HU0004050A2 - Itraconazole exhibiting improved solubility, a method of preparing the same and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same - Google Patents

Itraconazole exhibiting improved solubility, a method of preparing the same and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same Download PDF

Info

Publication number
HU0004050A2
HU0004050A2 HU0004050A HU0004050A HU0004050A2 HU 0004050 A2 HU0004050 A2 HU 0004050A2 HU 0004050 A HU0004050 A HU 0004050A HU 0004050 A HU0004050 A HU 0004050A HU 0004050 A2 HU0004050 A2 HU 0004050A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
itraconazole
dissolution
pharmaceutical composition
pm
particle diameter
Prior art date
Application number
HU0004050A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU0004050A3 (en
Inventor
Bong-Jin Cha
Su-Eon Kim
Jun-Gyo Oh
Original Assignee
Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1019970024938A priority Critical patent/KR19990001564A/en
Application filed by Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to PCT/KR1998/000164 priority patent/WO1998057967A1/en
Publication of HU0004050A2 publication Critical patent/HU0004050A2/en
Publication of HU0004050A3 publication Critical patent/HU0004050A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S514/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S514/951Powders, granules or particles of specified mesh or particle size

Abstract

A találmány tárgya javított bioavailabilitást mutató itrakonazol, aholaz itrakonazol részecske átmérője 0,5-10 mm és amorf formávalrendelkezik. The present invention provides an improved itraconazole bioavailability ratio, aholaz itraconazole particle diameter of form 0.5 to 10 mm and is amorphous. A találmány tárgya továbbá eljárás 0,5-10 mm részecskeátmérőjű, amorf formájú, javított tulajdonságú itrakonazolelőállítására oly módon, hogy az itrakonazolt valamely szervesoldószerben oldják és a keveréket oldás indukálta szárításnak vetikalá. The invention relates to a method of 0.5 to 10 mm in particle diameter of the amorphous form, of improved properties itrakonazolelőállítására so as to dissolve itraconazole in a mixture of organic solvent and dissolution-induced drying vetikalá. A találmány a javított oldódású itrakonazolt tartalmazógyógyszerkészítményekre is vonatkozik. The invention also relates to the improved dissolution of itraconazole tartalmazógyógyszerkészítményekre. Ó HE

Description

69.429/SM SBG & 69 429 / SM SBG & amp; K. K.

NemzetköziSzabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113.Telefon: 34-24 950, fax: 34-24-323 International Patent Office H-1062 Budapest, Andrássy út 113.Telefon: 34-24 950, Fax: 34-24-323

Javított oldódású itrakonazol, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó orálisgyógyszerkészítmény Improved dissolution of itraconazole, a process for its preparation and an oral pharmaceutical composition thereof

DONG-A Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, KR Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd., Seoul, KR

Feltalálók: CHA Bong-Jin,OH Jun-Gyo,KIM Su-Eon, Inventors: CHA, Bong Jin, OH, Jun-Gyo, KIM Su-Eon,

Kyungki, KRSeoul, KRKyungki, KR A bejelentés napja: 1998. 06. 16. Kyungki, KRSeoul, KRKyungki, KR Date of filing: 1998 06th 16th

Elsőbbsége: 1997. 06. 16. (1997/24938) KR A nemzetközi bejelentés száma: PCT/KR98/00164 A nemzetközi közzététel száma: WO 98/57967 A bejelentés a 97-24938 számú 1997. június 16-án benyújtott Koreai Szaba-dalmi Hivatalban regisztrált bejelentésen alapul, melynek tartalmát a jelen leírásbareferenciaként beépítettük. Priority: 1997 06 16 (1997/24938) KR International Application Number: PCT / KR98 / 00164 International Publication Number WO 98/57967 of the application No. 97-24938 filed on June 16, 1997, Korean patents Office based on what song registered application, hereby incorporated in the present leírásbareferenciaként. • ·· a - 2 A technika állása A jelen találmány itrakonazolra vonatkozik, közelebbről a találmány tárgyanövelt oldékonyságot mutató itrakonazol, eljárás ennek előállítására és az azt tar-talmazó gyógyszerkészítmény. • the ·· - 2 relates to the prior art itraconazole of the present invention, the invention more particularly itraconazole tárgyanövelt solubility index, its manufacturing method and the tar-talmazó pharmaceutical composition.

Az azol-típusú gombaölő szerek, így az itrakonazol kis oldékonyságának kö-vetkeztében az azol-típusú gombaölő szert tartalmazó gyógyszer bioavailabilitásaalacsony, ha azt a betegnek orálisan adjuk. The azole antifungal agents such as itraconazole is low solubility co-vetkeztében the azole antifungal agent containing bioavailabilitásaalacsony drug when it is administered orally to a patient. Különböző kísérleteket végeztek avízoldékonyság növelésére és az azol-típusú gombaölő szerek bioavailabilitásánaknövelésére. Various attempts have been made to increase avízoldékonyság and azole fungicides bioavailabilitásánaknövelésére. A vegyületek bioavailabilitása és oldékonysága komplex képzéssel nö-velhető, melyeket ciklodextrinnek vagy azok származékainak adagolásával valósí-tunk meg, mint azt a WO 85/02767 számú nemzetközi szabadalmi leírás és a4,767,604 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. bioavailability and solubility of compounds presumed complexation grown to which cyclodextrins or their derivatives is realized by means of dosing, were defined as disclosed in international patent and US Patent No. a4,767,604 WO 85/02767. A WO 94/05263 számúnemzetközi szabadalmi leírás módszert ismertet csepp-típusú formulázásra oldhatópolimer és az itrakonazol felhasználásával. WO 94/05263 discloses a number of international patent drop-type method for formulation by using a soluble polymer and the itraconazole.

Az itrakonazolt mint azol-típusú gombalölő szert széles körben használják. Itraconazole as azole gombalölő gain widespread use.

Az itrakonazol képlete C35H38CI2N8O4 és molekulatömege 705.64. Itraconazole C35H38CI2N8O4 formula and a molecular weight of 705.64. Az itrakonazol porformájú és enyhén sárga színű, vízben oldhatatlan (oldhatósága kevesebb mint 1pg/ml) és alkoholban gyengén oldódik (300 pg/ml) és metilén-kloridban 239 pg/mlértékben oldódik. Itraconazole powder form and slightly yellow, water-insoluble (solubility less than 1PG / mL), slightly soluble in alcohol (300 ug / ml) and soluble in methylene chloride, 239 g / mlértékben. Az itrakonazol gyengén bázikus vegyület (pKa = 3,7) és csak ala-csony pH értéken ionizálódik, így például a gyomorsavban. Itraconazole weak basic compound (pKa = 3.7) and ala-Christmas only ionized at a pH such as in gastric juice. A lóg megoszlási koeffi-ciens az itrakonazol vonatkozásában n-oktanol és valamely pH 8,1 vizes puffer oldatrendszerben 5,66 nagyon magas liofilitást jelezve. The log partition coefficient of itraconazole deficient in respect of an n-octanol and pH 8.1 aqueous buffer system of 5.66 indicating a very high liofilitást. Ez a tulajdonsága adott esetbena plazma proteinhez történő kötődésre és a szövetben történő megoszlásra hat. This particular property distribution in the tissue, and binding to plasma protein esetbena six. Is-meretes továbbá, hogy az itrakonazol széles spektrumú gombaölő vegyület, melyet Furthermore, well-dimensioned to itraconazole broad spectrum fungicide that

69.429/SM - 3 • *· · orális, parenterális és/vagy bőrön át történő felhasználásra fejlesztettek ki, mint azt a 4,267,179 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. 69429 / SM - 3 • * · developed for oral, parenteral and / or through the skin in use, as disclosed in Patent No. U.S. 4,267,179. A találmány összefoglalása A találmány tárgya javított tulajdonságú itrakonazol, mely emeltoldékonyságot mutat oly módon, hogy a részecskeméretet csökkentjük és a kristályszerkezetet kristályosból amorf formába változtatjuk. SUMMARY OF THE INVENTION The invention provides an improved itraconazole, showing emeltoldékonyságot so as to reduce the particle size and the crystal structure is changed from crystalline to amorphous form. A találmány tárgya továbbá eljárás az itrakonazol előállítására oldás-indukálta szárítással. The invention also provides a method for preparing itraconazole dissolution-induced drying. A találmány tárgya továbbá orális adagolásra alkalmas itrakonazolt tartalmazógyógyszerkészítmény. The invention further provides for oral administration of itraconazole tartalmazógyógyszerkészítmény.

Fenti tulajdonságok oly módon érhetők el, hogy az itrakonazol oldékonyságátmegnöveljük úgy, hogy az itrakonazol részecske átmérőjét 0,5-10 μιη közötti értékreállítjuk és amorf formát alakítunk ki. These properties can be achieved such that the itraconazole oldékonyságátmegnöveljük so that the diameter of the itraconazole particle is formed and adjusted to a value between 0.5 to 10 μιη amorphous form. A találmány tárgya továbbá eljárás megnövelt oldékonyságú itrakonazol elő-állítására. The invention also provides a method for-preparing itraconazole increased solubility. Az eljárás magába foglalja az itrakonazol oldását valamely szerves oldó-szerben és a keverék oldás-indukálta szárítását. The method comprises the steps of dissolving itraconazole in an organic solvent mixture, and the mixture dissolution-induced drying. A jelen találmány tárgya továbbá megnövelt oldékonyságú itrakonazolt ható-anyagként tartalmazó gyógyszerkészítmény. The present invention also provides pharmaceutical compositions of itraconazole having improved solubility of active substance. A rajzok rövid leírása A jelen találmány teljes értékelése és annak számos kísérő előnye jobbankitűnik és ezek jobban érthetővé válnak ha az alább részletezett leírást a kísérő raj-zokkal magyarázzuk, ahol az 1. ábra az itrakonazol oldási profilját mutatja oldás indukálta szárítási művelettelvagy anélkül adott időben és a BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS A full assessment and its many attendant advantages of the present invention jobbankitűnik which become better understood when the following detailed description explained with reference to accompanying skein-proteinases, in which Figure 1 shows the itraconazole dissolution profile of dissolution-induced drying művelettelvagy without given time and the

69.429/SM 2. ábra az itrakonazol röntgensugár diffrakciós képét mutatja oldás indukálta szárí- tással és anélkül. 69429 / SM 2 shows X-ray diffraction pattern of itraconazole with and without dissolution-induced-dried Tassi. A találmány részletes leírása DETAILED DESCRIPTION OF INVENTION

Ahhoz, hogy valamely szilárd gyógyszer a szisztémás keringésbe abszorbe-álódjon az epitéliás sejteken keresztül, az adott szilárd gyógyszernek vízben oldha-tónak kell lennie. In order for a solid drug to the systemic circulation via absorption of álódjon the epithelial cells, the solid drug should be given solubility-lake water. A vízold hatatlan gyógyszer lassan oldódik ki a szilárd gyógyszer-készítmény formából és ezért a gyógyszer oldódási művelete a gyógyszer abszorp-ciónak sebesség meghatározó lépése. The water soluble drug is slowly released from unacceptable form of a solid pharmaceutical composition the dissolution of the drug and therefore the operations of the drug absorbance CLONE rate-determining step.

Ily módon a gyógyszer hatékonysága az adott időben, a gyógyszer hatékony-ságának ideje a gyógyszer oldódási sebességétől függ. Thus, the effectiveness of the drug in the given time, the drug is effective depends on the time of drug dissolution speed. Valamely gyógyszer kon-centrációja a vérben az abszorpciótól és annak eliminációs sebességétől függ. A drug concentrates in blood concentration would depend upon absorption and the elimination speed. Fen-tiek következtében ha valamely gyógyszer oldási sebessége csökken, akkor agyógyszer abszorpciós sebessége redukálódik. result if an acid labile drug dissolution rate decreases, the absorption rate is reduced agyógyszer. Ennek eredményeképpen bár agyógyszer teljes mennyisége, mely az emberi testben abszorbeálódott, állandó ér-ték, az időtartam, amely ahhoz szükséges, hogy a hatékony vér koncentrációt elér-jük hosszabb és a maximális koncentráció a vérben csökken. As a result, although the total amount of agyógyszer, which is absorbed in the human body, permanent vascular-Tek, the time needed to reach an effective blood concentration-Juk longer and maximum concentration in the blood decreases. Ennek következtébena vízoldható gyógyszerek bioavailabilitása és oldékonysága csökken. As következtébena bioavailability and solubility of water-soluble drugs is reduced.

Abból a célból, hogy a fenti hátrányokat megoldjuk, a bioavailabilitást és azoldékonyságot növeljük, az szükséges, hogy növeljük a vízoldható gyógyszer oldó-dási sebességét. In order to solve the above drawbacks, increase the bioavailability and azoldékonyságot, it is necessary to increase the rate of dissolution by the dissolution of water-soluble drug. Ebből a célból a gyógyszer részecskeméretét csökkentjük vagypolimorfizmust alakítunk ki komplex formákat, amorf formákat, szilárd oldatot, együttolvadó keveréket, konjugált vegyületeket, a gyógyszer szolvatált vegyületeit alakítjukki és általános gyógyszer adalékanyagokat használunk. For this purpose, the drug particle size is reduced vagypolimorfizmust forming a complex forms, amorphous forms, solid solution, co-melting mixture, conjugated compound, pharmaceutical compounds are used alakítjukki solvated and general drug additives. A jelen találmány tárgya javított tulajdonságú itrakonazol, mely csökkentettrészecskemérettel és módosított kristály karakterisztikával rendelkezik a kristályos The present invention provides an improved itraconazole, which have reduced particle size and modified crystalline characteristics provides crystalline

69.429/SM - 5 állapotból az amorf állapotba alakítás útján. 5 state by forming the amorphous state - 69429 / SM. A javított tulajdonságú itrakonazol jó vízoldékonyságot mutat, melynek következtében a bioavailabilitás növekszik. The improved itraconazole exhibits good water solubility, a consequence of which the bioavailability is increased. A javított tulajdonságú itrakonazol előállítási eljárását az alábbiakban részle-tesen ismertetjük. The method of preparing an improved itraconazole explained in more detail below.

Az itrakonazolt valamely szerves oldószerben oldjuk és oldás indukálta szá-rítással itrakonazol port kapunk. Itraconazole is dissolved in an organic solvent and dissolution-induced RF is rítással itraconazole powder. Az itrakonazol mennyisége a szerves oldószerben2-6 tömeg%, előnyösen 4 tömeg%. The amount of itraconazole in the organic oldószerben2-6% by weight, preferably 4% by weight. Előnyösen a szerves oldószer metilén-klorid,mely az itrakonazol jó oldószere. Preferably, the organic solvent is methylene chloride, which is a good solvent for itraconazole. Az oldás indukálta szárítási műveletet porlasztvaszárítással valamely centrifugális granulátor vagy fluid ágyas granulátor felhaszná-lásával végezzük. The dissolution-induced drying step is carried out in a centrifugal granulator or fluid bed granulator LASA find use spray drying. Az oldás indukálta szárítási műveletben a vívőanyag például tej-cukor vagy más gyógyászatilag elfogadható hígítóanyag. The dissolution-induced drying step, the carrier can e.g. milk sugar or other pharmaceutically acceptable diluent. A gyógyászatilag elfogad-ható hígítóanyagok adott esetben kötőanyagok, dezintegráló szerek, valamely visz-kozitást növelő szer lubrikánsok, valamely stabilizáló szer, felületaktív anyagok,konzerválószerek, valamely elektrolit, valamely összetett és komplex vegyület vagymás aktív anyag. The pharmaceutically-acceptable diluent may be enhancing binders, disintegrating agents, an agent the viscosity of a lubricant, a stabilizer, surfactant, preservative, an electrolyte, a composite and a complex compound or another active material.

Az előállítási műveletben fontos tényező az oldás indukálta szárítás sebessé-gének szabályozása. important in the manufacturing operation control of the dissolution-induced drying Speed-factor genes. Ha az oldás indukálta szárítási sebesség túlságosan alacsony,az oldószer túl gyorsan elpárolog és ily módon nagy mennyiségű gyógyszer veszte-ség jelentkezik. If dissolution-induced drying rate is too low, the solvent evaporates too quickly and thus a large amount of drug is lost in quality occurs. Ezzel ellentétben ha az oldás indukálta szárítási sebesség nagy, amikrorészecskék egymással összeakadnak a bepárlás előtt, növelve a részecske-méretet. In contrast, if the dissolution-induced drying rate high, amikrorészecskék become entangled with each other before the concentration, increasing the particle size. Előnyösen az oldás indukálta szárítási sebességet oly módon szabályoz-zuk, hogy azt kezdetben lassú értékre állítjuk, majd azt fokozatosan növeljük. Preferably, the dissolution-induced drying rate-controlled in such a way it in, that it is slow to start, and to gradually increase. A részecskeméret a porlasztó levegő nyomásától és az oldás indukálta szá-rítás sebességétől függ. The particle size depends on the atomizing air pressure and the dissolutioninduced Ref-ting speed. A porlasztó indukáló levegő nyomásának eredményekép-pen nagyobb cseppek képződnek és megnövekszik a hajlam az agglomeráció irá- The atomizing air pressure results for inducing image-pen larger droplets and an increased tendency to agglomeration directed

69.429/SM nyában. 69 429 / SM barracks. Nagy porlasztva szárító levegőnyomás azonban elképzelhető, hogy önma-gában hordozza az oldódás indukálta szárítás kockázatát a gyógyszer oldatban, deazt találtuk, hogy ez nem jelent nehézséget. High-pressure spray drier air, however it is possible that alone as it carries the risk of dissolution-induced drying of the drug solution, it deaza has been found that it is not a difficulty. Fentiek eredményeképpen a porlasztvaszárító levegő nyomása adott esetben közel a maximum szintet kell, hogy elérje. Such a result would be a spray-air pressure is close to the maximum levels need to hit.

Az itrakonazol fizikai változásait adott esetben differenciál scanning kalori-méter (DSC) és röntgensugár kristallográfiás módszerek felhasználásával bizonyít-juk. The physical changes of itraconazole optionally a differential scanning calorimetry meter (DSC) and X-ray crystallographic methods using Juk-proof.

Az itrakonazolt a találmány szerint eljárva úgy állítjuk elő, hogy 0,5-10 gm ré-szecske átmérőt és 3,6 gm körüli átlagos részecske átmérőt állítunk be. Itraconazole is synthesized according to the invention is prepared by a particle diameter from 0.5 to 10 gm and an average particle diameter of about 3.6 gm is adjusted. Azitrakonazol adott esetben magába foglalja nyomokban a 0,5 gm alatti részecske át-mérőjű részecskéket is. Azitrakonazol optionally includes traces of particle below 0.5 gm through a diameter-particles. A jelen találmány szerinti itrakonazolt adott esetben hatóanyagként használ-juk orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekben. Itraconazole of the present invention may optionally be used as an active ingredient, suitable for oral administration Juk pharmaceutical formulations. A gyógyszerkészítmény továbbá vehíkulumot, így tejcukrot vagy vivőanyago-kat vagy más gyógyászatiig elfogadható hígítóanyagokat foglal magába. The pharmaceutical composition further vehicles such as lactose or other carriers, modifiers or gyógyászatiig acceptable diluents divided.

Gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagok adott esetben valamely kötő-anyag, valamely dezintegráló szer, valamely viszkozitást növelő szer, valamelylubrikáns, valamely stabilizáló szer, valamely felületaktív szer, valamely konzerváló-szer, valamely elektrolit, valamely kompozíció vagy valamely komplex vegyület vagymás aktív anyag. Pharmaceutically acceptable diluents, optionally a binding agent, a disintegrating agent that increases a viscosity agent valamelylubrikáns, a stabilizer, a surfactant, a preservative, an electrolyte, a composition or a complex compound or another active material.

Az találmány szerinti itrakonazolt orális adagolásra alkalmas különböző típusúgyógyszerként alkalmazzuk. used for different types of medications as itraconazole oral administration according to the invention. A különböző típusú gyógyszerek a tabletták, a kapszu-lák, a granulátumok és a finom granulátum. Different types of medicinal tablets, capsules LAK, granules and fine granules. Egy tabletta vagy egy kapszula adottesetben 50 mg 100 mg itrakonazolt foglal magába. A tablet or capsule is optionally 50 mg at 100 mg itraconazole itself.

69.429/SM - 7 A jelen találmányt a továbbiakban részletesen az alábbi példákon keresztül mutatjuk be anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk. 69429 / SM - 7 of the present invention will be illustrated in detail by the following examples hereinafter set without requiring limited thereto. 1. Példa 12 g itrakonazolt pontosan bemérünk és 200 ml metilén-kloridban oldunk. Example 1 12g of itraconazole was accurately weighed and dissolved in 200 ml of methylene chloride. Akeveréket ezután oldás indukálta szárításnak vetjük alá porlasztva szárítót alkal-mazva és ily módon itrakonazol port kapunk. The mixture is then subjected to a spray-dryer eluant alkali dissolution-induced drying and thus itraconazole powder. A levegő bemenő és kimenő hőmér-séklete a porlasztva szárítóban szabályozott és ez az érték 80 ± 5°C és 60 ± 5°Crendre. The air inlet and outlet temperature was regulated to the spray drier, this value is 80 ± 5 ° C and 60 ± 5 ° Crendon. Az oldás indukálta szárítási sebességet oly módon szabályozzuk, hogy elő-ször lassú, majd szabályozottan fokozatosan emelkedő értéket állítunk be. The dissolution-induced drying rate is controlled such that the pre-formed repeatedly at a slow and controlled manner with increasing value. 2. Példa 12 g itrakonazolt pontosan bemérünk és 200 ml metilén-kloridban oldjuk. Example 2 12g of itraconazole was accurately weighed and dissolved in 200 ml of methylene chloride. Akeveréket ezután fluid ágyas granulátort használva oldás indukálva szárítjuk. The mixture is then using a fluid bed granulator dissolution inducing dried. A fluidágyas granulátorba bemenő és levegő hőmérsékletet 80 ± 5°C és 60 ± 5°C érték-ben szabályozzuk rendre. The fluidized-bed granulator and the inlet air temperature was controlled respectively 80 ± 5 ° C and 60 ± 5 ° C in value. Az oldás indukálta szárítási sebességet oly módon sza-bályozzuk, hogy kezdetben lassú, majd fokozatosan magasabb értéket valósítunkmeg. The dissolution-induced drying rate so as fron-regulates that valósítunkmeg slow initially and then gradually higher value. Az oldás indukálta szárítás alatt a szárítási műveletet, az oldószer teljes elpá-rolásáig végezzük. During the dissolution-induced drying, the drying step, evaporation of the solvent total rolásáig performed. 3. Példa 12 g itrakonazolt pontosan bemérünk és 200 ml metilén-kloridban oldunk. Example 3 12g of itraconazole was accurately weighed and dissolved in 200 ml of methylene chloride. Azelegyet ezután oldás indukálta eljárással szárítjuk C/F granulátort használva és ilymódon port kapunk. The mixture was then dissolution-induced dried using a C / F granulator and thus powder method. AC/F granulátorban a bemenő és kimenő levegő hőmérsékle-tét 80 + 5°C és 60 ± 5°C értékre állítjuk rendre. C / F granulator inlet and outlet air temperature was bet respectively to 80 + 5 ° C and 60 ± 5 ° C. A rotor forgási sebesség a C/Fgranulátorban 200 rpm. The rotor rotational speed of the C / Fgranulátorban 200 rpm. Az oldás indukálta szárítási sebességet oly módon szabá-lyozzuk, hogy kezdetben lassú, majd fokozatosan növekvő értéket állítunk be. The dissolution-induced drying rate so as rules governs, to initially produce a slow, then a gradually increasing value. Az The

69.429/SM oldás indukálta szárítás alatt a szárítási műveletet az oldószer teljes elpárologtató- sával fejezzük be. below 69429 / SM dissolution-induced drying, the drying operation is terminated by total SAVAL evaporating the solvent. 4. Példa: Tabletta készítmény előállítása Example 4: Preparation of Tablet formulation

Az 1. példa szerint előállított itrakonazolt tejcukorral, kálcíum-karboxi-metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal egységesen elkeverjük. itraconazole lactose prepared according to Example 1, calcium carboxymethyl cellulose or hydroxypropyl methyl cellulose uniformly mixed. A keveréket ez-után szárazra granuláljuk forgó kompaktod használva és ily módon granulátumokatnyerünk. The mixture is granulated dry-compact after rotating and using granulátumokatnyerünk thereby. A granulátumokat magnézium-sztearáttal, mint lubrikánssal keverjük. The granules were mixed with magnesium stearate as lubricant. Akeveréket tablettázva tablettákat nyerünk. The mixture is obtained tablets pills. Egy tabletta komponenseinek mennyisé- ge az alábbi: itrakonazol 100 mg tejcukor 276 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 250 mg magnézium-sztearát 1 mg hidroxi-propil-metil-cellulóz 20 mg 5. Példa: Kapszula készítmény előállítása A tablet ge quantities of the components are as follows: Itraconazole 100mg lactose 276mg calcium carboxymethyl cellulose 250 mg Magnesium stearate 1 mg Hydroxypropyl methylcellulose 20mg Example 5: Capsule preparation

Az 1. példa szerint előállított itrakonazolt, tejcukrot, kalcium-karboxi-metil-cellulózt és hídroxi-metil-cellulóz egységesen elkeverjük. Itraconazole prepared as in Example 1, lactose, calcium carboxymethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose was mixed uniformly. A keveréket forgókompaktod használva szárazán granuláljuk és ily módon granulátumokat kapunk. The mixture is dry granulated using forgókompaktod thereby give granules. Agranulátumokat magnézium-sztearáttal, mint lubrikánssal keverjük és No. 0 keményzselatin kapszulába töltjük. Granules which mixed with magnesium stearate as a lubricant and filled into No. 0 hard gelatin capsule. Az egyes komponensek mennyisége a kapszulában a következő: The amount of each component of the capsule is as follows:

Itrakonazol 100 mg tejcukor 179 mg kalcium-karboxi-metil-cellulóz 200 mg Itraconazole 100 mg Lactose 179 mg Calcium carboxymethyl cellulose 200 mg

69.429/SM - 9 • · • · · · ···« magnézium-sztearát hidroxi-propil-metil-cellulóz 1 mg20 mg 1. Kísérlet: Az oldékonysáq meghatározása 69429 / SM - 9 • • · · · · · · · «magnesium stearate, hydroxypropyl methyl cellulose 1 mg MG20 Experiment 1: Determination of oldékonysáq

Az 1. példa szerint előállított itrakonazol feleslegét és a szokásos módon ol-dódás-indukálta szárítás nélkül előállított itrakonazolt pH 1,2 értékű szintetikus gyo-mornedvhez adjuk és 37°C hőmérsékleten 2 órán keresztül rázzuk rendre. Itraconazole prepared according to Example 1 in the usual manner and the excess 1,2-value added synthetic gastric pH mornedvhez itraconazole prepared without ol The dissolution-induced drying, respectively, and shaken for 2 hours at 37 ° C. Mind-egyik keveréket membránszűrőn keresztül szűrjük, ahol a pórus átmérő 0,45 μιτι ésminden egyes szűrletet nagynyomású folyadékkromatografálásnak vetünk alá, ilymódon a gyomornedv oldékonyságot kapjuk. Both one-mixture was filtered through a membrane filter with a pore diameter of 0.45 μιτι andin filtrate is subjected to certain high pressure liquid chromatography, thus to afford the gastric juice solubility. Az eredményeket az 1. táblázat fog-lalja össze. The results in Table 1 below summarizes tooth. 1. táblázat: oldékonyság (37°C, 2 óra, pH 1,2) pg/ml Szokásos itrakonazol oldás-indukálta szárítás nélkül 3,5 1. példa szerinti itrakonazol 218,6 Table 1: Solubility (37 ° C, 2 hours, pH 1.2) pg / ml of itraconazole from Example Routine itraconazole without dissolution-induced drying 3.5 1 218.6

Az 1. példa szerinti itrakonazol oldékonysága 62-szer nagyobb mint az oldó-dás indukálta szárítás nélkül előállított mintáé. samples was solubility of itraconazole of Example 1 was 62-fold greater than obtained without the dissolution-induced drying DAS. Ennek következtében látható, hogy atalálmány szerinti itrakonazol oldékonysága szignifikánsan nagyobb az oldódás-indukálta szárítás nélkül előállított szokásos itrakonazollal összehasonlítva. Consequently it is shown that solubility of itraconazole invention tend significantly higher compared to conventional itraconazole prepared without dissolution-induced drying. 2. Kísérlet: A részecskeméret meghatározása Experiment 2: Determination of particle size

Az 1. példa szerint előállított itrakonazol port és az oldódás-indukálta szárításiművelet nélkül előállított itrakonazol port folyékony paraffinban megosztjuk és a ré-szecske átmérőket rendre meghatározzuk. itraconazole powder and powder itraconazole prepared without dissolution-induced szárításiművelet prepared according to Example 1 distributed in liquid paraffin and particle diameters of respective particles were determined. Az eredményeket a 2-4. The results of 2-4. táblázat mutat-ja. Table exhibits ja.

69.429/SM - 10 - 2. táblázat: Szokásos módon előállított itrakonazol oldódás-indukálta szárítás nélkül ·*· « Részecskeméret (μηη) A részecskék megoszlási aránya (%) Akkumulált mennyiség (tömeg%) -5 2,4 2,4 5 ~ 15 21,8 24,2 15-17,5 18,4 40,6 17,5-20 9,9 50,5 20-30 23,9 74,4 30-35 8,0 82,4 35-40 8,1 90,5 40 - 52,5 9,5 100,0 3. táblázat: Az 1. példa szerinti itrakonazol Részecskeméret (μιη) A részecskék megoszlási aránya (%) Akkumulált mennyiség (tömeg%) -5 2,4 2,4 0,55-1,25 25,8 28,2 1,25-2,5 24,0 52,2 2,5-5 34,2 86,4 5-7,5 12,2 98,6 7,5-10 1,4 100,0 69429 / SM - 10 - Table 2: itraconazole conventionally prepared without dissolution-induced drying · · * "Particle Size (μηη) distribution ratio of particles (%) Accumulated amount (wt%) 2.4 2.4 5 ~ -5 15 to 17.5 18.4 40.6 21.8 24.2 15 17.5 to 20 50.5 20-30 23.9 74.4 30-35 9.9 8.0 82.4 35-40 8.1 90.5 40 to 52.5 9.5 100.0 Table 3: itraconazole of Example 1 particle size (μιη) distribution ratio of particles (%) Accumulated amount (wt%) 2.4 2 -5 , 0.55 to 1.25 25.8 28.2 1.25 to 2.5 24.0 4 52.2 34.2 86.4 5-7.5 12.2 98.6 2.5-5 7.5-10 1.4 100.0

69.429/SM - 11 - 4. táblázat: Átlag részecske átmérő pg/ml Szokásos itrakonazol oldás-indukálta szárítás nélkül 24,5 1. példa szerinti itrakonazol 3,7 A jelen találmány szerinti itrakonazol részecskék átlagos átmérője hétszer kisebb az oldódás-indukálta szárítási művelet nélkül előállított itrakonazol részecs-kéknél. 69429 / SM - 11 - Table 4: Average particle diameter without pg / ml Normal itraconazole dissolution-induced drying 3.7 Itraconazole mean diameter according to the present invention 24.5 itraconazole of Example 1, seven times less than the dissolution-induced drying step itraconazole prepared without the blue particles. 3. Példa: Oldódás sebességi teszt Example 3: Dissolution rate test

Az oldódás sebességi tesztet a 4. példa szerinti előállított itrakonazol tartalmútablettából végezzük, összehasonlítva azt a szokásos itrakonazol tablettával, melyet oldódás-indukálta szárítás nélkül állítunk elő. The dissolution rate test is carried out itraconazole prepared according to Example 4 tartalmútablettából compared to the conventional itraconazole tablet which is prepared without dissolution-induced drying. A 4. példa szerint előállított itrakonazol tablettát és a szokásos itrakonazoltablettát rendre pH = 1,2 értékű szintetikus gyomornedvhez, mint eluáló oldószerhezadjuk. itraconazole tablet and normal itrakonazoltablettát prepared according to Example 4, respectively, synthetic gastric fluid pH value of 1.2 as the eluting oldószerhezadjuk. A hőmérsékletet 37°C értéken tartva 5 ml mintát veszünk az elegyből 5,10,30, 60 és 120 másodperc elteltével rendre. Maintaining the mixture at 37 ° C in 5 ml samples were taken from the mixture after 5,10,30, 60 and 120 seconds, respectively. Minden egyes mintát 0,45 mikrométeresszűrőn keresztül szűrőn szűrünk és minden egyes szűrletet nagynyomásúfolyadékkromatografálásnak vetünk alá. Each sample is filtered through a filter of 0.45 mikrométeresszűrőn and each filtrate was subjected nagynyomásúfolyadékkromatografálásnak. Az eredményeket az 1. ábra mutatja. The results are shown in Figure 1.

Mint az 1. ábrából látható, az itrakonazol oldékonysága és oldódási sebessé-ge az oldás-indukálta szárítás esetében jóval nagyobb mint az oldódás-indukálta szárítás nélkül előállított itrakonazol esetében. As shown in Figure 1, much higher than itraconazole prepared without dissolution-induced drying for the dissolution-induced drying for itraconazole solubility and speed of dissolution-ge. 4. Példa: Fizikai tulajdonság teszt Example 4: Physical property test

Az itrakonazol fizikai tulajdonságának változásait röntgendiffrakciós analízis-sel vizsgáljuk mint azt a 2. ábra mutatja. changes in physical properties of X-ray diffraction analysis of itraconazole is tested with PBS as shown in Figure 2. A 2. ábra A görbéje a röntgensugár diffrak- Figure 2 shows the curve of the X-ray diffrak-

69.429/SM - 12 - ♦»- · ciós képet mutatja olyan itrakonazol esetében, melyet oldódás-indukálta szárításnélkül állítunk elő. 69429 / SM - 12 - ♦ »- · scintillation picture shows the case of itraconazole, which was prepared without dissolution-induced drying. AB görbe az itrakonazol röntgendiffrakciós görbéje oldás-indukálta szárítással. AB curve X ray diffraction pattern of itraconazole dissolution-induced drying. Mint a 2. ábra mutatja, az oldás-indukálta szárítás nélkül elő-állított itrakonazol bizonyos kristály formájú és az oldás-indukálta szárítással előál-lított itrakonazol szintén bizonyos kristály formát mutat. As shown in Figure 2, itraconazole without dissolution-induced drying, a certain pre-set crystal form and dissolution-induced drying were pre-lított itraconazole also shows some of the crystalline forms.

Mint a fentiekben leírtuk, a jelen találmány az oldhatatlan gyógyszerként is-mert itrakonazol oldákonyságának növelését teszi lehetővé, így oldási sebességé-nek növelésére alkalmas és a jelen találmány szerinti itrakonazolt szilárd készít-ményként alkalmazzuk. As described above, the present invention also, because it allows an increase in the itraconazole oldákonyságának insoluble medicaments, such as itraconazole are used for increasing the release speed and the present invention has a solid composition at a. A jelen találmányt a jelen leírásban részletesen ismertettük megadva az elő-nyös megvalósítási módokat, melyek a szakember számára nyilvánvaló módon ma-gukba foglalják a különböző módosításokat és behelyettesítéseket anélkül, hogy atalálmány szerinti megoldás tárgya a csatolt igénypontoktól eltérne. The present invention has been described in detail in the specified advantageous embodiments herein that include the art-se today obviously various modifications and substitutions without departing from the object of solving this invention tend from the appended claims.

69.429/SM 69 429 / SM

Claims (8)

- 13 - ·- a SZABADALMI IGÉNYPONTOK - 13 - · - a claim:
1. Javított bioavailabilitást mutató itrakonazol, ahol az itrakonazol részecske átmérője 0,5-10 μιτι és itrakonazol amorf formával rendelkezik. 1. An improved itraconazole bioavailability ratio, wherein the particle diameter of itraconazole is 0.5 to 10 μιτι itraconazole and amorphous forms.
2. Az 1. igénypont szerinti itrakonazol, ahol az itrakonazol átlagos részecskeátmérője 3,7 pm körüli érték. 2. itraconazole according to claim 1, wherein the average particle diameter of itraconazole is about 3.7 pm.
3. Eljárás 0,5-10 pm részecske átmérővel és amorf formával rendelkező javí-tott tulajdonságú itrakonazol előállítására azzal jellemezve, hogy az itrakonazolt va-lamilyen szerves oldószerben oldjuk és a keveréket oldás-indukált eljárással szárít-juk. 3. A method of improving-to itraconazole having particle diameter of 0.5 to 10 pm and an amorphous form, which comprises: dissolving itraconazole va lamilyen organic solvent and dissolution-induced mixture Juk-drying process.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 3,7 pm körüli átlagosrészecske átmérőjű itrakonazolt állítunk elő. 4. The method of claim 3, wherein the diameter of itraconazole is about 3.7 pm átlagosrészecske prepared.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldás indukáltaszárítási műveletet porlasztva szárító, fluid-ágyas granulátor vagy centrifugálisgranulátor felhasználásával hajtjuk végre. 5. A method according to claim 3, characterized in that the spray solution indukáltaszárítási operation is performed using a dryer, a fluid bed granulator or centrifugálisgranulátor.
6. Orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmény, amely 0,5-10 pm ré-szecske átmérőjű és amorf formájú javított tulajdonságú itrakonazolt tartalmaz ható-anyagként. 6. A pharmaceutical composition for oral administration, which comprises particles of 0.5-10 pm particle diameter and shape of amorphous itraconazole having improved properties of active substance.
7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az itrakonazol átlagosrészecske átmérője 3,7 pm körüli érték. 7. A pharmaceutical composition according to claim 6, wherein the itraconazole átlagosrészecske diameter of about 3.7 pm.
8. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely továbbá vehikulumotvagy valamely gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagot tartalmaz. 8. A pharmaceutical composition according to claim 6, further comprising vehikulumotvagy a pharmaceutically acceptable diluent. A meghatalmazott authorized
azSBTCfi <£ K. NemzetköziSzabadalmi Iroda tagjaH-1062 Budapest, Andrássy út 113.Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 69.429/SM azSBTCfi <£ K. International Patent Office tagjaH-1062 Budapest, Andrássy út 113.Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323 69 429 / SM
HU0004050A 1997-06-16 1998-06-16 Itraconazole exhibiting improved solubility, a method of preparing the same and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same HU0004050A3 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019970024938A KR19990001564A (en) 1997-06-16 1997-06-16 Preparation containing one azole antifungal drug, and it improves the solubility
PCT/KR1998/000164 WO1998057967A1 (en) 1997-06-16 1998-06-16 An itraconazole exhibiting an improved solubility, a method of preparing the same and a pharmaceutical composition for oral administration comprising the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0004050A2 true HU0004050A2 (en) 2001-06-28
HU0004050A3 HU0004050A3 (en) 2003-03-28

Family

ID=19509733

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004050A HU0004050A3 (en) 1997-06-16 1998-06-16 Itraconazole exhibiting improved solubility, a method of preparing the same and pharmaceutical composition for oral administration comprising the same

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6346533B1 (en)
EP (1) EP0991646B1 (en)
JP (1) JP2002504930A (en)
KR (1) KR19990001564A (en)
CN (1) CN1129598C (en)
AT (1) AT216699T (en)
AU (1) AU7939298A (en)
BR (1) BR9810124A (en)
CA (1) CA2294398A1 (en)
DE (1) DE69805070T2 (en)
DK (1) DK0991646T3 (en)
ES (1) ES2177022T3 (en)
HU (1) HU0004050A3 (en)
PL (1) PL338631A1 (en)
PT (1) PT991646E (en)
WO (1) WO1998057967A1 (en)
YU (1) YU66799A (en)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1163234T3 (en) 1999-03-24 2006-02-27 Scherer Technologies Inc R P Pharmaceutical formulations with improved vandoplöselighed
IT1312115B1 (en) 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa amorphous compounds and their pharmaceutical compositions
KR100694667B1 (en) * 1999-12-08 2007-03-14 동아제약주식회사 Antifungal compositions containing itraconazole with both improved bioavailability and narrow intra- and inter-individual variation of its absorption
KR20010097244A (en) * 2000-04-21 2001-11-08 유충식 Pharmaceutical composition containing itraconazole with gastric ph-independently improved solubility and preparation method thereof
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
EP1347747B1 (en) * 2000-12-22 2006-03-08 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions of pharmaceutical agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030031719A1 (en) * 2000-12-22 2003-02-13 Kipp James E. Method for preparing submicron particle suspensions
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040173147A1 (en) * 2001-06-07 2004-09-09 Figueroa Iddys D. Application of a bioactive agent to a delivery substrate
US20040173146A1 (en) * 2001-06-07 2004-09-09 Figueroa Iddys D. Application of a bioactive agent to a delivery substrate
AU2002317063A (en) * 2001-06-12 2002-12-23 Smartrix Technologies Inc Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
US7163700B2 (en) 2001-07-31 2007-01-16 Capricorn Pharma, Inc. Amorphous drug beads
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
CA2461349C (en) 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US6962715B2 (en) * 2001-10-24 2005-11-08 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Method and dosage form for dispensing a bioactive substance
CA2363376A1 (en) * 2001-11-16 2003-05-16 Bernard Charles Sherman Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US7446107B2 (en) 2002-02-15 2008-11-04 Transform Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
DK1487416T3 (en) * 2002-03-26 2010-03-29 Teva Pharma Drug Microparticles
JP2005535602A (en) 2002-05-31 2005-11-24 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドTransform Pharmaceuticals, Inc. New conazole crystalline forms and related methods, pharmaceutical compositions and methods
IL165383D0 (en) 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
PT1438960E (en) * 2003-01-14 2007-06-19 Cimex Pharma Ag Compostion of itraconazole dispersed in a hydrophilic polymer having enhanced bioavailability
GB0319797D0 (en) * 2003-08-26 2003-09-24 Leuven K U Res & Dev Particle size reduction of poorly soluble drugs
RU2392004C2 (en) * 2003-09-22 2010-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. High pressure final sterilisation of pharmaceutic preparations and medical products
US20050118265A1 (en) * 2003-11-28 2005-06-02 Anandi Krishnan Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation
SK50782006A3 (en) * 2004-02-26 2007-03-01 Zentiva, A. S. Amorphous forms of risedronate monosodium
CN1294912C (en) * 2004-03-01 2007-01-17 上海医药工业研究院 Itraconazole hydrochloride composition and freeze-dried powder injection thereof
US20050202051A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Chinea Vanessa I. Pharmaceutical vehicle
US20050203482A1 (en) * 2004-03-15 2005-09-15 Chinea Vanessa I. Pharmaceutical dispensing apparatus and method
WO2007001451A2 (en) 2004-11-09 2007-01-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
US20060182777A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Steve Kangas Method of modulating drug release from a coated substrate
JP2008543842A (en) * 2005-06-14 2008-12-04 バクスター インターナショナル インコーポレイテッド Drug - Pharmaceutical formulations for minimizing drug interaction
KR20080080119A (en) * 2005-11-15 2008-09-02 박스터 헬쓰케어 에스.에이. Compositions of lipoxygenase inhibitors
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
EP2334845A2 (en) * 2008-10-06 2011-06-22 Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such
GB0818403D0 (en) * 2008-10-08 2008-11-12 Univ Leuven Kath Aqueous electrophoretic deposition
CN104224687A (en) * 2014-09-28 2014-12-24 武汉药谷生物工程有限公司 Isoconazole nitrate vaginal suppository and preparing method thereof

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4368200A (en) 1978-06-23 1983-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenyl-piperazine-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4218458A (en) 1978-06-23 1980-08-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4490530A (en) 1981-01-14 1984-12-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)-methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
JPS60139688A (en) * 1983-12-28 1985-07-24 Tokyo Tanabe Co Ltd Amorphous dihydropyridine powder pharmaceutical
GB8506792D0 (en) 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
US4870060A (en) 1985-03-15 1989-09-26 Janssen Pharmaceutica Derivatives of γ-cylodextrin
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
AU6096094A (en) 1993-01-27 1994-08-15 Georgetown University Method and composition employing (2r,4s) itraconazole
IT1263831B (en) * 1993-01-29 1996-09-04 Paolo Chiesi Inclusion complexes multicomponent high solubility 'constituted by a basic-type drug, a cyclodextrin and an acid
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
FR2722984B1 (en) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Method for preparation of dry dosage forms and pharmaceutical compositions thus produced
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
NZ322907A (en) * 1995-11-23 1998-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Solid mixtures of cyclodextrins prepared via melt-extrusion
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
DE69726729T2 (en) * 1996-05-20 2004-12-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Fungicidal agents with improved bioavailability

Also Published As

Publication number Publication date
HU0004050A3 (en) 2003-03-28
DK0991646T3 (en) 2002-06-10
EP0991646A1 (en) 2000-04-12
ES2177022T3 (en) 2002-12-01
YU66799A (en) 2002-06-19
CN1262682A (en) 2000-08-09
US6346533B1 (en) 2002-02-12
DK991646T3 (en)
JP2002504930A (en) 2002-02-12
DE69805070D1 (en) 2002-05-29
KR19990001564A (en) 1999-01-15
DE69805070T2 (en) 2002-11-07
AT216699T (en) 2002-05-15
PL338631A1 (en) 2000-11-06
AU7939298A (en) 1999-01-04
CA2294398A1 (en) 1998-12-23
EP0991646B1 (en) 2002-04-24
WO1998057967A1 (en) 1998-12-23
PT991646E (en) 2002-08-30
CN1129598C (en) 2003-12-03
BR9810124A (en) 2000-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3100626B2 (en) Aerosol carrier
JP3157190B2 (en) Taste masking and sustained release coating for drug
CN1171587C (en) Gamma-contained aminobutyric acid derivatives solid compositions and preparation process thereof
EP0293885B1 (en) Antibiotic-polymer compositions
ES2254274T3 (en) Heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs sustained release.
JP2568202B2 (en) Controlled release dihydrocodeine composition
CN1170539C (en) Antifungal oral composition containing itraconazole and process for preparing same
US20110112136A1 (en) Novel process for the manufacture of pharmaceutical preparations
JP3492688B2 (en) Method for producing fine granules
RU1816213C (en) Process for preparation of solid dosage form with controlled releasing of active ingredient
JP2984661B2 (en) Composition comprising a spray dried solid dispersion
KR100223131B1 (en) Sustained-release drug dosage unit
CA2430288C (en) A composition improved in the solubility or oral absorbability
KR950013753B1 (en) Spray dried acetaminophen
EP0322137B1 (en) Spray dried ibuprofen
DK175593B1 (en) A particulate composition of cefuroxime axetil, the particles being coated with lipids, and to a process for the preparation thereof
JP4841092B2 (en) Methods for fenofibrate-containing pharmaceutical compositions and to prepare them
JP2740993B2 (en) Internal taking new pharmaceutical formulations
US4562069A (en) Two-phase formulation
CA2317106C (en) Method and composition of an oral preparation of itraconazole
US4254099A (en) Pharmaceutical tablet composition
EP1291014B1 (en) A process for producing a pharmaceutical solid preparation containing a poorly soluble drug
JP2916152B2 (en) Drug release rate controlling formulations
JP2002531492A (en) Nanoparticulate core / shell systems, as well as their use in pharmaceutical and cosmetic
CA1333156C (en) Dispersible cimetidine tablets

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees