use thereof in the treatment of pain
JP5484062B2 (en) 2006-12-04 2014-05-07 オレクソ・アクチエボラゲット New Non comprising an opioid - abusable pharmaceutical compositions
MX2009008250A (en) 2007-02-01 2009-08-27 Sol Gel Technologies Ltd Compositions for topical application comprising a peroxide and retinoid.
GB2447014A (en) * 2007-03-01 2008-09-03 Reckitt Benckiser Healthcare Analgesic composition comprising a specific ratio of buprenorphine and naltrexone
AU2008223091B2 (en) * 2007-03-02 2014-04-24 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (en) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Dosage form with impeded abuse
WO2008134071A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Theraquest Biosciences, Inc. Multimodal abuse resistant extended release formulations
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
JP5965583B2 (en) * 2007-08-13 2016-08-10 インスピリオン デリバリー テクノロジーズ エルエルシー Abuse-resistant pharmaceutical composition, its use and a manufacturing method
CA2699172C (en) * 2007-09-03 2016-05-17 Nanotherapeutics, Inc Compositions and methods for delivery of poorly soluble drugs
AU2008343267A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224806A4 (en) * 2007-12-17 2014-02-19 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2008338207A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Labopharm (Barbados) Limited Misuse preventative, controlled release formulation
EP2224808A4 (en) * 2007-12-17 2013-11-27 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
AU2015200313B2 (en) * 2007-12-17 2016-12-01 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224805A4 (en) * 2007-12-17 2013-10-16 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
TWI454288B (en) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical dosage form
JP2011513287A (en) * 2008-02-28 2011-04-28 シントロファーマ リミテッドSyntropharma Limited Pharmaceutical compositions
CA2723438C (en) 2008-05-09 2016-10-11 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
PE04222011A1 (en) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa pharmaceutical composition comprising opioid antagonists
WO2010044842A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 University Of Tennessee Research Foundation Tamper resistant oral dosage forms containing an embolizing agent
KR101806796B1 (en) 2008-10-30 2017-12-08 그뤼넨탈 게엠베하 Novel and potent tapentadol dosage forms
WO2010066034A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Paladin Labs Inc. Methadone formulation
ES2509497T3 (en) 2008-12-16 2014-10-17 Paladin Labs Inc. Controlled release formulation to avoid misuse
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
AU2009332963B2 (en) 2008-12-31 2015-02-05 Upsher-Smith Laboratories, Llc Opioid-containing oral pharmaceutical compositions and methods
EP2448406B1 (en) * 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US20120040009A1 (en) * 2009-04-22 2012-02-16 Lars Holger Hermann Particulate pharmaceutical composition with an opioid and an opioid antagonist
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2456424B1 (en) 2009-07-22 2013-08-28 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
PE10672012A1 (en) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Form of controlled release dosage extruded by hot melt
CA2773521C (en) 2009-09-17 2017-01-24 Upsher-Smith Laboratories, Inc. A sustained-release product comprising a combination of a non-opioid amine and a non-steroidal anti-inflammatory drug
KR101841442B1 (en) 2010-01-11 2018-03-23 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. Methods of providing weight loss therapy in patients with major depression
CN102821757B (en) 2010-02-03 2016-01-20 格吕伦塔尔有限公司 Preparation of a powdered pharmaceutical composition by an extruder
US9277748B2 (en) 2010-03-12 2016-03-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Agonist/antagonist compositions and methods of use
CN103002881B (en) * 2010-05-10 2015-09-02 欧洲凯尔特公司 Compositions containing the active agent particles and the additional active agent
BR112012028788A2 (en) * 2010-05-10 2016-07-19 Euro Celtique Sa manufacturing granules without active
EP2568967B1 (en) * 2010-05-10 2018-10-24 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
JP2013526523A (en) 2010-05-11 2013-06-24 シマ ラブス インク. Alcohol resistant sustained release oral dosage form comprising metoprolol
KR20130097202A (en) 2010-09-02 2013-09-02 그뤼넨탈 게엠베하 Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
JP5933553B2 (en) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Abuse-resistant dosage form comprising an anionic polymer
DE102010048883A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Lars Holger Hermann Use of buprenorphine for abuse protection in pharmaceutical compositions containing a opioid full-agonist
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
JP2012087101A (en) * 2010-10-21 2012-05-10 Holger Hermann Lars Particulate pharmaceutical composition containing opioid and opioid antagonist
UA114887C2 (en) 2010-12-22 2017-08-28 Пюрдю Фарма Л.П. Encased tamper resistant controlled release dosage forms
NZ612996A (en) 2010-12-23 2015-05-29 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
TWI554271B (en) * 2010-12-28 2016-10-21 Euro Celtique Sa A combination of an opioid agonist and an opioid antagonist in the treatment of parkinson's disease
CN102068697B (en) * 2010-12-30 2013-10-16 宜昌人福药业有限责任公司 Opiates painkiller and opiate receptor antagonist-containing medicinal composition
EP2670400A1 (en) 2011-02-02 2013-12-11 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist
US20120321716A1 (en) 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
US20140127300A1 (en) * 2011-06-30 2014-05-08 Neos Therapeutics, Lp Abuse resistant drug forms
HUE034711T2 (en) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
MX352959B (en) 2011-08-18 2017-12-15 Biodelivery Sciences Int Inc Abuse-resistant mucoadhesive devices for delivery of buprenorphine.
BR112014006356A2 (en) 2011-09-19 2017-04-04 Orexo Ab new pharmaceutical composition resistant to abuse for the treatment of opioid dependence
TW201336529A (en) * 2011-12-09 2013-09-16 Purdue Pharma Lp Pharmaceutical dosage forms comprising poly( ε -caprolactone) and polyethylene oxide
AR089201A1 (en) 2011-12-12 2014-08-06 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal delivery system
EP2793870A4 (en) * 2011-12-21 2016-02-17 Biodelivery Sciences Int Inc Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US9901539B2 (en) 2011-12-21 2018-02-27 Biodelivery Sciences International, Inc. Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
AR092820A1 (en) 2012-04-17 2015-05-06 Purdue Pharma Lp Systems and methods to treat an adverse pharmacodynamic response induced by opioids, unit dose kit
DK2838512T3 (en) 2012-04-18 2018-11-19 Gruenenthal Gmbh Tamper-proof and dose dumping secured pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
US9616078B2 (en) 2012-05-14 2017-04-11 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US9795622B2 (en) 2012-05-14 2017-10-24 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating pain associated with a joint
US9770457B2 (en) 2012-05-14 2017-09-26 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesion
US9707247B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956234B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9662343B2 (en) 2012-05-14 2017-05-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10173986B2 (en) 2012-05-14 2019-01-08 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9956238B2 (en) 2014-05-15 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9956237B2 (en) 2012-05-14 2018-05-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9789128B2 (en) 2012-05-14 2017-10-17 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999628B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9861648B2 (en) 2012-05-14 2018-01-09 Antecip Boiventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9694023B2 (en) 2012-05-14 2017-07-04 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US9943531B2 (en) 2014-08-08 2018-04-17 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9877977B2 (en) 2012-05-14 2018-01-30 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9717747B2 (en) 2012-05-14 2017-08-01 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US10350227B2 (en) 2012-05-14 2019-07-16 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9844559B2 (en) 2012-05-14 2017-12-19 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating bone marrow lesions
US9901589B2 (en) 2012-05-14 2018-02-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10016445B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9675626B2 (en) 2012-05-14 2017-06-13 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10111837B2 (en) 2012-05-14 2018-10-30 Antecip Bioventures Ii Llc Dosage forms for oral administration of zoledronic acid or related compounds
US8802658B2 (en) 2012-05-14 2014-08-12 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating disease
US10004756B2 (en) 2014-05-15 2018-06-26 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US10028908B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9925203B2 (en) 2012-05-14 2018-03-27 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US9827192B2 (en) 2012-05-14 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9289441B2 (en) 2014-08-08 2016-03-22 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9895383B2 (en) 2012-05-14 2018-02-20 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9782421B1 (en) 2012-05-14 2017-10-10 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US10034890B2 (en) 2012-05-14 2018-07-31 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9999629B2 (en) 2012-05-14 2018-06-19 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9867839B2 (en) 2012-05-14 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for joint conditions
US9669040B2 (en) 2012-05-14 2017-06-06 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9707245B2 (en) 2012-05-14 2017-07-18 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US9211257B2 (en) 2012-05-14 2015-12-15 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors for knee conditions
US9655908B2 (en) 2012-05-14 2017-05-23 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid molecular complex for treating complex regional pain syndrome
US9827256B2 (en) 2014-05-27 2017-11-28 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating lower back pain
US10028969B2 (en) 2012-05-14 2018-07-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9820999B2 (en) 2012-05-14 2017-11-21 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10080765B2 (en) 2012-05-14 2018-09-25 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating complex regional pain syndrome
US10016446B2 (en) 2012-05-14 2018-07-10 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating Paget's disease of bone
US9949993B2 (en) 2012-05-14 2018-04-24 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for administration of zoledronic acid or related compounds for treating low back pain
US10092581B2 (en) 2014-05-15 2018-10-09 Antecip Bioventures Ii Llc Osteoclast inhibitors such as zoledronic acid for low back pain treatment
US9427403B2 (en) 2012-05-14 2016-08-30 Antecip Bioventures Ii Llc Methods for the safe administration of imidazole or imidazolium compounds
US10039773B2 (en) 2012-05-14 2018-08-07 Antecip Bioventures Ii Llc Neridronic acid for treating arthritis
MX2014014822A (en) 2012-06-06 2015-05-11 Orexigen Therapeutics Inc Methods of treating overweight and obesity.
WO2014011830A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Mallinckrodt Llc Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
KR101659983B1 (en) 2012-12-31 2016-09-26 주식회사 삼양바이오팜 Melt-extruded release controlled pharmaceutical composition and oral dosage form comprising the same
JP6208261B2 (en) 2013-02-05 2017-10-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップPurdue Pharma L.P. Tampering resistant pharmaceutical preparations
US20140271896A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
US9517208B2 (en) 2013-03-15 2016-12-13 Purdue Pharma L.P. Abuse-deterrent dosage forms
JP6445537B2 (en) * 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Modified anti containing one or more particles (tamper-resistant) dosage forms
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP2016525138A (en) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス.エイ. The combination of oxycodone and naloxone for use in the treatment of pain in patients suffering from diseases increase the risk for diseases and / or Enterobacteriaceae migration results in pain and intestinal Disconnect bio cis
US9770514B2 (en) 2013-09-03 2017-09-26 ExxPharma Therapeutics LLC Tamper-resistant pharmaceutical dosage forms
CA2927738A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Abuse-deterrent dosage forms
US20150118300A1 (en) 2013-10-31 2015-04-30 Cima Labs Inc. Immediate Release Abuse-Deterrent Granulated Dosage Forms
EA030310B1 (en) 2013-11-13 2018-07-31 Эро-Селтик С.А. Hydromorphone and naloxone for treatment of pain and opioid bowel dysfunction syndrome
US8969371B1 (en) 2013-12-06 2015-03-03 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions and methods for weight loss in at risk patient populations
US10085937B2 (en) 2014-03-14 2018-10-02 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
ES2631504B1 (en) 2014-03-14 2018-11-28 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug administration and methods for their use
US9561177B2 (en) 2014-03-14 2017-02-07 Adapt Pharma Limited Nasal drug products and methods of their use
US9480644B2 (en) 2014-03-14 2016-11-01 Opiant Pharmaceuticals, Inc. Nasal drug products and methods of their use
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
MX2016015417A (en) 2014-05-26 2017-02-22 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping.
US9867840B2 (en) 2014-05-27 2018-01-16 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US9700570B2 (en) 2014-05-27 2017-07-11 Antecip Bioventures Ii Llc Compositions for oral administration of zoledronic acid or related compounds for treating complex regional pain syndrome
US8865757B1 (en) 2014-05-28 2014-10-21 Antecip Bioventures Ii Llp Therapeutic compositions comprising imidazole and imidazolium compounds
US9127069B1 (en) 2014-06-11 2015-09-08 Antecip Bioventures LLC Compositions comprising rank/rankl antagonists and related compounds for treating pain
CA2910865C (en) 2014-07-15 2016-11-29 Isa Odidi Compositions and methods for reducing overdose
WO2016022816A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Mucodel Pharma Llc Chemically stable and oromucosally absorbable gel compositions of a pharmaceutical active agent in a multi-chambered delivery system
US9132096B1 (en) 2014-09-12 2015-09-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Abuse resistant pharmaceutical compositions
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
EP3229785A2 (en) * 2014-12-08 2017-10-18 Develco Pharma Schweiz AG Naloxone monopreparation and multi-layer tablet
JP2017537168A (en) 2014-12-08 2017-12-14 シーマ・ラブス・インコーポレーテッド Immediate release abuse deterrent granules form
FR3032353B1 (en) 2015-02-06 2017-03-10 Jacques Seguin pharmaceutical composition and device for treatment of pain
KR20170139158A (en) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 Immediately released and prevent the tamper-resistant dosage form extraction solvent
JP2018526409A (en) * 2015-09-09 2018-09-13 マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド Application to Micell technology biopharmaceutical
US9861629B1 (en) 2015-10-07 2018-01-09 Banner Life Sciences Llc Opioid abuse deterrent dosage forms
US10335405B1 (en) 2016-05-04 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Non-burst releasing pharmaceutical composition
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
WO2018012627A1 (en) * 2016-07-15 2018-01-18 シャープ株式会社 Air blowing apparatus and air conditioner
WO2018208241A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 İlko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Şirketi Formulation and optimization of controlled release tablets of morphine sulphate
US10335375B2 (en) 2017-05-30 2019-07-02 Patheon Softgels, Inc. Anti-overingestion abuse deterrent compositions
CN109232748B (en) * 2018-09-26 2019-06-11 哈尔滨工业大学 The cyclisation hybrid peptide and its synthetic method and application that the enkephalins of multidigit point modification is mutually coupled with neurotensin (8-13)

Family Cites Families (229)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US316889A (en) 1885-04-28 Soil pulverizer and leveler
US2770569A (en) 1952-08-01 1956-11-13 Hoffmann La Roche Analgesic compositions
US3493657A (en) 1961-03-14 1970-02-03 Mozes Juda Lewenstein Therapeutic compositions of n-allyl-14-hydroxy - dihydronormorphinane and morphine
US3332950A (en) 1963-03-23 1967-07-25 Endo Lab 14-hydroxydihydronormorphinone derivatives
US3773955A (en) 1970-08-03 1973-11-20 Bristol Myers Co Analgetic compositions
US3879555A (en) 1970-11-16 1975-04-22 Bristol Myers Co Method of treating drug addicts
US3676557A (en) 1971-03-02 1972-07-11 Endo Lab Long-acting narcotic antagonist formulations
GB1390772A (en) * 1971-05-07 1975-04-16 Endo Lab Oral narcotic composition
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916889A (en) 1973-09-28 1975-11-04 Sandoz Ag Patient ventilator apparatus
US3966940A (en) 1973-11-09 1976-06-29 Bristol-Myers Company Analgetic compositions
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4176186A (en) 1978-07-28 1979-11-27 Boehringer Ingelheim Gmbh Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility
US4237140A (en) 1979-05-18 1980-12-02 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen
US4293539A (en) 1979-09-12 1981-10-06 Eli Lilly And Company Controlled release formulations and method of treatment
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4457933A (en) 1980-01-24 1984-07-03 Bristol-Myers Company Prevention of analgesic abuse
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
US4587118A (en) * 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4401672A (en) 1981-10-13 1983-08-30 Regents Of The University Of Minnesota Non-addictive narcotic antitussive preparation
US4608376A (en) 1981-10-16 1986-08-26 Carolyn McGinnis Opiate agonists and antagonists
US4803208A (en) 1982-09-30 1989-02-07 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Opiate agonists and antagonists
US4987136A (en) 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
JPH045647B2 (en) 1982-03-16 1992-02-03 Univ Rockefeller
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4451470A (en) 1982-07-06 1984-05-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Analgesic, antagonist, and/or anorectic 14-fluoromorphinans
GB8332556D0 (en) 1983-12-06 1984-01-11 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
DE3434946A1 (en) 1984-09-22 1986-04-03 Basf Ag Diarylacetylenes, their production and use
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
ZA8601211B (en) 1985-02-25 1987-10-28 Lilly Co Eli Analgesic composition
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
FR2585246A1 (en) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Process for obtaining solid pharmaceutical forms with prolonged release
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
JPS63500799A (en) 1985-09-06 1988-03-24
US4889860A (en) 1985-09-23 1989-12-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
US4760069A (en) 1985-09-23 1988-07-26 Nova Pharmaceutical Corporation Oximes of oxymorphone, naltrexone and naloxone as potent, selective opioid receptor agonists and antagonists
EP0219243A2 (en) 1985-10-11 1987-04-22 Advanced Micro Devices, Inc. Process of manufacturing a bipolar transistor
US4730048A (en) 1985-12-12 1988-03-08 Regents Of The University Of Minnesota Gut-selective opiates
US4719215A (en) 1986-03-07 1988-01-12 University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US4861781A (en) 1986-03-07 1989-08-29 The University Of Chicago Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve nausea and emesis
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4673679A (en) * 1986-05-14 1987-06-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Use of prodrugs of 3-hydroxymorphinans to prevent bitter taste upon buccal, nasal or sublingual administration
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
DE3750145D1 (en) 1986-06-10 1994-08-04 Euro Celtique Sa The controlled release composition of dihydrocodeine.
US4769372A (en) 1986-06-18 1988-09-06 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4785000A (en) 1986-06-18 1988-11-15 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US4970075A (en) 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US5356900A (en) 1986-10-07 1994-10-18 Bernard Bihari Method of treating chronic herpes virus infections using an opiate receptor antagonist
DE3636075A1 (en) * 1986-10-23 1988-04-28 Merck Patent Gmbh cosmetic preparations
GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US4806543A (en) 1986-11-25 1989-02-21 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method and compositions for reducing neurotoxic injury
GB8628728D0 (en) 1986-12-02 1987-01-07 Euro Celtique Sa Spheroids
GB8705083D0 (en) 1987-03-04 1987-04-08 Euro Celtique Sa Spheroids
US4831781A (en) * 1987-11-02 1989-05-23 Dayton Extruded Plastics, Inc. Window assembly of rigid plastics material
GB8728294D0 (en) 1987-12-03 1988-01-06 Reckitt & Colmann Prod Ltd Treatment compositions
JPH0551598B2 (en) * 1988-01-20 1993-08-03 Baker Norton Pharma
DE3812567A1 (en) 1988-04-15 1989-10-26 Basf Ag A process for preparing pharmaceutical mixtures
US4873076A (en) 1988-04-29 1989-10-10 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Method of safely providing anesthesia or conscious sedation
GB8813064D0 (en) 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
US4882335A (en) 1988-06-13 1989-11-21 Alko Limited Method for treating alcohol-drinking response
EP0352361A1 (en) * 1988-07-29 1990-01-31 The Rockefeller University Method of treating patients suffering from chronic pain or chronic cough
US5236714A (en) 1988-11-01 1993-08-17 Alza Corporation Abusable substance dosage form having reduced abuse potential
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
US5260331A (en) 1989-01-02 1993-11-09 John Wyeth & Brother Limited Composition for treating depression with (S- or O-heteroaryl)alkyl amines
US5102887A (en) 1989-02-17 1992-04-07 Arch Development Corporation Method for reducing emesis and nausea induced by the administration of an emesis causing agent
US5096715A (en) 1989-11-20 1992-03-17 Alko Ltd. Method and means for treating alcoholism by extinguishing the alcohol-drinking response using a transdermally administered opiate antagonist
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
US5086058A (en) 1990-06-04 1992-02-04 Alko Ltd. Method for treating alcoholism with nalmefene
FR2663818B1 (en) * 1990-06-29 1993-07-09 Rhone Poulenc Nutrition Animal Process for the preparation of granules of active ingredients by extrusion.
FR2669336B1 (en) 1990-11-20 1993-01-22 Adir New derivatives oxazolo pyridines, their preparation processes and pharmaceutical compositions containing them.
HU208633B (en) 1991-02-04 1993-12-28 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for production of analgetic compositions as applicable for blocking of opioid-binding spaces /2-receptors/ causing respiration depression
GB9104854D0 (en) 1991-03-07 1991-04-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Sustained release compositions
NZ242117A (en) * 1991-03-29 1994-11-25 Lilly Co Eli 4-phenylpiperidine derivatives and medicaments containing them
US5486362A (en) 1991-05-07 1996-01-23 Dynagen, Inc. Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
KR100221695B1 (en) 1991-08-12 1999-09-15 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 Pharmaceutical spheroid formulation
KR100243956B1 (en) 1991-09-06 2000-03-02 랄프 알. 팔로 Composition comprising a tramadol material and actaminophen for the treatment of pain
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
US5225440A (en) 1991-09-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Attenuation of the opioid withdrawal syndrome by inhibitors of nitric oxide synthase
US5226331A (en) 1991-10-03 1993-07-13 General Electric Company Apparatus and method for measuring the particle number rate and the velocity distribution of a sprayed stream
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5656295A (en) 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5273760A (en) * 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB9202464D0 (en) * 1992-02-05 1992-03-18 Danbiosyst Uk Composition for nasal administration
GB9203689D0 (en) 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB9204354D0 (en) 1992-02-28 1992-04-08 Biokine Tech Ltd Compounds for medicinal use
DE69334237D1 (en) 1992-06-22 2008-09-25 State Of Oregon Through Oregon Glycine receptor antagonists and their use
US5352680A (en) 1992-07-15 1994-10-04 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists to block opioid agonist tolerance and dependence
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5324351A (en) 1992-08-13 1994-06-28 Euroceltique Aqueous dispersions of zein and preparation thereof
JPH08504189A (en) 1992-09-21 1996-05-07 ウォン、チャン・イ The method of confirmation and use low / non-addictive opioid analgesic
US5585348A (en) 1993-02-10 1996-12-17 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Use of excitatory opioid receptor antagonists to prevent growth factor-induced hyperalgesia
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
US5472943A (en) 1992-09-21 1995-12-05 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other opioid agonists
US5633259A (en) 1992-09-21 1997-05-27 United Biomedical, Inc. Method for identification of low/non-addictive opioid analgesics and the use of said analgesics for treatment of opioid addiction
US5512578A (en) 1992-09-21 1996-04-30 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by exogenous and endogenous opiod agonists
US6765010B2 (en) 1999-05-06 2004-07-20 Pain Therapeutics, Inc. Compositions and methods for enhancing analgesic potency of tramadol and attenuating its adverse side effects
US5869097A (en) 1992-11-02 1999-02-09 Alza Corporation Method of therapy comprising an osmotic caplet
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5352683A (en) 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
CA2115792C (en) 1993-03-05 2005-11-01 David J. Mayer Method for the treatment of pain
US5409944A (en) 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5849240A (en) 1993-11-23 1998-12-15 Euro-Celtique, S.A. Method of preparing sustained release pharmaceutical compositions
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
IL119660A (en) 1993-05-10 2002-09-12 Euro Celtique Sa Controlled release formulation comprising tramadol
US5457208A (en) 1993-06-21 1995-10-10 Regents Of The University Of Minnesota Kappa opioid receptor antagonists
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US5879705A (en) 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
DE4325465B4 (en) 1993-07-29 2004-03-04 Jurna, Ilmar, Prof. Dr.med. An oral pharmaceutical composition for the treatment of pain
US5411965A (en) 1993-08-23 1995-05-02 Arizona Board Of Regents Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse
GB9319568D0 (en) 1993-09-22 1993-11-10 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and usages
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US6210714B1 (en) 1993-11-23 2001-04-03 Euro-Celtique S.A. Immediate release tablet cores of acetaminophen having sustained-release coating
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5500227A (en) 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5376662A (en) 1993-12-08 1994-12-27 Ockert; David M. Method of attenuating nerve injury induced pain
US5834477A (en) 1993-12-08 1998-11-10 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Opiate analgesic formulation with improved safety
US5451408A (en) 1994-03-23 1995-09-19 Liposome Pain Management, Ltd. Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs
US5475995A (en) 1994-05-16 1995-12-19 Livingston; George G. Truck spare tire locking rod
US5411745A (en) 1994-05-25 1995-05-02 Euro-Celtique, S.A. Powder-layered morphine sulfate formulations
US6077533A (en) 1994-05-25 2000-06-20 Purdue Pharma L.P. Powder-layered oral dosage forms
US5460826A (en) 1994-06-27 1995-10-24 Alza Corporation Morphine therapy
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
WO1996009047A1 (en) * 1994-09-19 1996-03-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Combination of an opioid antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for treatment of alcoholism and alcohol dependence
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
EP2301562B1 (en) 1994-12-12 2013-04-17 Omeros Corporation Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm
GB9426102D0 (en) 1994-12-23 1995-02-22 Merck Sharp & Dohme Pharmacuetical compositions
US5834024A (en) 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5578725A (en) 1995-01-30 1996-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Delta opioid receptor antagonists
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
JP2897964B2 (en) 1995-06-09 1999-05-31 ユーロ−セルティーク,エス.エイ. Formulations and methods for applying the local anesthetic in sustained
GB9517883D0 (en) 1995-09-01 1995-11-01 Euro Celtique Sa Improved pharmaceutical ion exchange resin composition
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US5811126A (en) 1995-10-02 1998-09-22 Euro-Celtique, S.A. Controlled release matrix for pharmaceuticals
WO1997020819A1 (en) * 1995-12-06 1997-06-12 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU2059297A (en) * 1996-03-12 1997-10-01 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
EP0828489A4 (en) 1996-03-13 2001-04-04 Univ Yale Smoking cessation treatments using naltrexone and related compounds
US6103258A (en) 1996-04-12 2000-08-15 Simon; David Lew Salts and bases of the 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-Methylenemorphinan-3,14 diol molecule for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
DE19651551C2 (en) 1996-12-11 2000-02-03 Klinge Co Chem Pharm Fab Opioid antagonist-containing galenic formulation
DE19654468C1 (en) 1996-12-27 1998-01-22 Lohmann Therapie Syst Lts Flexible dermal or transdermal plaster for drug or cosmetic release
DE29719704U1 (en) 1997-02-14 1998-01-22 Goedecke Ag Stable preparations of naloxone hydrochloride
WO1998035679A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Gödecke Aktiengesellschaft Stabilization of naloxonhydrochlorid
US5968547A (en) 1997-02-24 1999-10-19 Euro-Celtique, S.A. Method of providing sustained analgesia with buprenorphine
US5780479A (en) 1997-04-04 1998-07-14 Regents Of The University Of Minnesota Use of opioid antagonists to treat impulse-control disorders
US6120806A (en) 1997-06-25 2000-09-19 Whitmire; David R. Oral formulations for controlled release of alcohol deterrents
WO1999001111A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
RS49982B (en) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Synergistic analgesic combination of opioid analgesic and cyclooxygenase-2 inhibitor
US6274591B1 (en) 1997-11-03 2001-08-14 Joseph F. Foss Use of methylnaltrexone and related compounds
US5972954A (en) 1997-11-03 1999-10-26 Arch Development Corporation Use of methylnaltrexone and related compounds
AT210983T (en) 1997-11-03 2002-01-15 Stada Arzneimittel Ag Stabilized combination product containing naloxone and an opiate analgesic
DK2266564T3 (en) * 1997-12-22 2013-06-03 Euro Celtique Sa A pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CA2314896C (en) 1997-12-22 2005-09-13 Euro-Celtique, S.A. A method of preventing abuse of opioid dosage forms
US6248691B1 (en) * 1998-02-10 2001-06-19 Corning Incorporated Method of making mesoporous carbon
ES2260915T3 (en) * 1998-05-27 2006-11-01 Euro-Celtique S.A. Preparations for application of antiinflammatory agentets, especially antiseptic agents and / or agents that stimulate wound healing in the upper respiatorio tract and / or in the ear.
DE19859636A1 (en) * 1998-12-23 2000-06-29 Hexal Ag A controlled-release pharmaceutical composition containing Tilidine Mesylate as an active ingredient
FR2787715B1 (en) 1998-12-23 2002-05-10 Synthelabo A pharmaceutical composition comprising a hypnotic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US6312949B1 (en) 1999-03-26 2001-11-06 The Salk Institute For Biological Studies Regulation of tyrosine hydroxylase expression
AU776567B2 (en) * 1999-11-01 2004-09-16 Evans, Brian K Composition for treatment of constipation and irritable bowel syndrome
ES2278647T3 (en) 1999-11-29 2007-08-16 Adolor Corporation New methods and compositions comprising opioids and opioid antagonists.
WO2001052851A1 (en) 2000-01-22 2001-07-26 Albert Shulman Methods for the treatment of substance abuse
US6716449B2 (en) * 2000-02-08 2004-04-06 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
SI2092936T1 (en) 2000-02-08 2013-07-31 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
DE60119696T2 (en) 2000-03-15 2007-01-25 Wolfgang Ross Sadee Naloxone and naltrexone analogs drug abuse in the treatment at
EP1284736A2 (en) 2000-05-05 2003-02-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Opioid antagonist compositions and dosage forms
JP2003535833A (en) 2000-06-09 2003-12-02 ザ・リージェンツ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・カリフォルニア Method for the treatment of pain using nalbuphine and opioid antagonist
AU2002303718B2 (en) * 2001-05-11 2008-02-28 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant opioid dosage form
CA2446550C (en) * 2001-05-11 2012-03-06 Endo Pharmaceuticals, Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
US6555080B1 (en) * 2001-07-13 2003-04-29 Chevron U.S.A. Inc. Using zeolite SSZ-57 for reduction of oxides of nitrogen in a gas stream
WO2003007802A2 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US7144587B2 (en) 2001-08-06 2006-12-05 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and bittering agent
US7332182B2 (en) 2001-08-06 2008-02-19 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and irritant
EP1414451B1 (en) 2001-08-06 2009-05-20 Euro-Celtique S.A. Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US7842307B2 (en) 2001-08-06 2010-11-30 Purdue Pharma L.P. Pharmaceutical formulation containing opioid agonist, opioid antagonist and gelling agent
US20030157168A1 (en) 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
US7141250B2 (en) * 2001-08-06 2006-11-28 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical formulation containing bittering agent
CN1652752A (en) 2002-03-14 2005-08-10 欧罗赛铁克股份有限公司 Naltrexone hydrochloride compositions
ES2327034T3 (en) 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Gel compositions coated with sustained release.
TWI334779B (en) 2002-04-05 2010-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
US20030191147A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Barry Sherman Opioid antagonist compositions and dosage forms
SI1894562T1 (en) 2002-08-15 2011-04-29 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions comprising an opioid antagonist
US20080020028A1 (en) 2003-08-20 2008-01-24 Euro-Celtique S.A. Transdermal dosage form comprising an active agent and a salt and a free-base form of an adverse agent
EP2422775A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
US20050191244A1 (en) 2002-10-25 2005-09-01 Gruenenthal Gmbh Abuse-resistant pharmaceutical dosage form
US20040110781A1 (en) 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20040192715A1 (en) 2003-02-05 2004-09-30 Mark Chasin Methods of administering opioid antagonists and compositions thereof
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
ES2344350T3 (en) 2003-09-25 2010-08-25 Euro-Celtique S.A. pharmaceutical combinations of hydrocodone and naltrexone.
US20050245557A1 (en) 2003-10-15 2005-11-03 Pain Therapeutics, Inc. Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain
DE10353196A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG Multilayer pharmaceutical form with a delivery of a modulatory substance influencing matrix
DE10353186A1 (en) 2003-11-13 2005-06-16 Röhm GmbH & Co. KG A multilayer pharmaceutical form comprising a modulating effect in relation to active ingredient delivery substance
JP4970045B2 (en) 2003-12-05 2012-07-04 ケアフュージョン 303、インコーポレイテッド Patient self-controlled analgesia using the patient monitoring system
US20050256072A1 (en) * 2004-02-09 2005-11-17 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use in repressing mutant gene expression
PL2484346T3 (en) 2006-06-19 2017-07-31 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions
EP2073797A2 (en) 2006-10-11 2009-07-01 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
AU2008296905A1 (en) * 2007-09-04 2009-03-12 Alpharma Pharmaceuticals, Llc A multilayer pharmaceutical composition comprising an antagonist in a first layer and an agonist in a second layer
AU2008343267A1 (en) 2007-12-17 2009-07-09 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
EP2224806A4 (en) 2007-12-17 2014-02-19 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
EP2224805A4 (en) 2007-12-17 2013-10-16 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
JP2013540807A (en) 2010-10-26 2013-11-07 アルファーマ ファーマシューティカルズ エルエルシー Formulations and methods for reducing respiratory depression induced by opioid overdose
EP2670400A1 (en) 2011-02-02 2013-12-11 Alpharma Pharmaceuticals LLC Pharmaceutical composition comprising opioid agonist and sequestered antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009138007A (en) 2009-06-25
AU776904B2 (en) 2004-09-23
JP2017048210A (en) 2017-03-09
CZ299991B6 (en) 2009-01-14
PT2283842E (en) 2015-07-01
EP2517710A1 (en) 2012-10-31
JP6063427B2 (en) 2017-01-18
US20140099369A1 (en) 2014-04-10
PT1255547E (en) 2008-11-24
HU0204229A2 (en) 2003-04-28
ES2326730T3 (en) 2009-10-19
IL204761A (en) 2011-10-31
MEP48308A (en) 2011-05-10
US7842311B2 (en) 2010-11-30
WO2001058451A1 (en) 2001-08-16
EP1299104A4 (en) 2004-04-21
US8357399B2 (en) 2013-01-22
JP2015044838A (en) 2015-03-12
SI2092936T1 (en) 2013-07-31
AT431145T (en) 2009-05-15
EP3130338A1 (en) 2017-02-15
NZ520554A (en) 2005-08-26
DE60138706D1 (en) 2009-06-25
NO20023729L (en) 2002-10-04
CY1109270T1 (en) 2014-07-02
HU0204229A3 (en) 2006-01-30
PT1299104E (en) 2009-07-21
EP2092936B1 (en) 2013-03-20
IL215132D0 (en) 2011-10-31
JP2014169306A (en) 2014-09-18
DK2283842T3 (en) 2015-05-26
US20040186121A1 (en) 2004-09-23
OA12215A (en) 2006-05-09
UA79069C2 (en) 2007-05-25
DK1299104T3 (en) 2009-08-03
SI1299104T1 (en) 2009-10-31
PT2277521E (en) 2015-07-01
NO20023728L (en) 2002-10-04
MXPA02007690A (en) 2004-08-23
US20050181046A1 (en) 2005-08-18
DK2092936T3 (en) 2013-06-17
US8236351B2 (en) 2012-08-07
PL358088A1 (en) 2004-08-09
US20130251789A1 (en) 2013-09-26
IL181356D0 (en) 2007-07-04
US9801828B2 (en) 2017-10-31
CN101703777A (en) 2010-05-12
CA2400567C (en) 2008-01-15
CN101703777B (en) 2012-11-28
ES2415407T3 (en) 2013-07-25
PL210845B1 (en) 2012-03-30
US8936812B2 (en) 2015-01-20
JP5351538B2 (en) 2013-11-27
PT2517710E (en) 2015-07-01
SI2283842T1 (en) 2015-07-31
EP2277521A1 (en) 2011-01-26
EE200200437A (en) 2003-12-15
TWI292317B (en) 2008-01-11
US20180042859A1 (en) 2018-02-15
US9278073B2 (en) 2016-03-08
BRPI0108380A8 (en) 2018-04-24
US20120288565A1 (en) 2012-11-15
SI2277521T1 (en) 2015-07-31
DK2517710T3 (en) 2015-05-26
EE05171B1 (en) 2009-06-15
AP200202617A0 (en) 2002-09-30
US7842309B2 (en) 2010-11-30
BG65828B1 (en) 2010-02-26
US20060039970A1 (en) 2006-02-23
US7682632B2 (en) 2010-03-23
EP2092936A2 (en) 2009-08-26
JP2003522146A (en) 2003-07-22
US20080305167A2 (en) 2008-12-11
BR0108379A (en) 2002-11-05
EP2277521B1 (en) 2015-03-25
US20170119685A1 (en) 2017-05-04
EP2283842B1 (en) 2015-03-25
HK1056822A1 (en) 2009-09-11
CA2400567A1 (en) 2001-08-16
YU58902A (en) 2005-11-28
DK2277521T3 (en) 2015-05-26
IL181356A (en) 2011-10-31
ME00398B (en) 2011-05-10
US9456989B2 (en) 2016-10-04
JP2016222730A (en) 2016-12-28
MXPA02007686A (en) 2003-03-27
US8586088B2 (en) 2013-11-19
HK1135907A1 (en) 2013-06-28
AU3687701A (en) 2001-08-20
BG106986A (en) 2003-04-30
CN100563656C (en) 2009-12-02
US20040092542A1 (en) 2004-05-13
US10350173B2 (en) 2019-07-16
ES2539904T3 (en) 2015-07-07
PT2092936E (en) 2013-06-20
US20110097404A1 (en) 2011-04-28
JP6403742B2 (en) 2018-10-10
AP1665A (en) 2006-09-22
ES2539945T3 (en) 2015-07-07
CZ20022706A3 (en) 2003-01-15
SK11342002A3 (en) 2003-03-04
HU229705B1 (en) 2014-05-28
CN1423559A (en) 2003-06-11
SK287107B6 (en) 2009-12-07
BR0108380A (en) 2002-10-29
NO20023729D0 (en) 2002-08-07
US20080311198A2 (en) 2008-12-18
EP2283842A1 (en) 2011-02-16
AU3687601A (en) 2001-08-20
EA004876B1 (en) 2004-08-26
US7718192B2 (en) 2010-05-18
EP1299104B1 (en) 2009-05-13
US6696088B2 (en) 2004-02-24
RS50407B (en) 2009-12-31
NO20023728D0 (en)