HU0004512A2 - 4-aminothiazole derivatives cdks use in the preparation of pharmaceutical compositions acting as inhibitors and pharmaceutical compositions - Google Patents

4-aminothiazole derivatives cdks use in the preparation of pharmaceutical compositions acting as inhibitors and pharmaceutical compositions Download PDF

Info

Publication number
HU0004512A2
HU0004512A2 HU0004512A HU0004512A HU0004512A2 HU 0004512 A2 HU0004512 A2 HU 0004512A2 HU 0004512 A HU0004512 A HU 0004512A HU 0004512 A HU0004512 A HU 0004512A HU 0004512 A2 HU0004512 A2 HU 0004512A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
example
yl
amino
prepared
Prior art date
Application number
HU0004512A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU0004512A3 (en
Inventor
Wesley K. M. Chong
Shao Song Chu
Rohit K. Duvadie
Lin Li
Wei Xiao
Yi Yang
Original Assignee
Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US6363497P priority Critical
Priority to US6366697P priority
Application filed by Agouron Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Agouron Pharmaceuticals, Inc.
Priority to PCT/US1998/022809 priority patent/WO1999021845A2/en
Publication of HU0004512A2 publication Critical patent/HU0004512A2/en
Publication of HU0004512A3 publication Critical patent/HU0004512A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38Nitrogen atoms
    • C07D277/42Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

A találmány tárgyát ciklinfüggő kinázok (CDK-k), például CDK1, CDK2,CDK4 és CDK6 gátlására alkalmas amino-tiazol-származékok és ezekettartalmazó gyógyászati készítmények képezik. The present invention relates to cyclin-dependent kinases (CDKs) such as CDK1, CDK2, CDK4 and CDK6, for inhibiting aminothiazole derivatives and pharmaceutical compositions ezekettartalmazó. A találmány tárgyátképezi továbbá a 4-amino-tiazol-származékok alkalmazása malignancia ésmás rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászatikészítmények előállítására. The invention further relates to 4-amino-thiazole derivatives of formula I for the prevention and treatment of malignancy ésmás disorders pharmaceutical formulation preparation. A találmány szerinti (I) általános képletűvegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, prodrogjaik vagygyógyászati szempontból elfogadható aktív metabolitjaik, vagy azokgyógyászati szempontból elfogadható sói - a képletben R1 jelentéseadott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi-,alkohol-, karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos, vagykondenzált vagy nem kondenzált policiklusos cikloalkil- vagyarilcsoport; compound of the formula of the invention (I), pharmaceutically acceptable salt, prodrug or pharmaceutically acceptable active metabolites, or pharmaceutically acceptable salts thereof: - wherein R1 is an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alcohol, carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or non-fused polycyclic, cycloalkyl vagykondenzált vagyarilcsoport; karbonil-, éter-, alkil-karbonil-, alkil-aril-, alkil-cikloalkil-, alkil-alkoxi-, aril-alkoxi-, tioéter-, tiol- ésszulfonilcsoport; carbonyl, ether, alkyl carbonyl, alkyl-aryl, alkyl-cycloalkyl, alkyl, alkoxy, aryl, alkoxy, thioether, thiol ésszulfonilcsoport; ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenülhalogénatom, halogénezett alkilcsoport, alkil-, alkenil-, alkinil-,hidroxil-, alkoxi-, amino-, nitro-, tiol-, tioéter-, imin-, ciano-,amido-, foszfonáto-, foszfin-, karboxil-, tiokarbonil-, szulfonil-,szulfonamid-, keton-, aldehid-, észter-, karbociklusos vagyheterociklusos, monociklusos, vagy kondenzált vagy nem kondenzált,policiklusos cikloalkil- vagy arilcsoport, vagy oxigénatom; wherein the substituents are independently halogen, haloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, amino, nitro, thiol, thioether, imine, cyano, amido, phosphonato, phosphine -, carboxyl, thiocarbonyl, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, vagyheterociklusos carbocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, cycloalkyl or aryl, or O; és R2jelentése karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos, vagykondenzált vagy nem kondenzált policiklusos gyűrűszerkezet, amely akapcsolódási ponttal szomszédos helyzetben helyettesítőt hordoz, aholR2 minden helyettesítője egymástól függetlenül halogénatom,halogénezett alkilcsoport, alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxil-,alkoxi-, amino-, nitro-, tiol-, tioéter-, imin-, ciano-, amido-,foszfonáto-, foszfin-, karboxil-, tiokarbonil-, szulfonil-,szulfonamid-, keton-, aldehid- vagy észtercsoport vagy oxigénatom,vagy karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos, vagy összeolvadtvagy nem összeolvadt policiklusos cikloalkil- vagy arilcsoport. and R2 is a carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or non-fused polycyclic vagykondenzált ring structure that carries substituents on adjacent positions akapcsolódási points, wherein R 2 substituents each independently selected from halo, haloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, amino , nitro, thiol, thioether, imine, cyano, amido, phosphonato, phosphine, carboxyl, thiocarbonyl, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde or ester group or an oxygen atom, or a carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, cycloalkyl or aryl. Ó HE

Description

PÉLDÁNY COPIES

KIVONAT EXTRACT

A találmány tárgyát ciklin-függő kinázok (CDK-k), például CDK1, CDK2, The present invention relates to cyclin-dependent kinases (CDKs) such as CDK1, CDK2,

CDK4 és CDK6 gátlására alkalmas aminotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. CDK4 and CDK6, for inhibiting aminothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them. A találmány tárgyát képezi továbbá a 4-aminotiazol-származékok alkalmazása malignancia és más rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. The invention also relates to the 4-aminothiazole derivatives for the preparation of prophylaxis and treatment of malignancy and other disorders of pharmaceutical compositions.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyászati szempontból elfogadható sóik, prodrogjaik vagy gyógyászati szempontból elfogadható aktív metabolitjaik vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói - a képletében The compounds (I) of the formula, pharmaceutically acceptable salt, prodrug or pharmaceutically acceptable active metabolites, or pharmaceutically acceptable salts thereof - wherein the

R 1 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil- alkoxi-, alkohol-, karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy'osszeolvadt vagy pem-összeolvadt policiklusos cikloalkil ciklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos/ efH-jj karbonil-; R1 is optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alcohol, carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or vagy'osszeolvadt pem-fused polycyclic, cycloalkyl, cyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic / ESA jj carbonyl ; éter-; ether-; alkilkarbonil-; CO-; alkilaril-; alkylaryl; alkilcikloalkil-; alkylcycloalkyl; alkilalkoxi-; alkilalkoxi-; arilalkoxi-; arylalkoxy; tioéter-; thioether; tiol-; thiol; és szulfonilcsoport; and sulfonyl; ahol a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül halogénatom, halogénezett alkilcsoport, alkil-, alkenil-, alkinil-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, nitro-, tiol-, tioéter-, imin-, ciano- amido-, foszfonátofoszfin- karboxil- tiokarbonil-, szulfonil-, szulfonamid-, keton-, aldehid, észter-, karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt^ vagy nem-U<ű ;;ii; wherein the substituents are independently halogen, haloalkyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, hydroxy, alkoxy, amino, nitro, thiol, thioether, imine, cyano, amido, carboxyl foszfonátofoszfin- thiocarbonyl, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-U ^ <u ;; ii; | | -összeolvadt policiklusos cikloalkil-íÁ/agy^kafbeeíkleses-Á/agy-heteroerklusesv fused polycyclic, cycloalkyl-IA / brain-kafbeeíkleses ^ Å / brain heteroerklusesv

ΌΟϋ 4 r U ΌΟϋ 4 U r

-2vagy oxigénatom; -2vagy oxygen; és and

R 2 jelentése karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy txx j díviiilj V-Cv- ed Ct. R 2 represents a carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or txx j díviiilj V -x- ed Ct.

összeolvadt vagy nem-i^ssze©lvadt|policiklusos gyűrűszerkezet, amely a kapcsolódási ponttal szomszédos helyzetben helyettesítőt hordoz, és amely gyűrűrendszer adott esetben további helyettesítőt hordoz, ahol R 2 minden helyettesítője egymástól függetlenül halogénatom; fused or non-i ^ © adder lvadt | polycyclic ring structure that carries a substituent adjacent to the attachment point position, and which carries further substituents ring system being optionally substituted, where each substituent of R 2 independently represents a halogen atom; halogénezett alkilcsoport; haloalkyl; alkil-; alkyl; alkenil-; alkenyl; alkinil-; alkynyl; hidroxil-; hydroxy; alkoxi-; alkoxy; amino-; amino; nitro-; nitro; tiol-; thiol; tioéter-; thioether; imin-; imine; ciano-; cyano; amido-; amido; foszfonáto-; phosphonato; foszfin-; phosphine; karboxil-; carboxyl; tiokarbonil-; thiocarbonyl; szulfonil-; sulfone; szulfonamid-; sulfonamide; keton-; ketones; aldehid- vagy észter-csoport vagy oxigénatom vagy karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos cikloalkil-^vagykarbociklusosvagyheterQC+klusos,fflonGcikiusosva§yösszeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos arilcsoport.- aldehyde or ester groups, or oxygen, or a carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, cycloalkyl vagykarbociklusosvagyheterQC ^ + klusos, fflonGcikiusosva§yösszeolvadt or non-fused polycyclic arilcsoport.-

'-<.--9 1 KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY '- <9 .-- 1. DISCLOSURE OF COPIES

4-Aminotiazol-származékok, ciklin-függő kinázok inhibitoraként * HATÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA VALÓ ALKALMAZÁSUK • ÉS A GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK 4-aminothiazole derivatives as inhibitors of cyclin-dependent kinases * CAN USE FOR THE PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS AND MEDICAL PRODUCTS •

A találmány tárgyát ciklin-függő kinázok (CDK-k), például CDK1, CDK2, CDK4 és CDK6 gátlására alkalmas aminotiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. The present invention provides methods for inhibiting cyclin-dependent kinases (CDKs) such as CDK1, CDK2, CDK4 and CDK6 aminothiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them. A találmány tárgyát képezi továbbá a 4-aminotiazol-származékok alkalmazása malignancia és más rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. The invention also relates to the 4-aminothiazole derivatives for the preparation of prophylaxis and treatment of malignancy and other disorders of pharmaceutical compositions.

A szabályozatlan sejtszaporodás a rák tünete. Uncontrolled cell growth is cancer symptoms. A sejtszaporodás felelős azért, hogy a sejtosztódási ciklus, azaz a sejtek szaporodásának és osztódásának folyamata körében különböző ingerek deregulálódással manifesztálódnak. The cell proliferation is responsible for ensuring that among the cell division cycle, that is, the process of the growth and proliferation of cells of different stimuli deregulálódással manifest. A tumorsejtek jellemzően károsítják azokat a géneket, amelyek közvetlenül vagy közvetve szabályozzák a sejtosztódási ciklus folyamatát. Tumor cells typically have damage to the genes that directly or indirectly regulate the process of cell division cycle.

A CDK-k az enzimeknek olyan osztályát képezik, amelyek meghatározó szerepet játszanak a sejtciklus különböző fázisai közötti átmenetek szabályozásában, például a Gi nyugalmi állapotból (a mitózis és egy új sejtosztódási kör DNS replikációjának megkezdődése közötti átmenet) az S fázisba (az aktív DNS szintézis szakasza), vagy a G 2 fázisból az M fázisba, amelyben az aktív mitózis és a sejtosztódás bekövetkezik [lásd Science, 274, 1643-1677 (1996) és Ann. CDKs constitute a class of enzymes that play a decisive role in the transitions between cell cycle different phases of the regulation of, e.g., the Gi idling state (mitosis and a new cell division circle DNA replication transition between the onset of) the S phase (synthesis phase of the active DNA ) or the G 2 phase to the M phase, in which active mitosis and cell division occurs [see Science, 274, 1643-1677 (1996) and Ann. Rév. Port. Cell Dev. Cell Dev. Biok, 13, 261-291 (1997)]. Biok, 13, 261-291 (1997)]. A CDK komplexek egy szabályozott ciklin alegység (például A, B1, B2, D1, D2, D3 és E) és egy katalitikus kináz alegység (például cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 és CDK6) asszociálódása révén képződnek. CDK complexes are formed in a controlled cyclin subunit means (e.g., B1, B2, D1, D2, D3, and E) and a catalytic kinase subunit (e.g., cdc2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 and CDK6)-association. Amint a név magában foglalja, a CDK-k abszolút módon függenek a ciklin alegységtől abban a tekintetben, hogy cél-szubsztrátjukat foszforilálják, és a sejt-ciklus különböző szakaszaiban különböző kináz/ciklin párok működnek a folyamat szabályozásában. As the name implies, the CDKs are absolutely dependent on the cyclin subunit in the sense that phosphorylate target substrates, and cell cycle at different stages in different kinase / cyclin pairs function to regulate the process.

91972-13103- GÁ/Ko 91972-13103- SECO / Ko

-2A D ciklinek extracelluláris szaporodási jelekre érzékenyek, és a sejt-ciklus Gt fázisa során mitogénekre adott válaszként aktiválódnak. 2A are activated in response to mitogens where D cyclins are sensitive to extracellular growth signals and cell cycle phase Gt. A CDK4/D ciklin fontos szerepet játszik a sejt-ciklus folyamatában a foszforilálás révén, és ezáltal a retinoblasztóma protein (Rb) inaktiválása révén. The CDK4 / cyclin D plays an important role in the process of the cell cycle through phosphorylation and thus through the retinoblastoma protein (Rb) inactivation. A hipofoszforilezett Rb a transzkripciós regulatorok egy csoportjához kötődik, de az Rb CDK4/D ciklin által való hiperfoszforilásakor ezek a transzkripciós faktorok szabaddá válnak, és olyan géneket aktiválnak, amelyek termékei az S fázis előrehaladásáért felelősek. The hipofoszforilezett Rb binds to a group of transcriptional Requlators but hiperfoszforilásakor of Rb by CDK4 / cyclin D, these transcription factors are released, and activate genes whose products are responsible for S phase progression. Az Rb foszforilálás és a CDK4/D ciklin által történő inaktiválás utat nyit a sejtnek a Gi fázis restrikciós pontján túl, miáltal az extracelluláris szaporodási vagy gátlási szignálok iránti érzékenységet elveszíti, és a sejt a sejtosztódás iránt elkötelezetté válik. inactivation of Rb by phosphorylation and CDK4 / Cyclin D opens the door of the cell beyond the restriction point of the Gi phase, thereby loses its sensitivity to extracellular growth or inhibitory signals, and the cell is committed to cell division for. A késői Gi fázis során az Rb a CDK2/E ciklin által is foszforilálódik és inaktiválódik, és a legújabb bizonyítékok azt jelzik, hogy CDK2/E ciklin parallel utakon át ugyancsak szabályozza az S fázisba való jutást, de ez független az Rb foszforilálástól [lásd Lukas és mtsi.: „Cyclin E-induced S Phase Without Activation of the pRb/E2F Pathway” („E ciklin által indukált S fázis a pRb/E2F út aktiválása nélkül”), Genes and Dev., 11. 14791492 (1997)]. During the late GI phase of Rb phosphorylation is by CDK2 / cyclin E and is inactivated, and recent evidence indicates that CDK2 / cyclin E parallel also regulate access by the S phase through the roads, but this is independent of Rb foszforilálástól [see Lukas et al .: "cyclin E-induced S phase without activation of the pRb / E2F Pathway" ( "cyclin E-induced S phase without activation of the pRb / E2F road"), Genes and Dev., 11, 14791492 (1997)] .

A Gi fázisnak a CDK4/D ciklin és CDK2/E ciklin hatására bekövetkező átmenete az S fázisba különféle, mind negatív, mind pozitív szaporodási szabályozási mechanizmusok tárgya. Gi phase transition in the CDK4 / cyclin D and CDK2 effect / cyclin E relates to the various S-phase, both negative and positive growth regulatory mechanisms. A szaporodási ingerek, például a mitogének a D1 ciklin szintézisét fokozzák, és így a funkcionális CDK4 növekedését is kiváltják. Reproduction stimuli, such as mitogens, enhance the synthesis of cyclin D1 and thus also cause the increase in functional CDK4. Ezzel ellentétesen, a sejtszaporodás a DNS veszélyre vagy negatív szaporodási ingerre adott válaszként endogén gátló proteinek indukálása révén „befagyhat”. By contrast, cell growth inhibitory to endogenous DNA danger or negative growth stimuli response proteins by inducing "freeze up". Ilyen természetes előfordulású protein inhibitorok például a P2iWafi/cipi, a p27 KIP1 és a p16 INK4 család, amelyek közül az utóbbi kizárólag a CDK4-t gátolja [lásd Harper: „Cyclin Dependent Kinase Inhibitors” („Ciklin-függő kináz inhibitorok”), Cancer Surv., 29, 91-107 (1997)]. Such naturally occurring protein inhibitors include P2iWafi / shoes, p27 KIP1, and the p16 INK4 family, the latter of which the CDK4 inhibits only [see Harper, "Cyclin Dependent Kinase Inhibitors" ( "Cyclin-dependent kinase inhibitors"); Cancer Surv., 29 (1997) 91-107]. Az ebben a szabályozórendszerben bekövetkező aberrációk, különösen azok, amelyek a The aberrations in this control system, particularly those that are

-3CDK4 és CDK2 működését befolyásolják, részesei a sejt malignanciára jellemző, rendkívül szaporodó állapotba való jutásának, mint például a familiáris melanómák, nyelőcsövi karcinómák és pankreász rákok esetén [lásd Hall és Peters: „Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-Dependent Kinases, and CDK Inhibitors in Humán Cancer” („Ciklinek genetikai változásai, ciklin-függő kinázok és CDK inhibitorok humán ráknál”), Adv. affect -3CDK4 and CDK2 operation dative access to the characteristics of the cell The malignant, highly reproductive condition, such as familial melanomas, esophageal carcinomas, and pancreatic cancers [see Hall and Peters, "Genetic Alterations of Cyclins, Cyclin-dependent kinases, and CDK inhibitors in human Cancer "(" genetic changes in cyclins, cyclin dependent kinases CDK inhibitors and human cancer "), Adv. Cancer Rés., 68, 67-108 (1996) és Kamb és mtsai: „A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types” („Számos tumor típus genezisében potenciálisan részes sejt-ciklus regulator”), Science, 264, 436-440 (1994)]. Cancer Res, 68, 67-108 (1996) and Kamb et al., "A Cell Cycle Regulator Potentially Involved in Genesis of Many Tumor Types" ( "There are several types of tumor genesis cell cycle regulator potentially segment"), Science, 264, 436-440 (1994)]. A D1 ciklin túlzott expresszálódása a nyelőcső, emlő, és pikkelyes-sejt karcinómákkal kapcsolatos [lásd például DelSal és mtsai: „Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the Gi Restriction Point” („Sejt-ciklus és rák: kritikus események a Gi restrikciós pontnál”), Critical Rév. Excessive The cyclin D1 expression related to esophageal, breast, and squamous cell carcinomas [see, e.g., DELS et al, "Cell Cycle and Cancer: Critical Events at the Gi Restriction Point" ( "Cell Cycle and Cancer: Critical Events Gi restriction Under "), Critical Rev. Oncogenesis, 71_, 127-142 (1996) szakirodalmi helyen]. Oncogenesis, 71: 127-142 (1996).] A A p16 család CDK4-fajlagos inhibitorait kódoló gének gyakran bírnak deléciókkal és mutációkkal familiáris melanóma, gliómák, leukémiák, szarkómák és pankreász, nem-kissejtes tüdő, fej és nyak karcinómák esetén [lásd Nobori és mtsai: „Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase-4 Inhibitor Gene in Multiple Humán Cancers” („Deléciók a ciklin-függő kináz-4 inhibitor génben számos humán rák esetén), Natúré, 368, 753-756 (1994) szakirodalmi helyen]. Genes encoding the CDK4-specific inhibitors of the p16 family frequently have a case of familial deletions and mutations in melanoma, gliomas, leukemias, sarcomas, and pancreatic, non-small cell lung, head and neck carcinomas [see Nobori et al, "Deletions of the Cyclin-Dependent Kinase- 4 inhibitor Gene in Multiple human cancers "(" Deletions of the cyclin-dependent kinase-4 inhibitor gene in a number of human cancers), Nature, 368: 753-756 (1994).] A Megfigyelték az E ciklin sokszorozódását és/vagy túlzott kifejeződését a szilárd tumorok számos változatánál, és az emelkedett E ciklin szint korrelációban van a rossz prognózissal. It has been observed that the cyclin amplification and / or over-expression of a variety of solid tumors variant, and elevated cyclin E levels correlated with a poor prognosis. Továbbá, a p27 CDK inhibitor, amely a CDK2/E ciklinnek mind szubsztrátjaként, mind inhibitoraként hat, celluláris szintjei rendellenesen alacsonyak emlő-, bél- és prosztatarák esetén, és a p27 expressziós szintjei fordított korrelációban állnak a betegség fázisával [lásd Loda és mtsai: „Increased Proteasome-dependent Degradation of the Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p27 in Aggressive Colorectal Carcinomas” („p27 Ciklin-függő kináz inhibitor megnövekedett proteoszóma-függő lebomlása agresszív kolo-4rektális karcinómák esetén”), Natúré Medice, 3, 231-234 (1997) szakirodalmi helyen]. Furthermore, the p27 CDK inhibitor of CDK2 / E cyclin both a substrate and an inhibitor of cellular levels of abnormally low in breast, colon and prostate cancer case, and the expression levels of p27 inversely correlated are phase of the disease [see Loda et al "increased proteasome-dependent degradation of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 in aggressive colorectal carcinoma" ( "event p27 cyclin dependent kinase inhibitor increased proteasome-dependent degradation of rosin 4rektális aggressive carcinomas") Nature Medicine, 3, 231-234 ( 1997), Vol]. Úgy tűnik még, hogy a p21 proteinek átviszik a p53 tumor-szupressziós jelet a CDK-kra; It seems also that the transferred protein p21, p53 tumor-suppression signal to the CDKs SMEs; így a p53 mutációja az összes humán rák mintegy 50 %-ában közvetetten a CDK aktivitás deregulálását eredményezi. Thus p53 mutation indirectly results in about 50% of all human cancers cent deregulation of CDK activity.

A megszülető adatok erős bizonyságot nyújtanak a CDK-kat, és főként a CDK4-t és CDK2-t gátló vegyületek antíproliferatív terápiás szerként való alkalmazhatóságára. The nascent data provide strong evidence for CDKs, and in particular the applicability of the CDK4 and CDK2 inhibitors as antiproliferative therapeutic agents. Erre a célra javasoltak bizonyos biomolekulákat. certain biomolecules have been proposed for this purpose. Például az US 5,621,082 számú szabadalmi leírásban (Xiong és mtsai) CDK6 inhibitorát kódoló nukleinsavat ismertetnek, az EP-A2-0 666 270 számú közzétett európai szabadalmi leírásban CDK1 és CDK2 inhibitoraiként ható peptideket és peptid mimetikumokat ismertetnek. For example, U.S. Patent No. 5,621,082 (Xiong et al) discloses a nucleic acid encoding an inhibitor of CDK6, describes peptides and peptide mimetics can be inhibitors of CDK1 and CDK2 in EP-A2-0 No. 666,270, published European patent. Néhány kismolekulát is CDK inhibitorokként azonosítottak [friss összefoglaló munkaként lásd a Webster: „The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle” („A sejtciklus megcélzásának terápiás lehetősége”), Exp. Opin. Some small molecule CDK inhibitors have been identified [fresh for a review, see Webster: "The Therapeutic Potential of Targeting the Cell Cycle" ( "The therapeutic potential of targeting the cell cycle"), Exp. Opin. Invest. Invest. Drugs, 7, 865-887 (1998) szakirodalmi helyet], A flavopiridol fiavon mérsékelt szelektivitást mutat CDK-k gátlására más kinázokhoz viszonyítva, de a CDK4-t, CDK2-t és CDK1-t azonos hatással gátolja az IC 5 o = 0,1 -0,3 pmól/liter tartományban. Drugs, 7, 865-887 (1998), Vol] flavone flavopiridol show moderate selectivity for inhibition of CDKs relative to other kinases, but is CDK4, CDK2 and CDK1 is inhibited same effect IC 5 o = 0 1 -0.3 pmol / l range. A flavopiridol jelenleg II fázisú klinikai vizsgálatban van onkológiai kemoterápiás szerként [lásd például a Sedlacek és mtsai: „Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor fór Tumor Therapy” („Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), új kináz inhibitor a tumor terápiához”), Int. J. Oncol., 9, 1143-1168 (1996) szakirodalmi helyen]. Flavopiridol is currently in Phase II clinical trials as an oncology chemotherapeutic agents [see, for example, by Sedlacek et al: "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), A New Kinase Inhibitor for Tumor Therapy" ( "Flavopiridol (L86-8275; NSC 649890), new kinase inhibitor tumor therapy "), Int. J. Oncol., 9, 1143-1168 (1996).] A Más közlemények tárgyát flavopiridol analógok képezik, ilyenek szerepelnek például az US 5,733,920 számú szabadalmi leírásban (Mansuri és mtsai, a szabadalom megfelel a WO 97/16447 számon közzétett PCT nemzetközi bejelentésnek), valamint a WO97/42949 és WO 98/17662 számon közzétett PCT szabadalmi leírásokban. Other publications relates flavopiridol analogs, for example, in U.S. Patent No. 5,733,920 (the disclosure of Mansuri et al patent corresponds to the international application PCT Publication No. WO 97/16447), as well as WO97 / 42949 and WO 98/17662 PCT Patent Publication No. descriptions. Purin alapú származékokkal kapott eredményeket ismertetnek Schow és mtsai [Bioorg. Results with purine-based derivatives are described Schow et al [Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 2697-2702 (1997)]; Med. Chem. Lett. 7, 2697-2702 (1997)].; Grant és mtsai [Proc. Grant et al [. Amer. Assoc. Amer. Assoc. Cancer Rés., 39, Abst. Cancer Res., 39, Abst. 1207 (1998)]; 1207 (1998)]; Legravend és and Legravend

-5mtsai [Bioorg. -5mtsai [Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 793-798 (1998)]; Med. Chem. Lett, (1998)] 8, 793-798;. Gray és mtsai [Science, 281, 533-538 (1998)]; Gray et al [Science, 281 (1998) 533-538]; és Fürét és mtsai [216. and Furet et al [216th ÁCS Natl. ACT Natl. Mtg. Mtg. (Boston, 1998. augusztus 23-27.), Abst MEDI-218], Bizonyos pirimidineket ismertetnek továbbá, amelyek gátolják a ciklin-függő kinázokat és a növekedési faktor által közvetített kinázokat a következő szakirodalmi helyeken: WO 98/33798 számon közzétett PCT szabadalmi leírás; (Boston, August 23-27, 1998.), Abst MEDI-218] Certain pyrimidines are additionally disclosed that inhibit mediated by cyclin dependent kinases and growth factor kinases the following references: WO 98/33798 PCT patent description; Ruetz és mtsai, Proc. Ruetz et al, Proc. Amer. Assoc. Amer. Assoc. Cancer Rés., 39, Abst. Cancer Res., 39, Abst. 3796 (1998); 3796 (1998); és Meyer és mtsai, Proc. and Meyer et al, Proc. Amer. Assoc. Amer. Assoc. Cancer Rés., 39, Abst. Cancer Res., 39, Abst. 3794 (1998). 3794 (1998).

Továbbra is fennáll azonban az igény olyan kismolekulás vegyületekre, amelyek könnyen szintetizálhatok, és amelyek a CDK-k vagy CDK/ciklin komplexek közül egynek vagy többnek hatásos inhibitorai. However, there remains a need for small molecule compounds that may be readily synthesized, and which of CDKs or CDK / cyclin complexes are potent inhibitors of one or more. Mivel a CDK4 a legtöbb sejtben a sejtosztódás általános aktivátoraként szolgálhat, és mivel a CDK4/D ciklin és CDK2/E ciklin komplexek a sejtciklus korai Gi fázisát irányítják, a CDK4 és/vagy CDK2 iránt specifikus és hatékony inhibitorokra van szükség a tumorok egy vagy több típusának a kezelésére. Because CDK4 in most cells serve as a general activator of cell division, and as directed to complexes of CDK4 / cyclin D and CDK2 / cyclin E in the cell cycle early Gi phase, CDK4 and / or specific and potent inhibitors need the tumors of one or more CDK2 for the type of treatment.

A továbbiakban a találmány összegzését ismertetjük. Hereinafter, the summary of the invention.

A fentieknek megfelelően a találmány tárgya olyan vegyületek és gyógyszerkészítmények nyerése, amelyek egy vagy több CDK aktivitását gátolják, például a CDK2, CDK4 és/vagy CDK6 vagy ezek ciklin komplexei aktivitását. Accordingly the invention relates to compounds and compositions to obtain, which inhibit the activity of one or more CDKs, such as CDK2, CDK4 and / or CDK6, or cyclin complexes thereof activity. A találmány tárgya továbbá a fenti vegyületek alkalmazása rákellenes hatású, CDK gátló, előnyösen CDK4 vagy CDK4/D-típusú ciklin komplexek és/vagy CDK2 vagy CDK2/E-típusú ciklin komplexek hatását gátló gyógyászati készítmények előállítására. The invention also provides complexes of the above compounds with anticancer activity, a CDK inhibitor, preferably CDK4 or CDK4 / D-type cyclin and / or preparation of the inhibitory effect of CDK2 or CDK2 / E-type cyclin complexes in pharmaceutical formulations. A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket tartalmazó, ráksejtek proliferatív fázisba való jutását gátló gyógyászati készítmények. The invention also relates to inhibiting cancer cells in a proliferative phase release to pharmaceutical compositions containing such compounds. A találmány fenti tárgyai, és azok az előnyök, amelyeket a találmány szerinti sejtciklus-szabályozó szerekkel érünk el, az alábbi részletes leírásból nyilvánvalóvá válnak. The above objects of the invention and the advantages which are achieved by cell cycle control agents of the invention will become apparent from the following detailed description.

-6Egy általános szempontját tekintve a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek összetevői: considering -6Egy general aspect, the invention provides a pharmaceutical composition which contains:

(a) egy sejtciklus-szabályozó anyag, amely lehet: (A) a cell-cycle control agent, which may be:

(i) valamely (I) általános képletű vegyület - a képletben R 1 jelentése a következő csoportok valamelyike, amely csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek: 1 - 6 szénatomos alkil- (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szekbutil- vagy terc-butil); (i) a compound (I) of the formula: - wherein R 1 represents the following groups, which groups are optionally substituted by: one to six carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl isobutyl, sec-butyl or tert-butyl); 1 -6 szénatomos alkenil-; C1 -C6 alkenyl; 1 -6 szénatomos alkinil-; C1-C6 alkynyl; 1-6 szénatomos alkoxi-; C 1-6 alkoxy; 1-6 szénatomos alkohol-; C1-6-alcohol; karbociklusos vagy heterociklusos cikloalkil-, amely lehet monociklusos összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-), vagy heterocikloalkil-, amely lehet monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például pirrolidinil-, piperidinil-, morfolinil-); carbocyclic or heterocyclic cycloalkyl, which may be monocyclic, fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl) or heterocycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl -, morpholinyl); karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos aril- (például fenil-, naftil-, pirrolil, indolil-, furanil-, tiofenil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, piridinil-, kinolinil-, izokinolinil-, akridinil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, benzotiofenil- vagy benzofuranil-); carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl , pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl); karbonil- (például karboxil-, észter-, aldehid- vagy keton-); carbonyl (e.g., carboxyl, ester, aldehyde or ketone); éter-; ether-; (1-6 szénatomos alkil)karbonil-; (C1-6) alkylcarbonyl; (1-6 szénatomos alkiljaril-; (1-6 szénatomos alkil)cikloalkil-; (1-6 szénatomos alkil)(1 -6 szénatomos alkoxi)-; aril(1 -6 szénatomos alkoxi)-; tioéter- (például aril-S-aril-, cikloalkil-S-aril-, cikloalkil-S-cikloalkil- vagy dialkil-szulfid-); tiol- és szulfonilcsoport; és (C1-6 alkiljaril-; (1-6C) cycloalkyl, (1-6C) alkyl (C1 to C6 alkoxy) -, aryl (C1 -C6 alkoxy) -; thioether (e.g., aryl- S-aryl, cycloalkyl-S-aryl, cycloalkyl-S-cycloalkyl, or dialkyl sulfide); thiol, and sulfonyl; and

-7R 2 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nemösszeolvadt gyürűszerkezet; 7R 2 is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused ring structure;

ahol R 1 és R 2 adott esetben szereplő helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom (például klór-, jód-, bróm- vagy fluoratom); wherein R 1 and R 2 substituents in optionally independently substituted with a halogen atom (e.g., chlorine, iodine, bromine or fluorine); oxigénatom (=0); oxygen (= 0); halogénezett alkilcsoport (például trifluormetilcsoport); haloalkyl (e.g. trifluoromethyl); 1 - 6 szénatomos alkil-; 1-6 alkyl; 1 - 6 szénatomos alkenil-; 1-6 alkenyl; 1-6 szénatomos alkinil-; C 1-6 alkynyl; hidroxil-; hydroxy; 1 - 6 szénatomos alkoxi-; 1-6 -alkoxy; karbociklusos cikloalkil-, amely lehet monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-) vagy heterocikloalkil- amely lehet monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil- morfolinilvagy tiazinil-); carbocyclic cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) or heterocycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl - morfolinilvagy thiazinyl); karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos aril- (például fenil-, naftil-, pirrolil-, indolil-, furanil- tiofenil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil- tiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, piridinil-, kinolinil-, izokinolinil-, akridinil-, pirazinil-, piridazinil- pirimidinilbenzimidazolil-, benzotiofenil- vagy benzofuranil)-; carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl pirimidinilbenzimidazolil-, benzothiophenyl or benzofuranyl) -; amino- (primer, szekunder vagy tercier); amino (primary, secondary, or tertiary); nitro-; nitro; tiol-; thiol; tioéter; thioether; imin-; imine; ciano-; cyano; amido-; amido; foszfonáto-; phosphonato; foszfin-; phosphine; karboxil-; carboxyl; tiokarbonil-; thiocarbonyl; szulfonil-; sulfone; szulfonamid-; sulfonamide; keton-; ketones; aldehid- vagy észtercsoport; or ester; és/vagy (ii) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és/vagy (iii) az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, prodrogjai vagy gyógyászati szempontból aktív metabolitjai; and / or (ii) the compounds of formula I pharmaceutically acceptable salts thereof, and (iii) the compounds and their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or pharmaceutically active metabolites of Formula (I) and / or (I); és (b) gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag. and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.

-8• ··♦ ··** '*·* • · · • · · • · » · ♦ -8 ♦ • ·· ·· ** '* * • · · · • · · • · »· ♦

Egy további szempontját tekintve a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek összetevői: In a further aspect, the invention provides a pharmaceutical composition which contains:

(a) egy sejtciklus-szabályozó szer, amely lehet (i) egy (I) általános képletű vegyület, ahol R 1 jelentése (1), (2), (3), (4) vagy (5) képletű csoport; (a) a cell-cycle control agent selected from (i) a compound of formula (I) wherein R1 is (1), (2), (3), (4) or (5) R; és and

R 2 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos gyűrűszerkezet, ahol az R 2 helyettesítő adott esetben jelenlévő helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom (például klór-, jód-, bróm- vagy fluoratom); R 2 is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic ring structure, where the R 2 substituent optionally present substituents independently selected from halogen (such as chlorine, iodine, bromine or fluorine); oxigénatom (=0); oxygen (= 0); halogénezett alkilcsoport (például trifluormetilcsoport); haloalkyl (e.g. trifluoromethyl); 1 - 6 szénatomos alkil-; 1-6 alkyl; 1-6 szénatomos alkenil-; C1-6 alkenyl; 1 - 6 szénatomos alkinil-; 1-6 alkynyl; hidroxil-; hydroxy; 1 - 6 szénatomos alkoxi-; 1-6 -alkoxy; karbociklusos cikloalkil-, amely lehet monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-) vagy heterocikloalkil-, amely lehet monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos (például pirrolidinil-, piperidinil-, piperazinil-, morfolinil- vagy tiazinil-); carbocyclic cycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl) or heterocycloalkyl, which may be monocyclic or fused or non-fused polycyclic (e.g., pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl or thiazinyl); karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos aril- (például fenil-, naftil-, pirrolil-, indolil-, furanil-, tiofenil-, imidazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, triazolil-, tetrazolil-, pirazolil-, piridinil-, kinolinil-, izokinolinil-, akridinil-, pirazinil-, piridazinil-, pirimidinil-, benzimidazolil-, benzotiofenil- vagy benzofuranil)-; carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic aryl (e.g., phenyl, naphthyl, pyrrolyl, indolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl -, pyrazolyl, pyridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, acridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, benzimidazolyl, benzothiophenyl, or benzofuranyl) -; amino- (primer, szekunder vagy tercier); amino (primary, secondary, or tertiary); nitro-; nitro; tiol-; thiol; tioéter; thioether; Imin-; imine; ciano-; cyano; amido-; amido; foszfonáto-; phosphonato; foszfin-; phosphine; karboxil-; carboxyl; tiokarbonil-; thiocarbonyl; szulfonil-; sulfone; szulfonamid-; sulfonamide; keton-; ketones; aldehid- vagy észtercsoport; or ester; és/vagy and or

-9»JM»· ·· -9 »JM» · ··

(ii) az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és/vagy (iii) a (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik prodrogjai vagy gyógyászati szempontból aktív metabolitjai; (Ii) a pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) acceptable salts, and (iii) the compounds and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or pharmaceutically active metabolites of Formula (I) and / or; és (b) gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag. and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.

Az ilyen készítmények emlősök CDK/ciklin komplexeinek, rovarok CDK-jának vagy gombák CDK komplexeinek hatásos inhibitorai. complexes of CDK's or fungal CDK complexes effective insect CDK / cyclin inhibitors such compositions in mammals. Az ilyen készítmények hasznosak proliferáció, differenciálódás és/vagy apoptózis szabályozására. Such compositions are useful for proliferation, differentiation and / or regulate apoptosis. így a találmány egy általános szempontját tekintve a sejtciklus-szabályozó hatóanyagok gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. Thus, the invention with respect to a general aspect relates to pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of a cell-cycle control agents.

Egy előnyös megvalósítási módját tekintve a találmány olyan hatásos sejtciklus-szabályozó szerekre vonatkozik, amelyek (I) általános képletében az R 2 helyettesítő egy orto-helyzetben helyettesített aril gyűrűszerkezet (például o-helyettesített fenilcsoport). In a preferred embodiment of the invention relates to potent cell-cycle control agents of formula (I) wherein the R 2 substituent is a substituted ortho-position aryl ring structure (e.g., o-substituted phenyl). Különösen előnyösek az ilyen szerek körében azok, amelyek (I) általános képletében R 2 jelentése o-diszubsztituált fenilcsoport. Particularly preferred among such agents are those of formula (I) wherein R 2 is o-disubstituted phenyl.

A találmány továbbá sejtciklus-szabályozó szerek alkalmazására vonatkozik CDK gátlás, különösen CDK4 és/vagy CDK2 gátlás révén közvetített rendellenességek és kórok kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására; The invention further relates to CDK inhibition, especially CDK4 and / or CDK2 for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of disorders mediated via inhibition of disorders and diseases application of cell-cycle control agents; különösen rosszindulatú daganatok (malignanciák) vagy rákos típusú rendellenességek kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, továbbá gombás (mikózisos) fertőzések megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. A pharmaceutical composition for the treatment of particular cancers (malignancies) or cancer-type disorders preparation, and preparation of pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of fungal (mycotic) infections.

A találmány további szempontjai, előnyei és előnyös megvalósítási módjai az alábbi részletes leírásból válnak nyilvánvalóvá. Other aspects, advantages, and embodiments of the invention will become apparent from the following detailed description.

»··· ·-·· »· · · · · ·

- 10·Az alábbiakban a találmányt részleteiben ismertetjük, és bemutatjuk előnyös megvalósítási módjait. - 10 · In the following the invention will be described in detail, and to illustrate the preferred embodiments.

Egyik megvalósítási módja szerint a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek összetevői: In one embodiment of the invention relates to a pharmaceutical composition which contains:

(a) egy CDK gátlásában hatékony mennyiségű sejtciklus-szabályozó szer, amely (i) egy (I) általános képletű vegyület - a képletben R 1 jelentése a következő csoportok valamelyike, amely csoportok adott esetben helyettesítettek lehetnek: 1-6 szénatomos alkil-; (a) a CDK inhibiting effective amount of a cell-cycle control agent, comprising (i) a compound of formula (I) - which groups are optionally substituted by R 1 is selected from the following groups: C1-6 alkyl; 1-6 szénatomos alkenil-; C1-6 alkenyl; 1 -6 szénatomos alkinil-; C1-C6 alkynyl; 1 -6 szénatomos alkoxi-; C1 -C6 alkoxy; karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos cikloalkil-; carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, cycloalkyl; karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos aril-; carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, aryl; karbonil-; carbonyl; éter-; ether-; (1-6 szénatomos alkil)karbonil-; (C1-6) alkylcarbonyl; (1-6 szénatomos alkil)aril-; (C1-6 alkyl) aryl; (1-6 szénatomos alkil)cikloalkil-; (1-6C) cycloalkyl; (1-6 szénatomos alkil)(1 -6 szénatomos alkoxi)-; (C1-6 alkyl) (C1 -C6 alkoxy) -; aril(1 -6 szénatomos alkoxi)-; aryl (C1 -C6 alkoxy) -; tioéter-; thioether; tiol- és szulfonilcsoport; thiol, and sulfonyl; és and

R 2 jelentése adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nemösszeolvadt gyűrűszerkezet; R 2 is an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused ring structure;

ahol R 1 és R 2 adott esetben jelenlévő helyettesítői egymástól függetlenül halogénatom; wherein R 1 and R 2 optionally present substituents independently selected from halo; halogénezett alkilcsoport; haloalkyl; 1 - 6 szénatomos alkil-; 1-6 alkyl; 1-6 szénatomos alkenil-; C1-6 alkenyl; 1-6 szénatomos alkinil-; C 1-6 alkynyl; hidroxil-; hydroxy; 1-6 szénatomos alkoxi-; C 1-6 alkoxy; amino-; amino; nitro-; nitro; tiol-; thiol; tioéter; thioether; imin-; imine; ciano-; cyano; amido-; amido; foszfonáto-; phosphonato; foszfin-; phosphine; karboxil-; carboxyl; tiokarbonil-; thiocarbonyl; szulfonil-; sulfone; szulfonamíd-; sulfonamide; keton-; ketones; aldehid- vagy észtercsoport; or ester; és/vagy and or

- 11 (ii) az (I) általános képletü vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói és/vagy (iii) a (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik prodrogjai vagy gyógyászati szempontból aktív metabolitjai; - 11 (ii) a pharmaceutically acceptable compounds of formula (I) acceptable salts, and (iii) the compounds and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs or pharmaceutically active metabolites of Formula (I) and / or; és (b) gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyag. and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.

Egy másik általános megvalósítási mód szerint R 1 és R 2 adott esetben előforduló helyettesítői egymástól függetlenül a fentiekben megnevezett csoportokon kívül a következők is lehetnek: oxigénatom; In another general embodiment, besides the aforementioned groups include the following R1 and R2 is optionally present substituents independently selected from: O; karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos cikloalkil- és karbociklusos vagy heterociklusos, monociklusos vagy összeolvadt vagy nem-összeolvadt policiklusos arilcsoport. carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, cycloalkyl and carbocyclic or heterocyclic, monocyclic or fused or non-fused polycyclic, aryl. Az ilyen helyettesítők adott esetben önmaguk is helyettesítettek lehetnek a helyettesítőkként az előzőekben megjelölt csoportokkal. Such substituents may themselves be substituted with the substituent groups as specified hereinbefore.

Az R 1 helyettesítő példáiként említjük a helyettesített vagy helyettesítő nélküli aril- és alkilcsoportot, például a fenil-, piridil- benzimidazolil-, benzil- és 1 - 6 szénatomos alkilcsoportot. The group R1 is exemplified in the aryl and alkyl groups, such as phenyl, pyridyl, benzimidazolyl, benzyl and substituted or unsubstituted 1 - 6 carbon atoms. Egy előnyös megvalósítási mód szerint ezek a csoportok egy vagy több helyettesítőt hordoznak, ahol a helyettesítők jelentése halogénatom; In a preferred embodiment, these groups carry one or more substituents, wherein the substituents is halogen; oxigénatom; oxygen; halogénezett alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-; haloalkyl, C1-6 alkyl; cikloalkil-; cycloalkyl; heterogyűrűs alkil-; heterocyclic alkyl; aril-; aryl; hidroxil-; hydroxy; 1 - 6 szénatomos alkoxi-; 1-6 -alkoxy; amino-; amino; nitro-; nitro; tioéter-; thioether; ciano-; cyano; amido-; amido; karboxil-; carboxyl; szulfonamido-; sulfonamido; keton-; ketones; aldehid- és észtercsoport. aldehydes and esters.

Az R 1 helyettesítő más előnyös jelentései az alkilaminocsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy az adott esetben helyettesített piridilcsoport, ahol a helyettesítők jelentése az előző bekezdésben az R 1 helyettesítő esetén megadott. In other preferred R1 substituent is a substituted phenyl group or the alkylamino group, the optionally substituted pyridyl, wherein the substituents are as defined in the preceding paragraph in the case of R 1 substituent. Az alkilaminocsoport helyettesítő lehet egy 5 - 7-tagú, adott esetben a nitrogénatom mellett egy vagy több nitrogén, oxigén és/vagy kén heteroatomot tartalmazó heterogyűrűs alkilcsoport. The alkylamino group may substitute a 5 to 7-membered, optionally in addition to the nitrogen atom one or more nitrogen, oxygen and / or sulfur heteroatom-containing heterocyclic group.

• · · • · ·

- 12Az R 1 helyettesítő előnyös példái körébe tartoznak a p-helyzetben heterocikloalkilcsoporttal, például piperidinil-, piperazinil-, tiazinil- vagy morfolinilcsoporttal vagy píridilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. - within one substituent Preferred examples of R include 12Az substituted heterocycloalkyl such as piperidinyl, piperazinyl, thiazinyl, or morpholinyl or pyridyl, p-substituted phenyl radical. Az R 1 helyettesítő előnyös példái a (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24) és (25) képletű csoport. Preferred examples of R 1 s (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16) , (17), (18), (19), (20), (21), (22), (23), (24) and formula (25) group.

Az R 1 helyettesítő további különösen előnyös példái körébe tartoznak az olyan karbonil- vagy szulfonamidcsoporttal helyettesített fenilcsoportok, amelyekben a karbonilcsoport szénatomja és a szulfonamidcsoport nitrogénatomja adott esetben további helyettesítőt hordozhat. Examples of further particularly preferred examples of the substituents of R 1 is a substituted carbonyl or sulfonamide phenyl groups in which the carbonyl carbon and sulfonamide nitrogen is optionally substituted by additional substituents. Az ilyen előnyös R 1 csoportok példái körébe tartoznak az (1), (2), (3), (4) és (5) képletű és a (26) általános képletű csoport, mely utóbbiban R 3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, aril-, ariloxi- és amincsoport lehet. Examples of such preferred R 1 groups include examples of formula (1), (2), (3), (4) and (5) and the group of formula (26) wherein and R 3 is C 1-6 alkyl , C1-6 alkoxy, aryl, aryloxy, and amine group.

Az R 1 helyettesítő más előnyös példái körébe tartoznak az adott esetben helyettesített fenil-, alkilbenzil-, alkil-, benzil-karboxil-észter-, benziloxifenil-, dimetilaminofenil-, piridinil-, fenetil-, alkilkarboxil-, alkilpiperidinil-, fenilamino-, ciklohexil-, benzilkarboxilalkil-, benzilnitro-, fenilalkoxi-, etil-benzoát-, benzilkarboxi-, alkilbenzimidazol-, benzimidazol-, benzildimetilamino-, piridinilszulfanil-, cianobenzil- és fenilszulfamil-csoport. Within other preferred examples of the R 1 substituents include optionally substituted phenyl, alkylbenzyl, alkyl, benzyl carboxyl ester, benzyloxyphenyl, dimethylaminophenyl, pyridinyl, phenethyl, alkilkarboxil-, alkilpiperidinil-, phenylamino, cyclohexyl, benzilkarboxilalkil-, benzilnitro-, fenilalkoxi-, ethyl benzoate, benzilkarboxi-, alkilbenzimidazol-, benzimidazole, benzildimetilamino-, piridinilszulfanil-, and fenilszulfamil cyanobenzyl group.

Egy előnyös megvalósítási mód szerint az (I) általános képletű vegyületben R 2 jelentése terjedelmes csoport, például adott esetben helyettesített karbociklusos vagy heterociklusos monociklus vagy helyettesített vagy helyettesítő nélküli összeolvadt vagy nem-összelvadt karbociklusos vagy heterociklusos policiklus. In a preferred embodiment, the compound of formula (I) R2 is a bulky group such as an optionally substituted carbocyclic or heterocyclic monocycle, or a substituted or unsubstituted fused or non-összelvadt carbocyclic or heterocyclic polycycle. Még előnyösebben R 2 jelentése helyettesített (karbo- vagy poli)-(monociklus vagy policiklus); More preferably, R 2 is a substituted (carbo or poly) - (monocycle or polycycle); még előnyösebben R 2 jelentése ilyen gyűrűszerkezet, amely a (magszerkezethez való) kapcsolódási pontjában vagy ahhoz képest szomszédos helyzetben helyettesítőt hordoz. more preferably, R2 is such a ring structure that carries a substituent the point of attachment or a position adjacent thereto (to the core structure).

Például R 2 előnyös példái körébe tartoznak az orto-helyzetben helyettesített aromás gyűrűszerkezetek, például az o-helyettesített fenil- vagy tienilcso-13port vagy az 1,2-helyettesített cikloalkil- vagy cikloalkenil-gyűrűszerkezetek, például a 2-helyettesített ciklopent-1 -enil-csoport. For example, R 2 which are preferred examples of ortho-substituted aromatic ring structure such as o-substituted phenyl or thienyl 13port or 1,2-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl ring structure such as 2-substituted cyclopent-1-enyl -group. Az R 2 helyettesítő különösen előnyös példái körébe tartoznak a helyettesített vagy helyettesítő nélküli o-halogénfenil (például o-fluorfenil-, ο-klórfenil-, o-jódfenil- vagy o-brómfenil), o-nitrofenil-, ο-aminofenil-, o-(1 -6 szénatomos alkiQfenil-, o-(1 -6 szénatomos alkoxi)fenil- (például o-metoxifenil- vagy o-etoxifenil-), o-(1 -6 szénatomos alkoxi)benzotiofenil-, ο-metiltiofenil-, benzonitril- és karboxibenzilcsoport. Az R 2 különösen előnyös példái körébe tartoznak még az orto-diszubsztituált arilcsoportok is, például a 2,6-dihalogénfenil- (például 2,6-difluorfenil-) és a 2-halo-6-trifluormetilfenil-csoport (például a 2-fluor-6-trifluormetilfenil-csoport). Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R 2 jelentése 1,2-helyettesített gyűrűszerkezet, amely adott esetben egy vagy több további helyettesítőt hordoz, például az orto-helyettesített ári lesöpörtök, amelyek p-helyzetben további helyettesítőt Particularly preferred examples within the scope of the R 2 substituents include substituted or unsubstituted o-halophenyl (e.g., p-fluorophenyl, ο-chlorophenyl, o-iodophenyl, or o-bromophenyl), o-nitrophenyl, ο-aminophenyl, p - (C1-C6 alkiQfenil-, o- (C1-C6 alkoxy) phenyl (e.g., p-methoxyphenyl or p-ethoxyphenyl), o- (C1-C6) alkoxy benzothiophenyl, ο-methylthiophenyl, particularly preferred examples include benzonitrile and karboxibenzilcsoport. One of R 2 in the ortho-disubstituted aryl radicals, such as 2,6-dihalogénfenil- (e.g. 2,6-difluorophenyl) and 2-halo-6-trifluoromethylphenyl ( for example, 2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl group). the compounds of formula (I) wherein R 2 is 1,2-substituted ring structure, optionally substituted with one or more further substituents, for example ortho-substituted fund brushed which are substituted in the p-position hordoznak, nem várt módon hatásos CDK inhibitoroknak bizonyultak. carry proved effective CDK inhibitors unexpectedly.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös példái a (C80), (J6), (C124), (C125), (J2), (H1) és a (C87) képletű csoportok. Particularly preferred examples of compounds (I) of formula (C80), (J6), (C124), (C125), (J2), (H1) and (C87) groups of the formula. Az (I) általános képletű vegyületek körén belül előnyös továbbá a (C132) képletű csoport. Within the range of compounds of formula (I), (C132) R furthermore it preferred.

Az (I) általános képletű vegyületek további különösen előnyös példái a (C85), (C99), (C50), (C48) és a (C114) képletű csoport. Further especially preferred examples of compounds of formula (I) to (C85), (C99), (C50), (C48) and (C114) R.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek helyett vagy azok mellett tartalmazhatják az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóját vagy prodrogját vagy gyógyászati szempontból aktív metabolitját, mint hatóanyagot. The pharmaceutical compositions of the invention may include a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, or pharmaceutically active metabolite as an active ingredient a compound of formula (I) instead of or in addition to the compounds of formula (I). Az ilyen vegyületeket, sókat, prodrogokat és metabolitokat esetenként gyűjtőnéven „sejtcíklus-szabályozó szerek” megjelöléssel említjük. Such compounds, salts, prodrugs and metabolites include collectively the "cell cycle control agents" indication occasionally.

A találmány szerinti készítmények a CDK/ciklin komplexek kináz aktivitását gátolják, például azokét, amelyek a sejtciklus G o vagy Gi szakaszában akti··♦· ··«· ·«·· ···· w·· The compositions of the invention, the CDK / cyclin complexes inhibit kinase activity, for example, those which activate the cell cycle stage Gi or G o ·· ·· · ♦ "·" w ·· ·· ····

-14• ·#· vak, mint például a CDK2, CDK4 és/vagy CDK6 komplexek. • · · # -14 blind, such as CDK2, CDK4 and / or CDK6 complexes. A találmány szerinti előnyös készítmények a CDK4 vagy a CDK4/D-típusú ciklin komplex iránt mintegy 1 pmól/liter vagy kisebb, előnyösebben mintegy 500 nmól/liter vagy kisebb, még előnyösebben mintegy 200 nmól/liter vagy kisebb, legelőnyösebben mintegy 100 nmól/liter vagy kisebb gátlási konstanssal bírnak. Preferred compositions of the invention of CDK4 or CDK4 / D-type cyclin complexes for about 1 pmol / L or less, more preferably about 500 nmol / L or less, more preferably about 200 nmol / L or less, most preferably about 100 nmol / l or have less inhibition constant. A találmány szerinti vegyületek körében különösen előnyösek azok, amelyek CDK4/ciklin D3 gátlási konstansa (Kj CDK4/D3) mintegy 100 nmól/liter vagy kisebb. Among the compounds of the present invention, particularly those that CDK4 / cyclin D3 inhibition constant (Ki CDK4 / D3) of about 100 nmol / L or less. A találmány szerinti sejtciklus-szabályozó szerek további előnyös körét képezik azok, amelyeknek CDK2 vagy CDK2/E-típusú ciklin komplex iránti gátlási konstansa mintegy 1 pmól/liter vagy kisebb, előnyösebben mintegy 500 nmól/liter vagy kisebb, még előnyösebben mintegy 200 nmól/liter vagy kisebb, legelőnyösebben mintegy 100 nmól/iiter vagy kisebb. Another preferred range of cell-cycle control agents of the invention are those in which the inhibition constant for CDK2 or CDK2 / E-type cyclin complex of about 1 pmol / L or less, more preferably about 500 nmol / L or less, more preferably about 200 nmol / l or less, most preferably about 100 nmol / L or less.

Bizonyos (I) általános képletű vegyületek különféle sztereoizomer vagy tautomer formákban létezhetnek. Certain compounds (I) of the formula may exist in various stereoisomeric or tautomeric forms. A találmány magában foglal minden ilyen CDK-gátló vegyületet, beleértve a lényegében tiszta enantiomerek, racém elegyek és tautomerek formájában lévő aktív vegyületeket. The present invention encompasses all such CDK-inhibiting compounds, including active compounds in the form of essentially pure enantiomers, racemic mixtures and tautomers.

A „gyógyászati szempontból elfogadható megjelölés azt jelenti, hogy a sejtciklus-szabályozó szerrel kezelt beteg számára a szer gyógyászati szempontból elfogadható és lényegében nem-toxikus. The term "pharmaceutically acceptable designation means to a patient having the cell-cycle control agent in the treatment agent is pharmaceutically acceptable and substantially non-toxic.

A gyógyászati szempontból elfogadható sók körébe tartoznak a szokásos savaddíciós vagy bázisaddíciós sók, amelyek megfelelő nem-toxikus szerves vagy szervetlen savakkal vagy bázisokkal hozhatók létre. Compounds of pharmaceutically acceptable salts include conventional acid or base addition salts which create a suitable non-toxic organic or inorganic acids or bases. A szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sók példáiként említjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, szulfaminsavval, foszforsavvai és salétromsavval alkotott sókat, valamint a szerves savak köréből például a p-toluolszulfonsavval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, izetionsaval, oxálsavval, p-brómfenolszulfonsavval, szénsavval, borostyánkősavval, citromsavval, benzoesavval, 2-acetoxibenzoesavval, ecetsavval, fenilecetsavval, propi- 15···· ···· ···· ·»·· *>· · • · · · · • · · · · · · • · · · · · < · · · · · · · * onsavval, glikolsavval, sztearinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, aszkorbinsavval, maleinsavval, hidroximaleinsavval, glutaminsavval, szalicilsavval, szulfanilsavval és fumársavval alkotott sókat. Exemplary of inorganic acid addition salts are salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids, as well as from the group of organic acids such as p-toluenesulfonic, methanesulfonic, ethanedisulfonic, izetionsaval, oxalic acid, p-brómfenolszulfonsavval, carbonic, succinic, citric, benzoic, 2-acetoxybenzoic acid, acetic acid, phenylacetic acid, propionic 15 ···· ···· ···· · »·· *> • · · · · · · · • · · · · · · · · · · • <· · · · · · · formed * sulphonic acid, glycolic, stearic, lactic, malic, tartaric, ascorbic, maleic, hydroxymaleic acid, glutamic acid, salicylic acid, sulfanilic acid, and fumaric acid salts. A bázisaddícíós sók körében példaként említjük az ammónium-hidroxidokkal (például kvaterner ammónium-hidroxiddal, mint a tetrametilammónium-hidroxid) alkotott sókat, valamint a szervetlen bázisokkal, például alkálifém- vagy alkáliföldfém- (például nátrium-, kálium- lítium-, kalcium- vagy magnézium-) hidroxidokkal alkotott sókat, valamint a szerves bázisokkal alkotott sókat, például karbonátokkal, hidrogén-karbonátokkal, aminokkal, benzilaminokkal, piperidinekkel és pirrolidinekkel alkotott sókat. Examples among the base addition salts include salts with ammonium hydroxides (e.g., a quaternary ammonium hydroxide such as tetramethylammonium hydroxide), salts as well as inorganic bases such as alkali metal or alkaline earth metal (e.g., sodium, potassium, lithium, calcium or with magnesium) hydroxides to salts and salts with organic bases, for example with carbonates, hydrogen carbonates, amines, benzylamines, piperidines, and pirrolidinekkel salts.

A „prodrog” megjelölésen az (I) általános képletű vegyület (vagy sója) gyógyászati szempontból elfogadható metabolikus prekurzorát értjük. "Prodrug" refers to a pharmaceutically acceptable metabolic precursor of a compound (or salt thereof) of formula (I). A prodrog a kezelendő lénynek való beadáskor lehet inaktív, de in vivő az aktív (I) általános képletű vegyületek valamelyikévé alakul. The prodrug when administered to the animal subject may be inactive but is converted in vivo to active compounds (I) of formula is converted valamelyikévé. Az „aktív metabolit” megjelölés az (I) általános képletű vegyület olyan metabolikus termékét jelenti, amely gyógyászati szempontból elfogadható és hatásos. The term "active metabolite" refers to a metabolic product of a compound of formula (I) which are pharmaceutically acceptable and effective. Az (I) általános képletű vegyületek prodrogjai és aktív metabolitjai szakember számára ismert módon meghatározhatók. Prodrugs and active metabolites of compounds of formula (I) determined by known art.

A találmány szerinti sejtciklus-szabályozó szerek emlősök, különösen ember endogén szövetek nem-kívánt proliferációjával jellemzett proliferatív rendellenességeinek kezelésére alkalmas gyógyszerek. cell-cycle control agents of the invention in mammals, particularly for the treatment of endogenous human tissues characterized by the proliferation of undesirable proliferative disorders drugs. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak olyan betegek kezelésére, akik megbetegedése túlzott sejtproliferációval kapcsolatos (például rák, pszoriázis, leukociták nem-kívánt proliferációjával járó immunológiai rendellenességek, restenózis és más simaizom-rendellenességek kezelésére). The formula I compounds are useful in treating patients with diseases related to excessive cell proliferation (e.g., cancer, psoriasis, immunological disorders involving leukocytes treating undesired proliferation, restenosis and other smooth muscle disorders). (I) Továbbá, az ilyen vegyületek alkalmasak poszt-mitotikus szövetek és/vagy sejtek differenciálódása megszűnésének megelőzésére. Further, such compounds are useful for post-mitotic tissue and / or prevent cell differentiation ceased.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és hatásos mennyiségben legalább egy sejtciklus-16 The pharmaceutical compositions of the invention, a pharmaceutically acceptable carrier and an effective amount of at least one cell cycle-16

-szabályozó szert tartalmaznak. They include regulating agents. A „hatásos mennyiség” megjelölés olyan mennyiséget jelent, amely a proliferációt jelentős mértékben gátolja, és/vagy az eukariota sejtek, például emlős, rovar, növényi vagy gombasejtek de-differenciálódását megelőzi, és a jelzett felhasználási területen, például a specifikus terápiás rendben hatásos. An "effective amount" means an amount that significantly inhibits proliferation and / or eukaryotic cells such as mammalian, insect, plant or fungal cells prevents de-differentiation, and is effective in the indicated field of use, e.g., the specific therapeutic regimen.

A sejtciklus-szabályozó szereknek az a specifikus dózisa, amelyben terápiás vagy gátló hatásukat kifejtik, természetesen az adott esetben fennálló sajátos körülmények figyelembevételével szakember feladata, ilyen körülmények többek között például a sajátos adagolandó szer, az adagolás útja, a kezelendő állapot és a kezelendő lény. The cell-cycle control agents of the specific dosage, wherein the therapeutic or inhibitory effect upon, of course, particular conditions in the particular case taking into account the skill of the art, Such conditions include, for example the particular administered agent, the route of administration, the condition being treated and the subject being treated. A sejtciklus-szabályozó szer teljes napi dózisa, amely egy vagy több részletben adható be, mintegy 0,01 - 50 mg/testtömegkg. The total daily dose of a cell-cycle control agent, which may be administered in one or more of about 0.01 to 50 mg / kg.

A találmány szerinti sejtciklus-szabályozó szereket számos különféle adagolási úton adhatjuk be, például orálisan, rektálisan, transzdermálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan vagy intranazálisan. cell-cycle control agents of the invention may be administered in a number of different routes of administration, including oral, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular or intranasal routes. A sejtciklus-szabályozó szereket előnyösen a kívánt adagolási útnak megfelelő készítményekké formáljuk. The cell-cycle control agents are preferably formulated for the desired route of administration formulations.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű sejtciklus-szabályozó szert és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot, például hígítóanyagot vagy vivőanyagot tartalmaznak. The pharmaceutical compositions of the invention comprise an effective amount of a cell-cycle control agent and a pharmaceutically acceptable carrier such as a diluent or carrier. Ha a hordozóanyag szolgál hígítóanyagul, ez lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely vivőanyagul, segédanyagul vagy a hatóanyag(ok) közegeként szolgál. When the carrier serves as a diluent, it may be a solid, semisolid or liquid material which acts carriers, excipient and the active substance (s) intended medium. A találmány szerinti készítmények a hatóanyag(ok) hordozóanyaggal való elegyítésével vagy hordozóanyaggal való hígításával vagy hordozóanyagba való zárásával vagy abba való kapszulázásával készíthetők, formálhatók kapszulába, tasakba, papírtartályba vagy hasonlókba. The compositions of the invention, closing of diluting the mixture with the carrier having the active substance (s) or carrier material or carrier or encapsulation stop to be made, may be formulated in a capsule, sachet, paper container, or the like. Az egy vagy több sejtciklus-szabályozó szer mellett a készítmények tartalmazhatnak például Avicelt (mikrokristályos cellulóz), keményítőt, laktózt, kalcium-szulfát-dihidrátot, agyagot, szacharózt, ··»* · · · · ·»·· ···· ···· • · * · Λ • · · · · · · In addition to one or more cell-cycle control agent, the compositions may contain Avicel (microcrystalline cellulose), starch, lactose, calcium sulfate dihydrate, clay, sucrose, ·· "* · · · · ·» · ·· ···· * · · · · · • Λ • · · · · · ·

-17talkumot, zselatint, agart, pektint, akácmézgát, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, földimogyoróolajat, olívaolajat, gliceril-monosztearátot, Tween 80-t (poliszorbát 80), 1,3-butándiolt, kakaóvajat, méhviaszt, polietilén-glikolt, propilén-glikolt, propilén-glikolt, szorbitán-monosztearátot, poliszorbát 60-t, 2-oktildodekanolt, benzil-alkoholt, glicint, szorbinsavat, kálium-szorbátot, dinátriumhidrogén-foszfátot, nátrium-kloridot és vizet. -17talkumot, gelatin, agar, pectin, acacia, magnesium stearate, stearic acid, peanut oil, olive oil, glyceryl monostearate, Tween 80 (polysorbate 80), 1,3-butanediol, cocoa butter, beeswax, polyethylene glycol, propylene glycol, propylene glycol, sorbitan monostearate, polysorbate 60, t, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, disodium hydrogen phosphate, sodium chloride and water.

A találmány szerinti készítmények a kívánt adagolási módtól függően különféle formákra formálhatók. The compositions of the invention depending upon the desired route of administration of various forms may be formulated. Például készíthetők tabletta, pirula, por, szögletes tabletta, tasakos és ostyatokos készítmény, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd és folyékony közegben), kenőcs (például legfeljebb 10 tömeg% sejtciklus-szabályozó szert tartalmazó kenőcs), lágygél és keménygél kapszulák, kúpok, steril injektálható oldatok, steril csomagolt porok és hasonlók formájában. For instance, tablets, pills, powders, lozenges, sachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols (as a solid or in a liquid medium), ointments (e.g., up to 10 wt ointment containing agent% cell cycle regulator), softgel and keménygél form of capsules, suppositories, sterile injectable solutions, sterile packaged powders and the like.

A találmány szerinti gyógyászati készítmények sejtciklus-szabályozó szert és adott esetben egy vagy több más hatóanyagot, például a sejtciklust szabályozó szerrel kompatibilis, és a kezelendő indikációra alkalmas ismert antiproliferatív szert tartalmaznak. The pharmaceutical compositions of the invention are cell-cycle control agent and, optionally, one or more other active ingredients such as a compatible agent for regulating the cell cycle and the treatment indication, known antiproliferative agents. Egy előnyös megvalósítási mód szerint a találmány szerinti gyógyászati készítmények hatásos mennyiségű (I) általános képletű sejtciklus-szabályozó szert tartalmaznak hatóanyagként. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compositions of the invention contain an effective amount of (I) a cell-cycle control agent of the formula as an active ingredient.

A találmány szerinti vegyületek az általános szintézis eljárásokat bemutató, betűvel jelzett példák (azaz az A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M és N) szerinti eljárással analóg módon előállíthatok. The compounds of the invention can be prepared according to representative of the general synthesis procedures, marked as examples (i.e., A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M and N) in an analogous manner.

PÉLDÁK • A(1) Példa: (4-Amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(3-nitrofenil)metanon [(A1) képletű vegyület] EXAMPLES • A (1) Example: (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) - (3-nitrophenyl) -methanone [Compound (A1)]

Gewald és mtsai [J. Gewald et al [J. Prakt. Pract. Chem., 35, 97-104 (1967)] eljárásával 188 mg, 8,20 mmól nátriumot 9 ml metanolban 0 °C hőmérsékleten óvatosan Chem., 35, 97-104 (1967)] by the method of methanol, 188 mg, 8.20 mmol of sodium in 9 ml carefully at 0 ° C

Μ · · Μ · ·

- 18oldunk, majd az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. - 18oldunk and the solution was allowed to warm to room temperature. A kapott oldatot részletekben hozzáadjuk 345 mg, 8,20 mmól ciánamid és 0,98 ml, 8,2 mmól fenil-izotiocianát elegyéhez, a reakció során hő fejlődik. The resulting solution was added portionwise 345 mg, 8.20 mmol was added phenyl isothiocyanate, heat is generated during the reaction of cyanamide and 0.98 ml of 8.2 mM. Az elegyhez 2,00 g, 8,2 mmól 2-bróm-3'-nitroacetofenont adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. To the mixture, 2.00 g, 8.2 mmol 2-bromo-3'-nitroacetophenone was added, and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Az elegyet ezután 150 ml vízzel hígítjuk, a képződött sárgásbarna szilárd anyagot szűrjük, vízzel és kis mennyiségű éterrel öblítjük, vákuumban szárítjuk, majd etanolból kristályosítjuk. The mixture was then diluted with 150 ml of water, the resulting tan solid was filtered, rinsed with water and a small amount of ether, dried under vacuum and crystallized from ethanol. 52 %-os hozammal 2,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk sötétbarna kristályok formájában. In 52% yield compound 2.17 g of the title compound as a dark brown crystal. A termék olvadáspontja 186-187 °C. Mp 186-187 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,95 (1H, s), 8,44 (1H, t, J = 1,9 Hz), 8,54 - 8,22 (2H, széles s), 8,34 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 8,12 (1H, ddd, J = 8,2, 1,9, 0,9 Hz), 7,78 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.44 (1H, t, J = 1.9 Hz), 8.54 to 8.22 (2H, br s); 8.34 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 8.12 (1H, ddd, J = 8.2, 1.9, 0.9 Hz), 7. 78 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 ( 1H, t, J = 7.8 Hz).

ESIMS (MH + ): 341. ESIMS (MH +): 341st

Elemzési eredmények a Ci6H 12 N 4 0 3 S ETOH képlet alapján: Analysis Ci6H 12 N 4 0 3 S ETOH formula:

számított: C % = 55,94 H % = 4,70 N % = 14,50 S % = 8,30, talált: C % = 55,96 H % = 4,73 N% = 14,40 S % = 8,29. Calculated: C = 55.94% H% = 4.70 N% = 14.50 S% = 8.30 Found:% C 55.96% H 4.73% N 14.40% S, 8.29.

• A(2) Példa: (4-Amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(4-nitrofenil)metanon [(A2) képlete vegyület] • Example A (2): (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) - (4-nitrophenyl) -methanone [(A2) a compound formula]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). Fenil-izotiocianát és 2-bróm-4'-nitroacetofenon alkalmazásával etanolból való átkristályosítást követően 55 %-os hozammal 3,06 g vörösesbarna kristályos terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 162-164 °C. After recrystallization using phenyl isothiocyanate and 2-bromo-4'-nitroacetophenone in ethanol to yield 3.06 g of red-brown crystals in 55% yield, mp 162-164 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,91 (1H, s), 8,38 (2H, széles s), 8,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,5 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.91 (1H, s), 8.38 (2H, br s), 8.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.90 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz).

FABMS (MH + ): 341. FABMS (MH +): 341st

··» ·<·· »»»· »**· ·· »· <··» »» · »· **

-19•« *· • -19 "* ·

Elemzési eredmények a C 16 Hi2N 4 O 3 S képlet alapján: Calcd for C 16 Hi2N 4 O 3 S O:

számított: C % = 56,46 H % = 3,55 N % = 16,46 S % = 9,42, talált: C % = 56,54 H % = 3,54 N % = 16,52 S % = 9,42. Calculated: C% = 56.46 H% = 3.55 N% = 16.46 S% = 9.42 Found:% C 56.54% H 3.54% N 16.52% S, 9.42.

• A(3) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]fenilmetanon [(A3) képletű vegyület] • Example A (3): [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] -phenylmethanone [(A3) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). Piridin-3-il-izotiocianát és fenacil-klorid alkalmazásával, etanolból történő kristályosítást követően 75 %-os hozammal 4,1 g sárga, kristályos terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 227 - 229 °C. After pyridin-3-yl isothiocyanate and phenacyl chloride using crystallization from ethanol gave 4.1 g of a yellow crystalline product in 75% yield, mp 227-229 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,95 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,23 (2H, széles s), 8,12 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 7,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 - 7,44 (3H, m), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.2 Hz), 8.23 ​​(2H, br s), 8.12 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.54 to 7.44 (3H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 4 7 Hz).

HRFABMS a C 15 H 13 N4OS képlet alapján(MH + ): számított: 297,0810, talált: 297,0815. HRFABMS calculated for C 15 H 13 N4OS formula (MH +): Calculated: 297.0810, Found: 297.0815.

Elemzési eredmények a C 15 H 12 N4OS EtOH képlet alapján: Calcd for C 15 H 12 N4OS EtOH formula:

számított: C % = 59,63 H % = 5,30 N % = 16,36 S % = 9,36, talált: C % = 59,62 H % = 5,32 N % = 16,43 S% = 9,41. Calculated: C% = 59.63 H% = 5.30 N% = 16.36 S% = 9.36 Found:% C 59.62% H 5.32% N 16.43% S, 9.41.

• A(4) Példa: (4-Amino-2-fenilaminotiazol-5-il)piridin-2-il-metanon [(A4) képletű vegyület] • Example A (4): (4-Amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) pyridin-2-yl-methanone [(A4) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). Fenil-izotiocianát és 2-(2-brómacetil)piridin alkalmazásával [lásd Menassé és mtsai, Helv. Phenyl isothiocyanate and 2- (2-bromoacetyl) pyridine [see Menasse et al, Helv. Chim. Chim. Acta, 38, 1289-1291 (1955); Acta, 38, 1289-1291 (1955); lmuta és mtsai, J. Org. lmuta et al, J. Org. Chem., 45, 3352-3355 (1980)], és 95 %-os etanolból való átkristályosítás után 71 %-os hozammal 510 mg terméket nyerünk barna tűkristályok formájában, a termék olvadáspontja 181,5-183,0 °C. Recrystallization from Chem., 45, 3352-3355 (1980)], and 95% ethanol in 71% yield, 510 mg product as brown needles: mp 181.5 to 183.0 ° C.

••*V ««4» ···» ***» ·» * · •• * V «« 4 »···» *** »·» · *

-20 1 Η NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,75 (1H, s), 8,92 (1H, széles s), 8,6 (1H, ddd, J = 5,1, 1,8, 1,2 Hz), 8,22 (1H, széles s), 8,13 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz), 8,01 (1H, dt, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 7,5, 5,1, 1,2 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, dt, J = 7,5, 1,2 Hz). -20 1 Η NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (1H, s), 8.92 (1H, br s), 8.6 (1H, ddd, J = 5.1, 1.8, 1.2 Hz), 8.22 (1H, br s), 8.13 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 8.01 (1H, dt, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.54 (1H, ddd, J = 7.5, 5.1, 1.2 Hz); 7.36 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz).

HRFABMS a 0 15 Ηι 3 Ν 4 Οδ képlet alapján(MH + ): számított: 297,0810, talált: 297,0818. HRFABMS under Ηι 0 15 4 3 Ν Οδ formula (MH +): Calculated: 297.0810, Found: 297.0818.

Elemzési eredmények a C 15 H 12 N 4 OS H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,31 H % = 4,49 N % = 17,82 S % = 10,20, talált: C % = 57,31 H % = 4,46 N % = 17,80 S % = 10,14. Calcd for C 15 H 12 N 4 OS H 2 O Calcd: C = 57.31% H% = 4.49 N% = 17.82 S% = 10.20 Found:% C 57; 31% H 4.46% N 17.80% S, 10.14.

• A(5) Példa: Etil-4-[4-amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoát [(A5) képletű vegyület] • Example A (5): Ethyl 4- [4-amino-5- (2-nitrobenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzoate [(A5) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 4-Etoxikarbonilfenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával, etanolból való átkristályosítás után 59 %-os hozammal 1,2 g terméket nyerünk sárga, kristályos por formájában, amelynek olvadáspontja 262 - 265 °C. 4-Ethoxycarbonylphenyl isothiocyanate and, after recrystallization from using 2-bromo-2'-nitroacetophenone, ethanol to yield 1.2 g of product, 59% yield as a yellow crystalline powder, mp 262-265 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,08 (1H, s), 8,12 (2H, széles s), 8,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, dt, J = 7,2, 1,2 Hz), 7,77 - 7,66 (3H, m), 7,73 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,30 (3H,t, J = 7,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.08 (1H, s), 8.12 (2H, br s), 8.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.93 (2H , d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dt, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.77 to 7.66 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz).

ESIMS (MH + ): 413. ESIMS (MH +): 413th

Elemzési eredmények a CigH^N^S képlet alapján: Analysis CigH N ^ S ^ O:

számított: C % = 55,33 H % = 3,91 N% = 13,58 S % = 7,77, talált: C % = 55,22 H % = 3,86 N% = 13,48 S % = 7,67. Calculated: C% = 55.33 H% = 3.91 N% = 13.58 S% = 7.77 Found:% C 55.22% H 3.86% N 13.48% S, 7.67.

·«· »#»» ·*.· · «·» # »» * ·. ·

-21 • Α(6) Példa: [4-Amino-2-(2-metil-1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(A6) képletű vegyüíet] • Α -21 (6) Example: [4-Amino-2- (2-methyl-1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(A6) compound had the formula ]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 6-lzotiocianáto-2-metil-1H-benzimidazol [lásd a DE 2259220 számú közzétett szabadalmi leírásban (Galley és mtsai, 1973) és a CA No. 478781 (1973) szakirodalmi helyen] és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával, etanolból való átkristályosítás követően 62 %-os hozammal 1,2 g terméket nyerünk barna kristályok formájában, a termék olvadáspontja 190,0 - 192,5 °C. 6-Isothiocyanato-2-methyl-1H-benzimidazole [see DE No. 2259220 Patent Publication (Galley et al, 1973) and CA No. 478 781 (1973), Vol] and using 2-bromo-2'-nitroacetophenone, after recrystallization from ethanol in 62% yield 1.2 g of product as brown crystals, mp 190.0 to 192.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,20 (1H, széles s), 10,76 (1H, s), 8,10 - 8,76 (3H, m), 7,76 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,70 - 7,58 (3H, m), 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 2,44 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.20 (1H, br s), 10.76 (1H, s), 8.10 to 8.76 (3H, m), 7.76 (1H, t , J = 7.0 Hz), 7.70 to 7.58 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8, 4, 1.6 Hz), 2.44 (3H, s).

FABMS (MH + ): 395. FABMS (MH +): 395th

Elemzési eredmények a Ci8H 14 N 6 O 3 SH 2 O képlet alapján: Analysis Ci8H 14 N 6 O 3 SH 2 O wherein:

számított: C % = 52,42 H % = 3,91 N % = 20,38 S % = 7,77, talált: C % = 52,29 H % = 3,89 N % = 20,31 S % = 7,86. Calculated: C% = 52.42 H% = 3.91 N% = 20.38 S% = 7.77 Found:% C 52.29% H 3.89% N 20.31% S, 7.86.

• A(7) Példa: [4-Amino-2-(4-jódfenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(A7) képletű vegyüíet] • Example A (7): [4-Amino-2- (4-iodophenyl amino) thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(A7) compound in the formula]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 4-Jódfenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 88 %-os hozammal 7,9 g terméket nyerünk narancsvörös por formájában, a termék olvadáspontja 182-184 °C. 4-Iodophenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone in 88% yield, 7.9 g of product as an orange powder, mp 182-184 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,89 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,7, 6,2 Hz), 7,72 - 7,62 (4H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.89 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 6.2 Hz), 7.72 to 7.62 (4H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.7 Hz).

FABMS (MH + ): 467. FABMS (MH +): 467th

Elemzési eredmények a C16H11N4O3SI képlet alapján: Analysis C16H11N4O3SI formula:

számított: C% = 41,21 H% = 2,38 N % = 12,02 S % = 6,88 1 = 27,22, talált: C % = 41,34 H % = 2,46 N % = 12,07 S % = 7,0,2 1 = 27,35. Calculated: C% = 41.21 H% = 2.38 N% = 12.02 S% = 6.88 n 1 = 27.22%, found: C = 41.34% H = 2.46% N = 12 , 07% S, 27.35 1 = 7,0,2.

-22 — ·».?· Μν • · ϊ *, » » * » »·4 «»«*<. -22 -.? · »· · Ϊ Μν • *» »*» »4 ·« »« * <. r >V 4+ • Α(8) Példa: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]fenilmetanon [(Α8) képletű vegyület] r> V 4+ • Α (8) Example: [4-Amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-5-yl] -phenylmethanone [(Α8) compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 4-Nitrofenil-izotiocianát és fenacil-klorid alkalmazásával 60 %-os hozammal 2,5 g terméket nyerünk szilárd formában, a termék olvadáspontja 280,0 -281,5 °C. 4-Nitrophenyl isothiocyanate and phenacyl chloride in 60% yield 2.5 g of product as a solid, mp 280.0 -281.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,38 (1H, s), 8,30 - 8,18 (2H, széles s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,69 (2H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 7,56 - 7,44 (3H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.38 (1H, s), 8.30 to 8.18 (2H, br s), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz); 7.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.56 to 7.44 (3H, m).

FABMS (MH + ): 341. FABMS (MH +): 341st

Elemzési eredmények a C^H^N^S képlet alapján: Calcd for C ^ H ^ N ^ S O:

számított: C % = 56,46 H % = 3,55 N% = 16,46 S % = 9,42, talált: C % = 56,40 H % = 3,49 N % = 16,40 S% = 9,41. Theory:% C 56.46% H 3.55% N 16.46% S, 9.42 Found: C 56.40% H% = 3.49 N% = 16.40 S% = 9.41.

• A(9) Példa: [4-Amino~2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(A9) képletű vegyület] • (9) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(A9) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával, etanol és metanol elegyéből történő átkristályosítás után 83 %-os hozammal 1,5 g terméket nyerünk vörösesbarna amorf por formájában. 83% yield 1.5 g of product after recrystallization using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2'-nitroacetophenone, ethanol and methanol to give a reddish brown as an amorphous powder. A termék olvadáspontja 249 - 255 °C. Mp 249-255 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,50 (1H, széles s), 10,84 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,60 (2H, széles s), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,88 - 7,78 (1H, m), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, br s), 10.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, br s), 8 03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.88 to 7.78 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz) .

FABMS (MH + ): 381. FABMS (MH +): 381st

-23Elemzési eredmények a C 17 H 12 N 6 O 3 S képlet alapján: -23Elemzési for C 17 H 12 N 6 O 3 S O:

számított: C % = 53,68 H% = 3,18 N % = 22,09 S % = 8,43, talált: C % = 53,69 H% = 3,14 N% = 21,99 S % = 8,39. Calculated: C% = 53.68 H% = 3.18 N% = 22.09 S% = 8.43 Found:% C 53.69% H 3.14% N 21.99% S, 8.39.

• A(10) Példa: [4-Amino-2-(4-metoxifenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(A10) képletű vegyület] • Example A (10): [4-Amino-2- (4-methoxy-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(A10) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). 4-Metoxifenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával, vizes etanolból történő átkristályosítást követően 43 %-os hozammal 562 mg terméket nyerünk barnásvörös kristályok formájában, a termék olvadáspontja After 4-Methoxyphenyl isothiocyanate and recrystallization using 2-bromo-2'-nitroacetophenone, aqueous ethanol, 43% yield, 562 mg of product as a brown-red crystals, mp

185-188 °C. 185-188 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,65 (1H, s), 8,25 (2H, széles s), 8,20 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,66 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,41 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,72 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.65 (1H, s), 8.25 (2H, br s), 8.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.77 (1 H , t, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41 (2H, d , J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.72 (3H, s).

FABMS (M+Na + ): 393. FABMS (M + Na +): 393rd

Elemzési eredmények a C 17 Hi 4 N 4 O 4 S képlet alapján: Calcd for C 17 Hi 4 N 4 O 4 S, O:

számított: C% = 55,13 H % = 3,81 N% = 15,13 S % = 8,66, talált: C% = 55,08 H % = 3,83 N% = 15,11 S % = 8,56. Calculated: C% = 55.13 H% = 3.81 N% = 15.13 S% = 8.66 Found:% C 55.08% H 3.83% N 15.11% S, 8.56.

• A(11) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(A11) képletű vegyület] • Example A (11): [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(A11) Compound]

A cím szerinti vegyületet lényegében az A(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared essentially as described in Example (1). Piridin-3-il-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával, 5 % MeOH/CH 2 CI 2 alkalmazásával végzett oszlopkromatográfiás tisztítás után 42 %-os hozammal 750 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 143,5 - 146,0 °C. Pyridin-3-yl isothiocyanate and purified by flash chromatography using 2-bromo-2'-nitroacetophenone, 5% MeOH / CH 2 Cl 2 using a 42% yield of 750 mg of product as a yellow solid, mp 143 , from 5 to 146.0 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,95 (1H, széles s), 8,62 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 4,7, 1,3 Hz), 8,08 - 7,86 (4H, m), 7,76 (1H, td, J = 8,3, 0,9 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, br s), 8.62 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz); 8.08 to 7.86 (4H, m), 7.76 (1H, td, J = 8.3, 0.9

-24Ηζ), 7,66 (1 Η, dd, J = 8,4, 1,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz). -24Ηζ), 7.66 (1 Η, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).

FABMS (MH + ): 342. FABMS (MH +): 342nd

Elemzési eredmények a C15HHN5O3S 0,5 H 2 O 0,4 EtOH képlet alapján: számított: C% = 51,46 H % = 3,94 N % = 18,99 S % = 8,69, talált: C% = 51,86 H % = 3,88 N% = 19,24 S % = 8,88. Analysis C15HHN5O3S 0.5 H2O 0.4 EtOH: C% = 51.46 H% = 3.94 N% = 18.99 S% = 8.69 Found: C = 51% , 86% H 3.88% N 19.24% S, 8.88.

• A(12) Példa: 4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-karbonsav-metilészter [(A12) képletű vegyület] • Example A (12) 4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) thiazole-5-carboxylic acid methyl ester [(A12) Compound]

A cím szerinti vegyületet lényegében az A(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared essentially as described in Example (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl.TransI.), 24, 818-822 (1990)] és metil-brómacetát alkalmazásával 63 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. using Chem. J. (Engl.TransI.), 24, 818-822 (1990)] and methyl bromoacetate was obtained as a yellow solid in 63% yield. A termék olvadáspontja 266 - 267 °C. Mp 266-267 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,37 (1H, széles s), 10,52 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,89 (2H, széles s), 3,62 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.37 (1H, br s), 10.52 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.89 (2H, br s), 3.62 (3H, s ).

FABMS (MH + ): 250. FABMS (MH +): 250th

Elemzési eredmények a C11H11N3O2S 0,15 EtOH képlet alapján: számított: C % = 49,87 H% = 4,05 N % = 23,64 S % = 10,82, talált: C% = 49,94 H % = 3,94 N % = 23,41 S % = 10,79. Calcd for C11H11N3O2S 0.15 EtOH O: 49.87% C,% H = 4.05% N 23.64% S, 10.82% Found: C = 49.94% H = 3 , 94% N, 23.41% S, 10.79.

• A(13) Példa: [4-Amino-2-(p-tolilamino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetoxifenil)metanon [(A13) képletű vegyület] • Example A (13): [4-Amino-2- (p-tolylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4-dimethoxyphenyl) methanone [(A13) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). p-Tolil-izotiocianát és 2-bróm-2',4'-dimetoxiacetofenon alkalmazásával, metanol és kloroform elegyéből végzett átkristályosítást követően 24 %-os hozammal 78 mg terméket nyerünk sárga, szilárd formában. After p-Tolyl isothiocyanate and recrystallization using methanol and chloroform, 2-bromo-2 ', 4'-dimetoxiacetofenon with a mixture of 24% yield, 78 mg product as a yellow solid. A termék olvadáspontja 215-216 °C. Mp 215-216 ° C.

-25 1 H NMR (DMSO-dg): δ 10,51 (1H, s), 7,88 (2H, széles s), 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,4, 2,2 Hz), 3,78 (3H, s), 3,74 (3H, s), 2,24 (3H, s). -25 1 H NMR (DMSO-dg): δ 10.51 (1H, s), 7.88 (2H, br s), 7.41 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1 H , dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.74 (3H, s), 2.24 (3H, s).

IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm' 1 . IR (KBr): 3279, 2959, 1606, 1515, 1432, 1306, 1284, 1209, 1157, 1124, 1032 cm-first

Elemzési eredmények a C19H19N3O3S képlet alapján: Analysis for C19H19N3O3S formula:

számított: C% = 61,77 H% = 5,18 N% = 11,37 S % = 8,68, talált: C% = 61,69 H% = 5,16 N% = 11,33 S % = 8,79. Calculated: C% = 61.77 H% = 5.18 N% = 11.37 S% = 8.68 Found:% C 61.69% H 5.16% N 11.33% S, 8.79.

• A(14) Példa: [4-Amino-2-(p-tolilamino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanon [(A14) képletű vegyület] • Example A (14): [4-Amino-2- (p-tolylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4-dimethylphenyl) -methanone [(A14) Compound]

A cím szerinti vegyületet az A(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example A (1). p-Tolil-izotiocianát és 2-bróm-2',4'-dimetilacetofenon alkalmazásával, metanol és kloroform elegyéből végzett átkristályosítás után 33 %-os hozammal 65 mg terméket nyerünk sárga kristályok formájában, a termék olvadáspontja 220 - 221 °C. p-Tolyl isothiocyanate and after application, and recrystallization from chloroform-methanol mixture of 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone yield 65 mg, 33% yield as yellow crystals, mp 220-221 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,58 (1H, s), 7,99 (2H, széles s), 7,39 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,17 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,13 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,73 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,22 (3H, s)· 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 7.99 (2H, br s), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.17 ( 2H, d, J = 7.8 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.73 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22 (3H, s) ·

IR(KBr): 3266, 2921, 1612, 1598,1546, 1518, 1431 cm' 1 . IR (KBr): 3266, 2921, 1612, 1598.1546, 1518, 1431 cm-first

Elemzési eredmények a Ci 9 H 19 N 3 OS képlet alapján: Analysis calculated for C 9 H 19 N 3 OS formula:

számított: C % = 67,63 H % = 5,68 N % = 12,45 S % = 9,50, talált: C % = 67,70 H% = 5,73 N% = 12,47 S % = 9,62. Theory:% C 67.63% H 5.68% N 12.45% S, 9.50 Found: C% = 67.70 H% = 5.73 N% = 12.47 S% = 9.62.

• B Példa: [4-Amino-2-(p-tolilamino)tiazol-5-karbonil]fenil-benzoát [(B) képletű vegyület] • Example B: [4-Amino-2-carbonyl-5 (p-tolylamino)] phenyl benzoate [(B) Compound]

Elsőként Gewald és mtsai eljárásával [J. First, the procedure of Gewald et al [J. Prakt. Pract. Chem., 35, 97-104 (1967)] S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N”-(p-tolil)-izotiokarbamid köztiter« · méket készítünk. Chem., 35, 97-104 (1967)] S- (4-benzoiloxifenilacetil) -N'-cyano-N '- (p-tolyl) yield of the intermediate isothiourea «· prepared ucts. 6,7 mg, 0,29 mmól nátriumot óvatosan feloldunk 0,5 ml metanolban, és az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. 6.7 mg, 0.29 mmol of sodium carefully dissolved in 0.5 ml of methanol and the solution was allowed to cool to room temperature. A kapott oldathoz 43 mg, 0,29 mmól p-tolil-izotiocianátot és 12 mg, 0,29 mmól ciánamidot adunk. The resulting solution is added 0.29 mmol of p-tolyl isothiocyanate and cyanamide was added to 43 mg, 12 mg, 0.29 mmol. 1 óra elteltével az elegyhez 92 mg, 0,29 mmól 4-brómacetilfenil-benzoátot adunk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. After 1 hour the mixture was treated with 92 mg, 0.29 mmol 4-brómacetilfenil benzoate, and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. Ezután az elegyet 10 ml vízzel hígítjuk, a kapott cserszínű szilárd anyagot szűrjük, vízzel, majd kevés éterrel öblítjük, vákuumban szárítjuk, és etanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk. The mixture was diluted with 10 ml of water and the resulting tan solid was filtered, washed with water, rinsed with a little ether and dried in vacuo, and crystallized from ethanol-chloroform mixture. Első hozamként 51 %-os hozammal 63 mg (Ba) képletű 63mg formula (Ba) as a first crop yield of 51%

S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N-(p-tolil)-izotiokarbamidot nyerünk fehér tűkristályok formájában. S- (4-benzoiloxifenilacetil) -N'-cyano-N- (p-tolyl) isothiourea as white needles.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,10 - 8,04 (2H, m), 7,72 (1H, ddd, J = 7,5, 1,8, 1,8 Hz), 7,67 - 7,54 (4H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (4H, dd, J = 11,2, 8,7 Hz), 4,10 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,77 (1H, d, J = 12,1 Hz), 2,19 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 to 8.04 (2H, m), 7.72 (1H, ddd, J = 7.5, 1.8, 1.8 Hz), 7, 67 to 7.54 (4H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (4H, dd, J = 11.2, 8.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.77 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.19 (3H, s).

A köztitermékből a cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő: 0,29 mmól nyers S-(4-benzoiloxifenilacetil)-N'-ciano-N”-(p-tolil)-izotiokarbamidot és 101 pl, 0,73 mmól trietilamint 1 ml etil-acetátban 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, ezután vákuumban besűrítjük. The intermediate compound of the title compound was prepared as follows: 0.29 mmol of crude S- (4-benzoiloxifenilacetil) -N'-cyano-N '- (p-tolyl) isothiourea and 101 pl, 0.73 mmol Triethylamine 1 are boiled under reflux ml of ethyl acetate for 2 hours, then allowed to cool to room temperature and concentrated in vacuo. A kapott szilárd nyersterméket metanol és kloroform elegyéből kristályosítjuk, így második hozamként 54 %-os hozammal 67 mg terméket nyerünk sárga tűkristályok formájában, a termék olvadáspontja 245 - 247 °C. The resulting crude solid was crystallized from methanol-chloroform-ether gave as a second crop in 54% yield 67 mg of product as yellow needles: mp 245-247 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,71 (1H, s), 8,34 - 8,11 (4H, m), 7,80 - 7,72 (3H, m), 7,66 - 7,57 (2H, m ), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,26 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.71 (1H, s), 8.34 to 8.11 (4H, m), 7.80 to 7.72 (3H, m), 7.66 - 7.57 (2H, m), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.26 (3H, s).

IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062. 708 cm' 1 . IR (KBr): 3451, 3332, 3026, 1732, 1597, 1522, 1444, 1264, 1206, 1164, 1062 708 cm-first

• « • "

-27HRFABMS a C 2 4H 19 N 3 O3SCs képlet alapján(M+Cs + ): számított: 562,0201, talált: 562,0184. -27HRFABMS for C 2 4 H 19 N 3 O O3SCs (M + Cs +): Calculated: 562.0201, Found: 562.0184.

Elemzési eredmények a C24H19N3O3S képlet alapján: Analysis for C24H19N3O3S formula:

számított: C% = 67,12 H% = 4,46 N % = 9,78 S % = 7,47, talált: C % = 66,90 H % = 4,43 N % = 9,70 S % = 7,50. Calculated: C% = 67.12 H% = 4.46 N% = 9.78 S% = 7.47 Found:% C 66.90% H 4.43% N 9.70% S, 7.50.

• C(1) Példa: 4-[4-Amino-5-(4-metoxibenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoesav-metil-észter [(01) képletű vegyület] mg, 0,5 mmól 4-metoxikarbonilfenil-izotiocianát és 23 mg, 0,55 mmól ciánamid 5 ml acetonitrilben készült elegyéhez 61 mg, 0,55 mmól kálium-terc-butoxid 5 ml terc-butanolban készült oldatát adjuk. • C (1) Example 4- [4-amino-5- (4-methoxybenzoyl) thiazol-2-ylamino] benzoic acid methyl ester [(01) Compound] mg, 0.5 mmol 4-methoxycarbonylphenyl isothiocyanate 23 mg, 0.55 mmol, 61 mg, 0.55 mmol of potassium tert-butoxide in 5 ml of tert-butanol was added to a mixture of cyanamide in 5 ml of acetonitrile. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig állni hagyjuk, majd 115 mg, 0,5 mmól 2-bróm-4'-metoxiacetofenont adunk hozzá. The mixture was allowed to stand for 30 minutes at room temperature, 115 mg, 0.5 mmol of 2-bromo-4'-methoxyacetophenone was added. 2 órán át szobahőmérsékleten való állás után az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk. After standing at room temperature for 2 hours the mixture was diluted with 50 ml water. A kapott terméket szűréssel összegyűjtjük, vízzel és etil-éterrel öblítjük, majd vákuumban szárítjuk. The product was collected by filtration, rinsed with water and ethyl ether and dried under vacuum. 90 %-os hozammal 172 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. 90% yield 172 mg of product as a yellow solid.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,00 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,90 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.00 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.90 (6H, s).

FABMS (MH + ): 384. FABMS (MH +): 384th

Elemzési eredmények a C19H17N3O4S 0,5 H 2 O képlet alapján: Calcd for C19H17N3O4S 0.5 H2O wherein:

számított: C % = 57,36 H % = 4,71 N % = 10,56 S % = 8,06, talált: C % = 56,97 H % = 4,74 N % = 10,51 S % = 8,07. Calculated: C% = 57.36 H% = 4.71 N% = 10.56 S% = 8.06 Found:% C 56.97% H 4.74% N 10.51% S, 8.07.

• C(2) Példa: [4-Amino-2-(4-benziloxifenilamino)tiazol-5-il]-(4-metoxifenil)metanon [(C2) képletű vegyület] • C (2) Example: [4-Amino-2- (4-benziloxifenilamino) thiazol-5-yl] - (4-methoxyphenyl) -methanone [(C2) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared as described for Example C (1). 4-Benziloxifenil-izotiocianát és 2-bróm-4'-metoxiacetofenon alkalmazásával 85 %-os hozammal nyerjük a terméket sárgásbarna, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 222 - 224 °C. Using 4-Benzyloxy-phenyl isothiocyanate and 2-bromo-4'-methoxyacetophenone was obtained in 85% yield the product as a tan solid, mp 222-224 ° C.

-28• · 1 H NMR (DMSO-de): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,58 - 7,34 (7H, m), 7,06 (4H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 5,18 (2H, s), 3,94 (3H, s). • -28 · 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 to 7.34 (7H, m), 7.06 (4H, dd , J = 7.5, 1.2 Hz), 5.18 (2H, s), 3.94 (3H, s).

FABMS (MH + ): 432. FABMS (MH +): 432nd

Elemzési eredmények a C24H21N3O3S képlet alapján: Analysis for C24H21N3O3S formula:

számított: C % = 66,80 H% = 4,91 N % = 9,74 S % = 7,43, talált: C% = 66,86 H % = 4,91 N % = 9,76 S % = 7,53. Calculated: C% = 66.80 H% = 4.91 N% = 9.74 S% = 7.43 Found:% C 66.86% H 4.91% N 9.76% S, 7.53.

• C(3) Példa: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(4-metoxifenil)metanon [(C3) képletű vegyület] • C (3) Example: [4-Amino-2- (4-dimetilaminofenilamino) thiazol-5-yl] - (4-methoxyphenyl) -methanone [(C3) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared as described for Example C (1). 4-Dimetilaminofenil-izotiocianát és 2-bróm-4'-metoxiacetofenon alkalmazásával 85 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 178-180 °C. Using 4-Dimethylaminophenyl isothiocyanate and 2-bromo-4'-methoxyacetophenone was obtained in 85% yield as a yellow solid, mp 178-180 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 7,70 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,94 (3H, s), 2,94 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 7.70 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.94 (3H, s), 2.94 (6H, s).

Elemzési eredmények a C19H20N4O2S képlet alapján: Analysis for C19H20N4O2S formula:

számított: C% = 61,94 H % = 5,47 N% = 15,21 S % = 8,70, talált: C% = 62,22 H % = 5,48 N% = 15,03 S % = 8,58. Calculated: C% = 61.94 H% = 5.47 N% = 15.21 S% = 8.70 Found:% C 62.22% H 5.48% N 15.03% S, 8.58.

• C(4) Példa: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(C4) képletű vegyület] • C (4) Example: [4-Amino-2- (4-dimetilaminofenilamino) thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(C4) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Dimetilaminofenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 90 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja > 195 °C (bomlik). 4-Dimethylaminophenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 90% yield as a yellow solid, mp> 195 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,06 (2H, széles s), 7,76 (2H, m), 7,27 (2H, széles s), 6,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.06 (2H, br s), 7.76 (2H, m), 7.27 (2H, br s), 6.74 (2H, d, J = 9 0 Hz), 3.38 (6H, s).

FABMS (MH + ): 384. FABMS (MH +): 384th

Elemzési eredmények a Ci 8 Hi 7 N 5 O 3 S 0,5 CH 3 CN képlet alapján: számított: C % = 56,49 H % = 4,62 N% = 19,07 S % = 7,94, talált: C % = 56,71 H % = 4,64 N % = 19,09 S % = 7,88. Calcd for C 8 N 5 O 3 Hi 7 S 0.5 CH 3 CN O: Calculated: C% = 56.49 H% = 4.62 N% = 19.07 S% = 7.94; Found: % C 56.71% H 4.64% N 19.09% S, 7.88.

• C(5) Példa: (4-Amino-2-fenetilaminotiazol-5-il)-(2-nitrofenil)metanon [(C5) képletű vegyület] • C (5) Example: (4-Amino-2-fenetilaminotiazol-5-yl) - (2-nitrophenyl) -methanone [(C5) compound]

A cím szerinti vegyületet lényegében a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared essentially as described for Example C (1). Fenetil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 90 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 75,0 - 81,5 °C (bomlik). Phenethyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 90% yield of product as an amorphous yellow solid with melting point of 75.0 to 81.5 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,67 (1H, széles s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 (2H, széles s), 7,75 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,65 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 7,04 - 7,32 (5H, m), 3,50 (2H, széles s), 2,82 (2H, t, J = 7,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.67 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, br s), 7.75 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 6.5Hz), 7.04 to 7, 32 (5H, m), 3.50 (2H, br s), 2.82 (2H, t, J = 7.2 Hz).

FABMS (MH + ): 369. FABMS (MH +): 369th

Elemzési eredmények a Ci 8 Hi 6 N4O 3 S 0,1 H 2 O 0,1 C 6 H 14 képlet alapján: számított: C % = 58,97 H % = 4,68 N % = 14,79 S % = 8,46, talált: C % = 58,97 H % = 4,78 N% = 14,54 S % = 8,37. Analysis for the formula C 8 Hi N4O 6 3 S 0.1 H 2 O. 0.1 C 6 H 14: Calculated: C% = 58.97 H% = 4.68 N% = 14.79 S% = 8 46 found: C% = 58.97 H% = 4.78 N% = 14.54 S% = 8.37.

• C(6) Példa: Metil-2(S)-[4-amino-5-(4-nitrobenzoil)tiazol-2-il-amino]butirát [(C6) képletű vegyület] • C (6) Example: Preparation of methyl 2 (S) - [4-amino-5- (4-nitrobenzoyl) thiazol-2-ylamino] butyrate [(C6) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. The title compound was prepared analogously to Example C (1) manner. Metil-2(S)-izotiocianátobutirát és 2-bróm-4'-nitroacetofenon alkalmazásával 89 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, vörösbarna, szilárd formában. using methyl-2 (S) -izotiocianátobutirát and 2-bromo-4'-nitroacetophenone provided a 89% yield of an amorphous red-brown solid.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,28 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (2H, J = 8,2 Hz), 3,94 (3H, s), 4,32 (1H, széles s), 2,12 (1H, m), 1,88 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 6,4 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 8.28 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (2H, J = 8.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4 32 (1H, br s), 2.12 (1H, m), 1.88 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 6.4 Hz).

FABMS (MH + ): 365. FABMS (MH +): 365th

• * • *

-30• C(7) Példa: [4-Amino-2-((4-dimetilaminofenil)amino)tiazol-5-il]-(3-metilbenzo[b]tiofén-2-il)metanon [(C7) képletű vegyület] -30 • C (7) Example: [4-Amino-2 - ((4-dimethylaminophenyl) amino) -thiazol-5-yl] - formula (3-methylbenzo [b] thiophen-2-yl) -methanone [(C7) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. The title compound was prepared analogously to Example C (1) manner. 4-Dimetilaminofenil-izotiocianát és 2-(2-brómacetil)-3-metil-benzo[b]tiofén alkalmazásával, etanolból történő kristályosítást követően 92 %-os hozammal 210 mg terméket nyerünk sárga por formájában, a termék olvadáspontja 123 -126 °C. After 4-Dimethylaminophenyl isothiocyanate and crystallisation 2- (2-bromoacetyl) -3-methyl-benzo [b] thiophene using, 92% ethanol to yield 210 mg of product as a yellow powder, mp 123 -126 ° C .

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,50 (1H, s), 8,20 (2H, széles s), 7,96 (1H, ddd, J = 5,0, 5,0, 1,9 Hz), 7,82 (1H, ddd, J = 4,1, 4,1, 1,7 Hz), 7,44 (2H, ddd, J = 9,0, 4,5, 4,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,84 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.20 (2H, br s), 7.96 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 1, 9Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 4.1, 4.1, 1.7 Hz), 7.44 (2H, ddd, J = 9.0, 4.5, 4.5 Hz ), 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.84 (6H, s).

FABMS (MH + ): 409. FABMS (MH +): 409th

Elemzési eredmények a C21H20N4O3S2 0,5 H 2 O 0,5 MeOH képlet alapján: számított: C % = 59,56 H % = 5,35 N % = 12,92 S % = 14,79, talált: C % = 59,87 H % = 5,39 N % = 12,86 S % = 14,69. Calcd for C21H20N4O3S2 0.5 H2O 0.5 MeOH: Calcd: C% = 59.56 H% = 5.35 N% = 12.92 S% = 14.79 Found: C = 59% , 87% H 5.39% N 12.86% S, 14.69.

• C(8) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-metilbenzo[b]tiofén-2-il)metanon [(C8) képletű vegyület] • C (8) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methylbenzo [b] thiophen-2-yl) -methanone [(C8) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared as described for Example C (1). 6lzotiocianáto-1H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6lzotiocianáto-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-(2-brómacetil)-3-metilbenzo[b]tiofén alkalmazásával 53 %-os hozammal 160 mg terméket nyerünk sárga por formájában, a termék olvadáspontja 235 - 240 °C. Chem. J. (Engl. Transl.), 160 mg of product was obtained in 53% yield as a yellow powder using a 24: 818-822 (1990)] and 2- (2-bromoacetyl) -3-methylbenzo [b] thiophene, mp 235-240 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,50 (1H, s), 10,9 (1H, s), 8,28 (2H, s), 8,19 (1H, s), 8,20 - 7,93 (1H, m), 7,39 - 8,00 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 - 7,40 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,49 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.50 (1H, s), 10.9 (1H, s), 8.28 (2H, s), 8.19 (1H, s), 8.20 - 7.93 (1H, m), 7.39 to 8.00 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.50 to 7.40 (2H, m) 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.49 (3H, s).

FABMS (MH + ): 406. FAB (MH +): 406th

-31 • · • · -31

Elemzési eredmények a C20H15N5OS2 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,95 H % = 3,89 N % = 16,90 S % = 15,47, talált: C % = 57,98 H % = 3,88 N % = 17,06 S % = 15,55. Calcd for C20H15N5OS2 0.5 H 2 O: Calc'd:% C 57.95% H 3.89% N 16.90% S, 15.47 Found: C% = 57.98 H% = 3.88 N% = 17.06 S% = 15.55.

• C(9) Példa: [4-Amino-2-(5-klór-3-metilbenzo[b]tiofén-2-il-amino)tiazol-5-il]-(4-dimetilaminofenil)metanon [(C9) képletű vegyület] • C (9) Example: [4-Amino-2- (5-chloro-3-methylbenzo [b] thiophene-2-ylamino) thiazol-5-yl] - (4-dimethylaminophenyl) methanone [(C9) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared as described for Example C (1). 4-Dimetilaminofenil-izotiocianát és 2-(2-brómacetil)-5-klór-3-metilbenzo[b]tiofén alkalmazásával 54 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 265 - 268 °C. Using 4-Dimethylaminophenyl isothiocyanate and 2- (2-bromoacetyl) -5-chloro-3-methylbenzo [b] thiophene obtained in 54% yield as a yellow powder, mp 265-268 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, széles s), 8,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,34 - 7,20 (2H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,85 (6H, s), 2,43 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.88 ( 1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.34 to 7.20 (2H, m), 6.68 (2H , d, J = 9.0 Hz), 2.85 (6H, s), 2.43 (3H, s).

FABMS (MH + ): 443/445. FABMS (MH +): 443/445.

Elemzési eredmények a C2iH 19 N 4 OS2CI képlet alapján: Analysis C2iH OS2CI 19 N 4 O:

számított: C % = 56,94 H % = 4,32 N % = 12,65 S % = 14,48 Cl % = 8,00, talált: C % = 56,82 H % = 4,39 N % = 12,42 S % = 14,42 Cl % = 8,17. Calculated: C% = 56.94 H% = 4.32 N% = 12.65 S% = 14.48 Cl% = 8.00 Found:% C 56.82% H 4.39% N 12.42% S, 14.42% Cl, 8.17.

• C(10) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(5-klór-3-metilbenzo[b]tiofén-2-il)metanon [(C10) képletű vegyület] • C (10) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (5-chloro-3-methylbenzo [b] thiophen-2-yl) methanone [(C 10) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared as described for Example C (1). 6-lzotiocianáto-1H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-(2-brómacetil)-5-klór-3-metilbenzo[b]tiofén alkalmazásával 59 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 275 - 280 °C. using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] and 2- (2-bromoacetyl) -5-chloro-3-methylbenzo [b] thiophene obtained in 59% yield a yellow solid as a powder, mp 275-280 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,44 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,30 (2H, széles s), 8,18 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,86 (1H, széles s), 7,55 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 2,46 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.44 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.30 (2H, br s), 8.18 (1H, s), 8, 02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, br s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.46 (3H, s) .

-32ESIMS (MH + ): 440/442. -32ESIMS (MH +): 440/442.

Elemzési eredmények a C 20 H 14 N 5 OS 2 CI 1,0 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 52,45 H % = 3,52 N % = 15,29 S % = 14,00 Cl % = 7,74, talált: C % = 52,61 H % = 3,60 N % = 15,15 S % = 14,12 Cl % = 7,81. Calcd for C 20 H 14 N 5 OS 2 Cl 1.0 H 2 O: Calc'd:% C 52.45% H 3.52% N 15.29% S 14.00% Cl 7.74 found: C% = 52.61 H% = 3.60 N% = 15.15 S% = 14.12 Cl% = 7.81.

• C(11) Példa: [4-Amino-2-(benzo[1,3]díoxol-5-il-amino)tiazol-5-íl]-(2-nitrofenil)metanon [(C11) képletű vegyület] • C (11) Example: [4-Amino-2- (benzo [1,3] dioxol-5-ylamino) thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(C11) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3,4-Metiléndioxifenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 73 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 200,0 - 202,5 °C. 3,4 Methylenedioxyphenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone obtained in 73% yield using the product as a yellow solid, mp 200.0 to 202.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-ds): δ 10,69 (1H, s), 8,04 (2H, széles s), 8,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 7,8, 6,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,28 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,00 (2H, s). 1 H NMR (DMSO): δ 10.69 (1H, s), 8.04 (2H, brs), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78 (1 H , dd, J = 7.8, 6.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.2Hz) 7.28 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 8.9Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.00 (2H, s) .

FABMS (MH + ): 385. FABMS (MH +): 385th

Elemzési eredmények a Ci 7 H 12 N 4 O 5 S képlet alapján: Analysis calculated for C 7 H 12 N 4 O 5 S O:

számított: C% = 53,12 H% = 3,15 N % = 14,58 S % = 8,34, talált: C% = 53,02 H % = 3,20 N% = 14,39 S % = 8,27. Calculated: C% = 53.12 H% = 3.15 N% = 14.58 S% = 8.34 Found:% C 53.02% H 3.20% N 14.39% S, 8.27.

• C(12) Példa: [4-Amino-2-(4-metoxifenilamino)tiazol-5-ii]-(2-jódfenil)metanon [(C12) képletű vegyület] • C (12) Example: [4-Amino-2- (4-methoxy-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-iodophenyl) -methanone [(C12) compound]

Először az alábbi módon elkészítjük a (C12a) képletű 2-bróm-2'-jódacetofenont. First making (C12a) of 2-bromo-2'-jódacetofenont formula shown below. King és mtsai eljárásával [J. The procedure of King et al [J. Org. Org. Chem., 29, 3459-3461 (1964)] 3,54 g, 14,4 mmól 2'-jódacetofenon etil-acetátban készült oldatához 6,34 g, 28,8 mmól réz(ll)-bromidot adunk, és a kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 90 percig forraljuk. Chem., 29, 3459-3461 (1964)], 3.54 g, 14.4 mmol of 2'-jódacetofenon in ethyl acetate, 6.34 g of copper (II) bromide is added to 28.8 mmoles, and the resulting mixture was heated under reflux for 90 minutes. Ezután az elegyet hagyjuk lehűlni, és a szilárd anyagot kiszűrjük belőle, majd etil-acetáttal öblítjük. The mixture was allowed to cool and the solid was filtered off and rinsed with ethyl acetate. A szűrletet besűrítjük, 98 %-os hozammal 4,60 g 2-bróm-2'-jódacetofenont nyerünk sárga olajként, amelyet a ko-33rábban ismertetett anyaggal [Lutz és mtsai, J. Org. The filtrate was concentrated, 98% yield, 4.60 g of 2-bromo-2'-jódacetofenont as a yellow oil, which is described in the co-agent 33rábban [Lutz et al, J. Org. Chem., 12. 617 (1947)] azonosítottunk. Chem., 12, 617 (1947)] was identified.

Ezután a cím szerinti vegyületet lényegében a C(1) példa szerint állítjuk elő. Then, the title compound was prepared essentially as described in Example C (1). 4-Metoxifenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-jódacetofenon alkalmazásával 71 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 187-190 °C. 4-Methoxyphenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-jódacetofenon 71% yield as a yellow solid, mp 187-190 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,56 (1H, s), 8,03 (2H, széles s), 7,85 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,32-7,48 (3H, m), 7,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,12 (1H, td, J = 7,5, 1,6 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,51 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.56 (1H, s), 8.03 (2H, br s), 7.85 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7,32- 7.48 (3H, m), 7.29 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.5, 1.6 Hz), 6 90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (3H, s).

FABMS (MH + ): 452. FABMS (MH +): 452nd

Elemzési eredmények a Ci 7 H 14 N 3 O2SI 0,05 C 6 H 6 '0,2 EtOH képlet alapján: számított: C %= 45,78 H % = 3,36 Ν % = 9,05 S% = 6,90 1 = 27,33, talált: C % = 46,06 H % = 3,54 N % = 9,09 S % = 7,04 I = 27,62. Analysis calculated for C 7 H 14 N 3 O2SI 0.05 C 6 H 6 '0.2 EtOH Calcd: C% = 45.78 H% = 3.36% Ν = 9.05 S% = 6 90 1 = 27.33, found: C% = 46.06 H% = 3.54 N% = 9.09 S% = 7.04 Y = 27.62.

• C(13) Példa: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(C13) képletü vegyület] • C (13) Example: [4-Amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(C13) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Nitrofenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 45 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 266,0 - 268,2 °C. 4-Nitrophenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 45% yield as a yellow solid, mp 266.0 to 268.2 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,80 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,4 Hz), 8,15 (2H, széles s), 8,08 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,84 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,83 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,75 - 7,66 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.4 Hz), 8.15 (2H, br s), 8.08 ( 1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.75 to 7, 66 (2H, m).

FABMS (MH + ): 386. FABMS (MH +): 386th

Elemzési eredmények a CieHuNsOsS képlet alapján: Analysis CieHuNsOsS formula:

számított: C %= 49,87 H % = 2,88 N% = 18,17 S % = 8,32, talált: C % = 49,83 H % = 2,90 N % = 18,10 S % = 8,27. Calculated: C% = 49.87 H% = 2.88 N% = 18.17 S% = 8.32 Found:% C 49.83% H 2.90% N 18.10% S, 8.27.

··** *··· ···» »»*· ·» 4 · · · · · · ·· ** * »» »* ·» 4

-34• C(14) Példa: (4-Amino-2-ciklohexilaminotiazol-5-il)-(2-nitrofenil)metanon [(C14) képletű vegyület] -34 • C (14) Example: (4-Amino-2-ciklohexilaminotiazol-5-yl) - (2-nitrophenyl) -methanone [(C14) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). Ciklohexil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 45 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 116 - 118 °C. Cyclohexyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 45% yield as a yellow solid, mp 116-118 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): 5 8,62 (1H, széless), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, széles s), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 3,62 (1H, széles s), 1,94 -1,78 (2H, m), 1,73 - 1,60 (2H, m), 1,58 - 1,46 (1H, m), 1,32 - 1,02 (5H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): 5 8.62 (1H, brs), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, br s), 7.75 ( 1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz ), 3.62 (1H, br s), 1.94 -1.78 (2H, m), 1.73 to 1.60 (2H, m), 1.58 to 1.46 (1H, m) , 1.32 to 1.02 (5H, m).

FABMS (MH + ): 347. FABMS (MH +): 347th

Elemzési eredmények a C 16 H 18 N4O 3 S 0,7 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,53 H % = 5,45 N% = 15,61 S % = 8,93, talált: C % = 53,79 H % = 5,24 N% = 15,44 S % = 8,93. Calcd for C 16 H 18 N4O 3 S 0.7H 2 O Calculated: C% = 53.53 H% = 5.45 N% = 15.61 S% = 8.93 Found:% C % = 53.79 H = 5.24 N% = 15.44 S% = 8.93.

• C(15) Példa: [4-Amino-2-(4-izopropilfenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(C15) képletű vegyület] • C (15) Example: [4-Amino-2- (4-izopropilfenilamino) thiazol-5-yl] - (2-nitro-phenyl) -methanone [Compound (C15)]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). Izopropil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 58 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 202,5 - 205,0 °C. Isopropyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 58% yield as a yellow solid, mp 202.5 to 205.0 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,74 (1H, s), 8,05 (2H, széles s), 8,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,78 (1H, dt, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,71 - 7,60 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,3 Hz), 2,83 (1H, heptet, J = 6,9 Hz), 1,16 (6H, d, J =6,9 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.74 (1H, s), 8.05 (2H, br s), 8.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 ( 1H, dt, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.71 to 7.60 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H , d, J = 8.3 Hz), 2.83 (1H, heptet, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.9 Hz).

FABMS (MH + ): 383. FABMS (MH +): 383rd

35• · • 35 ·

Elemzési eredmények a Ci9H 18 N 4 0 3 S képlet alapján: számított: C % = 59,67 H % = 4,74 N % = 14,65 S % = 8,38, talált: C % = 59,62 H % = 4,77 N % = 14,56 S % = 8,43. Analysis Ci9H 18 N 4 0 3 S calculated: 59.67% C,% H = 4.74% N 14.65% S, 8.38 Found: C% = 59.62 H% = 4.77 N% = 14.56 S% = 8.43.

• C(16) Példa: {4-Amino-2-[2-(4-klórfenil)etilamino]tiazol-5-il}-(2-nitrofenil)metanon [(C16) képletű vegyület] • C (16) {4-Amino-2- [2- (4-chlorophenyl) ethylamino] thiazole-5-yl} - (2-nitrophenyl) -methanone [(C16) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Klórfenetil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 61 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 117 - 120 °C. 4-chlorophenethyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 61% yield as a yellow solid, mp 117-120 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,74 (1H, széles s), 8,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,95 (2H, széles s), 7,75 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,64 (2H, td, J = 8,1, 1,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 3,60 - 3,35 (2H, m), 2,81 (2H, t, J = 6,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.74 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.95 (2H, br s), 7.75 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.64 (2H, td, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.5 , 1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.60 to 3.35 (2H, m ), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz).

FABMS (MH + ): 403. FABMS (MH +): 403rd

Elemzési eredmények a C18H15N4O3SCI 0,5 EtOH képlet alapján: számított: C % = 53,58 H % = 4,26 N % = 13,16 S % = 7,53 Cl % = 8,32, talált: C % = 53,63 H % = 4,33 N % = 13,22 S % = 7,47 Cl % = 8,45. Analysis C18H15N4O3SCI 0.5 EtOH: C% = 53.58 H% = 4.26 N% = 13.16 S% = 7.53 Cl% = 8.32 Found:% C = 53 , 63% H 4.33% N 13.22% S 7.47% Cl 8.45.

• C(17) Példa: [4-Amino-2-(4-dietilamino-fenilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(C17) képletű vegyület] • C (17) Example: [4-Amino-2- (4-diethylamino-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(C17) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Dietilaminofenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 63 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 202,5 - 205,0 °C. Dietilaminofenil 4-isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 63% yield as a yellow solid, mp 202.5 to 205.0 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,45 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,97 (2H, széles s), 7,75 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1, 7,8 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,61 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,28 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.45 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.97 (2H, br s), 7.75 (1 H , dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.8Hz) 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.28 (4H, q, J = 7.2Hz), 1 05 (6H, t, J = 7.2 Hz).

FABMS (MH + ): 412. FABMS (MH +): 412th

I · I ·

-36Elemzési eredmények a C20H21N5O3S képlet alapján; Calcd for C20H21N5O3S -36Elemzési formula; számított: C % = 58,38 H % = 5,14 N % = 17,02 S % = 7,79, talált: C % = 58,28 H % = 5,20 N % = 16,77 S % = 7,94. Calculated: C% = 58.38 H% = 5.14 N% = 17.02 S% = 7.79 Found:% C 58.28% H 5.20% N 16.77% S, 7.94.

• C(18) Példa: [4-Amino-2-(4-dietilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(4-nitrofenil)metanon [(C18) képletű vegyület] • C (18) Example: [4-Amino-2- (4-dietilaminofenilamino) thiazol-5-yl] - (4-nitrophenyl) -methanone [(C18) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Dietilaminofenil-izotiocianát és 2-bróm-4'-nitroacetofenon alkalmazásával 63 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 220 - 221 °C. Dietilaminofenil 4-isothiocyanate and 2-bromo-4'-nitroacetophenone as a 63% yield the title compound as a yellow solid, mp 220-221 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,51 (1H, s), 8,42 (2H, széles s), 8,26 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 12,0 Hz), 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,26 (4H, q, J = 6,8 Hz), 1,05 (6H, t, J = 6,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.51 (1H, s), 8.42 (2H, br s), 8.26 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.84 ( 2H, d, J = 12.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, q, J = 6.8 Hz), 1.05 (6H, t, J = 6.8 Hz).

FABMS (MH + ): 412. FABMS (MH +): 412th

Elemzési eredmények a C20H21N5O3S képlet alapján: számított: C % = 58,38 H % = 5,14 N % = 17,02 S % = 7,79, talált: C % = 58,23 H % = 5,16 N % = 16,94 S % = 7,86. Calcd for C20H21N5O3S Calculated: C% = 58.38 H% = 5.14 N% = 17.02 S% = 7.79 Found: C% = 58.23 H% = 5.16 N% 16.94% S, 7.86.

• C(19) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-metiltiofén-2-il)metanon [(C19) képletű vegyület] • C (19) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methyl-thiophen-2-yl) -methanone [(C19) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai; 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al; Pharm. Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822, (1990)] és 2-(2-brómacetil)-3-metiltiofén [US 5 189 049 számú szabadalmi leírás, King és mtsai; Chem. J., 24, 818-822 (1990)] and 2- (2-bromoacetyl) -3-methylthiophene [U.S. Patent No. 5,189,049, King et al (Engl Transl..); a J. Org. J. Org. Chem., 29, 3459-3461 (1964) szakirodalmi helyen leírt eljárással előállított réz(ll)-bromiddal brómozott acetil alkalmazásával] a C(19) példa eljárással 67 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 285 - 287 °C. . Bromides using brominated acetyl Chem copper (II) prepared as described in 29, 3459-3461 (1964), Vol] Example C (19), the procedure is obtained 67% yield of yellow powder, mp 285 - 287 ° C. 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,60 (1H, széles s), 10,78 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,17 (2H, széles s), 7,93 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,55 (1H, d, » ·»* ·*♦*· 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.60 (1H, br s), 10.78 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.17 (2H, br s), 7 93 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, »·» * * ♦ * · ·

J = 5,0 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,36 (3H, s). J = 5.0 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).

FABMS (MH + ): 356. FABMS (MH +): 356th

Elemzési eredmények a Ci6H 13 N 5 OS2 0,6 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 52,47 H % = 3,91 N % = 19,12 S % = 17,51, talált: C % = 52,50 H % = 3,90 N % = 19,10 S % = 17,71. Analysis Ci6H OS2 13 N 5 O 0.6H 2 O: Calculated: C% = 52.47 H% = 3.91 N% = 19.12 S% = 17.51 Found:% C = 52 50% H 3.90% N 19.10% S, 17.71.

• C(20) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanon [(C20) képletű vegyület] • C (20) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4-dimethylphenyl) -methanone [(C20) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24. 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',4'-dimetilacetofenon alkalmazásával 77 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 290 - 292 °C. . (.. Engl Transl) applying J. Chem, 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone obtained in 77% yield as a yellow powder, mp 290 - 292 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,43 (1H, széles s), 10,65 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, széles s), 7,80 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,03 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,26 (3H, s), 2,22 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, br s), 10.65 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, br s), 7 80 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.26 (3H, s), 2.22 (3H, s).

FABMS (MH + ): 364. FABMS (MH +): 364th

Elemzési eredmények a C 19 H 17 N 5 OS képlet alapján: számított: C % = 62,79 H % = 4,71 N % = 19,27 S % = 8,82, talált: C % = 62,50 H % = 4,78 N % = 19,22 S % = 8,72. Calcd for C 19 H 17 N 5 OS Calculated: C% = 62.79 H% = 4.71 N% = 19.27 S% = 8.82 Found: C% = 62.50 H% = 4.78 N% = 19.22 S% = 8.72.

• C(21) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanon [(C21) képletű vegyület] • C (21) Example: [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] - (2,4-dimethylphenyl) -methanone [(C21) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Piridil-izotiocianát és 2-bróm-2',4'-dimetilacetofenon alkalmazásával 63 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd por formájában, a termék olvadáspontja 200 - 202 °C. 3-Pyridyl-isothiocyanate and 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone 63% yield as a yellow solid powder, mp 200-202 ° C.

»♦*1 *Λ<Ιβ «·<»· ·*« ί r »♦ * 1 * Λ <Ιβ« · < »· *" r ί

-38 1 Η NMR (DMSO-de): δ 10,82 (1 Η, s), 8,76 (1 Η, d, J = 2,5 Hz), 8,25 (1 Η, d, J = 4,1 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,04 (2H, széles s), 7,36 (1H, dd, J = 8,4, 4,1 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,06 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 2,23 (3H, s). -38 1 Η NMR (DMSO-d₆): δ 10.82 (1 Η, s), 8.76 (1 Η, d, J = 2.5 Hz), 8.25 (1 Η, d, J = 4.1 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04 (2H, br s), 7.36 (1H, dd, J = 8.4, 4.1 Hz ), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s ), 2.23 (3H, s).

FABMS (MH + ): 325. FABMS (MH +): 325th

Elemzési eredmények a C 17 Hi 6 N 4 OS képlet alapján: számított: C % = 62,94 H % = 4,97 N % = 17,27 S % = 9,88, talált: C % = 62,86 H % = 5,03 N % = 17,17 S % = 9,95. Calcd for C 17 Hi 6 N 4 OS Calcd: C, 62.94% H% = 4.97 N% = 17.27 S% = 9.88 Found: C% = 62.86 H% 5.03% N 17.17% S, 9.95.

• C(22) Példa: 3-[4-Amino-5-(2-cianobenzoil)tiazol-2-il-amino]benzonitril [(C22) képletű vegyület] • C (22) 3- [4-amino-5- (2-cyanobenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzonitrile [(C22) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Cianofenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 94 %-os hozammal nyerjük a terméket narancsszínű, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 235 - 236 °C. 3-Cyanophenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 94% yield the product as an orange solid, mp 235-236 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,26 (1H, széles s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,8 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (3H, m), 7,58 - 7,48 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (1H, br s), 8.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.8 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74 to 7.64 (3H, m), 7.58 to 7.48 (2H, m).

IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm' 1 . IR (KBr): 3460, 3307, 3271, 3083, 2214, 1625, 1601, 1525 cm-first

Elemzési eredmények a CvHnNsChS képlet alapján: számított: C % = 55,80 H % = 3,03 N % = 19,17 S % = 8,78, talált: C % = 55,70 H % = 3,05 N% = 19,01 S % = 8,73. Analysis CvHnNsChS O: Calculated: C% = 55.80 H% = 3.03 N% = 19.17 S% = 8.78 Found: C% = 55.70 H% = 3.05 N% = 19.01 S% = 8.73.

• C(23) Példa: [4-Amino-2-(3-metoxipropilamino)tiazol-5-il]-(2-nitrofenil)metanon [(C23) képletű vegyület] • C (23) Example: [4-Amino-2- (3-metoxipropilamino) thiazol-5-yl] - (2-nitrophenyl) -methanone [(C23) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Metoxipropil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 90 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyagként, a termék olvadáspontja 170-172 °C. Using 3-Methoxypropyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone provided a 90% product yield of a yellow solid, mp 170-172 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,02 - 7,92 (2H, m), 7,4 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,68 - 7,56 (2H, m), 3,38 - 3,22 (7H, m), 1,78 -1,66 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.02 to 7.92 (2H, m), 7.4 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.68 to 7.56 (2H, m), 3.38 to 3.22 (7H, m), 1.78 -1.66 (2H, m).

• »** *·^» *·«.» ··> • »** ^ · *» * · «.» ··>

-39♦ ·* -39 * ♦ ·

Elemzési eredmények a C14HWN4O4S képlet alapján: számított: C % = 49,99 H % = 4,79 N % = 16,66 S % = 9,53, talált: C % = 50,04 H % = 4,81 N % = 16,69 S % = 9,61. Analysis C14HWN4O4S O: Calculated: C% = 49.99 H% = 4.79 N% = 16.66 S% = 9.53 Found: C% = 50.04 H% = 4.81 N% = 16.69 S% = 9.61.

• C(24) Példa: 1-{4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}.etanon (C24) képletű vegyület] • C (24) Example: 1- {4- [4-amino-5- (2-nitrobenzoyl) thiazol-2-ylamino] phenyl} ethanone (C24) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Acetilfenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 87 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 264 - 265 °C. 4-Acetylphenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-nitroacetophenone 87% yield as a yellow solid, mp 264-265 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,84 - 7,78 (1H, m), 7,73 - 7,64 (4H, m), 2,42 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.06 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.84 to 7.78 (1H, m), 7.73 to 7.64 (4H, m), 2.42 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm' 1 . IR (KBr): 3389, 3248, 1690, 1655, 1537, 1472, 1420, 1273 cm-first

Elemzési eredmények a Ci8H 14 N 4 O 4 S képlet alapján: számított: C % = 56,54 H % = 3,69 N % = 14,65 S % = 8,39, talált: C % = 56,39 H % = 3,73 N % = 14,44 S % = 8,31. Analysis Ci8H 14 N 4 O 4 S Calculated: C% = 56.54 H% = 3.69 N% = 14.65 S% = 8.39 Found: C% = 56.39 H% 3.73% N 14.44% S, 8.31.

• C(25) Példa: {4-Amino-2-[4-(2-klór-5-trifluormetilpiridin-2-il-szulfanil)fenilamino]tiazol-5-il}-(2-nitrofenil)metanon [(C25) képletű vegyület] • C (25) {4-Amino-2- [4- (2-chloro-5-trifluoromethylpyridine-2-ylsulfanyl) -phenylamino] -thiazol-5-yl} - (2-nitrophenyl) -methanone [(C25 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-[4-(2-Klór-5-trifluormetilpiridin-2-il-szulfanil)fenil]izotiocianát és 2-bróm-2'-nitroacetofenon alkalmazásával 52 %-os hozammal nyerjük a terméket narancsszínű, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 150-152 °C. 2- [4- (2-Chloro-5-trifluoromethyl-2-yl-sulfanyl) -phenyl] isothiocyanate and the product was isolated as an orange solid using 2-bromo-2'-nitroacetophenone in 52% yield, mp 150-152 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,65 (1H, széles s), 8,38 (1H, széles s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (1H, br s), 8.38 (1H, br s), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74 to 7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).

IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm' 1 . IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm-first

Elemzési eredmények a C22H13CIF3N5O3S2 képlet alapján: Analysis C22H13CIF3N5O3S2 formula:

számított: C % = 47,87 H % = 2,37 N % = 12,69 S % = 11,62 Cl % = 6,42, talált: C % = 47,79 H % = 2,44 N % = 12,54 S % = 11,70 Cl %= 6,52. Calculated: C% = 47.87 H% = 2.37 N% = 12.69 S% = 11.62 Cl% = 6.42 Found:% C 47.79% H 2.44% N 12.54% S, 11.70% Cl, 6.52.

-40*··· ·*«· ··% * * ·* > · . * -40 * · · · · «· · ··% * * *> ·. * * * *·*, • « * ν * > * * * * · * • "* * ν>

'« *♦ ♦ • C(26) Példa: Metil-3-[4-amino-5-(2-metoxibenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoát [(C26) képletű vegyület] ' «* ♦ ♦ • C (26) Example: Methyl 3- [4-amino-5- (2-methoxybenzoyl) thiazol-2-ylamino] benzoate [Compound (C26)]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Metoxikarbonilfenil-izotiocianát és 2-bróm-2'-metoxi-acetofenon alkalmazásával 59 %-os hozammal nyerjük a terméket elefántcsont színű szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 214-215 °C. Using 3-methoxycarbonylphenyl isothiocyanate and 2-bromo-2'-methoxyacetophenone was obtained 59% yield of the product as an ivory-colored solid, mp 214-215 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,81 (1H, s), 8,12 - 7,90 (4H, m), 7,62 (1H, ddd, J = 7,8, 1,2, 1,2 Hz), 7,49 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,39 (1H, ddd, J = 8,7, 8,7, 1,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 1,9 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, ddd, J = 7,5, 7,5, 0,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,87 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.81 (1H, s), 8.12 to 7.90 (4H, m), 7.62 (1H, ddd, J = 7.8, 1.2 , 1.2 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.9Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 8.7, 8.7, 1.7 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 1.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, ddd, J = 7.5, 7.5 , 0.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s).

FABMS (MH + ): 327. FABMS (MH +): 327th

IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm' 1 . IR (KBr): 3473, 3333, 3261, 3092, 1718, 1602, 1527, 1417, 1294 cm-first Elemzési eredmények a Ci 9 H 17 N 3 O4S képlet alapján: számított: C % = 59,52 H % = 4,47 N % = 10,96 S % = 8,36, talált: C % = 59,41 H % = 4,46 N % = 10,93 S % = 8,38. Analysis calculated for C 9 H 17 N 3 O4S: Calcd: C% = 59.52 H% = 4.47 N% = 10.96 S% = 8.36 Found: C% = 59.41 H% = 4.46 N% = 10.93 S% = 8.38.

• C(27) Példa: {4-Amino-2-[2-(4-klórfenil)etilamino]tiazol-5-il}-(2-metoxifenil)metanon [(C27) képletű vegyület] • C (27) {4-Amino-2- [2- (4-chlorophenyl) ethylamino] thiazole-5-yl} - (2-methoxyphenyl) -methanone [(C27) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Klórfenetil-izotiocianát és 2-bróm-2'-metoxiacetofenon alkalmazásával kapott terméket 10 %-os izopropanol/kloforom eleggyel extrahálunk. 4-chlorophenethyl isothiocyanate and the product was obtained using 2-bromo-2'-methoxyacetophenone extracted aqueous isopropanol / 10% Chloroform mixture. A kapott szilárd anyagot dietil-éterrel mossuk, 49 %-os hozammal nyerjük a terméket elefántcsont színű szilárd anyag formájában. The resulting solid was washed with ether, in 49% yield to give the product as an ivory solid. A termék olvadáspontja 150-151 °C. Mp 150-151 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,53 (2H, széles s), 7,87 (1H, széles s), 7,39 - 7,28 (3H, m), 7,23 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,93 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,40 (2H, széles s), 2,81 (2H, t, J = 7,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.53 (2H, br s), 7.87 (1H, br s), 7.39 to 7.28 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 ( 1H, t, J = 7.5 Hz), 3.88 (3H, s), 3.40 (2H, br s), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz).

FABMS (MH + ): 388. FABMS (MH +): 388th

IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm' 1 . IR (KBr): 3354, 3214, 3166, 3103, 1600, 1578, 1544, 1525, 1462, 1363 cm-first Elemzési eredmények a Ci9H 18 CIN 3 O 2 S képlet alapján: számított: C % = 58,83 H % = 4,68 N % = 10,83 S % = 8,27, talált: C % = 58,70 H % = 4,62 N % = 10,75 S % = 8,25. Analysis Ci9H 18 CIN 3 O 2 S Calculated: C 58.83% H% = 4.68 N% = 10.83 S% = 8.27 Found: C% = 58.70 H% = 4.62 N% = 10.75 S% = 8.25.

• C(28) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]-(2,4-diklórfenil)metanon [(C28) képletű vegyület] • C (28) Example: [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] - (2,4-dichlorophenyl) -methanone [(C28) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Piridil-izotiocianát és 2,2',4'-tríklóracetofenon alkalmazásával 39 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 209 - 210 °C. 3-Pyridyl-isothiocyanate and 2,2 ', 4'-tríklóracetofenon obtained in 39% yield as a yellow solid, mp 209-210 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,95 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 4,7, 1,6 Hz), 8,16 (2H, széles s), 8,06 (1H, széles d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 11,5, 8,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,4, 4,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8.16 (2H, br s), 8.06 (1H, br d, J = 9.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.6Hz), 7 48 (2H, dd, J = 11.5, 8.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.4, 4.7 Hz).

FABMS (MH + ): 365. FABMS (MH +): 365th

IR(KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm' 1 . IR (KBr): 3378, 3272, 3175, 3072, 1608, 1586, 1561, 1525, 1424 cm-first Elemzési eredmények a CisHioCI 2 N 4 OS ' 0,9 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 47,23 H % = 3,12 N % = 14,69 S % = 8,41, talált: C % = 47,03 H % = 3,09 N % = 14,52 S % = 8,42. Analysis CisHioCI 2 N 4 OS '0.9 H 2 O Calcd: C = 47.23% H% = 3.12 N% = 14.69 S% = 8.41 Found:% C 47.03% H 3.09% N 14.52% S, 8.42.

• C(29) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]-(2-metoxifenil)metanon [(C29) képletű vegyület] • C (29) Example: [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] - (2-methoxyphenyl) -methanone [(C29) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Piridil-izotiocianát és 2-bróm-2'-metoxiacetofenon alkalmazásával 67 %-os hozammal nyerjük a terméket piszkosfehér/elefántcsont színű szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 245 - 246 °C. 3-Pyridyl-isothiocyanate and 2-bromo-2'-methoxyacetophenone was obtained by using the product in 67% yield as an off-white / ivory solid, mp 245-246 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, s), 8,77 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 4,7, 1,2 Hz), 8,07 (1H, ddd, J = 8,4, 2,8, 1,6 Hz), 8,00 (2H, 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.80 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 4.7, 1 , 2 Hz), 8.07 (1H, ddd, J = 8.4, 2.8, 1.6 Hz), 8.00 (2H,

-42széles s), 7,44 - 7,33 (2H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,76 (3H, s). -42széles s), 7.44 to 7.33 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.6 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8, 1Hz), 6.98 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s).

FABMS (MH + ): 327. FABMS (MH +): 327th

IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm' 1 . IR (KBr): 3424, 3310, 2971, 1632, 1603, 1526, 1459, 1405 cm-first

Elemzési eredmények a Ci6H 14 N4O 2 S képlet alapján: számított: C % = 58,88 H % = 4,32 N % = 17,17 S % = 9,82, talált: C % = 58,84 H % = 4,33 N % = 17,07 S % = 9,90. Analysis Ci6H 14 N4O 2 S: Calc'd:% C 58.88% H 4.32% N 17.17% S, 9.82 Found: C% = 58.84 H% = 4 , 33% N, 17.07% S, 9.90.

• C(30) Példa: [4-Amino-2-(piridin-3-il-amino)tiazol-5-il]naftalin-2-il-metanon [(C30) képletű vegyület] • C (30) Example: [4-Amino-2- (pyridin-3-ylamino) thiazol-5-yl] naphthalene-2-yl-methanone [(C30) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Piridil-izotiocianát és 2-bróm-2'-acetonafton alkalmazásával, etanolból történő átkristályosítást követően 12 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 242 - 243 °C (bomlik). After 3-Pyridyl-isothiocyanate and recrystallization using 2-bromo-2'-acetonaphthone, ethanol gives a 12% yield as a yellow solid, mp 242-243 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,97 (1H, s), 8,82 (1H, d, J = 2,5 Hz), 8,36 - 8,18 (3H, m), 8,13 (1H, ddd, J = 8,4, 4,0, 1,6 Hz), 8,08 - 7,93 (2H, m), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,60 (2H, dddd, J = 14,3, 10,6, 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.36 to 8.18 (3H, m), 8 13 (1H, ddd, J = 8.4, 4.0, 1.6 Hz), 8.08 to 7.93 (2H, m), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60 (2H, dddd, J = 14.3, 10.6,

7,9, 2,2 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,0 Hz). 7.9, 2.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz).

FABMS (MH + ): 347. FABMS (MH +): 347th

IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm' 1 . IR (KBr): 3462, 3316, 3261, 3071, 1623, 1584, 1531, 1421 cm-first

Elemzési eredmények a CwH^^OS képlet alapján: számított: C % = 65,88 H % = 4,07 N % = 16,17 S % = 9,26, talált: C % = 65,80 H % = 4,09 N % = 16,09 S % = 9,34. Analysis CWH ^^ OS Calculated: C 65.88% H% = 4.07 N% = 16.17 S% = 9.26 Found: C% = 65.80 H% = 4, 09% N, 16.09% S, 9.34.

• C(31) Példa: [4-Amino-2-(2-metoxibenzilamino)tiazol-5~il]-(5-klórbenzofurán-2-il)metanon [(C31) képletű vegyület] • C (31) Example: [4-Amino-2- (2-methoxybenzylamino) thiazol-5-yl] - (5-chlorobenzofuran-2-yl) -methanone [(C31) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Metoxibenzil-izotiocianát és 2-brómacetil-5-klórbenzofurán alkalmazásával 62 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 241 - 242 °C. 2-Methoxybenzyl isothiocyanate and 2-bromoacetyl-5-chlorobenzofuran 62% yield of yellow powder, mp 241-242 ° C.

• · • ·

-43 1 H NMR (DMSO-de): δ 9,17 (1H, széles s), 8,78 (1H, széles s), 8,21 (1H, széles s), 7,83 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,66 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0, 2,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 7,5, 7,2 Hz), 4,51 (2H, széles s), 3,82 (3H, s). -43 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 9.17 (1H, br s), 8.78 (1H, br s), 8.21 (1H, br s), 7.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.39 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8 1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.5, 7.2 Hz), 4.51 (2H, br s), 3.82 (3H, s).

FABMS (MH + ): 414/416. FABMS (MH +): 414/416.

Elemzési eredmények a C20H16N3CIS képlet alapján: Analysis C20H16N3CIS formula:

számított: C % = 58,04 H % = 3,90 N % = 10,15 S % = 7,75 Cl % = 8,57, talált: C % = 57,97 H % = 3,85 N % = 10,11 S % = 7,85 Cl % = 8,63. Calculated: C% = 58.04 H% = 3.90 N% = 10.15 S% = 7.75 Cl% = 8.57 Found:% C 57.97% H 3.85% N 10.11 S% = 7.85 Cl% = 8.63.

• C(32) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2-metoxifenil)metanon [(C32) képletű vegyület] • C (32) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2-methoxyphenyl) -methanone [(C32) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822, (1990)] és 2-bróm-2'-metoxiacetofenon alkalmazásával 72 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga por formájában, a termék olvadáspontja 180 - 185 °C (bomlik). . (.. Engl Transl) applying J. Chem, 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2'-methoxyacetophenone was obtained 72% yield of product as an amorphous yellow powder, mp 180 - 185 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,40 (1H, széles s), 10,61 (1H, széles s), 8,16 (1H, s), 7,94 (2H, széles s), 7,83 (1H, széles s), 7,53 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 (1H, ddd, J = 8,4, 7,6, 1,6 Hz), 7,24 - 7,16 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 7,6, 7,2 Hz), 3,74 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.40 (1H, br s), 10.61 (1H, br s), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, br s), 7 83 (1H, br s), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6 Hz), 7 , 24 to 7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.6, 7.2 Hz), 3, 74 (3H, s).

FABMS (MH + ): 366. FABMS (MH +): 366th

Elemzési eredmények a Ο 18 Η 15 Ν5Ο 2 8'0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,74 H % = 4,31 N % = 18,71 S % = 8,56, talált: C % = 57,78 H % = 4,29 N % = 18,64 S % = 8,53. Analysis Ο 18 Η 15 Ν5Ο 8'0,5 2 H 2 O calculated: C% = 57.74 H% = 4.31 N% = 18.71 S% = 8.56 Found: C % = 57.78 H% = 4.29 N% = 18.64 S% = 8.53.

• * • C(33) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetoxibenzoil)tiazol-2-il-amino]-benzolszulfonamid [(C33) képletű vegyület] • * • C (33) Example: 4- [4-amino-5- (2,4-dimethoxybenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C33) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-benzolszulfonamid és 2-bróm-2',4'-dimetoxiacetofenon alkalmazásával 75 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 249 - 250 °C. Using 4-Isothiocyanato-benzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 4'-dimetoxiacetofenon give 75% yield of yellow powder, mp 249-250 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,93 (1H, széles s), 7,93 (2H, széles s), 7,75 (4H, széles s), 7,25 (2H, széles s), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,9 Hz), 3,79 (3H, s), 3,76 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.93 (1H, br s), 7.93 (2H, br s), 7.75 (4H, br s), 7.25 (2H, br s); 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz ), 3.79 (3H, s), 3.76 (3H, s).

FABMS (MH + ): 435. FABMS (MH +): 435th

Elemzési eredmények a C18H18N4O5S2 képlet alapján: számított: C % = 49,76 H % = 4,18 N % = 12,89 S % = 14,76, talált: C % = 49,66 H % = 4,15 N % = 12,77 S % = 14,86. Calcd for C18H18N4O5S2: Calc'd:% C 49.76% H 4.18% N 12.89% S, 14.76 Found: C% = 49.66 H% = 4.15 N% = 12.77 S% = 14.86.

• C(34) Példa: Etil-4-[4-amino-2-(4-szulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzoát [(C34) képletű vegyület] • C (34): Ethyl 4- [4-amino-2- (4-sulfamoyl-phenylamino) -thiazole-5-carbonyl] benzoate [Compound (C34)]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-benzolszulfonamid és etil-4-brómacetilbenzoát alkalmazásával 95 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 225 - 227 °C. Using 4-Isothiocyanato-benzenesulfonamide and ethyl 4-brómacetilbenzoát give 95% yield of yellow powder, mp 225-227 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,16 (1H, s), 8,32 (2H, széles s), 8,04 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (4H, széles s), 7,26 (2H, széles s), 4,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.16 (1H, s), 8.32 (2H, br s), 8.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.80 (2H , d, J = 8.4 Hz), 7.78 (4H, br s), 7.26 (2H, br s), 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz).

FABMS (MH + ): 447. FABMS (MH +): 447th

Elemzési eredmények a Ci 9 H 18 N4O 5 S2 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 50,30 H % = 4,18 N % = 12,38 S % = 14,13, talált: C% = 50,11 H % = 3,97 N % = 12,26 S % = 14,14. Analysis calculated for C 9 H 18 N4O 5 S2 0.4 H2O Calculated: C% = 50.30 H% = 4.18 N% = 12.38 S% = 14.13 Found:% C 50.11% H 3.97% N 12.26% S, 14.14.

-45• C(35) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,4-dimetilbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C35) képletű vegyüíet] -45 • C (35) Example: 4- [4-amino-5- (2,4-dimethylbenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C35) compound in the formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-benzolszulfonamid és 2-bróm-2',4'-dimetilacetofenon alkalmazásával 75 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 242 - 244 °C. Using 4-Isothiocyanato-benzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone obtained in 75% yield as a yellow solid, mp 242-244 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,97 (1H, széles s), 8,00 (2H, széles s), 7,76 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,72 (2H, d, J = 9,7 Hz), 7,24 (2H, széles s), 7,22 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,07 (1H, s), 7,03 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,29 (3H, s), 2,23 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.97 (1H, br s), 8.00 (2H, br s), 7.76 (2H, d, J = 9.7Hz), 7.72 ( 2H, d, J = 9.7Hz), 7.24 (2H, br s), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.29 (3H, s), 2.23 (3H, s).

FABMS (MH + ): 403. FABMS (MH +): 403rd

Elemzési eredmények a Ci 8 H 1s N4O 3 S2 képlet alapján: számított: C % = 53,71 H % = 4,51 N % = 13,92 S % = 15,93, talált: C % = 53,47 H % = 4,54 N % = 13,69 S % = 15,83. Analysis calculated for C 8 H 1s N4O 3 S2 O: Calculated: C% = 53.71 H% = 4.51 N% = 13.92 S% = 15.93 found: C% = 53.47 H% = 4.54 N% = 13.69 S% = 15.83.

• C(36) Példa: {4-Amino-2-[4-(2-klór-5-trifluormetilpiridin-2-il-szulfanil)fenilamino]tiazol-5-il]-(2,6-diklór-4-trifluormetilfenil)metanon [(C36) képletű vegyüíet] • C (36) {4-Amino-2- [4- (2-chloro-5-trifluoromethylpyridine-2-ylsulfanyl) phenylamino] thiazol-5-yl] - (2,6-dichloro-4- trifluoromethylphenyl) -methanone [(C36) compound in the formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-[4-(2-Klór-5-trifluormetilpiridin-2-il-szulfanil)fenil]izotiocianát és 2-bróm-2',6'-diklór-4'-trifluormetilacetofenon alkalmazásával 52 %-os hozammal nyerjük a terméket, a termék olvadáspontja 130-132 °C. 2- [4- (2-Chloro-5-trifluoromethyl-2-yl-sulfanyl) -phenyl] isothiocyanate and 52% is obtained by using 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-4'-trifluormetilacetofenon yield the product, mp 130-132 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,65 (1H, széles s), 8,38 (1H, széles s), 8,06 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, t, J = 7,0 Hz), 7,74 - 7,64 (4H, m), 7,54 (2H, d, J = 8,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.65 (1H, br s), 8.38 (1H, br s), 8.06 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.74 to 7.64 (4H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.0 Hz).

IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm' 1 . IR (KBr): 3272, 3048, 1596, 1531, 1431, 1320 cm-first

Elemzési eredmények a C22H13CIF3N5O3S2 képlet alapján: Analysis C22H13CIF3N5O3S2 formula:

számított: C % = 47,87 H % = 2,37 N % = 12,69 S % = 11,62 Cl % = 6,42, talált: C % = 47,79 H % = 2,44 N % = 12,54 S % = 11,70 Cl % = 6,52. Calculated: C% = 47.87 H% = 2.37 N% = 12.69 S% = 11.62 Cl% = 6.42 Found:% C 47.79% H 2.44% N 12.54% S, 11.70% Cl, 6.52.

• · · • · ·

-46• C(37) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,6-diklór-4trifluormetilfenil)metanon [(C37) képletü vegyület] -46 • C (37) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - compound (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -methanone [(C37) ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',6'-diklór-4'-trifluormetilacetofenon alkalmazásával 56 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék 180 °C fölött bomlik. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-4'-trifluormetilacetofenon using give 56% yield of the product as a yellow solid; decomposes as the product above 180 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,45 (1H, széles d, J = 16,0 Hz), 11,10 - 10,80 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,00 (2H, s), 7,70 - 7,45 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.45 (1H, br d, J = 16.0 Hz), 11.10 to 10.80 (1H, m), 8.20 (1H, s), 8 00 (2H, s), 7.70 to 7.45 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz).

IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm' 1 . IR (KBr): 3191, 2974, 1619, 1559, 1467, 1309 cm-first

FABMS (MH + ): 472. FABMS (MH +): 472nd

Elemzési eredmények a C18H10C12F3N5OS 0,6 HOAc' 0,1 CH 2 CI 2 H 2 O képlet alapján: Analysis C18H10C12F3N5OS HOAc 0.6 '0.1 CH 2 Cl 2 H 2 O wherein:

számított: C % = 45,58 H % = 2,95 N % = 12,18 S % = 5,69 Cl % = 13,92, talált: C % = 45,70 H % = 3,05 N % = 12,45 Cl % = 13,87. Calculated: C = 45.58% H% = 2.95 N% = 12.18 S% = 5.69 Cl% = 13.92 Found:% C 45.70% H 3.05% N 12.45% Cl 13.87.

• C(38) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-diklór-4-trifluormetilbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C38) képletü vegyület] • C (38) Example: 4- [4-amino-5- (2,6-dichloro-4-trifluoromethyl-benzoyl) -thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C38) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-bróm-2',6'-diklór-4'-(trifluormetil)acetofenon alkalmazásával és a kapott termék etanol és víz elegyéből való kristályosításával, majd benzollal azeotróposan való szárítással 46 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 294 - 296 °C. using yellow (trifluoromethyl) acetophenone and crystallization of the product from ethanol-water mixture, then dried azeotropically with benzene, 46% yield of the product, - 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-4' as a solid, mp 294-296 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,10 (1H, s), 8,05 (2H, s), 7,77 (4H, dd, J = 9,0, 14,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.10 (1H, s), 8.05 (2H, s), 7.77 (4H, dd, J = 9.0, 14.0 Hz).

HRFABMS a C 7 Hi 2 Cl2F 3 N 4 O 3 S2 képlet alapján(MH + ): számított: 510,9680, · ···· ···· ·* · · HRFABMS calculated for C 7 Hi 3 2 Cl2F N4 O3 S2 formula (MH +): Calculated: 510.9680, ···· ···· · · · · *

-47talált: 510,9697. -47talált: 510.9697.

Elemzési eredmények a C17HHCI2F3N4O3S2 0,1 H 2 O ' C 6 H 6 képlet alapján: számított: C % = 40,28 H % = 2,51 N % = 10,30 S % = 11,97 Cl % = 13,51, talált: C% = 40,58 H % = 2,28 N % = 10,75 S % = 12,31 Cl % = 13,61. Analysis C17HHCI2F3N4O3S2 0.1H 2 O 'C 6 H 6 O:% C = 40.28% H = 2.51% N 10.30% S 11.97% Cl 13.51 found: 40.58% C,% H = 2.28% N 10.75% S 12.31% Cl 13.61.

• C(39) Példa: Fenil-4-[4-amino-2-(4-szulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzoát [(C39) képletű vegyület] • C (39) Example: [Compound (C39)] phenyl-4- [4-amino-2- (4-sulfamoyl-phenylamino) -thiazole-5-carbonyl] benzoate

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 4-(brómacetil)fenilbenzoát alkalmazásával 77 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja >300 °C. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 4- (bromoacetyl) fenilbenzoát obtained in 77% yield as a yellow solid, mp> 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,13 (1H, s), 8,26 (2H, széles s), 8,15 (2H, dd, J = 7,2, 1,6 Hz), 7,83 - 7,73 (7H, m), 7,66 - 7,59 (2H, m), 7,41 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,27 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.13 (1H, s), 8.26 (2H, brs), 8.15 (2H, dd, J = 7.2, 1.6 Hz); 7.83 to 7.73 (7H, m), 7.66 to 7.59 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.27 (2H, s) .

HRFABMS (MH + ): számított: 495,0797, talált: 495,0812. HRFABMS (MH +): Calculated: 495.0797, Found: 495.0812.

Elemzési eredmények a C 2 3H 18 N4O5S2 ' 0,2 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 55,45 H % = 3,72 N % = 11,25 S % = 12,87, talált: C% = 55,34 H % = 3,592 N% = 11,01 S % = 12,88. Calcd for C 3 H 18 2 N4O5S2 '0.2 H 2 O Calcd: C% = 55.45 H% = 3.72 N% = 11.25 S% = 12.87 Found:% C 55.34 H% = 3.592% N, 11.01% S, 12.88.

• C(40) Példa: [4-Amino-2-(4-metoxifenilamino)tiazol-5-il]-(4-metil-1 H-imidazol-5-il)metanon [(C40) képletű vegyület] • C (40) Example: [4-Amino-2- (4-methoxy-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (4-methyl-1H-imidazol-5-yl) -methanone [(C40) compound]

Először a következők szerint (C40a) képletű 5-brómacetil-4-metil-1H-imidazolt állítunk elő. First, as follows (C40A) 5-bromoacetyl-4-methyl-1H-imidazole of formula is prepared. 0,40 ml, 7,77 mmól brómot cseppenként hozzáadunk 964 mg, 7,77 mmól 5-acetil-4-metil-1H-imidazol [LaMattina és mtsai, J. Org. 0.40 ml, 7.77 mmol of bromine were added dropwise 964 mg, 7.77 mmol 5-acetyl-4-methyl-1H-imidazole [LaMattina et al, J. Org. Chem., 48, 897-898 (1983)] 20 ml HOAc-ban készült oldatához. Chem., 48, 897-898 (1983)] in 20 ml of HOAc was added. Két nap elteltével a HOAc-t vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot diklórmetán és telített vizes NaHCO 3 között megosztjuk. After two days, the HOAc was removed in vacuo and the residue partitioned between dichloromethane and saturated aqueous NaHCO3. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. The organic layer was washed with sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and evaporated. 40 %-os hozam-48···« ···· *· · » · · • · · · · mai 625 mg terméket nyerünk halványbarna szilárd anyagként, a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 40% yield, 48 ··· "···· * ·» · · · · · · • today 625 mg of product as a light brown solid which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,65 (1H, széles s), 7,67 (1H, s), 4,62 (2H, s), 2,44 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.65 (1H, br s), 7.67 (1H, s), 4.62 (2H, s), 2.44 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Metoxifenil-izotiocianát és 5-brómacetil-4-metil-1H-imidazol alkalmazásával 57 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 248 - 250 °C. 4-Methoxyphenyl isothiocyanate and 5-bromoacetyl-4-methyl-1H-imidazole 57% yield as a yellow powder, mp 248-250 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,28 (1H, széles s), 10,21 (1H, s), 8,00 (2H, széles s), 7,56 (1H, s), 7,49 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,75 (3H, s), 2,50 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.28 (1H, br s), 10.21 (1H, s), 8.00 (2H, br s), 7.56 (1H, s), 7 49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.75 (3H, s), 2.50 (3H, s).

HRFABMS (M+Na + ): számított: 352,0844, talált: 352,0840. HRFABMS (M + Na +): Calculated: 352.0844, Found: 352.0840.

Elemzési eredmények a Ci 5 H 15 N 5 O 2 S ' 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,24 H % = 4,77 N % = 20,70 S % = 9,48, talált: C % = 53,43 H % = 4,78 N % = 20,54 S % = 9,38. Calcd for C 5 H 15 N 5 O 2 S 0.5H 2 O Calculated: C% = 53.24 H% = 4.77 N% = 20.70 S% = 9.48 Found :% C 53.43% H 4.78% N 20.54% S, 9.38.

• C(41) Példa: [4-Amino-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanon [(C41) képletű vegyület] • C (41) Example: [4-Amino-2- (4-imidazol-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4-dimethylphenyl) -methanone [Compound (C41)]

Először az alábbi módon elkészítjük a (C41a) képletű 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazolt. First making (C41a) of 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazole of formula as follows. 1,00 g, 6,30 mmól 1-(4-aminofenil)-1H-imidazol [Venuti és mtsai, J. Med. Chem., 31, 2136-2145 (1988)] 10 ml acetonban készült oldatához egyszerre hozzáadjuk 580 pl, 7,6 mmól tiofoszgén 15 ml acetonban készült oldatát és 15 ml 25 %-os vizes nátrium-karbonát-oldatot. 1.00 g, 6.30 mmol 1- (4-aminophenyl) -1H-imidazole To a solution of [Venuti et al, J. Med. Chem., 31, 2136-2145 (1988)] in 10 ml acetone, a solution of 580 pl , 7.6 mmol of thiophosgene in 15 ml of acetone and 15 ml of 25% aqueous sodium carbonate solution. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük, majd 1,5 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. The mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 hours and then allowed to stand at room temperature for 1.5 hours. Az acetont vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk. The acetone was removed in vacuo and the residue diluted with water. A krémszínű csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, nagyvákuumban szá···« ···· · · The cream-colored precipitate was filtered, washed with water and high vacuum Ref ··· "···· · ·

-49rítjuk, így 95 %-os hozammal 1,20 g nyersterméket kapunk halvány rozsdabarna színű, szilárd anyagként, a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. -49rítjuk to give 95% yield 1.20 g of crude product as a light tan solid which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,33 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,12 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-1H-imidazol és 2-bróm-2',4'-dimetilacetofenon alkalmazásával 14 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 180,0 - 180,5 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) is obtained by using 14% 1H-imidazole and 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone yield the product as a yellow solid, mp 180.0 to 180.5 ° C .

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,02 (1H, széles s), 7,68 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10 - 7,00 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,24 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.80 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.02 (1H, br s), 7.68 (2H, d, J = 7, 5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 to 7.00 (2H, m), 2 28 (3H, s), 2.24 (3H, s).

IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm' 1 . IR (KBr): 3393, 3119, 2925, 1612, 1566, 1524, 1425 cm-first

FABMS (MH + ): 390. FABMS (MH +): 390th

Elemzési eredmények a C21H19N5OS 0,2 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 64,17 H % = 4,97 N % = 17,82 S % = 8,16, talált: C % = 64,14 H % = 4,98 N % = 17,68 S % = 8,21. Calcd for C21H19N5OS 0.2 H2O Calcd: C = 64.17% H% = 4.97 N% = 17.82 S% = 8.16 Found: C% = 64.14 H% 4.98% N 17.68% S, 8.21.

• C(42) Példa: [4-Amíno-2-(4-imidazol-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(3-metiltiofén2-il)metanon [(C42) képletű vegyület] • C (42) Example: [4-Amino-2- (4-imidazol-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (3-metiltiofén2-yl) -methanone [(C42) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). AC(41) példa szerinti 1-(4-lzotiocianátofenil)-1H-imidazol és a C(19) példa szerinti 2-brómacetil-3-metiltiofén alkalmazásával 83 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja > 300 °C. of the C (41) according to Example 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -1 H -imidazole, and C (19) Example 2-bromoacetyl-3-methylthiophene is obtained by using the product in 83% yield as a yellow solid: m.p. > 300 ° C.

1 H NMR (DMS0-d 6 ): δ 10,98 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, széles s), 7,77 (1H, s), 7,72 (2H, J = 6,5 Hz), 7,65 (1H, s), 7,62 (2H, J = 4,7 Hz), 7,10 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,28 (3H, s). 1H NMR (DMS0-d6): δ 10.98 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 7.77 (1H, s), 7, 72 (2H, J = 6.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.62 (2H, J = 4.7 Hz), 7.10 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s).

IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm' 1 . IR (KBr): 3402, 3278, 3103, 2982, 1609, 1523, 1422, 1306 cm-first

-50• · • · -50

Elemzési eredmények a C 17 H 16 N 5 OS2 képlet alapján: számított: C % = 56,67 H % = 3,96 N % = 18,36 S % = 16,81, talált: C % = 56,38 H % = 4,06 N % = 18,13 S % = 16,67. Calcd for C 17 H 16 N 5 OS2 Calculated: C = 56.67% H% = 3.96 N% = 18.36 S% = 16.81 found: C% = 56.38 H% = 4.06 N% = 18.13 S% = 16.67.

• C(43) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-il-amino)tiazol-5-il]-(1-metil-1H-pirrol-2-il)metanon [(C43) képletű vegyület] • C (43) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-5-ylamino) thiazol-5-yl] - (1-methyl-1H-pyrrol-2-yl) -methanone [(C43) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-klóracetil-N-metilpirrol [Croce és mtsai, Synthesis, 212-213 (1990)] alkalmazásával 42 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 284 - 285 °C. using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-chloroacetyl-N-methylpyrrole [Croce et al, Synthesis, 212-213 (1990)] was obtained in 42% yield; product as a yellow solid, mp 284-285 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,43 (1H, széles s), 10,65 (1H, széles s), 8,18 (1H, s), 7,94 (3H, széles s), 7,55 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 6,92 (1H, m), 6,62 (1H, dd, J = 3,7, 2,1 Hz), 6,04 (1H, dd, J = 4,1, 2,1 Hz), 3,80 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.43 (1H, br s), 10.65 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 7.94 (3H, bs); 7.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.92 (1H, m), 6.62 (1 H , dd, J = 3.7, 2.1 Hz), 6.04 (1H, dd, J = 4.1, 2.1 Hz), 3.80 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 339,1028, talált: 339,1024. HRFABMS (MH +): Calculated: 339.1028, Found: 339.1024.

Elemzési eredmények a Ci 6 Hi 4 N 6 OS 0,3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 55,90 H % = 4,28 N % = 24,45 S % = 9,33, talált: C % = 56,08 H % = 4,28 N % = 24,46 S % = 9,33. Calcd for C 6 Hi 4 N 6 OS 0.3H 2 O Calculated: C% = 55.90 H% = 4.28 N% = 24.45 S% = 9.33 Found:% C = 56.08 H% = 4.28 N% = 24.46 S% = 9.33.

• C(44) Példa: 1-{4-[4-Amino-5-(3-metiltiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-amino]-fenil}etanon [(C44) képletű vegyület] • C (44) Example: 1- {4- [4-amino-5- (N-3-methylthiophene-2) thiazol-2-ylamino] -phenyl} -ethanone [compound (C44)]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Acetilfenil-izotiocianát és a C(19) példa szerinti 2-brómacetil-3-metiltiofén alkalmazásával 89 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 171 - 172 °C. Using 4-Acetylphenyl isothiocyanate and of Example C (19) 2-bromoacetyl-3-methylthiophene is obtained in 89% yield as a yellow solid, mp 171-172 ° C.

• · ·· ···· · « · · ·* * • · · ·· ···· "· · · * *

-51 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,14 (1H, s), 8,22 (2Η, széles s), 7,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,00 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,53 (3H, s), 2,39 (3H, s). -51 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.14 (1H, s), 8.22 (2Η, br s), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7. 76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.53 ( 3H, s), 2.39 (3H, s).

IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm' 1 . IR (KBr): 3618, 3354, 3254, 3178, 3072, 1651, 1599, 1524, 1403, 1355, 1318, 1275, 1170 cm-first

FABMS (MH + ): 357. FABMS (MH +): 357th

Elemzési eredmények a C17H15N3O2S2 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 55,72 H % = 4,40 N % = 11,47 S % = 17,50, talált: C % = 55,92 H % = 4,44 N %- 11,51 S % = 17,44. Calcd for C17H15N3O2S2 0.5 H2O: Calc'd:% C 55.72% H 4.40% N 11.47% S, 17.50 Found: C% = 55.92 H% N = 4.44% - 11.51% S, 17.44.

• C(45) Példa: Transz-3RS-amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3-metiltiofén-2karboníl)tiazol-2-il-amino]benzoil}dihidrofurán-2-on [(C45) képletű vegyület] • C (45) Example: trans-3RS-Amino-4RS- {4- [4-amino-5- (3-methylthiophene-2-carbonyl) thiazol-2-ylamino] -benzoyl} dihydrofuran-2-one [(C45 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzoil-DL-homoszerin-lakton és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] termékét 10 % PrOH tartalmú CHCI 3 alkalmazásával extraháljuk. [Example C (19)] product was extracted with PrOH containing 10% CHCl3 using 4-lzotiocianátobenzoil-DL-homoserine lactone and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene. A kapott terméket flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 2-3-4-5-6 % MeOH tartalmú diklórmetán lépcsős gradienst alkalmazunk. The product was purified by flash column chromatography, eluting with a step gradient of dichloromethane 2-3-4-5-6% MeOH. 43 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 162-163 °C. 43% yield of the product as a yellow solid, mp 162-163 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,05 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,32 (2H, széles s), 7,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,99 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,40 (1H, ddd, J = 10,8, 8,7, 2,0 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 10,2, 8,7, 6,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, s), 8.88 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.32 (2H, br s), 7.85 ( 2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.40 (1H, ddd, J = 10.8, 8.7, 2.0 Hz); 4.26 (1H, ddd, J = 10.2, 8.7, 6.7 Hz).

IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm' 1 . IR (KBr): 3413, 3284, 3084, 1773, 1637, 1608, 1524, 1413, 1313, 1254, 1181 cm-first

FABMS (MH + ): 443. FABMS (MH +): 443rd

-52• « · « * ·* · • · • -52 "·" * · * · • ·

Elemzési eredmények a C20H18N4O4S2 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,41 H % = 4,21 N % = 12,46 S % = 14,26, talált: C % = 53,56 H % = 4,28 N % = 12,30 S % = 14,43. Calcd for C20H18N4O4S2 0.4 H2O Calculated: C% = 53.41 H% = 4.21 N% = 12.46 S% = 14.26 found: C% = 53.56 H% = 4.28 N% = 12.30 S% = 14.43.

• C(46) Példa: Etil-3RS-[4-amino-5-(3-metiltiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-aminojbutirát [(C46) képletű vegyület] • C (46): Ethyl 3RS- [(3-carbonyl-thiophen-2) 4-amino-5-thiazol-2-yl-aminojbutirát [(C46) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). Etil-DL-3-izotiocianátobutirát és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] termékét 10 % i-PrOH tartalmú CHCI 3 alkalmazásával extraháljuk. Ethyl-DL-3-izotiocianátobutirát and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [see Example C (19)] product was extracted using 10% i-PrOH containing CHCl third A kapott terméket flash oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 3 % MeOH tartalmú CH 2 CI 2 -t alkalmazunk. The product was purified by flash column chromatography using CH 2 Cl 2 -t 3% MeOH as eluent. 45 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 129-130 °C. 45% yield of the product as a yellow solid, mp 129-130 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,61 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,08 (2H, széles s), 7,53 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 2,33 (3H, s), 1,22-1,12 (6H, m). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.08 (2H, br s), 7.53 (1H, d, J = 5.0 Hz ), 6.94 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 1.22 to 1.12 (6H, m).

IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm' 1 . IR (KBr): 3307, 3213, 3160, 2976, 1737, 1618, 1586, 1526, 1423, 1349, 1215, 1183, 1091 cm-first

FABMS (MH + ): 353. FABMS (MH +): 353rd

Elemzési eredmények a C 15 Hi 9 N3O3S 2 képlet alapján: számított: C % = 50,97 H % = 5,42 N % = 11,89 S % = 18,14, talált: C % = 50,81 H % = 5,39 N % = 11,72 S % = 17,97. Calcd for C 15 Hi 9 N3O3S 2 O: Calculated: C% = 50.97 H% = 5.42 N% = 11.89 S% = 18.14 found: C% = 50.81 H% = 5.39% N 11.72% S, 17.97.

• C(47) Példa: 4-[4-Amino-5-(4-metiltiazol-5-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C47) képletű vegyület] • C (47) Example: 4- [4-amino-5- (4-methyl-thiazole-5-carbonyl) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C47) compound]

A (C47a) képletű 5-brómacetil-4-metiltiazolt a Sych és mtsai [J. The (C47a) preparation of 5-bromoacetyl-4-methylthiazole in Sych et al [J. Gén. Gene. Chem. USSR, 32, 970-975 (1962)] eljárásával állítjuk elő. Prepared Chem. USSR, 32, 970-975 (1962)] by the method of. 2,05 mg, 14,5 mmól 1-(4-metiltiazol-5-il)etanon [Ganapathi és mtsai, Proc. 2.05 mg, 14.5 mmol 1- (4-methylthiazol-5-yl) ethanone [Ganapathi et al, Proc. Indián Acad. Indian Acad. Sci. Sect. A, 22, 362-378 (1945)] 3ml HOAc-ban készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,75 ml, 7,77 mmól brómot. Sci. Sect. A, 22, 362-378 (1945)], 0.75 ml, 7.77 mmol of bromine was added dropwise in 3 ml of HOAc. Az elegyet 85 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, minek során sárga, csapadékos anyaggá válik. The mixture was stirred at 85 ° C for 1.5 h and becomes yellow substance precipitated during something. Az elegyhez 3 ml 3 ml of

-53• · • · -53

HOAc-t adunk, és 1,5 óra elteltével hagyjuk lehűlni. HOAc was added, and after 1.5 hours, allowed to cool. Ezután a HOAc-t vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot diklórmetán és telített vizes NaHCO 3 között megosztjuk. Then, the HOAc was removed in vacuo and the residue partitioned between dichloromethane and saturated aqueous NaHCO3. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and evaporated. 41 %-os hozammal 1,3 g fekete, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 41% yield 1.3 g of black solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 8,85 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,81 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 8.85 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.81 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 5-brómacetil-4-metiltiazol alkalmazásával 31 %-os hozammal barna, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 265 — 266 °C. as a brown solid in 31% yield using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 5-bromoacetyl-4-methylthiazole, mp 265-266 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,18 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,30 (2H, széles s), 7,78 (4H, széles s), 7,72 (2H, széles s), 2,55 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.18 (1H, s), 9.08 (1H, s), 8.30 (2H, br s), 7.78 (4H, br s), 7, 72 (2H, brs), 2.55 (3H, s).

Elemzési eredmények a CieH 13 N 5 O 3 S 3 képlet alapján: számított: C % = 42,52 H % = 3,31 N % = 17,11 S % = 24,32, talált: C % = 42,28 H % = 3,33 N % = 17,15 S % = 24,52. Analysis CieH 13 N 5 O 3 S 3 O:% C 42.52% H 3.31% N 17.11% S, 24.32 Found: C = 42.28% H % = 3.33 N% = 17.15 S% = 24.52.

• C(48) Példa: 4-[4-Amino-5-(3-metiltiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszufonamid [(C48) képletű vegyület] • C (48) Example: 4- [4-amino-5- (3-methylthiophene-2-carbonyl) -thiazol-2-ylamino] benzenesulfonamide [(C48) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] alkalmazásával 69 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 284,5 - 286,0 °C. as a yellow solid in 69% yield using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [see Example C (19)] having a melting point of 284.5 to 286.0 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,11 (1H, s), 8,20 (2H, széles s), 7,80 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,61 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,26 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,38 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.11 (1H, s), 8.20 (2H, br s), 7.80 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.76 (2H , d, J = 10.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.26 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.0 Hz ), 2.38 (3H, s).

Elemzési eredmények a Ci5H 14 N 4 O 3 S 3 képlet alapján: számított: C % = 45,67 H % = 3,58 N % = 14,20 S % = 24,39, talált: C % = 45,52 H % = 3,58 N % = 14,04 S % = 24,36. Analysis Ci5H 14 N 3 O 4 S 3 Calculated: C% = 45.67 H% = 3.58 N% = 14.20 S% = 24.39 Found: C = 45.52% H % = 3.58 N% = 14.04 S% = 24.36.

» » ♦·«» ·*·I »» ♦ · «» * · I ·

-54• C(49) Példa; -54 • Example C (49); 4-[4-Amino-5-(3-metilbenzo[b]tiofén-2-karbonil)tiazol-2-íl-amino]benzolszulfonamid [(C49) képletű vegyület] 4- [4-amino-5- (3-methylbenzo [b] thiophene-2-carbonyl) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C49) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-(2-brómacetil)-3-metilbenzo[b]tiofén alkalmazásával 73 %-os hozammal sárga por formájában nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 274,0 - 275,5 °C. Isothiocyanatobenzenesulfonamide 4-and 2- (2-bromoacetyl) -3-methylbenzo [b] thiophene to give the product, 73% yield as a yellow powder having a melting point of 274.0 to 275.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,17 (1H, széles s), 8,33 (2H, széles s), 8,04 -7,97 (1H, m), 7,90 - 7,84 (1H, m), 7,78 (4H, széles s), 7,51 - 7,44 (2H, m), 7,27 (2H, s), 2,52 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.17 (1H, br s), 8.33 (2H, br s), 8.04 -7.97 (1H, m), 7.90 to 7.84 (1H, m), 7.78 (4H, br s), 7.51 to 7.44 (2H, m), 7.27 (2H, s), 2.52 (3H, s).

Elemzési eredmények a Ci9H 16 N4O3S 3 képlet alapján: számított: C % = 51,33 H % = 3,63 N % = 12,60 S % = 21,64, talált: C% = 51,19 H % = 3,67 N % = 12,31 S% = 21,37. Analysis Ci9H 16 N4O3S NO3: Calculated: C% = 51.33 H% = 3.63 N% = 12.60 S% = 21.64 Found:% C 51.19% H 3, 67% N, 12.31% S, 21.37.

• C(50) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,5-dimetiltiofén-3-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C50) képletű vegyület] • C (50) Example: 4- [4-amino-5- (N-2,5-dimethylthiophen-3) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C50) compound]

AC(50a) képletű 3-brómacetil-2,5-dimetiltiofént a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. AC (50a) of 3-bromoacetyl-2,5-dimetiltiofént reacting 2-bromo-2'-jódacetofenon was prepared in a manner analogous to Example C (12). 6,83 g, 44,3 mmól 3-acetil-2,5-dimetiltiofén alkalmazásával 98 %-os hozammal 10,1 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. yield 10.1 g of a yellow oil in 98% yield using 6.83 g, 44.3 mmol of 3-acetyl-2,5-dimethylthiophene, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,22 (1H, s), 4,64 (2H, s), 2,58 (3H, s), 2,36 (3H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.22 (1H, s), 4.64 (2H, s), 2.58 (3H, s), 2.36 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 3-brómacetil-2,5-dimetiltiofén alkalmazásával 69 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, amelynek olvadáspontja 263 - 265 °C. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 3-bromoacetyl-2,5-dimethylthiophene to obtain the product as a yellow powder in 69% yield, mp 263-265 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,02 (1H, s), 8,05 (2H, széles s), 7,76 (4H, s), 7,25 (2H, s), 6,87 (1H, s), 2,43 (3H, s), 2,38 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.02 (1H, s), 8.05 (2H, br s), 7.76 (4H, s), 7.25 (2H, s), 6.87 (1H, s), 2.43 (3H, s), 2.38 (3H, s).

Elemzési eredmények a Ci6H 16 N 4 O3S3 képlet alapján: számított: C % = 47,04 H % = 3,95 N % = 13,71 S % = 23,55, talált: C % = 47,01 H % = 3,92 N % = 13,62 S % = 23,47. Analysis Ci6H O3S3 16 N 4 O: 47.04% C,% H = 3.95% N 13.71% S, 23.55 Found: C% = 47.01 H% = 3 , 92% N, 13.62% S, 23.47.

-55• * • C(51) Példa: 4-[4-Amino-5-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-6-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C51) képletű vegyület] -55 • * • C (51) Example: 4- [4-amino-5- (2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [( C51) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 6-(brómacetil)-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidrokinolin alkalmazásával 48 %-os hozammal nyerjük a terméket szürkéssárga, szilárd anyag formájában. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 6- (bromoacetyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was obtained as the product off-yellow solid in 48% yield. A termék olvadáspontja 300 - 305 °C (bomlik). Mp 300-305 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,08 (1H, s), 10,32 (1H, s), 8,17 (2H, széles s), 7,82 - 7,70 (4H, m), 7,58 - 7,45 (3H, m), 7,27 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,93 (4H, t, J = 7,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.08 (1H, s), 10.32 (1H, s), 8.17 (2H, br s), 7.82 to 7.70 (4H, m) , 7.58 to 7.45 (3H, m), 7.27 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 2.93 (4H, t, J = 7 7 Hz).

IR(KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm' 1 . IR (KBr): 3266, 3193, 3069, 1679, 1597, 1525, 1434, 1365, 1317, 1153 cm-first HRFABMS a C 19 H 18 N 5 O 4 S 2 képletre (MH + ): számított: 444,0800, talált: 444,0816. HRFABMS C 19 H 18 N 5 O 4 S 2 Found (MH +): Calculated: 444.0800, Found: 444.0816.

Elemzési eredmények a Ci9H 17 N 5 O 4 S 2 '0,6 MeOH képlet alapján: számított: C % = 50,88 H % = 4,23 N % = 15,13 S % = 13,86, talált: C % = 51,02 H % = 4,00 N % = 15,00 S % = 13,60. Analysis Ci9H 17 N 5 O 4 S 2? 0.6 MeOH: Calcd: C% = 50.88 H% = 4.23 N% = 15.13 S% = 13.86 Found:% C = 51.02 H% = 4.00 N% = 15.00 S% = 13.60.

• C(52) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,6-diklórfeniljmetanon [(C52) képletű vegyület] • C (52) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-diklórfeniljmetanon [(C52) compound]

A (C52a) képletű 2-bróm-2',6'-diklóracetofenont a következő módon állítjuk elő. The (C52a) of 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone prepared in the following manner. 1,0 g, 5,30 mmól 2',6'-diklóracetofenont 5 ml HOAc-ban veszünk fel, és az elegyhez cseppenként hozzáadunk 272 pl, 5,30 mmól brómot. 1.0 g, was taken up in HOAc 2 ', 6'-dichloroacetophenone 5 ml 5.30 mmol, was added 272 pl, 5.30 mmole of bromine dropwise. Az elegyet ezután 1 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízzel hígítjuk, és éter és telített vizes NaHCO 3 között megosztjuk. The mixture was heated at 90 ° C for 1 hour and then diluted with ice water and partitioned between ether and saturated aqueous NaHCO third A szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, besűrítjük, és heptánnal kétszer azeotróposan desztilláljuk. The organic layer was washed with brine, dried over magnesium sulfate, concentrated and azeotroped with heptane twice. 100 %-os hozammal 1,41 g halványsárga olajat nyerünk, amely 1 H NMR és IR elemzés alapján a várt termék korábban leírt jellemzőinek megfelelő [lásd Mlotkowska és mtsai, Pol. 100% yield 1.41 g of a pale yellow oil which, according to 1 H NMR and IR analysis corresponding characteristics of the desired product as described previously [see Mlotkowska et al, Pol. J. Chem., 55. 631-642 (1981)], a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. J. Chem., 55 631-642 (1981)], which was used without further purification.

• « *-*· • "* - * ·

-56 1 H NMR (CDCb): δ 7,39 - 7,33 (3H, m), 4,23 (2H, s). -56 1 H NMR (CDCl₃) δ 7.39 to 7.33 (3H, m), 4.23 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] alkalmazásával 47 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 203 - 208 °C. Chem. J. (Engl. Transl.) Using 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)] in 47% yield a yellow solid of product, m.p. 203-208 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,47 (1H, d, J = 17,7 Hz), 10,83 (1H, d, J = 16,5 Hz), 8,22 - 7,80 (3H, m), 8,18 (1H, s), 7,76 - 7,36 (5H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.47 (1H, d, J = 17.7 Hz), 10.83 (1H, d, J = 16.5 Hz), 8.22 to 7.80 (3H, m), 8.18 (1H, s), 7.76 to 7.36 (5H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz).

Elemzési eredmények a Ci7H 12 N 5 OSCl2 képlet alapján: Analysis Ci7H OSCl2 12 N 5 O:

számított: C % = 50,51 H % = 2,74 N % = 17,32 S % = 7,93 Cl % = 17,54, talált: C % = 50,32 H % = 2,78 N % = 17,11 S % = 7,91 Cl % = 17,75. Calculated: C% = 50.51 H% = 2.74 N% = 17.32 S% = 7.93 Cl% = 17.54 Found:% C 50.32% H 2.78% N 17.11% S 7.91% Cl 17.75.

• C(53) Példa: {4-Amino-2-[4-(1H-imidazol-2-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-diklór-4-trifluormetilfenil)metanon [(C53) képletű vegyület] (53) • Example C: {4-Amino-2- [4- (1H-imidazol-2-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -methanone [(C53 ) compound]

Elsőként a (C53a) képletű 2-(4-nitrofenil)-1H-imidazolt állítjuk elő a következő módon. The first (C53a) of 2- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole was prepared as follows. 5,00 g, 34,7 mmól 2-fenilimidazol 20 ml tömény kénsavban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,2 ml, 35 mmól tömény HNO 3 5 ml tömény kénsavban készült oldatát. 5.00 g, 34.7 mmol 2-phenylimidazole in 20 ml of concentrated sulfuric acid was added at 0 ° C was added 2.2 mL, 35 mmol of concentrated HNO 3 in 5 ml of concentrated sulfuric acid was added. A kapott barna elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd aprított jéggel elegyítjük. The resulting brown mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours, then treated with crushed ice. Halványfehér csapadék képződik, amelyet szűrünk. Pale white precipitate formed, which was filtered. A szűrletet 2 n NaOH alkalmazásával pH = 9-re állítjuk be. The filtrate was adjusted to pH 9 using 2N NaOH. Sárga csapadék képződik, amelyet szűrünk, vízzel mosunk, majd forrásban lévő metanolból átkristályosítunk. A yellow precipitate formed which was filtered, washed with water and then recrystallized from boiling methanol. 46 %-os hozammal 3,0 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 46% yield 3.0 g of a yellow solid, this crude product was used without further purification.

1 H NMR (MeOH-d 4 ): δ 8,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, s). 1 H NMR (MeOH-d 4): δ 8.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (2H, s ).

Ezután a (C53b) képletű 4-(1H-imidazol-2-il)anilint állítjuk elő a következő módon. Then, the (C53b) of 4- (1H-imidazol-2-yl) aniline was prepared as follows. 1,5 g, 7,93 mmól 2-(4-nitrofenil)-1H-imidazol 30 ml abszolút etanolt · ·♦*» »♦ 1.5 g, 7.93 mmol 2- (4-nitrophenyl) -1H-imidazole in 30 ml absolute ethanol · ♦ * »» ♦

-57bán készült szuszpenziójához 250 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. -57bán added to a suspension of 250 mg of 10% palladium on carbon was added. A kapott elegyet hidrogéngáz légkörben 5 órán át keverjük. The resulting mixture was stirred for 5 hours under hydrogen atmosphere. Ezután az elegyet Celite párnán szűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, ily módon 95 %-os nyers hozammal 1,20 g terméket nyerünk vörös gyanta formájában, ezt a gyantát további tisztítás nélkül használjuk fel. The mixture was then filtered through a Celite pad, the filtrate was concentrated in vacuo, yielding 95% crude yield 1.20 g of product as a red resin, this resin is used without further purification.

A (C53c) képletű 2-(4-izotiocianátofenil)-1H-imidazolt az 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C53c) 2- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazole is prepared analogously to Example C (41) -1H-imidazole is 1- (4-isothiocyanatophenyl) preparation prepared. 4-(1H-lmidazol-2-il)anilin alkalmazásával halványbarna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet kloroformból 85 %-os hozammal kristályosítunk át, és minden további tisztítás nélkül használunk fel. Light brown using 4- (1H-imidazol-2-yl) aniline solid which was recrystallized from chloroform to yield 85%, and was used without further purification.

1 H NMR (MeOH-d 4 ): δ 7,88 (4H, széles d, J = 7,8 Hz), 7,58 (2H, s). 1 H NMR (MeOH-d 4): δ 7.88 (4H, br d, J = 7.8 Hz), 7.58 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-(4-lzotiocianátofenil)-1 H-imidazol és 2-bróm-2',6'-diklór-4'-trifluormetilacetofenon alkalmazásával, preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztítást követően, amelyhez eluensként MeOH és CHCI 3 8 : 92 arányú elegyét alkalmazzuk, 21 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 195-197 °C. 2- (4-Isothiocyanato-phenyl) -1H-imidazole and 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-4'-trifluormetilacetofenon, after purification by preparative TLC, eluting with CHCl 3: MeOH 8: 92 as the eluent, 21 % yield a yellow solid, mp 195-197 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,0 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (2H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7.88 (2H, d, J = 8, 7Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (2H, br s).

IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm' 1 . IR (KBr): 3400, 2929, 1610, 1527, 1426, 1310 cm-first

HRFABMS a C 20 H 13 CI 2 F 3 N 5 OS képletre (MH + ): számított: 498,0170, talált: 498,0183. HRFABMS C 20 H 13 Cl 2 F 3 N 5 OS Found (MH +): Calculated: 498.0170, Found: 498.0183.

Elemzési eredmények a C 2 oHi 2 CI 2 F 3 N50S ' H 2 O képlet alapján: számított: C % = 46,52 H % = 2,73 Ν % = 13,56 Cl % = 13,73 S % = 6,21, talált: C % = 46,45 H % = 2,78 N % = 13,40 Cl % = 13,73 S % = 6,11. Calcd for C 2 Cl 2 F 2 OHI N50S 3 H 2 O Calculated: C% = 46.52 H% = 2.73% Ν = 13.56% Cl 13.73% S, 6, 21 found:% C 46.45% H 2.78% N 13.40% Cl 13.73% S, 6.11.

• C(54) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,4-dimetilfenil)metanon [(C54) képletű vegyület] • C (54) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4-dimethylphenyl) -methanone [Compound (C54)]

-58»ν ·♦*· ·**· *·* · • · * · • · · · · * -58 »♦ * ν · · · ** · * · * · * · • · • · · *

A (C54a) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)morfolint a következő módon állítjuk elő. The (C54a) 4- (4-isothiocyanatophenyl) morpholine was prepared as follows. 2,0 g, 11,2 mmól 4-Morfolinoanilin és 5,01 ml, 35,9 mmól trietilamin 200 ml THF-ben készült 0 °C hőmérsékletű elegyéhez cseppenként hozzáadunk 1,03 ml, 13,5 mmól tiofoszgént. 2.0 g, 11.2 mmoles of triethylamine and 5.01 ml of 4-morpholinoaniline, 35.9 mmol was added at 0 ° C in 200 ml of THF was added dropwise 1.03 mL, 13.5 mmol of thiophosgene. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd éter és víz között megosztjuk. The mixture was stirred at room temperature overnight, then partitioned between ether and water. Az éteres fázist vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük, 99 %-os hozammal 2,46 g sötétbarna, szilárd anyagot nyerünk. The ether layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and concentrated to 99% to yield 2.46 g of a dark brown solid.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,15 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,87 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,80 (4H, t, J = 5,0 Hz), 3,19 (4H, t, J = 5,0 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 7.15 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.80 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin és 2-bróm-2',4-dimetilacetofenon alkalmazásával 28 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 253 - 254,5 °C. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine, and using 2-bromo-2 ', 4'-dimethylacetophenone obtained in 28% yield as a yellow solid, mp 253 to 254.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,44 (1H, s), 7,98 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,14 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,02 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,04 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,20 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.44 (1H, s), 7.98 (2H, br s), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.14 (1 H , d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz ), 3.70 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.04 (4H, t, J = 4.7Hz), 2.26 (3H, s), 2.20 (3H, s ).

Elemzési eredmények a C22H24N4O2S képlet alapján: számított: C % = 64,68 H % = 5,92 N % = 13,71 S % = 7,85, talált: C % = 64,49 H % = 5,97 N % = 13,64 S % = 7,93. Analysis for C22H24N4O2S Calcd: C 64.68% H% = 5.92 N% = 13.71 S% = 7.85 Found:% C 64.49% H 5.97% N = 13.64 S% = 7.93.

• C(55) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-diklórfenil)metanon [(C55) képletű vegyület] • C (55) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dichlorophenyl) -methanone [(C55) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocíanátofenil)morfolin [lásd a C(54) példában] és 2-bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] alkalmazásával 9 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 245 - 247 °C. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine [see Example C (54)] and provided a yellow solid, 9% yield 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)] form having a melting point of 245-247 ° C.

59r« «♦ · #·*· » 59r «« ♦ * · · · # »

»« »· ***· «· • · * 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,58 (1H, s), 8,02 (2H, széles s), 7,52 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,41 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz). »« »· · ***" • · · * 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 8.02 (2H, br s), 7.52 (2H, d , J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz); 3.72 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).

Elemzési eredmények a C20H18N4O2SCI képlet alapján: Analysis C20H18N4O2SCI formula:

számított: C % = 53,46 H % = 4,04 N % = 12,47 S % = 7,14 Cl % = 15,78, talált: C % = 53,39 H % = 4,04 N % = 12,47 S % = 7,21 Cl % = 15,71. Calculated: C% = 53.46 H% = 4.04 N% = 12.47 S% = 7.14 Cl% ​​= 15.78 Found:% C 53.39% H 4.04% N 12.47% S 7.21% Cl 15.71.

• C(56) Példa: Etil-4-[4-amino-5-(2,6-diklórbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoát [(C56) képletű vegyület] • C (56): Ethyl 4- [4-amino-5- (2,6-dichlorobenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzoate [(C56) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-Etoxikarbonilfenil-izotiocianát és 2-bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] alkalmazásával 48 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga anyag formájában. Using 4-Ethoxycarbonylphenyl isothiocyanate and 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)] to give the product as an amorphous yellow solid in 48% yield.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,13 (1H, s), 8,15 (2H, széles s), 7,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,58 - 7,40 (3H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.13 (1H, s), 8.15 (2H, br s), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (2H , d, J = 8.7 Hz), 7.58 to 7.40 (3H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz).

Elemzési eredmények a Ci 9 H 15 N 3 O3SCI 2 képlet alapján: Analysis calculated for C 9 H 15 N 2 O 3 O3SCI:

számított: C % = 52,30 H % = 3,47 N % = 9,63 S % = 7,35 Cl % = 16,25, talált: C % = 52,20 H % = 3,42 N % = 9,63 S % = 7,44 Cl % = 16,26. Calculated: C% = 52.30 H% = 3.47 N% = 9.63 S% = 7.35 Cl% = 16.25 Found:% C 52.20% H 3.42% N 9.63% S 7.44% Cl 16.26.

• C(57) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,4,6-trimetilfenil)metanon [(C57) képletű vegyület] • C (57) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4,6-trimethylphenyl) -methanone [(C57) compound]

A (C57a) képletű 2-bróm-2',4',6'-trimetilacetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C57a) 2-bromo-2 ', 4', 6'-trimetilacetofenont obtained analogously to Example C (12) 2-bromo-2'-jódacetofenon preparation prepared. 1,50 g, 9,25 mmól 2,4,6-trimetilacetofenon alkalmazásával 100 %-os hozammal 2,26 g tiszta olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2.26 g of a clear oil was obtained in 100% yield, 1.50 g, 9.25 mmol 2,4,6-trimetilacetofenon which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 6,87 (2H, s), 4,27 (2H, s), 2,22 (9H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 6.87 (2H, s), 4.27 (2H, s), 2.22 (9H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Chem. J. (Engl.

-60• * · • r > -60 * • • · r>

»· ♦ · «k »♦* » »♦ · ·« s »* ♦»

«·* «· *

Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',4',6'-trimetilacetofenon alkalmazásával 26 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, amely 185 °C fölötti hőmérsékleten bomlik. using Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 4', 6'-trimetilacetofenon 26% recovered as a yellow powder yield, that decomposed above 185 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,42 (1H, széles s), 10,66 (1H, széles s), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, széles s), 7,75 (1H, széles s), 7,44 (1H, széles s), 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.42 (1H, br s), 10.66 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, br s), 7 75 (1H, br s), 7.44 (1H, br s);

7.16 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,82 (2H, s), 2,21 (3H, s), 2,11 (6H, s). 7.16 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (2H, s), 2.21 (3H, s), 2.11 (6H, s). HRFABMS (MH + ): HRFABMS (MH +):

számított: 378,1389, talált: 378,1381. calculated: 378.1389, found: 378.1381.

Elemzési eredmények a C 2 oHi 9 N 5 OS 0,3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 62,74 H % = 5,16 N % = 18,29 S % = 8,37, talált: C % = 62,96 H % = 5,14 Ν % = 18,24 S % = 8,35. Calcd for C 9 N 5 OS 2 OHI 0.3H 2 O Calculated: C% = 62.74 H% = 5.16 N% = 18.29 S% = 8.37 Found:% C 62.96% H 5.14% Ν = 18.24 S% = 8.35.

• C(58) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,3,6-trímetilfenil)metanon [(C58) képletű vegyület] • C (58) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,3,6-trimethylphenyl) -methanone [(C58) compound]

A (C58a) képletű 2-bróm-2',3',6'-trimetilacetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C58a) of 2-bromo-2 ', 3', 6'-trimetilacetofenont obtained analogously to Example C (12) 2-bromo-2'-jódacetofenon preparation prepared. 1,50 g, 9,25 mmól 2',3',6'-trimetilacetofenon alkalmazásával 93 %-os hozammal 2,10 g tiszta olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. gave 2.10 g of a clear oil in 93% yield using 1.50 g, 9.25 mM 2 ', 3', 6'-trimetilacetofenon which was used without further purification.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',3',6'-trimetilacetofenon alkalmazásával 70 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, amely 196 °C fölötti hőmérsékleten bomlik. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 3', 6'-trimetilacetofenon using recovered in 70% yield as a yellow powder, 196 decomposes at a temperature above DEG.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,41 (1H, széles s), 10,65 (1H, széles s), 8,17 (1H, s), 7,96 (2H, széles s), 7,70 (1H, széles s), 7,52 (1H, széles s), 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.41 (1H, br s), 10.65 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.96 (2H, br s), 7 70 (1H, br s), 7.52 (1H, br s);

7.17 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,82 (2H, s), 2,11 (9H, s). 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 6.82 (2H, s), 2.11 (9H, s).

Elemzési eredmények a C 2 oH 19 N 5 OS képlet alapján: Calcd for C 2 oH 19 N 5 OS formula:

számított: C % = 63,64 H % = 5,07 N % = 18,55 S % = 8,50, Calculated: C% = 63.64 H% = 5.07 N% = 18.55 S% = 8.50,

-61 «<#· ·**· ·<►·· ·** ♦ * * * . -61 '<# ** · · · · <· ·· ► ♦ ** * * *. * τ *. * * Τ. *. *.

• w · * *··, ί ' *<* talált: C % = 63,40 H % = 5,17 N % = 18,37 S % = 8,36. • w * · ··, ί '* <* Found: C% = 63.40 H% = 5.17 N% = 18.37 S% = 8.36.

• C(59) Példa: [4-Amino-2-(4-szulfamoilfenilamino)tiazol-5-il]-(3,5-dimetilpiridin4-il)metanon [(C59) képletű vegyület] • C (59) Example: [4-Amino-2- (4-sulfamoyl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (3,5-dimetilpiridin4-yl) -methanone [(C59) compound]

Elsőként a (C59a) képletű 4-(brómacetil)-3,5-dimetilpiridin-hidrogén-bromidot állítjuk elő a következő módon. The first (C59a) of 4- (bromoacetyl) -3,5-dimethylpyridine hydrobromide was prepared as follows. 500 mg, 3,36 mmól 4-Acetil-3,5-dimetilpiridint [Kutney és mtsai, Can. 500 mg, 3.36 mmol 4-acetyl-3,5-dimethylpyridine [Kutney et al, Can. J., Chem., 41, 695-702 (1963)] 1 ml 30 %-os ecetsavas HBr-ben oldunk, és az oldatot 70 °C hőmérsékletre melegítjük, majd 0,17 ml, 3,36 mmól bróm 0,5 ml 30 %-os ecetsavas HBr-rel készült elegyét adjuk hozzá. J. Chem., 41, 695-702 (1963)] was dissolved in 1 ml of 30% acetic acid HBr and the solution was heated to 70 ° C and then 0.17 ml, 3.36 mmol Bromo 0.5 ml of 30% acetic acid in HBr was added. 2 Óra elteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 8 ml étert adunk hozzá. After 2 hours the mixture was allowed to cool to room temperature and 8 ml of ether was added. A kapott csapadékot szűrjük, éterrel kétszer öblítjük, majd szárítjuk. The resulting precipitate was filtered, rinsed with ether and dried. 100 %-os hozammal 1,03 g bíborszínű, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 222 - 225 °C. 100% yield 1.03 g of a purple solid, mp 222-225 ° C. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 4-(brómacetil)-3,5-dimetilpiridin-hidrogén-bromid alkalmazásával cserszínű, szilárd anyagot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 10 % MeOH tartalmú kloroformot alkalmazunk, majd ezt követően metanolból kristályosítunk. as a tan solid using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 4- (bromoacetyl) -3,5-dimethylpyridine hydrobromide, which was purified by column chromatography using 10% MeOH in chloroform, followed by recrystallization from methanol. 51 %-os hozammal 35 mg terméket nyerünk amorf, sárga, szilárd anyag formájában. 51% yield 35 mg of product as a amorphous yellow solid.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,09 (1H, s), 8,32 (2H, s), 8,18 (2H, széles s), 7,74 (4H, dd, J = 11,5, 9,3 Hz), 7,27 (2H, s), 2,15 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.09 (1H, s), 8.32 (2H, s), 8.18 (2H, br s), 7.74 (4H, dd, J = 11 ; 5, 9.3 Hz), 7.27 (2H, s), 2.15 (6H, s).

IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm' 1 . IR (KBr): 3378, 3342, 3260, 3160, 1625, 1594, 1560, 1518, 1443, 1342, 1160 cm-first

HRFABMS a C17H18N5O3S2 képletre (MH + ): számított: 404,0851, talált: 404,0840. C17H18N5O3S2 HRFABMS calcd (MH +): Calculated: 404.0851, Found: 404.0840.

Elemzési eredmények a C17H17N5O3S2 0,4 H 2 O 0,3 MeOH képlet alapján: számított: C % = 49,44 H % = 4,56 N % = 16,66 S % = 15,26, Calcd for C17H17N5O3S2 0.4 H2O 0.3 MeOH: Calcd: C% = 49.44 H% = 4.56 N% = 16.66 S% = 15.26,

-62talált: C % = 49,13 H % = 4,31 N % = 16,61 S % = 15,10. -62talált: C% = 49.13 H% = 4.31 N% = 16.61 S% = 15.10.

• C(60) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,6-dimetilfenil)metanon [(C60) képletű vegyület] • C (60) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dimethylphenyl) -methanone [(C60) compound]

A (C60a) képletű 2',6'-dimetilacetofenont az o-nitroacetofenon előállítására leírtak szerint [Reynolds és mtsai, Org. A, 6'-dimetilacetofenont described (C60A) 2 'o-nitroacetophenone preparation according to [Reynolds et al, Org. Syn. Syn. Coll., JV, 708-710 (1963)] állítjuk elő. Coll., JV, 708-710 (1963)] was prepared. 3,00 g, 20,0 mmól 2,6-Dimetilbenzoesav alkalmazásával 86 %-os hozammal 2,56 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2.56 g yellow oil was obtained 86% yield of 3.00 g, 20.0 mmol of 2,6-dimethylbenzoic acid, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,16 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,02 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,25 (6H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.02 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.48 (3H, s); 2.25 (6H, s).

A (C60b) képletű 2-bróm-2',6'-dimetilacetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C60b) of 2-bromo-2 ', 6'-dimetilacetofenont 2-bromo-2'-jódacetofenon was prepared in a manner analogous to Example C (12). 1,50 g, 10,1 mmól 2',6'-Dimetilacetofenonból 89 %-os hozammal 2,04 g tiszta olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 1.50 g, 10.1 mmol of 2 ', 6'-Dimetilacetofenonból 89% yield 2.04 g of a clear oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,21 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,29 (2H, s), 2,26 (6H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.21 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, s); 2.26 (6H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',6'-dimetilacetofenon alkalmazásával 71 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 6'-dimethylacetophenone obtained in 71% yield the title compound as a yellow solid. A termék 185 °C fölött bomlik. The product decomposes above 185 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,41 (1H, széles s), 10,67 (1H, széles s), 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,60 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,7, 1,9 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,15 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.41 (1H, br s), 10.67 (1H, br s), 8.17 (1H, s), 7.99 (2H, s), 7 60 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.15 (6H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 364,1232, talált: 364,1227. HRFABMS (MH +): Calculated: 364.1232, Found: 364.1227.

-63Elemzési eredmények a C 19 Hi 7 N 5 OS 0,3 CH 3 OH képlet alapján: számított: C % = 62,14 H % = 4,92 N % = 18,77 S % = 8,60, talált: C % = 62,43 H % = 5,15 N % = 18,91 S % = 8,60. -63Elemzési for C 19 Hi 7 N 5 OS 0.3 CH 3 OH Calcd: C% = 62.14 H% = 4.92 N% = 18.77 S% = 8.60 Found: C % = 62.43 H% = 5.15 N% = 18.91 S% = 8.60.

• C(61) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2-metil-6-nitrofenil)metanon [(C61) képletű vegyület] • C (61) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2-methyl-6-nitrophenyl) -methanone [(C61) compound]

A (C61a) képletű 2'-metil-6'-nitroacetofenont az o-nitroacetofenon előállítására leírt eljárás szerint [Reynolds és mtsai, Org. The (C61a) of 2'-methyl-6'-nitroacetophenone prepared by the procedure described for the preparation of o-nitroacetophenone [Reynolds et al, Org. Syn. Syn. Coll., IV, 708-710 (1963)] állítjuk elő. Coll. IV, 708-710 (1963)] was prepared. 15,0 g, 82,8 mmól 2-Metil-6-nitrobenzoesavból 99 %-os hozammal 14,7 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 15.0 g, 82.8 mmol of 2-methyl-6-nitrobenzoic acid was obtained 14.7 g of yellow oil in 99% yield, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 8,4, 7,5 Hz), 2,56 (3H, s), 2,35 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.4, 7.5 Hz), 2.56 (3H, s), 2.35 (3H, s).

A (94) képletű 2-bróm-2'-metil-6'-nitroacetofenont az 5-brómacetil-4-metil-1 H-imidazol előállítására a C(40) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 2-bromo-2'-methyl-6'-nitroacetophenone of formula (94) obtained analogously to Example C (40) 5-bromoacetyl-4-methyl-1H-imidazole in the preparation. 1,56 g, 8,72 ml nyers 2'-metil-6'-nitroacetofenonból 97 %-os hozammal 2,17 g terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 1.56 g, 8.72 ml of crude 2'-methyl-6'-nitroacetofenonból 97% yield 2.17 g of product as a white solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIa): δ 8,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 2,40 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.33 (2H, s), 2.40 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2'-metil-6'-nitroacetofenon alkalmazásával 32 %-os hozammal nyerjük a terméket barna, szilárd anyagként, a termék olvadáspontja 198 - 201 °C. Chem. J. (Engl. Transl.), To obtain the product 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2'-methyl-6'-nitroacetophenone in 32% yield using a brown solid, the product mp 198-201 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,40 (1H, széles s), 10,78 (1H, széles s), 8,17 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,00 (2H, széles s), 7,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,62-7,44 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 2,30 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1H, br s), 10.78 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 10.6 Hz), 8.00 (2H, br s), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.62 to 7.44 (2H, m ), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.30 (3H, s).

• · · • · ·

-64HRFABMS (MH + ): számított: 395,0926, talált: 395,0920. -64HRFABMS (MH +): Calculated: 395.0926, Found: 395.0920.

Elemzési eredmények a Ci 8 Hi 4 N 6 O 3 S 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,59 H % = 3,75 N % = 20,83 S % = 7,95, talált: C % = 53,43 H % = 3,67 N % = 20,68 S % = 7,81. Analysis calculated for C 8 Hi 4 N 6 O 3 S 0.5 H 2 O: Calc'd:% C 53.59% H 3.75% N 20.83% S, 7.95 Found: % C 53.43% H 3.67% N 20.68% S, 7.81.

• C(62) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolinil-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-dimetilfeniljmetanon [(C62) képletü vegyület] • C (62) Example: [4-Amino-2- (4-morpholinyl-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dimetilfeniljmetanon [(C62) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin [C(54) példa szerint] és 2-bróm-2',6'-dimetilacetofenon [C(60) példa] alkalmazásával 23 %-os hozammal nyerjük a terméket barna, szilárd anyagként, a termék olvadáspontja 221 -223 °C. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine [according to Example C (54)], and obtained 23% yield of 2-bromo-2 ', 6'-dimethylacetophenone [Example C (60)] the product as a brown solid, the mp 221 -223 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,42 (1H, s), 7,95 (2H, széles s), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 - 7,10 (1H, m), 7,02 (2H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,16 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.42 (1H, s), 7.95 (2H, br s), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 - 7.10 (1H, m), 7.02 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.16 (6H, s).

HRFABMS (M + ): számított: 408,1620, talált: 408,1607. HRFABMS (M +): Calculated: 408.1620, Found: 408.1607.

Elemzési eredmények a C 22 H 24 N 4 O 2 S ' 0,75 H 2 O képlet alapján: számított: C %= 62,61 H % = 6,09 N % = 13,28 S % = 7,60, talált: C %= 62,64 H % = 6,10 N % = 13,05 S % = 7,55. Calcd for C 22 H 24 N 4 O 2 S 0.75H 2 O Calculated: C% = 62.61 H% = 6.09 N% = 13.28 S% = 7.60 Found :% C 62.64% H 6.10% N 13.05% S, 7.55.

• C(63) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-il-amino)tiazol-5-il]-(3,5-diklórpiridin-4-il)metanon [(C63) képletü vegyület] • C (63) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-5-ylamino) thiazol-5-yl] - (3,5-dichloro-pyridin-4-yl) -methanone [(C63) a compound of formula ]

A (C63a) képletü 4-brómacetil-3,5-diklórpiridint a következő módon állítjuk elő. The (C63a) affords the 4-bromoacetyl-3,5-dichloropyridine was prepared in the following manner. 4,00 g, 20,9 mmól 3,5-Diklórpiridin-4-karbonsav [Cale és mtsai, J. Med. Chem., 32, 2178-2199 (1989)] , 20 ml benzol, 0,4 ml DMF és 3,80 ml, 52,0 mmól tionil-klorid elegyét visszafolyató hűtő alatt 60 percig forraljuk, majd 4.00 g, 20.9 mmol 3,5-Dichloro-4-carboxylic acid [Cale et al, J. Med. Chem. 32, 2178-2199 (1989)], 20 ml of benzene, 0.4 mL of DMF and 3.80 mL, 52.0 mmol of thionyl chloride was heated under reflux for 60 minutes, then

-65hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, vákuumban besűrítjük, 20 ml éterben szuszpendáljuk, és óvatosan 25 ml 2,0 mól/literes hexános trimetilszilildiazometán oldatot adunk hozzá. -65hagyjuk cool to room temperature, concentrated in vacuo, suspended in ether 20 ml, and was added cautiously 25 mL of 2.0 mol / L trimethylsilyldiazomethane in hexane. 72 óra elteltével az elegybe óvatosan 18 ml 48 %-os HBr-t csepegtetünk 20 perc alatt, az adagolás elején erőteljes gázfejlődés keletkezik. After 72 hours, the mixture carefully 18 ml of 48% HBr was added dropwise over 20 minutes at the beginning of the vigorous gas evolution occurs. 30 perc elteltével az elegyet óvatosan meglúgosítjuk NaHC03-mal, és éterrel extraháljuk. After 30 minutes the mixture was carefully basified with NaHC03 and extracted with ether. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott narancsszínű olajat oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 50 %-os diklórmetán/hexán elegyet alkalmazunk. The ether layer was dried over sodium sulfate and evaporated and the resulting orange oil was purified by column was eluted using 50% dichloromethane / hexane. 51 %-os Hozammal 2,50 g 51% yield, 2.50g

3,5-diklórpiridin-4-karbonil-kloridot nyerünk sárga olajként, és 36 %-os hozammal 2,00 g kívánt terméket nyerünk halványsárga kristályok formájában, amelyek szobahőmérsékleten megsötétednek. 3,5-dichloro-4-carbonyl chloride as a yellow oil, 36% yield 2.00 g of the desired product as pale yellow crystals, darkens at room temperature. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. This product was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,58 (2H, s), 4,37 (2H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.58 (2H, s), 4.37 (2H, s).

Elemzési eredmények a C7H 4 BrCI 2 NO ' 0,02 C 6 Hi 4 képlet alapján: számított: C % = 31,60 H % = 1,59 N % = 5,18, talált: C % = 31,92 H % = 1,59 N % = 5,24. Calcd for C7 H 4 BrCl 2 NO '0.02 C 6 Hi O4: Calculated: C% = 31.60 H% = 1.59 N% = 5.18 Found: C% = 31.92 H% = 1.59 N% = 5.24.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). A 6-izotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. The 6-isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 4-(brómacetil)-3,5-diklórpiridin alkalmazásával kapott terméket 10 % metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, és oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, 55 %-os hozammal 198 mg sárga, amorf szilárd anyagot nyerünk. Chem. J. (Engl. Transl.), The product obtained using 24, 818-822 (1990)] and 4- (bromoacetyl) -3,5-dichloropyridine was extracted with chloroform containing 10% methanol and purified by column chromatography 55% to yield 198 mg of a yellow amorphous solid. A kapott anyag analitikai mintáját etanollal kicsapva 235 - 240 °C olvadáspontú terméket nyerünk (bomlik). An analytical sample of the material obtained by precipitation with ethanol 235 - 240 ° C melting point was obtained (decomposition).

1 H NMR (CD 3 OD): δ 8,60 (2H, s), 8,18 (1H, s), 7,98 (1H, széles s), 7,58 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 1,2, 8,7 Hz). 1 H NMR (CD 3 OD): δ 8.60 (2H, s), 8.18 (1H, s), 7.98 (1H, br s), 7.58 (1H, d, J = 9, 0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 1.2, 8.7 Hz).

IR(KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm' 1 . IR (KBr): 3183, 1608, 1544, 1461, 1427, 1355 cm-first

HRFABMS a CieHnCfeNeOS képlet alapján (MH + ): számított: 405,0092, • · HRFABMS under CieHnCfeNeOS formula (MH +): Calculated: 405.0092, • ·

-66talált: 405,0079. -66talált: 405.0079.

Elemzési eredmények a Ci6H 10 CI 2 N s OS 1,1 H 2 0 képlet alapján: számított: C % = 45,21 H % = 2,89 N % = 19,77 Cl % = 16,68 S % = 7,54, talált: C % = 45,49 H % = 2,59 N % = 19,64 Cl % = 16,62 S % = 7,43. Analysis Ci6H O 10 Cl 2 N s OS 1.1 H2 0: Calculated:% C 45.21% H 2.89% N 19.77% Cl 16.68% S 7, 54 found: 45.49% C,% H = 2.59% N 19.64% Cl 16.62% S, 7.43.

• C(64) Példa: 2S-[4-Amino-2-(1H-benzimidazol-5-il)tiazol-5-karbonil]-N-benziloxikarbonilpirrolidin [(C64) képletű vegyület] • C (64) Example: 2S- [4-Amino-2-carbonyl-5 (1H-benzimidazol-5-yl)] -N-benziloxikarbonilpirrolidin [(C64) compound]

Elsőként a (C64a) képletű 2S-brómacetil-N-benziloxikarbonilpirrolidint készítjük el a következő módon. The first (C64a) 2S-bromoacetyl-N-benziloxikarbonilpirrolidint formula were prepared as follows. 1,20 g, 4,80 mmól N-benzíloxikarbonil-L-prolin-sav-kloridot készítünk Aoyama és mtsai eljárásával [Chem. 1.20 g, 4.80 mmol of N-benzyloxycarbonyl-L-proline acid chloride was prepared by the method of Aoyama et al [Chem. Pharm. Pharm. Bull., 29, 3249-3255 (1981)] oxalil-klorid és katalitikus mennyiségű DMF alkalmazásával. Bull., 29, using oxalyl chloride and a catalytic amount of DMF 3249-3255 (1981)]. A kapott nyers sav-klorid 5 ml THF-ben és 5 ml MeCN-ben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten óvatosan hozzácsepegtetünk 5,0 ml 2,0 mól/literes hexános trimetilszilildiazometán oldatot, az adagolás kezdetén erőteljes gázfejlődés következik be. The resulting crude acid chloride dissolved in 5 ml of THF and 5 mL of MeCN at 0 ° C was carefully added dropwise 5.0 mL of 2.0 mol / L trimethylsilyldiazomethane in hexane solution, in the beginning of the vigorous gas evolution occurs. A kapott vörös szuszpenziót hagyjuk felmelegedni, és szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. The resulting red suspension was allowed to warm and stirred at room temperature overnight. A barna elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, óvatosan hozzáadunk 4,1 ml 47 %-os HBr-t és 10 ml étert, az adagolás kezdetén erőteljes gázfejlődés keletkezik. The brown mixture was then cooled to 0 ° C, treated cautiously with 4.1 mL of HBr 47% and 10 ml of ether, the beginning of the vigorous gas evolution occurs. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni 1 órán át, majd 20 ml telített vizes NaHCO 3 oldattal meglúgosítjuk, és kétszer 20 ml EtOAc-vel extraháljuk. The mixture was allowed to warm to room temperature over 1 h, then basified with 20 mL of saturated aqueous NaHCO3 solution and extracted twice with 20 mL EtOAc. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, 100 %-os hozammal 1,57 g barna olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. The combined organic layers were dried over sodium sulfate and concentrated to give 1.57 g of a brown oil in 100% yield which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIa): δ 7,44 - 7,24 (5H, m), 4,34 (1H, d, J = 15,6 Hz), 4,27 (1H, d, J = 15,6 Hz). 1 H NMR (CDCl): δ 7.44 to 7.24 (5H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.27 (1H, d, J = 15.6 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2S-brómacetil-N-benziloxikarbonil-pirrolidin alkalmazásával nyert szilárd anyagot iPrOH/hexán elegyből kétszer kicsa-67 púnk, így 54 %-os hozammal 154 mg sárga, amorf, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 150- 165 °C (bomlik). Chem. J. (Engl. Transl.), The solid residue was 24, 818-822 (1990)] and 2S-bromoacetyl-N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin using iPrOH / hexane precipitation Punkt 67 twice to give in 54% yield; 154 mg of yellow amorphous solid, mp 150- 165 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,40 (1H, d, J = 7,8 Hz), 10,68 (1H, d, J = 19,3 Hz), 8,20 (1H, d, J = 10,6 Hz), 8,10 - 7,70 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J = 8,7, 34,8 Hz), 7,45 - 7,05 (5H, m), 5,17 - 4,80 (2H, m), 4,32 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,30 - 4,18 (1H, széles m), 2,33 - 1,70 (2H, széles m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.68 (1H, d, J = 19.3 Hz), 8.20 (1H, d , J = 10.6 Hz), 8.10 to 7.70 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.7, 34.8 Hz), 7.45 to 7.05 ( 5H, m), 5.17 to 4.80 (2H, m), 4.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.30 to 4.18 (1H, br m), 2, 33 to 1.70 (2H, br m).

IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm' 1 . IR (KBr): 3278, 1686, 1599, 1560, 1421, 1356, 1121 cm-first

HRFABMS a C 23 H 23 N 6 O 3 S képletre (MH + ): számított: 463,1552, talált: 463,1538. HRFABMS C 23 H 23 N 6 O 3 S Calcd (MH +): Calculated: 463.1552, Found: 463.1538.

Elemzési eredmények a C 23 H2 2 N 6 O 3 S 0,1 H 2 O ' 0,7 iPrOH képlet alapján: számított: C % = 59,53 H % = 5,53 N % = 16,60 S % = 6,33, talált: C % = 59,53 H % = 5,53 N % = 16,60 S % = 6,22. Calcd for C 23 H 2 N 6 O 3 S 2 0.1H 2 O '0.7 iPrOH O: Calculated: C% = 59.53 H% = 5.53 N% = 16.60 S% = 6 33 found: C% = 59.53 H% = 5.53 N% = 16.60 S% = 6.22.

• C(65) Példa: 2S-[4-Amino-2-(4-szulfamoilfenilamino)tiazol-5-karbonil]-N-benziloxikarbonilpirrolidin [(C65) képletű vegyüíet] • C (65) Example: 2S- [4-Amino-2- (4-sulfamoyl-phenylamino) -thiazole-5-carbonyl] -N-benziloxikarbonilpirrolidin [(C65) compound in the formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). A 4-izotiocianáto-benzolszulfonamid és 2S-brómacetil-N-benziloxikarbonilpirrolidin [lásd a C(64) példában] alkalmazásával nyert szilárd anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 5 % MeOH/CHCI 3 -t alkalmazunk. The solid was obtained by using 4-Isothiocyanato-benzenesulfonamide and 2S-bromoacetyl-N-benziloxikarbonilpirrolidin [see Example C (64)] was purified by column chromatography, eluting with 5% MeOH / CHCl 3 -t. 46 %-os hozammal 140 mg sárga, amorf, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 150 - 160 °C (bomlik). 46% yield 140 mg of a yellow amorphous solid, mp 150-160 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,05 (1H, d, J = 10,0 Hz), 7,98 (2H, széles d, J = 17,1 Hz), 7,79 (4H, dd, J = 12,1, 9,7 Hz), 7,41 - 7,11 (5H, m), 5,15 - 4,89 (2H, m), 4,32 - 4,21 (1H, széles m), 3,51 - 3,40 (2H, széles m), 2,35 - 2,13 (1H, széles m), 1,93 - 1,75 (3H, széles m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.98 (2H, br d, J = 17.1 Hz), 7.79 (4H, dd, J = 12.1, 9.7 Hz), 7.41 to 7.11 (5H, m), 5.15 to 4.89 (2H, m), 4.32 to 4.21 (1H, br m), 3.51 to 3.40 (2H, br m), 2.35 to 2.13 (1H, br m), 1.93 to 1.75 (3H, br m).

IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm' 1 . IR (KBr): 3288, 1686, 1598, 1550, 1527, 1420, 1157 cm-first

HRFABMS a C 22 H23N 5 O5S 2 Cs képletre (M+Cs + ): HRFABMS C 22 H23N 2 -C 5 O5S for (M + Cs +):

··* számított: 634,0195, talált: 634,0215. ·· * calculated: 634.0195, found: 634.0215.

Elemzési eredmények a C22H23N5O5S2 0,3 H 2 O 0,1 CHCI 3 képlet alapján: számított: C % = 51,15 H % = 4,60 N % = 13,50 S % = 12,36, talált: C% = 51,36 H % = 4,63 N% = 13,31 S % = 12,47. Calcd for C22H23N5O5S2 0.3 CHCl3 0.1 H2O Calcd: C% = 51.15 H% = 4.60 N% = 13.50 S% = 12.36 Found:% C 51.36% H 4.63% N 13.31% S, 12.47.

• C(66) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2-bróm-6-metilfenil)metanon [(C66) képletű vegyület] • C (66) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2-bromo-6-methylphenyl) methanone [(C66) compound]

A (C66a) képletű 2'-bróm-6'-metilacetofenont az o-nitroacetofenon előállításával [Reynolds és mtsai, Org. The (C66a) of 2'-bromo-6'-methylacetophenone of formula o-nitroacetophenone production [Reynolds et al, Org. Syn. Syn. Coll, IV., 708-710, (1963)] analóg módon állítjuk elő. Coll IV was prepared. 708-710 (1963)] analogously. 3,10 g, 14,4 mmól 2-metil-6-brómbenzoesavból 80 %-os hozammal 2,45 g sárga olajat nyerünk, amely 1 H NMR vizsgálatok szerint a kívánt vegyületnek megfelelő [Swenton és mtsai, J. Org. 3.10 g, 14.4 mmol 2-methyl-6-bromobenzoic acid gave 2.45 g of a yellow oil in 80% yield, which 1H NMR analysis indicated that the desired compound [Swenton et al, J. Org. Chem., 58, 3308-3316 (1993)], a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Chem., 58, 3308-3316 (1993)], the product was used without further purification.

A (C66b) képletű 2,2'-dibróm-6'-metilacetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállításával analóg módon készítjük [lásd a C(12) példát], 1,00 g, 4,69 mmól nyers 2'-bróm-6'-metilacetofenon alkalmazásával 1,48 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. The (C66b) of 2,2'-dibromo-6'-methylacetophenone of formula is prepared [see Example C (12)] of 2-bromo-2'-jódacetofenon prepared in analogous manner, 1.00 g, 4.69 mmol of crude 2 'bromo-6'-metilacetofenon give 1.48 g of yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 7,44 - 7,37 (1H, m), 7,21 - 7,17 (2H, m), 4,42 (2H, s), 2,31 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.44 to 7.37 (1H, m), 7.21 to 7.17 (2H, m), 4.42 (2H, s), 2.31 (3H, s ).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2,2'-dibróm-6'-metilacetofenon alkalmazásával 32 %-os hozammal barna, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 208 - 210 °C. Chem. J., 24, 818-822 (1990)] and 2,2'-dibromo-6'-metilacetofenon using brown solid in 32% yield, mp 208 (Engl Transl.). - 210 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,43 (1H, széles s), 10,74 (1H, széles s), 8,18 (1H, s), 8,02 (2H, s), 7,75 (1H, széles s), 7,44 (1H, széles s), 7,44 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,28 - 7,14 (3H, m), 2,22 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.43 (1H, br s), 10.74 (1H, br s), 8.18 (1H, s), 8.02 (2H, s), 7, 75 (1H, br s), 7.44 (1H, br s), 7.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.28 to 7.14 (3H, m), 2.22 (3H, s).

ESIMS (MH + ): 428/430. ESIMS (MH +): 428/430.

·♦·♦ · »«»···· ♦ ♦ · · · »« »····

-69Elemzési eredmények a CwHuNsOSBr 1,0 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 48,44 H % = 3,61 N % = 15,69 S % = 7,18 Br % = 17,90, talált: C %= 48,54 H % = 3,69 N % = 15,57 S % = 7,11 Br % = 17,88. -69Elemzési CwHuNsOSBr Calculated for 1.0 H2 O Calculated: C% = 48.44 H% = 3.61 N% = 15.69 S% = 7.18 Br% = 17.90 Found: C % = 48.54 H% = 3.69 N% = 15.57 S% = 7.11 Br% = 17.88.

• C(67) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-metilbifenil-2-il)metanon [(C67) képletű vegyület] • C (67) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methylbiphenyl-2-yl) -methanone [(C67) compound]

A (C67a) képletű 1-(3-metilbifenil-2-il)etanont a következő módon készítjük. The (C67a) of 1- (3-methyl-biphenyl-2-yl) ethanone of formula is prepared as follows. 760 mg, 3,58 mmól 2'-bróm-6'-metilacetofenon [C(66) példa] és 114 mg Pd(OAc) 2 38 ml DMF-ban készült 0 'C hőmérsékletű elegyéhez argongáz atmoszférában hozzáadunk 495 mg fenilbórsavat, majd ezt követően 1,6 ml 2 mól/literes vizes Na 2 CO 3 -t. 760 mg of argon [Example C (66)] and 114 mg of Pd (OAc) was added at 0 ° C in DMF 38 ml of 3.58 mmol 2-bromo-2'-6'metilacetofenon atmosphere was added 495 mg of phenylboronic acid, and then followed by 1.6 mL of 2 mol / liter aqueous Na 2 CO 3 -t. Az elegyet 3 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. The mixture was heated at 90 ° C for 3 hours and then diluted with 50 ml of water and extracted twice with 100 ml ether. Az éteres extraktumot besűrítjük, és a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. The ether extract was concentrated and the crude product was purified by column chromatography. Eluensként 2 - 5 % között növekvő éter koncentrációjú hexán lépcsős gradienst alkalmazunk. Using 2 - using a step gradient from 5% increasing concentrations of ether hexane. 89 %-os hozammal 670 mg sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 89% yield 670 mg of yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,44 - 7,31 (5H, m), 7,25 - 7,19 (2H, m), 7,16 - 7,09 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,93 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.44 to 7.31 (5H, m), 7.25 to 7.19 (2H, m), 7.16 to 7.09 (1H, m), 2, 33 (3H, s), 1.93 (3H, s).

A (C67b) képletű 2-brómacetíl-3-metilbifenilt a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállításával analóg módon készítjük [C(12) példa], 295 mg, 1,40 mmól Nyers 1-(3-metilbifenil-2-il)etanon alkalmazásával 413 mg sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. The (C67b) of 2-bromoacetyl-3-methylbiphenyl, 2-bromo-2'-jódacetofenon method for its preparation is prepared analogously [Example C (12)], 295 mg, 1.40 mmol of crude 1- (3-methyl-biphenyl-2- yl) ethanone was obtained 413 mg of yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 7,48 - 7,18 (8H, m), 4,42 (2H, s), 2,38 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.48 to 7.18 (8H, m), 4.42 (2H, s), 2.38 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-brómacetil-3-metilbifenil alkalmazásával 49 %-os hozammal nyerjük a cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag formájában. using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromoacetyl-3-methylbiphenyl give the title compound in 49% yield as a yellow solid. A termék olvadáspontja 184-190 °C. Mp 184-190 ° C.

-70··*♦ ·*·· • * · · · ,· z ···. ♦ · * -70 * ·· * ·· • · · · · · · · z. ·» »- . · »» -. . . ... ...

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,13 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,53 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,46 - 7,39 (2H, m), 7,38 - 7,15 (7H, m), 2,35 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 to 7 39 (2H, m), 7.38 to 7.15 (7H, m), 2.35 (3H, s).

HRFABMS (M + ): számított: 426,1389, talált: 426,1374. HRFABMS (M +): Calculated: 426.1389, Found: 426.1374.

Elemzési eredmények a C24H19N5OS ' 1,0 H 2 O 0,3 CH 3 CN képlet alapján: számított: C % = 64,82 H % = 4,84 N % = 16,29 S % = 7,03, talált: C % = 64,88 H % = 4,69 N % = 16,40 S % = 7,28. Calcd for C24H19N5OS '1.0 H 2 O 0.3 CH 3 CN O: 64.82% C,% H = 4.84% N 16.29% S, 7.03 Found: C % = 64.88 H% = 4.69 N% = 16.40 S% = 7.28.

• C(68) Példa: [4-Amino-2-(4-metoxibenzilamino)tiazol-5-il]-(2,5-dimetilfiofén-3-il)metanon [(C68) képletű vegyület] • C (68) Example: [4-Amino-2- (4-methoxy-benzylamino) -thiazol-5-yl] - (2,5-dimetilfiofén-3-yl) -methanone [(C68) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Brómacetil-2,5dimetiltiofén [lásd a C(52) példában] és 1-(2-izotiocianáto-etil)-4-metoxibenzol alkalmazásával 72 %-os hozammal nyerjük a terméket fehér, szilárd anyag formájában. 3-Bromoacetyl-2,5dimetiltiofén [see Example C (52)] and using 1- (2-isothiocyanato-ethyl) -4-methoxybenzene in 72% yield the product as a white solid. A termék olvadáspontja 175 °C. Mp 175 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,41 (1H, s), 6,24 (1H, s), 4,88 (2H, s), 3,78 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,98 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.41 (1H, s) , 6.24 (1H, s), 4.88 (2H, s), 3.78 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.98 (3H, s).

IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552,1514, 1244 cm' 1 . IR (KBr): 3311, 2920, 1663, 1552.1514, 1244 cm-first

FABMS (MH + ): 380. FABMS (MH +): 380th

Elemzési eredmények a C18H19N3O2S2 képlet alapján: számított: C % = 57,88 H% = 5,13 N % = 11,25 S % = 17,17, talált: C % = 57,97 H % = 5,11 N % = 11,33 S % = 17,28. Calcd for C18H19N3O2S2 calculated: C% = 57.88 H% = 5.13 N% = 11.25 S% = 17.17 Found: 57.97% C,% H = 5.11% N = 11.33 S% = 17.28.

• C(69) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(3,5-diklórpiridin-4-il)metanon [(C69) képletű vegyület] • C (69) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (3,5-dichloro-pyridin-4-yl) -methanone [(C69) Compound ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin [lásd a C(54) példában] és 4-brómacetil-3,5-diklórpiridin [lásd a C(63) példában] alkalmazásával 58 %-os hozammal 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine [see Example C (54)] and 4-bromoacetyl-3,5-dichloropyridine [see Example C (63)] using a 58% yield;

-71 nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. -71 is obtained as a yellow solid. A termék olvadáspontja M.p.

291,5-292,5 °C. 291.5 to 292.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s), 8,71 (2H, s), 8,32 (1H, széles s), 8,01 (1H, széles s), 7,30 (2H, széles s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, t, J = 4,5 Hz), 3,05 (4H, t, J = 4,5 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.75 (1H, s), 8.71 (2H, s), 8.32 (1H, br s), 8.01 (1H, br s), 7, 30 (2H, brs), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.5 Hz).

FABMS (MH + ): 450/452. FABMS (MH +): 450/452.

Elemzési eredmények a CwH^NsOaSCh képlet alapján: Analysis CWH ^ NsOaSCh formula:

számított: C % = 50,67 H % = 3,80 N % = 15,55 S % = 7,12 Cl % = 15,74, talált: C % = 50,55 H % = 3,83 N % = 15,29 S % = 6,95 Cl % = 15,47. Theory:% C 50.67% H 3.80% N 15.55% S 7.12% Cl 15.74% Found: C = 50.55% H = 3.83% N 15.29% S 6.95% Cl 15.47.

• C(70) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(3,5-diklórpiridin-4-il)metanon [(C70) képletű vegyület] • C (70) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (3,5-dichloro-pyridin-4-yl) -methanone [(C70 ) compound]

A (C70a) képletű 1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazint készítjük el elsőként. The prepared (C70AM) 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine in the first formula. 4,00 g, 39,9 mmól 1-metilpiperazin és 3,14 g, 20,0 mmól 1-klór-4-nitrobenzol elegyét 24 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és vízzel hígítjuk. 4.00 g of 1-methylpiperazine and 3.14 g, 20.0 mmol 1-chloro-4-nitrobenzene was heated at 80 ° C, 39.9 mmol of 24 hours and then allowed to cool and diluted with water. A vizes fázist MeOH : CH2CI2 20 : 80 arányú elegyének 4 x 50 ml-ével extraháljuk. The aqueous phase MeOH: 80 mixture of extracted 4 x 50 ml of CH2Cl2 20th Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A visszamaradó anyagot etanolból kristályosítjuk. The residue was crystallized from ethanol. 75 %-os hozammal 3,2 g terméket nyerünk, amely 1 H NMR elemzés szerint azonos a kívánt vegyülettel [de Sílva és mtsai, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 75% yield 3.2 g of product, which by 1H NMR analysis as the desired compound [De Silva et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2., 9, 1611-1616 (1993)], ezt a vegyületet további tisztítás nélkül alkalmazzuk. 2, 9, 1611-1616 (1993)], this compound was used without further purification.

Ezt követően a (C70b) képletű 4-(4-metilpiperazin-1 -iljanilint állítjuk elő. 2 g, 9,02 mmól 1-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazin 30 ml abszolút etanolban készült szuszpenziójához 250 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort adunk. A kapott elegyet H 2 atmoszférában 5 órán át keverjük, majd Celite párnán szűrjük. A szűrletet vákuumban besűrítjük, 99 %-os hozammal 1,7 g barna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Next, the formula (C70b) of 4- (4-methylpiperazin-1 -iljanilint prepared. 2 g, 9.02 mmol of 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine in 30 ml of absolute ethanol to a suspension of 250 mg of 10% metal-containing palladium on carbon catalyst is added. The resulting mixture was stirred under an atmosphere of H 2 for 5 h, then filtered through a Celite pad. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 99% yield, 1.7 g of a brown solid which was used without further purification.

• · · • · ·

-72• ·' 1 H NMR (CDCIs): δ 6,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, széles s), 3,15 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,68 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,40 (3H, s). -72 • · '1 H NMR (CDCl): δ 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H , br s), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

A (C70c) képletű 1-(4-izotiocianátofeníl)-4-metilpiperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C70c) 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-methylpiperazine, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazol formula was prepared in a manner analogous to Example C (41). 4-(4-Metilpiperazin-1 -il)anilin alkalmazásával 83 %-os hozammal 1,7 g krémszínű szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 118 -120 °C [az irodalmi olvadáspont 120-122 °C, Galstuckova és mtsai, J. Org. 1.7 g of a cream colored solid in 83% yield using 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline, m.p. 118 -120 ° C [the literature mp 120-122 ° C, Galstuckova et al, J. org. Chem. USSR (Engl. Transl.), 5, 1121-1124 (1969)], ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Chem. USSR (Engl. Transl.), 5, 1121-1124 (1969)], which was used without further purification. A termék IR spektruma megfelel a Martvon és mtsai [Chem. The product IR spectrum is dipped et al Chem [. Zvesti, 27, 808-810 (1973)] által közöltnek. ZVESTI communicated, 27, 808-810 (1973)] by.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,20 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,52 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,24 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.20 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.52 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.24 (3H, s).

Elemzési eredmények a Ci 2 H 15 N 3 S képlet alapján: Calcd for C 2 H 15 N 3 S O:

számított: C % = 61,77 H % = 6,48 N % = 18,01 S % = 13,69, talált: C % = 61,51 H% = 6,56 N % = 17,86 S % = 13,69. Calculated: C% = 61.77 H% = 6.48 N% = 18.01 S% = 13.69 Found:% C 61.51% H 6.56% N 17.86% S, 13.69.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin és 4-brómacetil-3,5-diklórpiridin [lásd a C(63) példában] alkalmazásával szilárd nyersterméket kapunk, amelyet EtOH/H 2 O elegyből kristályosítva 23 %-os hozammal 40 mg terméket nyerünk halványbarna, szilárd anyagformájában. 1- crude solid (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine and 4-bromoacetyl-3,5-dichloropyridine [see Example C (63)], which was crystallized from EtOH / H 2 O gave 23% yield, 40mg of product as a light brown solid. A termék olvadáspontja 150-151 °C. Mp 150-151 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,00 - 8,41 (2H, m), 7,24 (2H, széles s), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,20 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.78 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.00 to 8.41 (2H, m), 7.24 (2H, br s ), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5, 0, 4.7 Hz), 2.20 (3H, s).

IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm' 1 . IR (KBr): 3395, 2925, 1618, 1546, 1514, 1426, 1240 cm-first

HRFABMS a C 20 H 2 iCI 2 N 6 OS képletre (MH + ): számított: 463,0875, 6 OS HRFABMS calcd for C 20 H 2 N 2 ICI (MH +): Calculated: 463.0875,

-73talált: 563,0861. -73talált: 563.0861.

Elemzési eredmények a C 2 oH2qN 6 OSCI 2 0,6 H 2 O 0,1 EtOH 0,05 CHCI 3 képlet alapján: Calcd for C 2 oH2qN Oscik 6 2 0.6 H 2 O 0.1 EtOH 0.05 CHCl3 formula:

számított: C % = 50,20 H % = 5,06 N % = 16,22 S % = 6,19 Cl % = 14,71, talált: C % = 50,34 H % = 5,11 N % = 16,53 S % = 6,43 Cl % = 14,74. Calculated: C = 50.20% H% = 5.06 N% = 16.22 S% = 6.19 Cl% = 14.71 Found:% C 50.34% H 5.11% N 16.53% S 6.43% Cl 14.74.

• C(71) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-diklórfenil)metanon [(C71) képletű vegyület] • C (71) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-dichlorophenyl) -methanone [(C71) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példában] és 2-bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] alkalmazásával, H 2 O/EtOH/CH 2 CI 2 elegyből való átkristályosítást követően 64 %-os hozammal 2,2 g terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 160 -162 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [see Example C (70)] and 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)] using H 2 O / EtOH / CH after recrystallization from 2 Cl 2 gave 64% yield 2.2 g of product as a yellow solid, mp 160 -162 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,60 (1H, s), 8,00 (2H, széles s), 7,20 - 7,41 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,40 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 2,18 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, s), 8.00 (2H, br s), 7.20 to 7.41 (4H, m), 6.88 (2H, d , J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2.40 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 2 18 (3H, s).

IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm' 1 . IR (KBr): 3394, 3164, 2942, 2810, 1610, 1546, 1427, 1242 cm-first

HRFABMS a C 2 iH 22 CI 2 N 5 OS képletre (MH + ): számított: 462,0922, talált: 462,0906. HRFABMS C 2 H 22 Cl 2 N 5 OS Found (MH +): Calculated: 462.0922, Found: 462.0906.

Elemzési eredmények a C 2 iH 2 iN 5 OSCI 2 0,5 H 2 O 1 EtOH 0,1 CH 2 CI 2 képlet alapján: Calcd for C 2 H 2 iN Oscik 5 2 0.5 H 2 O 0.1 1 EtOH CH 2 Cl 2 O:

számított: C % = 52,75 H % = 5,40 N % = 13,32 S % = 6,10 Cl % = 14,83, talált: C % = 53,06 H % = 5,37 N % = 13,51 S % = 6,26 Cl % = 14,63. Calculated: C% = 52.75 H% = 5.40 N% = 13.32 S% = 6.10 Cl% = 14.83 Found:% C 53.06% H 5.37% N 13.51% S 6.26% Cl 14.63.

• C(72) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3,5-dibrómtiofén-2-il)metanon [(C72) képletű vegyület] • C (72) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3,5-dibromothiophene-2-yl) -methanone [(C72) Compound ]

A (C72a) képletű 2-acetil-3,5-dibrómtiofént a következő módon állítjuk elő . The (C72a) of 2-acetyl-3,5-dibrómtiofént formula was prepared in the following manner. 2,0 g, 8,27 mmól 2,4-Dibrómtiofén és 0,82 ml, 11,6 mmól acetil-klorid 3 ml éterben készült oldatához részletekben hozzáadunk 1,5 g, 11,2 mmól AICI 3 -t. 2.0 g, 8.27 mmol was added 1.5 g, 11.2 mmoles of AlCl 3 -t portionwise 2,4-dibromothiophene and 0.82 mL, 11.6 mmol of acetyl chloride was added 3 mL of ether. További 4 óra elteltével további adag acetil-kloridot és AICI 3 -t adunk az elegyhez, és visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. After an additional 4 hours, another portion of acetyl chloride and AlCl3 were added and the mixture was refluxed for 1 hour under reflux and then allowed to cool. A reakciót jéggel óvatosan leállítjuk, majd az elegyet éterrel extraháljuk. The reaction was carefully quenched with ice, and the mixture was extracted with ether. Az éteres fázisokat aktív szénnel színtelenítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és szilikagél párnán engedjük át, majd besűrítjük. The ethereal layers were decolorized with activated carbon, dried over magnesium sulfate and passed through a pad of silica gel and concentrated. 77 %-os hozammal 1,8 g sötétbarna olajat nyerünk, amelynek 1 H NMR spektruma a korábban leírtaknak megfelelő [dél Agua és mtsai, J. Heterocycl. 77% yield 1.8 g of dark brown oil whose 1 H NMR spectrum as described previously [del Agua et al, J. Heterocycl. Chem., 18, 1345-1347 (1981)], a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. Chem., 18, 1345-1347 (1981)], which was used without further purification.

Ezután a (C72b) képletű 2-brómacetil-3,5-dibrómtiofént állítjuk elő a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon. Then the prepared (C72b) of 2-bromoacetyl-3,5-dibrómtiofént reacting 2-bromo-2'-jódacetofenon preparation in analogy to Example C (12) manner. 220 mg, 0,77 mmól 2-acetíl-3,5-dibrómtiofén alkalmazásával 295 mg sötétbarna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 220 mg of 2-acetyl-3,5-dibromothiophene using 295 mg of dark brown solid, 0.77 mmol, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,13 (1H, s), 4,54 (2H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.13 (1H, s), 4.54 (2H, s).

Végül, a cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. Finally, the title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. TransI.), 24, 818-822 (1990)] és 2-brómacetil-3,5-dibrómtiofén alkalmazásával 50 %-os hozammal nyerjük a terméket sötétbarna, szilárd anyag formájában. using Chem. J. (Engl. Trans.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromoacetyl-3,5-dibromothiophene afford the product as a dark brown solid in 50% yield. A termék olvadáspontja 261 - 264 °C. Mp 261-264 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,50 (1H, széles s), 10,94 (1H, s), 8,27 (2H, széles s), 8,21 (1H, s), 7,87 (1H, széles s), 7,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.50 (1H, br s), 10.94 (1H, s), 8.27 (2H, br s), 8.21 (1H, s), 7, 87 (1H, br s), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 499,8673, talált: 499,8686. HRFABMS (MH +): Calculated: 499.8673, Found: 499.8686.

Elemzési eredmények a C 15 Hi 9 N 5 OS2Br2 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 35,45 H % = 1,98 N % = 13,78 S % = 12,62 Br % = 31,45, talált: C % = 35,37 H % = 1,73 N % = 13,52 S % = 12,75 Br % = 31,25. Calcd for C 15 Hi OS2Br2 9 N 5 O 0.5 H 2 O: Calculated: C = 35.45% H% = 1.98 N% = 13.78 S% = 12.62, Br = 31%, 45 found:% C 35.37% H 1.73% N 13.52% S, 12.75 Br = 31.25%.

-75• C(73) Példa: 4-[4-Amino-5-(3,5-dibrómtiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C73) képletű vegyület] -75 • C (73) Example: 4- [4-amino-5- (N-3,5-dibromothiophene-2) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C73) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-brómacetil-3,5-dibrómtiofén [lásd a C(72) példában] alkalmazásával 41 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-bromoacetyl-3,5-dibromothiophene [see Example C (72)] to give the product as a yellow powder in 41% yield. A termék olvadáspontja 254 - 255 °C. Mp 254-255 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,24 (1H, s), 8,31 (2H, széles s), 7,77 (4H, s), 7,40 (1H,s), 7,28 (2H,s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.24 (1H, s), 8.31 (2H, br s), 7.77 (4H, s), 7.40 (1H, s), 7, 28 (2H, s).

FABMS (MH + ): 536/538/540. FABMS (MH +): 536/538/540.

Elemzési eredmények a Ci4H 10 N 4 O3S3Br 2 képlet alapján: Analysis Ci4H O3S3Br 2 10 N 4 O:

számított: C % = 31,24 H % = 1,87 N % = 10,41 S % = 17,87 Br % = 29,69, talált: C % = 31,08 H % = 1,90 N % = 10,16 S % = 17,69 Br % = 29,96. Theory:% C 31.24% H 1.87% N 10.41% S, 17.87%, Br = 29.69 Found:% C 31.08% H 1.90% N 10.16% S, 17.69 Br = 29.96%.

• C(74) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)metanon [(C74) képletű vegyület] • C (74) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone [( compound C74) formula]

A (C74a) képletű 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karbonsavat készítjük el elsőként. The (C74a) of 1,5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid is prepared first. 3,86 g, 96,5 mmól NaOH 20 ml vízben készült friss oldatát hozzáadjuk 5,39 g, 32,0 mmól etil-1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karboxilát [Ohno és mtsai, Chem. Pharm. 3.86 g, 96.5 mmol of NaOH in 20 ml of fresh water was added 5.39 g, 32.0 mmol of ethyl 1,5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylate [Ohno et al, Chem. Pharm. Bull., 42, 1463-1473 (1994)] 20 ml etanolban készült oldatához. Bull., A solution of 42: 1463-1473 (1994)] in 20 ml of ethanol. 5 óra elteltével az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 38 %-os HCI alkalmazásával pH = 3 - 4-re savanyítjuk, majd a kapott fehér, szilárd anyagot szűrjük, kevés hideg 1 : 1 arányú etanol/víz eleggyel mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. After 5 hours the mixture was cooled to 0 ° C, pH 3, 38% HCl using - acidified to 4, and then the resulting white solid was filtered and small amount of cold 1: 1 mixture of ethanol / water and dried under high vacuum . 78 %-os hozammal 3,51 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 78% yield, 3.51 g of a white solid which was used without further purification.

1 H NMR (D 2 O): δ 8,49 (1H, s), 3,73 (3H, s), 2,46 (3H, s). 1 H NMR (D 2 O): δ 8.49 (1H, s), 3.73 (3H, s), 2.46 (3H, s).

Elemzési eredmények a C 6 H 8 N 2 O 2 képlet alapján: számított: C % = 51,42 H % = 5,75 N% = 19,99, talált: C% = 51,52 H % = 5,78 N% = 19,98. Calcd for C 6 H 8 N 2 O 2 Calculated: C% = 51.42 H% = 5.75 N% = 19.99 Found: C% = 51.52 H% = 5.78 N % = 19.98.

-76Ezt követően a (C74b) képletű 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karbonsav-N-metoxi-N-metil-amidot állítjuk elő. After the -76Ezt (C74b) of 1,5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid N-methoxy-N-methyl-amide was prepared. 2,01 g, 14,4 mmól 1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-karbonsav és 20 ml DMF elegyébe 6,00 g, 15,8 mmól 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónium-hexafluorofoszfátot (HATU) és 7,5 ml, 43 mmól diizopropiletilamint adunk. 2.01 g, 14.4 mmol 1,5-Dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid and 20 ml of DMF was added dropwise 6.00 g, 15.8 mmol 0- (7-azabenzotriazole-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and diisopropylethylamine was added 7.5 ml of 43 mM. 5 perc elteltével a kapott tiszta oldathoz 1,54 g, 15,79 mmól Ν,Ο-dimetilhidroxilamin-hidrogén-kloridot adunk, majd 1 óra múlva a kapott sárga oldatot kloroform és víz között megosztjuk. After 5 minutes, Ν, 1.54 g, 15.79 mmol, the resulting clear solution, Ο-dimethylhydroxylamine hydrochloride was added and after 1 h the resulting yellow solution was partitioned between chloroform and water. Az elválasztott szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, besűrítjük, majd nagyvákuumban szárítjuk. The separated organic layer was washed with water and brine, dried over potassium carbonate, concentrated and dried under high vacuum. 72 %-os hozammal 1,88 g halványbarna szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 72% yield 1.88 g of a light brown solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,36 (1H, s), 3,81 (3H, s), 3,56 (3H, s), 3,47 (3H, s), 2,45 (3H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.36 (1H, s), 3.81 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 2.45 (3H, s).

Ezt követően a (C74c) képletű 1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanont készítjük el. Subsequently, the prepared (C74c) of 1- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) ethanone of formula. 1,69 g, 9,21 mmól nyers 1,5-dimetil-1 H-imidazol-4-karbonsav-N-metoxi-N-metil-amid 55 ml THF-ben készült oldatához -78 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 8,55 ml, 12,0 mmól 1,4 mól/literes éteres CH 3 MgBr-t. was added at 1.69 g, 9.21 mmol to a solution of crude 1,5-dimethyl-1H-imidazole-4-carboxylic acid N-methoxy-N-methylamide in 55 ml of THF dropwise at -78 ° C 8, 55 mL, 12.0 mmol 1.4 mol / liter ethereal CH 3 MgBr was. Az elegyet 1 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 1 n HCI-t adunk hozzá, ezután 1 n NaOH alkalmazásával pH = 9-re lúgosítjuk, a THF eltávolítására vákuumban besűrítjük, majd 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. The mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour, then 1N HCl was added and made basic using NaOH to pH 9 with 1 N, concentrated under reduced pressure to remove the THF, and extracted with 200 ml of ethyl acetate. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük. The organic layer was separated, dried over potassium carbonate and concentrated. 94 %-os Hozammal 1,2 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 94% yield 1.2 g of a yellow solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,35 (1H, s), 3,57 (3H, s), 2,55 (3H, s), 2,53 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 7.35 (1H, s), 3.57 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.53 (3H, s).

Ezután a (C74d) képletű 2-bróm-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanont állítjuk elő a következő módon. Then, the (C74d) of 2-bromo-1- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) ethanone was prepared as follows. 464 mg, 3,36 mmól 1-(1,5-Dimetil-1H-imidazol-4-il)etanon 8,5 ml HOAc-ben készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 173 pl, 3,36 mmól brómot. 464 mg, 3.36 mmol of 1- (1,5-Dimethyl-1H-imidazol-4-yl) 8.5 ml HOAc was added dropwise at 0 ° C was added ethanone 173 pl, 3.36 mmol of bromine. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kapott nyers 2-bróm-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4* · · The mixture was kept at room temperature for 36 hours, and the resulting crude 2-bromo-1- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4 * · ·

-77-il)etanon-hidrogén-bromid-sót kiszűrjük, barna, szilárd anyag formájában nyerjük, majd minimális mennyiségű vízzel és éterrel mossuk, kloroformban oldjuk, 0 °C hőmérsékletre hütjük, NaHCO 3 -t adunk hozzá, majd vákuumban 40 °C alatti hőmérsékleten besűrítjük. -77-yl) -ethanone hydrobromide salt was filtered off as a brown solid and washed with a minimum amount of water and ether, dissolved in chloroform, cooled to 0 ° C and NaHCO 3 was added and then under vacuum at 40 ° C concentrated below. 99 %-os hozammal 719 mg sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. 99% yield 719 mg of yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,40 (1H, s), 4,68 (2H, s), 3,66 (3H, s), 2,67 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.40 (1H, s), 4.68 (2H, s), 3.66 (3H, s), 2.67 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-1-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)etanon alkalmazásával 15 %-os hozammal sötétbarna, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 275,5 - 277 °C. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-1- (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) ethanone in 15% yield using a dark brown solid having a melting point of 275.5 to 277 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,42 (1H, s), 10,42 (1H, s), 8,16 (1H, s), 7,94 (1H, széles s), 7,61 - 7,30 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J = 8,4, 1,9 Hz), 3,54 (3H, s), 2,51 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.42 (1H, s), 10.42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.94 (1H, br s), 7, 61 to 7.30 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 3.54 (3H, s), 2.51 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 354,1137, talált: 354,1132. HRFABMS (MH +): Calculated: 354.1137, Found: 354.1132.

Elemzési eredmények a Ci 6 Hi 5 N 7 OS 0,5 H 2 O 0,8 CH 3 OH képlet alapján, számított: C % = 52,00 H % = 4,99 N % = 25,27 S % = 8,26, talált: C % = 52,27 H % = 4,81 N % = 25,06 S % = 8,12. Calcd for C 6 Hi 5 N 7 OS 0.5 H 2 O 0.8 CH 3 OH O calculated: C% = 52.00 H% = 4.99 N% = 25.27 S% = 8, 26 found: C% = 52.27 H% = 4.81 N% = 25.06 S% = 8.12.

• C(75) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-diklór-3-nitrofenil)metanon [(C75) képletű vegyület] • C (75) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dichloro-3-nitrophenyl) -methanone [(C75) Compound ]

Először a (C75a) képletű 2-bróm-2',6'-diklór-3'-nitroacetofenont készítjük el. First the (C75a) of 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone is prepared. 1,3 g, 5,6 mmól 2',6'-diklór-3'-nitroacetofenon [Breslin és mtsai, J. Med. Chem., 38, 771-793 (1995)] 5 ml jégecetben készült oldatához szobahőmérsékleten 352 pl, 6,83 mmól brómot adunk. 1.3 g, 5.6 mmol of 2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone [Breslin et al, J. Med. Chem., 38, 771-793 (1995)] dissolved in 5 ml of glacial acetic acid at room temperature 352 pl , 6.83 mmol of bromine were added. A kapott elegyet 1 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és éterrel hígítjuk. The resulting mixture was heated at 80 ° C for 1 hour, then allowed to cool and diluted with ether. A szerves fázist 25 ml jéghideg vízzel, 3 x 25 ml telített vizes NaHCO 3 oldattal és 25 ml sóol-78• · dattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. The organic layer was washed with 25 ml of ice cold water and 3 x 25 ml of saturated aqueous NaHCO3 solution and 25 ml of saline 78 • · Datta, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 97 %os hozammal 1,7 g nyersterméket nyerünk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 97% yield 1.7 g of crude product as a yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,98 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,40 (2H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.40 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Bróm-2',6'-diklór-3'-nitroacetofenon és 4-(4-izotiocianátofenil)morfolin [lásd a C(54) példában] alkalmazásával kapott szilárd nyersterméket oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és EtOAc 70 : 30 arányú elegyét alkalmazzuk. 2-Bromo-2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone and 4- (4-isothiocyanatophenyl) morpholine [see Example C (54)] obtained by using the crude solid was purified by flash column chromatography eluting with hexane: EtOAc 70: 30 as the eluent. 52 %-os Hozammal sötétbarna habot nyerünk, amelynek olvadáspontja 170-172 °C. yield 52% of a dark brown foam Yielding: m.p. 170-172 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,70 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz), 3,06 (4H, dd, J = 5,0, 4,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.70 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1 H , d, J = 8.7 Hz), 7.20 to 7.30 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.70 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz), 3.06 (4H, dd, J = 5.0, 4.7 Hz).

IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225,1108 cm' 1 . IR (KBr): 3289, 2966, 2848, 1634, 1542, 1425, 1343, 1225.1108 cm 1st HRFABMS a C 20 H 17 CI 2 N 5 O 4 SNa képletre (M+Na + ): számított: 516,0276, talált: 516,0258. HRFABMS C 20 H 17 Cl 2 N 5 O 4 SNA for (M + Na +): Calculated: 516.0276, Found: 516.0258.

Elemzési eredmények a C 20 H 17 CI 2 N 5 O4S 0,35 CHCI 3 képlet alapján: számított: C % = 45,59 H % = 3,26 N % = 13,06 S % = 5,98 Cl % = 20,07, talált: C % = 45,33 H % = 3,37 N % = 12,96 S % = 5,93 Cl % = 20,27. Calcd for C 20 H 17 Cl 2 N 5 O4S 0.35 CHCl3 Calc'd: C% = 45.59 H% = 3.26 N% = 13.06 S% = 5.98 Cl% = 20 07 found:% C 45.33% H 3.37% N 12.96% S 5.93% Cl 20.27.

• C(76) Példa: 4-[4-Amino-5-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-karbonil)tiazol-2-il-aminojbenzolszulfonamid [(C76) képletű vegyület] • C (76) Example: 4- [4-amino-5- (N-1,5-dimethyl-1H-imidazol-4) thiazol-2-yl-aminojbenzolszulfonamid [(C76) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-benzolszulfonamid és 5-brómacetil-1,5-dimetil-1 H-imidazol [lásd a C(74) példában] alkalmazásával 8 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 293 - 294 °C. as a yellow solid in 8% yield using 4-Isothiocyanato-benzenesulfonamide and 5-bromoacetyl-1,5-dimethyl-1H-imidazole [Example C (74)], m.p. 293-294 ° C.

• · · • · ·

-79 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,80 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,24 (2H, s), 3,56 (3H, s), 2,52 (3H, s). -79 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.80 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.75 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.24 (2H, s), 3.56 (3H, s), 2.52 (3H, s).

HRFABMS (M+Na + ): számított: 415,0623, talált: 415,0609. HRFABMS (M + Na +): Calculated: 415.0623, Found: 415.0609.

Elemzési eredmények a Ci 5 H 16 N6O 3 S2 1,0 CH 3 OH ' 1,0 CHCI 3 képlet alapján: Calcd for C 5 H 16 3 S2 N6O 1.0 CH 3 OH '1.0 CHCl3 formula:

számított: C % = 42,53 H % = 4,45 N % = 18,26 S % = 13,93, talált: C % = 42,57 H % = 4,41 N % = 18,18 S % = 14,07. Calculated: C% = 42.53 H% = 4.45 N% = 18.26 S% = 13.93 Found:% C 42.57% H 4.41% N 18.18% S, 14.07.

• C(77) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(1,5-dimetil-1H-imidazol-4-il)metanon [(C77) képletű vegyület] • C (77) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (1,5-dimethyl-1H-imidazol-4-yl) -methanone [( C77) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin [lásd a C(54) példában] és 5-brómacetil-1,5-dimetil-1H-imidazol [lásd a C(74) példában] alkalmazásával 12 %-os hozammal halványsárga terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja >300 °C. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine [see Example C (54)] and 5-bromoacetyl-1,5-dimethyl-1H-imidazole [Example C (74)] as a pale yellow solid 12% yield, mp> 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,21 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,42 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,54 (3H, s), 3,06 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,50 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.21 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.54 (3H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.7Hz) 2.50 (3H, s).

HRFABMS (M + ): számított: 398,1525, talált: 398,1516. HRFABMS (M +): Calculated: 398.1525, Found: 398.1516.

Elemzési eredmények a C19H22N6O2S 0,2 CH 3 OH ' 0,2 CHCI 3 képlet alapján: számított: C % = 54,34 H % = 5,41 N % = 19,60 S % = 7,48, talált: C % = 54,63 H % = 5,27 N % = 19,56 S % = 7,47. Calcd for C19H22N6O2S 0.2 CH 3 OH '0.2 CHCl 3: Calc'd:% C 54.34% H 5.41% N 19.60% S, 7.48 Found: C% = 54.63 H% = 5.27 N% = 19.56 S% = 7.47.

• C(78) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-metil-5nitrotiofén-2-il)metanon [(C78) képletű vegyület] • C (78) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methyl-5nitrotiofén-2-yl) -methanone [(C78) Compound ]

Elsőként a (C78a) képletű 2-acetil-3-metil-5-nitrotiofént készítjük el a következő módon. First, prepare the (C78a) of 2-acetyl-3-methyl-5-nitrothiophene formula as follows. 5,17 g, 23,3 mmól 2-Bróm-3-metil-5-nitrotiofén [Spinelli és 5.17 g, 23.3 mmol of 2-bromo-3-methyl-5-nitrotiofén [Spinelli and

-80mtsai, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 620-622 (1975)], 8,65 ml, 25,6 mmól tributil-(1-etoxivinil)ón(IV) és 163 mg, 023 mmól diklórbisz(trifenilfoszfin)palládium(ll) és 10,5 ml toluol elegyét argongáz atmoszférában 100 °C hőmérsékleten 2,5 órán át melegítjük. -80mtsai, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 620-622 (1975)], 8.65 ml, 25.6 mmol tributyl- (1-ethoxyvinyl) tin (IV) and 163 mg, 023 mmol dichlorobis (triphenylphosphine) palladium was heated under argon (II) and 10.5 mL of toluene was added at 100 ° C for 2.5 hours. Az elegyhez 78 ml 5 %-os vizes HCI oldatot adunk, majd 60 °C hőmérsékleten 15 percig keverjük, ezután éter és víz között megosztjuk. To the mixture, 78 ml of 5% aqueous HCl solution and stirred at 60 ° C for 15 min and then partitioned between ether and water. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük, a visszamaradó anyagot 130 ml éterben oldjuk, és 2,2 ekvivalens 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént és 0,1 mól/literes éteres jódoldatot csöpögtetünk hozzá a szín néhány percen át való megmaradásáig. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated and the residue was dissolved in 130 ml of ether and 2.2 equivalents of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene and 0.1 mol / liter iodine solution in ether instilled in him the color persisted for several minutes. A kapott oldatot rövid szilikagél oszlopon engedjük át, majd vákuumban besűrítjük. The resulting solution was passed through a short column of silica gel and concentrated in vacuo. 87 %-os hozammal 3,74 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. 87% yield 3.74 g of a yellow solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,72 (1H, s), 2,58 (3H, s), 2,57 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.57 (3H, s).

A (C78b) képletű 2-brómacetil-3-metil-5-nitrotiofént a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 2-bromoacetyl-3-methyl-5-nitrothiophene formula (C78b) of 2-bromo-2'-jódacetofenon was prepared in a manner analogous to Example C (12). 230 mg, 1,24 mmól 2-Acetil-3-metil-5-nitrotiofén alkalmazásával 330 mg zavaros sárga olajat nyerünk, amely NMR szerint nyomnyi mennyiségű dibrómozott mellékterméket tartalmaz. give 330 mg of yellow cloudy oil, 230 mg, 1.24 mmol of 2-acetyl-3-methyl-5-nitrotiofén, that contains a trace amount of dibrominated byproduct by NMR. Az így kapott anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk. This material was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,75 (1H, s), 4,28 (2H, s), 2,60 (2H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.75 (1H, s), 4.28 (2H, s), 2.60 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-brómacetil-3-metil-5-nitrotiofén alkalmazásával 23 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja >300 °C. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)], and 2-bromoacetyl-3-methyl-5-nitrotiofén 23% yield using a yellow solid, mp> 300 ° C .

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,50 (1H, d, J = 14,3 Hz), 11,01 (1H, széles s), 8,40 (2H, széles s), 8,21 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,63 (1H, széles s), 7,52 (1H, széles s), 7,36 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,33 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, d, J = 14.3 Hz), 11.01 (1H, br s), 8.40 (2H, br s), 8.21 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.63 (1H, br s), 7.52 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 11.0 Hz) 2.33 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): HRFABMS (MH +):

-81 számított: 401,0491, talált: 401,0474. -81 calculated: 401.0491, found: 401.0474.

Elemzési eredmények a C-| Analysis for C | 6 H 12 N 6 C>3S 2 0,7 H 2 O 0,8 CH 3 0H képlet alapján: számított: C % = 46,00 H % = 3,81 N% = 19,16 S% = 14,62, talált: C% = 45,92 H % = 3,50 N% = 19,096 S % = 14,59. C 6 H 12 N 6> 3 S 2 0.7 H 2 O on the basis of 0.8 CH 3 0H: Calc'd:% C 46.00% H 3.81% N 19.16% S 14.62 found: C% = 45.92 H% = 3.50 N% = 19.096 S% = 14.59.

• C(79) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,6-difluorfenil)metanon [(C79) képletű vegyület] • C (79) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C79) compound]

Elsőként a (C79a) képletű 2-bróm-2',6'-difluoracetofenont állítjuk elő a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon. The first (C79a) of 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenont is prepared from 2-bromo-2'-jódacetofenon prepare Example C (12) is prepared analogously. 703 mg, 4,5 mmól 2',6'-difluoracetofenon alkalmazásával 96 %-os hozammal 1,01 g halványsárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. gave 1.01 g of a pale yellow oil in 96% yield using the 703 mg, 4.5 mmol of 2 ', 6'-difluoracetofenon which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,56 - 7,42 (1H, m), 7,07 - 6,98 (2H, m), 4,38 (2H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 7.56 to 7.42 (1H, m), 7.07 to 6.98 (2H, m), 4.38 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon alkalmazásával 78 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga kristályok formájában, a termék olvadáspontja 194 - 200 °C. . (.. Engl Transl) applying J. Chem, 24, 818-822 (1990)], and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon obtained in 78% yield the product as yellow crystals, mp 194 - 200 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,45 (1H, s), 10,86 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,16 (2H, széles s), 7,80 (1H, széles s), 7,59 - 7,44 (2H, m), 7,22 - 7,11 (3H, m). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.45 (1H, s), 10.86 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.16 (2H, br s), 7.80 (1H, br s), 7.59 to 7.44 (2H, m), 7.22 to 7.11 (3H, m).

HRFABMS (MH + ): számított: 372,0731, talált: 372,0725. HRFABMS (MH +): Calculated: 372.0731, Found: 372.0725.

Elemzési eredmények a Ci7HuN 5 OSF 2 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,68 H % = 3,18 N % = 18,41 S % = 8,43, talált: C % = 53,73 H % = 3,14 N % = 18,32 S % = 8,53. Analysis Ci7HuN 5 OSF 2 O 0.5 H 2 O: Calculated: C% = 53.68 H% = 3.18 N% = 18.41 S% = 8.43 Found:% C = 53, 73% H 3.14% N 18.32% S, 8.53.

-82• C(80) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C80) képletű vegyület] -82 • C (80) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) methanone of formula [(C80) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példában] és 2-bróm2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 71 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 168- 170 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [see Example C (70)], and as a yellow solid in 71% yield using 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] melting at 168 DEG-170 DEG.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,62 (1H, s), 8,11 (2H, széles s), 7,54 - 7,43 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,20 - 7,10 (2H, m), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,08 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,41 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,19 (3H, s)· 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.62 (1H, s), 8.11 (2H, br s), 7.54 to 7.43 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.20 to 7.10 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.08 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.41 (4H, t, J = 4.8Hz), 2.19 (3H, s) ·

IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm' 1 . IR (KBr): 2942, 2809, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1238, 1002 cm-first HRFABMS (MH + ): számított: 430,1513, talált: 430,1502. HRFABMS (MH +): Calculated: 430.1513, Found: 430.1502.

Elemzési eredmények a C21H21N5OSF2 0,3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 58,00 H % = 5,01 N % = 16,10 S % = 7,37, talált: C % = 57,98 H % = 4,92 N % = 16,08 S % = 7,42. Analysis C21H21N5OSF2 0.3H 2 O Calcd: C = 58.00% H% = 5.01 N% = 16.10 S% = 7.37 Found: C% = 57.98 H% 4.92% N 16.08% S, 7.42.

• C(81) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-diklór-4-trifluormetilfenil)metanon [(C81) képletű vegyület] • C (81) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-dichloro-4-trifluoromethylphenyl) -methanone [(C81 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példában] és 2-bróm-2',6'-diklór-4'-trifluormetilacetofenon alkalmazásával, etií-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 68 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga tükristályok formájában. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [see Example C (70)] and recrystallization using 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-4'-trifluormetilacetofenon, ethyl acetate and hexane to 68% yield to afford the product as yellow needles. A termék olvadáspontja 239 - 240 °C. Mp 239-240 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,00 (2H, s), 7,28 (2H, széles s), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,20 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.00 (2H, s), 7.28 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.10 (4H , dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.20 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm' 1 . IR (KBr): 3377, 3283, 2942, 2813, 1598, 1542, 1513, 1425 cm-first

V V

-83*ν· *»·* **'♦ * Ν · * -83 * »* · ** '* ♦

FABMS (M+Na + ): 552. FABMS (M + Na +): 552nd

Elemzési eredmények a C22H20CI2F3N5OS 0,8 H 2 O 0,7 CeCH^ képlet alapján: Analysis C22H20CI2F3N5OS 0.8 H 2 O 0.7 Cech ^ O:

számított: C % = 52,00 H % = 5,23 N % = 11,57 S % = 5,30 Cl % = 11,72, talált: C % = 51,94 H % = 4,98 N % = 11,18 S % = 5,20 Cl % = 11,48. Calculated: C% = 52.00 H% = 5.23 N% = 11.57 S% = 5.30 Cl% = 11.72 Found:% C 51.94% H 4.98% N 11.18% S 5.20% Cl 11.48.

• C(82) Példa: N-{3-[4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-karbonil]-2,4-diklórfenil}acetamid [(C82) képletű vegyüíet] • C (82) Example: N- {3- [4-carbonyl-5-amino-2- (1H-benzimidazol-6-yl) amino] -2,4-dichlorophenyl} acetamide [(C82) compound had the formula ]

Elsőként a (C82a) képletű 3'-amino-2',6'-diklóracetofenont készítjük el a következő módon. First, the prepared (C82a) of 3'-amino-2 ', 6'-dichloroacetophenone in the following manner. 7,70 g, 34,2 mmól SnCI 2 2 H 2 O 20 ml 6 n vizes HCI-ben készült oldatához 4,00 g, 17,1 mmól 2',6'-diklór-3'-nitroacetofenont [Breslin és mtsai, J. Med. Chem., 38, 771-793 (1995)] adunk. 7.70 g, 34.2 mmol in 2 SnCl 2 H 2 O 20 ml of 6N aqueous HCl was added 4.00 g, 17.1 mmol of 2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone [Breslin et al J. Med. Chem., 38, 771-793 (1995)] was added. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk, majd hagyjuk lehűlni és óvatosan vízmentes Na 2 CO3-t adunk hozzá. The resulting mixture was refluxed for 5 hours under reflux, allowed to cool and carefully anhydrous Na 2 CO 3 was added. A kapott fehér csapadékot szűrjük, és kloroformmal mossuk. The resulting white precipitate was filtered and washed with chloroform. A szerves fázist félretesszük, és a vizes fázist 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. The organic phase is discarded, and the aqueous layer was extracted with chloroform 3 x 50 ml. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A kapott fekete olajat oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként EtOAc és hexán 20 : 80 arányú elegyét alkalmazzuk. The resulting black oil was purified by flash column chromatography with EtOAc and hexane gradient to 20: 80 is used as eluent. 75 %-os hozammal 2,6 g halványbarna olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. 75% yield 2.6 g of a pale brown oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,12 (2H, széles s), 2,56 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12 (2H, br s); 2.56 (3H, s).

Ezután a (C82b) képletű N-(3-acetil-2,4-diklórfenil)acetamidot állítjuk elő. Then, the (C82b) of N- (3-acetyl-2,4-dichlorophenyl) acetamide is prepared from. 2,40 g, 11,8 mmól 3'-amino-2',6'-diklóracetofenon 25 ml jégecetben készült oldatához 5,56 ml, 58,8 mmól ecetsav-anhidridet adunk. 2.40 g, 11.8 mmol 3'-amino-2 ', 6'-dichloroacetophenone 5.56 mL, 58.8 mmol of acetic anhydride dissolved in 25 ml of glacial acetic acid. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és 100 ml éterrel hígítjuk. The resulting mixture was refluxed for 2 hours and then allowed to cool and diluted with 100 ml ether. A szerves fázist 2 x 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban besűrítjük, majd n-heptánnal azeotróposan desztilláljuk. The organic layer was washed with 2 x 50 ml water, dried over magnesium sulfate, concentrated in vacuo and azeotroped with n-heptane. 2,3 g «·* » 2.3 g «· *»

-84- ' * ··* halványfehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. -84- '·· * * as a pale white solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,38 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, széles s), 7,34 (1H, d, J = 9,0 Hz), 2,60 (3H, s), 2,22 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz) 2.60 (3H, s), 2.22 (3H, s).

A (C82c) képletű N-(3-brómacetil-2,4-diklórfenil)acetamidot a 2-bróm-2',6'-diklór-3'-nitroacetofenon előállítására a C(75) példában leírttal analóg módon készítjük. The (C82c) N- (3-bromoacetyl-2,4-dichlorophenyl) acetamide is prepared from 2-bromo-2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone prepare Example C (75) is prepared analogously. N-(3-acetil-2,4-diklórfenil)acetamid alkalmazásával 100 %-os hozammal halványbarna olaj nyersterméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. N- (3-acetyl-2,4-dichlorophenyl) as a light brown oil in 100% yield using the crude acetamide which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 8,48 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60 (1H, széles s), 7,38 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,40 (2H, s), 2,2 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 8.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 9.0 Hz); 4.40 (2H, s), 2.2 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és N-(3-brómacetil-2,4-diklórfenil)acetamid alkalmazásával kapott terméket oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként MeOH és CH 2 CI 2 10 : 90 arányú elegye és HOAc, MeOH és CH 2 CI 2 1 : 10 : 90 arányú elegye közötti lépcsős gradienst alkalmazunk, 56 %-os hozammal sárga habot nyerünk, amely 200 °C fölött bomlik. Product obtained using Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] and N- (3-bromoacetyl-2,4-dichlorophenyl) acetamide was purified by flash column chromatography, eluting with MeOH-CH 2 Cl using a step gradient between a mixture ratio of 90, was obtained 56% yield of a yellow foam, which decomposed above 200 ° C, and a mixture of HOAc, MeOH and CH 2 Cl 2 90 ratio of 1: 2: 10 10th

1 H NMR (DMSO-de): δ 9,90 (1H, s), 8,20 (1H, s), 7,84 - 7,96 (1H, m), 7,68 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,20 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 9.90 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.84 to 7.96 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 2.20 (3H, s).

IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm' 1 . IR (KBr): 3295, 1625, 1525, 1425 cm-first

HRFABMS (MH + ): számított: 461,0354, talált: 461,0344. HRFABMS (MH +): Calculated: 461.0354, Found: 461.0344.

Elemzési eredmények a Ci9H 15 N 6 O 2 SH 2 O ' 3 HOAc képlet alapján: számított: C % = 45,53 H % = 4,28 N % = 12,74 S % = 4,86 Cl % = 10,75, talált: C % = 45,93 H % = 4,08 N % = 12,49 S % = 4,83 Cl % = 10,45. Analysis Ci9H 15 N 6 O 2 SH 2 O 'HOAc 3 O: 45.53% C,% H = 4.28% N 12.74% S 4.86% Cl 10.75 found: C% = 45.93 H% = 4.08 N% = 12.49 S% = 4.83 Cl% = 10.45.

-85• C(83) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(3-metilbifenil-2-il)metanon [(C83) képletü vegyület] -85 • C (83) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methylbiphenyl-2-yl) -methanone [(C83) a compound of Formula ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin [lásd a C(54) példát] és 2-brómacetil-3-metilbifenil [lásd a C(67) példát] alkalmazásával 29 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 125-135 °C. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) morpholine [Example C (54)] and 29% yield a yellow solid using 2-bromoacetyl-3-methylbiphenyl [Example C (67)], melting point 125- 135 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,40 (1H, s), 7,86 (2H, s), 7,42 - 7,24 (9H, m), 7,19 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz), 3,07 (4H, t, J = 4,4 Hz), 2,26 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.40 (1H, s), 7.86 (2H, s), 7.42 to 7.24 (9H, m), 7.19 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.73 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4 4 Hz), 2.26 (3H, s).

HRFABMS (M + ): számított: 471,1855, talált: 471,1839. HRFABMS (M +): Calculated: 471.1855, Found: 471.1839.

Elemzési eredmények a C27H26N4O2S 1,0 CF 3 CO 2 H képlet alapján: számított: C % = 59,58 H % = 4,66 N % = 9,58 S % = 5,48, talált: C % = 59,41 H % = 5,01 N % = 9,26 S% = 5,18. Calcd for C27H26N4O2S 1.0 CF3 CO2 H Calc'd: C, 59.58% H% = 4.66 N% = 9.58 S% = 5.48 Found:% C = 59.41 H% = 5.01 N% = 9.26 S% = 5.18.

• C(84) Példa: [4-Amino-2-(4-morfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2-bróm-6metilfenil)metanon [(C84) képletü vegyület] • C (84) Example: [4-Amino-2- (4-morpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-bromo-6metilfenil) -methanone [(C84) a compound of formula]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)morfolin [lásd a C(54) példát] és 2,2'-dibróm-6'-metilacetofenon [lásd a C(66) példát] alkalmazásával kapott szilárd nyersterméket MeOH és CHCI 3 elegyével eldörzsölve 22 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 105-125 °C. Crude solid (4-Isothiocyanato-phenyl) using morpholine 4- [Example C (54)] and 2,2'-dibromo-6'-metilacetofenon [Example C (66)] and triturated with MeOH in CHCl 3 with a mixture of 22% yield as a yellow solid, mp 105-125 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,57 (1H, s), 8,01 (2H, széles s), 7,46 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 - 7,18 (4H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,74 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,09 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,20 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.57 (1H, s), 8.01 (2H, brs), 7.46 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.39 to 7 18 (4H, m), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.20 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 73,0647/475, talált: 473,0657/475. HRFABMS (MH +): Calculated: 73.0647 / 475, found 473.0657 / 475th

-86·»·*» -86 · »· *»

Elemzési eredmények a C 2 iH 2 iN 4 O 2 SBr 0,7 MeOH 0,6 CHCI 3 képlet alapján: Calcd for C 2 H 4 O 2 2 IN SBR 0.7 0.6 MeOH in CHCl3 formula:

számított: C % = 47,60 H % = 4,37 N % = 9,98 S % = 5,71, talált: C % = 47,95 H % = 4,05 N % = 9,77 S % = 5,51. Calculated: C% = 47.60 H% = 4.37 N% = 9.98 S% = 5.71 Found:% C 47.95% H 4.05% N 9.77% S, 5.51.

• C(85) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C85) képletű vegyület] • C (85) Example: 4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C85) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocionátobenzolszulfonamid és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példát] alkalmazásával 69 %-os hozammal nyerjük a terméket halványsárga kristályos formában, a termék olvadáspontja 258 - 260 °C. Using 4-lzotiocionátobenzolszulfonamid and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [Example C (79)] is obtained in 69% yield of the product as a light yellow crystalline solid, mp 258-260 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,20 (1H, s), 8,20 (2H, széles s), 7,79 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,61 - 7,49 (1H, m), 7,26 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (1H, s), 8.20 (2H, br s), 7.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.74 ( 2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 to 7.49 (1H, m), 7.26 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz); 7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz).

ÍR (KBr)·. IR (KBr) ·. 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm' 1 . 3310, 1622, 1599, 1547, 1525, 1467, 1425, 1410, 1318, 1156 cm-first HRFABMS (MH + ): számított: 411,0397, talált: 411,0410. HRFABMS (MH +): Calculated: 411.0397, Found: 411.0410.

Elemzési eredmények a Ci6H 12 N 4 O 3 S 2 F 2 0,7 CH 3 OH képlet alapján: számított: C % = 46,34 H % = 3,45 N % = 12,94 S % = 14,82, talált: C % = 46,19 H % = 3,12 N % = 12,83 S % = 14,94. Analysis Ci6H 12 N 4 O 3 S 2 F 2 0.7 CH 3 OH Calcd: C 46.34% H% = 3.45 N% = 12.94 S% = 14.82 Found : 46.19% C,% H = 3.12% N 12.83% S, 14.94.

• C(86) Példa: N-(3-{4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-karbonil}-2,4-díklórfenil)acetamid [(C86) képletű vegyület] • C (86) Example: N- (3- {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazole-5-carbonyl} -2,4-dichlorophenyl) acetamide [(C86 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazín [lásd a C(70) példát] és N-(2-brómacetil-3-klórfenil)acetamid [lásd a C(82) példát] alkalmazásával EtOH és CHCI 3 elegyéből történő kristályosítást követően 13 %-os hozammal 60 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 195197 °C. Acetamide [Example C (82)] using 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [Example C (70)] and N- (2-bromoacetyl-3-chlorophenyl) crystallization from EtOH and CHCl 3 to a mixture of after 13% yield, 60 mg of product as a yellow solid, mp 195 197 ° C.

» « »«

-87 1 H NMR (DMSO-de): δ 10,62 (1H, s), 9,62 (1H, s), 7,90 (1H, széles s), 7,78 (1H, dd, J = 8,9, 4,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, széles s), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, dd, J = 5,1, 4,6 Hz), 2,42 (4H, dd, J = 5,1,4,6 Hz), 2,18 (3H, s), 2,08 (3H, s). -87 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.62 (1H, s), 9.62 (1H, s), 7.90 (1H, br s), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 4.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.30 (2H, br s), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz ), 3.08 (4H, dd, J = 5.1, 4.6 Hz), 2.42 (4H, dd, J = 5,1,4,6 Hz), 2.18 (3H, s) 2.08 (3H, s).

IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613,1525, 1437, 1382, 1299 cm' 1 . IR (KBr): 3260, 3025, 2801, 1666, 1613.1525, 1437, 1382, 1299 cm-first HRFABMS (M+Na + ): számított: 541,0956, talált: 541,0970. HRFABMS (M + Na +): Calculated: 541.0956, Found: 541.0970.

Elemzési eredmények a C23H24CI2N6O2S 0,5 H 2 O 0,4 EtOH képlet alapján: számított: C % = 52,27 H % = 5,05 N % = 15,37 S % = 4,86 Cl % = 12,97, talált: C % = 52,13 H % = 5,09 N % = 15,13 S % = 5,78 Cl % = 12,96. Calcd for C23H24CI2N6O2S 0.5 H2O 0.4 EtOH: C% = 52.27 H% = 5.05 N% = 15.37 S% = 4.86 Cl% = 12.97, found: C% = 52.13 H% = 5.09 N% = 15.13 S% = 5.78 Cl% = 12.96.

• C(87) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-3-metiltiofén-2-il-metanon [(C87) képletű vegyület] • C (87) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} -3-methylthiophene Compound-2-yl-methanone [(C87) ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példát] és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példát] alkalmazásával, EtOH és CHCI 3 elegyéből történő átkristályosítást követően 75 %-os hozammal sötétsárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 237,0-237,5 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [Example C (70)] and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [Example C (19)], there was, after recrystallization from EtOH and CHCl 3 mixture of 75% - os to yield a dark yellow solid, mp 237.0 to 237.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,50 (1H, s), 8,10 (1H, széles s), 7,56 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,96 (3H, m), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz), 2,45 (4H, dd, J = 4,9, 4,7 Hz), 2,38 (3H, s), 2,24 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, s), 8.10 (1H, br s), 7.56 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 ( 2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (3H, m), 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz), 2.45 (4H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).

IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm' 1 . IR (KBr): 3484, 3319, 2943, 2809, 1593, 1546, 1414 cm-first

HRFABMS (MH + ): számított: 414,1422, talált: 414,1408. HRFABMS (MH +): Calculated: 414.1422, Found: 414.1408.

Elemzési eredmények a C20H23N5OS2 3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,34 H % = 5,68 N % = 16,72 S % = 15,31, talált: C % = 57,01 H % = 5,72 N % = 16,41 S % = 15,34. Calcd for C20H23N5OS2 3 H 2 O Calculated: C = 57.34% H% = 5.68 N% = 16.72 S% = 15.31 found: C% = 57.01 H% = 5 , 72% N, 16.41% S, 15.34.

-88• C(88) Példa: Transz-3RS-Amino-4RS-{4-[4-amino-5-(3,5-diklórpiridin-4-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzoil}dihidrofurán-2-on [(C88) képletű vegyület] -88 • C (88) Example: trans-3RS-Amino-4RS- {4- [4-amino-5- (N-3,5-dichloro-4) thiazol-2-ylamino] -benzoyl} dihydrofuran 2-one [(C88) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocionátobenzoil-DL-homoszerin-lakton és 4-brómacetil-3,5-diklórpiridin [lásd a C(63) példát] alkalmazásával, oszlopkromatográfiás tisztítást követően, amelynél eluensként 10 % MeOH tartalmú CHCI 3 -t alkalmazunk, 79 %-os hozammal 203 mg amorf, sárga, szilárd terméket nyerünk, amely 150 °C fölött bomlik. Using 4-lzotiocionátobenzoil-DL-homoserine lactone and 4-bromoacetyl-3,5-dichloropyridine [Example C (63)], after purification by column chromatography, which eluted with 10% MeOH in CHCl 3 -t 79% to yield 203 mg of an amorphous yellow solid, which decomposes above 150 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,17 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,76 (2H, s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,73 (1H, q, J = 9,3 Hz), 4,42 (1H, ddd, J = 8,9, 8,7, 1,8 Hz), 4,27 (1H, ddd, J = 10,0, 8,7, 6,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.17 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.76 (2H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.73 (1H, q, J = 9.3 Hz), 4.42 (1H, ddd, J = 8.9, 8.7, 1.8 Hz), 4.27 (1H, ddd, J = 10.0, 8.7, 6.7 Hz).

IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm' 1 . IR (KBr): 3284, 1774, 1610, 1524, 1459, 1423, 1348, 1306, 1180 cm-first HRFABMS a C2oH 15 CI 2 N50 4 SNa képletre (M+Na + ): számított: 514,0120, talált: 514,0133. HRFABMS C2oH 15 Cl 2 N 50 4 SNA for (M + Na +): Calculated: 514.0120, Found: 514.0133.

Elemzési eredmények a C2oH 15 Cl2N 5 04S 0,25 H 2 O 0,6 CHCI 3 képlet alapján: Calcd for C2oH Cl2N 5 04S 15 0.25 H 2 O, 0.6 CHCl3 formula:

számított: C % = 43,52 H % = 2,85 N % = 12,32 Cl % = 23,70 S % = 5,64, talált: C % = 43,31 H % = 2,78 N % = 12,46 Cl % = 24,07 S % = 5,63. Theory:% C 43.52% H 2.85% N 12.32% Cl 23.70% S, 5.64% Found: C = 43.31% H = 2.78% N 12.46% Cl 24.07% S, 5.63.

• C(89) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,6-diklór-3-nitrofenil)metanon [(C89) képletű vegyület] • C (89) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dichloro-3-nitrophenyl) -methanone [(C89) Compound ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Bróm-2',6'-diklór-3'-nitroacetofenon [lásd a (C75) példát] és 6izotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 2-Bromo-2 ', 6'-dichloro-3'-nitroacetophenone [see (C75) Example] and 6izotiocianáto-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] alkalmazásával oszlopkromatográfiás tisztítást követően, amelyhez eluensként 1 % HOAC/10 % MeOH/CH 2 CI 2 elegyet alkal-89mazunk, 26 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 250 - 252 °C. Chem. J. (Engl. Transl.) Using 24, 818-822 (1990)], after purification by column chromatography, which was obtained in MeOH / CH 2 Cl 2 mixture alkaline 89mazunk, 26% yield from 1% HOAc / 10% eluent of yellow powder, mp 250-252 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,18 (1H, s), 8,00 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, széles d, J = 8,1 Hz), 7,24 - 7,10 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.18 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz) 7.52 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 7.24 to 7.10 (2H, m).

IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm' 1 . IR (KBr): 3385, 1607, 1500 cm-first

HRFABMS a Ci 7 H 9 CI 2 N 6 O 3 S képletre (MH + ): számított: 447,9930, talált: 447,9930. HRFABMS for C 7 H 9 Cl 2 N 6 O 3 S Calcd (MH +): Calculated: 447.9930, Found: 447.9930.

Elemzési eredmények a Ci 7 HiqCI 2 N 6 O3S 0,1 H 2 O 1 MeOH 0,7 HOAc 0,1 CH 2 CI 2 képlet alapján: számított: C % = 43,30 H % = 3,35 N % - 15,54 S % = 5,93 Cl % = 14,42, talált: C % = 43,26 H % = 3,01 N % = 14,74 S % = 7,14 Cl % = 14,74. Analysis calculated for C 2 F 6 7 HiqCI O3S 0.1 H 2 O 0.7 MeOH 1 HOAc 0.1 CH2 Cl2 Calculated: C% = 43.30 H% = 3.35 N% - 15 , 54% S, 5.93% Cl, 14.42; found: C% = 43.26 H% = 3.01 N% = 14.74 S% = 7.14 Cl% ​​= 14.74.

• C(90) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,5-dimetiltiofén-3-il)metanon [(C90) képletű vegyület] • C (90) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,5-dimethylthiophen-3-yl) -methanone [(C90 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-Brómacetil-2,5-dimetiltiofén [lásd a C(50) példában] és 1-(4-izotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példát] alkalmazásával oszlop flash kromatográfiás tisztítást követően, amelyhez eluensként 5 és 10 % közötti metanolt tartalmazó diklórmetán lépcsős gradiens eluenst alkalmazunk, 70 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 205 - 206 °C. 3-bromoacetyl-2,5-dimethylthiophene [see Example C (50)] and using 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-methylpiperazine [Example C (70)], after purification by flash chromatography column, eluting with 5 and methanol in dichloromethane to 10% using a step gradient eluent obtained in 70% yield as a yellow solid, mp 205-206 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,50 (1H, s), 8,00 (2H, széles s), 7,48 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,80 (1H, s), 3,10 (4H, dd, J = 5,0, 4,4 Hz), 2,46 (4H, t, J = 4,7 Hz), 2,42 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,24 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.50 (1H, s), 8.00 (2H, br s), 7.48 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.95 (2H , d, J = 8.7 Hz), 6.80 (1H, s), 3.10 (4H, dd, J = 5.0, 4.4 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.42 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.24 (3H, s).

IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm' 1 . IR (KBr): 3154, 2944, 2804, 1609, 1543, 1516, 1420, 1296 cm-first

HRFABMS a C 2 iH 26 N 5 OS 2 (MH + ): számított: 428,1579, • β HRFABMS C 2 H 26 N 5 OS 2 (MH +): Calculated: 428.1579, • β

-90talált: 428,1566. -90talált: 428.1566.

Elemzési eredmények a C21H25N5OS2 0,7 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,30 H % = 6,04 N % = 15,91 S % = 14,57, talált: C % = 57,19 H % = 6,06 N % = 15,77 S % = 14,55. Calcd for C21H25N5OS2 0.7 H 2 O: Calc'd:% C 57.30% H 6.04% N 15.91% S, 14.57 Found: C% = 57.19 H% = 6.06 N% = 15.77 S% = 14.55.

• C(91) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-amino-4-bróm-2,6-diklórfenil)metanon [(C91) képletű vegyület] • C (91) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-amino-4-bromo-2,6-dichlorophenyl) -methanone [( C91) a compound of formula]

Elsőként a (C91a) képletű 3'-amino-4'-bróm-2',6'-diklóracetofenont készítjük el a következő módon. First, the prepared (C91a) of 3'-amino-4'-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone in the following manner. 2,15 g, 11,3 mmól 3'-Amino-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(82) példát] 8,7 ml HOAc-ben készült oldatát argongáz atmoszférában gondosan gáztalanítjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, brómot adunk hozzá és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. carefully degassed, 2.15 g, 11.3 mmol 3'-amino-2 ', 6'-dichloroacetophenone [Example C (82)] 8.7 mL of HOAc was added dropwise, under argon, cooled to 0 ° C, of bromine were added and the mixture allowed to warm to room temperature. 0,5 Óra elteltével az elegyet jég/víz eleggyel hígítjuk, és éterrel extraháljuk. After 0.5 hours the mixture was diluted with ice / water and extracted with ether. Az egyesített éteres fázisokat telített vizes NaHCO 3 oldattal és sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük. Wash the combined ether phases with saturated aqueous NaHCO3 solution and brine, dried over potassium carbonate and concentrated. 90 %-os hozammal 2,87 g szilárd barna terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 90% yield 2.87 g of brown solid product, which was used without further purification.

A (C91b) képletű 3'-amino-2,4'-dibróm-2',6'-diklóracetofenont az 5-brómacetil-4-metil-1 H-imidazol előállítására a C(40) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C91b) 3'-amino-2,4'-dibromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone prepared in an analogous manner to that described for Example C (40) 5-bromoacetyl-4-methyl-1H-imidazole in the preparation. 3'-Amino-4'-bróm-2',6'-diklóracetofenon alkalmazásával, oszlopkromatográfiás tisztítást követően, amelyhez eluensként 2,5-5 % CH 2 CI 2 /hexán lépcsős gradienst alkalmazunk, 22 %-os hozammal 725 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 3'-Amino-4'-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone applying, after purification by column chromatography, eluting with 2.5-5% CH 2 Cl 2 / hexanes step gradient was used, 22% yield, 725 mg of a white, solid which was used without further purification. A később lejövő frakciókból 33 %-os hozammal nyerjük vissza a kiindulási anyagot. The effluent from later fractions recovered starting material in 33% yield.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem. J. (Engl. TransI.), 24, 818-822 (1990)] és 3'-amino-2,4'-dibróm-2',6'-diklóracetofenon alkalmazásával 34 %-os hozammal nyerjük a terméket halványsárga kristályok formájában. using Chem. J. (Engl. Trans.), 24, 818-822 (1990)] and 3'-amino-2,4'-dibromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone, to give the product as a light yellow yield 34% as crystals. A termék olvadáspontja 227 - 230 °C. Mp 227-230 ° C.

« · · «· ·

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,48 (1H, széles s), 10,85 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,06 (2H, széles s), 7,80 (1H, széles s), 7,34 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,75 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.48 (1H, br s), 10.85 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (2H, br s), 7, 80 (1H, br s), 7.34 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5 75 (2H, s).

FABMS (MH + ): számított: 498,9333, talált: 498,9312. FABMS (MH +): Calculated: 498.9333, Found: 498.9312.

Elemzési eredmények a Ci 7 HnN 6 OSCI 2 Br 0,8 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 39,83 H % = 2,48 Ν % = 16,39 S % = 6,26, talált: C % = 39,92 H % = 2,43 N % = 16,26 S % = 6,14. Analysis calculated for C 7 E A. Oscik 6 Br 2 O 0.8 H 2 O: Calculated: C% = 39.83 H% = 2.48% Ν = 16.39 S% = 6.26 Found:% C = 39.92 H% = 2.43 N% = 16.26 S% = 6.14.

• C(92) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,5-diklórtiofén-3-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C92) képletű vegyület] • C (92) Example: 4- [4-amino-5- (N-2,5-dichloro-3) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C92) compound]

A (C92a) képletű 3-brómacetil-2,5-diklórtiofént a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 3-bromoacetyl-2,5-diklórtiofént formula (C92a) of 2-bromo-2'-jódacetofenon was prepared in a manner analogous to Example C (12). 2,0 g, 10,2 mmól 3-Acetil-2,5-diklórtiofén alkalmazásával 100 %-os hozammal 2,9 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2.9 g yellow oil was obtained in 100% yield 2.0 g, 10.2 mmol of 3-acetyl-2,5-dichlorothiophene, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,25 (1H, s), 4,40 (2H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.25 (1H, s), 4.40 (2H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 3-brómacetil-2,5-diklórtiofén alkalmazásával 65 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 274 - 276 °C. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 3-bromoacetyl-2,5-dichloro obtained in 65% yield as a yellow solid, mp 274-276 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,20 (1H, s), 8,24 (2H, széles s), 7,80 (4H, s), 7,33 (1H, s), 7,31 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (1H, s), 8.24 (2H, br s), 7.80 (4H, s), 7.33 (1H, s), 7, 31 (2H, s).

FABMS (MH + ): 449/451. FABMS (MH +): 449/451.

Elemzési eredmények a Ci4HioN40 3 S 3 CI 2 képlet alapján: Analysis Ci4HioN40 3 S 3 Cl 2 O:

számított: C % = 37,42 H % = 2,24 N % = 12,47 S % = 21,41 Cl % = 15,78, talált: C % = 37,56 H % = 2,19 N % = 12,39 S % = 21,29 Cl % = 15,71. Calculated: C% = 37.42 H% = 2.24 N% = 12.47 S% = 21.41 Cl% = 15.78 Found:% C 37.56% H 2.19% N 12.39% S 21.29% Cl 15.71.

• C(93) Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(2,5-diklórtiofén-3-il)metanon [(C93) képletű vegyület] • C (93) Example: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (2,5-Dichloro-3-yl) -methanone [(C93) Compound ]

-92• · · · · · ·· ·· · « ··· -92 • · · · · · · ·· ·· "· · ·

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 6-lzotiocianáto-1 H-benzimidazol [lásd Boev és mtsai, Pharm. 6-Isothiocyanato-1H-benzimidazole [see Boev et al, Pharm. Chem., J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] és 3-brómacetil-2,5-diklórtiofén [lásd a C(92) példában] alkalmazásával, THF-val való lecsapást követően 52 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja >300 °C. Chem. J. (Engl. Transl.), 24, 818-822 (1990)] and 3-bromoacetyl-2,5-dichloro [see Example C (92)] after precipitation using THF with 52% of yield to afford the product as an amorphous yellow solid, mp> 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 12,52 (1H, széles s), 10,89 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,21 (2H, széles s), 7,90 (1H, széles s), 7,60 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,28 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 8,4 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 12.52 (1H, br s), 10.89 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.21 (2H, br s), 7, 90 (1H, br s), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz).

ESIMS (MH + ): 410/412. ESIMS (MH +): 410/412.

Elemzési eredmények a Ci 5 H 9 N 5 OS2Cl2 0,1 HCI 0,6 THF képlet alapján: számított: C % = 45,71 H % = 3,06 N % = 15,32 S % = 14,03 Cl % = 16,28, talált: C % = 45,84 H % = 2,83 N % = 15,01 S % = 14,27 Cl % = 16,00. Calcd for C 5 H 9 N 5 OS2Cl2 HCl 0.1 0.6 THF: Theory:% C 45.71% H 3.06% N 15.32% S 14.03% Cl 16.28 found: C% = 45.84 H% = 2.83 N% = 15.01 S% = 14.27 Cl% = 16.00.

• C(94) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(3-metil-5-nitrotiofén-2-il)metanon [(C94) képletű vegyület] • C (94) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (3-methyl-5-nitrotiofén-2-yl) -methanone [ (C94) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példát] és 2-brómacetil-3-metil-5-nitrotiofén [lásd a C(78) példát] alkalmazásával, vizes etanollal való lecsapás után 64 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sötétbarna, szilárd anyag formájában. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [Example C (70)] and 2-bromoacetyl-3-methyl-5-nitrotiofén [Example C (78)], there was, after precipitation with aqueous ethanol 64% yield to afford the product as an amorphous dark brown solid.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,88 (1H, s), 8,38 (2H, széles s), 8,04 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,35 (4H, széles s), 3,15 (4H, széles s), 2,34 (3H, s), 2,28 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.88 (1H, s), 8.38 (2H, br s), 8.04 (1H, s), 7.38 (2H, d, J = 9, 0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, br s), 3.15 (4H, br s), 2.34 (3H, s), 2 28 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 459,1273, talált: 459,1259. HRFABMS (MH +): Calculated: 459.1273, Found: 459.1259.

-93• · · · • · · ♦ • · · · · · • · · · · # -93 • • · · · · · · · · · ♦ • • · · · · · #

Elemzési eredmények a C20H22N6O3S2 0,8 H 2 O 0,2 EtOH képlet alapján: számított: C % = 50,81 H % = 5,81 N % = 17,43 S % = 13,30, talált: C % = 50,94 H % = 4,98 N % = 17,13 S % = 13,55. Calcd for C20H22N6O3S2 0.8 H2O 0.2 EtOH: C% = 50.81 H% = 5.81 N% = 17.43 S% = 13.30 Found:% C = 50 , 94% H 4.98% N 17.13% S, 13.55.

• C(95) Példa: 4-[4-Amino-5-(3-metil-5-nitrotiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C95) képletű vegyület] • C (95) Example: 4- [4-amino-5- (3-carbonyl-5-methyl-2-nitrotiofén) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C95) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-brómacetil-3-metil-5-nitrotiofén [lásd a C(78) példában] alkalmazásával 38 %-os hozammal sötétbarna terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 268 - 269 °C. dark brown product was obtained in 38% yield using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-bromoacetyl-3-methyl-5-nitrotiofén [see Example C (78)], m.p. 268-269 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,31 (1H, s), 8,46 (2H, széles s), 8,08 (1H, s), 7,81 (4H,s), 7,32 (2H, s), 2,38 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.31 (1H, s), 8.46 (2H, br s), 8.08 (1H, s), 7.81 (4H, s); 7, 32 (2H, s), 2.38 (3H, s).

Elemzési eredmények a Ci 5 Hi3N 5 0sS3 képlet alapján: számított: C % = 40,99 H % = 2,98 N % = 15,94 S % = 21,89, talált: C % = 41,11 H% = 2,95 N % = 15,66 S % = 21,70. Calcd for C 5 Hi3N 0sS3 5 O: Calculated: C% = 40.99 H% = 2.98 N% = 15.94 S% = 21.89 found: C% = 41.11 H% = 2 , 95% N, 15.66% S, 21.70.

• C(96) Példa: (3-Amino-4-bróm-2,6-diklórfenil)-{4-amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}metanon [(C96) képletű vegyület] • C (96) Example: (3-Amino-4-bromo-2,6-dichlorophenyl) - {4-amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} methanone [(C96) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példában] és 3'-amino-2,4'-dibróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(91) példában] alkalmazásával etanolból végzett kristályosítást követően 43 %-os hozammal sárga por formájú terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 180-182 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [see Example C (70)] and 3'-amino-2,4'-dibromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (91)] using crystallization from ethanol gave a yellow powder of product in 43% yield, mp 180-182 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,61 (1H, s), 8,01 (2H, széles s), 7,59 (1H, s), 7,28 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,74 (2H, s), 3,11 (4H, széles s), 2,45 (4H, széles s), 2,23 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.61 (1H, s), 8.01 (2H, br s), 7.59 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8 , 7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.74 (2H, s), 3.11 (4H, br s), 2.45 (4H, bs); 2.23 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 555,0136/557/559, talált: 555,0122/557/559. HRFABMS (MH +): calcd 555.0136 / 557/559, found 555.0122 / 557 / 559th

-94• · · ♦ ···· · * · · · c · · ·« * • · · · · * « · · ·«· * · · · · · -94 ♦ ···· · · • · * · · · · · · c «* • · · *" · · · "* · · · · · ·

Elemzési eredmények a C2iH 21 N 6 OSCl2Br · 0,7 H 2 O 0,6 EtOH képlet alapján: Analysis C2iH OSCl2Br 21 N 6 · 0.7 H 2 O 0.6 EtOH formula:

számított: C % = 44,70 H % = 4,39 N % = 14,09 S % = 5,38, talált: C % = 44,84 H % = 4,18 N % = 13,95 S % = 5,27. Calculated: C% = 44.70 H% = 4.39 N% = 14.09 S% = 5.38 Found:% C 44.84% H 4.18% N 13.95% S, 5.27.

• C(97) Példa: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5-il-(2,6-diklórfenil)metanon [(C97) képletű vegyület] • C (97) 2- [4- (1-Acetyl-4-yl) phenylamino] -4-amino-thiazol-5-yl- (2,6-dichlorophenyl) -methanone [(AC97) compound]

Elsőként a (C97a) képletű 1-acetil-4-(4-nitrofenil)piperazint készítjük el az N-(3-acetil-2,4-diklórfenil)acetamid előállítására a C(82) példában leírthoz hasonló módon. First, prepared from 1-acetyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine of formula (C97a) the N- (3-acetyl-2,4-dichlorophenyl) -acetamide for Example C (82) In a similar manner to that described. 1-(4-Nitrofenil)piperazin alkalmazásával 83 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék 1 H NMR vizsgálat szerint a kívánt anyagnak megfelelő [Katz és mtsai, J. Amer. Chem. Soc., 111, 7554-7557(1989)]. Using 1- (4-Nitrophenyl) piperazine was obtained in 83% yield as a yellow solid, product by 1H NMR indicated the desired material [Katz et al, J. Amer. Chem. Soc., 111, 7554-7557 (1989)].

A (C97b) képletű 1-acetil-4-(4-aminofenil)piperazint a 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin előállítására a C(82) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C97b) of 1-acetyl-4- (4-Aminophenyl) piperazine the aniline 4- (4-methylpiperazin-1-yl) was prepared in a manner analogous to Example C (82). 1-Acetil-4-(4-nitrofenil)piperazin alkalmazásával 100 %-os hozammal nyerjük a nyersterméket halványfehér por formájában, ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. afford the crude product as a pale white powder using 1-acetyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine in 100% yield, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,85 (2H, d, J 7 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, t, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,62 (2H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,98 - 3,10 (4H, m), 2,18 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (2H, d, J 7 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.62 (2H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz) , 2.98 to 3.10 (4H, m), 2.18 (3H, s).

A (C97c) képletű 1-acetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C97c) of 1-acetyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine of the formula -1H-imidazole 1- (4-isothiocyanatophenyl) was prepared in a manner analogous to Example C (41). 1-Acetil-4-(4-aminofenil)piperazin alkalmazásával 88 %-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet krémszínű por formájában. using 1-acetyl-4- (4-aminophenyl) piperazine to give the desired compound in 88% yield as a cream powder.

1 H NMR (CDCIa): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,78 (2H, dd, J = 5,1, 5,3 Hz), 3,64 (2H, dd, J = 4,9, 5,3 Hz), 3,16 -3,27 (4H, m), 2,10 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.78 (2H, dd, J = 5.1, 5.3 Hz), 3.64 (2H, dd, J = 4.9, 5.3 Hz), 3.16 -3.27 (4H, m), 2.10 (3H, s ).

-95···· ···· ···» ·«.·· ·* » · * · · · · • · · · · · · • · · · · · • · «· · · ·«♦ -95 ···· ···· ··· "·". ·· · * »* · · · · · · · · · · • · • · · · • ·« · · · · "♦

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] és 1-acetil-4-(4-izotiocanátofenil)piperazin alkalmazásával kapott nyersterméket hexánból kicsapunk, így 37 %-os hozammal krémszínű, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 265 - 267 °C. 2-Bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)], and crude product was obtained using 1-acetyl-4- (4-izotiocanátofenil) piperazine precipitated from hexane to give a cream colored solid in 37% yield; , mp 265-267 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,60 (1H, széles s), 8,02 (2H, széles s), 7,50 (2H, d, J = 1,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,38 (2H, széles s), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, s), 3,20 - 3,10 (4H, m), 2,00 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 8.02 (2H, br s), 7.50 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.38 (2H, br s), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, s), 3.20 to 3.10 (4H , m), 2.00 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm' 1 . IR (KBr): 3377, 3166, 1601, 1542, 11425 cm-first

HRFABMS a C^zChNsC^S képletre (MH + ): számított: 490,0871, talált: 490,0858. HRFABMS C ^ S ^ zChNsC formula (MH +): Calculated: 490.0871, Found: 490.0858.

Elemzési eredmények a C22H22CI2N5O2S '0,16 H 2 O ' 0,1 C 6 Hi 4 képlet alapján: Calcd for C22H22CI2N5O2S '0.16 H 2 O' 0.1 C 6 Hi O4:

számított: C % = 54,08 H % = 4,56 Cl % = 14,13 N % = 13,95 S % = 6,39, talált: C % = 53,88 H % = 4,32 Cl % = 14,46 N % = 14,28 S % = 6,54. Calculated: C% = 54.08 H% = 4.56 Cl% = 14.13 N% = 13.95 S% = 6.39 found: C% = 53.88 H% = 4.32 Cl% = 14.46% N 14.28% S, 6.54.

• C(98) Példa: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5-il-(3-metiltiofén-2-il)metanon [(C98) képletű vegyület] • C (98) 2- [4- (1-Acetyl-4-yl) phenylamino] -4-aminothiazol-5-yl (3-methylthiophene-2-yl) -methanone [(C98) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Acetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(97) példában] és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] alkalmazásával 37 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. using 1-acetyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (97)] and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [see Example C (19)] to give the product as a yellow solid in 37% yield; material form. A termék olvadáspontja 290 - 292 °C. Mp 290-292 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,60 (1H, széles s), 8,10 (2H, széles s), 7,48 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 - 7,04 (2H, m), 3,60 (4H, s), 3,18 (2H, széles s), 3,12 (2H, széles s), 2,40 (3H, s), 2,02 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 8.10 (2H, br s), 7.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 to 7.04 (2H, m), 3.60 (4H, s), 3.18 (2H, br s), 3.12 (2H , br s), 2.40 (3H, s), 2.02 (3H, s).

IR (KBr): 3377, 3166, 1655, 1601, 1542, 1425, 1225 cm' 1 . IR (KBr): 3377, 3166, 1655, 1601, 1542, 1425, 1225 cm-first

*·#· ·«·· ·«·· ·«·· «··« * · · · # «·· ·« · ·· "··" ·· "

-96• · · · • · • ··* -96 • · · · • · • ·· *

Elemzési eredmények a C21H23N5O2S 1 H 2 0 képlet alapján: számított: C % = 56,89 H % = 5,27 N % = 15,80 S % = 14,46, talált: C % = 56,98 H % = 5,27 N % = 15,72 S % = 14,35. Calcd for C21H23N5O2S Formula 1 H 2 0: Calculated: C% = 56.89 H% = 5.27 N% = 15.80 S% = 14.46 Found: C% = 56.98 H% = 5 , 27% N, 15.72% S, 14.35.

• C(99) Példa: 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormetilbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C99) képletű vegyület] • C (99) Example: 4- [4-amino-5- (2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzoyl) -thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C99) compound]

A (161) képletű 2-bróm-2'-fluor-6'-trifluoracetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. 2-Bromo-2'-fluoro-6'-trifluoroacetophenone of formula (161) obtained analogously to Example C (12) 2-bromo-2'-jódacetofenon preparation prepared. 745 mg, 3,61 mmól 2'-fluor-6'-(trifluormetil)acetofenon alkalmazásával 1,05 g sárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. 745 mg, 3.61 mmol of 2'-fluoro-6 '- obtained by using 1.05 g of yellow oil (trifluoromethyl) acetophenone, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,69 - 7,52 (2H, m), 7,44 - 7,35 (1H, m), 4,42 (3H, s). 1H NMR (CDCl₃) δ 7.69 to 7.52 (2H, m), 7.44 to 7.35 (1H, m), 4.42 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és nyers 2-bróm-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenon alkalmazásával 21 %-os hozammal halványsárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 290 - 292 °C. Using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and crude 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluormetilacetofenon obtained in 21% yield as a pale yellow solid, mp 290-292 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,15 (1H, s), 8,20 (2H, széles s), 7,83 - 7,68 (7H, m), 7,31 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.15 (1H, s), 8.20 (2H, br s), 7.83 to 7.68 (7H, m), 7.31 (2H, s) .

Elemzési eredmények a Ci7H 1 2N4O 3 S 2 F4 képlet alapján: számított: C % = 44,35 H % = 2,63 N % = 12,17 S % = 13,93, talált: C % = 44,42 H %= 2,64 N % = 12,13 S % = 13,94. Analysis Ci7H 1 2N4O F4 3 S 2 Calculated: C% = 44.35 H% = 2.63 N% = 12.17 S% = 13.93 found: C% = 44.42 H% = 2.64 N% = 12.13 S% = 13.94.

• C(100) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazín-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2-fluor-6-trifluormetilfenil)metanon [(C100) képletű vegyület] • C (100) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2-fluoro-6-trifluoromethylphenyl) methanone of formula [(C100) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metilpiperazin [lásd a C(70) példát] és 2-bróm-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenon [lásd a C(99) példát] alkalmazásával kapott nyersterméket etanolból átkristályosítunk, így 74 %-os hozammal sárga por formájú terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 155-158 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methylpiperazine [Example C (70)] and 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluormetilacetofenon [Example C (99)] The crude product obtained was recrystallized using ethanol to afford 74% yield a yellow product in powder form having a melting point of 155-158 ° C.

•*·· ··· • * ·· ···

-97 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,62 (1H, s), 8,06 (2H, széles s), 7,72 - 7,62 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,7 Hz), 3,11 (4H, széles s), 2,45 (4H, széles s), 2,22 (3H, s). -97 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.62 (1H, s), 8.06 (2H, br s), 7.72 to 7.62 (3H, m), 7.10 (2H , d, J = 8.7 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.11 (4H, br s), 2.45 (4H, br s), 2.22 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 480,1481, talált: 480,1468. HRFABMS (MH +): Calculated: 480.1481, Found: 480.1468.

Elemzési eredmények a C22H21N5OSF4 1,0 EtOH képlet alapján: számított: C % = 54,84 H % = 5,18 N % = 13,33 S % = 6,10, talált: C% = 55,11 H% = 5,11 N% = 13,31 S% = 6,00. Analysis C22H21N5OSF4 1.0 EtOH Calcd: C 54.84% H% = 5.18 N% = 13.33 S% = 6.10 Found: C% = 55.11 H% = 5 , 11% N, 13.31% S, 6.00.

• C(101) Példa: 4-Amíno-2-[4-(1-terc-butoxikarbonilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanon [(C101) képletű vegyüíet] • C (101) Example: 4-Amino-2- [4- (1-t-butoxycarbonyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C101) compound in the formula]

Elsőként a (C101a) képletű 1-terc-butoxikarbonil-4-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk elő a következő módon. The first (C101) 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine was prepared as follows. 2,00 g, 9,65 mmól 1-(4-Nitrofenil)piperazin 30 ml dioxánban készült szuszpenziójához 1,48 ml, 10,6 mmól diizopropiletilamint és 2,10 g, 9,65 mmól di(terc-butil)dikarbonátot adunk. 2.00 g, 9.65 mmol 1- (4-Nitrophenyl) piperazine 30 ml of dioxane to a suspension of 1.48 ml, 10.6 mmol of diisopropylethylamine and 2.10 g, 9.65 mmol di (tert-butyl) dicarbonate . 12 Óra elteltével az elegyet 100 ml vízbe öntjük, és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. After 12 hours the mixture was poured into 100 ml water and extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered, and concentrated in vacuo. A kapott sárga olajat EtOAc/hexán elegyből átkristályosítva 2,2 g sárga tűkristályt nyerünk. The resulting yellow oil was recrystallized yield 2.2 g of yellow needles of EtOAc / Hexane. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 8,20 (2H, d, J = 9,3 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 - 3,64 (4H, m), 3,28 - 3,44 (4H, m), 1,54 (9H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.20 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58 to 3.64 (4H, m), 3.28 to 3.44 (4H, m), 1.54 (9H, s).

A (C101 b) képletű 1-(4-aminofenil)-4-terc-butoxikarbonílpiperazint a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 1- (4-aminophenyl) -4-tert-butoxikarbonílpiperazint 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (C101 b) was prepared in a manner analogous to Example C (70). 1-terc-butoxikarbonil-4-(4-nitrofenil)piperazin alkalmazásával 100 %-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet halványbarna gél formájában, ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. was obtained as the desired compound as a pale brown gel using 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine in 100% yield, which was used without further purification.

··»» ·*·· ·»·» ·*·* • · · « · » · · · · · · _98- ·..··..· : .· ... ·· »» · * ·· · »·» · * · * · • · «·» · · · · · · · _98- .. .. ·· ·. · ...

1 H NMR (CDCb): δ 6,84 (2Η, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,58 (4H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,2, 4,8 Hz), 1,52 (9H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 6.84 (2Η, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.97 (4H, dd, J = 5.2, 4.8 Hz), 1.52 (9H, s).

A (C101c) képletű 1-terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-1H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C101c) 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine of the formula 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazole was prepared in analogy to Example C (41). 1-(4-Aminofenil)-4-terc-butoxikarbonilpiperazin alkalmazásával 87 %-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet krémszínű tükristályok formájában, ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. using 1- (4-Aminophenyl) -4-tert-butoxycarbonyl obtained in 87% yield in the form of cream-colored needles of the desired compound, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,64 (4H, t, J = 5,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,3 Hz), 1,54 (9H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.3 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.3 Hz), 1.54 (9H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával kapott nyersterméket etanolból átkristályosítva 67 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. The crude product obtained by using 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] is recrystallized from ethanol provided a yellow solid in 67% yield, solid. A termék olvadáspontja 140-143 °C. Mp 140-143 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,67 (1H, s), 8,13 (2H, széles s), 7,59 - 7,45 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 - 7,13 (2H, m), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,46 (4H, széles s), 3,07 (4H, széles s), 1,43 (9H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.67 (1H, s), 8.13 (2H, br s), 7.59 to 7.45 (1H, m), 7.35 (2H, d , J = 9.0 Hz), 7.23 to 7.13 (2H, m), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, br s), 3, 07 (4H, brs), 1.43 (9H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 516,1881, talált: 516,1900. HRFABMS (MH +): Calculated: 516.1881, Found: 516.1900.

Elemzési eredmények a C25H27N5O3SF2 0,8 H 2 O 0,8 EtOH képlet alapján: számított: C % = 56,56 H % = 5,57 N % = 12,99 S % = 5,95, talált: C % = 56,34 H % = 5,54 N % = 12,89 S % = 5,83. Calcd for C25H27N5O3SF2 0.8 H2O 0.8 EtOH: C% = 56.56 H% = 5.57 N% = 12.99 S% = 5.95 Found:% C = 56 , 34% H 5.54% N 12.89% S, 5.83.

• C(102) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzamid [(C102) képletű vegyület] • C (102) Example: 4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] benzamide [Compound (C102)]

Először a (C102a) képletű 4-izotiocianátobenzamidot állítjuk elő McKee és mtsai [J. The first (C102) is prepared from 4-izotiocianátobenzamidot McKee et al [J. Am. Chem. Soc., 48, 2506-2507 (1946)] eljárásával. Am. Chem. Soc., 48, 2506-2507 (1946)] by the method of. 5,00 g, 36,7 5.00 g, 36.7

-99» ·»» · »· ·»»« * · » ♦ » · mmól 4-Aminobenzamid 60 ml vízben és 15 ml 38 %-os vizes hidrogén-kloridban készült oldatához 3,08 ml, 40,4 mmól tiofoszgént adunk. -99 »·» »·» · »» «* ·» ♦ »· mmol of 4-aminobenzamide in 60 ml water and 15 ml of 38% aqueous hydrogen chloride was added 3.08 ml, 40.4 mmol of thiophosgene . Mintegy 30 perc elteltével a kapott fehér csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. After about 30 minutes the resulting white precipitate was filtered, washed with water and dried under high vacuum. 78 %-os hozammal 4,66 g kívánt vegyületet nyerünk fehér por formájában, a kapott terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 78% yield, 4.66 g of the desired compound as a white powder, which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,08 (1H, széles s), 7,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.08 (1H, br s), 7.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.51 (1H, brs).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzamid és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 26 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. Using 4-lzotiocianátobenzamid and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] to give the product as a yellow solid in 26% yield. A termék olvadáspontja 297 - 298 °C. Mp 297-298 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,07 (1H, s), 8,22 (2H, széles s), 7,91 (1H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,62 - 7,50 (1H, m), 7,31 (1H, s), 7,27-7,18 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.07 (1H, s), 8.22 (2H, br s), 7.91 (1H, s), 7.88 (2H, d, J = 8 , 7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 to 7.50 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.27-7.18 (2H, m).

Elemzési eredmények a C 1 7H 12 N4O 2 SF2 képlet alapján: számított: C % = 54,54 H % = 3,23 N % = 14,97 S % = 8,57, talált: C % = 54,27 H % = 3,27 N % = 14,68 S % = 8,35. Calcd for C 7 H 12 N4O 1 SF2 2 O: 54.54% C,% H = 3.23% N 14.97% S, 8.57 Found: C% = 54.27 H% = 3.27 N% = 14.68 S% = 8.35.

• C(103) Példa: Terc-butil-({4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-aminojfenil}metilamino)acetát [(C103) képletű vegyület] • C (103) Example: tert-butyl - ({4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-yl} aminojfenil methylamino) acetate [(C103) Compound]

Elsőként a (C103a) képletű terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetátot állítjuk elő. It was prepared as (C103) of tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) amino] acetate of formula first. 2,0 g, 11 mmól Szarkozin-terc-butil-észter-hidrogén-klorid 6 ml DMSO-ban készült oldatához 1,6 g, 11 mmól 4-fluornitrobenzolt és 3,4 ml, 24 mmól trietilamint adunk. 2.0 g, 11 mmol of 4-fluoronitrobenzene and 3.4 ml, 24 mmol of triethylamine, 1.6 g, 11 mmol solution of sarcosine t-butyl ester hydrochloride in 6 mL of DMSO was added. A kapott elegyet 12 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a képződött sárga szuszpenziót hagyjuk lehűlni, 100 ml vízzel hígítjuk, majd kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. The resulting mixture was heated at 100 ° C for 12 hours, and the resulting yellow suspension was allowed to cool, diluted with 100 ml of water and extracted twice with 100 ml ether. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. Sárga tűkristályokat kapunk, amelyeket éter és hexán elegyéből átkristályosítva 2,0 g sárga tűkristályos terméket nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. Yellow needles, which recrystallized yield 2.0 g of yellow needles of product ether and hexane, which was used without further purification.

-100- *..*·«· ; * -100 * · .. '·; .· .. . · ..

1 H NMR (CDCIa): δ 8,18 (2Η, d, J = 9,3 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,7 Hz), 4,08 (2H, s), 3,20 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 8.18 (2Η, d, J = 9.3 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.7Hz), 4.08 (2H, s), 3 20 (3H, s).

A (C103b) képletű terc-butil-[(4-aminofenil)metilamino]acetátot a 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The t-butyl formula (C103b) - [(4-aminophenyl) methylamino] acetate is obtained analogously to Example C (70) aniline 4- (4-methylpiperazin-1-yl) preparation prepared. Terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát alkalmazásával 95 %-os hozammal vörös olaj nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) amino] acetate as a red oil in 95% yield of crude product, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,60 - 6,80 (4H, m), 4,08 (2H, s), 3,20 (2H, széles s), 3,80 (2H, s), 2,82 (3H, s), 1,42 (9H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 6.60 to 6.80 (4H, m), 4.08 (2H, s), 3.20 (2H, br s), 3.80 (2H, s); 2.82 (3H, s), 1.42 (9H, s).

A (C103c) képletű terc-butil-[(4-izotiocianátofenil)metilamino]acetátot az 1-(4-izotiocianátofenil)-1H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The t-butyl formula (C103c) - [(4-isothiocyanatophenyl) methylamino] acetate Prepared analogously to Example C (41) 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazol preparation. Terc-butil-[(4-aminofenil)metilamino]acetát alkalmazásával 98 %-os hozammal halványbarna, szilárd anyagot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Tert-butyl - [(4-aminophenyl) methylamino] acetate as a pale brown in 98% yield as a solid, which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,10 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,52 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,90 (2H, s), 2,92 (3H, s), 1,30 (9H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.52 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.90 (2H, s ), 2.92 (3H, s), 1.30 (9H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). Terc-butil-[(4-izotiocianátofenil)metilamino]acetát és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 34 %-os hozammal nyerjük a terméket krémszínű por formájában, amelynek olvadáspontja 200,0 -200,5 °C. Tert-butyl - [(4-isothiocyanatophenyl) methylamino] acetate and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] is obtained in 34% yield of the product as a cream powder, mp 200 0 -200.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,44 - 7,56 (1H, m), 7,10 - 7,30 (4H, m), 6,62 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,08 (2H, s), 2,95 (3H, s), 1,32 (9H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.44 to 7.56 (1H, m), 7.10 to 7.30 (4H, m), 6.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.08 (2H, s), 2.95 (3H, s), 1.32 (9H, s).

IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm' 1 . IR (KBr): 3248, 3142, 2978, 1725, 1619, 1537, 1466, 1231 cm-first

Elemzési eredmények a C23H24F2N4O3S képlet alapján: Analysis C23H24F2N4O3S formula:

számított: C % = 58,22 H% = 5,10 N% = 11,81 S% = 6,76, talált: C % = 58,27 H % = 5,11 Cl, N% = 11,53 S % = 6,63. Calculated: C = 58.22% H% = 5.10 N% = 11.81 S% = 6.76 Found: C% = 58.27 H% = 5.11 Cl% N 11.53 S 6.63%.

·>* ·»·» »»-(► Μ** ·> * · »·» »» - (► Μ **

-101• C(104) Példa: 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(3-metíltiofén-2-il)metanon [(C104) képletű vegyület] -101 • C (104) Example: 4-Amino-2- [4- (1-t-butoxycarbonyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (3-methyl-thiophen-2-yl) -methanone [(C104 ) compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(19) példában] alkalmazásával EtOAc/hexán elegyből való átkristályosítást követően 52 %-os hozammal 387 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. using 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (19)] in 52% yield 387 mg of product as a yellow solid after crystallization from EtOAc / hexane. A termék olvadáspontja 175-176 °C. Mp 175-176 ° C.

1 H NMR (CDCb): δ 7,00 - 6,85 (4H, m), 3,62 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,18 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 2,48 (3H, s), 1,42 (9H, s). 1H NMR (CDCl₃) δ 7.00 to 6.85 (4H, m), 3.62 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.18 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 2.48 (3H, s), 1.42 (9H, s).

IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm' 1 . IR (KBr): 3260, 2978, 1725, 1684, 1601, 1531, 1419, 1231 cm-first

Elemzési eredmények a C24H29N5O3S2 képlet alapján: Analysis for C24H29N5O3S2 formula:

számított: C % = 57,68 H % = 5,85 N % = 14,01 S % = 12,83, talált: C % = 57,74 H % = 5,82 N% = 13,95 S % = 12,95. Calculated: C = 57.68% H% = 5.85 N% = 14.01 S% = 12.83 Found:% C 57.74% H 5.82% N 13.95% S, 12.95.

• C(105) Példa: 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-diklórfenil)metanon [(C105) képletű vegyület] • C (105) Example: 4-Amino-2- [4- (1-t-butoxycarbonyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-dichlorophenyl) -methanone [(C105) Compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(101) példában] és 2-bróm-2',6'-diklóracetofenon [lásd a C(52) példában] alkalmazásával kapott nyersterméket oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként MeOH és CH 2 CI 2 2,5 : 97,5 arányú elegyét alkalmazzuk, majd hexánnal azeotróp desztillálást végzünk. 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (101)] and 2-bromo-2 ', 6'-dichloroacetophenone [see Example C (52)] The crude product obtained by flash column chromatography using purified by chromatography with MeOH and CH 2 Cl 2 2.5: 97.5 is used as eluent, and then azeotroped with hexane. 90 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. obtained in 90% yield as a yellow solid. A termék olvadáspontja 165-167 °C. Mp 165-167 ° C.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,22 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,60 (4H, m), 3,18 (4H, m), 1,42 (9H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.60 (4H, m); 3.18 (4H, m), 1.42 (9H, s).

IR (KBr): 3401, 3271,2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm' 1 . IR (KBr): 3401, 3271.2966, 1689, 1607, 1542, 1460, 1225 cm-first

HRFABMS a C 2 5H 28 N 5 O 3 CIS képletre (MH + ): számított: 548,1290, talált: 548,1270. HRFABMS C 2 5H 28 N 3 O 5 CIS formula (MH +): Calculated: 548.1290, Found: 548.1270.

- 103*♦»· *-**· **-» ut<· ♦ ·4 W » « » 9 · » ··· • · · · · » fc »ύ ·· - * »*♦ anyagot 25 ml éterben szuszpendáljuk, és óvatosan hozzáadjuk 2,50 g, 10,3 ml - ♦ 103 * »* · - · ** ** -» ut <♦ · W 4 · »« »9 ·» · · · · · · · • »fc» ύ ·· - * »* ♦ material 25 mL suspended in ether, and cautiously added to 2.50 g, 10.3 ml

2,4,6-triklórbenzoil-klorid 5 ml éterben készült oldatát. 2,4,6-triklórbenzoil chloride in 5 ml of ether was added. 3 nap elteltével 0,6 ml kénsav 10 ml vízben készült oldatát adjuk óvatosan az elegyhez, hogy minden szilárd anyagot feloldjunk, majd az oldatot 2 x 10 ml éterrel extraháljuk. After 3 days, 0.6 ml of sulfuric acid in 10 ml of water was carefully added to the mixture to dissolve any solid and the solution was extracted with 2 x 10 ml ether. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és zavaros olajjá pároljuk be, az olajat 3 ml HOAc, 2 ml H 2 O és 0,33 ml H 2 SO 4 elegyébe visszük, és forrásig melegítjük. The extracts were dried over magnesium sulfate and concentrated to a cloudy oil, the oil was placed in 3 mL of HOAc in 2 mL H 2 O and 0.33 ml of H 2 SO 4 mixture and heated to reflux. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 7,5 órán át forraljuk, majd éjszakán át hagyjuk lehűlni. The mixture is boiled for 7.5 hours under reflux, then allowed to cool overnight. Ezután az elegyet 35 ml 1 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és 3 x 10 ml éterrel extraháljuk. The mixture was basified with 35 ml of 1N sodium hydroxide and extracted with ether 3 x 10 ml. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. The combined ether layers were dried over magnesium sulfate and evaporated. 78 %-os hozammal 1,80 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel [korábban a vegyületet leírták a Baker és mtsai, J. Chem. Soc., 796-802 (1941) szakirodalmi helyen]. 78% yield, 1.80 g of a white solid which was used without further purification [described previously, the compound of the Baker et al, J. Chem. Soc. 796-802 (1941), Vol].

A (C107b) képletü 2-bróm-2',4',6'-triklóracetofenont a 2-bróm-2'-jódacetofenon előállítására a C(12) példában leírt módon állítjuk elő. The (C107b) 2-bromo-2 ', 4', 6'-triklóracetofenont was prepared as described for Example C (12) 2-bromo-2'-jódacetofenon preparation. Nyers 2',4',6'-triklóracetofenon alkalmazásával 94 %-os hozammal 1,27 g aranyszínű kristályos terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel [a terméket korábban Baker és mtsai a J. Chem. Soc., 796-802 (1941) szakirodalmi helyen leírták], 1 H NMR: δ 7,42 (2H, s), 4,42 (s, 2H). yield, 1.27 g of a golden-colored crystals in 94% yield using a crude 2 ', 4', 6'-triklóracetofenon which was used without further purification [a product formerly Baker et al, J. Chem. Soc., 796-802 (1941), Vol described]; 1 H NMR: δ 7.42 (2H, s), 4.42 (s, 2H).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kálium-terc-butoxidot feleslegben (2,2 ekvivalens) használjuk. The title compound is prepared according to Example C (1) analogous manner, except that potassium tert-butoxide is used in excess (2.2 equivalents). 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-bróm-2',4',6'-triklóracetofenon alkalmazásával sötétbarna gumit nyerünk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 10 % MeOH/CHCb elegyet alkalmazunk, és a terméket MeOH/CHCL-ból csapjuk ki. as a dark brown gum using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 4', 6'-triklóracetofenon which was purified by column chromatography using 10% MeOH / CHCl₃ as eluent, and the product is precipitated from MeOH / CHCl from. 21 %-os hozammal 96 mg terméket nyerünk amorf, halványsárga, szilárd anyag formájában. 21% yield 96 mg of product as an amorphous light yellow solid.

1 H NMR (CD3OD):: δ 7,87 (4H, dd, J = 14,6, 9,0 Hz), 7,60 (2H, s). 1 H NMR (CD3 OD) :: δ 7.87 (4H, dd, J = 14.6, 9.0 Hz), 7.60 (2H, s).

-104 * · * -104 ·

IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm' 1 . IR (KBr): 3312, 1593, 1545, 1459, 1421, 1161 cm-first

ESIMS (MH + ): 477/479/481. ESIMS (MH +): 477/479/481. (M”): 475/477/479. (M '): 475/477/479.

Elemzési eredmények a C 16 H 11 CI 3 N4O 3 S2 képlet alapján: Calcd for C 16 H 11 N4O 3 Cl 3 O S2:

számított: C % = 40,22 H % = 2,32 N % = 11,73 Cl % = 22,26 S % = 13,42, talált: C% = 40,12 H % = 2,34 N % = 11,56 Cl % = 22,41 S % = 13,43. Theory:% C 40.22% H 2.32% N 11.73% Cl 22.26% S 13.42, Found: 40.12% C% H = 2.34% N 11.56% Cl 22.41% S, 13.43.

• C(108) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]N-metilbenzolszulfonamid [(C108) képletű vegyület] • C (108) Example: 4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] N-methylbenzenesulfonamide [(C108) Compound]

Elsőként a (C108a) képletű 4-amino-N-metilbenzolszulfonamidot készítjük el a következő módon. The first (C108) 4-amino-N-methyl-benzenesulfonamide of formula is prepared in the following manner. 2,58 g, 11,9 mmól N-metil-4-nitrobenzolszulfonamidot [Khanna és mtsai, J. Med. Chem., 40, 1619-1633 (1997)] és 250 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort 60 ml metanolban hidrogéngáz atmoszférában 2 órán át keverünk, majd szűrjük. 2.58 g, 11.9 mmol of N-methyl-4-nitrobenzenesulfonamido [Khanna, et al, J. Med. Chem. (1997) 40, 1619-1633] and 250 mg of 10% palladium on carbon in 60 ml methanol under a hydrogen atmosphere stirred for 2 hours and then filtered. A szűrletet vákuumban besűrítjük, 98 %-os hozammal 2,17 g színtelen, kristályos lemezt nyerünk, amely 1 H NMR szerint az irodalmi adatoknak megfelelő [Khanna és mtsai, J. Med. Chem., 40, 1619-1633 (1997)], a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 98% yield 2.17 g of colorless, crystalline plate, which corresponding 1H NMR to the literature data [Khanna, et al, J. Med. Chem. 40 (1997) 1619-1633] the product was used without further purification.

A (C108b) képletű 4-izotiocianáto-N-metilbenzolszulfonamidot a 4izotiocianátobenzamid előállítására a C(102) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C108b) of 4-isothiocyanato-N-methylbenzenesulfonamide formula obtained analogously to Example C (102) in preparation for 4izotiocianátobenzamid. 2,17 g, 11,7 mmól 4-amino-N-metilbenzolszulfonamid alkalmazásával 79 %-os hozammal 2,10 g fehér, laza, por formájú terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. We gave 2.10 g of a white fluffy powder of product, 79% yield 2.17 g, 11.7 mmol 4-amino-N-methyl-benzenesulfonamide which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,83 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,61 (1H, q, J = 4,9 Hz), 2,43 (3H, d, J = 4,9 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.83 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, q , J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, d, J = 4.9 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-N-metilbenzolszulfonamid és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával kapott nyersterméket 10 % i-PrOH/CHCI 3 eleggyel extraháljuk, és oszlopkromatográfiás eljárással tisztít105juk, amelyhez eluensként 5 % MeOH/CHCb elegyet alkalmazunk. Crude product was obtained using 4-Isothiocyanato-N-methyl-benzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] 10% is extracted with i-PrOH / CHCl3 mixture and column chromatography tisztít105juk, eluting with 5 % MeOH / CHCl₃ as eluant. 41 %-os hozammal amorf, sárga port nyerünk, amely 200 °C fölött bomlik. In 41% yield as an amorphous yellow powder which decomposed above 200 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,23 (1H, s), 8,33 (2H, széles s), 7,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,63 - 7,41 (1H, m), 7,39 (1H, q, J = 5,0 Hz), 7,23 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,41 (3H, d, J = 5,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.23 (1H, s), 8.33 (2H, br s), 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H , d, J = 8.5 Hz), 7.63 to 7.41 (1H, m), 7.39 (1H, q, J = 5.0 Hz), 7.23 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, d, J = 5.0 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 425,0554, talált: 425,0566. HRFABMS (MH +): Calculated: 425.0554, Found: 425.0566.

Elemzési eredmények a C17H14N4O3S2F2 0,5 CH 3 OH képlet alapján: számított: C % = 47,72 H % = 3,66 N % = 12,72 S % = 14,56, talált: C % = 47,56 H % = 3,52 N % = 12,72 S % = 14,77. Analysis for C17H14N4O3S2F2 0.5 CH 3 OH Calcd: C 47.72% H% = 3.66 N% = 12.72 S% = 14.56 found: C% = 47.56 H% = 3.52 N% = 12.72 S% = 14.77.

• C(109) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]N,N-dimetilbenzolszulfonamid [(C109) képletű vegyület] • C (109) Example: 4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] N, N-dimethylbenzenesulfonamide [(C109) Compound]

Először a (C109a) képletű 4-amino-N,N-dimetilbenzolszulfonamidot készítjük el a következő módon. on (C109) 4-amino-N, N-dimetilbenzolszulfonamidot formula is prepared first in the following way. 3,89 g, 16,9 mmól Nyers N,N-dimetil-4-nitrobenzolszulfonamid [Khanna és mtsai, J. Med. Chem., 40, 1619-1633 (1997)], 800 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 80 ml metanol és 200 ml tetrahidrofurán elegyét hidrogéngáz atmoszférában 6 órán át keverjük, majd szűrjük. 3.89 g, 16.9 mmol of crude N, N-dimethyl-4-nitrobenzenesulfonamide [Khanna, et al, J. Med. Chem., 40, 1619-1633 (1997)], 800 mg of 10% palladium on carbon, 80 ml methanol and 200 ml of tetrahydrofuran was stirred under a hydrogen atmosphere for 6 hours and then filtered. A szűrletet vákuumban besűrítjük, 3,68 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amely 1 H NMR spektruma alapján azonos a korábban Khanna és mtsai által leírt termékkel [J. The filtrate was concentrated under reduced pressure, 3.68 g of a yellow solid, identical with the product previously described by Khanna et al basis of 1 H NMR spectroscopy [J. Med. Chem., 4Ί, 1619-1633 (1997)], ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk. Med. Chem., 4Ί, 1619-1633 (1997)], which was used without further purification.

Ezután a (C109b) képletű 4-izotiocianáto-N,N-dimetilbenzolszulfonamidot állítjuk elő. Then, the (C109b) of 4-isothiocyanato-N, N-dimetilbenzolszulfonamidot formula was prepared. 2,0 g, 10 mmól 4-Amino-N,N-dimetilbenzolszulfonamid 50 ml acetonban készült oldatához 5- 10 °C hőmérsékleten egyidejűleg hozzáadjuk 0,91 ml, 12 mmól tiofoszgén 20 ml acetonban készült oldatát és 10 ml 25 %-os vizes nátrium-karbonát-oldatot. 2.0 g, 10 mmol of 4-amino-N, N-dimethylbenzenesulfonamide To a solution of 50 ml of acetone at 5 to 10 ° C while adding 0.91 ml, 12 mmol of thiophosgene in 20 ml of acetone and 10 ml of 25% aqueous sodium carbonate solution. Az elegyet 5 percig 5-8 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk felmelegedni, és szobahőmérsékleten 0,5 órán át kever• « · The mixture was kept at 5-8 ° C for 5 minutes and then allowed to warm and stirred for 0.5 hours at room temperature • «·

-106• · jük. -106 • · Juk. Ezután az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 70 ml vizet adunk, a kapott halványsárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. The solvent was evaporated, to the residue 70 ml of water was added to the resulting pale yellow precipitate was filtered, washed with water and dried in vacuo. 97 %-os Hozammal 2,35 g fehér port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. 97% yield 2.35 g of white powder was obtained which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-de): δ 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 2,63 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.4 Hz), 2.63 (6H, s) .

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-N,N-dimetilbenzolszulfonamid és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával kapott barna, szilárd, nyersterméket etanolból átkristályosítva 52 %-os hozammal nyerjük a terméket halványbarna kristályok formájában. obtained using 4-Isothiocyanato-N, N-dimethylbenzenesulfonamide and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] brown solid was recrystallized from ethanol to obtain the product as pale brown crystals in 52% yield; . A termék olvadáspontja 240 - 242 °C. Mp 240-242 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,24 (1H, s), 8,14 (2H, széles s), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 - 7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,59 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.24 (1H, s), 8.14 (2H, br s), 7.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (2H , d, J = 8.8 Hz), 7.62 to 7.49 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.59 (6H, s).

Elemzési eredmények a C18H16N4O3S2F2 képlet alapján: számított: C % = 49,31 H % = 3,68 N % = 12,78 S % = 14,63, talált: C % = 49,29 H % = 3,71 N % = 12,68 S % = 14,50. Analysis for C18H16N4O3S2F2: Calcd: C = 49.31% H% = 3.68 N% = 12.78 S% = 14.63 found: C% = 49.29 H% = 3.71 N% 12.68% S, 14.50.

• C(110) Példa: (4-Amino-2-{4-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenilamino}tiazol-5-il)-2,6-diklórfenil)metanon [(C110) képletű vegyület] • C (110) Example: (4-Amino-2- {4 - [(2-dimethylaminoethyl) methylamino] phenylamino} thiazole-5-yl) -2,6-dichloro-phenyl) -methanone [(C110) Compound]

Elsőként a (C110a) képletű N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetiletán-1,2-diamint állítjuk elő a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon. The first (C110) of N- (4-nitrophenyl) -N, N ', N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine to provide tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C (103) in analogy to example. 4-Fluornitrobenzol és N,N,N'-trimetiletiléndiamin alkalmazásával 87 %-os hozammal barna olaj formájú nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Using 4-Fluoronitrobenzene and N, N, N'-trimetiletiléndiamin 87% yield of crude product as a brown oily solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,14 (2H, d, J = 9,6 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,3 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,12 (3H, s), 2,52 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,32 (6H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.14 (2H, d, J = 9.6Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.3 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 2.52 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.32 (6H, s).

107• · · · · · · • · · · · · · • · ·· · · «·* 107 • · · · · · · · · · · · • · • · ·· · · «· *

A (C110b) képletű N-(4-aminofeni!)-N,N',N'-etán-1,2-diamint a 4-(4-me tilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C110b) of N- (4-aminophenyl) formula - N, N ', N'-ethane-1,2-diamine 4- (4-methylpiperazin-1-yl methyl) preparing aniline from Example C (70) It was prepared in analogy. N-(4-Nitrofenil)-N,N,N'-trimetiletán-1,2-diamin alkalmazásával 92 %-os hozammal vörösesbarna olaj formájú nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. using N- (4-Nitrophenyl) -N, N, N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine crude reddish brown oil in 92% yield, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIa): δ 6,62 (4H, s), 3,30 (2H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 2,85 (3H, s), 2,47 (2H, dd, J = 7,7, 7,2 Hz), 2,36 (6H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 6.62 (4H, s), 3.30 (2H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 2.85 (3H, s), 2.47 ( 2H, dd, J = 7.7, 7.2 Hz), 2.36 (6H, s).

A (C110c) képletű N-(4-izotiocianátofenil)-N,N',N'-trimetiletán-1,2-diamint az 1-(4-izotiocianátofenil)-1H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C110c) N- (4-isothiocyanatophenyl) -N, N ', N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazole in analogy prepare Example C (41) using We were prepared. N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-etán-1,2-diamin alkalmazásával 75 %-os hozammal barna olaj formájú nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. using N- (4-Aminophenyl) -N, N ', N'-ethane-1,2-diamine crude product as a brown oil in 75% yield was obtained, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,13 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,01 (2H, d, J = 8,2 Hz), 3,99 (2H, dd, J = 7,6, 7,1 Hz), 3,15 (1H, széles s), 3,02 (3H, s), 2,80 (6H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 7.6, 7.1 Hz), 3.15 (1H, br s), 3.02 (3H, s), 2.80 (6H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). N-(4-lzotiocianátofenil)-N,N',N'-trimetiletán-1,2-diamin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával kapott nyersterméket oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítunk, MeOH : CH2CI2 2,5 : 97,5 és 10 : 90 közötti lépcsős gradiensét alkalmazzuk eluensként. N- (4-Isothiocyanato-phenyl) -N, N ', N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine and 2-bromo-2', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] The crude product obtained by flash column chromatography using purified by chromatography, using MeOH: CH2Cl2 2.5: 97.5 to 10 with a step gradient from 90 to elute. 55 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, a termék olvadáspontja 96 - 98 °C. 55% yield of the product as a yellow solid, mp 96-98 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,42 - 7,55 (1H, m), 7,10 - 7,24 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,38 (2H, dd, J = 7,2, 6,5 Hz), 2,18 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.42 to 7.55 (1H, m), 7.10 to 7.24 (4H, m), 6.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.38 (2H, dd, J = 7.2, 6.5 Hz), 2.18 (6H, s).

IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm' 1 . IR (KBr): 3394, 3180, 2948, 2828, 1620, 1546, 1523, 1466 cm-first

HRFABMS a C 21 H 2 4F2N 5 OS képletre (MH + ): számított: 432,1670, HRFABMS C 21 H 2 5 4F2N OS Found (MH +): Calculated: 432.1670,

- 108W talált: 432,1658. - 108W found: 432.1658.

Elemzési eredmények a C21H23F2N5OS 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,49 H % = 5,47 N % = 15,96 S % = 7,31, talált: C % = 57,36 H % = 5,45 N % = 15,77 S % = 7,27. Calcd for C21H23F2N5OS 0.4 H 2 O: Calc'd:% C 57.49% H 5.47% N 15.96% S, 7.31 Found: C% = 57.36 H% = 5.45 N% = 15.77 S% = 7.27.

• C(111) Példa: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5-il-(2,6-difluorfeniljmetanon [(C111) képletű vegyület] • C (111) 2- [4- (1-Acetyl-4-yl) phenylamino] -4-amino-thiazol-5-yl- (2,6-difluorfeniljmetanon [(C111) Compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Acetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(97) példában] és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 66 %-os hozammal nyerjük a terméket krémszínű, szilárd anyag formájában. using 1-acetyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (97)] and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] is obtained in 66% yield; product as a cream colored solid. A termék olvadáspontja 298 °C. Mp 298 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,44 - 7,58 (1H, m), 7,36 (2H, széles d, J = 7,2 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 8,1, 7,5 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (4H, széles s), 3,00 - 3,20 (4H, m), 2,05 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.44 to 7.58 (1H, m), 7.36 (2H, br d, J = 7.2 Hz), 7.18 (2H, dd, J = 8.1, 7.5 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.58 (4H, br s), 3.00 to 3.20 (4H, m); 2.05 (3H, s).

IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm' 1 . IR (KBr): 3389, 3154, 1607, 1601, 1542, 1419, 1231 cm-first

HRFABMS a C 2 2H 21 F 2 N 5 O 2 S képletre (M+Na + ): számított: 480,1282, talált: 480,1266. HRFABMS 2 C 2 H 21 F 2 N 5 O 2 S Found (M + Na +): Calculated: 480.1282, Found: 480.1266.

Elemzési eredmények a C22H21N5O2F2S ' 0,3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,08 H % = 4,70 N % = 15,13 S % = 6,93, talált: C% = 56,95 H% = 4,74 N % = 15,16 S % = 6,82. Calcd for C22H21N5O2F2S '0.3 H 2 O Calcd: C = 57.08% H% = 4.70 N% = 15.13 S% = 6.93; Found: C = 56.95% H % = 4.74 N% = 15.16 S% = 6.82.

• C(112) Példa: 2-[4-(1-Acetilpiperazin-4-il)fenilamino]-4-aminotiazol-5-il-(2,5-dimetiltiofén-3-il)metanon [(C112) képletű vegyület] • C (112) 2- [4- (1-Acetyl-4-yl) phenylamino] -4-amino-thiazol-5-yl- (2,5-dimethylthiophen-3-yl) -methanone [(C112) Compound ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Acetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(97) példában] és 3-brómacetil-2,5-dimetiltiofén [lásd a C(50) példában] alkalmazásával 53 %-os hozammal 200 mg terméket nyerünk halvány krémszínű, szilárd anyag formájában. using 1-acetyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (97)] and 3-bromoacetyl-2,5-dimethylthiophene [see Example C (50)] in 53% yield 200mg of product pale cream colored solid. A termék olvadáspontja 282 - 283 °C. Mp 282-283 ° C.

-109• · • · 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 (1H, s), 3,60 (4H, széles s), 3,02 - 3,20 (4H, m), 2,46 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,05 (3H, s). • • · -109 · 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6 82 (1H, s), 3.60 (4H, br s), 3.02 to 3.20 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2 05 (3H, s).

IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm' 1 . IR (KBr): 3401, 3166, 1637, 1601, 1542, 1425, 1231 cm-first

HRFABMS a C 22 H2 6 N 5 O 2 S 2 képletre (MH + ): számított: 456,1528, talált: 456,1510. HRFABMS C 22 H2 6 N 5 O 2 S 2 Found (MH +): Calculated: 456.1528, Found: 456.1510.

Elemzési eredmények a C 22 H 25 N 5 O 2 S 2 képlet alapján: számított: C % = 57,87 H % = 5,74 N % = 15,34 S % = 14,05, talált: C % = 57,85 H % = 5,53 N % = 15,23 S % = 14,20. Calcd for C 22 H 25 N 5 O 2 S 2 O: Calculated: C% = 57.87 H% = 5.74 N% = 15.34 S% = 14.05 Found:% C 57; 85% H 5.53% N 15.23% S, 14.20.

• C(113) Példa: 4-[4-Amino-5-(2-fluor-6-trifluormetilbenzoil)tiazol-2-il-aminojbenzamid [(C113) képletű vegyület] • C (113) Example: 4- [4-amino-5- (2-fluoro-6-trifluoromethyl-benzoyl) -thiazol-2-yl-aminojbenzamid [(C113) Compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianátobenzamid [lásd a C(102) példában] és 2-bróm-2'-fluor-6'-trifluormetilacetofenon [lásd a C(99) példában] alkalmazásával kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 8-10 % között változó EtOH tartalmú kloroform lépcsős gradienst alkalmazunk, így 14 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga, szilárd anyag formájában. crude product was obtained using 4-lzotiocianátobenzamid [Example C (102)] and 2-bromo-2'-fluoro-6'-trifluormetilacetofenon [see Example C (99)] was purified by column chromatography eluting with 8-10% EtOH variable using chloroform containing a step gradient to afford the product in 14% yield as an amorphous yellow solid. A termék 145 °C fölött bomlik. The product decomposes above 145 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,30 (1H, széles s), 8,10 (1H, széles s), 7,94 - 7,82 (3H, m), 7,74 - 7,62 (5H, m), 7,30 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.30 (1H, br s), 8.10 (1H, br s), 7.94 to 7.82 (3H, m), 7.74 to 7, 62 (5H, m), 7.30 (1H, s).

HRFABMS (MH + ): számított: 425,0695, talált: 425,0709. HRFABMS (MH +): Calculated: 425.0695, Found: 425.0709.

Elemzési eredmények a Ci 8 Hi 2 N 4 O 2 SF 4 0,9 EtOH képlet alapján: számított: C % = 51,05 H % = 3,76 N % = 12,03 S % = 6,88, talált: C % = 51,14 H % = 3,78 N % = 12,36 S % = 6,79. Analysis calculated for C 8 Hi 2 N 4 O 2 SF 4 0.9 EtOH: C% = 51.05 H% = 3.76 N% = 12.03 S% = 6.88 Found: C % = 51.14 H% = 3.78 N% = 12.36 S% = 6.79.

- 110 • C(114) Példa: 4-[4-Amino-5-(3-metiltiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-amino]-N-metilbenzolszulfonamid [(C114) képletű vegyület] - 110 • C (114) Example: 4- [4-amino-5- (3-methylthiophene-2-carbonyl) -thiazol-2-ylamino] -N-methylbenzenesulfonamide [(C114) Compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-lzotiocianáto-N-metilbenzolszulfonamid [lásd a C(108) példában] és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] alkalmazásával 57 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 197,0-199,5 °C. 4-Isothiocyanato-N-methylbenzenesulfonamide [Example C (108)], and in 57% yield as a yellow solid using 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [see Example C (19)], melting point 197.0 -199.5 °.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,19 (1H, s), 8,24 (2H, széles s), 7,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,36 (1H, q, J = 6,1 Hz), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 2,42 (3H, s), 2,41 (3H,d, J = 6,1 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.19 (1H, s), 8.24 (2H, br s), 7.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 ( 2H, d, J = 8.7 Hz), 7.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.36 (1H, q, J = 6.1Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.42 (3H, s), 2.41 (3H, d, J = 6.1 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 409,0463, talált: 409,0474. HRFABMS (MH +): Calculated: 409.0463, Found: 409.0474.

Elemzési eredmények a C 16 H 16 N 4 O 3 S 3 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 46,23 H % = 4,07 N % = 13,48 S % = 23,14, talált: C % = 46,28 H % = 3,98 N % = 13,38 S % = 23,08. Calcd for C 16 H 16 N 4 O 3 S 3 0.4H 2 O Calculated: C% = 46.23 H% = 4.07 N% = 13.48 S% = 23.14 Found :% C 46.28% H 3.98% N 13.38% S, 23.08.

• C(115) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,4,6-trifluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]benzolszulfonamid [(C115) képletű vegyület] • C (115) Example: 4- [4-amino-5- (2,4,6-trifluorobenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzenesulfonamide [(C115) Compound]

Elsőként a (C115a) képletű 2-klór-2',4',6'-trifluoracetofenont állítjuk elő a következő módon. The first (C115) 2-chloro-2 ', 4', 6'-trifluoroacetophenone was prepared as follows. 5,17 ml, 50,0 mmól 1,3,5-trifluorbenzol 12,5 ml diklóretánban készült oldatához mechanikus keverés mellett óvatosan, fokozatosan 15 perc alatt hozzáadunk 13,4 g, 115 mmól AICI 3 -t. Was added 5.17 ml, 50.0 mmol 1,3,5-trifluorobenzene 12.5 ml of dichloroethane carefully added gradually 13.4 g, 115 mmol AlCl3 -t 15 minutes with mechanical stirring. Erőteljes buborékképződés és HCI gáz fejlődés észlelhető. Vigorous bubbling and HCl gas evolution was observed. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt óvatosan forrásig melegítjük, és 45 perc alatt cseppenként hozzáadunk 6,20 g, 4,37 ml, 55,0 mmól klóracetil-kloridot. The mixture was refluxed gently to reflux, and treated with 6.20 g, 4.37 mL, 55.0 mmol of chloroacetyl chloride was added dropwise over 45 minutes. Ezután az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 12 órán át hagyjuk hűlni, ezután óvatosan mintegy 200 ml jég/víz elegybe öntjük, és 3 x 50 ml éterrel extraháljuk. The mixture was refluxed for 6 hours and then allowed to cool for 12 hours, then carefully poured into about 200 ml of ice / water and extracted with ether 3 x 50 ml. Az egyesített éteres fázisokat The combined ether layers

-111 χ 30 ml 10 %-os vizes hidrogén-klorid-oldattal, 3 x 30 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldattat és 25 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. -111 χ washed with 30 ml of 10% aqueous hydrochloric acid solution, 3 x 30 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and 25 ml brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. 51 %-os hozammal 5,28 g kívánt vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel (analitikai mintát éter és hexán elegyéből átkristályosítva sárga mikrokristályos terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 43 - 45 °C). 51% yield, 5.28 g of the desired compound as a yellow solid, this compound was used without further purification (analytical sample recrystallized a yellow microcrystalline product triturated with ether-hexane, m.p. 43-45 ° C).

1 H NMR (CDCIg): δ 6,81 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,54 (2H, s). 1H NMR (CDCIg): δ 6.81 (2H, t, J = 8.4Hz), 4.54 (2H, s).

IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm' 1 . IR (KBr): 1721, 1637, 1616, 1447, 1201, 1128, 1045 cm-first

Elemzési eredmények a C a H 4 CIF 3 O képlet alapján: számított: C % = 46,07 H % = 1,93 Cl % = 17,00, talált: C % = 45,92 H % = 1,95 Cl % = 16,97. Analysis for C H 4 CIF 3 O calculated: C% = 46.07 H% = 1.93 Cl% = 17.00 Found: C% = 45.92 H% = 1.95 Cl% = 16.97.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a kálium-terc-butoxidot 2,2 ekvivalens feleslegben használjuk. The title compound is prepared according to Example C (1) analogous manner, except that potassium tert-butoxide is used 2.2 equivalents in excess. 4-lzotiocianátobenzolszulfonamid és 2-klór-2 ) ,4'-6'-trifluoracetofenon alkalmazásával vörösesbarna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk. In a reddish brown solid using 4-Isothiocyanatobenzenesulfonamide and 2-chloro-2), 4 ', 6'-trifluoroacetophenone, which was purified by column chromatography. Eluensként 5 % MeOH tartalmú diklórmetánt használunk. Eluting with 5% MeOH in dichloromethane. A terméket nyomnyi hexánt tartalmazó MeOH/CH 2 CI 2 eleggyel kicsapjuk, 33 %-os hozammal 70 mg terméket nyerünk sárga, amorf por formájában, amely 148 °C fölött bomlik. Precipitated with MeOH / CH 2 Cl 2 mixture containing the product with traces of hexane, 33% yield, 70 mg of product as a yellow amorphous powder that decomposed above 148 ° C.

1 H NMR (CD 3 OD): δ 7,91 (1H, s), 7,86 (4H, dd, J = 14,9, 6,9 Hz), 6,99 (2H, dd, J = 9,0, 7,5 Hz). 1 H NMR (CD 3 OD): δ 7.91 (1H, s), 7.86 (4H, dd, J = 14.9, 6.9 Hz), 6.99 (2H, dd, J = 9 , 0, 7.5 Hz).

IR (KBr): 3278,1602, 1549, 1425, 1155 cm' 1 . IR (KBr): 3278.1602, 1549, 1425, 1155 cm-first

HRFABMS a C 16 H 12 F 3 N4O 3 S 2 képletre (MH + ): számított: 429,0303, talált: 429,0315. HRFABMS C 16 H 12 N4O 3 F 3 S 2 Found (MH +): Calculated: 429.0303, Found: 429.0315.

Elemzési eredmények a C 1 sH 11 F3N 3 O 3 S 2 1,1 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 42,87 H % = 2,97 N % = 12,50 S % = 14,31, talált: C % = 42,98 H % = 2,73 N % = 12,12 S % = 14,48. Analysis calculated for C 1 sH 11 F3N 3 O 3 S 2 1.1 H 2 O: Calc'd:% C 42.87% H 2.97% N 12.50% S, 14.31 Found : 42.98% C,% H = 2.73% N 12.12% S, 14.48.

-112 • C(116) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-metilpiperazin-1-szulfoníl)fenilamino]tiazol-5y -il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C116) képletű vegyület] -112 • C (116) {4-Amino-2- [4- (4-methylpiperazine-1-sulfonyl) phenylamino] thiazol-5y-yl} - (2,6-difluorophenyl) methanone of formula [(C116) compound]

A (C116a) képletű 1-metil-4-(4-nitrobenzolszulfonil)piperazint az N-metil-4-nitrobenzolszulfonamid előállítására a C(108) példában leírttal analóg módon állítjuk elő [Khanna és mtsai, J. Med. Chem., 40, 1619-1633 (1997)]. The (C116a) 1-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) wherein the piperazine is N-methyl-4-nitrobenzenesulfonamide preparation obtained from Example C (108) in analogy to [Khanna, et al, J. Med. Chem., 40 , 1619-1633 (1997)]. 4-nitrobenzolszulfonil-klorid és 1-metilpiperazin alkalmazásával 88 %-os hozammal * using 4-nitrobenzenesulfonyl chloride and 1-methylpiperazine in 88% yield *

5,1 g kívánt vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. 5.1 g of the desired compound as a yellow solid. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

A (C116b) képletű 4-(4-metilpiperazin-1-szulfonil)anilint az N-metil-4-aminobenzolszulfonamid előállítására a C(108) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C116b) of 4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) aniline of the formula prepared in analogy to Example C (108) N-methyl-4-aminobenzenesulfonamide preparation prepared. 1-Metil-4-(4-nitrobenzolszulfonil)piperazin alkalmazásával 99 %-os hozammal szürke, szilárd anyagot nyerünk, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. gray solid in 99% yield using 1-methyl-4- (4-nitrobenzenesulfonyl) piperazine, which was used in the next step without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,37 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,16 (2H, széles s), 3,30 (4H, széles s), 3,03 (4H, széles s), 2,58 (3H, 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.16 (2H, br s), 3.30 (4H, br s), 3.03 (4H, br s), 2.58 (3H,

s)· s) ·

A (C116c) képletű 1-(4-izotiocianátobenzolszulfonil)-4-metilpiperazint a 4-izotiocianátobenzamid előállítására a C(102) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C116c) 1- (4-izotiocianátobenzolszulfonil) -4-methylpiperazine formula obtained analogously to Example C (102) 4-isothiocyanato preparation prepared. 4-(4-Metilpiperazin-1-szulfonil)anilinből 94 %-os hozammal 1,1 g fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 4- (4-methylpiperazin-1-ylsulfonyl) aniline in 94% yield 1.1 g of white crystals, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,74 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,6 Hz), 3,27 (4H, széles s), 2,77 (4H, széles s), 2,47 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.27 (4H, br s) 2.77 (4H, br s), 2.47 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátobenzolszulfonil)-4-metilpiperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 69 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 172 -174°C. using 1- (4-lzotiocianátobenzolszulfonil) -4-methylpiperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] to give the product as a yellow solid in 69% yield, mp 172 -174 ° C.

-113 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,23 (1H, széles s), 8,21 (2H, széles s), 7,84 (2H, d, < J = 8,8 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,62 - 7,49 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 2,87 (4H, t, J = 4,5 -113 1H NMR (DMSO-d6): δ 11.23 (1H, br s), 8.21 (2H, br s), 7.84 (2H, d, <J = 8.8 Hz); 7.69 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.62 to 7.49 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1 H , d, J = 8.1 Hz), 2.87 (4H, t, J = 4.5

Hz), 2,35 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,13 (3H, s). Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.13 (3H, s).

HRFABMS (MH + ): HRFABMS (MH +):

számított: 494,1132, y Calculated: 494.1132, y

talált: 494,1120. found: 494.1120.

Elemzési eredmények a C21H21N5O3S2F2 0,1 H 2 O 0,5 CH 3 OH képlet alapján: Analysis for C21H21N5O3S2F2 0.1H 2 O 0.5CH 3 OH wherein:

számított: C % = 50,50 H % = 4,57 N % = 13,70 S % = 12,54, talált: C % = 50,34 H % = 4,39 N % = 13,51 S % = 12,63. Calculated: C% = 50.50 H% = 4.57 N% = 13.70 S% = 12.54 Found:% C 50.34% H 4.39% N 13.51% S, 12.63.

• C(117) Példa: (4-Amino-2-{4-[(2-dimetilaminoetil)metilamino]fenilamino}tíazol-5-il)-(3-metiltiofén-2-il)metanon [(C117) képletű vegyület] • C (117) Example: (4-Amino-2- {4 - [(2-dimethylaminoethyl) -methyl-amino] -phenylamino} thiazol-5-yl) - Compound (3-methylthiophene-2-yl) -methanone [(C117) ]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). N-(4-lzotiocianátofenil)-N,N',N'-trimetiletán-1,2-diamin [lásd a C(110) példában] és 2-brómacetil-3-metiltiofén [lásd a C(19) példában] alkalmazásával oszlopon való flash kromatográfiás eljárást követően, amelyhez eluensként MeOH és CH 2 CI 2 5 : 95 arányú elegyét alkalmazzuk, 70 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga hab formájában. N- (4-Isothiocyanato-phenyl) -N, N ', N'-trimethyl-ethane-1,2-diamine [Example C (110)] and 2-bromoacetyl-3-methylthiophene [see Example C (19)] using after flash chromatography on a column, eluting with MeOH-CH 2 Cl 2 5: 95 is used as eluant 70% yield of the product as a yellow foam.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,22 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,72 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,58 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, dd, j = 7,7, 7,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,3 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d , J = 5.0 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44 (2H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 3.00 (3H , s), 2.42 (3H, s), 2.3 (6H, s).

IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm' 1 . IR (KBr): 3377, 3269, 2937, 2821, 1609, 1543, 1518, 1423 cm-first

HRFABMS a C 2 oH26CI 2 N 5 OS 2 képletre (MH + ): számított: 416,1579, talált: 416,1594. HRFABMS oH26CI 2 C 2 F 5 2 OS Found (MH +): Calculated: 416.1579, Found: 416.1594.

> ·

- 114Elemzési eredmények a C20H25CI2N5OS2 1 H 2 0 képlet alapján: y számított: C % = 55,40 H %= 6,28 N % = 16,15 S % = 14,71, talált: C % = 55,43 H % = 5,94 N % = 16,37 S %= 14,57. - 114Elemzési Calcd C20H25CI2N5OS2 formula 1 H 2 0: y Calculated: C% = 55.40 H% = 6.28 N% = 16.15 S% = 14.71 found: C% = 55.43 H% 5.94% N 16.37% S, 14.57.

• C(118) Példa: 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}-1metilpiperazÍn-2-on [(C118) képletű vegyület] • C (118) Example: 4- {4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] phenyl} -1metilpiperazÍn-2-one [(C118) Compound]

Elsőként a (C118a) képletű 4-(4-nitrofenil)piperazin-2-ont állítjuk elő af The first (C118) 4- (4-nitrophenyl) piperazin-2-one of formula is prepared af

terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírt' tál analóg módon. It described the preparation of tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C (103) 'bowl analogously. Piperazin-2-on [Aspinall és mtsai, J. Amer. Chem. Soc., 62, Piperazin-2-one [Aspinall et al, J. Amer. Chem. Soc. 62

1202-1204 (1940)] és 4-fluornitrobenzol alkalmazásával 63 %-os hozammal nyerjük a kívánt vegyületet sárga, szilárd anyag formájában, ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. Using 1202-1204 (1940)] and 4-fluoronitrobenzene was obtained in 63% yield the desired compound as a yellow solid, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 8,10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,38 (1H, széles s), 4,10 (2H, s), 3,74 - 2,52 (4H, m). 1 H NMR (CDCl): δ 8.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.38 (1H, br s); 4.10 (2H, s), 3.74 to 2.52 (4H, m).

Ezután a (C118b) képletű 1-metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-ont állítjuk elő a következő módon. Then, the (C118b) of 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazin-2-one was prepared as follows. 500 mg, 2,26 mmól 4-(4-nitrofeníl)piperazin-2-on 5 ml THF-ben készült szuszpenziójához 60 mg, 2,5 mmól NaH-t adunk. 500 mg, 2.26 mmol of 4- (4-nitrophenyl) piperazin-2-one is suspended in THF mmol of NaH 60 mg, 2.5 5 ml. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, 162 pl, 2,59 mmól jódmetánt adunk hozzá, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. The mixture was cooled to 0 ° C, 162 pl, 2.59 mmol of iodomethane was added and the mixture allowed to warm to room temperature. 12 óra elteltével az oldószert vákuumban eltávolítjuk, sárga gumit nyerünk, amelyhez vizet adunk. After 12 hours, the solvent was removed in vacuo to give a yellow gum to which water is added. A kapott sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, nagyvákuumban néhány órán át szárítjuk. The resulting yellow precipitate was filtered, washed with water and dried under high vacuum for several hours. 79 %-os Hozammal 420 mg kívánt vegyületet nyerünk. 79% yield 420 mg of the desired yield.

1 H NMR (CDCI3): δ 8,18 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,78 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,08 (2H, s), 3,68 (2H, dd, J = 4,7, 3,6 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,9, 3,7 Hz), 3,02 (3H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.18 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.78 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.08 (2H, s), 3 68 (2H, dd, J = 4.7, 3.6 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.9, 3.7 Hz), 3.02 (3H, s).

A (C118c) képletű 4-(4-aminofenil)-1-metilpiperazin-2-ont a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C118c) 4- (4-aminophenyl) -1-methylpiperazin-2-one, 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline formula was prepared in a manner analogous to Example C (70). 1-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazin-2-on alkalmazásával barna gumit nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. brown gum obtained using 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) piperazin-2-one which was used without further purification.

-115·»*« *»*· ·*«* ·««« ·*» » • · * 9 · • · · · · 9 · » · · · · · » » 9 9 · * ·** 1 H NMR (CDCIa): δ 6,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,76 (2H, s), 3,44 (2H, dd, J = 5,8, 4,9 Hz), 3,20 (2H, dd, J = 4,9, 4,0 Hz), 3,02 (3H, s). -115 · "*" * »* · *" * · «« «· *» »• * • 9 · · · · · · · 9» · · · »» 9 9 * · ** · 1 H NMR (CDCl): δ 6.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3, 44 (2H, dd, J = 5.8, 4.9 Hz), 3.20 (2H, dd, J = 4.9, 4.0 Hz), 3.02 (3H, s).

A(C118d) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)-1-metilpiperazin-2-ont az 1-(4-izotiocianátofenil)-1H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C118) 4- (4-isothiocyanatophenyl) -1-methylpiperazin-2-one, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazole for preparing formula was prepared in analogy to Example C (41). 4-(4-Aminofenil)-1-metilpiperazin-2-on alkalmazásával 85 %-os hozammal krémszínű por formájú anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. cream colored material in powder form was obtained 85% yield of 4- (4-Aminophenyl) -1-methylpiperazin-2-one which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIa): δ 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,90 (2H, s), 3,50 (4H, széles s), 3,70 (3H, s). 1 H NMR (CDCl): δ 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.90 (2H, s), 3 50 (4H, brs), 3.70 (3H, s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] és 4-(4izotiocianátofenil)-1-metilpiperazin-2-on alkalmazásával 77 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja > 300 °C. Using 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] and 4- (4-isothiocyanatophenyl) -1-methylpiperazin-2-one in 77% yield as a yellow solid, mp> 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,60 - 7,70 (1H, m), 7,48 (2H, széles d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,88 (2H, s), 3,58 (4H, széles d, J = 4,4 Hz), 3,02 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.60 to 7.70 (1H, m), 7.48 (2H, br d, J = 8.3 Hz), 7.31 (2H, t, J = 7.9 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (2H, s), 3.58 (4H, br d, J = 4.4 Hz), 3 02 (3H, s).

Elemzési eredmények a C2iH 19 F 2 N5O 2 S képlet alapján: számított: C % = 56,88 H % = 4,32 N % = 15,79 S % = 7,23, talált: C % = 56,81 H % = 4,42 N % = 15,83 S % = 7,31. Analysis C2iH N5O 19 F 2 S 2 O: Calculated: C% = 56.88 H% = 4.32 N% = 15.79 S% = 7.23 Found: C% = 56.81 H% = 4.42 N% = 15.83 S% = 7.31.

• C(119) Példa: [4-Amino-2-(4-tiomorfolin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6difluorfenil)metanon [(C119) képletű vegyület] • C (119) Example: [4-Amino-2- (4-thiomorpholin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C119) Compound]

Elsőként a (C119a) képletű 4-tiomorfolin-4-il-anilint állítjuk elő a következő módon. The first (C119) 4-thiomorpholin-4-yl-aniline was prepared as follows. 1,50 g, 6,70 mól 4-(4-nitrofenil)tiomorfolint [Beach és mtsai, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 217-221 (1984)] és 200 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládium katalizátort (DeGussa típusú, nedves, 50 tömeg%) 20 ml etil-acetáttal és 20 ml metanollal keverünk hidrogéngáz atmoszférában éjszakán át, majd az elegyet szűrjük. 1.50 g, 6.70 mol of 4- (4-nitrophenyl) thiomorpholine [Beach et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1984) 217-221] and 200 mg of 10% palladium on carbon catalyst (Degussa type, wet 50%) mixed with 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of methanol under a hydrogen atmosphere overnight and filtered. A szűrletet vákuumban besűrítjük, 98 %··.* II** *»*« 4«·« **·· ♦····· · _ ΙΊΟ — ····«» ··♦ * The filtrate was concentrated under reduced pressure, 98% ·· * II ** * "*" 4 "·« ** ♦ ····· ·· · _ ΙΊΟ -. ···· «» * ♦ ··

-os hozammal 1,28 g kívánt vegyületet nyerünk fehér, kristályos lemezek forφ májában, ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fei. dried to yield 1.28 g of the desired compound as a white crystalline plates forφ liver, which was used without additional purification.

A (C119b) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)tiomorfolint a 4-izotiocianáto-Ν,Ν-dimetilbenzolszulfonamid előállítására a C(109) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C119b) of 4- (4-isothiocyanatophenyl) thiomorpholine formula obtained analogously to Example C (109) 4-isothiocyanato-Ν, Ν-dimethylbenzenesulfonamide preparation prepared. 4-Tiomorfolin-4-il-anilin alkalmazásával 83 %-os hozammal nyerjük a kívánt terméket sárga por formájában. Using 4-thiomorpholin-4-yl-aniline to afford the desired product as a yellow powder in 83% yield.

1 H NMR (CDCb): δ 7,13 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,59 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz), 2,72 (4H, ddd, J = 5,2, 5,0, 2,6 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.13 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.59 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz), 2.72 (4H, ddd, J = 5.2, 5.0, 2.6 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)-tiomorfolin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 51 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában. using 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) -thiomorpholine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] to give the product as a yellow powder in 51% yield. A termék olvadáspontja 128-130 °C. Mp 128-130 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,64 (1H, s), 8,12 (2H, széles s), 7,56 - 7,44 (1H, m), 7,30 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,47 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz), 2,65 (2H, dd, J = 5,1, 5,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.64 (1H, s), 8.12 (2H, br s), 7.56 to 7.44 (1H, m), 7.30 (2H, d , J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz), 2.65 (2H, dd, J = 5.1, 5.0 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 433,0968, talált: 433,0980. HRFABMS (MH +): Calculated: 433.0968, Found: 433.0980.

Elemzési eredmények a C20H18N4OS2F2 0,2 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 55,08 H % = 4,25 N % = 12,85 S % = 14,71, talált: C % = 55,02 H % = 4,14 N % = 12,72 S % = 14,53. Analysis C20H18N4OS2F2 0.2 H 2 O: Calc'd:% C 55.08% H 4.25% N 12.85% S, 14.71 Found: C% = 55.02 H% = 4.14 N% = 12.72 S% = 14.53.

• C(120) Példa: 4-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}piperazin-2-οπ [(C120) képletű vegyület] • C (120) Example: 4- {4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] -phenyl} -piperazin-2-οπ [(C120) Compound]

A (C120a) képletű 4-(4-aminofenil)piperazin-2-ont a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C120) 4- (4-aminophenyl) piperazin-2-one of formula obtained analogously to Example C (70) 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline in the preparation. 4-(4-nitrofenil)piperazin-2-on [lásd a C(115) példában] alkalmazásával 100 %-os «···· · * —117 — ·* r * * * ·♦* Using 4- (4-nitrophenyl) piperazin-2-one [see Example C (115)] 100% "* -117 ···· · - · r * * * * * ♦ ·

V-hozammal nyerjük a halványbarna olaj formájú nyersterméket, amelyet további njf tisztítás nélkül használunk fel. V obtained with a yield a light brown oily crude product, which was used without further purification njf.

1 H NMR (CD 3 OD): δ 7,02 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,81 (2H, s), 3,59 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz), 3,46 (2H, dd, J = 5,9, 4,8 Hz). 1 H NMR (CD 3 OD): δ 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.81 (2H, s) 3.59 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz), 3.46 (2H, dd, J = 5.9, 4.8 Hz).

A (C120b) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)piperazin-2-ont az 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C120b) of 4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazin-2-one, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1H-imidazol formula was prepared in a manner analogous to Example C (41). 4-(4-Aminofenil)piperazin-2-on alkalmazásával krémszínű, szilárd anyag formájában nyerjük a kívánt terméket, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. using 4- (4-Aminophenyl) piperazin-2-one to give the desired product as a cream colored solid and was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 9,00 (1H, széles s), 8,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,50 (2H, s), 4,00 -4,30 (4H, m). 1H NMR (CDCl₃): δ 9.00 (1H, br s), 8.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 9.0 Hz); 4.50 (2H, s), 4.00 -4.30 (4H, m).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 2-Bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] és 4-(4-izotiocianátofenil)piperazin-2-on alkalmazásával 56 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. 2-Bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)], and using 4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazin-2-one was obtained in 56% yield as a yellow solid. A termék olvadáspontja 280 - 282 °C. Mp 280-282 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 9,12 (3H, széles s), 8,32 - 8,44 (1H, m), 8,18 (2H, széles d, J = 6,9 Hz), 8,05 (2H, t, J = 8,2 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 9.12 (3H, br s), 8.32 to 8.44 (1H, m), 8.18 (2H, br d, J = 6.9 Hz); 8.05 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (2H, s).

HRFABMS a C 20 H 18 F 2 N 5 O 2 S képletre (MH + ): számított: 430,1149, talált: 430,1138. HRFABMS C 20 H 18 F 2 N 5 O 2 S Found (MH +): Calculated: 430.1149, Found: 430.1138.

Elemzési eredmények a C20H17F2N5O2S 0,3 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 55,24 H % = 4,08 N % = 16,11 S % = 7,37, talált: C % = 55,24 H % = 4,10 N % = 15,87 S % = 7,34. Calcd for C20H17F2N5O2S 0.3 H2O: Calc'd:% C 55.24% H 4.08% N 16.11% S, 7.37 Found: C% = 55.24 H% = 4.10 N% = 15.87 S% = 7.34.

- 118··*♦ «Μ» *>*»» ·*♦· • · « » 9 • » · * ··« « « · · * « # •« r* * * ·«» • C(121) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-ciklopropilmetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazolΊ -5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C121) képletű vegyüíet] - ·· 118 ♦ * "Μ» *> * »» • · · · ♦ * «» 9 • »· ·· *« «« · * "# •« r * · «» • C (121 ) {4-Amino-2- [4- (4-ciklopropilmetilpiperazin-1-yl) phenylamino] tiazolΊ 5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C121) compound in the formula]

Elsőként a (C121a) képletű 1-ciklopropilmetil-4-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk elő a következő módon. The first (C121) of 1-cyclopropylmethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine was prepared as follows. 2,50 g, 12,1 mmól 1-(4-nitrofenil)piperazin 10 ml DMF-ben készült szuszpenziójához 639 mg, 6,03 mmól vízmentes nátrium-karbonátot és 585 pl, 6,03 mmól brómmetilciklopropánt adunk. 2.50 g, 12.1 mmol 1- (4-nitrophenyl) piperazine in 10 ml of DMF, 639 mg, 6.03 mmol of anhydrous sodium carbonate and 585 pl, 6.03 mmol was added bromomethylcyclopropane. Az elegyet éjszakán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni, és 30 ml vízzel hígítjuk. The mixture was heated at 100 ° C overnight, then allowed to cool and diluted with 30 ml of water. A vizes fázist elválasztjuk, és 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. The aqueous layer was separated and extracted with chloroform three times with 50 ml. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. A kapott narancsos barna szilárd anyagot oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 2,5 % MeOH tartalmú diklórmetánt alkalmazunk. The resulting orange-brown solids were purified by flash column chromatography using a 2.5% MeOH in dichloromethane as eluent. 84 %-os hozammal 2,65 g terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. 84% yield 2.65 g of product as a yellow solid. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,10 (2H, d, J = 10,7 Hz), 7,11 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,45 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,65 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 2,29 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 - 0,98 (1H, m), 0,50 - 0,58 (2H, m), 0,10-0,15 (2H, m). 1H NMR (CDCl3): δ 8.10 (2H, d, J = 10.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.45 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.65 (4H, dd, J = 5.3, 5.1 Hz), 2.29 (2H, d, J = 6.6Hz), 0.84 - 0.98 (1H, m), 0.50-.58 (2H, m), 0.10-0.15 (2H, m).

A (C121b) képletű 4-(4-ciklopropilmetilpiperazin-1 -il)anilint a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 4- (C121b) (4-ciklopropilmetilpiperazin-1-yl) aniline was prepared analogously to Example C (70) 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline in the preparation. 1-Ciklopropilmetil-4-(4-nitrofenil)piperazin alkalmazásával 99 %-os hozammal vörös színű, szilárd, nyersterméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. as a red solid, crude product in 99% yield by using 1-cyclopropylmethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,85 (2H, d, J = 9,9 Hz), 6,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,42 (2H, széles s), 3,10 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz), 2,69 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 0,90 - 0,98 (1H, m), 0,50 - 0,56 (2H, m), 0,10 - 0,15 (2H, m). 1H NMR (CDCl3): δ 6.85 (2H, d, J = 9.9 Hz), 6.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (2H, br s) 3.10 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz), 2.69 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.30 (2H, d, J = 6.5 Hz), 0.90 to 0.98 (1H, m), 0.50 to 0.56 (2H, m), 0.10 to 0.15 (2H, m).

A (C121c) képletű 1-ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-1-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg ♦ ·' f-'fc » ··« · ♦ The (C121c) 1-cyclopropylmethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine of the formula 1- (4-isothiocyanatophenyl) -1-imidazole in analogy to the preparation of Example C (41) ♦ · 'f'fc "··" · ♦

* módon állítjuk elő. * Prepared manner. 4-(4-Ciklopropilmetilpiperazin-1 -il)anilin alkalmazásával %-os hozammal sötétbarna olaj formájú nyersterméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. give 4- (4-Ciklopropilmetilpiperazin-1-yl) crude product as a dark brown% yield using aniline as an oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,08 (4H, széles s), 2,55 (4H, széles s), 2,10 (2H, d, J = 6,2 Hz), 0,65 - 0,80 (1H, m), 0,42 (2H, d, J = 8,0 Hz), 0,00 (2H, d, J = 4,6 Hz). 1 H NMR (CDCl): δ 6.80 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (4H, bs); 2.55 (4H, br s), 2.10 (2H, d, J = 6.2 Hz), 0.65 to 0.80 (1H, m), 0.42 (2H, d, J = 8 0 Hz), 0.00 (2H, d, J = 4.6Hz).

r A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. r Compound The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Ciklopropilmetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával, etanolból történő kristályosítást követően 17 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában, amelynek olvadáspontja 215-218 °C. 1-cyclopropylmethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] Crystallization is performed using ethanol to afford 17% yield of the product as a yellow solid form having a melting point of 215-218 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,60 (1H, s), 8,04 (2H, széles s), 7,46 - 7,56 (1H, m), 7,18 - 7,20 (2H, m), 7,08 (2H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,98 - 3,03 (4H, m), 2,47 (4H, széles s), 2,12 (2H, d, J = 6,6 Hz), 0,72 - 0,78 (1H, m), 0,34 - 0,42 (2H, m), 0,00 - 0,12 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.60 (1H, s), 8.04 (2H, br s), 7.46 to 7.56 (1H, m), 7.18 to 7.20 ( 2H, m), 7.08 (2H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.98 to 3.03 (4H , m), 2.47 (4H, br s), 2.12 (2H, d, J = 6.6 Hz), 0.72 to 0.78 (1H, m), 0.34 to 0.42 (2H, m), 0.00 to 0.12 (2H, m).

IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm' 1 . IR (KBr): 2917, 1620, 1513, 1428 cm-first

HRFABMS a C 2 4H 2 5F 2 N 5 OSCs képletre (M+Cs + ): számított: 602,0802, talált: 602,0818. HRFABMS C 2 4 H 5 F 2 N 5 OSCs 2 for (M + Cs +): Calculated: 602.0802, Found: 602.0818.

Elemzési eredmények a C 2 4H25F 2 N5OS ' 0,5 H 2 O ' 0,1 EtOH képlet alapján: számított: C % = 60,16 H % = 5,55 N % = 14,49 S % = 6,64, talált: C % = 59,94 H % = 5,24 N % = 14,19 S % = 6,92. Calcd for C 2 4H25F N5OS 2 '0.5 H 2 O' 0.1 EtOH: C% = 60.16 H% = 5.55 N% = 14.49 S% = 6.64, found: 59.94% C,% H = 5.24% N 14.19% S, 6.92.

• C(122) Példa: [4-Amino-2-(4-piridin-4-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-difluorfenil)metanon [(C122) képletű vegyület] • C (122) Example: [4-Amino-2- (4-pyridin-4-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C122) Compound]

Elsőként a (C122a) képletű 4-piridin-4-il-anilint állítjuk elő. The first (C122) 4-pyridin-4-yl-aniline hydrochloride. 600 mg, 3,0 mmól 4-(4-nitrofenil)piridint [Wang és mtsai, J. Phys. 600 mg, 3.0 mmol of 4- (4-nitrophenyl) pyridine [Wang et al, J. Phys. Chem., 99, 6876-6888 Chem., 99, 6876-6888

- 120- ♦ * (1995)] és 100 mg 10 % fémtartalmú palládiumkatalizátort 20 ml etanolban éjφ szakán át hidrogéngáz atmoszférában keverünk. - ♦ * 120 (1995)] and 100 mg of 10% metal-containing catalyst was under a hydrogen atmosphere at éjφ department 20 ml of ethanol. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban besűrítjük. The catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. 100 %-os hozammal 510 mg kívánt terméket nyerünk fehér, szilárd anyag formájában. 100% yield, 510 mg of the desired product as a white solid.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,59 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,6 Hz), 1H NMR (CDCl3): δ 8.59 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz);

7,46 (2H, dd, J = 6,2, 1,6 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz). 7.46 (2H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 6.79 (2H, d, J = 8.6 Hz).

A (C122b) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)piridint a következő módon ál' lítjuk elő. The (C122b) 4- (4-isothiocyanatophenyl) pyridine in the following manner were 'prepared made. 200 mg, 1,18 mmól 4-piridin-4-il-anilint 35 ml tetrahidrofuránban 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és az elegyhez egymást követően cseppenként hozzáadunk 0,33 ml, 2,4 mmól Et 3 Nt és 99 pl, 1,29 mmól tiofoszgént. 200 mg, 1.18 mmol 4-pyridin-4-yl-aniline in 35 ml of tetrahydrofuran was cooled to 0 ° C and treated successively added dropwise 0.33 mL, 2.4 mmol Et 3 N and 99 for example, 1, 29 mmol of thiophosgene. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten, majd 10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, ezután bepároljuk. The mixture was kept at room temperature for 20 min at 0 ° C followed by 10 min and then evaporated. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. The residue was suspended in water, filtered, washed with minimal water, and dried in vacuo. 96 %-os hozammal 240 mg barna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 96% yield 240 mg of a brown solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,62 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = 8,6 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 8.62 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)piridin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával, etanolból történő átkristályosítást követően 64 %-os hozammal nyerjük a terméket barna por formájában, a termék olvadáspontja >300 °C. After recrystallization using 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) pyridine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)], was obtained in 64% ethanol to yield the product as a brown powder, m.p. > 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,08 (1H, s), 8,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,25 (2H, széles s), 7,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,61 - 7,49 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.08 (1H, s), 8.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.25 (2H, br s), 7.85 (2H , d, J = 8.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.61 to 7.49 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 409,0935, HRFABMS (MH +): Calculated: 409.0935,

- 121 ·<* ·>·' * talált: 409,0921. - 121 · <* ·> · '* Found: 409.0921.

Elemzési eredmények a C 2 iH 14 N4OSF 2 0,4 H 2 O 0,3 EtOH képlet alapján: számított: C % = 60,41 H % = 3,90 N % = 13,05 S % = 7,47, talált: C % = 60,51 H % = 3,65 N % = 12,69 S % = 7,86. Calcd for C 2 H 14 N4OSF 2 0.4 H 2 O 0.3 EtOH: C% = 60.41 H% = 3.90 N% = 13.05 S% = 7.47 Found :% C 60.51% H 3.65% N 12.69% S, 7.86.

• C(123) Példa: {4-Amino-2-[4-(4-karbamoilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C123) képletű vegyület] • C (123) {4-Amino-2- [4- (4-karbamoilpiperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C123) Compound]

Elsőként a (C123a) képletű 1-karbamoil-4-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk * elő Cain és mtsai eljárásával [J. The first set (C123) of 1-carbamoyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine of formula * prepared by the method of Cain et al [J. Med. Chem., 20. 987-996 (1977)], amelynek értelmében 1-(4-nitrofenil)piperazint kálium-cianáttal reagáltatunk, így 99 %-os hozammal 705 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk. Med. Chem., 20, 987-996 (1977)], is reacted with 1- (4-nitrophenyl) piperazine with potassium cyanate under which a 99% yield 705 mg of a white solid. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, széles s), 4,58 (2H, széles s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, br s) , 4.58 (2H, br s), 3.39 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9Hz) .

Ezután a (C123b) képletű 1-(4-aminofenil)-4-karbamoilpiperazint állítjuk elő. Then, the formula (C123b) 1- (4-aminophenyl) -4-karbamoilpiperazint prepared. 760 mg, 3,22 mmól 4-(4-nitrofenil)piperazin-1-karbonsavamid, 120 mg, 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 20 ml metanol és 20 ml THF elegyét 2 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük. 760 mg, 3.22 mmol of 4- (4-nitrophenyl) piperazine-1-carboxylic acid, 120 mg of 10% palladium on carbon, 20 ml of methanol and 20 ml THF was stirred for 2 hours under hydrogen atmosphere. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 99 %-os hozammal 705 mg fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated in vacuo to give 705 mg, 99% yield, white solid, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,71 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,97 (2H, széles s), 4,58 (2H, széles s), 3,39 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz), 2,82 (4H, dd, J = 5,1, 4,9 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 6.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.97 (2H, br s) , 4.58 (2H, br s), 3.39 (4H, dd, J = 5.1, 4.9 Hz), 2.82 (4H, dd, J = 5.1, 4.9Hz) .

Ezután a (C123c) képletű 1-karbamoil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint állítjuk elő a következő módon. Then, the (C123c) of 1-carbamoyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine was prepared as follows. 300 mg, 1,36 mmól 1-(4-aminofenil)-4-karbamoilpiperazin 30 ml THF-ben készült oldatához -35 °C hőmérsékleten egymás után hozzácsepegtetünk 0,38 ml, 2,73 mmól trietilamint és 104 μΙ, 1,36 mmól 300 mg, 1.36 mmol 1- (4-aminophenyl) -4-karbamoilpiperazin temperature was added 30 mL of THF at -35 ° C sequentially was added dropwise 0.38 mL, 2.73 mmol triethylamine and 104 μΙ, 1.36 mmol

- 122** I ί - 122 ** I ί

jt * tiofoszgent. jt * thiophosgene. Ezután az elegyról az oldószert leparoljuk, es a visszamaradó kátrányos anyagot vízzel hígítjuk. The solvent was evaporated, and the residual tar was diluted with water. A kapott halványbarna, szilárd anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. The resulting pale brown solid was filtered, washed with a little water and dried in vacuo. 94 %-os hozammal 337 mg barna port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk. 94% yield 337 mg of a brown powder which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,45 (2H, széles s), 3,50 (4H, dd, J = 5,4, 5,0 Hz), 3,15 (4H, dd, 1 J = 5,4, 5,0 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (2H, br s); 3.50 (4H, dd, J = 5.4, 5.0 Hz), 3.15 (4H, dd, 1 J = 5.4, 5.0 Hz).

* A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. * The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-Karbamoil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 45 %-os hozammal halványszürke port nyerünk, amelynek olvadáspontja 278,5 - 279 'C. as a light gray powder in 45% yield using 1-Carbamoyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] having a melting point of 278.5 to 279 'C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ); 1 H NMR (DMSO-d6); δ 10,69 (1H, s), 8,16 (2H, széles s), 7,63 - 7,51 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,09 (2H, széles s), 3,48 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,11 (2H, t, J = 4,7 Hz). δ 10.69 (1H, s), 8.16 (2H, br s), 7.63 to 7.51 (1H, m), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7 25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.09 (2H, br s), 3.48 (2H, t, J = 4.7Hz), 3.11 (2H, t, J = 4.7 Hz).

HRFABMS (M+Na + ): számított: 81,1234, talált: 481,1246. HRFABMS (M + Na +): Calculated: 81.1234 Found: 481.1246.

Elemzési eredmények a C 2 iH2oN 6 0 2 SF2 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 53,95 H % = 4,53 N % = 17,98 S % = 6,86, talált: C % = 53,92 H % = 4,35 N % = 17,64 S % = 6,64. Calcd for C 2 iH2oN SF2 6 0 2 0.5 H 2 O Calcd: C% = 53.95 H% = 4.53 N% = 17.98 S% = 6.86 Found:% C = 53.92 H% = 4.35 N% = 17.64 S% = 6.64.

• C(124) Példa: {4-Amino-2-[4-(3R,4-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C124) képletű vegyület] • C (124) {4-Amino-2- [4- (3R, 4-dimethyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C124) of formula compound]

Elsőként a (C124a) képletű 3R-metil-1-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk elő a következő módon. The first (C124a) 3R-methyl-1- (4-nitrophenyl) piperazine was prepared as follows. 186 mg, 1,86 mmól (R)-(-)-2-Metilpiperazint, 131 mg, 0,93 mmól 1-fluor-4-nitrobenzolt, 0,26 ml, 1,86 mmól Et 3 Nt és 2 ml acetonitrilt éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd vákuumban besűrítjük. 186 mg, 1.86 mmol (R) - (-) - 2-methylpiperazine, 131 mg, 0.93 mmol 1-fluoro-4-nitrobenzene, 0.26 mL, 1.86 mmol Et 3 N and 2 ml of acetonitrile are boiled under reflux overnight, then concentrated in vacuo. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáljuk, és a kapott szilárd anyagot The residue was suspended in water and the resulting solid

-123• · f * szűrjük, minimális mennyiségű vízzel mossuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. -123 • · f * filtered, washed with minimal water, and dried under high vacuum.

%-os hozammal 128 mg halványsárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. % Yield 128 mg of a pale yellow solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIg): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,80 -3,71 (2H, m), 3,18 - 3,08 (1H, m), 3,04 - 2,88 (3H, m), 2,58 (1H, dd, J = 12,3, 12,3 Hz), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). 1H NMR (CDCIg): δ 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.80 -3.71 (2H, m), 3.18 to 3.08 (1H, m), 3.04 to 2.88 (3H, m), 2.58 (1H, dd, J = 12.3, 12.3 Hz), 1 16 (3H, d, J = 6.3 Hz).

A (C124b) képletű 1,2R-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint a következő * módon állítjuk elő. The (C124b) 1,2R-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine was prepared by the following formula * ways. 124 mg, 0,56 mmól 3R-Metil-1-(4-nitrofenil)piperazin, mg, 1,37 mmól nátrium-formiát, 1,5 ml hangyasav és 1,5 ml formaiin elegyét éjszakán át 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, jég/víz elegybe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. 124 mg, 0.56 mmol 3R-Methyl-1- (4-nitrophenyl) piperazine, mg, 1.37 mmol of sodium formate, 1.5 ml of formic acid and 1.5 ml of formalin was stirred overnight at 80 ° C, then cooled, poured into ice / water and extracted with chloroform. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 71 %-os hozammal 116 mg sárga, kristályos anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 71% yield 116 mg of yellow crystals, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 8,12 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,76 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,67 (1H, d, J = 12,4 Hz), 3,14 (1H, ddd, J = 12,4, 11,7, 1,5 Hz), 2,90 (1H, d, J = 11,7 Hz), 2,47 (1H, dd, J = 11,7, 10,9 Hz), 2,40 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,22 (1H, m), 1,16 (3H, d, J = 6,3 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.76 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.67 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.14 (1H, ddd, J = 12.4, 11.7, 1.5 Hz), 2.90 ( 1H, d, J = 11.7Hz), 2.47 (1H, dd, J = 11.7, 10.9 Hz), 2.40 (1H, m), 2.34 (3H, s); 2.22 (1H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz).

A (C124c) képletű 4-(3R,4-dimetilpiperazin-1-il)anilint a következő módon állítjuk elő. The (C124c) 4- (3R, 4-dimethyl-piperazin-1-yl) aniline was prepared as follows: Formula. 168 mg, 0,71 mmól 1,2R-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazin, 30 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 10 ml MeOH elegyét hidrogéngáz atmoszférában 1,5 órán át keverjük. 168 mg, 0.71 mmol 1,2R-Dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine, 30 mg of 10% palladium on carbon and 10 ml of MeOH was stirred for 1.5 hours under hydrogen atmosphere. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban besűrítjük, a kapott zavaros sárga olajat további tisztítás nélkül használjuk fel. The catalyst was filtered off, the filtrate was concentrated in vacuo to give a cloudy yellow oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI3): δ 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,66 - 3,32 (4H, m), 3,05 - 2,89 (2H, m), 2,63 - 2,48 (2H, m), 2,44 - 2,36 (1H, m), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, d, J = 6,1 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.66 to 3.32 (4H, m), 3.05 to 2.89 (2H, m), 2.63 to 2.48 (2H, m), 2.44 to 2.36 (1H, m), 2.44 (3H, s) 1.22 (3H, d, J = 6.1 Hz).

- 124ρ * A (C124d) képletü 4-(4-izotiocianátofenil)-1,2R-dimetilpiperazint a következő módon állítjuk elő. - * The 124ρ (C124d) formula 4- (4-isothiocyanatophenyl) -1,2R-dimethylpiperazine was prepared in the following manner. 0,71 mmól 4-(3R,4-Dimetilpiperazin-1-il)anilint 15 ml THF-ben -35 °C hőmérsékletre hütünk, és az elegyhez egymást követően hozzácsepegtetünk 0,20 ml, 1,43 mmól Et 3 Nt és 58 pl, 0,75 mmól tiofoszgént. 0.71 mmol of 4- (3R, 4-dimethyl-piperazin-1-yl) aniline temperature in THF 15 mL at -35 ° C and finally cooled and treated successively added dropwise 0.20 mL, 1.43 mmol Et 3 N and 58 e.g., 0.75 mmol of thiophosgene. Az oldószert bepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. The solvent was evaporated and the residue was partitioned between chloroform and water. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. 184 mg barna port nyerünk, amely NMR szerint nyomnyi Et 3 Nt tartalmaz, de elegendően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül használjuk fel. 184 mg of a brown powder was obtained containing a trace Et 3 N by NMR, but sufficiently pure to be used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,12 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 -3,46 (2H, m), 3,13 - 3,03 (2H, m), 2,89 - 2,75 (1H, m), 2,65 - 2,41 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,27 (3H, d, J = 6,3 Hz). 1 H NMR (CDCl): δ 7.12 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58 -3.46 (2H, m), 3.13 to 3.03 (2H, m), 2.89 to 2.75 (1H, m), 2.65 to 2.41 (2H, m), 2.49 (3H, s) 1.27 (3H, d, J = 6.3 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)-1,2R-dimetilpiperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 57 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában, a termék olvadáspontja 115 - 118 °C. (4-Isothiocyanato-phenyl) using 4- -1,2R-dimethylpiperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] is obtained in 57% yield of yellow powder, m.p. 115-118 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,65 (1H, széles s), 8,15 (2H, széles s), 7,62 - 7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59 - 3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90 - 2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28 - 2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.65 (1H, br s), 8.15 (2H, br s), 7.62 to 7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59 to 3.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.90 to 2.72 (2H, m), 2.40 (1H, t , J = 10.9 Hz), 2.28 to 2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).

HRFABMS (MH + ): HRFABMS (MH +):

számított: 444,1670, talált: 444,1656. calculated: 444.1670, found: 444.1656.

Elemzési eredmények a C22H23N5OSF2 0,8 H 2 O 0,6 terc-BuOH képlet alapján: Analysis C22H23N5OSF2 0.8 H 2 O 0.6 tBuOH formula:

számított: C % = 58,33 H % = 6,14 N % = 13,94 S % = 6,38, talált: C % = 58,38 H % = 5,92 N % = 13,89 S % = 6,33. Calculated: C% = 58.33 H% = 6.14 N% = 13.94 S% = 6.38 Found:% C 58.38% H 5.92% N 13.89% S, 6.33.

-125• C(125) Példa: {4-Amino-2-[4-(3S,4-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C125) képletű vegyület] -125 • C (125) {4-Amino-2- [4- (3S, 4-dimethyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C125 ) compound]

A (C125a) képletű 4-(4-izotiocianátofenil)-1,2S-dimetilpiperazint enantiomerje, a 4-(4-izotiocianátofenil)-1,2R-dimetilpiperazin előállítására a C(124) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C125) 4- (4-isothiocyanatophenyl) -1,2S-dimethylpiperazine enantiomer of the formula 4- (4-isothiocyanatophenyl) -1,2R-dimethylpiperazine was prepared in a manner analogous to Example C (124). A kapott sárga por NMR spektruma szerint a kívánt vegyületnek megfelelő szerkezetű, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. The resultant yellow powder NMR spectrum of the desired structure, and is used without further purification.

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 4-(4-lzotiocianátofenil)-1,2S-dimetilpiperazín és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 77 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában. 4- (4-Isothiocyanato-phenyl) is obtained in 77% yield as a yellow powder using -1,2S-dimethylpiperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)]. A termék olvadáspontja 110 - 116 °C. Mp 110-116 ° C.

1 H NMR {DMSO-d 6 ): δ 10,65 (1H, széles s), 8,15 (2H, széles s), 7,62 - 7,50 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,23 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,59 - 3,49 (2H, m), 3,34 (3H, s), 2,90 - 2,72 (2H, m), 2,40 (1H, t, J = 10,9 Hz), 2,28 - 2,05 (2H, m), 1,09 (3H, d, J = 6,2 Hz). 1H NMR {DMSO-d6): δ 10.65 (1H, br s), 8.15 (2H, br s), 7.62 to 7.50 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.59 to 3.49 (2H, m), 3.34 (3H, s), 2.90 to 2.72 (2H, m), 2.40 (1H, t , J = 10.9 Hz), 2.28 to 2.05 (2H, m), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).

IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm' 1 . IR (KBr): 3386, 3274, 3168, 2970, 2807, 1620, 1589, 1547, 1517, 1464, 1429, 1238, 1001 cm-first

HRFABMS (MH + ): számított: 444,1670, talált: 444,1659. HRFABMS (MH +): Calculated: 444.1670, Found: 444.1659.

Elemzési eredmények a C22H23N5OSF2 0,7 H 2 O 0,2 terc-BuOH képlet alapján: Analysis C22H23N5OSF2 0.7 H 2 O 0.2 tBuOH formula:

számított: C % = 58,15 H % = 5,65 N % = 14,87 S % = 6,81, talált: C % = 58,06 H % = 5,61 N % = 14,58 S % = 6,90. Calculated: C% = 58.15 H% = 5.65 N% = 14.87 S% = 6.81 Found:% C 58.06% H 5.61% N 14.58% S, 6.90.

-1261 ' · C(126) Példa: (4-Amino-2-{4-[(3-dimetilaminopropil)metilamino]fenilamino}tiazol-5-il)-(2,6-difluorfenil)metanon [(C126) képletű vegyület] -1261 '· C (126) Example: (4-Amino-2- {4 - [(3-dimethylaminopropyl) methylamino] phenylamino} thiazole-5-yl) - Formula (2,6-difluorophenyl) -methanone [(C126) compound]

Elsőként a (C126a) képletű N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetilpropán-1,3-diamint állítjuk elő a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon. The first (C126a) of N- (4-nitrophenyl) -N, N ', N'-trimethyl-propane-1,3-diamine to provide tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C (103) in analogy to example. 4-Fluornitrobenzol és Ν,Ν,Ν'-trimetilpropándiamin alkalmazásával sárga olajat nyerünk, amelyet a kiindulási anyagok eltávolítására 133,3 Pa nyomáson 280 °C hőmérsékletre melegítünk, így 85 %-os hozammal 4,26 g nyersterméket kapunk sárga olaj formájában, ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. gave a yellow oil using 4-Fluoronitrobenzene and Ν, Ν, Ν'-trimetilpropándiamin that had been heated to 280 ° C to remove the starting material 133.3 torr to give 85% yield 4.26 g of crude product as a yellow oil that was the product was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 8,10 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 6,64 (2H, ddd, J = 9,5, 8,2, 5,3 Hz), 3,50 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,08 (3H, s), 2,07 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,23 (6H, s), 1,72 -1,82 (2H, m). 1 H NMR (CDCl): δ 8.10 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 6.64 (2H, ddd, J = 9.5, 8.2, 5.3 Hz), 3.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (3H, s), 2.07 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.23 (6H, s), 1.72 -1.82 (2H, m).

Ezután a (C126b) képletű N-(4-aminofenil)-N,N',N'-propán-1,3-diamint állítjuk elő a következő módon. Then, the (C126b) of N- (4-aminophenyl) -N, N ', N'-propane-1,3-diamine was prepared as follows. 1,72 g, 7,25 mmól N-(4-nitrofenil)-N,N',N'-trimetilpropán-1,3-diamin, 8,05 g, 36,2 mmól ón(ll)-klorid-dihidrát, 25 ml dioxán és 5 ml etanol elegyét 3,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. 1.72 g, 7.25 mmol of N- (4-nitrophenyl) -N, N ', N'-trimethyl-propane-1,3-diamine, 8.05 g, 36.2 mmol tin (II) chloride dihydrate , was refluxed in 25 ml of dioxane and 5 ml of ethanol was stirred for 3.5 hours, then allowed to cool. A kapott elegyhez telített vizes Na 2 CO 3 -t adunk a gázfejlődés megszűnéséig. The resulting mixture was added saturated aqueous Na 2 CO 3 were added until gas evolution ceased. Ezután a későbbi szűrés megkönnyítésére az elegybe Celite-t adunk. Then, to facilitate the subsequent filtering the mixture through Celite is added. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot metanollal öblítjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a visszamaradó anyagot négyszer extraháljuk 10 % MeOH tartalmú kloroformmal. The mixture was filtered and the solid was rinsed with methanol, the filtrate was concentrated in vacuo and the residue was extracted four times with 10% MeOH in chloroform. Az egyesített extraktumokat sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott barna olajat alumínium-dioxid (semleges, I aktivitású) oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként 1 % MeOH tartalmú diklórmetánt alkalmazunk. The combined extracts were washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated, and the brown oil obtained was purified by chromatography on aluminum oxide (neutral, activity I) column, eluting with 1% MeOH in dichloromethane. 26 %-os Hozammal 0,39 g kívánt vegyületet nyerünk sötétedő barna olaj formájában, ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. 26% yield, 0.39 g of the desired compound as a darkening brown oil which was used without further purification.

-127 1 H NMR (CDCIs): δ 6,67 (4H, dd, J 7 9,0, 8,6 Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (3H, s), 2,31 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23 (6H, s), 1,70 (2H, p, J = 7,4 Hz). -127 1H NMR (CDCl): δ 6.67 (4H, dd, J 7 9.0, 8.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 ( 3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23 (6H, s), 1.70 (2H, p, J = 7.4 Hz).

A (C12.6c) képletű N-(4-izotiocianátofenil)-N,N',N'-trimetilpropán-1,3-diamint a 4-(4-izotiocianátofenil)-1,2R-dimetilpiperazin előállítására a C(124) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C12.6c) of N- (4-isothiocyanatophenyl) -N, N ', N'-trimethyl-propane-1,3-diamine 4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazin--1,2R for Example C (124) Example prepared in analogy. N-(4-Aminofenil)-N,N',N'-propán-1,3-diamin alkalmazásával 86 %-os hozammal fekete olaj formájú nyersterméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. using N- (4-Aminophenyl) -N, N ', N'-propane-1,3-diamine in 86% yield as an oil crude black oil which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,09 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,59 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,38 (2H, J = 7,2 Hz), 2,94 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (6H, s),1,78 (2H, p, J = 7,2 Hz). 1 H NMR (CDCl): δ 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.59 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (2H, J = 7, 2 Hz), 2.94 (3H, s), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (6H, s), 1.78 (2H, p, J = 7, 2 Hz).

IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm' 1 . IR (KBr): 2127, 1605, 1514, 1379 cm-first

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). N-(4-lzotiocianátofenil)-N,N',N'-trimetilpropán-1,3-diamin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával barna olajat nyerünk, ezt az olajat oszlopon flash kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 7 és 14 % között növekvő MeOH koncentrációjú kloroform lépcsős gradienst alkalmazunk, majd a terméket diklórmetán/hexán elegyből kicsapjuk, így 51 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga, szilárd anyag formájában. N- (4-Isothiocyanato-phenyl) -N, N ', N'-trimethyl-propane-1,3-diamine and 2-bromo-2', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] as a brown oil using this the oil was purified by flash column chromatography, using increased between 7 and 14% concentrations of chloroform step gradient elution of MeOH, then the product is precipitated from dichloromethane / hexane to give the product in 51% yield as an amorphous yellow solid. A termék olvadáspontja 115 - 120 °C (bomlik). Mp 115-120 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,50 (1H, széles s), 8,05 (2H, széles s), 7,50 (1H, ddd, J = 15,3, 8,4, 6,7 Hz), 7,10 - 7,35 (4H, m), 6,68 (2H, d, J = 9,1 Hz), 2,84 (3H, s), 2,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (6H, s), 1,61 (2H, p, J = 7,3 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.50 (1H, br s), 8.05 (2H, br s), 7.50 (1H, ddd, J = 15.3, 8.4, 6 , 7Hz), 7.10 to 7.35 (4H, m), 6.68 (2H, d, J = 9.1 Hz), 2.84 (3H, s), 2.27 (2H, t , J = 7.2 Hz), 2.16 (6H, s), 1.61 (2H, p, J = 7.3 Hz).

IR (KBr): 3393, 3279,3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm' 1 . IR (KBr): 3393, 3279.3165, 2951, 1619, 1545, 1524, 1462, 1436 cm-first HRFABMS a C22H26F2N5OS képletre (MH + ): számított: 446,1826, talált: 446,1810. HRFABMS Calcd C22H26F2N5OS (MH +): Calculated: 446.1826, Found: 446.1810.

• · · * ·· ···♦ ···« ·«·· • · · * ·· · · · · · · ♦ «· '··

- 128• · · • ·· · > ' Elemzési eredmények a C21H23F2N5OS 0,8 H 2 O 0,4 C 6 H 14 képlet alapján: - 128 • • · · · ··> 'Analysis C21H23F2N5OS 0.8 H 2 O. 0.4 C 6 H 14 O ratings:

számított: C % = 59,28 H % = 6,56 N % = 14,16 S % = 6,49, talált: C % = 59,37 H % = 6,31 N % = 13,76 S % = 6,26. Calculated: C% = 59.28 H% = 6.56 N% = 14.16 S% = 6.49 Found:% C 59.37% H 6.31% N 13.76% S, 6.26.

• C(127) Példa: (2,6-Difluorfenil)-{2-[4-(4-piridin-4-il-piperazin-1 -iljfenilamino]tiazol-5-il}metanon [(C127) képletű vegyület] • C (127) Example: (2,6-Difluoro-phenyl) - {2- [4- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -iljfenilamino] thiazol-5-yl} -methanone [(C127) Compound]

A (C127a) képletű 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-4-il-piperazint a terc-butil[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C127) of 1- (4-nitrophenyl) -4-pyridin-4-yl-piperazine tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) amino] acetate of formula is prepared analogously to Example C (103) thereof. 4-Fluornitrobenzol és 1-(4-piridil)piperazin [Ratous és mtsai, J. Med. Chem., 8, 104-107 (1965)] alkalmazásával 27 %-os hozammal barna por formájában nyerjük a kívánt vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Using 4-Fluoronitrobenzene and 1- (4-pyridyl) piperazine [Ratous et al, J. Med. Chem., 8, 104-107 (1965)] to give the desired compound as brown powder in 27% yield that further purification used without.

1 H NMR (CD3OD): δ 8,20 (2H, d, J = 5,0 Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,04 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,62 - 3,68 (4H, m), 3,50 - 3,56 (4H, m). 1H NMR (CD3OD): δ 8.20 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.62 to 3.68 (4H, m), 3.50 to 3.56 (4H, m).

A (C127b) képletű 4-(4-piridin-4-il-piperazin-1-iljanilint a 4-(4-metilpiperazin-1 -iljanilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-4-il-piperazin alkalmazásával 100 %-os hozammal nyerjük a barna por formájú nyersterméket, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. The (C127b) of 4- (4-pyridin-4-yl-piperazin-1-iljanilint formula obtained analogously to Example C (70) 4- (4-methylpiperazin-1 -iljanilin preparation prepared. 1- (4- to give the crude product brown powder form using nitrophenyl) -4-pyridin-4-yl-piperazine in 100% yield which was used without further purification.

1 H NMR (CD3OD): δ 8,16 (2H, d, J = 6,7 Hz), 6,90 (4H, széles d, J = 8,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,56 (4H, dd, J = 5,3, 5,0 Hz), 3,14 (4H, dd, J = 5,0, 4,2 Hz). 1H NMR (CD3OD): δ 8.16 (2H, d, J = 6.7 Hz), 6.90 (4H, br d, J = 8.9 Hz), 6.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.56 (4H, dd, J = 5.3, 5.0 Hz), 3.14 (4H, dd, J = 5.0, 4.2 Hz).

A (C127c) képletű 1-(4-izotiocianátofenil)-4-piridin-4-il-piperazint a következő módon állítjuk elő. The (C127c) 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-pyridin-4-yl-piperazine was prepared as follows. 2,00 g, 7,86 mmól 4-(4-Piridin-4-il-piperazin-1-il)anilinhez 10 ml 10 %-os vizes hidrogén-kloridban 720 pl, 9,43 mmól tiofoszgént adunk. 10 ml of 10% 4- (4-Pyridin-4-yl-piperazin-1-yl) aniline in aqueous hydrochloric acid, 2.00 g, 7.86 mmol was added to 720 pl, 9.43 mmole of thiophosgene. 0,5 óra elteltével a kapott sárga csapadékot szűrjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, nagyvákuumban szárítjuk, így 82 %-os hozammal 1,9 g kívánt vegyületet nyerünk sárga por formájában, a kapott vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel. After 0.5 h, the resulting yellow precipitate was filtered, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate and water, dried under high vacuum to give 82% yield 1.9 g of the desired compound as a yellow powder of the compound was used without further purification .

- 129• · ··* 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 6,73 (4H, d, J = 8,8 Hz), 6,51 (4H, d, J = 8,8 Hz), 3,32 (4H, széles s), 3,29 (4H, széles s). - • · ·· 129 * 1 H NMR (DMSO-d6): δ 6.73 (4H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (4H, d, J = 8.8 Hz); 3.32 (4H, br s), 3.29 (4H, br s).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-piridin-4-il-piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával, nyomnyi DMSO-t tartalmazó MeOH/CHCb elegyben történő átkristályosítás után 30 %-os hozammal nyerjük a terméket halvány-cserszínű por formájában. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-pyridin-4-yl-piperazine and 2-bromo-2 ', [see Example C (79)] using MeOH / CHCl₃ mixture containing a trace of DMSO-6'difluoracetofenon after recrystallization the product is obtained as a light-tan powder in 30% yield. A termék olvadáspontja 155-157 'C. Mp 155-157 ° C;

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,16 (2H, d, J = 6,0 Hz), 8,04 (1H, széles s), 7,40 - 7,52 (1H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,15 (2H, t, J = 7,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,85 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,60 (4H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.04 (1H, br s), 7.40 to 7.52 (1H, m); 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (2H, t, J = 7.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6, 85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.60 (4H, br s).

HRFABMS a C 25 H 23 F 2 N 6 OS képletre (MH + ): számított: 493,1622, talált: 493,1606. HRFABMS C 25 H 23 F 2 N 6 OS Found (MH +): Calculated: 493.1622, Found: 493.1606.

Elemzési eredmények a C 2 5H 22 F 2 N 6 OS 0,7 MeOH 0,1 CHCI 3 0,1 DMSO képlet alapján: Calcd for C 5 H 2 22 F 2 N 6 OS MeOH 0.7 0.1 CHCl3 0.1 DMSO formula:

számított: C % = 58,40 H % = 4,81 N % = 15,72 S % = 6,60, talált: C % = 58,38 H % = 4,50 N % = 15,37 S % = 7,00. Calculated: C% = 58.40 H% = 4.81 N% = 15.72 S% = 6.60 Found:% C 58.38% H 4.50% N 15.37% S, 7.00.

• C(128) Példa: {4-Amino-2-[4-(1-metil-[1,4]diazepán-4-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(C128) képletü vegyület] • C (128) {4-Amino-2- [4- (1-methyl- [1,4] diazepan-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) methanone [(C128) A compound of formula]

A (C128a) képletű 1-metil-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepánt a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal módon analóg módon állítjuk elő. The (C128) 1-methyl-4- (4-nitrophenyl) l - [1,4] diazepan tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C in analogy (103) from We were prepared. 1-Metil-homopiperazint alkalmazva 93 %-os hozammal sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Using 1-Methyl-homopiperazine in 93% yield as a yellow powder, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,56 - 3,70 (4H, m), 2,74 (2H, dd, J = 4,9, 3,3 Hz), 2,58 (2H, dd, 1H NMR (CDCl3): δ 8.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.56 to 3.70 (4H , m), 2.74 (2H, dd, J = 4.9, 3.3 Hz), 2.58 (2H, dd,

J = 5,6, 5,4 Hz), 2,40 (3H, s), 2,00 - 2,08 (2H, m). J = 5.6, 5.4 Hz), 2.40 (3H, s), 2.00 to 2.08 (2H, m).

• ··· ·· · • ·· · · · ·

- 130• · - 130 • ·

Λ “ A (C128b) képletű 4-(4-metil-[1,4]diazepán-1 -il)aniIint a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. Λ "A (C128b) of 4- (4-methyl- [1,4] diazepan-1-yl) aniline of the formula 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline preparation obtained analogously to Example C (70) live. 1-Metil-4-(4-nitrofenil)-[1,4]diazepán alkalmazásával 100 %-os hozammal bíborszínü olaj formájú, nyersterméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül azonnal felhasználunk. It was obtained in 100% yield magenta colored oily crude product using a [1,4] diazepane, which was used immediately without further purification - 1-Methyl-4- (4-nitrophenyl).

1 H NMR (CDCIs): δ 6,68 (2H, d, J = 12,2 Hz), 6,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 3,52 (2H, dd, J = 4,8, 4,7 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,71 (2H, dd, j = 4,9, 4,7 Hz), 2,58 (2H, dd, J = 5,5, 5,4 Hz), 2,38 (3H, s), 1,95-2,04 (1H, m). 1 H NMR (CDCl): δ 6.68 (2H, d, J = 12.2 Hz), 6.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.52 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.71 (2H, dd, J = 4.9, 4.7 Hz), 2.58 ( 2H, dd, J = 5.5, 5.4 Hz), 2.38 (3H, s), 1.95-2.04 (1H, m).

A (C128c) képletű 1-(4-izotiocianátofenil)-4-metil-[1,4]diazepánt az 1-(4-izotiocianátofenil)-1 H-imidazol előállítására a C(41) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-methyl- (C128c) [1,4] diazepan obtained analogously to Example C (41) -1H-imidazole is 1- (4-isothiocyanatophenyl) preparation prepared. 4-(4-Metil-[1,4]diazepán-1-il)anilin alkalmazásával kapott nyersterméket kloroformmal extrahálva 85 %-os hozammal fekete olaj formájú, nyersterméket kapunk. crude product was obtained using 4- (4-Methyl- [1,4] diazepan-1-yl) aniline with chloroform in 85% yield black oily crude product. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül azonnal felhasználjuk. This material was used immediately without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 4,8, 4,8 Hz), 3,45 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,67 (2H, dd, j = 4,9, 4,8 Hz), 2,53 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, p, J = 5,7 Hz). 1 H NMR (CDCl): δ 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 4.8, 4.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.3Hz), 2.67 (2H, dd, J = 4.9, 4.8 Hz), 2.53 ( 2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.36 (3H, s), 1.97 (2H, p, J = 5.7 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-metil[1,4]diazepán és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával, a kapott terméknek forrásban lévő etanolból való kristályosítását követően 26 %-os hozammal halvány-cserszínű por formájában nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 138-140 °C. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4-methyl [1,4] diazepane and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] After the crystallization of the use, the product resulting from boiling ethanol 26 % yield of the product as a light-tan powder, mp 138-140 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,05 (1H, s), 7,42 - 7,52 (1H, m), 7,10 - 7,22 (4H, m), 6,64 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,36 - 3,52 (4H, m), 2,58 (2H, dd, j = 4,8, 4,7 Hz), 2,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,4 Hz), 2,25 (3H, s), 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.05 (1H, s), 7.42 to 7.52 (1H, m), 7.10 to 7.22 (4H, m), 6.64 (2H , d, J = 9.1 Hz), 3.36 to 3.52 (4H, m), 2.58 (2H, dd, J = 4.8, 4.7 Hz), 2.42 (2H, dd, J = 5.6, 5.4 Hz), 2.25 (3H, s);

1,82-1,92 (2H, m). 1.82-1.92 (2H, m).

··** ·«*« ««·· ««·» · ·· ** «*« «« ·· «« · »

HRFABMS a C22H24F2N5OS képlet alapján (MH + ): számított: 444,1670, talált: 444,1656. HRFABMS under formula C22H24F2N5OS (MH +): Calculated: 444.1670, Found: 444.1656.

Elemzési eredmények a C22H23F2N5OS 0,5 H 2 O 0,8 EtOH képlet alapján: számított: C % = 57,92 H % = 5,93 N % = 14,31 S % = 6,55, talált: C % = 58,05 H % = 5,69 N % = 14,15 S % = 6,55. Calcd for C22H23F2N5OS 0.5 H2O 0.8 EtOH: C% = 57.92 H% = 5.93 N% = 14.31 S% = 6.55 Found:% C = 58 , 05% H 5.69% N 14.15% S, 6.55.

• C(129) Példa: 3-({4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}metilamino)propionitril [(C129) képletü vegyület] • C (129) Example 3 - ({4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] phenyl} methylamino) propionitrile [(C129) A compound of formula]

A (C129a) képletü 3-[metil-(4-nitrofenil)amino]propionitrilt a következő módon állítjuk elő. The (C129) formula 3- [methyl- (4-nitrophenyl) amino] propionitrile is prepared in the following manner. 7,23 ml 40 %-os Metanolos benziltrimetilammónium-hidroxid-oldatot 5,00 g, 32,9 mmól N-metil-4-nitroanilin és 7,23 ml akrilnitril 80 ml dioxánban készült oldatához adunk. 7.23 ml of 40% methanolic benzyltrimethylammonium hydroxide 5.00 g, 32.9 mmol of N-methyl-4-nitroaniline and 7.23 ml of acrylonitrile was added 80 ml of dioxane was added. A kapott oldatot 3,5 órán át 55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vízbe öntjük, 20 % izopropanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd bepároljuk. The resulting solution was heated at 55 ° C for 3.5 hours and then poured into water and extracted with 20% isopropanol in chloroform and the organic layer was separated, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated. A kapott sárga, szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziót éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és vákuumban szárítjuk. The resulting yellow suspension of solids was diluted with ether and the solid filtered and dried in vacuo. 91 %-os hozammal 6,15 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 91% yield, 6.15 g of a yellow solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,17 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,66 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,82 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,19 (3H, s), 2,66 (2H, t, J = 6,7 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 8.17 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.19 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 6.7 Hz).

A (C129b) képletü 3-[(4-aminofenil)metilamino]propionitrilt a 4-(3S,4-dimetilpiperazin-1-il)fenilamin előállítására a C(134) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (C129b) compound, 3 - [(4-aminophenyl) methylamino] propionitrile is prepared analogously to Example C (134) 4- (3S, 4-dimethyl-piperazin-1-yl) phenylamine for preparing. 3-[Metil-(4-nitrofenil)amino]propionitril alkalmazásával 100 %-os hozammal barna olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. as a brown oil in a yield using 3- [methyl- (4-nitrophenyl) amino] propionitrile in 100%, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 6,68 (4H, s), 3,57 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 2,51 (2H, t, J = 7,0 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 6.68 (4H, s), 3.57 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.90 (3H, s), 2.51 (2H, t , J = 7.0 Hz).

• * • *

-132' A (C129c) képletű 3-[(4-izotiocianátofenil)metilamino]propionitrilt a 4-(4' r -132 'of (C129c) 3 l - [(4-isothiocyanatophenyl) methyl amino] propionitrile, 4- (4'-r

-izotiocianátofenil)-1,2S-dimetilpiperazin előállítására a C(134) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. -izotiocianátofenil) -1,2S-dimethylpiperazine was prepared in a manner analogous to Example C (134). 3-[(4-Aminofenil)metilamino]propionitril alkalmazásával 95 %-os hozammal barna, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 3 - using [(4-aminophenyl) methylamino] propionitrile in 95% yield as a brown solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,62 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,72 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,05 (3H, s), 2,58 (2H, t, J = 6,8 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.62 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.05 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6.8 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 3-[4-(4-lzotiocianátofenil)metilamino]propionitril és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 66 %-os hozammal nyerjük a terméket amorf, sárga por formájában. 3- [4- (4-Isothiocyanato-phenyl) -methyl-amino] -propionitrile and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] is obtained using the product in 66% yield as an amorphous yellow powder. A termék olvadáspontja 120 - 130 °C (bomlik). Mp 120-130 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,52 (1H, széles s), 8,10 (2H, széles s), 7,49 (1H, ddd, J = 15,3, 8,2, 6,7 Hz), 7,26 (2H, széles d, J = 8,2 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 8,1, 7,7 Hz), 6,76 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,91 (3H, s), 2,69 (2H, t, J = 6,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.52 (1H, br s), 8.10 (2H, br s), 7.49 (1H, ddd, J = 15.3, 8.2, 6 , 7 Hz), 7.26 (2H, br d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.1, 7.7 Hz), 6.76 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.91 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 6.7 Hz).

IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm' 1 . IR (KBr): 3417, 3309, 1618, 1548, 1523, 1463, 1436, 1376, 1356, 1234, 1001 cm-first

HRFABMS a C 2 oH 17 N 5 OSF 2 Na képletre (M+Na + ): számított: 436,1020, talált: 436,1030. HRFABMS C 2 oH 17 N 5 OSF 2 Na calcd (M + Na +): Calculated: 436.1020, Found: 436.1030.

Elemzési eredmények a C 2 oH 17 N 5 OSF 2 0,2 H 2 O 0,45 t-BuOH képlet alapján: Calcd for C 2 oH 17 N 5 OSF 2 0.2 H 2 O 0.45 t-BuOH formula:

számított: C % = 58,13 H % = 4,90 N % = 15,55 S % = 7,12, talált: C % = 57,88 H % = 4,79 N % = 15,16 S % = 6,95. Calculated: C% = 58.13 H% = 4.90 N% = 15.55 S% = 7.12 Found:% C 57.88% H 4.79% N 15.16% S, 6.95.

'**· *» »· *^· · »·,'·· '** · * »» * ^ · · · »·' ··

- 133» * «. - 133 "*".

» » fc » • (. »» Fc »• (.

fc Cf · ·Α • C(130) Példa: 2-[4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-karbonil]fenilbenzoát [(C130) képletű vegyület] Cf · fc · Α • C (130) 2- [4-amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazole-5-carbonyl] fenilbenzoát [(C130) Compound]

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). Ezen kívül két másik reakcióterméket izoláltunk flash oszlopkromatográfiás eljárással, amelyek alábbi jellemzőik alapján a (Z)- és (E)-4-(2-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidénciánamid termékek. In addition, two other reaction products were isolated by flash column chromatography which the (Z) on the basis of the following characteristics - and (E) -4- (2-hydroxyphenyl) -3- (4-nitrophenyl) -3H-thiazol-2-ilidénciánamid products. 4-Nitrofenil-izotiocianát és 2'-benzoiloxi-2-brómacetofenon alkalmazásával a cím szerinti vegyületet szilárd, sárga anyag formájában nyerjük. Using 4-Nitrophenyl isothiocyanate and 2'-benzoyloxy-2-bromoacetophenone, the title compound was obtained in the form of a solid yellow material. A kapott termék olvadáspontja 258 - 260 °C. Melting point 258-260 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,35 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,98 - 8,04 (4H, m), 7,85 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 - 7,67 (1H, m), 7,52 - 7,63 (4H, m), 7,39-7,45 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.35 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.98 to 8.04 (4H, m), 7. 85 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35 to 7.67 (1H, m), 7.52 to 7.63 (4H, m), 7.39-7.45 (2H, m).

13 C NMR (MeOH-d 4 ): δ 181,5, 166,4, 164,4, 147,2, 145,8, 142,0, 135,2, 13 C NMR (MeOH-d 4): δ 181.5, 166.4, 164.4, 147.2, 145.8, 142.0, 135.2,

134.3, 131,2, 130,0, 129,3, 129,2, 128,3, 126,5, 125,6, 123,9, 134.3, 131.2, 130.0, 129.3, 129.2, 128.3, 126.5, 125.6, 123.9,

118.3. 118.3.

Elemzési eredmények a C 2 3Hi 6 N 4 O 5 S képlet alapján: számított: C % = 59,99 H % = 3,50 N % = 12,17 S % = 6,96, talált: C % = 58,25 H % = 3,54 N % = 11,77 S % = 6,94. Calcd for C 2 F 6 3Hi 4 O 5 S Calculated: C% = 59.99 H% = 3.50 N% = 12.17 S% = 6.96 Found:% C = 58.25 H% = 3.54 N% = 11.77 S% = 6.94.

A korábban eluálódó komponens a (C130a) képletű (Z)-4-(2-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidénciánamid, amelyet sárga, amorf formában izolálunk. The earlier eluting component of the formula (C130) (Z) -4- (2-hydroxyphenyl) -3- (4-nitrophenyl) -3H-thiazol-2-ilidénciánamid which was isolated as a yellow amorphous form.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 9,79 (1H, s), 8,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,17 (1H, ddd, j = 7,5, 7,4, 1,5 Hz), 7,05 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J = 7,6, 7,4 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,2 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 9.79 (1H, s), 8.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz ), 7.26 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 7.5, 7.4, 1.5 Hz), 7.05 ( 1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 7.6, 7.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.2 Hz).

13 C NMR (MeOH-d 4 ) δ 176,8, 157,9, 150,3, 143,6, 141,7, 134,4, 134,2, 132,0, 126,0, 122,1, 119,5, 119,3, 117,9, 107,3. 13 C NMR (MeOH-d4) δ 176.8, 157.9, 150.3, 143.6, 141.7, 134.4, 134.2, 132.0, 126.0, 122.1, 119.5, 119.3, 117.9, 107.3.

HRFABMS a CieHi 0 N 4 O 3 S képletre (MH + ): HRFABMS CieHi 0 N 4 O 3 S Calcd (MH +):

»·»» *·*»»»! »·» »* · *» »»! • « • "

- 134*·* számított: 339,0552, talált: 339,0550. - 134 * · * calculated: 339.0552, found: 339.0550.

A később eluálódó komponens a (C130b) képletű (E)-4-(2-hidroxifenil)-3-(4-nitrofenil)-3H-tiazol-2-ilidénciánamid, amelyet sárga, amorf, szilárd anyag formájában izolálunk. The later-eluting component, (E) -4- (2-hydroxyphenyl) -3- (4-nitrophenyl) -3H-thiazol-2-ilidénciánamid formula (C130b), which was isolated as a yellow amorphous solid.

1 H NMR (DMSO-de): δ 13,2 (1H, s), 8,25 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 8,6, 7,5, 1,1 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,1, 1,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,01 (1H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 13.2 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1 , 5Hz), 7.55 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5, 1.1 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.6, 7.5, 1.1 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.01 (1H, s).

13 C NMR (MeOH-d 4 ) δ 174,8, 162,1, 152,2, 143,6, 134,0, 131,4, 129,9, 126,4, 126,2, 122,0, 121,5, 117,8, 105,6. 13 C NMR (MeOH-d4) δ 174.8, 162.1, 152.2, 143.6, 134.0, 131.4, 129.9, 126.4, 126.2, 122.0, 121.5, 117.8, 105.6.

ESIMS a C 16 H 10 N 4 O 3 S képletre (MH + ): számított: 339, talált: 339. ESI-MS for C 16 H 10 N 4 O 3 S Calcd (MH +): calculated: 339, found: 339th

• C(131) Példa: (4-Amino-2-{4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]fenilamino}tiazol-5-il)-(2,6-difluorfenil)metanon [(C131) képletű vegyület] • C (131) Example: (4-Amino-2- {4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] phenylamino} thiazole-5-yl) - (2,6-difluorophenyl) -methanone [ (C131) compound]

Elsőként a (C131a) képletű 1-(4-nitrofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazint állítjuk elő a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon. The first (C131) of 1- (4-nitrophenyl) -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine is prepared from tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C (103) in analogy to example. 1-(4-Nitrofenil)piperazin és 1,1,1 -trifluor-2-jódetán alkalmazásával 33 %-os hozammal sárgásnarancs, szilárd, nyersterméket kapunk. using 1- (4-Nitrophenyl) piperazine and 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane in 33% yield a yellow-orange solid crude product.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,13 (2H, d, J = 9,2 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,2 Hz), 3,51 - 3,38 (4H, m), 3,10 - 2,99 (2H, m), 2,87 - 2,77 (4H, m). 1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.51 to 3.38 (4H , m), 3.10 to 2.99 (2H, m), 2.87 to 2.77 (4H, m).

Ezt követően a (C131b) képletű 4-(4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin-1-il]anilint állítjuk elő a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon. 1-(4-Nitrofenil)4-(2,2,2-trifluoretil)piperazin alkalmazásával 100 %-os hozammal halványbarna, szilárd, nyersterméket nyerünk. Subsequently, the (C131b) 4- (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] aniline was prepared from 4- (4-methylpiperazin-1-yl) preparing aniline from Example C (70) analogously application. 1- (4-Nitrophenyl) -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine as a light brown 100% yield, as a solid, crude product.

-135• · 1 H NMR (CDCU): δ 6,83 (2Η, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, széles s), 3,11 - 3,06 (6H, m), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,7 Hz). -135 • · 1 H NMR (CDCl): δ 6.83 (2Η, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40 (2H, br s), 3.11 to 3.06 (6H, m), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.7 Hz).

A (C131c) képletű 1-(4-izotiocianátofenil)-4-(2,2,2-trifluoretil)piperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-4-metilpiperazin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő 4-(4-(2,2,2-trífluoretil)piperazin-1-il]anilinből, így 89 %-os hozammal nyerjük a kívánt terméket barna por formájában. The (C131c) with a 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-methylpiperazine was prepared in a manner analogous to Example C (70) 4 - (4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazin-1-yl] aniline, such as 89% of the desired product as a brown powder yield.

1 H NMR (CDCIs); 1 H NMR (CDCl); δ 7,15 (2H, d, J = 9,1 Hz), 6,85 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (4H, dd, J = 4,9, 5,2 Hz), 3,05 (2H, q, J = 9,5 Hz), 2,86 (4H, dd, J = 5,1, 4,8 Hz). δ 7.15 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, dd, J = 4.9, 5.2 Hz), 3.05 (2H, q, J = 9.5 Hz), 2.86 (4H, dd, J = 5.1, 4.8 Hz).

A cím szerinti vegyületet a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example C (1). 1-(4-lzotiocianátofenil)-4-(2,2,2-trifluoretíl)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával, oszlopkromatográfiás tisztítást követően, amelyhez eluensként 5 % MeOH tartalmú kloroformot alkalmazunk, 63 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga por formájában. 1- (4-Isothiocyanato-phenyl) -4- (2,2,2-trifluoroethyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)], there was, after column chromatography, eluting with 5 using chloroform% MeOH, was obtained 63% yield of yellow powder. A termék olvadáspontja 99-102 °C. Mp 99-102 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,12 (1H, széles s), 7,58 - 7,46 (1H, m), 7,30 (2H, széles d, J = 7,4 Hz), 7,18 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,9 Hz), 3,24 (2H, q, J = 10,3 Hz), 3,12 (4H, dd, J = 4,1, 5,0 Hz), 2,76 (4H, széles d, J = 4,6 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.12 (1H, br s), 7.58 to 7.46 (1H, m), 7.30 (2H, br d, J = 7.4 Hz); 7.18 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 3.24 (2H, q, J = 10.3 Hz ), 3.12 (4H, dd, J = 4.1, 5.0 Hz), 2.76 (4H, br d, J = 4.6 Hz).

IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm' 1 . IR (KBr): 3394, 3276, 3178, 3058, 2954, 2829, 1617, 1588, 1547, 1462, 1426, 1231 cm-first

Elemzési eredmények a C22H2OF2N5OS '0,15 CHCI 3 képlet alapján: számított: C % = 51,62 H % = 3,94 N % = 13,59 S % = 6,22, talált: C % = 51,68 H % = 3,93 N % = 13,39 S % = 6,03. Analysis C22H2OF2N5OS '0.15 CHCl3 Calc'd: C 51.62% H% = 3.94 N% = 13.59 S% = 6.22 Found: C% = 51.68 H% = 3.93 N% = 13.39 S% = 6.03.

- 136• · · • D(1) Példa: (3-Aminofenil)-(4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)metanon [(D1) képletű vegyület] - 136 • • · D (1) Example: (3-Aminophenyl) - (4-amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) -methanone [(D1) compound]

520 mg, 1,53 mmól ((4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)-(3-nitrofenil)metanon [az A(1) példa cím szerinti vegyülete] és 80 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 10 ml THF-ben készült elegyét éjszakán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. 470 mg szilárd, nyersterméket kapunk, amelyet etil-acetát és benzol elegyéből átkristályosítva 19 %-os hozammal 100 mg halványsárga port nyerünk. A termék olvadáspontja 162-164 °C. 520 mg, 1.53 mmol ((4-amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) - (3-nitrophenyl) methanone [compound of Example A (1) of the title compound] and 80 mg of 10% palladium on carbon in 10 ml of THF It was heated in stirred overnight under hydrogen atmosphere. the catalyst was filtered and the filtrate evaporated in vacuo. 470 mg of the solid crude product from ethyl acetate and recrystallized from benzene mixture obtained 100 mg of a pale yellow powder, yield 19%. m.p. 162 164 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,75 (1H, s), 8,42 (2H, széles s), 8,15 (2H, széles s), 7,60 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,23 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,14 (1H, s), 7,07 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.75 (1H, s), 8.42 (2H, br s), 8.15 (2H, br s), 7.60 (2H, d, J = 7 , 8Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.07 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz).

FABMS (MH + ): 311. FABMS (MH +): 311th

Elemzési eredmények a CieHi 4 N 4 OS H 2 O ' C 6 H 6 képlet alapján: számított: C % = 59,30 H % = 4,98 N % = 16,66 S % = 9,54, talált: C % = 59,02 H % = 4,61 N % = 16,34 S % = 9,25. Analysis CieHi 4 N 4 OS 2 H O 'C 6 H 6 O: Calculated: C% = 59.30 H% = 4.98 N% = 16.66 S% = 9.54 Found:% C = 59.02 H% = 4.61 N% = 16.34 S% = 9.25.

• D(2) Példa: (4-Aminofenil)-(4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)metanon [(D2) képletű vegyület] • D (2) Example: (4-Aminophenyl) - (4-amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) -methanone [(D2) Compound]

A cím szerinti vegyületet a D(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example D (1). Az A(2) példa cím szerinti vegyülete, a ((4-nitrofenil)-(4-amino-2-fenilaminotiazol-5-il)metanon katalitikus redukálásával, majd etanolból való átkristályosítással 90 %-os hozammal 410 mg terméket nyerünk vörös, amorf por formájában, amelynek olvadáspontja >300 °C. Example A (2) compound the title compound, ((4-nitrophenyl) - (4-amino-2-phenylamino-thiazol-5-yl) methanone catalytic reduction followed by recrystallization from ethanol in 90% yield, 410 mg of product as a red as an amorphous powder, melting at> 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,85 (1H, széles s), 8,44 - 8,20 (2H, széles s), 8,36 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,89 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,86 (1H, d, J = 15,9 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,37 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, t, J = 7,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.85 (1H, br s), 8.44 to 8.20 (2H, br s), 8.36 (1H, d, J = 8.7 Hz) , 8.17 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 15.9Hz), 7 62 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.8 Hz).

- 137FABMS (MH + ): 311. - 137FABMS (MH +): 311th

Elemzési eredmények a C 16 H 14 N 4 OS ' 0,5 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 60,17 H % = 4,73 N % = 17,54 S % = 10,04, talált: C % = 60,09 H % = 4,73 N % = 17,58 S % = 9,93. Calcd for C 16 H 14 N 4 OS '0.5 H 2 O: Calc'd:% C 60.17% H 4.73% N 17.54% S, 10.04 Found: C % = 60.09 H% = 4.73 N% = 17.58 S% = 9.93.

• D(3) Példa: [4-Amino-2-(4-dimetilaminofenilamino)tiazol-5-il]-(2-aminofenil)metanon [(D3) képletű vegyület] • D (3) Example: [4-Amino-2- (4-dimetilaminofenilamino) thiazol-5-yl] - (2-aminophenyl) methanone [compound of formula (D3)]

A cím szerinti vegyületet a D(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example D (1). AC(4) példa cím szerinti vegyületének katalitikus redukálásával 30 %-os hozammal 26 mg amorf, szilárd anyagot nyerünk. The compound of Example C (4) by catalytic reduction of the title compound in 30% yield was obtained 26 mg of an amorphous solid.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,38 (1H, s), 8,06 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,68 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 5,75 (2H, s), 2,88 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (1H, s), 8.06 (2H, br s), 7.31 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.75 (2H, s), 2.88 (6H, s).

FABMS (MH + ): 354. FABMS (MH +): 354th

Elemzési eredmények a Ci8H 19 N 5 OS 0,5 H 2 O 0,3 MeOH képlet alapján: számított: C % = 59,07 H % = 5,74 N % = 18,82 S % = 8,62, talált: C % = 59,24 H % = 5,56 N% = 18,51 S % = 8,36. Analysis Ci8H 19 N 5 OS 0.5 H2 O, 0.3 MeOH: Calcd: C% = 59.07 H% = 5.74 N% = 18.82 S% = 8.62 Found: % C 59.24% H 5.56% N 18.51% S, 8.36.

• D(4) Példa: [4-Amino-2-(4-aminofenilamino)tiazol-5-il]fenilmetanon [(D4) képletű vegyület] • D (4) Example: [4-Amino-2- (4-aminophenylamino) thiazol-5-yl] -phenylmethanone [compound (D4)]

A cím szerinti vegyületet a D(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example D (1). 450 mg, 1,32 mmól Az A(8) példa cím szerinti vegyülete, azaz [4-amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]fenilmetanon katalitikus redukálásával etanolból történő átkristályosítást követően 29 %-os hozammal 120 mg narancsszínű port nyerünk, amelynek olvadáspontja 167-169 °C. 450 mg, 1.32 mmol of the compound (8) Example of the title compound, namely [4-amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-5-yl] -phenylmethanone, after recrystallisation from ethanol in 29% yield by catalytic reduction of 120 mg of orange powder having a melting point of 167-169 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,38 (1H, s), 8,15 (2H, széles s), 7,64 - 7,55 (2H, m), 7,47 - 7,38 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 5,20 (2H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.38 (1H, s), 8.15 (2H, br s), 7.64 to 7.55 (2H, m), 7.47 to 7.38 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.20 (2H, br s).

FABMS (MH + ): 311. FABMS (MH +): 311th

• · • ·

-13SElemzési eredmények a C 16 H 14 N 4 OS H 2 0 képlet alapján: számított: C % = 56,96 H % = 5,08 N % = 16,61 S % = 9,50, talált: C % = 56,94 H % = 5,07 N % = 16,60 S % = 9,64. -13SElemzési results according to the formula C 16 H 14 N 4 OS H 2 0: Calculated: C% = 56.96 H% = 5.08 N% = 16.61 S% = 9.50 Found:% C = 56 94% H 5.07% N 16.60% S, 9.64.

• D(5) Példa: 4-[4-Amino-5-(3-amino-5-aminotiofén-2-karbonil)tiazol-2-il-aminojbenzolszulfonamid [(D5) képletű vegyület] • D (5) Example: 4- [(3-carbonyl-amino-5-aminothiophene-2) 4-Amino-5-thiazol-2-yl-aminojbenzolszulfonamid [(D5) Compound]

A cím szerinti vegyületet a D(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example D (1). AC(95) példa cím szerinti vegyületét hidrogénezve és etanolból átkristályosítva 96 %-os hozammal barna por terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 268 - 271 °C. hydrogenating the compound of Example AC title compound (95) was obtained and recrystallized from ethanol to yield 96% of a brown powder having a melting point of 268-271 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,97 (1H, s), 7,91 (2H, s), 7,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,78 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,28 (2H, s), 6,43 (2H, s), 5,81 (1H, s), 2,34 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.97 (1H, s), 7.91 (2H, s), 7.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (2H, s), 6.43 (2H, s), 5.81 (1H, s), 2.34 (3H, s).

FABMS (MH + ): 410. FABMS (MH +): 410th

Elemzési eredmények a CisH^NsOsSs' 0,1 H 2 O 0,3 EtOH képlet alapján: számított. Analysis CISH NsOsSs ^ '0.1 H 2 O 0.3 EtOH Calcd. C % = 44,07 H % = 4,03 N % = 16,47 S % = 22,63, talált: C % = 44,23 H % = 3,93 N % = 16,07 S % = 23,01. % C 44.07% H 4.03% N 16.47% S, 22.63 Found: C% = 44.23 H% = 3.93 N% = 16.07 S% = 23, 01.

• E(1) Példa: 4-[4-Amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoesav [(E1) képletű vegyület] • E (1) Example 4- [4-amino-5- (2-nitrobenzoyl) thiazol-2-ylamino] -benzoic acid [(E1) compound]

950 mg, 2,3 mmól az A(5) példa cím szerinti vegyülete, azaz etil-4-[4-amino-5-(2-nitrobenzoil)tiazol-2-il-amino]benzoát 15 ml metanolban készült szuszpenziójához 10 ml 3 n NaOH-t adunk. 950 mg, 2.3 mmol of the compound of Example (5) title compound, i.e., ethyl 4- [4-amino-5- (2-nitrobenzoyl) thiazol-2-ylamino] benzoate in 15 ml of methanol, 10 ml 3N NaOH was added. 30 perc elteltével az elegyet 1 n HCI alkalmazásával pH = 4-re savanyítjuk, ekkor sárga csapadék képződik. After 30 min, acidified to pH 4 using 1 N HCl, the mixture and a yellow precipitate formed. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és vízzel öblítjük. The mixture was diluted with 100 ml of water, the solid was filtered and rinsed with water. Etanolból történő átkristályosítást követően 76 %-os hozammal 672 mg terméket nyerünk sárga kristályok formájában, a termék olvadáspontja 289 - 292 °C. After recrystallization from ethanol in 76% yield 672 mg of product as yellow crystals, mp 289-292 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 12,75 (1H, s), 11,13 (1H, s), 8,12 (2H, széles s), 8,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 7,78 - 7,68 (4H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 12.75 (1H, s), 11.13 (1H, s), 8.12 (2H, br s), 8.08 (1H, d, J = 7 , 8Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 7.78 to 7.68 (4H , m).

- 139FABMS (MH + ): 385. - 139FABMS (MH +): 385th

Elemzési eredmények a 0ι 9 Η 18 Ν 4 Ο 3 8 képlet alapján: számított. Analysis 0ι 9 Η Ν 18 4 3 8 Ο calc. C % = 53,12 H % = 3,15 N % = 14,58 S % = 8,34, talált: C % = 53,29 H % = 3,25 N% = 14,31 S% = 8,11. % C 53.12% H 3.15% N 14.58% S, 8.34 Found: C% = 53.29 H% = 3.25 N% = 14.31 S% = 8, 11th

• E(2) Példa: 4-[4-Amino-2-(4-szulfamoilfenilamino)tiazol-5-karboniljbenzoesav [(E2) képletű vegyület] • E (2) Example 4- [4-amino-2- (4-sulfamoyl-phenylamino) -thiazol-5-karboniljbenzoesav [(E2) Compound]

500 mg, 1,12 mmól a C(34) példa szerinti etil-4-[4-amino-2-(4-szulfamo~ ilfenilamino)tiazol-5-karbonil]benzoát 10 ml metanolban készült szuszpenziójához 3,4 ml, 3,4 mmól 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. 500 mg, 1.12 mmol suspension from Example C (34) Ethyl 4- [4-amino-2- (4 ~ sulfamate ilfenilamino) thiazole-5-carbonyl] benzoate in 10 ml of methanol 3.4 ml of 3 , 4 mmol, 1 n aqueous sodium hydroxide solution. A kapott elegyet 4 óra elteltével 1 n vizes HCI alkalmazásával pH = 3-ra savanyítjuk, majd szűrjük. The resulting mixture is acidified after 4 hours at pH 3 with aqueous HCl 1 N and filtered. A kapott barna, szilárd anyagot etanolból kristályosítva 70 %-os hozammal 330 mg terméket nyerünk halványbarna kristályok formájában. The resulting brown solid was crystallized from ethanol in 70% yield, 330 mg of product as a pale brown crystal. A termék olvadáspontja 298,5 - 300 °C. Melting point: 298.5 to 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 13,15 (1H, s), 11,14 (1H, s), 8,31 (2H, széles s), 8,02 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (4H, s), 7,77 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,26 (2H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 13.15 (1H, s), 11.14 (1H, s), 8.31 (2H, br s), 8.02 (2H, d, J = 8 1 Hz), 7.78 (4H, s), 7.77 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (2H, s).

HRFABMS (M+Na + ): számított: 441,0303, talált: 441,0320. HRFABMS (M + Na +): Calculated: 441.0303, Found: 441.0320.

Elemzési eredmények a C17H14N4O5S2 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 47,97 H % = 3,50 N % = 13,16 S % = 15,07, talált: C % = 48,04 H % = 3,48 N % = 12,98 S % = 15,18. Calcd for C17H14N4O5S2 0.4 H2O: Calc'd:% C 47.97% H 3.50% N 13.16% S, 15.07 Found: C% = 48.04 H% = 3.48 N% = 12.98 S% = 15.18.

• F Példa: 2-[4-Amino-2-(4-metoxifeniiamino)tiazol-5-karbonil]benzonitril [(F) képletű vegyület] • Example F: 2- [4-amino-2- (4-metoxifeniiamino) thiazole-5-carbonyl] benzonitrile [(D) Compound]

2,00 g, 4,43 mmól a C(12) példa szerinti vegyület 5 ml piridinben készült oldatához 709 mg, 8,86 mmól réz(l)-cianidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 2.00 g, 4.43 mmol from Example C (12) in 5 mL pyridine solution of 709 mg, 8.86 mmol copper (I) cyanide and the mixture was refluxed. 2 óra elteltével a kapott elegyet hagyjuk lehűlni, majd 1 n vizes HCI alkalmazásával megsavanyítjuk és 20 % metanolt tartalmazó kloro» · After 2 hours the mixture was allowed to cool, then acidified using aqueous 1 N HCl and chloroform containing 20% ​​methanol »·

- 140« · formmal extraháljuk. - 140 «· formmal extracted. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. The chloroform extracts were combined, washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated. Sötétbarna viszkózus olajat nyerünk, amelyet preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással tisztítunk, kifejlesztőszerként 5 % metanolt tartalmazó diklórmetánt alkalmazunk, majd a terméket etanolból csapjuk ki. as a dark brown viscous oil, which was purified by preparative thin layer chromatography developed with 5% methanol in dichloromethane is used, and the product precipitated with ethanol. 61 %-os Hozammal 255 mg sárga, amorf, szilárd anyagot nyerünk, amely 110 - 116 °C hőmérsékleten bomlik. 61% yield 255 mg of a yellow amorphous solid, which is 110 - decomposes at 116 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,70 (1H, s), 8,24 (2H, széles s), 7,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,80 - 7,66 (2H, m), 7,61 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,72 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.70 (1H, s), 8.24 (2H, br s), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.80 - 7.66 (2H, m), 7.61 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H , d, J = 9.0 Hz), 3.72 (3H, s).

FABMS (MH + ): 351. FABMS (MH +): 351st

Elemzési eredmények a Ci 8 Hi 4 N 4 O 2 S 0,25 H 2 O 0,2 EtOH képlet alapján: számított: C % = 60,69 H % = 4,35 N % = 15,39 S % = 8,81, talált: C % = 60,84 H % = 4,24 N % = 15,07 S % = 9,02. Analysis calculated for C 8 Hi 4 N 4 O 2 S 0.25 H 2 O 0.2 EtOH Calcd: C 60.69% H% = 4.35 N% = 15.39 S% = 8, 81 found: 60.84% ​​C,% H = 4.24% N 15.07% S, 9.02.

• G Példa: [4-Amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-il]-(3-amino-2,6-diklórfenil)metanon [(G) képletű vegyüíet] • Example G: [4-Amino-2- (1H-benzimidazol-6-ylamino) -thiazol-5-yl] - (3-amino-2,6-dichlorophenyl) -methanone [(G) compound in the formula]

100 mg, 0,220 mmól a C(82) példa szerinti N-{3-[4-amino-2-(1H-benzimidazol-6-il-amino)tiazol-5-karbonil]-2,4-diklórfenil}acetamidot 4 ml 6 n vizes HCI-ban szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. 100 mg, 0.220 mmol from Example C (82) N- {3- [4-carbonyl-5-amino-2- (1H-benzimidazol-6-yl) amino] -2,4-dichlorophenyl} acetamide 4 HCl 6N ml at room temperature for 24 hours. Az elegy pH-ját 2 n vizes NaOH alkalmazásával 7-re állítjuk be, majd a kapott halványsárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, metanol és víz elegyéből kristályosítjuk, majd nagyvákuumban szárítjuk. The pH of the mixture was adjusted to 7 by using aqueous 2N NaOH and the resultant pale yellow precipitate was filtered, washed with water and crystallized from a mixture of methanol and water and dried under high vacuum. 36 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 235 - 237 °C. 36% yield, yellow solid, mp 235-237 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,16 (1H, széles s), 7,86 (2H, széles s), 7,38 - 7,62 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,50 (1H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.16 (1H, br s), 7.86 (2H, br s), 7.38 to 7.62 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.50 (1H, br s ).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm' 1 . IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm-first

FABMS (MH + ): 419. FABMS (MH +): 419th

-141 Elemzési eredmények a Ci7H 12 Cl2N 6 OS 0,8 H 2 O 0,1 MeOH képlet alapján: -141 Analysis Ci7H 12 Cl2N 6 OS 0.8 H 2 O 0.1 MeOH formula:

számított: C % = 46,42 H % = 3,81 N % = 18,04 S % = 6,88, talált: C % = 46,37 H % = 3,45 N % = 17,84 S % = 6,77, Cl = 15,29. Calculated: C% = 46.42 H% = 3.81 N% = 18.04 S% = 6.88 Found:% C 46.37% H 3.45% N 17.84% S, 6.77; Cl, ​​15.29.

• H(1) Példa: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(3-metiltiofén-2-il)metanon-tri(hidrogén-klorid) [(H1) képletű vegyület] • H (1) Example: [4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (3-methyl-thiophen-2-yl) -methanone tri (hydrochloride) [ (H1) compound]

A cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő. The title compound was prepared in the following manner. 100 mg, 0,20 mmól C(104) példa szerinti vegyület 1 ml THF és 0,5 ml MeOH elegyében készült oldatához 200 pl, 0,80 mmól 4 n dioxános HCI oldatot adunk. The compound 100 mg, 0.20 mmol C (104) Example 1 200 ml ie 0.80 mmol of 4N HCl in dioxane was added to a solution of THF and 0.5 mL of MeOH. A kapott szuszpenziót 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és szűrjük. The resulting suspension was refluxed for 2 hours and then allowed to cool and filtered. Az elkülönített szilárd anyagot vízmentes éterrel mossuk, majd szárítjuk. The collected solid was washed with anhydrous ether and dried. így 97 %-os hozammal nyerjük a sárga, szilárd terméket, amelynek olvadáspont 198 - 200 °C. to give a yellow solid in 97% yield, melting point 198-200 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 10,80 (1H, m), 9,22 (1H, széles s), 7,60 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 - 7,08 (3H, m), 3,38 (4H, d, J = 4,4 Hz), 3,22 (4H, s), 2,18 (3H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 10.80 (1H, m), 9.22 (1H, br s), 7.60 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.42 (1 H , d, J = 8.7 Hz), 6.98 to 7.08 (3H, m), 3.38 (4H, d, J = 4.4 Hz), 3.22 (4H, s), 2 18 (3H, s).

IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm' 1 . IR (KBr): 3177, 1614, 1543, 1443, 1308 cm-first

HRFABMS a CwHzzNsOSz képletre (MH + ): számított: 400,1266 talált: 400,1254. HRFABMS CwHzzNsOSz formula (MH +): Calcd: 400.1266 Found: 400.1254.

Elemzési eredmények a C 19 H2iN 5 OS2 0,6 H 2 O ' 3,0 HCI képlet alapján: számított: C % = 43,91 H % = 4,89 N % = 13,47 S % = 12,34, talált: C % = 43,61 H % = 4,97 N % = 13,12 S % = 12,16. Calcd for C 19 H2iN OS2 5 0.6 H 2 O '3.0 HCl Calculated: C% = 43.91 H% = 4.89 N% = 13.47 S% = 12.34 Found C% = 43.61 H% = 4.97 N% = 13.12 S% = 12.16.

• H(2) Példa: (3-Amino-2,6-diklórfenil)-[4-amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]metanon-tri(hidrogén-klorid) [(H2) képletű vegyület] • H (2) Example: (3-Amino-2,6-dichlorophenyl) - [4-amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] -methanone tri (hydrogen chloride ) [(H 2) compound]

A cím szerinti vegyületet a H(1) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. The title compound was prepared similarly to Example H (1) manner. AC(106) példa szerinti vegyület alkalmazásával 48 %-os hozammal nyerjük a sárga, szilárd terméket, amelynek olvadáspontja >280 °C. AC using the compound (106) obtained in Example yellow solid in 48% yield, mp> 280 ° C.

-142 1 H NMR (DMSO-de): δ 8,88 (1H, széles s), 8,00 (1H, széles s), 7,40 (2H, széles s), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,38 (4H, s), 3,12 (4H, s). -142 1H NMR (DMSO-d₆): δ 8.88 (1H, br s), 8.00 (1H, br s), 7.40 (2H, br s), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.38 (4H, s), 3 12 (4H, s).

IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm' 1 . IR (KBr): 3406, 1618, 1560, 1458, 1308 cm-first

HRFABMS a C 2 oH 2 iCI 2 N s OS képletre (MH + ): számított: 463,0875, talált: 463,0862. HRFABMS C 2 oH 2 ICI 2 N s OS Found (MH +): Calculated: 463.0875, Found: 463.0862.

Elemzési eredmények a C 2 oH 2 oCI 2 N 6 OS 3 HCI 0,5 dioxán képlet alapján: számított: C % = 42,84 H % = 4,41 Cl % = 28,74 N % = 13,62 S % = 5,20, talált: C % = 42,96 H % = 4,47 Cl % = 28,58 N % = 13,53 S % = 5,15. Calcd for C 2 oH 2 OCl 2 N 6 OS 3 HCl 0.5 dioxane O: 42.84% C,% H = 4.41% Cl 28.74% N 13.62% S, 5.20 found: C% = 42.96 H% = 4.47 Cl% = 28.58 N% = 13.53 S% = 5.15.

• H(3) Példa: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-diklórfenil)metanon [(H3) képletű vegyület] • H (3) Example: [4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-dichlorophenyl) -methanone [(H3) compound]

A cím szerinti vegyületet a H(1) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. The title compound was prepared similarly to Example H (1) manner. AC(105) példa cím szerinti vegyületének alkalmazásával 44 %-os hozammal nyerjük a terméket sárga, szilárd anyag formájában. using the compound of Example AC title compound (105) was obtained as a yellow solid in 44% yield. A termék olvadáspontja 298 - 300 °C. Mp 298-300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,60 - 7,50 (5H, m), 7,08 (2H, d, J = 7,8 Hz), 3,44 (4H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.60 to 7.50 (5H, m), 7.08 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.44 (4H, br s).

IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm' 1 . IR (KBr): 3395, 2959, 1618, 1513, 1425 cm-first

HRFABMS a C 2 oH 20 CI 2 N 5 OS képletre (MH + ): számított: 448,0766, talált: 448,0749. HRFABMS C 2 oH 20 Cl 2 N 5 OS Found (MH +): Calculated: 448.0766, Found: 448.0749.

Elemzési eredmények a C2oH 2 oCI 2 N 5 OS 1,2 H 2 O 0,9 HCI képlet alapján: számított: C % = 47,78 H % = 4,47 Cl % = 20,45 N % = 13,93 S % = 6,38, talált: C % = 47,99 H % = 4,38 Cl % = 20,57 N % = 13,56 S % = 6,24. Calcd for C2oH 2 OCl 2 N 5 OS 1.2 H2 O 0.9 HCl Calculated: C% = 47.78 H% = 4.47 Cl% = 20.45 N% = 13.93 S 6.38%, found C = 47.99% H% = 4.38 Cl% = 20.57 N% = 13.56 S% = 6.24.

- 143• J(1) Példa: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,4,6-triklórfenil)metanon [(J1) képletű vegyület] - • J 143 (1) Example: [4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4,6-trichlorophenyl) -methanone [(J1) Compound ]

A (J1a) képletű {4-amino-2-[4-(4-terc-butoxikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-triklórfenil)metanont lényegében a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The (J1a) of formula {4-amino-2- [4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,4,6-trichlorophenyl) -methanone substantially C (1 ) is prepared as described in Example. 1-Terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(1O1) példában] és 2-bróm-2',4',6'-triklóracetofenon alkalmazásával fekete kátrányt nyerünk, amelyet etanolból kicsapva 50 %-os hozammal 144 mg terméket kapunk sárga, amorf por formájában, a termék olvadáspontja 192-193 'C (bomlik). 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (1O1)] and 2-bromo-2 ', 4', 6'-obtained black tar triklóracetofenon application by precipitation from 50% ethanol yield 144 mg of product as an amorphous yellow powder, mp 192-193 ° C (dec).

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,78 (2H, s), 7,33 (2H, széles m), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,15 - 3,05 (4H, m), 1,45 (s, 9H). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.78 (2H, s), 7.33 (2H, br m), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.15 - 3.05 (4H, m), 1.45 (s, 9H).

IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676,1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm' 1 . IR (KBr): 3389, 3276, 3166, 1676.1608, 1577, 1544, 1461, 1421, 1366, 1235, 1202, 1164 cm-first

HRFABMS a C 25 H 26 CI 3 N 5 O 3 SCs képletre (M+Cs + ): számított: 715,9847, talált: 715,9822. HRFABMS C 25 H 26 Cl 3 N 5 O 3 SCs for (M + Cs +): Calculated: 715.9847, Found: 715.9822.

Elemzési eredmények a C 25 H 26 CI 3 N 5 O 3 S 0,75 H 2 O 0,4 EtOH képlet alapján: Calcd for C 25 H 26 Cl 3 N 5 O 3 S, 0.75 H 2 O 0.4 EtOH formula:

számított: C % = 50,40 H % = 4,90 N % = 11,39 Cl % = 17,30 S % = 5,22, talált: C % = 50,69 H % = 5,16 N % = 10,98 Cl % = 17,70 S % = 4,90. Theory:% C 50.40% H 4.90% N 11.39% Cl 17.30% S, 5.22 Found: C% = 50.69 H% = 5.16 N% = 10.98% Cl 17.70% S, 4.90.

A cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő. The title compound was prepared in the following manner. 50 mg, 0,086 mmól {4-Amino-2-[4-(4-terc-butoxikarbonilpiperazin-1 -il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-triklórfenil)metanont 0 °C hőmérsékleten 0,5 ml trifluorecetsavval keverünk. 50 mg, 0.086 mmol {4-amino-2- [4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,4,6-trichlorophenyl) methanone at 0 C 0 , mixed with 5 ml trifluoroacetic acid. 20 perc 0 °C hőmérsékleten végzett keverés után minimális vizet adunk az elegyhez, majd telített vizes NaHCO 3 oldattal semlegesítjük. After stirring at 0 ° C for 20 minutes minimum of water was added and neutralized with saturated aqueous NaHCO3 solution. A kapott szuszpenziót szűrjük, az így kapott sárga pépet MeOH/CHCI 3 eleggyel szuszpendáljuk, így 42 %-os hozammal 22 mg sárga, amorf port nyerünk. The resulting suspension was filtered and the yellow slurry was suspended in MeOH / CHCl3 mixture to give 42% yield of 22 mg of a yellow amorphous powder.

- 144• · « « · « • * ··· > ' 1 H NMR (DMSO-de): δ 7,80 (2H, s), 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, - 144 • · "" · "··· • *> '1 H NMR (DMSO-d₆): δ 7.80 (2H, s), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz); 7.01 (2H, d,

J = 9,0 Hz). J = 9.0 Hz).

IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 crrí 1 . IR (KBr): 3396, 3284, 3178, 1676, 1614, 1543, 1461, 1423, 1202, 1137 cm- first HRFABMS a C 2 oHi8CI 3 N 5 OS képletre (MH + ): számított: 484,0346, talált: 484,0333. HRFABMS oHi8CI 2 C 3 N 5 OS Found (MH +): Calculated: 484.0346, Found: 484.0333.

Elemzési eredmények a C2oHi 8 CI 3 N 5 OS 0,8 MeOH 0,8 CHCI 3 képlet alapján: Analysis C2oHi 8 Cl 3 N 5 OS 0.8 0.8 MeOH in CHCl3 formula:

számított: C % = 42,96 H % = 3,67 N% = 11,60, talált: C% = 42,87 H % = 3,45 N% = 11,27. Calculated: C% = 42.96 H% = 3.67 N% = 11.60 Found: 42.87% C,% H, 3.45% N, 11.27.

• J(2) Példa: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,6-difluorfenil)metanon [(J2) képletű vegyület] • J (2) Example: [4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(J2) compound]

A cím szerinti vegyületet lényegében a J(1) példában leírt módon állítjuk elő. The title compound was prepared essentially as described in Example J (1). 250 mg, 0,48 mmól C(101) példa szerinti vegyülethez diklórmetánban 0 °C hőmérsékleten 5 ml trifluorecetsavat adunk. the compound 250 mg, 0.48 mmol C (101) Example 5 mL of trifluoroacetic acid at 0 ° C in methylene chloride. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyagot minimális mennyiségű vízben szuszpendáljuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, telített Na 2 CO 3 oldattal pH = 9-re lúgosítjuk. The mixture was kept at 0 ° C for 20 min, the resulting clear solution was concentrated in vacuo and the residue was suspended in a minimum of water, cooled to 0 ° C, saturated basified to pH 9 with Na 2 CO 3 solution. A szilárd anyagot összegyűjtjük, etanolból kristályosítjuk, így 58 %-os hozammal 116 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 190-193 °C. The solid was collected and crystallized from ethanol to give in 58% yield 116 mg of a yellow solid, mp 190-193 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8,13 (2H, széles s), 7,52 (1H, p, J = 7,3 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 6,99 (2H, t, J = 8,7 Hz), 3,24 (4H, széles s), 3,13 (4H, széles s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 8.13 (2H, br s), 7.52 (1H, p, J = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (2H, t, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.24 (4H, br s), 3.13 (4H , br s).

HRFABMS (MH + ): számított: 416,1357, talált: 416,1370. HRFABMS (MH +): Calculated: 416.1357, Found: 416.1370.

- 145• »£7* · ·· · r tt • · « • · · < * · · · • v ·· V * Elemzési eredmények a C2oH 19 N 5 OSF2 0,7 H 2 O 0,7 CF 3 COOH képlet alapv ján: - 145 • »£ 7 * · ·· · r · tt •" • · · <v • * · · · ·· V * Analysis C2oH 19 N 5 O 2 0.7H OSF2 0.7 CF3 COOH John basic formula:

számított: C % = 49,96 H% = 4,11 N % = 13,49 S % = 6,17, talált: C % = 50,16 H % = 4,33 N % = 13,14 S % = 6,06. Calculated: C% = 49.96 H% = 4.11 N% = 13.49 S% = 6.17 Found:% C 50.16% H 4.33% N 13.14% S, 6.06.

• J(3) Példa: [4-Amino-2-(4-piperazin-1-il-fenilamino)tiazol-5-il]-(2,4,6-trifluorfenil)metanon [(J3) képletű vegyület] • J (3) Example: [4-Amino-2- (4-methylpiperazin-1-yl-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2,4,6-trifluorophenyl) -methanone [(J3) Compound]

A (J3a) képletű {4-amino-2-[4-(4-terc-butoxikarbonilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,4,6-trifluorfenil)metanont lényegében a C(1) példában leírt módon állítjuk elő. The (J3a) wherein {4-amino-2- [4- (4-tert-butoxycarbonyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,4,6-trifluorophenyl) methanone substantially C (1 ) is prepared as described in Example. 1-Terc-butoxikarbonil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin [lásd a C(101) példában] és 2'-bróm-2,4,6-trifluoracetofenon [lásd a C(115) példában] alkalmazásával kapott sárga, szilárd anyagot etanolból kristályosítjuk, így 80 %-os hozammal 200 mg sárga, amorf port nyerünk, amely 125-130 °C hőmérsékleten sötétedik, olvadáspontja 132 - 135 °C (bomlik). a yellow solid using 1-tert-butoxycarbonyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine [see Example C (101)] and 2'-bromo-2,4,6-trifluoroacetophenone [Example C (115)] recrystallized from ethanol to obtain 200 mg of an amorphous yellow powder in 80% yield, which darkens at 125 to 130 ° C and a melting point of 132-135 ° C (dec).

1 H NMR (CD 3 CN): δ 8,69 (1H, széles s), 7,46 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 - 7,10 (4H, m), 3,74 - 3,62 (4H, m), 3,28 - 3,20 (4H, m), 1,60 (s, 9H). 1 H NMR (CD 3 CN): δ 8.69 (1H, br s), 7.46 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.20 to 7.10 (4H, m), 3 , 74 to 3.62 (4H, m), 3.28 to 3.20 (4H, m), 1.60 (s, 9H).

IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm' 1 . IR (KBr): 3389, 3282, 3178, 1686, 1637, 1604, 1546, 1427, 1366, 1343, 1233, 1168, 1121, 1035, 999 cm-first

HRFABMS a C 2 5H 27 F 3 N 5 O 3 S képletre (MH + ): számított: 534,1787, talált: 534,1772. HRFABMS 2 C 5 H 27 F 3 N 5 O 3 S Calcd (MH +): Calculated: 534.1787, Found: 534.1772.

Elemzési eredmények a C 2 5H 2 6F 3 N 5 O 3 S 1 H 2 O 0,5 EtOH képlet alapján: számított: C % = 54,35 H % = 5,44 N % = 12,19 S % = 5,58, talált: C % = 54,26 H % = 5,07 N % = 11,92 S % = 5,50. Analysis for C 2 5H 2 6 F 3 N 5 O 3 S 1 H 2 O 0.5 EtOH: C% = 54.35 H% = 5.44 N% = 12.19 S% = 5, 58 found: 54.26% C,% H, 5.07% N, 11.92% S, 5.50.

A cím szerinti vegyületet lényegében a J(1) példában leírt módon állítjuk elő, barna szilárd anyagot nyerünk, amelyet oszlopkromatográfiás eljárással tisztítunk, eluensként 10 % MeOH tartalmú kloroformot alkalmazunk. The title compound was prepared as described in Example J (1) is substantially a brown solid which was purified by column chromatography using 10% MeOH in chloroform as eluent. 60 %-os Hozammal 57 mg sárgásnarancs, amorf szilárd anyagot nyerünk, amely 205 °C fölött bomlik. 60% yield, 57 mg of a yellowish orange amorphous solid that decomposed above 205 ° C.

- 146 1 H NMR (CD 3 CN): δ 7,78 (2H, s), 7,42 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,01 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,30 - 3,18 (4H, m), 3,14 - 3,02 (4H, m). - 146 1 H NMR (CD 3 CN): δ 7.78 (2H, s), 7.42 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30 to 3.18 (4H, m), 3.14 to 3.02 (4H, m).

IR (KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm' 1 . IR (KBr): 33406, 1603, 1544, 1430, 1237, 1120, 1034 cm-first

HRFABMS a C 2O H 18 F 3 N 5 OS képletre (MH + ): számított: 434,1262, talált: 434,1274. HRFABMS C 2O H 18 F 3 N 5 OS Found (MH +): Calculated: 434.1262, Found: 434.1274.

Elemzési eredmények a C 2 oH 18 F 3 N 5 OS 0,7 MeOH 0,7 CHCI 3 képlet alapján: Calcd for C 2 oH 18 F 3 N 5 OS 0.7 0.7 MeOH in CHCl3 formula:

számított: C % = 47,65 H % = 4,02 N % = 12,98 S % = 5,94, talált: C % = 47,84 H % = 3,64 N % = 12,59 S % = 5,69. Calculated: C% = 47.65 H% = 4.02 N% = 12.98 S% = 5.94 Found:% C 47.84% H 3.64% N 12.59% S, 5.69.

• J(4) Példa: 4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]-N-piperidin-4-il-metilbenzolszulfonamid [(J4) képletű vegyület] • J (4) Example 4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] -N-piperidin-4-yl-methyl-benzenesulfonamide [(J4) compound]

A (J4a) képletű N-terc-butoxikarbonH-4-karbamoilpiperidint a következő módon állítjuk elő. The (J4A) of N-tert-butoxikarbonH-4-carbamoylpiperidine was prepared as follows. 5,00 g, 39,0 mmól izonipekotamidhoz 100 ml dioxánban 8,51 g, 39, 0 mmól di(terc-butil)dikarbonátot és 6,0 ml, 42,9 mmól N,N-diizopropiletilamint adunk. 5.00 g, 39.0 mmol isonipecotamide in 100 ml of dioxane, 8.51 g, 39 0 mmol di (tert-butyl) dicarbonate, and 6.0 mL, 42.9 mmol of N, N-diisopropylethylamine was added. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. The mixture was stirred overnight and then evaporated in vacuo to dryness. A visszamaradó anyagot kloroform és 1 n HCI között megosztjuk, a szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd besűrítjük. The residue was partitioned between chloroform and 1N HCl, the organic layer was washed with water and brine, dried over sodium sulfate and concentrated. 93 %-os hozammal 8,3 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 93% yield 8.3 g of white solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 5,53 (2H, széles s), 4,03 (2H, d, J = 13,7 Hz), 2,33 (2H, tt, J = 11,8, 3,7 Hz), 2,08 (2H, széles s), 1,89 (2H, dd, J = 13,7, 3,7 Hz), 1,69 (1H, dd, J = 11,8, 4,4 Hz), 1,65 -1,57 (1H, m), 1,44 (9H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 5.53 (2H, br s), 4.03 (2H, d, J = 13.7 Hz), 2.33 (2H, tt, J = 11.8, 3 , 7 Hz), 2.08 (2H, br s), 1.89 (2H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 1.69 (1H, dd, J = 11.8, 4 4 Hz), 1.65 -1.57 (1H, m), 1.44 (9H, s).

A (J4b) képletű 4-aminometil-N-terc-butoxikarbonilpiperidint a következő módon állítjuk elő. The (J4B) 4-Aminomethyl-N-tert-butoxikarbonilpiperidint formula was prepared in the following manner. 15,6 mmól N-terc-butoxikarbonil-4-karbamoilpiperidinhez 40 ml THF-ben, -78 °C hőmérsékleten, argongáz atmoszférában 592 mg, 15,6 mmól LiAIH 4 -t adunk. 15.6 mmol of N-tert-butoxycarbonyl-4-carbamoylpiperidino 40 ml of THF, at -78 ° C, 592 mg, 15.6 mmol LiAlH 4 were added under argon. Az elegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre me- 147*· λ ' legedni és 0,5 óra elteltével ismét -78 °C hőmérsékletre hűtjük, etil-acetátot , adunk hozzá, és etil-acetát és 2 n NaOH között megosztjuk. The mixture was allowed to warm slowly to room temperature me- 147 * · λ 'legedni and after 0.5 hours was cooled to -78 ° C, ethyl acetate was added, and ethyl acetate and partitioned between 2N NaOH. A szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk, majd besűrítjük. The organic layer was separated, dried over potassium carbonate and concentrated. 59 %-os hozammal 1,98 g sárga zagy formájú terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 59% yield, 1.98 g slurry-yellow product which was used without further purification.

A (J4c) képletű N-terc-butoxikarbonil-4-[(4-nitrobenzolszulfonilamino)metiljpiperidint a következő módon állítjuk elő. The (J4c) of N-tert-butoxycarbonyl-4 l - [(4-nitrobenzolszulfonilamino) metiljpiperidint prepared in the following manner. 2,05 g, 9,24 mmól 4-nitrobenzolszulfonil-kloridot 1,98 g, 9,24 mmól 4-aminometil-N-terc-butoxikarbonilpiperidin 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatához adunk szobahőmérsékleten. 2.05 g, 9.24 mmol of 4-nitrobenzenesulfonyl chloride were added at room temperature 1.98 g, 9.24 mmol of 4-aminomethyl-N-tert-butoxycarbonylpiperidin 20 ml of tetrahydrofuran was added. Az elegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban besűrítjük, és diklórmetán és 1 n HCI között megosztjuk. The mixture was refluxed for 1 hour and then concentrated in vacuo and partitioned between dichloromethane and 1N HCl. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szilikagél párnán engedjük át, és besűrítjük. The organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate and passed through a silica gel pad and concentrated. 46 %-os hozammal 1,71 g kívánt vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 46% yield, 1.71 g of the desired compound as a yellow solid which was used without further purification.

A (J4d) képletű 4-[(4-aminobenzolszulfonilamino)metil]-N-terc-butoxikarbonilpiperidint a következő módon állítjuk elő. Of Formula 4 (J4d) - [(4-aminobenzenesulfonylamino) methyl] -N-tert-butoxikarbonilpiperidint prepared in the following manner. 1,70 g, 4,26 mmól N-terc-Butoxikarbonil-4-[(4-nitrobenzolszulfonilamino)metil]piperidin, 250 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor, 10 ml MeOH és 10 ml THF elegyét hidrogéngáz atmoszféra alatt 2 órán át keverjük, majd szűrjük. 1.70 g, 4.26 mmol of N-tert-Butoxycarbonyl-4 - [(4-nitrobenzolszulfonilamino) methyl] piperidine, 250 mg of 10% palladium on carbon, 10 ml of MeOH and 10 mL THF was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours and filtered. A szűrletet besűrítjük, a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként 5 % MeOH tartalmú CHCI 3 -t alkalmazunk. The filtrate was concentrated, the residue was purified by column chromatography using 5% MeOH in CHCl 3 -t. 88 %-os hozammal 1,39 g kívánt vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag formájában, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. 88% yield 1.39 g of the desired compound as a white solid, which was used without further purification.

A (J4e) képletű N-terc-butoxikarbonil-4-[(4-izotiocianátobenzolszulfonilamino)metil]piperidint az 1-(4-izotiocianátofenil)morfolin előállítására a C(54) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The N-t-butoxycarbonyl-4 (J4e) - [(4-izotiocianátobenzolszulfonilamino) methyl] piperidine are obtained analogously to Example C (54) of morpholine 1- (4-isothiocyanatophenyl) preparation prepared. 4-[(4-Aminobenzolszulfonilamino)metil]-N-terc-butoxikarbonilpiperidin alkalmazásával 39 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 4 - using [(4-aminobenzenesulfonylamino) methyl] -N-t-butoxycarbonylpiperidin in 39% yield as a yellow solid which was used without further purification.

- 148A (J4f) képletű 4-{[4-(5-acetil-4-aminotiazol-2-il-amino)benzolszulfonilamino]metil}-N-terc-butoxikarbonilpiperidint a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. - 4 148A (J4f) formula - {[4- (5-acetyl-4-amino-thiazol-2-ylamino) benzenesulfonylamino] methyl} -N-tert-butoxikarbonilpiperidint was prepared in analogy to Example C (1). N-terc-Butoxikarbonil-4-[(4-izotiocianátobenzolszulfonilamino)metiljpiperidin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 50 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk. as a yellow solid, [(4-izotiocianátobenzolszulfonilamino) metiljpiperidin and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] with 50% yield - N-t-Butoxycarbonyl-fourth

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,22 (1H, s), 8,20 (2H, széles s), 7,84 - 7,73 (3H, m), 7,62 - 7,54 (2H, m), 7,24 (2H, dd, J = 7,8, 7,7 Hz), 3,89 (2H, d, J = 12,8 Hz), 3,35 (2H, s), 2,52 (2H, d, J = 1,2 Hz), 1,60 (2H, d, J = 10,1 Hz), 1,56 - 1,42 (1H, m), 1,39 (9H, s), 0,91 (2H, d, J = 12,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.22 (1H, s), 8.20 (2H, br s), 7.84 to 7.73 (3H, m), 7.62 to 7.54 ( 2H, m), 7.24 (2H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 3.89 (2H, d, J = 12.8 Hz), 3.35 (2H, s); 2.52 (2H, d, J = 1.2 Hz), 1.60 (2H, d, J = 10.1 Hz), 1.56 to 1.42 (1H, m), 1.39 (9H , s), 0.91 (2H, d, J = 12.8 Hz).

A cím szerinti vegyületet a J(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example J (1). 4-{[4-(5-Acetil-4-aminotiazol-2-il-amino)benzolszulfonilamino]metil}-N-terc-butoxikarbonilpiperidin alkalmazásával 28 %-os hozammal barna, szilárd terméket nyerünk. 4 - {[4- (5-Acetyl-4-amino-thiazol-2-ylamino) benzenesulfonylamino] -N-methyl} using t-butoxycarbonylpiperidin 28% yield as a brown solid.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,11 (2H, széles s), 7,70 (4H, széles s), 7,58 - 7,42 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,80 (2H, széles s), 3,05 (2H, d, J = 10,0 Hz), 2,60 (2H, d, J = 6,8 Hz), 1,65 (2H, d, J = 12,2 Hz), 1,52 (1H, széles s), 1,07 (2H, d, J = 10,0 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.11 (2H, br s), 7.70 (4H, br s), 7.58 to 7.42 (1H, m), 7.20 (1H, d , J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.80 (2H, br s), 3.05 (2H, d, J = 10.0 Hz) 2.60 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.52 (1H, br s), 1.07 (2H, d , J = 10.0 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 507,1210, talált: 507,1206. HRFABMS (MH +): Calculated: 507.1210, Found: 507.1206.

Elemzési eredmények a C22H23N5O3S2F2 0,1 CH 3 OH 0,2 CF 3 COOH képlet alapján: Analysis for C22H23N5O3S2F2 0.1 CH 3 OH 0.2 CF3 COOH wherein:

számított: C % = 50,65 H % = 4,73 N % = 13,12 S % = 12,02, talált: C % = 50,92 H % = 4,46 N % = 12,87 S % = 12,18. Calculated: C% = 50.65 H% = 4.73 N% = 13.12 S% = 12.02 Found:% C 50.92% H 4.46% N 12.87% S, 12.18.

- 149• J(5) Példa: {4-Amino-2-[4-(cisz-3,5-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(J5) képletű vegyület] - 149 J • (5) {4-Amino-2- [4- (cis-3,5-dimethyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [ (J5) compound]

Elsőként a (J5a) képletű 2,6-cisz-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk elő lényegében a 3R-metil-1-(4-nitrofenil)piperazin előállítására a C(124) példában leírt módon. The first (J5a) of 2,6-cis-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine was prepared essentially by the 3R-methyl-1- (4-nitrophenyl) piperazine preparation as described for Example C (124). cisz-2,6-Dimetilpiperazin alkalmazásával 100 %-os hozammal 2,19 g sárga port nyerünk, amelynek olvadáspontja 130-131,5 °C, ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. gave 2.19 g of yellow powder in 100% yield using cis-2,6-Dimethylpiperazine, mp 130-131.5 ° C, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,03 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,02 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,88 (2H, dd, J = 12,4, 2,0 Hz), 2,82 - 2,68 (2H, m), 2,44 - 2,33 (3H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,3 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.88 (2H, dd, J = 12.4, 2.0 Hz), 2.82 to 2.68 (2H, m), 2.44 to 2.33 (3H, m), 1.03 (6H, d, J = 6.3 Hz).

IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm' 1 . IR (KBr): 1596, 1509, 1482, 1316, 1252, 1193, 1119, 1101 cm-first

Elemzési eredmények a Ci 2 H 17 N 3 O 2 képlet alapján: számított: C % = 61,26 H % = 7,28 N % = 17,86, talált: C% = 61,25 H % = 7,42 N% = 17,84. Calcd for C 2 H 17 N 3 O 2 Calculated: C% = 61.26 H% = 7.28 N% = 17.86 Found: C% = 61.25 H% = 7.42 N % = 17.84.

A (J5b) képletű 1-terc-butoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint a következő módon állítjuk elő. The (J5b) 1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine the formula was prepared as follows. 1,00 g, 4,25 mmól 2,6-cisz-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazinhoz 20 ml dioxánban 1,12 g, 5,12 mmól di(terc-butil)-dikarbonátot és 1,37 ml, 9,76 mmól N,N-diizopropiletilamint adunk. 1.00 g, 4.25 mmol 2,6-cis-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine 20 ml of dioxane, 1.12 g, 5.12 mmol di (tert-butyl) dicarbonate and 1.37 mL , 9.76 mmol of N, N-diisopropylethylamine was added. Az elegyet 3 órán át 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk lehűlni és szárazra pároljuk. The mixture was heated at 80 ° C for 3 hours, allowed to cool and evaporated to dryness. A visszamaradó szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. The residual solid was suspended in water, filtered, washed with water and dried in vacuo. 98 %-os hozammal 1,40 g sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. In 98% yield to afford 1.40 g of a yellow powder, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,12 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 6,80 (2H, ddd, J = 7,3, 2,1, 2,1 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (d, 2H, J = 13,2 Hz), 3,22 (dd, 2H, J = 12,8, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 6.80 (2H, ddd, J = 7.3, 2.1, 2.1 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 3.22 ( 2H, dd, J = 12.8, 4.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).

IR(KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm' 1 . IR (KBr): 1689, 1594, 1489, 1400, 1322, 1257, 1057 cm-first

- 150' A (J5c) képletű 1-(4-aminofenil)-4-terc-butoxikarbonil-3,5-dimetilpiperazint a következő módon állítjuk elő. - 150 'A (J5c) 1- (4-aminophenyl) -4-tert-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazine was prepared as follows. 1,48 g, 4,41 mmól Nyers 1-terc-butoxikarbonil-2,6-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint 20 ml THF-ben és 20 ml MeOH-ban 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezve 83 %-os hozammal 1,12 g tiszta, ragacsos olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 1.48 g, 4.41 mmol of crude 1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine in 20 ml of THF and 20 mL MeOH was hydrogenated with 10% palladium on carbon in the presence of 83% dried to yield 1.12 g of a clear sticky oil, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,81 (2H, d, J = 9,4 Hz), 4,30 (2H, ddd, J = 13,2, 6,8, 4,5 Hz), 3,71 (2H, d, J = 13,2 Hz), 3,21 (2H, dd, J = 13,2, 4,5 Hz), 1,49 (9H, s), 1,29 (6H, d, J = 6,8 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.81 (2H, d, J = 9.4 Hz), 4.30 (2H, ddd, J = 13.2, 6.8, 4.5 Hz), 3.71 (2H, d, J = 13.2 Hz), 3.21 (2H, dd, J = 13.2, 4.5 Hz); 1.49 (9H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz).

A (J5d) képletű 1-(terc-butoxikarbonil)-2,6-cisz-dimetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint a 4-(4-izotiocianátofenil)morfolin előállítására a C(54) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (J5d) 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,6-cis-dimethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine morpholine 4- (4-isothiocyanatophenyl) was prepared in a manner analogous to Example C (54) . 1-(4-Aminofenil)-4-terc-butoxikarbonil-3,5-dimetilpiperazin alkalmazásával tiszta, ragadós habot nyerünk, amelyet hideg éter/hexán elegyből átkristályosítva 68 %-os hozammal halvány cserszínű kristályokat nyerünk, amelyek olvadáspontja 97 - 98 °C. give a clear sticky foam using 1- (4-Aminophenyl) -4-tert-butoxycarbonyl-3,5-dimethylpiperazine, which was recrystallized from cold ether / hexane as a light tan crystals in 68% yield, melting point 97-98 ° C .

1 H NMR (CDCb): δ 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,20 -4,08 (2H, m), 3,08 (2H, d, J = 11,6 Hz), 2,71 (2H, dd, J = 11,6, 3,9 Hz), 1,41 (9H, s), 1,28 (6H, d, J = 6,8 Hz). 1H NMR (CDCl₃): δ 6.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.67 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.20 -4.08 (2H, m), 3.08 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.71 (2H, dd, J = 11.6, 3.9 Hz), 1.41 (9H, s), 1, 28 (6H, d, J = 6.8 Hz).

IR(KBr): 2175,2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm' 1 . IR (KBr): 2175.2135, 1691, 1507, 1395, 1341, 1246, 1177, 1098 cm-first Elemzési eredmények a C18H25N3O2S képlet alapján: számított: C % = 62,21 H % = 7,25 N % = 12,09 S % = 9,23, talált: C % = 62,31 H % = 7,32 N % = 11,96 S % = 9,39. Calcd for C18H25N3O2S Calculated: C% = 62.21 H% = 7.25 N% = 12.09 S% = 9.23 Found: C% = 62.31 H% = 7.32 N% 11.96% S, 9.39.

A (J5e) képletű 4-amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonil-2,6-cisz-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanont a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (J5e) 4-Amino-2- [4- (1-t-butoxycarbonyl-cis-2,6-dimethyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-difluorophenyl) methanone of formula Example C (1) was prepared in analogy. 1-(terc-Butoxikarbonil)-2,6-cisz-dimetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 51 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 1- (tert-Butoxycarbonyl) -2,6-cis-dimethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] 51% yield a yellow solid which was used without further purification.

- 151 • · ' 1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,66 (1H, s), 8,12 (2H, széles s), 7,56 - 7,44 (1H, m), •f 7,38 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,15 (1H, d, - 151 • · '1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.66 (1H, s), 8.12 (2H, br s), 7.56 to 7.44 (1H, m) • f 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.15 (1H, d,

J = 8,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,14 - 4,03 (2H, m), 3,49 -3,41 (2H, m), 2,75 (2H, dd, J = 12,2, 4,4 Hz), 1,42 (9H, s), 1,24 (6H, d, J = 6,7 Hz). J = 8.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 to 4.03 (2H, m), 3.49 -3.41 (2H, m); 2.75 (2H, dd, J = 12.2, 4.4 Hz), 1.42 (9H, s), 1.24 (6H, d, J = 6.7 Hz).

FABMS (M+Na + ): 566. FABMS (M + Na +): 566th

A cím szerinti vegyületet a J(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example J (1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonil-2,6-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanon alkalmazásával 52 %-os hozammal barna por formájában nyerjük a terméket, amelynek olvadáspontja 293 - 294,5 °C. 4-Amino-2- [4- (1-tert-butoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-difluorophenyl) methanone in 52% yield using a brown powder to give the product as having a melting point of 293 to 294.5 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,11 (2H, széles s), 7,56 - 7,44 (1H, m), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 10,9, 2,2 Hz), 2,88- 2,76 (2H, m), 2,07 (4H, t, J = 10,9 Hz), 1,00 (6H, d, J = 6,3 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.11 (2H, br s), 7.56 to 7.44 (1H, m), 7.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7 18 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.48 (2H, dd, J = 10.9, 2.2 Hz), 2,88- 2.76 (2H, m), 2.07 (4H, t, J = 10.9 Hz), 1.00 ( 6H, d, J = 6.3 Hz).

HRFABMS (MH + ): számított: 444,1670, talált: 444,1658. HRFABMS (MH +): Calculated: 444.1670, Found: 444.1658.

Elemzési eredmények a C22H23N5OSF2 0,4 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 58,63 H % = 5,32 N % = 15,54 S % = 7,11, talált: C % = 58,64 H % = 5,40 N % = 15,23 S % = 6,96. Analysis C22H23N5OSF2 0.4 H 2 O: Calc'd:% C 58.63% H 5.32% N 15.54% S, 7.11 Found: C% = 58.64 H% 5.40% N 15.23% S, 6.96.

• J(6) Példa: {4-Amino-2-[4-(3,3-dimetilpiperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(J6) képletü vegyület] • J (6) {4-Amino-2- [4- (3,3-dimethyl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(J6) of formula compound]

Elsőként a (J6a) képletü 2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint állítjuk elő. The first (J6a) of formula 2,2-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine hydrochloride. 10,0 mmól Nyers 2,2-dimetilpiperazin [Chu és mtsai, Can. 10.0 mmol of crude 2,2-dimethyl [Chu et al, Can. J. Chem., 70. 1328-1337 (1992)], 5,0 mmól, 760 mg 4-fluornitrobenzol és 8,3 g, 60,0 mmól K 2 CO 3 10 ml DMSO-ban készült elegyét 4 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, 100 ml vízzel hígítjuk, és 200 ml éter és 50 ml etil-acetát elegyével extraháljuk. J. Chem., 70, 1328-1337 (1992)], 5.0 mmol, 760 mg of 4-fluoronitrobenzene and 8.3 g, 60.0 mmol of K 2 CO 3 in 10 ml of DMSO was heated for 4 hours at 100 kept at ° C, cooled, diluted with 100 mL of water and extracted with 200 mL of ether and 50 mL ethyl acetate mixture. A szerves fázist vízzel háromszor, majd sóoldattal mossuk és be- The organic layer was then washed three times with water and brine Check

-152pároljuk. -152pároljuk. 100 %-os Hozammal 1,17 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 100% yield 1.17 g of a yellow solid which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,13 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,80 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,38 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 3,20 (2H, s), 3,07 (2H, dd, J = 5,5, 5,0 Hz), 1,21 (6H, s). 1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.80 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.38 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 3.20 (2H, s), 3.07 (2H, dd, J = 5.5, 5.0 Hz), 1.21 (6H, s).

A (J6b) képletű 1-terc-butoxikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazint az 1-(4-aminofenil)-4-(terc-butoxikarbonil)-2,6-dimetilpiperazin előállítására a J(5) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (J6b) 1-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine of the formula 1- (4-aminophenyl) -4- (tert-butoxycarbonyl) -2,6-dimethylpiperazine for the production of J It was prepared in analogy to (5) above. 2,2-Dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazin alkalmazásával 99 %-os hozammal fényes sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. bright yellow solid in 99% yield using 2,2-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,15 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,64 (2H, d, J = 9,4 Hz), 3,90 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,54 (2H, dd, J = 6,0, 5,5 Hz), 3,53 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,44 (6H, s). 1H NMR (CDCl₃): δ 8.15 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.64 (2H, d, J = 9.4 Hz), 3.90 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.54 (2H, dd, J = 6.0, 5.5 Hz), 3.53 (2H, s), 1.51 (9H, s), 1, 44 (6H, s).

A (J6c) képletű 1-(4-aminofenil)-4-(terc-butoxikarbonil)-3,3-dimetilpiperazint a következő módon állítjuk elő. The (J6c) 1- (4-aminophenyl) -4- (tert-butoxycarbonyl) -3,3-dimethylpiperazine was prepared as follows. 700 mg, 2,09 mmól 1-terc-Butoxikarbonil-2,2-dimetil-4-(4-nitrofenil)piperazin és 100 mg 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor 15 ml THF-ben és 15 ml MeOH-ban készült elegyét 2 órán át hidrogéngáz atmoszférában keverjük, majd szűrjük. 700 mg, 2.09 mmol 1-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- (4-nitrophenyl) piperazine and 100 mg of 10% palladium on carbon in 15 ml of THF and 15 mL of MeOH was stirred for 2 hours stirred over a hydrogen atmosphere and then filtered. A szűrletet vákuumban besűrítjük, halványbarna zagyot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. The filtrate was concentrated in vacuo to give a light brown slurry, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb)'· δ 6,69 - 5,65 (4H, m), 3,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,4 Hz), 3,21 -3,14(2H, m), 3,01 (2H, s), 1,49 (9H, s), 1,43 (6H, s). 1 H NMR (CDCl?)? '· Δ 6.69 to 5.65 (4H, m), 3.67 (2H, dd, J = 5.8, 5.4 Hz), 3.21 -3.14 ( 2H, m), 3.01 (2H, s), 1.49 (9H, s), 1.43 (6H, s).

A (J6d) képletű 1-(terc-butoxikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazint a 4-izotiocianátobenzamid előállítására a C(102) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (J6d) 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine, 4-isothiocyanato was prepared in a manner analogous to Example C (102). 1-(4-Aminofenil)-4-(terc-butoxikarbonil)-3,3-dimetilpiperazin alkalmazásával 80 %-os hozammal fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 1- (4-Aminophenyl) -4- (tert-butoxycarbonyl) gave 80% yield of a white solid using 3,3-dimethylpiperazine, which was used without further purification.

- 153» · · · ·«»· ·* · • * · • · · · · - 153 »· · · ·« »· * * · • · • · · · ·

Ή NMR (CDCIs): δ 7,15 (2Η, d, J = 9,0 Hz), 6,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,85 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,42 (2H, dd, J = 5,9, 5,5 Hz), 3,37 (2H, s), 1,57 (9H, s), 1,44 (6H, s). Ή NMR (CDCl): δ 7.15 (2Η, d, J = 9.0 Hz), 6.63 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.85 (2H, dd, J = 5 , 9, 5.5 Hz), 3.42 (2H, dd, J = 5.9, 5.5 Hz), 3.37 (2H, s), 1.57 (9H, s), 1.44 (6H, s).

A (J6e) képletű 4-amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanont a C(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (J6e) 4-Amino-2- [4- (1-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-difluorophenyl) methanone, C ( It was prepared in analogy to 1) above. 1-(terc-Butoxikarbonil)-2,2-dimetil-4-(4-izotiocianátofenil)piperazin és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 60 %-os hozammal sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. using 1- (tert-butoxycarbonyl) -2,2-dimethyl-4- (4-isothiocyanatophenyl) piperazine and 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenon [see Example C (79)] 60% yield, yellow to obtain a powder, which was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 10,58 (1H, s), 8,13 (2H, széles s), 7,61 - 7,48 (1H, m), 7,40 - 7,15 (5H, m), 6,79 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,74 (2H, dd, J = 5,8, 5,3 Hz), 3,41 - 3,30 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,39 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 10.58 (1H, s), 8.13 (2H, br s), 7.61 to 7.48 (1H, m), 7.40 to 7.15 (5H, m), 6.79 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.74 (2H, dd, J = 5.8, 5.3 Hz), 3.41 to 3.30 ( 4H, m), 1.48 (9H, s), 1.39 (6H, s).

A cím szerinti vegyületet a J(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The title compound was prepared in analogy to Example J (1). 4-Amino-2-[4-(1-terc-butoxikarbonil-2,2-dimetilpiperazin-4-il)fenilamino]tiazol-5-il-(2,6-difluorfenil)metanon alkalmazásával 51 %-os hozammal sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 205 - 210 °C. 4-Amino-2- [4- (1-tert-butoxycarbonyl-2,2-dimethyl-4-yl) phenylamino] thiazol-5-yl- (2,6-difluorophenyl) methanone in 51% yield using yellow, solid having a melting point of 205-210 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,15 (2H, széles s), 7,63 - 7,54 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 3,10 - 3,04 (2H, m), 3,02 - 2,95 (2H, m), 2,92 (2H, s), 1,21 (6H, s). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.15 (2H, br s), 7.63 to 7.54 (1H, m), 7.35 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7 25 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.10 - 3.04 (2H, m), 3.02 to 2.95 (2H, m), 2.92 (2H, s), 1.21 (6H, s).

IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm' 1 . IR (KBr): 3276, 2961, 1620, 1590, 1546, 1516, 1464, 1429, 1364, 1257, 1232, 1002 cm-first

HRFABMS (MH + ): számított: 444,1670, talált: 444,1657. HRFABMS (MH +): Calculated: 444.1670, Found: 444.1657.

Elemzési eredmények a C22H23N5OSF2 0,7 CH 3 OH képlet alapján: számított: C % = 58,51 talált: C % = 58,601 Analysis C22H23N5OSF2 0.7 CH 3 OH Calcd: C% = 58.51% Found: C = 58.601

H % = 5,58 N % = 15,03 S % = 6,88, H % = 5,68 N % = 14,87 S % = 6,76. % H, 5.58% N, 15.03% S, 6.88% H 5.68% N 14.87% S, 6.76.

- 154• K Példa: {4-Amino-2-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(K) képletű vegyület] - 154 • Example K: {4-Amino-2- [4- (4-pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [( K) A compound of formula]

Elsőként a (Ka) képletű 1-(4-nitrofenil)-4-piridin-2-il-piperazint állítjuk elő a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon. The first (Ka) of 1- (4-nitrophenyl) -4-pyridin-2-yl-piperazine was prepared from the tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) -amino] -acetate for Example C (103) way. 1 -Piridin-2-il-piperazin és 4-fluornitrobenzol alkalmazásával 85 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk. using 1-pyridin-2-yl-piperazine and 4-fluoronitrobenzene in 85% yield as a yellow solid.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,13 - 8,28 (3H, m), 7,50 - 7,58 (2H, m), 7,52 (1H, ddd, J = 15,7, 7,3, 2,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 9,4 Hz), 6,70 (2H, dd, J = 7,4, 5,1 Hz), 3,78 (4H, dd, J = 7,4, 5,0 Hz), 3,62 (4H, dd, J = 5,7, 3,3 Hz). 1H NMR (CDCl3): δ 8.13 to 8.28 (3H, m), 7.50 to 7.58 (2H, m), 7.52 (1H, ddd, J = 15.7, 7 3, 2.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 9.4 Hz), 6.70 (2H, dd, J = 7.4, 5.1 Hz), 3.78 (4H , dd, J = 7.4, 5.0 Hz), 3.62 (4H, dd, J = 5.7, 3.3 Hz).

A (Kb) képletű 4-(1-piridin-2-il-piperazin-4-il)anilint a 4-(4-metilpiperazin-1 -il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (approximately) of 4- (1-pyridin-2-yl-piperazin-4-yl) aniline of the formula obtained analogously to Example C (70) 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline in the preparation. 1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-2-il-piperazin alkalmazásával 94 %-os hozammal szürke, szilárd, nyersterméket nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel. obtained by using 1- (4-Nitrophenyl) -4-pyridin-2-yl-piperazine in 94% yield gray solid crude product, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,22 (1H, széles d, J = 3,5 Hz), 7,52 (1H, ddd, J = 17,6, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.22 (1H, br d, J = 3.5 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 17.6,

7,2, 1,9 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,62 - 6,78 (4H, m), 3,72 (4H, dd, J = 5,2, 5,0 Hz), 3,48 (2H, széles s), 3,18 (4H, t, J = 5,2, 5,0 Hz). 7.2, 1.9 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.62 to 6.78 (4H, m), 3.72 (4H, dd, J = 5 2, 5.0 Hz), 3.48 (2H, br s), 3.18 (4H, t, J = 5.2, 5.0 Hz).

A (Ke) képletű 1-(4-izotiocianátofenil)-4-piridin-2-il-piperazint az 1-(4-izotiocianátofenil)-4-piridin-4-il-piperazin előállítására a C(127) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (Kc) with a 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-pyridin-2-yl-piperazine, 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-pyridin-4-yl-piperazine in analogy prepare Example C (127) from We were prepared. 4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)anilin alkalmazásával 95 %-os hozammal 2,2 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2.2 g of a yellow solid 95% yield 4- (4-Pyridin-2-yl-piperazin-1-yl) aniline, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCb): δ 8,26 (1H, széles d, J = 6,3 Hz), 7,91 (1H, ddd, J = 18,1, 1H NMR (CDCl₃): δ 8.26 (1H, br d, J = 6.3 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 18.1,

7,1, 1,8 Hz), 7,18 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,82 - 7,00 (4H, m), 4,10 (4H, dd, J = 5,3, 5,1 Hz), 3,48 (4H, dd, J = 5,3, 5,2 Hz). 7.1, 1.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 to 7.00 (4H, m), 4.10 (4H, dd, J = 5 3, 5.1 Hz), 3.48 (4H, dd, J = 5.3, 5.2 Hz).

A cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő. The title compound was prepared in the following manner. 250 mg, 0,84 mmól 1-(4-izotiocianátofenil)-4-piridin-2-il-piperazin 4 ml száraz metanol- 250 mg, 0.84 mmol 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-pyridin-2-yl-piperazine in 4 mL dry methanol

«·«· ···· ·»·· ··♦· ·* · · «·" · · ···· »·· ·· ♦ · · · · *

- 155ban készült oldatához 35 mg, 0,84 mmól ciánamidot és 67 mg, 1,67 mmól NaOH 4 ml száraz metanolban készült friss oldatát adjuk. - 155b administered 35 mg, 0.84 mmol cyanamide and 67 mg, 1.67 mmol of NaOH in 4 ml of dry methanol was added a fresh solution. 1 óra elteltével az elegyhez 178 mg, 0,76 mmól 2-bróm-2',6'-difluoracetofenont [lásd a C(79) példában] adunk. After 1 h the mixture, 178 mg, 0.76 mmol of 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenont [see Example C (79)] was added. A következő napon a kapott sárga szuszpenziót szűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, és nagyvákuumban szárítjuk. The next day, the resultant yellow suspension was filtered and the solid washed with water and dried under high vacuum. 86 %-os hozammal sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 138-140 °C. 86% yield, yellow solid, mp 138-140 ° C.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,12 (2H, dd, J = 6,5, 1,7 Hz), 7,42 - 7,60 (2H, m), 7,32 (2H, széles d, J = 8,5 Hz), 7,08 (2H, t, J = 9,0 Hz), 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 7,0, 5,0 Hz), 3,62 (4H, t, J = 4,7 Hz), 3,20 (4H, t, J = 4,7 Hz). 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.12 (2H, dd, J = 6.5, 1.7 Hz), 7.42 to 7.60 (2H, m), 7.32 (2H, br d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 7.0, 5.0 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.7Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.7 Hz).

IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm' 1 . IR (KBr): 3369, 3180, 2835, 1620, 1597, 1546, 1466, 1433, 1232 cm-first HRFABMS a C 2 5H 23 F 2 N 6 OS képletre (MH + ): számított: 493,1622, talált. HRFABMS 2 C 5 H 23 F 2 N 6 OS Found (MH +): Calculated: 493.1622, found. 493,1608. 493.1608.

Elemzési eredmények a C 25 H 22 F 2 N e OS 0,9 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 58,90 H % = 4,90 N % = 16,49 S % = 6,29, talált: C % = 58,91 H % = 4,64 N % = 16,55 S % = 6,24. Calcd for C 25 H 22 F 2 N? OS 0.9 H2 O Calculated: C% = 58.90 H% = 4.90 N% = 16.49 S% = 6.29; Found: % C 58.91% H 4.64% N 16.55% S, 6.24.

• L Példa: {4-Amino-2-[4-(4-karboxamidopiperidin-1-il)fenilamino]tiazol-5-il}-(2,6-difluorfenil)metanon [(L) képletű vegyület] • L {4-Amino-2- [4- (4-carboxamidopiperidin-1-yl) phenylamino] thiazol-5-yl} - (2,6-difluorophenyl) -methanone [(L) compound]

Az (La) képletű 4-karboxamido-1-(4-nitrofenil)piperidint a terc-butil[metil(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (La) 4-carboxamido-1- (4-nitrophenyl) piperidine formula of tert-butyl [methyl- (4-nitrophenyl) amino] acetate was prepared in a manner analogous to Example C (103). 4-Fluornitrobenzol és izonipekotamid alkalmazásával 98 %-os nyers hozammal sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. as a yellow powder in 98% crude yield using 4-Fluoronitrobenzene and isonipecotamide which was used without further purification.

1 H NMR (CD 3 OD): δ 8,22 (2H, d, J = 9,5 Hz), 7,12 (2H, d, J = 9,5 Hz), 4,20 (2H, d, J = 12,5 Hz), 3,16 (2H, ddd, J = 25,6, 13,3, 2,7 Hz), 2,62 - 2,70 (1H, m), 2,02 (2H, széles d, J = 10,3 Hz), 1,85 - 1,95 (2H, m). 1 H NMR (CD 3 OD): δ 8.22 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.20 (2H, d, J = 12.5 Hz), 3.16 (2H, ddd, J = 25.6, 13.3, 2.7 Hz), 2.62 to 2.70 (1H, m), 2.02 (2H , brd, J = 10.3 Hz), 1.85 to 1.95 (2H, m).

»··· #·*· ···· ···· ·* · ♦ »· · · · ···· ···· # * · · · * ♦

- 156Az (Lb) képletű 1-(4-aminofenil)-4-karboxamidopiperidint a 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilin előállítására a C(70) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. - 156Az (Lb) of 1- (4-aminophenyl) -4-karboxamidopiperidint formula obtained analogously to Example C (70) aniline 4- (4-methylpiperazin-1-yl) preparation prepared. 4-Karboxamido-1-(4-nitrofenil)piperidin alkalmazásával 100 %-os nyers hozammal halványsárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. pale yellow powder in 100% crude yield using 4-carboxamido-1- (4-nitrophenyl) piperidine which was used without further purification.

1 H NMR (CD3OD): δ 6,60 (2H, széles s), 6,42 (2H, széles s), 3,22 (2H, széles s), 2,38 (2H, széles s), 2,02 (1H, széles s), 1,72 - 1,92 (4H, m). 1H NMR (CD3OD): δ 6.60 (2H, br s), 6.42 (2H, br s), 3.22 (2H, br s), 2.38 (2H, br s), 2, 02 (1H, br s), 1.72 to 1.92 (4H, m).

Az (Le) képletű 4-karboxamido-1-(4-izotiocianátofenil)piperidint az 1-(4-izotiocianátofenil)-4-piridin-2-il-piperazin előállítására a K(1) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The piperidine (Le) of 4-carboxamido-1- (4-isothiocyanatophenyl) can be obtained analogously to Example K (1) 1- (4-isothiocyanatophenyl) -4-pyridin-2-yl-piperazine in the preparation. 1-(4-aminofenil)-4-karboxamidopiperidin alkalmazásával 93 %-os hozammal krémszínű port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. give a cream-colored powder in 93% yield using 1- (4-aminophenyl) -4-carboxamidopiperidin which was used without further purification.

1 H NMR (CDCI 3 ): δ 7,14 (2H, d, J = 9,0 Hz), 6,86 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,50 (1H, széles s), 5,30 (1H, széles s), 3,74 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,82 (2H, ddd, J = 24,3, 12,5, 2,8 Hz), 2,30 - 2,40 (1H, m), 1,80 -2,08 (4H, m). 1H NMR (CDCl3): δ 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.50 (1H, br s) 5.30 (1H, br s), 3.74 (2H, d, J = 12.8Hz), 2.82 (2H, ddd, J = 24.3, 12.5, 2.8 Hz) , 2.30 to 2.40 (1H, m), 1.80 -2.08 (4H, m).

A cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő. The title compound was prepared in the following manner. 198 mg, 0,76 mmól 4-Karboxamido-1-(4-izotiocianátofenil)piperidin 3 ml metanolban készült oldatához 32 mg, 0,76 mmól ciánamidot és 1,65 ml 0,5 n metanolos nátrium-metoxid-oldatot (0,83 mmól) adunk. 198 mg, 0.76 mmol in methanol 4-carboxamide-1- (4-isothiocyanatophenyl) piperidine in 3 mL of 32 mg, 0.76 mmol of cyanamide and 1.65 ml of 0.5 N methanolic sodium methoxide solution (0, 83 mmol). 30 Perc elteltével az elegyhez 162 mg, 0,69 mmól 2-bróm-2',6'-difluoracetofenont [lásd a C(79) példában] adunk. After 30 minutes the mixture was 162 mg, 0.69 mmol of 2-bromo-2 ', 6'-difluoracetofenont [see Example C (79)] was added. 2 Óra elteltével az elegyhez vizet adunk, a képződött sárga csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd forrásban lévő metanolból kristályosítjuk. After 2 hours, water was added, the formed yellow precipitate was filtered, washed with water, then crystallized from boiling methanol. 63 %-os Hozammal 200 mg amorf, sárga port nyerünk, amelynek olvadáspontja 300 °C fölötti. 200 mg of an amorphous, yellow powder was obtained Yielding: 63%, melting point above 300 ° C.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,46 - 7,58 (1H, m), 7,28 (2H, dd, J = 8,8, 7,5 Hz), 7,16 (3H, dd, J = 8,0, 7,7 Hz), 6,82 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,68 (2H, 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.46 to 7.58 (1H, m), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 7.5 Hz), 7.16 (3H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.68 (2H,

···» ·»·· ···· ·* * · · · »·» · ·· ···· * *

-157széles d, J = 12,6 Hz), 3,64 (2H, ddd, J = 23,7, 12,1, 2,8 Hz), 2,04-2,18 (1H, m), 1,52-1,82 (4H, m). -157széles d, J = 12.6 Hz), 3.64 (2H, ddd, J = 23.7, 12.1, 2.8 Hz), 2.04-2.18 (1H, m), 1 , 52 to 1.82 (4H, m).

HRFABMS a C 2 2H2iF 2 N 5 O 2 SNa képletre (M+Na + ): számított: 480,1282, talált: 480,1266. HRFABMS 2H2iF 2 C 2 F 5 O 2 SNA for (M + Na +): Calculated: 480.1282, Found: 480.1266.

Elemzési eredmények a C 2 2H 21 F 2 N 5 O 2 S ' 0,2 H 2 O képlet alapján: számított: C % = 57,31 H % = 4,68 N % = 15,19 S % = 6,95, talált: C % = 57,25 H % = 4,63 N% = 15,31 S% = 7,01. Calcd for C 2 H 2 21 F 2 N 5 O 2 S 0.2H 2 O Calcd: C = 57.31% H% = 4.68 N% = 15.19 S% = 6.95 found:% C 57.25% H 4.63% N 15.31% S, 7.01.

• M Példa: 1-{4-[4-Amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}piperidin-4-karbonsav [(M) képletű vegyület] • Example M: ​​1- {4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] phenyl} piperidine-4-carboxylic acid [(M) compound]

Az (Ma) képletű 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karbonsavat a terc-butil-[metil-(4-nitrofenil)amino]acetát előállítására a C(103) példában leírttal analóg módon állítjuk elő. The (H) (4-nitrophenyl) piperidine-4-carboxylic acid [amino methyl (4-nitrophenyl)] acetate Prepared 1- tertbutyl preparation of Example C (103) analogous manner. 4-Fluornitrobenzol és izonipekotinsav alkalmazásával 89 %-os hozammal sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. as a yellow powder in 89% yield using 4-Fluoronitrobenzene and isonipecotic acid, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 8,00 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,71 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,80 (1H, t, J = 3,9 Hz), 3,72 (1H, t, J = 3,8 Hz), 2,98 (2H, ddd, J = 24,3, 11,1,3,0 Hz), 2,48 - 2,60 (1H, m), 1,88 - 2,02 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m). 1 H NMR (CDCl): δ 8.00 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.71 (2H, d, J = 10.7 Hz), 3.80 (1H, t, J = 3.9 Hz), 3.72 (1H, t, J = 3.8 Hz), 2.98 (2H, ddd, J = 24.3, 11,1,3,0 Hz), 2.48 - 2.60 (1H, m), 1.88 to 2.02 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m).

Az (Mb) képletű benzil-1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboxilátot a következő módon állítjuk elő. The (Mb) of benzyl 1- (4-nitrophenyl) piperidine-4-carboxylate was prepared as follows. 500 mg, 2,01 mmól 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karbonsav 10 ml acetonitrilben készült szuszpenziójához 612 mg, 4,44 mmól K 2 CO 3 -t és 265 pl, 2,22 mmól benzil-bromidot adunk. 500 mg 2.01 mmol of 1- (4-nitrophenyl) piperidine-4-carboxylic acid in 10 ml of acetonitrile, 612 mg, 4.44 mmol and K 2 CO 3 -t 265 pl, 2.22 mmoles of benzyl bromide are added. A kapott elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és vízzel hígítjuk. The resulting mixture was refluxed for 2 hours and then allowed to cool and diluted with water. A vizes fázist 2 x 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban besűrítjük. The aqueous layer was extracted with 2 x 50 mL with ether, the combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 64 %-os Nyers hozammal 470 mg kívánt vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 64% crude yield 470 mg of the title compound as a yellow solid which was used without further purification.

- 158 1 H NMR (CDCI 3 ): δ 8,13 (2H, d, J = 9,4 Hz), 7,30 - 7,42 (5H, m), 6,83 (2H, d, J = 9,4 Hz), 5,18 (2H, s), 3,92 (2H, dd, J = 3,9, 3,5 Hz), 3,10 (2H, ddd, J = 24,5, 13,7, 2,9 Hz), 2,62 - 2,70 (1H, m), 2,08 (2H, dd, J = 13,5, 3,5 Hz), 1,84 - 1,94 (2H, m). - 158 1H NMR (CDCl3): δ 8.13 (2H, d, J = 9.4 Hz), 7.30 to 7.42 (5H, m), 6.83 (2H, d, J = 9.4 Hz), 5.18 (2H, s), 3.92 (2H, dd, J = 3.9, 3.5 Hz), 3.10 (2H, ddd, J = 24.5, 13 , 7, 2.9 Hz), 2.62 to 2.70 (1H, m), 2.08 (2H, dd, J = 13.5, 3.5 Hz), 1.84 to 1.94 ( 2H, m).

Az (Mc) képletű benzil-1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboxilátot a következő módon állítjuk elő. The benzyl-1- (4-aminophenyl) piperidine-4-carboxylate of formula (Mc) was prepared in the following manner. 400 mg, 1,18 mmól benziI-1-(4-nitrofenil)piperidin-4-karboxilát 5 ml dioxánban és 1 ml etanolban készült oldatához 1,06 g, 4,70 mmól ón(ll)-klorid-dihidrátot adunk. 400 mg, 1.18 mmol benzyl-1- (4-nitrophenyl) piperidine-4-carboxylate 1.06 g, 4.70 mmol of tin (II) chloride dihydrate in 5 ml dioxane and 1 ml of ethanol was added. A kapott oldatot 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hagyjuk lehűlni, és a szilárd anyagot aggregálódni, az elegyhez kevés Celite-t adunk. The resulting solution was refluxed for 4 hours and then allowed to cool, and to aggregate solids, added small amount of Celite added. Ezután az elegy pH-ját telített vizes NaHCOs hozzáadásával 8-ra állítjuk, majd az elegyet szűrjük. Then the mixture was adjusted to 8 with saturated aqueous NaHCO pH of addition, the mixture was filtered. A szűrletet 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml 5 % MeOH tartalmú kloroformmal extraháljuk. The filtrate was diluted with 50 mL of water and extracted with chloroform MeOH 2 x 50 ml of 5%. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 100 %-os nyers hozammal 400 mg krémszínű port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 100% crude yield was obtained 400 mg of cream-colored powder, which was used without further purification.

1 H NMR (CDCIs): δ 7,30 (5H, széles s), 6,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (2H, d, J= 8,8 Hz), 4,94 (2H, s), 3,28 (1H, dd, J = 3,6, 3,1 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 3,6, 3,0 Hz), 2,46 (2H, ddd, J = 23,2, 11,8, 2,8 Hz), 2,14-2,28 (1H, m), 1,60-1,88 (4H, m). 1 H NMR (CDCl): δ 7.30 (5H, br s), 6.58 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.42 (2H, d, J = 8.8 Hz); 4.94 (2H, s), 3.28 (1H, dd, J = 3.6, 3.1 Hz), 3.18 (1H, dd, J = 3.6, 3.0 Hz), 2 46 (2H, ddd, J = 23.2, 11.8, 2.8 Hz), 2.14-2.28 (1H, m), 1.60-1.88 (4H, m).

Az (Md) képletű benzil-1-(4-izotiocianátofenil)piperidin-4-karboxilátot a következő módon állítjuk elő. The (Md) of benzyl 1- (4-isothiocyanatophenyl) -piperidine-4-carboxylate was prepared as follows. 400 mg, 1,29 mmól benzil-1-(4-aminofenil)piperidin-4-karboxilát 5 ml THF-ben készült, -35 °C hőmérsékletű oldatához egymást követően hozzáadunk 435 pl, 3,12 mmól Et 3 Nt és 108 μΙ, 1,42 mmól tiofoszgént. 400 mg, 1.29 mmol of benzyl-1- (4-aminophenyl) piperidine-4-carboxylate in 5 ml of THF, at -35 ° C was added successively added 435 pl, 3.12 mmol Et 3 N and 108 μΙ , 1.42 mmol of thiophosgene. A kapott elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 0,5 órán át keverjük, majd 50 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 0.5 hours and then diluted with 50 mL of water and extracted with chloroform 2 X 50 ml. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban besűrítjük. The combined organic layers were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 92 %-os Hozammal 400 mg sárga port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 92% yield 400 mg of yellow powder was obtained, which was used without further purification.

- 159 1 H NMR (OD3OD): δ 8,10 (2Η, d, J = 9,5 Hz), 7,38 (5H, d, J = 4,5 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,18 (2H, s), 4,00 (1H, t, J = 3,4 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 3,5, 3,2 Hz), 3,13 (2H, ddd, J = 24,9, 13,8, 2,9 Hz), 2,71 - 2,77 (1H, m), 2,05 (2H, dd, J = 14,1, 3,4 Hz), 1,74 - 1,83 (2H, m). - 159 1H NMR (OD3OD) δ 8.10 (2Η, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (5H, d, J = 4.5 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.5 Hz), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, t, J = 3.4 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 3.5, 3.2 Hz), 3.13 (2H, ddd, J = 24.9, 13.8, 2.9 Hz), 2.71 to 2.77 (1H, m), 2.05 (2H, dd, J = 14.1, 3.4 Hz), 1.74 to 1.83 (2H, m).

Az (Me) képletű benzil-1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}piperidin-4-karboxilátot a C(1) példa cím szerinti vegyületének előállításával analóg módon állítjuk elő. The (Me) Formula Benzyl-1- {4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] phenyl} piperidine-4-carboxylate in Example C (1) of the title compound It was prepared in analogy to the preparation. Benzil-1-(4-izotiocianátofenil)piperidin-4-karboxilát és 2-bróm-2',6'-difluoracetofenon [lásd a C(79) példában] alkalmazásával 82 %-os hozammal barna port nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Benzyl-1- (4-isothiocyanatophenyl) -piperidine-4-carboxylate and 2-bromo-2 ', [see Example C (79)] as a brown powder in 82% yield using 6'-difluoracetofenon which was used without further purification up.

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 7,30 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 4,96 (2H, s), 3,62 (2H, széles d, J = 9,2 Hz), 2,80 (2H, ddd, J = 26,4, 14,1, 2,6 Hz), 2,36 - 2,58 (1H, m), 2,04 (2H, széles d, J = 3,1 Hz), 1,80-1,92 (2H, m). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (1H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz ), 4.96 (2H, s), 3.62 (2H, br d, J = 9.2 Hz), 2.80 (2H, ddd, J = 26.4, 14.1, 2.6 Hz ), 2.36 to 2.58 (1H, m), 2.04 (2H, br d, J = 3.1 Hz), 1.80-1.92 (2H, m).

A cím szerinti vegyületet a következő módon állítjuk elő. The title compound was prepared in the following manner. 150 mg, 0,27 mmól benzil-1-{4-[4-amino-5-(2,6-difluorbenzoil)tiazol-2-il-amino]fenil}piperidin-4-karboxilát 10 ml etanollal készült elegyéhez 60 mg 20 %-os szénhordozós palládium(ll)-hidroxid-katalizátort adunk. 150 mg, 0.27 mmol of benzyl 1- {4- [4-amino-5- (2,6-difluorobenzoyl) -thiazol-2-ylamino] phenyl} to a mixture of piperidine-4-carboxylate in 10 ml of ethanol, 60 mg of 20% palladium (II) hydroxide catalyst. A kapott elegyet hidrogéngáz atmoszférában 48 órán át keverjük, majd a katalizátort Celite párnán szűrjük, és etanollal öblítjük. The resulting mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 48 hours, then the catalyst was filtered through a Celite pad and rinsed with ethanol. A szűrletet vákuumban besűrítjük, minimális etil-acetátot és kloroformot adunk hozzá, ezzel csapadékkiválást indítunk meg. The filtrate was concentrated under reduced pressure, a minimum of ethyl acetate and chloroform are added, thereby activating a precipitation. A szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk, így 30 %-os hozammal 40 mg halványkék, amorf port nyerünk, amelynek olvadáspontja 275-277 °C. The solid was filtered, washed with ethyl acetate and dried to give 30% yield of 40 mg of a pale blue amorphous powder, mp 275-277 ° C. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel. This material was used without further purification.

1 H NMR (DMSO-de): δ 8,10 (1H, széles s), 7,46 - 7,58 (1H, m), 7,30 (2H, széles d, J = 7,5 Hz), 7,16 (2H, dd, J = 8,0, 7,9 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,1 Hz), 3,58 (2H, széles d, J = 12,6 Hz), 2,52 (2H, dd, 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 8.10 (1H, br s), 7.46 to 7.58 (1H, m), 7.30 (2H, br d, J = 7.5 Hz); 7.16 (2H, dd, J = 8.0, 7.9 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.58 (2H, br d, J = 12.6 Hz), 2.52 (2H, dd,

- 160»·*> »*«· ··»· ·* - 160 »· *>" * "·· ·» · · *

J = 11,2, 10,4 Hz), 2,32 - 2,40 (1H, m), 1,88 (2H, széles d, J = 16,1 Hz), 1,58- 1,70 (2H, m). J = 11.2, 10.4 Hz), 2.32 to 2.40 (1H, m), 1.88 (2H, br d, J = 16.1 Hz), 1,58- 1.70 ( 2H, m).

Elemzési eredmények a C22H20F2N4O3S 0,9 H 2 O 0,1 CHCI 3 képlet alapján: számított: C % = 54,55 H % = 4,54 N % = 11,51 S % = 6,59, talált: C % = 54,55 H % = 4,30 N % = 11,13 S % = 6,40. Calcd for C22H20F2N4O3S 0.9 H2O 0.1 CHCl3: Calcd: C = 54.55% H% = 4.54 N% = 11.51 S% = 6.59 Found:% C 54.55% H 4.30% N 11.13% S, 6.40.

• N(1) Példa: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]-(2-hidroxifenil)metanon [(N1) képletű vegyület] és • N(2) Példa: N-[5-(2-Hidroxibenzoil)-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-4-il]benzamid [(N2) képletű vegyület] • N (1) Example: [4-Amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-hydroxyphenyl) methanone [compound (N1)], and • N (2) Example: N- [ 5- (2-hydroxybenzoyl) -2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-4-yl] benzamide [compound (N2)]

Mindkét vegyületet azonos eljárásból nyerjük. Both compounds were obtained by the same procedure. AC(130) példa cím szerinti vegyületét 5 ekvivalens mennyiségű 2,5 %-os vizes KOH oldattal tetrahidrofuránban 1 órán át keverjük. stirred AC (130) Compound of Example 5 the title compound equivalent amount of a 2.5% aqueous solution of KOH in tetrahydrofuran for 1 hour. A nyerstermék-elegyet flash oszlopkromatográfiás eljárással választjuk el, eluensként 5 % MeOH tartalmú diklórmetánt alkalmazunk. The crude product mixture was separated by flash column chromatography, eluting with 5% MeOH in dichloromethane. Az N(1) és N(2) példák két cím szerinti vegyületét 30, illetve 50 %-os hozammal nyerjük sárga, amorf, szilárd anyagként. the title compound as two examples of N (1) and N (2) was obtained in 30 and 50% yield a yellow amorphous solid.

Az N(1) példa terméke: [4-Amino-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-5-il]-(2-hidroxifenil)metanon: N (1) product of Example: [4-Amino-2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-5-yl] - (2-hydroxyphenyl) methanone:

1 H NMR (DMSO-d 6 ): δ 11,40 (1H, s), 11,00 (1H, s), 8,24 (4H, d, J = 9,3 Hz), 7,89 (2H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,34 (1 H,dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 6,92 (2H, d, J = 7,8 Hz). 1 H NMR (DMSO-d6): δ 11.40 (1H, s), 11.00 (1H, s), 8.24 (4H, d, J = 9.3 Hz), 7.89 (2H , d, J = 9.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 7.7 Hz), 6, 92 (2H, d, J = 7.8 Hz).

HRFABMS a Ci 6 H 12 N 4 O4S képletre (MH + ): számított: 357,0658, talált: 357,0660. HRFABMS for C 6 H 12 N 4 O4S formula (MH +): Calculated: 357.0658, Found: 357.0660.

Az N(2) példa terméke: N-[5-(2-Hidroxibenzoil)-2-(4-nitrofenilamino)tiazol-4-il]benzamid: Example N (2) the product N- [5- (2-hydroxybenzoyl) -2- (4-nitro-phenylamino) -thiazol-4-yl] benzamide

1 H NMR (DMSO-de): δ 11,80 (1H, s), 11,60 (1H, s), 10,30 (1H, s), 8,27 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,92 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,56 - 7,68 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, 1 H NMR (DMSO-d₆): δ 11.80 (1H, s), 11.60 (1H, s), 10.30 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.56 to 7.68 (3H, m), 7. 43 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.34 (1H,

- 161 ddd, J = 8,5, 7,0, 1,6 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 7,6, 7,5 Hz). - 161 ddd, J = 8.5, 7.0, 1.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz).

ESIMS a C 23 H 16 N 4 O 5 S képletre (MH + ): számított: 461, talált: 461. ESI-MS for C 23 H 16 N 4 O 5 S Calcd (MH +): calculated: 461, found: 461st

További vegyületeket állíthatunk elő a találmány szerinti módon, a fent leírtakhoz hasonlóan. Further compounds can be prepared, according to the invention, similar to that described above. A találmányt bemutató további vegyületeket ismertetünk példaként az I, II és III táblázatokban, amelyekben biokémiai és biológiai vizsgálati eredményeket is megadunk. Further compounds representative of the invention will be described in Examples I, II and III, the Tables in which we provide biochemical and biological test results.

A következőkben a biokémiai és biológiai értékelést ismertetjük. The following is a description of the biochemical and biological evaluation.

A ciklin-függő kináz aktivitást radioaktív foszfátnak [ 32 P]ATP vagy [ 33 P]ATP-ból protein szubsztrátba való enzimmel katalizált, időfüggő beépülésének mennyiségivé tételével határozzuk meg. Cyclin-dependent kinase activity of radioactive phosphate from [32 P] ATP or [33 P] ATP to the protein substrate of the enzyme-catalyzed, time-dependent incorporation was determined by making quantified. Ha más megjelölés nem szerepel, a vizsgálatot 96-lyukú lemezen végezzük, lyukanként összesen 50 μΙ térfogatban, 10 mmól/liter pH = 7,4-es HEPES [N-(2-hidroxietil)piperazin-N'-(2-etánszulfonsav)], 10 mmól/liter MgCI 2 , 25 pmól/liter adenozin-trifoszfát (ATP), 1 mg/ml ovalbumin, 5 pg/ml leupeptin, 1 mmól/liter ditiotreitol, 10 mmól/liter glicerofoszfát, 0,1 mmó/liter nátrium-vanadát, 1 mmól/liter nátrium-fluorid, 2,5 mmól/liter etilén-glikol-bisz(B-aminoetil-éter)-N,N,N',N'-tetraecetsav (EGTA), 2 térfogat% dimetilszulfoxid és 0,03 - 0,4 pCi [ 32/33 P]ATP reakciónként! Unless otherwise indicated, the assay is performed in 96-well plates, each well 50 μΙ total volume of 10 mmol / L, pH 7.4 HEPES [N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N '- (2-ethanesulfonic acid) ], 10 mmol / l MgCl 2, 25 pmol / liter adenosine triphosphate (ATP), 1 mg / mL ovalbumin, 5 ug / ml leupeptin, 1 mmol / l dithiothreitol, 10 mmol / L glycerophosphate, 0.1 mmoles / liter sodium vanadate, 1 mmol / l of sodium fluoride, 2.5 mmol / L ethylene glycol-bis (B-aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid (EGTA), 2% DMSO and 0.03 to 0.4 pCi [32/33 P] ATP per reaction! jelenlétében. presence. A reagáltatást az enzimmel indítjuk meg, 30 °C hőmérsékleten inkubáljuk az elegyet, és a reakciót 20 perc elteltével 250 mmól/liter koncentrációt kitevő etiléndiamintetraecetsav (EDTA) hozzáadásával állítjuk le. The reaction is initiated with enzyme, incubated at 30 ° C and the reaction was stopped with 250 mmol / liter exponent ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) by the addition after 20 minutes. A foszforilált szubsztrátot ezután nitrocellulóz vagy foszfocellulóz membránon kötjük meg 96-lyukú többrétegű szűrőanyag alkalmazásával, és a be nem épült radioaktivitást 0,85 %-os foszforsavval történő ismételt mosással eltávolítjuk. The phosphorylated substrate is then bound to a nitrocellulose or phosphocellulose membrane using a 96-hole multi-layer filter cloth, and unincorporated radioactivity was removed by repeated washing with 0.85% phosphoric acid solution. A radioaktivitást a szárított membrán foszforleképezőnek való kitételével tesszük mennyiségivé. Radioactivity was quantified by exposing to do foszforleképezőnek the dried membrane.

- 162**»· ·»»· »»'* <*'·** - 162 ** »·» »·» » '* <*' · **

A látszólagos Kj értékeket az enzimaktivitás különböző inhibitor vegyület koncentrációk jelenlétében való meghatározásával és az enzim hiányában mért háttér radioaktivitás levonásával mérjük. The apparent Ki values ​​are measured by determining the enzyme activity at various inhibitor compound concentrations and the presence of background measured in the absence of the enzyme by deducting the radioactivity. A kinetikus paramétereket (kcat, Km ATP-re) minden enzimnél a szokásos vizsgálati körülmények között mérjük a kezdeti sebességeknek az ATP koncentrációból való függése meghatározásával. The kinetic parameters (kcat, Km for ATP) for each enzyme is measured in the usual assay conditions the ATP concentration dependence of the determination of the initial speeds. A gátlási adatokat kompetitív gátlást kifejező egyenlethez illesztjük Kaleidagraph (Synergy Software) alkalmazásával, vagy kompetitív szoros-kötésű gátlási egyenlethez illesztjük Kine Tic (BioKin, Ltd.) software alkalmazásával. Inhibition data were fit to an expression competitive inhibition equation using annealed Kine Tic (BioKin, Ltd.) using Kaleidagraph software (Synergy Software), or tight-binding competitive inhibition equation.

A CDK4/ciklin D retinoblasztóma kináz aktivitás gátlása. Inhibition of CDK4 / Cyclin D Retinoblastoma Kinase Activity.

Humán CDK4 és D3 ciklin komplexet vagy D1 ciklin és humán CDK4 fúziós protein és glutation-S-transzferáz (GST-CDK4) komplexet, vagy humán CDK4 és genetikusán csonkolt (I-264) D3 ciklin komplexet hagyományos biokémiai kromatográfiás eljárásokkal tisztítunk meg a rovarsejtektől, amelyek a megfelelő baculovírus expressziós vektorokkal való ko-infekció révén jutottak be [lásd például Meijer és Kim, „Chemical Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinases”, Methods in Enzymol, 283, 113-128 (1997)]. Human CDK4 and D3 cyclin complexes or cyclin D1 and human CDK4 fusion protein and glutathione-S-transferase (GST-CDK4), or human CDK4 and truncated genetic (I-264) D3 cyclin complexes purified traditional biochemical chromatographic techniques in the insect cells, that they have been introduced by co-infection with the appropriate baculovirus expression vectors [see e.g., Meijer and Kim, "Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent kinases", Methods in Enzymol (1997) 283, 113-128]. 5 vagy 50 nmól/liter enzim-komplexet vizsgálunk 0,3-0,5 pg tisztított rekombináns retinoblasztóma protein fragmens (Rb) szubsztrátként való alkalmazásával. 5 or 50 nmol / L of enzyme complex was assayed 0.3-0.5 pg of purified recombinant retinoblastoma protein fragment using (Rb) as a substrate. A géntechnológiai úton nyert fragment (a natív retinoblasztóma protein 386 - 928 számú egységei, 62,3 kDa) a natív 106 kDa protein foszforilezési helyeinek többségét tartalmazza, valamint tartalmaz még a tisztítás megkönnyítésére egy 6 hisztidin egységes címkét. obtained fragment (the native retinoblastoma protein 386 - 928 units, 62.3 kDa) The genetic engineering of native 106-kDa protein contains phosphorylation sites majority, and ease of purification further comprises a six histidine tag uniform. A foszforilezett Rb szubsztrátot mikroszűréssel nitrocellulóz membránon rögzítjük, és az előzőekben említett foszforleképezéssel tesszük mennyiségivé. Phosphorylated Rb substrate was fixed to a nitrocellulose membrane microfiltration and placed quantified foszforleképezéssel mentioned above. Az erősen kötődő inhibitor mérésére az enzim-komplex koncentrációt 5 nmól/literre csökkentjük, és a vizsgálat időtartamát 60 percre növeljük, amely időtartam során a termékképződés időfüggése lineáris. measuring for tight binding inhibitors, the enzyme complex concentration was lowered to 5 nmol / L, and the scan time is increased to 60 minutes, during which time product formation linear time dependence.

CDK2/ciklin A retinoblasztóma kinéz aktivitás gátlása. CDK2 / Cyclin A Retinoblastoma appearance inhibition activity.

A CDK2-t a baculovírus expressziós vektorral való ko-infekció révén bejutott rovarsejtektől Rosenblatt és mtsai. With CDK2 co-infection with the baculovirus expression vector qualifier insect cells Rosenblatt et al. által közölt módszerrel „Purífication and Crystallization of Humán Cyclin-Dependent Kinase 2”, J. Mól. method described by "Purification and Crystallization of Human Cyclin-Dependent Kinase 2," J Mol. Bioi., 230, 1317-1319 (1993)] tisztítjuk meg. Biol., 230: 1317-1319 (1993)] in purified. A ciklin At a teljes hosszúságú rekombináns ciklin At kifejező E. coli sejtektől megtisztítjuk, és csonkolt ciklin A konstruktumot hozunk létre korlátozott proteolízissel, és az előzőekben leírtak szerint tisztítjuk [Jeffrey és mtsai, „Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclin A-CDK2 complex, Natúré, 376. 313-320 (1995. július 27.)]. Cyclin purified At the full-length recombinant cyclin At expressing E. coli cells, and a truncated cyclin forming the construct created by limited proteolysis and purified as previously described [Jeffrey et al, "Mechanism of CDK activation Revealed By the structure of a cyclin A -CDK2 complex, Nature 376, 313-320 (July 27, 1995)]. A tisztított, proteolizált ciklin At a vizsgálatba a CDK2-hez viszonyított 3 - 5-szörös moláris feleslegben vonjuk be. Purified, proteolyzed cyclin through the test relative to the CDK2 offer three to five-fold molar excess coated. Más módon, CDK2 komplexet és proteolizált ciklin At készítünk és gélszűréssel tisztítunk. Alternatively, a complex of CDK2 and proteolyzed cyclin At prepared and purified by gel filtration. Ebben a vizsgálatban a szubsztrát ugyanaz az Rb szubsztrát fragmens, amelyet a CDK4 vizsgálatnál használtunk, és a CDK2/ciklin A és CDK2/ciklin D3 vizsgálat módszere lényegében azonos, azzal az eltéréssel, hogy a CDK2 150 nmól/liter vagy 5 nmól/liter mennyiségben van jelen. In this assay, the substrate is the same Rb substrate fragment used in the CDK4 assay, and the CDK2 / cyclin A and CDK2 / cyclin method D3 is essentially the same, except that CDK2 an amount of 150 nmol / L or 5 nmol / L It is present. AK értékeket az előzőekben leírtak szerint mérjük. K values ​​are measured as described above.

CDK1 (cdc2}/cikiin B hiszton H1 kináz aktivitás gátlása. CDK1 (cdc2} / cyclin B inhibition of histone H1 kinase activity.

A humán CDK1 (cdc2) és ciklin B komplex eredete a New England Of human CDK1 (cdc2) and cyclin B complex origins from New England

Biolabs (Beverly, MA, US). Biolabs (Beverly, MA). Más módon, CDK1/glutation-S-transzferáz-ciklin B1 komplexet tisztítunk meg a megfelelő baculovírus expressziós vektorokkal ko-infekció révén bejutott rovarsejtektől glutation affinitás kromatográfiás eljárás alkalmazásával. Alternatively, a CDK1 / glutathione-S-transferase-cyclin B1 complex was purified by the corresponding baculovirus expression vectors by co-infection qualifier insect cells using glutathione affinity chromatography. A vizsgálatokat az előzőekben leírtak szerint hajtjuk végre 30 °C hőmérsékleten, 2,5 egység cdc2/ciklin B, 10 pg/ml hiszton H1 protein és 0,1 -0,3 pCi [ 32/33 P]ATP vizsgálatonként! Assays were performed at 30 ° C as described above to 2.5 units of cdc2 / cyclin B, 10 pg / ml histone H1 protein, and 0.1 -0.3 uCi [32/33 P] ATP per assay! alkalmazásával. application. A foszforilezett hiszton szubsztrátot mikroszűréssel foszfocellulóz P81 membránon rögzítjük, és az előzőekben leírt foszforleképezéssel tesszük mennyiségivé. Phosphorylated histone substrate was secured by microfiltration phosphocellulose P81 membrane and quantified foszforleképezéssel placed above described. AK, értékeket az előzőekben leírt görbe-illesztési programok alkalmazásával mérjük. K, values ​​are measured using the curve-fitting programs described above.

- 164- - 164

Az előzőekben ismertetett példákban szereplő vegyületeken, valamint további, „I” jelöléssel illetett vegyületeken (például 1(1) példa, l(2) példa, stb.), ahol a jelölés azt jelzi, hogy a vegyület szerkezete ismert (azaz a vegyület önmagában ismert) végrehajtott vizsgálatokat az alábbi I, II és III táblázatokban mutatunk be. compounds listed described above examples, and further, as in "I" on the compounds (e.g., Example 1 (1), L (2) of Example, etc), where the mark indicates that the structure of the compound is known (i.e., the compound per se known) performed tests are shown in the following I, II and III tables. Ha más megjelölés nem szerepel, az egységek és vizsgálatok a táblázat megfelelő oszlopában feltüntetettek. Unless otherwise indicated in the units and the tests indicated in the appropriate column of the table. Az „N I.” jelölés azt jelzi, hogy a megjelölt koncentrációban nem észlelhető gátlás. "N I" mark indicates that no detectable inhibition at the concentrations indicated.

-165I. -165. Táblázat: K a CDK-k esetén Table K for CDK

Példa Example Szerkezet Structure K CDK4/D (nmól/liter) K CDK4 / D (nmol / L) K CDK2/A (nmól/liter) K CDK2 / A (nmol / L) K CDK1/B (pmól/liter) K CDK1 / B (pmol / L)
1(1)* 1 (1) * (11) képletű vegyület (11) Compound 640 a , 102 b 640 a, 102 b 460 460 0,5 0.5
K2)* K2) * (I2) képletű vegyület (I2) of compound 8000 a , -30 pmól/liter b 8000, -30 pmol / L b 8700 8700
l(3)* l (3) * (I3) képletű vegyület (I3) of compound >5 pmól/liter 3 , >100 pmól/liter b > 5 pmol / L 3> 100 pmol / L b
A(1) A (1) (A1) képletű vegyület (A1) compounds of formula 660 a , 770 b 660 a, 770 b 1200 1200
D(1) D (1) (D1) képletű vegyület (D1) compounds of formula 490 b 490 b 1200 1200
l(41 .. l (41 .. (I4) képletű vegyület (I4) Compound 3,1 pmól/liter b 3.1 pmol / L b 4,3 pmól/liter 4.3 pmol / L 3,9 3.9
l(5)* l (5) * (I5) képletű vegyület (I5) of compound 1100 a 870 b 1100 870 b 4600 4600 4,5 4.5
C(4) C (4) (C4) képletű vegyület (4) Compound 95 a 95 810 810 0,09 0.09
A(2)..... THE 2)..... (A2) képletű vegyület (A2) Compound ~300 a ~ 300
D(2) D (2) (D2) képletű vegyület (D2) compounds of formula >5000 a > 5000
A(3) THE 3) (A3) képletű vegyület (A3) Compound 2000 a 2000 6100 6100 3.5 3.5
C(5) C (5) (C5) képletű vegyület (C5) Compound 140 a 140 780 780 0,293 0.293
C(6) C (6) (C6) képletű vegyület (6) Compound >10 pmól/liter > 10 pmol / l
l(6) l (6) (I6) képletű vegyület (I6) Compound nincs @ 10 pmól/liter 3 No @ 10 pmol / L 3
D(3) D (3) (D3) képletű vegyület (D3) compounds of formula 380 a 380
'(7) '(7) (I7) képletű vegyület (I7) Compound - 1500 a - 1500
|l(8) | I (8) (I8) képletű vegyület (I8) Compound 4300 3 4300 3 | |

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

166 — 166 -

/. /. Táblázat folytatása: Continue table:

I(9) I (9) (I9) képletű vegyület (I9) Compound 2500 a 2500
A(4) A (4) (A4) képletű vegyület (A4) Compound 2000 a 2000 3100 3100 2,7 2.7
KW) KW) (110) képletű vegyület (110) Compound >20 pmól/liter a > 20 pmol / liter
1(11) 1 (11) (111) képletű vegyület (111) Compound 520 a 520
K12) K12) (112) képletű vegyület (112) Compound 380 a 380 4170 4170
1(13) 1 (13) (113) képletű vegyület (113) Compound 2400 a 2400
1(14) 1 (14) (114) képletű vegyület (114) Compound >50 pmól/liter a > 50 pmol / liter
1(15) 1 (15) (115) képletű vegyület (115) Compound 440 a 440
1(16) 1 (16) (116) képletű vegyület (116) Compound 1880 a in 1880
1(17) 1 (17) (117) képletű vegyület (117) Compound <1000 a <1000
1(18) 1 (18) (118) képletű vegyület (118) Compound >25 pmól/liter a > 25 pmol / liter
1(19) 1 (19) (119) képletű vegyület (119) Compound 1600 a 1600 4800 4800 nincs @ 100 pmól/liter No @ 100 pmol / L
A(5) A (5) (A5) képletű vegyület (A5) A compound of formula 97 a 97 of * 690 * 690 0,163 0.163
E(1) E (1) (E1) képletű vegyület (E1) the compound of formula 420 a 420 320 320 0,03 0.03
A(6) (6) (A6) képletű vegyület (A6) Compound 150 a 150 292 292 0,052 0,052
A(7) A (7) (A7) képletű vegyület (A7) Compound 310 a 310
A(8) (8) (A8) képletű vegyület (A8) Compound >25 pmól/liter a > 25 pmol / liter
D(4) D (4) (D4) képletű vegyület (D4) compounds of formula 800 a 800
A(9) (9) (A9) képletű vegyület (A9) Compound 100 a 100 230 230 0,053 0.053
A(10) A (10) (A10) képletű vegyület (A10) Compound 36 a 36 318 318 0,057 0.057
l(20) l (20) (I20) képletű vegyület (I20) Compound nincs @ 25 pmól/liter a no @ 25 pmol / liter
1(21) 1 (21) (121) képletű vegyület (121) Compound nincs @ 25 pmól/liter a no @ 25 pmol / liter

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

- 167/. - 167 /. Táblázat folytatása: Continue table:

I(22) I (22) (I22) képletű vegyület (I22) Compound nincs @ 25 pmól/liter a no @ 25 pmol / liter nincs @ 100 pml/liter No @ 100 pml / liter
l(23) l (23) (I23) képletű vegyület (I23) Compound 1500 a 1500
A(11) (11) (A11) képletű vegyület (A11) Compound 130 a 130
l(24) l (24) (I24) képletű vegyület (I24) Compound Nl 25 pmól/liter a -nél L of 25 pmol / L at the
C(7) C (7) (C7) képletű vegyület (7) Compound 510 a 510
C(9) C (9) (C9) képletű vegyület (C9) Compound 740 a 740
C(10) C (10) (C10) képletű vegyület (10) Compound 680 a 680
C(8) C (8) (C8) képletű vegyület (8) Compound 27 a 27 389 389 0,097 0,097
C(11) C (11) (C11) képletű vegyület (C11) Compound 130 a 130
C(12) C (12) (C12) képletű vegyület (12) Compound 27 a 27 670 670
A(12) A (12) (A12) képletű vegyület (A12) Compound 9400 a in 9400 4100 4100
C(13) C (13) (C13) képletű vegyület (C13) Compound 51 a 51
C(14) C (14) (C14) képletű vegyület (14) Compound 57 a 57
C(15) C (15) (C15) képletű vegyület (C15) Compound 57 a 57
C(16) C (16) (C16) képletű vegyület (C16) Compound 170 a 170
C(25) C (25) (C25) képletű vegyület (C25) Compound 1300 a 1300
C(24) C (24) (C24) képletű vegyület (C24) Compound 8 a 8 248 248 0,046 0.046
C(22) C (22) (C22) képletű vegyület (C22) Compound 67 a 67
C(17) C (17) (C17) képletű vegyület (C-17) Compound 72 a 72 of
C(18) C (18) (C18) képletű vegyület (C18) Compound 12900 a 12900 of nincs @ 10 pmól/liter No @ 10 pmol / l
C(37) C (37) (C37) képletű vegyület (C37) Compound 7 a 7 310 310 0,233 0.233
C(23) C (23) (C23) képletű vegyület (C23) Compound 330 a 330

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

- 168/. - 168 /. Táblázat folytatása: Continue table:

C(19) C (19) (C19) képletű vegyület (C19) Compound 15,8 a of 15.8 277 277
F F (F) képletű vegyület (F) Compound 40,7 a of 40.7 350 350 0,2 0.2
C(20) C (20) (C20) képletű vegyület (20) Compound 22 a 22 145 145
C(21) C (21) (C20) képletű vegyület (20) Compound 117 a 117 of 480 480
A(13) A (13) (A13) képletű vegyület (A13) Compound 250 a 250
A(14) A (14) (A14) képletű vegyület (A14) Compound 180 a 180
C(36) C (36) (C36) képletű vegyület (C36) Compound 13900 a of 13900
B B (B) képletű vegyület (B) Compound Nl 100 pmól/liter a -nél Nl 100 pmol / L at the
C(31) C (31) (C31) képletű vegyület (C31) Compound Nl 100 pmól/liter a -nél Nl 100 pmol / L at the
C(32) C (32) (C32) képletű vegyület (C32) Compound 94 a 94 of
C(33) C (33) (C33) képletű vegyület (C33) Compound 57 a 57 20 20
C(35) C (35) (C35) képletű vegyület (C35) Compound 23 23
C(34) C (34) (C34) képletű vegyület (C34) Compound 140 a 140 131 131
C(26) C (26) (C26) képletű vegyület (C26) Compound 330 a 330
C(27) C (27) (C27) képletű vegyület (C27) Compound 1020 a 1020
C(28) C (28) (C28) képletű vegyület (C28) Compound 240 a 240
C(29) C (29) (C29) képletű vegyület (C29) Compound 357 a 357 of
C(30) C (30) (C30) képletű vegyület (C30) Compound 1400 a 1400
C(38) C (38) (C38) képletű vegyület (C38) Compound 25 a 25 39 39
C(39) C (39) (C39) képletű vegyület Compound (C39) >100 pmól/liter a > 100 pmol / L of
E(2) E (2) (E2) képletű vegyület (E2) the compound of formula 1170 a in 1170
C(40) C (40) (C40) képletű vegyület (40) Compound 3840 a of 3840
(C41) képletű vegyület (C41) Compound Qcn a the QCN 336 336 _I _I

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

- 169/. - 169 /. Táblázat folytatása: Continue table:

C(42) C (42) (C42) képletű vegyület (C42) Compound 750 a 750 207 207 | |
C(43) C (43) (C43) képletű vegyület (C43) Compound 315 a 315
C(44) C (44) (C44) képletű vegyület (C44) Compound ~128 a ~ 128
C(45) C (45) (C45) képletű vegyület (C45) Compound 51' 51 ' 103 103 0,249 0.249
C(46) C (46) (C46) képletű vegyület (C46) Compound 244 a 244 1790 1790
C(47) C (47) (C47) képletű vegyület (C47) Compound 30' 30 ' 26 26
C(48) C (48) (C48) képletű vegyület (C48) Compound 14' 14 ' 11,1 11.1 0,015 0,015
C(49) C (49) (C49) képletű vegyület (C49) Compound 23' 23 ' 10 10 0,034 0,034
C(50) C (50) (C50) képletű vegyület (C50) Compound 25,5 a of 25.5 5,6 5.6 0,029 0.029
C(51) C (51) (C51) képletű vegyület (C51) Compound 85' 85 ' 33,3 33.3
C(52) C (52) (C52) képletű vegyület (C52) Compound 11' 11 ' 105 105
C(53) C (53) (C53) képletű vegyület (C53) Compound 85' 85 ' 180 180
C(54) C (54) (C54) képletű vegyület (C54) Compound 34' 34 ' 453 453
C(55) C (55) (C55) képletű vegyület (C55) Compound 8,5' 8,5 ' 493 493 0,504 0.504
C(56) C (56) (C56) képletű vegyület (C56) Compound 195' 195 ' 1020 1020
C(57) C (57) (C57) képletű vegyület (C57) Compound 30' 30 ' 259 259
C(58) C (58) (C58) képletű vegyület (C58) Compound 34' 34 ' 306 306
C(59) C (59) (C59) képletű vegyület (C59) Compound 100 a 100 135 135
C(60) C (60) (C60) képletű vegyület (C60) Compound 56' 56 ' 574 574
l(25) l (25) (I25) képletű vegyület (I25) Compound 639' 639 ' 280 280
C(61) C (61) (C61) képletű vegyület (C61) Compound 120' 120 ' 1200 1200
C(62) C (62) (C62) képletű vegyület (C62) Compound 72' 72 ' 1710 1710
C(63) C (63) (C63) képletű vegyület (C63) Compound 17' 17 ' 200 200 0,133 0.133
C(64) C (64) (C64) képletű vegyület (C64) Compound 44000' 44000 ' 42 pmól/liter 42 pmol / l
C(65) C (65) (C65) képletű vegyület (C65) Compound 38000' 38000 ' 14,3 pmól/liter 14.3 pmol / L I I

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

170I. 170I. Táblázat folytatása: Continue table:

C(66) C (66) (C66) képletű vegyüíet (C66) compound had the formula 53 a 53 of 574 574
C(67) C (67) (C67) képletű vegyüíet (C67) compound had the formula 3170 a 3170 13,2 pmól/liter 13.2 pmol / L
C(68) C (68) (C68) képletű vegyüíet (C68) compound had the formula >30 pmól/liter a > 30 pmol / liter
C(69) C (69) (C69) képletű vegyüíet (C69) compound had the formula 20 a 20 638 638
C(70) C (70) (C70) képletű vegyüíet (C70) compound had the formula 2,8 a 2.8 of 1120 1120 1,37 1.37
C(71) C (71) (C71) képletű vegyüíet (C71) compound had the formula 2 a 2 482 482 0,827 0.827
C(72) C (72) (C72) képletű vegyüíet (C72) compound had the formula 13,5 a of 13.5 169 169
C(73) C (73) (C73) képletű vegyüíet (C73) compound had the formula 6,3 a 6.3 in 6,8 6.8 0,02 0.02
C(74) C (74) (C74) képletű vegyüíet (C74) compound had the formula 4800 a 4800 10,6 pmól/liter 10.6 pmol / L
C(75) C (75) (C75) képletű vegyüíet (C75) compound had the formula 23 a 23 1080 1080
C(76) C (76) (C76) képletű vegyüíet (C76) compound had the formula 2000 a 2000 507 507
C(77) C (77) (C77) képletű vegyüíet (C77) compound had the formula 3000 a 3000 nincs @ 5 pmól/liter no @ 5 pmol / liter
C(78) C (78) (C78) képletű vegyüíet (C78) compound had the formula 32 a 32 83 83
C(79) C (79) (C79) képletű vegyüíet (C79) compound had the formula 54 a 54 162 162
C(80) C (80) (C80) képletű vegyüíet (C80) compound had the formula 33, a 33, the 220 220 0,325 0.325
C(81) C (81) (C81) képletű vegyüíet (C81) compound had the formula 12,3 a of 12.3 872 872 1,24 1.24
C(82) C (82) (C82) képletű vegyüíet (C82) compound had the formula 44,2 a of 44.2 467 467
C(83) C (83) (C83) képletű vegyüíet (C83) compound had the formula 1800 a 1800 32 pmól/liter 32 pmol / l
C(84) C (84) (C84) képletű vegyüíet (C84) compound had the formula 53 a 53 of 1040 1040
C(85) C (85) (C85) képletű vegyüíet (C85) compound had the formula 13 a 13 5,7 5.7 0,0022 0.0022
C(86) C (86) (C86) képletű vegyüíet (C86) compound had the formula 15 a 15 1100 1100 1,31 1.31
C(87) C (87) (C87) képletű vegyüíet (C87) compound had the formula 9 a 9 607 607 0,826 0.826
C(88) C (88) (C88) képletű vegyüíet (C88) compound had the formula 65 a 65 of 305 305
C(89) C (89) (C89) képletű vegyüíet (C89) compound had the formula 55 a 55 326 326

a = a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a = D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

I. Táblázat folytatása: Continue Table I:

G G (G) képletű vegyület (G) compounds of formula 23 a 23 178 178
C(90) C (90) (C90) képletű vegyület (C90) Compound 27 a 27 771 771
C(91) C (91) (C91) képletű vegyület (C91) Compound 6,8 a 6.8 of 81 81
C(92) C (92) (C92) képletű vegyület (C92) Compound 63 a 63 9,4 9.4
C(93) C (93) (C93) képletű vegyület (C93) Compound 285 a 285 1040 1040
C(94) C (94) (C94) képletű vegyület (C94) Compound 1040 1040 1,41 1.41
C(95) C (95) (C95) képletű vegyület (C95) Compound 25 a 25 <50 <50 0,075 0,075
D(5) D (5) (D5) képletű vegyület (D5) Compound 159 a 159 of 233 233
C(96) C (96) (C96) képletű vegyület (C96) Compound 1.5 a 1.5 of the 324 324 0,231 0.231
H(1) H (1) (H1) képletű vegyület (H1) of compound 8,2 a 8.2 of 370 370 0,681 0.681
H(2) H (2) (H2) képletű vegyület (H-2) Compound 3,6 a 3.6 of 474 474 0,361 .361
C(97) C (97) (C97) képletű vegyület (AC97) Compound 8,5 a 8.5 of 392 392
C(98) C (98) (C98) képletű vegyület (C98) Compound 27a 27a 565 565 0,72 0.72
H(3) H (3) (H3) képletű vegyület (H-3) Compound 2,4 a 2.4 of 405 405 0,472 0.472
J(1) J (1) (J1) képletű vegyület (J1) Compound 2,3 a 2.3 of 452 452 0,732 0.732
C(99) C (99) (C99) képletű vegyület (C99) Compound 16,4 a of 16.4 39,5 39.5 0,04 0.04
C(100) C (100) (C1OO) képletű vegyület (C1OO) Compound 6,5 a 6.5 of 620 620 0,911 .911
C(101) C (101) (C1O1) képletű vegyület (C1O1) Compound 103 a 103 300 300 0,32 0.32
C(102) C (102) (C102) képletű vegyület (C102) Compound 21 a 21 49 49 0,017 0,017
C(103) C (103) (C103) képletű vegyület (C103) Compound 110 a 110 595 595
C(104) C (104) (C104) képletű vegyület (C104) Compound 190 a 190 730 730
C(105) C (105) (C105) képletű vegyület (C105) Compound 60 a 60 1060 1060
C(106) C (106) (C106) képletű vegyület (C106) Compound 134 a 134 1460 1460
J(2) J (2) (J2) CF3COOH képletű vegyület (J2) a compound of formula CF 3 COOH 6,4 a 6.4 of 135 135 0,405 0.405

a - a D-típusú ciklin D3 b = a D-típusú ciklin D1 c = a D-típusú ciklin csonkolt D3. a - a D-type cyclin D3 b = D-type cyclin D1, c = D-type cyclin D3 truncated.

- 172/. - 172 /. Táblázat folytatása: Continue table:

C(107) C (107) (C107) képletű vegyület (C107) Compound 13,8 a of 13.8 12,5 12.5
C(108) C (108) (C108) képletű vegyület (C108) Compound 23 a 23 6,8 6.8 0,009 0,009
C(109) C (109) (C109) képletű vegyület (C109) Compound 83 a 83 28 28 0,035 0,035
C(110) C (110) (C110) képletű vegyület (C110) Compound 14 a 14 260 260 0,104 0,104
C(111) C (111) (C111) képletű vegyület (C111) Compound 21 a 21 216 216
C(112) C (112) (C112) képletű vegyület (C112) Compound 23 a 23 408 408
C(113) C (113) (C113) képletű vegyület (C113) Compound 17,3 a of 17.3 238 238
C(114) C (114) (C114) képletű vegyület (C114) Compound 8,5 8.5 0,028 0,028
C(115) C (115) (C115) képletű vegyület (C115) Compound 57 a 55 c 57 55 c 18 18 0,05 0.05
J(3) J (3) (J3) képletű vegyület (J3) Compound 15 a 19 c 15 a 19 c 572 572 2,0 2.0
J(4) J (4) (J4) képletű vegyület (J4) The compound of formula 10,2 a of 10.2 13,5 13.5 0,022 0,022
C(116) C (116) (C116) képletű vegyület (C116) Compound 121 a 121 120 120 0,077 0.077
J(5) J (5) (J5) képletű vegyület (J5) Compound 6,3 a 6.3 in 331 331 0,76 0.76
C(117) C (117) (C117) képletű vegyület (C117) Compound 10 c 10 c 423 423 0,417 0.417
C(118) C (118) (C118) képletű vegyület (C118) Compound 10,3 a of 10.3 191 191 0,097 0,097
C(119) C (119) (C119) képletű vegyület (C119) Compound 24 a 24 86 86 0,247 0.247
C(120) C (120) (C120) képletű vegyület (C120) Compound 10,9 a of 10.9 80 80 0,062 0.062
C(121) C (121) (C121) képletű vegyület (C121) Compound 10,6 C C 10.6 953 953
K K (K) képletű vegyület (K) compounds of formula 43° 43 ° 364 364
C(122) C (122) (C122) képletű vegyület (C122) Compound 35 c 35 c 165 165
J(6) J (6) (J6) képletű vegyület (J6) Compound 8,1 c 8.1 c 548 548 0,511 0.511
C(123) C (123) (C123) képletű vegyület (C123) Compound 15,4 a of 15.4 164 164
C(124) C (124) (C124) képletű vegyület (C124) Compound 17° 17 °