HU0000969A2 - Heterocyclic esters and amides, their use and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Heterocyclic esters and amides, their use and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU0000969A2
HU0000969A2 HU0000969A HU0000969A HU0000969A2 HU 0000969 A2 HU0000969 A2 HU 0000969A2 HU 0000969 A HU0000969 A HU 0000969A HU 0000969 A HU0000969 A HU 0000969A HU 0000969 A2 HU0000969 A2 HU 0000969A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
ch2
compound
formula
straight
Prior art date
Application number
HU0000969A
Other languages
Hungarian (hu)
Other versions
HU0000969A3 (en
Inventor
Gregory S. Hamilton
Jia-He Li
Original Assignee
Gpi Nil Holdings, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US08/719,947 priority Critical patent/US5801187A/en
Application filed by Gpi Nil Holdings, Inc. filed Critical Gpi Nil Holdings, Inc.
Priority to PCT/US1997/014624 priority patent/WO1998013355A1/en
Publication of HU0000969A2 publication Critical patent/HU0000969A2/en
Publication of HU0000969A3 publication Critical patent/HU0000969A3/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/281,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/101,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/121,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre és gyógyászatilagelfogadható sóikra, ezek alkalmazására és az ezeket tartalmazógyógyszerkészítményekre vonatkozik. Compounds of formula and pharmaceutically acceptable salts of formula (I), to their use and to apply them tartalmazógyógyszerkészítményekre. A képletben A és B együtt anitrogénatommal és szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 tagútelített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely anitrogénatom mellett legalább egy további O, S, SO, SO2, NH vagy NR1,heteroatomot tartalmaz valamely kémiailag stabil oxidációs állapotban;X jelentése O vagy S; Wherein A and B together with to which they are attached, a 5-7 tagútelített or unsaturated heterocyclic ring anitrogénatommal and carbon atoms with at least one additional O, S, SO, SO2, NH or NR1, heteroatom in any chemically stable oxidation state in addition anitrogénatom X is O or S; Z jelentése O, NH vagy NR1; Z is O, NH or NR1; W és Y jelentéseegymástól függetlenül O, S, CH2 vagy H2; W and Y independently jelentéseegymástól O, S, CH2 or H2; R1 jelentése helyettesítettalkil- vagy alkenilcsoport; R1 is helyettesítettalkil- or alkenyl; R2 jelentése helyettesített alkil- vagyalkenilcsoport, cikloalkil-csoport, cikloalkenil-csoport vagy Ar,csoport; R2 is substituted alkyl vagyalkenilcsoport, cycloalkyl, cycloalkenyl, or Ar group; és Ar1 mono-, bi- vagy tricklusos karbo- vagy heterociklusosgyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetbenhelyettesített; and Ar1 is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterociklusosgyűrű, wherein said ring position is unsubstituted or substituted with one to three; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrűaz O, N, S és ezek kombinációjából választott 1-6 heteroatomottartalmaz. and wherein the heterogyűrűaz O, N, S or combinations thereof, selected from C1-6 heteroatomottartalmaz. A találmány szerinti vegyületek idegtápláló hatásúak ésgyógyászati készítmények előállítására használhatók. The compounds of the invention are useful for preparing compositions ésgyógyászati ​​neurotrophic activity. Ó HE

Description

··· · 67.627/ΖΕ 3,Báí. · · · · 67 627 / ΖΕ 3, Bai. &. & Amp ;. ' . '.

Neii'izeií. Neii'izeií.

SzabadaSüii ; SzabadaSüii; za H-IO ? za H-IO? Ö:· !.·ί'. Ö:. · Ί '. : issyútll3. : Issyútll3.

Telefon: 34-24-vSU, i-4*: 34-24-323 M"? /-7-/ Phone: VSU-34-24, I-4 *: 34-24-323 M '/ -7 /

KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY PUBLICATION COPIES

Heterogyűrűs észterek és amidok , iZ- Heterocyclic esters and amides, flavor

At «y-p'L-^ΙΖ ,4 - Íí - A jelen találmány idegtápláló kis molekulatömegű, kis molekulájú heterogyűrűs észterekre és amidokra, amelyek az FKBP-típusú immunofilinekkel szemben affinitással rendelkeznek, és ezen vegyületeknek az immunofilin fehérjék enzimaktivitását, különö-sen a peptidi 1-prolil izomeráz vagy rotamáz enzimaktivitását gátló anyagként való alkal-mazására vonatkozik. At "y p'L- ^ ΙΖ 4 - II - The present invention neurotrophic low molecular weight, small molecule heterocyclic esters and amides having an affinity for FKBP-type immunophilins, and these compounds for the enzyme activity associated with immunophilin proteins, otherwise-sen the peptidyl-prolyl 1 relates to alkaline tion of inhibiting isomerase or rotamase enzyme activity as substance.

Az immunofilin meghatározás több fehérjére utal, amelyek receptorként szolgál-nak a fontos immunszuppresszív szerek, a ciklosporin A (CsA), az FK506 és a rapamicinszámára. The definition refers to the various immunophilin proteins that serve as receptors has important immunosuppressant drugs, cyclosporin A (CsA), FK506 and rapamicinszámára. Az ímmunofilinek ismert csoportját alkotják a ciklofilinek és az FK506 kötő fe-hérjék vagy FKBP-k. Immunophilins constitute a known class cyclophilins and FK506 binding proteins, or phenyl FKBPs. A ciklosporin A a ciklofilin A-hoz kötődik, míg az FK506 és a rapamicin az FKBP 12-höz. Cyclosporin A binds to cyclophilin A while FK506 and rapamycin bind to FKBP12. Ezek az immunofilin-hatóanyag komplexek különféle intracelluláris jelátalakító rendszerekkel, különösen az immun- és az idegrendszerrel érintkeznek. These immunophilin-drug complexes interface with various intracellular signal contact transduction systems, especially the immune and nervous systems.

Az immunofilinekről ismert, hogy peptidil-prolil izomeráz (PPIaz) vagy rotamáz enzimaktivitással rendelkeznek. Immunophilins are known to have peptidyl-prolyl isomerase (PPIase) or rotamase enzyme activity. Meghatározták, hogy a rotamáz enzimaktivitás olyan » ··«· ··. Determined that rotamase enzyme activity an "··" ·· ·. 2 peptidek és fehérjék cisz- és transz-izomerjeinek egymásba alakítását katalizálja, amelyekaz immunofilin fehérjék szubsztrátjai. 2 peptides and proteins catalyze the cis and trans isomers of interconversion, amelyekaz immunophilin proteins substrates.

Az immunofilineket eredetileg az immunszövetben fedezték fel és tanulmányoz-ták. Immunophilins originally discovered and studied in the immune tissue resins. Kezdetben azt feltételezték a szakemberek, hogy az immuno fi Iinek rotamáz aktivitá-sának gátlása a T-sejt proliferáció gátlásához vezet, ez okozza az immunszuppresszív sze-rek, például a ciklosporin A, az FK506 és a rapamicin által kifejtett immunszuppresszívhatást. Initially, it was assumed in the art that inhibition of rotamase iiNet fi immuno-Aktivität Misa leads to T-cell proliferation inhibition, it causes valve immunszuppresszívhatást on immunosuppressive agents such as cyclosporin A, FK506 and rapamycin by. A további vizsgálatok megmutatták, hogy a rotamáz aktivitás gátlása önmagábannem eredményez immunszuppresszív hatást. Further study has shown that the inhibition of rotamase activity önmagábannem result in immunosuppressive activity. (Schreiber et ah, Science 1990, vol. 250, pp.556-559). (Schreiber et ah, Science, 1990, vol. 250, pp.556-559). Ehelyett az immunszuppresszió az immunszuppresszív hatóanyagokból és azimmunofilinekből képződött komplexszel hozható kapcsolatba. Instead of immunosuppression resulting from the immunosuppressive drug and related azimmunofilinekből complex. Kimutatták, hogy azimmunofilin-hatóanyag komplexek terner cél fehérjékkel lépnek kölcsönhatásba hatásukkifejtése során (Schreiber et ah, Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). Has been shown to occur azimmunofilin-drug complexes ternary protein targets interact in exerting their effect (Schreiber et ah, Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815). Az FKBP-FK506 és aciklofilin-CsA esetében az immunofilin-hatóanyag komplexek a kalcineurin enzimhezkötődnek és gátolják a T-sejt receptor jelzését, ami a T-sejt proliferációjához vezet. In the case of FKBP-FK506 and CsA aciklofilin the immunophilin-drug complexes enzimhezkötődnek calcineurin and inhibit the T-cell receptor signaling leading to proliferation of the T cell. Ha-sonlóképpen, az FKBP-rapamicin immunofilin-hatóanyag komplex a RAFT1/FRAP fe-hérjével lép kölcsönhatásba és gátolja az IL-2 receptor jelzését. If Likewise, the FKBP-rapamycin immunophilin-drug complexes interact with the RAFT1 / FRAP protein shall and inhibits the IL-2 receptor signaling.

Az immunofilineket nagy koncentrációban találták meg a központi idegrendszer-ben. Immunophilins found in high concentrations in the central nervous system. Az immunofilinek 10-50-szer nagyobb mennyiségben fordulnak elő a központi ideg- rendszerben, mint az immunrendszerben. Immunophilins are enriched 10-50 times occur in the central nervous system, a greater rate than in the immune system. Az idegszövetekben az immunofilinek feltehe-tően a nitrogén-oxid szintézist, a neurotranszmitter-felszabadulást és az idegsejtkinövés kiterjedését (neuronal process extension) befolyásolják. Immunophilins-presumably regards nitric oxide synthesis, neurotransmitter release and the extent idegsejtkinövés (neuronal process extension) affect the nervous tissues.

Azt állapították meg, hogy egy immunszuppresszáns, például az FK506 és arapamicin pikomoláris koncentrációban stimulálja a neurit kinövését PC 12 sejtekben és ·«.· • «ί » * · · * <· * *·*»» *·»* 3 az érzőidegsejteket, nevezetesen a hátsógyöki ganglion sejteket (DRGs) (Lyons et al.,Proc. ofNatl. Acad. Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195. Egész állattal végzett kísérletek-ben megmutatkozott, hogy faciális idegsérülés után az FK506 stimulálja az ideg regene-rálódását. It was found that a immunosuppressants such as FK506 and arapamicin stimulates neurite outgrowth picomolar concentrations PC12 cells and · '. · • «ί» * · * <· * · * »» * · "* 3 sensory neurons , namely dorsal root ganglion cells (DRGs) (Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci., experiments were carried out in 1994, vol. 91, pp. 3191-3195. All animals demonstrated that after facial nerve injury FK506 It stimulates the nervous A recovery.

Meglepő módon azt találtuk, hogy bizonyos vegyületek, amelyek nagy affinitássalrendelkeznek az FKBP-kkel szemben, hatásos rotamáz gátlók és kiváló idegtápláló hatástfejtenek ki. Surprisingly, we have found that certain compounds that are large compared to affinitássalrendelkeznek FKBPs potent rotamase inhibitors and exhibit excellent neurotrophic hatástfejtenek out. Ezek a rotamáz gátlók továbbá mentesek az immunszuppresszív hatástól. Furthermore, these rotamase inhibitors are devoid of immunosuppressive activity.

Ezek a felismerések arra engedtek következtetni, hogy a rotamáz gátlók alkalmazhatók akülönféle perifériás neuropátiák kezelésében és a központi idegrendszerben az ideg újra- növekedésének fokozására. These findings suggested that the rotamase inhibitors in treating the central nervous system and to enhance the re-growth of nerve useful akülönféle peripheral neuropathies. A vizsgálatok azt mutatták, hogy az ideg-degenerációs rend- ellenességek, így például az Alzheimer-betegség, a Parkinson-kór és az izomsorvadásoslaterális szklerózis (ALS) a rendellenességben érintett idegsejt populációra specifikusidegtápláló anyag vesztesége vagy csökkent hozzáférhetősége következtében léphet fel. Studies have shown that neurodegenerative system disorder, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and izomsorvadásoslaterális sclerosis (ALS) may occur as a result of losses or reduced availability of specific nerve nourishing neurons affected in the disorder population materials.

Azonosítottak néhány olyan faktort, amely a központi idegrendszerben specifikusidegsejt populációkra van hatással. They identified some of the factors that affect specific populations of neurons in the central nervous system. Például feltételezték, hogy az Alzheimer-betegség azideg növekedési faktor (NGF) csökkenésének vagy veszteségének a következménye. For example, assumed that the consequence of Alzheimer's disease azideg growth factor (NGF) reduction or loss. ígytehát azt ajánlották, hogy az SDAT betegeket exogén ideg növekedési faktorral vagy más idegtápláló fehérjével, például az agyból származó növekedési faktorral, neurogliából származó növekedési faktorral, sugárizomból származó idegtápláló faktorral és neurotropin-3-mal kezeljék a degenerálódó idegsejt populációk túlélésének növelése ér-dekében. ígytehát was recommended to treat SDAT patients with derived growth factor nerve growth factor or other neurotrophic proteins, such as growth factor, glial derived from the brain, neurotrophic factor and neurotrophin-3 from ciliary treated exogenously of degenerating neuronal increasing populations survival of vascular-decene.

Ezen fehérjék különféle idegbetegségekben történő klinikai alkalmazását a nagy fehérjéknek az idegrendszer célpontjaihoz való eljuttatásában és biológiai hozzáférhető- 4 .“..'.-í; Clinical application of these proteins in various neurological disease of large proteins to nervous system targets in the delivery and bioavailability 4 "..'.- t.; S• * *·ϊ· *» ségében mutatkozó nehézségek akadályozták. • S * · * · * ϊ »most difficulties have prevented differences. Ezzel szemben az imunszuppresszív ható-anyagok. By contrast, immunosuppressant active substances. amelyek idegtápláló hatással rendelkeznek, aránylag kicsik és kiváló a biológiaihozzáférhetőségük és specifításuk. with neurotrophic activity are relatively small and the great biológiaihozzáférhetőségük and specificity. Azonban amikor krónikusan kerülnek alkalmazásra, az immunszuppresszív hatóanyagok számos potenciálisan súlyos mellékhatást mutatnak,ilyen a vesepusztító hatásuk, például az glomeruláris filtráció gyengülése és az irreverzi-bilis interstíciális fibrózis (Kopp etal., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162); However, when administered chronically, immunosuppressant drugs exhibit a number of potentially serious side effects including nephrotoxicity destructive effects, such as depreciation of the glomerular filtration and irreverzi-bilis interstitial fibrosis (Kopp et al, J Am Soc Nephrol 1991, first...: 162); a neurológiaideficitek, például az önkéntelen remegések, vagy a nem-specifikus cerebrális angina, pél-dául a nemlokalizált fejfájások (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861); the neurológiaideficitek, such as involuntary tremors, or non-specific cerebral angina such as nemlokalizált headaches (De Groen et al, N Engl J Med, 1987, 317... 861); és amagas vérnyomás, az abból származó komplikációkkal együtt (Kahan et al., N. Engl. J. Pöttinger implements command and hypertension with complications resulting therefrom (Kahan et al., N. Engl. J.

Med.. 1989, 321:1725). Med .. 1989, 321: 1725).

Annak érdekében, hogy az immunszuppresszív vegyületek alkalmazását kísérő mellékhatásokat megakadályozzuk, a jelen találmány nem-immun-szuppresszív vegyüle- teket bocsát rendelkezésre, amelyek kis molekulájú FKBP rotamáz gátlók, növelik a neurit kinövését és elősegítik az idegsejt növekedést és regenerálódást különféle neuropatológiás helyzetekben, ahol az idegsejt reparálódása elősegíthető, ilyen többek között a fizikai sérülés vagy betegállapot, például cukorbaj által okozott perifériás idegsé-rülés; In order to prevent the concomitant use of the immunosuppressant compounds have side effects, the present invention is non-immunosuppressive vegyüle- you provides containing small molecule FKBP rotamase inhibitors enhance neurite outgrowth, and promoting neuronal growth and regeneration in various neuropathological situations where neuronal repair can be facilitated, including such physical injury or disease state such as diabetes caused by peripheral idegsé-rules; a központi idegrendszer fizikai sérülése (gerincvelő és agy); Physical damage to the central nervous system (spinal cord and brain); agysérülés, amely ro-hammal társul; brain damage associated with my ro-ha; és idegi rendellenességek, amelyek a ideg-degenerációval kapcsolatosak, ilyen a Parkinson-kór, az SDAT (Alzheimer-betegség) és az izomsorvadásos laterális szklerózis. and neurological disorders relating to neurodegeneration, such as Parkinson's disease, SDAT (Alzheimer's disease), and amyotrophic lateral sclerosis. A jelen találmány idegtápláló hatású kis molekulatömegü, kis molekulájú vegyü- letekre vonatkozik, amelyek az FKBP-típusú immunofilinekkel szemben affinitást mutat- nak. The present invention relates to neurotrophic low molecular weight, small molecule vegyü- new platforms that are against the FKBP-type immunophilins they exhibit an affinity. Az ezekhez a fehérjékhez történő hozzákötődés után az idegtápláló vegyületek hatá- • ·· · · sos gátlói az immunofilin fehérjék által kifejtett enzimaktivitásnak, különösen a peptidil-proplil izomeráz vagy rotamáz enzimaktivitásnak. Once bound to these proteins, the neurotrophic compounds are effects • ·· · sos inhibitors of the enzyme activity associated with immunophilin proteins, particularly peptidyl-prolyl isomerase or rotamase enzyme activity. A jelen találmány szerinti vegyületek legfontosabb jellemzője, hogy az idegtápláló hatásuk mellett nem fejtenek ki szignifikáns immunszuppresszív hatást. The most important feature of the compounds of the present invention is that it does not exert any significant immunosuppressive activity in addition to their neurotrophic activity. A jelen találmány közelebbről (I) általános képletü vegyületre vagy gyógyászatilagelfogadható sójára vonatkozik, a képletben A és B együtt a nitrogénatommal és szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 ta-gú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely a nitrogénatom mellett leg-alább egy további O, S, SO, SO2, NH vagy NR| The present invention relates (I) is a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, together with A and B to which they are attached form a 5 to 7 ta-gu saturated or unsaturated heterocyclic ring with the nitrogen and carbon atoms, which in addition to the nitrogen atom of an air-below additional O, S, SO, SO2, NH or NR | heteroatomot tartalmaz valamely kémia-ilag stabil oxidációs állapotban; heteroatom in any chemically-stable oxidation state; X jelentése O vagy S; X is O or S; Z jelentése Ο, NH vagy NRi; Z is Ο, NH or NR; W és Y jelentése egymástól függetlenül O, S, CH2 vagy H2; W and Y are independently O, S, CH2 or H2; Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilcsoport, amely egy vagy több helyzetben (Ari),, csoporttal, (Αη)η-(1-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil vagy alkenilj-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil- csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1 -6 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkil-vagy alkenilj-csoporttal, Ar2 csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; n értéke 1 vagy 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoportvagy Ari csoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport helyettesí-tetlen vagy egy vagy több helyzetben 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú • · · · ·· ·ν · 6 • ··♦· · alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy ezek kombinációjával he-lyettesített; és R is a C1-6 straight or branched chain alkyl vagyalkenilcsoport which one or more position (s) ,, group, (Αη) η- (1-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl group or alkenilj 3-8 cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkyl (C 1 -C 6 straight or branched alkyl or substituted alkenilj group, Ar2, or a combination thereof; n is 1 or 2; R 2 represents -C 1-9 straight or branched vagyalkenilcsoport chain alkyl, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group unsubstituted or substituted by one or more positions by C 1-4 straight- - branched or • · · · · ·· ·· ♦ • ν · 6 · alkyl or alkenyl, hydroxyl, or a combination thereof he-lyettesített; and

Ari és Ar2 jelentése egymástól függetlenül mono-, bi- vagy tricklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogén- atommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-,benziloxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; Arl and Ar2 are independently a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one to three positions with halogen atom, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or amino or a combination of these groups; ahol az egyesgyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrű az Ο, N, S és ezek kombinációjából választott Ι-ό heteroatomot tartalmaz, A találmány egyik előnyös megvalósítását képviseli egy (II) általános képletü ve-gyidet vagy gyógyászatiig elfogadható sója, a képletben A, B és C jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NRj cso-port; and wherein the heterocyclic ring is Ο, N, S, and may contain selected combination Ι-ό heteroatoms, one preferred embodiment of this invention is represented by a general formula (II) ve-gyidet or gyógyászatiig acceptable salt thereof, wherein A, B and C are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH, NRJ-tube powder; Rí jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilesoport, amely egy vagy több helyzetben (Ari)n csoporttal, (Αη)η-( 1-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil)-csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; R, is C1-5 straight or branched alkyl or alkenilesoport which one or more position (s) n group (Αη) η- (1-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenyl) group or a substituted with a combination of; n értéke 1 vagy 2; n is 1 or 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilesoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy Ari csoport; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl vagyalkenilesoport, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl; és and

Ari jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol agyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, • · · · · 7 trifluor-metil-, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkenit-oxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy aminocsoporttalvagy ezek kombinációjával helyettesített; Ar is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein Ring A is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, · · • 7-trifluoromethyl, C1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or a substituted amino group or a combination thereof; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a gyű-rű az Ο, N, S és ezek kombinációja közül választott 1-6 heteroatomot tartalmaz. and wherein the ring-like contain 1-6 heteroatoms selected from the Ο, N, S, and a combination thereof. A találmány egy másik előnyös megvalósítását egy (III) általános képletű vegyületvagy gyógyászatilag elfogadható sója képezi, a képletben A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NR| Another preferred embodiment is a compound (III) or the formula a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A, B, C and D are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH or NR | csoport; group; Rí jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilcsoport, amely egy vagy több helyzetben (Αη)η csoporttal, (Ari),,-(1-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil)-csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; R, is C1-5 straight or branched chain alkyl vagyalkenilcsoport comprising one or more positions (Αη) η group (Ar) ,, - (C1-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenyl) group or a substituted with a combination of; n értéke 1 vagy 2; n is 1 or 2; R? R? jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy Art csoport; represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Art group; és and

Ari jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol agyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén- atomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos alkenil-oxi-, fenoxi-, benzil-oxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; Ar is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein Ring A is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, 1 -4 alkoxy, C1 -C4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or amino or a combination of these groups; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrű az Ο, N, S és ezek kombinációjából választott 1-6 heteroatomot tartalmaz. and wherein the heterocyclic ring contains 1-6 heteroatoms selected from the Ο, N, S, and combinations thereof. 8 • · ·:· ··! 8 • · · · ··! A jelen találmány tárgyát képezi gyógyászati készítmény is, amely az idegtáplálás szempontjából hatásos mennyiségben (I), (II) vagy (III) általános képletü vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. The present invention provides a pharmaceutical composition comprising an effective amount of (I), (II) or a compound and a pharmaceutically formula (III) is acceptable carrier neurotrophically. A jelen találmány a továbbiakban az (I), (II) és (III) általános képletü vegyületek alkalmazására is kiterjed idegsejt aktiválás kiváltására alkalmas, az (I), (II) vagy (III) ál-talános képletü vegyületek idegtáplálás szempontjából hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. The present invention further relates to the use of formula (I), (II) and (III) are compounds of formula nerve cell capable of eliciting activation, comprising an effective neurotrophically amount of (I), (II) or (III), compounds of formula to prepare a medicament.

Az I (A) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogyaz 1. vegyület (1 pM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. I (A) is a representative photomicrograph which the visible hogyaz compound 1 (1 pM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth.

Az 1 (B) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogyaz 1. vegyület (10 pM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. Figure 1 (B) is a representative photomicrograph which the visible hogyaz compound 1 (10 pM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth.

Az 1 (C) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogyaz 1. vegyület (100 pM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. Figure 1 (C) is a representative photomicrograph which the visible hogyaz compound 1 (100 pM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth. A 2(A) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogy a 2. vegyület (10 pM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. Figures 2 (A) is a representative photomicrograph which shows that the compound 2 (10 pM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth. A 2(B) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogy a 2. vegyület (100 pM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. Figure 2 (B) is a representative photomicrograph which shows that the compound 2 (100 pM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth. A 2(C) ábra egy reprezentatív mikrofotogramot mutat, amelyen az látható, hogy a 2. vegyület (l nM) elősegíti az érző idegsejtekben a neurit kinövését. Figure 2 (C) is a representative photomicrograph which shows that Compound 2 (l nM) promoting neurite outgrowth in sensory neurons of the outgrowth. A leírásban az "alkilcsoport" 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó telített szén- hidrogénláncot jelent, ilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, n-pentil- és a n-hexil-csoport, amennyiben másképpen nem határozzuk meg. The term "alkyl" refers to a C1-6 straight or branched saturated hydrocarbon chain, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl, unless otherwise specified. • · · · · • · · · · · · • ·· · · · · ·* · · · ···«···· ···· ·· ·» · 4 9 • • · · · · · · · · · · • ·· · · · · · · · · · · · * "···· ···· ·· ·» · 4 9

Az "alkoxicsoport" -OR általános képletű csoportot jelent, amelyben R jelentése a fentebb meghatározott alkilcsoport. "Alkoxy" means a radical -OR wherein R is alkyl as herein defined. R előnyösen egyenes vagy elágazó 1-3 szénatomos telített szénhidrogénláncot jelent. Preferably R is a straight or branched saturated hydrocarbon chain having 1-3 carbon atoms. A "halogénatom" fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent, amennyiben máskép-pen nem határozzuk meg. The term "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine, if not defined differently from pen. A "fenilesöpört" a fenilgyök minden lehetséges izomerjét magában foglalja, amelyadott esetben a halogénatom, az alkil-, alkoxi-, hidroxil-, halogén-alkil-csoport közül vá-lasztott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített. The "phenyl group" is a phenyl ring includes all the possible isomers, which is optionally substituted by one or more vacuum deferred group consisting of halo, alkyl, alkoxy, hydroxy, halo-alkyl radicals. A "gyógyászatilag elfogadható só" a találmány szerinti vegyöletek olyan sójárautal, amely a kívánt farmakológiai hatással rendelkezik és amely sem biológiai sem másszempontból nem nemkívánatos. The term "pharmaceutically acceptable salts" according to the invention is vegyöletek sójárautal which possesses the desired pharmacological activity and which are neither biologically nor undesirable in other respects. A só szervetlen vagy szerves savakkal képezett só, ígyaeetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzol-szulfonát, hidrogénszulfát, butirát, citrát, kámforát, kámfor-szulfonát, ciklopentán-propionát, diglükonát, dodecil-szulfát, etán- szulfonát, fumarát, glükoheptanoát, glicerofoszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroxi-etán-szulfonát, laktát, maleát, metán- formed by the salt with inorganic or organic acid salt, ígyaeetát, adipate, alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanepropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethane-sulfonate, fumarate , glucoheptonate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactate, maleate, methane

szulfonát, 2-naftalin-szulfonát, nikotinét, oxalát, tiocianát, tozilát és undekanoát lehet. sulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, thiocyanate, tosylate and undecanoate. A bázisos sók többek között az ammóniumsók, az alkálifémsók, így a nátrium- és kálium-sók, az alkáliföldfém sók, így a kalcium- és magnéziumsók, a szerves bázisokkal képezettsók, így a diciklohexilamin-, N-metil-D-glükamin-sók és az aminosavakkal, így azargininnel és lizinnel képezett sók. Base salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, with organic bases képezettsók such as dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine and amino acids such as lysine and azargininnel acid. A bázisos nitrogénatomot tartalmazó csoportok példá-ul kevés szénatomos alkil-halogenidekkel, így a metil-, propil- és butil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal; The basic nitrogen-containing groups of Example l-lower alkyl halides such as methyl, propyl, and butyl chloride, bromides and iodides; dialkil-szulfátokkal, így a dimetil-, dietil-, dibutil- és diamil-szulfáttal, hosszúláncú halogenidekkel, így a decil-, lauril-, mirisztil- és sztearil-kloriddal, • ·· » · -bromiddal és -jodiddal, araiki 1-halogenidekkel, így benzil- és fenetil-bromiddal és má-sokkal kvaternerizálhatók. dialkyl sulfates like dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates, long chain halides such as decyl, lauryl, myristyl and stearyl chlorides, ·· • »· bromides and iodides, aralkyl, 1 halides like benzyl and phenethyl bromides and sec-quaternized much. Ily módon vízben vagy olajban oldható vagy diszpergálható termékeket kapunk. Thus, water or oil-soluble or dispersible products are thereby obtained. A találmány szerinti vegyületekben aszimmetria centrumok vannak, ígysztereoizomerek keveréke vagy egyedi sztereoizomerek alakjában állíthatók elő. The compounds of the present invention have asymmetric centers, or a mixture of individual stereoisomers can be prepared in the form ígysztereoizomerek. Az egyessztereoizomereket úgy kaphatjuk, hogy optikailag aktív kiindulási anyagot alkalmazunk, egy közbenső termék racém vagy nem-racém elegyét a szintézis egy alkalmas szakaszá-ban rezolváljuk, vagy az (I) általános képletü vegyületet rezolváljuk. The individual stereoisomers may be obtained by an optically active starting material is used, an intermediate racemic or non-racemic mixture by resolution of the synthesis of a suitable resolving in the section of, or the general formula (I) compound. Természetesen azegyes sztereoizomerek valamint a sztereoizomerek (racém vagy nem-racém) elegyei is a jelen találmány körébe tartoznak. Naturally azegyes stereoisomers and the stereoisomers (racemic and non-racemic) mixtures, are contemplated by this invention. A jelen találmány szerinti vegyületeknek legalább egy aszimmetria centrumuk van, és így sztereoizomerek keverékeként vagy R- és S- sztereoizomerként állíthatók elő. The compounds of the present invention have at least one asymmetric centers and thus can be prepared in a mixture of stereoisomers or as individual R- and S- stereoisomers. Az egyedi enantiomereket egy közbenső termék racém vagy nem-racém elegyének a szintézis egy alkalmas szakaszában való rezolválásával kaphatjuk. Individual enantiomers may be obtained by resolution of the synthesis of a suitable intermediate stage of a racemic or non-racemic mixture of. Természetesen az egyes R- és S-sztereoizomerek valamint a sztereoizomerek elegyei is a jelen találmány körébe tartoznak. Of course, the individual R- and S- stereoisomers as well as mixtures of stereoisomers are encompassed by the present invention. Az S-sztereoizomer a legelőnyösebb na-gyobb aktivitása miatt. The S-stereoisomer is most preferred due-n are greater activity.

Az "izomerek" olyan különböző vegyületek, amelyeknek azonos a molekulakép-lete. "Isomers" are different compounds that have the same molecular formula, surplus. A "sztereoizomerek" olyan izomerek, amelyek csak az atomok térbeli elrendeződé-sében különböznek. The "Stereoisomers" are isomers that differ only in the sorted-Mass atoms.

Az "enantiomerek" két olyan sztereoizomer által alkotott párt jelent, amely izome-rek egymásnak fedésbe nem hozható tükörképei. "Enantiomers" are formed by two stereoisomeric pairs such as is isomerization agents can not be superimposable mirror images of each other. A "diasztereoizomerek" olyan sztereoizomerek, amelyek egymásnak nem tükörképei. "Diastereoisomers" are stereoisomers that are not mirror images of one another. ·* ···· · A "racém keverék" az egyes enantiomereket azonos mennyiségben tartalmazó ke- verék. * · · ···· mixture containing equal amounts of individual enantiomers of a "racemic mixture". A nem-racém keverék az egyes enantiomereket vagy szteroizomereket nem azonos mennyiségben tartalmazó keverék. a mixture containing unequal parts of individual enantiomers no or non-racemic mixtures of stereoisomers. A "kezelés" a jelen leírásban egy betegség és/vagy állapot állatban, különösen em-berben való bármilyen módon történő kezelését jelenti, és magában foglalja (i) egy betegség és/vagy állapot megjelenésének megelőzését egy egyedben, amelyhajlamos a betegségre és/vagy az állapotra, azonban a betegséget vagy állapotot még nemdiagnosztizálták nála; The term "treatment" as used herein is a disease and / or treatment in any way to state an animal, particularly em fas means and includes (i) preventing a disease and / or condition the appearance of the prevention of a subject amelyhajlamos the disease and / or state, however, the disease or condition even nemdiagnosztizálták having it; (ii) a betegség és/vagy állapot gátlását, azaz a kifejlődésének megállítását; (Ii) the disease and / or condition the inhibition, i.e., arresting its development; vagy (iii) a betegség és/vagy állapot megszüntetését, azaz a betegség és/vagy állapot visszafejlődésének kiváltását. or (iii) relieving the disease and / or condition the termination, i.e. the disease and / or condition, causing regression. A jelen találmány szerinti vegyületek elnevezésére alkalmazott rendszert az aláb-biakban mutatjuk be, példaként egy (II) általános képletü vegyületet használunk. system used in naming the compounds of the present invention are illustrated in further detail below, referred to as, using a (II) compound of formula I as an example.

Egy olyan (II) általános képletü vegyület, amelyben A jelentése CFI2 csoport, B jelentése S, C jelentése CH2 csoport, R| A (II) compound of formula wherein A is CFI2 group, B is S, C is CH2, R | jelentése 3-fenil-propil-csoport és R2 jelentése3,3-dimctil-pentil-csoport, 3-fenil-l-propil(2S)-l-(3,3-dímetil-l,2-dioxopentil)-2-(4- tiazolidinjkarboxilátnak nevezünk. A jelen találmány szerinti idegtápláló, kis molekulatömegű, kis molelulájú FKBPgátló vegyületek affinitást mutatnak az FKBP-típusú immunofilinekkel, így az FKBP 12- vel szemben. Amikor a jelen találmány szerinti idegtápláló vegyületek az FKBP-típusúimmunofilinhez kötődnek, gátolják a kötő fehérje prolil-peptidil cisz-transz izomeráz ha-tását vagy rotamáz hatását, és váratlanul stimulálják a neurit növekedését. ** ««·4 * A jelen találmány közelebbről (I) általános képletű vegyületre vagy gyógyászatilag elfogadható sójára vonatkozik, a képletben A és B együtt a nitrogénatommal és szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 ta-gú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely a nitrogénatom mellett leg-alább egy további O, S, SO, S is 3-phenylpropyl and R 2 jelentése3,3-dimethyl-pentyl, 3-phenyl-l-propyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-l, 2-dioxopentyl) -2- ( It termed 4- tiazolidinjkarboxilátnak. neurotrophic of the present invention, low molecular weight, small molelulájú FKBPgátló compounds have an affinity for FKBP-type immunophilins, such as FKBP 12- TV. When the neurotrophic compounds of this invention bind to FKBP típusúimmunofilinhez, inhibit binding protein cis-trans isomerase activity, prolyl-peptidyl or rotamase effect and unexpectedly stimulate neurite growth. ** «« · 4 * the present invention relates to a compound of formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof (I), wherein A and B together form a 5 to 7 ta-gu saturated or unsaturated heterocyclic ring with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached, to which the nitrogen atom is most-least one additional O, S, SO, S O2, NH vagy NR| heteroatomot tartalmaz valamely kémia-ilag stabil oxidációs állapotban; O2, NH or NR | heteroatom in any chemically-stable oxidation state; X jelentése 0 vagy S; X is 0 or S;

Zjelentése Ο, NH vagy NRg W és Y jelentése egymástól függetlenül O, S, CH2 vagy H2; Ο Z is NH or NR W and Y are independently O, S, CH2 or H2; R, jelentése 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely egy vagy több helyzetben (ArJn csoporttal, (Ari)n-( 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil vagy alkenilj-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil- csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilj-csoporttal, Ar2 csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; n értéke 1 vagy 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoportvagy Ari csoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport helyettesí-tetlen vagy egy vagy több helyzetben 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncúalkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy ezek kombinációjával he-lyettesített; és R, is C1-6 straight or branched alkyl or alkenyl group having one or more positions (ArJn group (Ar) n (C 1-6 straight or branched chain alkyl group or alkenilj 3-8 substituted cycloalkyl group, C 3-8 cycloalkyl (C 1-6 straight or branched alkyl or alkenilj group, Ar2, or a combination thereof; n is 1 or 2; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group unsubstituted or substituted by one or more positions by C 1-4 straight- - branched or láncúalkilcsoporttal or alkenyl, hydroxyl, or a combination thereof he-lyettesített; and

Ari és Árjelentése egymástól függetlenül mono-, bi- vagy tricklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogén- 13 β Ar and Ar are independently a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one to three halogen position 13 β

atommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncúalkil- vagy alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; atom, hydroxyl, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched alkenyl or láncúalkil-, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or an amino group or a combination of a substituted ; ahol az egyesgyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrű az Ο, N, S és ezek kombinációja közül válasz-tott 1 -6 heteroatomot tartalmaz. and wherein the heterocyclic ring is Ο, N, S, and a combination thereof responses to contain 1 to 6 heteroatoms. A mono- és biciklusos karbociklusos és heterociklusos gyűrűk többek között, kor-látozás nélkül, a naftil-, índolíI-, furil-, tiazolil-, tienil-, piridil-, kinolinil-, izokinolinil-,(luorenil- és a fenilcsoportot foglalják magukba. A jelen találmány egyik előnyös megvalósítási módját egy (II) általános képletüvegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója képezi, a képletben A, B és C jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NR| cso-port; Rí jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilesöpört, amely egy vagy több helyzetben (Ari)n csoporttal, (Ari),,-(1-6 szénatomos Without the mono- and bicyclic carbocyclic and heterocyclic rings, inter alia, age-látozás, naphthyl, indolyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, - (luorenil- and the phenyl group include . in a preferred embodiment of the present invention is a formula (II) képletüvegyület or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein a, B and C are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH or NR | tube group; R, is C1-5 straight or branched alkyl or alkenilesöpört which one or more position (s) n group (Ar) ,, - (C1-6

I egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil)-csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; I linear or branched alkyl or alkenyl) group, or a combination thereof; n értéke 1 vagy 2; n is 1 or 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy Ar( csoport; és R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Ar group (the group; and

Ar, jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén- »··· 14 atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; Ar is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched alkyl or alkenyl 1-4 carbon »··· 14 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or amino or a combination of these groups; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a gyű-rű az Ο, N, S és ezek kombinációja közül választott 1-6 heteroatomot tartalmaz. and wherein the ring-like contain 1-6 heteroatoms selected from the Ο, N, S, and a combination thereof. A (II) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben A jelentése CH2 csoport; A particularly preferred group of compounds of formula (II) are those compounds wherein A is CH2; B jelentése CH2 csoport vagy S; B is CH2 or S;

Cjelentése CH2 vagy NH csoport, R, jelentése 3-fenil-propil-csoport vagy 3-(3-piridil)-propil-csoport; Cjelentése CH2 or NH, R is 3-phenylpropyl group, 3- (3-pyridyl) propyl; és R2 jelentése 3,3-dimetil-pentil-csoport, ciklohexil-csoport vagy terc-butil-csoport. and R2 is 3,3-dimethylpentyl group, a cyclohexyl group or a tert-butyl group.

Ennek a megvalósítási módnak speciális példáit az I. táblázatban foglaltuk össze: I. táblázat Specific examples of this embodiment are shown in Table I: Table I

Szám AB c Rí R? Code B c R R? 1 ch2 s ch2 3-fenil-propil 3,3-dimetil-pentil 2 ch2 s ch2 3-(3-piridil)-propil 3,3-dimetil-pentil 3 ch2 s ch2 3-fenil-propil ciklohexil 4 ch2 s ch2 3-fenil-propil terc-butil 5 ch2 h2 NH 3-fenil-propil 3,3-dimetil-pentil 6 ch2 ch2 NH 3-fenil-propil ciklohexil 7 ch2 ch2 NH 3-fenil-propil terc-butil 15 • · ·· ····· · • · · · · · * • · · ··*··• · ·· ····»··· ···« ·· ·· · * A jelen találmány egy másik előnyös megvalósítási módját egy (III) általános kép-letü vegyidet vagy gyógyászatilag elfogadható sója jelenti, a képletben A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NR] csoport; 1 CH2 s CH2 3-phenylpropyl 3,3-dimethylpentyl 2 CH2 CH2 and 3- (3-pyridyl) propyl 3,3-dimethylpentyl 3 CH2 s CH2 3-phenylpropyl cyclohexyl 4 CH2 S-CH2 3-phenylpropyl tert-butyl 5 CH2 h2 NH 3-phenylpropyl 3,3-dimethylpentyl 6 CH2 CH2 NH 3-phenylpropyl cyclohexyl 7 CH2 CH2 NH 3-phenylpropyl tert-butyl 15 • · · ····· • · · · · · · · · · ·· * • * • · ·· ·· ···· "··· ···" ·· ·· · * The present invention in another preferred one embodiment of formula (III) image-being vegyidet or a pharmaceutically acceptable salt thereof is: wherein a, B, C and D are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH, NR] group; R, jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely egy vagy több helyzetben (Arj)n csoporttal, (Ari)n-(l-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilj-csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; n értéke 1 vagy 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy Ari csoport; és R, is C1-5 straight or branched alkyl or alkenyl group having one or more positions (Arj) n group (Ar) n (I-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenilj group or a substituted with a combination of n is 1 or 2; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl vagyalkenilcsoport, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl; and

Ari jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol agyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; Ar is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein Ring A is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, 1 -4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or amino or a combination of these groups; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrü az Ο, N, S és ezek kombinációjából választott 1-6 heteroatomot tartalamaz. and wherein the heterocycle is Ο, N, S or combinations thereof, selected from 1-6 heteroatoms tartalamaz. Különösen előnyösek az olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése CH2 csoport; Especially preferred are the compounds (III) of the formula wherein A is CH2; B jelentése CH2 csoport; B is CH2; 16 ·· ·· ····· · • · · · · · · • ·« ·····« · ·· ········ ··· ·· ·· · * C jelentése S, O vagy NH csoport, D jelentése CH2 csoport; 16 ·· ·· ····· • · · · · · · · · • «·····« · ·· ·· ·· · ········ ··· C * is S , O or NH; D is CH2; Rí jelentése 3-fenil-propil-csoport vagy (3,4,5-trimetoxi)-fenil-propil-csoport; R represents 3-phenylpropyl group or a (3,4,5-trimethoxy) phenyl-propyl; és R-2-ta 3,3-dimetil-pentil-, ciklohexil-, 3,3-dimetil-propil-, fenil- és a 3,4,5- trimetoxi-fenil-csoport közül választjuk. and is selected from R 2 in the 3,3-dimethyl-pentyl, cyclohexyl, 3,3-dimethylpropyl, phenyl and 3,4,5-trimethoxy-phenyl radicals.

Ennek a megvalósítási módnak speciális példáit a II. Specific examples of this embodiment II. táblázatban foglaltuk össze. We are tabulated. II. II. táblázat table

Szám AB c D Rí r2 8 CI12 ch2 s ch2 3-fenil-propil 3,3-dimetil-pentil 9 CH2 ch2 0 ch2 3-fenil-propil 3,3-dimetil-pentil 10 ch2 ch2 s ch2 3-fenil-propil ciklohexil 11 ch2 ch2 0 ch2 3-fenil-propil ciklohexil 12 ch2 ch2 s ch2 3-fenil-propil fenil 13 ch2 ch2 0 ch2 3-fenil-propil fenil 14 ch2 ch2 NH ch2 3-fenil-propil 3,3-dimetil-pentil 15 ch2 ch2 NH ch2 3-fenil-propil fenil A jelen találmány szerinti vegyületek sztereoizomer formában, enantiomerek vagydiasztereo-izomerek alakjában léteznek. Code B C D 8 R r2 CI12 CH2 s CH2 3-phenylpropyl 3,3-dimethylpentyl 9 CH2 CH2 0 CH2 3-phenylpropyl 3,3-dimethylpentyl 10 CH2 CH2 s CH2 3-phenylpropyl cyclohexyl 11 CH2 CH2 0 CH2 3-phenylpropyl cyclohexyl 12 CH2 CH2 s CH2 3-phenylpropyl phenyl 13 CH2 CH2 0 CH2 3-phenylpropyl phenyl 14 CH2 CH2 NH CH2 3-phenylpropyl 3,3-dimethyl- pentyl 15 CH2 CH2 NH CH2 3-phenylpropyl phenyl The compounds of the present invention exist in stereoisomeric forms, enantiomers vagydiasztereo-isomers. A találmány körébe tartoznak az enantiomerek, aracém formák és a diasztereo-izomer elegyek. The invention also includes the enantiomers, AraC forms and mixtures of diastereoisomers. Az enantiomerek és diasztereo-izomerek aszakember által ismert eljárásokkal választhatók szét. Enantiomers can be separated by known and diastereoisomers aszakember methods. A találmány szerinti vegyületek az FK506 kötő fehérjével, különösen az agybanlevő FKBP12 fehérjével szemben affinitást mutatnak. The compounds of this invention have an affinity for the FK506 binding protein, particularly FKBP12 protein in the brain. Amikor a találmány szerinti ve- ·· ····· ·• · · · · · · * *·«··.·17 ·········· » » ········· gyületek az agyban az FKBP-hez kötődnek, kiváló idegtápláló aktivitást mutatnak. When ve- according to the invention ····· ·· • · · · · · · · · * * "··. · 17 ··········» »········ · prodrugs in the brain bind to FKBP, exhibit excellent neurotrophic activity. Ez azaktivitás a sérült idegsejtek stimulálására, az idegsejt regenerálódásának elősegítésére, azidegdegenerálódás megelőzésére és több olyan idegi rendellenesség kezelésére használ-ható, amelyekről tudjuk, hogy az idegsejt degenerálódásával és perifériás neuropátiákkalállnak kapcsolatban. This azaktivitás damaged neurons stimulate neuronal regeneration, promoting the prevention and treatment of several neurological disorders azidegdegenerálódás uses in which we know that the neuronal degeneration and peripheral neuropátiákkalállnak connection. A fenti okok miatt a jelen találmány a továbbiakban az (I), (II) és (III) általánosképletű vegyiiletek alkalmazására is kiterjed idegsejt aktiválás kiváltására alkalmas, az(I), (II) vagy (III) általános képletü vegyületek idegtáplálás szempontjából hatásos meny-nyiségét tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására. For the above reasons the following the present invention includes (I), (II) and (III) általánosképletű meant any pharmaceutically acceptable application of neurons capable of inducing activation, an effective (I), (II) or (III), compounds of formula neurotrophically ling preparing a pharmaceutical composition containing -nyiségét.

Az egyik előnyös megvalósítási módban a fenti vegyületeket olyan gyógyszerké-szítmény előállítására alkalmazzuk, amely idegsejt aktiválásként a sérült idegsejtek sti-mulálására, az idegsejt regenerálódásának elősegítésére, az idegdegenerálódás megelőzé-sére és idegi rendellenesség kezelésére alkalmas. In a preferred embodiment, the above compounds are used in a pharmaceutical formulation to the preparation of a neuronal activity in the injured nerve cells for the stimulation of the nerve cell regeneration promoting prevention of neurodegeneration and treatment of neurological disorder-THEM.

Az idegi rendellenességek, amelyek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményekelőállítására a fenti vegyületeket alkalmazzuk, például, de nem kizárólag, a következőklehetnek: trigeminális neuralgia; Neuronal disorders, for the treatment of pharmaceutical compositions for the preparation of the above compounds are used, including but not limited to, következőklehetnek: trigeminal neuralgia; nyelvi-garati neuralgia; glossopharyngeal neuralgia; perifériás faciális bénulás;myasthenia gravis; peripheral facial paralysis, myasthenia gravis; izomsorvadás; muscular dystrophy; izomsorvadásos laterális szklerózis, progresszív izom-sorvadás; amyotrophic lateral sclerosis, progressive muscular atrophy; progresszív bulbáris öröklött izomsorvadás; progressive bulbar inherited muscular atrophy; kitüremkedő, szakadt vagy előesettporckorong szindrómák; herniated, broken or fallen in disk syndromes; nyakcsigolya-bántalon; cervical bántalon; idegfonat-rendellenességek; plexus disorders; „thoracic outiét destruction" szindrómák; perifériás neuropátia, így az ólom, dapszon, kullancsok, porfiria által okozott neuropátia vagy Gullain-Barré szindróma; Alzheimer-betegség és "Thoracic Outi destruction" syndromes, peripheral neuropathic such as lead, dapsone, ticks, or neuropathy caused by Guillain-Barré syndrome, porphyria, Alzheimer's disease and

Parkinson-kór. Parkinson's disease. «· ·· ····· · • · · · · · · • ·· ···»· irt *··········· Ιο ·········· A jelen találmány szerinti vegyületek alkalmazásával előállított gyógyszerkészít-mények különösen alkalmasak a következő idegi rendellenességek kezelésére: fizikai sé-rülés vagy betegállapot által okozott perifériás neuropátia, az agy traumás sérülése, a ge-rincvelő fizikai sérülése, az agykárosodással járó roham és az idegdegenerálódással kap-csolatos idegi rendellenesség. "····· ·· · · • · · · · · · · · · • ··» · * ··········· wrote the Ιο ·········· present pharmaceutical compositions are prepared using the compounds of the invention are particularly suitable for the treatment of neurological disorders: peripheral neuropathy caused by physical se, excretion or disease state, brain trauma, ge-rincvelő physical damage, the attack and neurodegeneration get csolatos associated with brain nerve disorder. Az idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenessé-gek például az Alzheimer-betegség, a Parkinson-kór és az izomsorvadásos laterális szkle- rózis. abnormal neural acid units related to neurodegeneration such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral szkle- necrosis.

Ezekre a célokra a jelen találmány szerinti vegyületeket orálisan, parenterálisan,inhalálandó spray formájában, topikálisan, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vaginálisan vagy beültetett tartály formájában adagolhatjuk, amely dózisformák a szokásos nem toxi-kus, gyógyászatilag elfogadható hordozókat, adjuvánsokat és vivőanyagokat tartalmaz-nak. For these purposes the compounds of the present invention is administered orally, parenterally, by inhalation spray, topically, rectally, nasally, buccally, vaginally or via an implanted reservoir in dosage forms containing does the conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants and vehicles . A parenterális fogalom a jelen leírásban szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális, intratekális, intraventrikuláris, intrasztemális és intrakraniális injektálást vagy infúziós technikákat jelent. The term parenteral includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, and intracranial intrasztemális injection or infusion techniques described herein.

Ahhoz, hogy a központi idegrendszeri célpontokat tekintve terápiásán hatásosak legyenek, a jelen találmány szerinti vegyületeknek könnyen át kell hatolniuk a vér-agy gáton, amikor perifériásán kerülnek adagolásra. To view the central nervous system targets to be effective therapeutically, the compounds of the present invention need to penetrate the blood-brain barrier easily pass when peripherally administered. Azok a vegyületek, amelyek nem tudnak átjutni a vér-agy gáton, intraventrikuláris úton adagolhatok hatásosan. Compounds which can not penetrate the blood-brain barrier can be effectively administered by an intraventricular route. A jelen találmány szerinti vegyületek steril injektálható készítmények, így példáulsteril injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók alakjában adagolhatok. sterile injectable preparations, such példáulsteril injectable aqueous or oleaginous suspensions of the compounds of the present invention can be administered. Ezek a szusz-penziók a szakember számára szokásos módon, alkalmas diszpergáló vagy nedvesítő sze-rek és szuszpendáló szerek alkalmazásával készülhetnek. These suspensions may be made in conventional manner, using suitable dispersing or wetting agents and suspending agents in the art. A steril injektálható készítmé-nyek nem toxikus, parenterálisan elfogadható hígítószerekkel vagy oldószerekkel készült • 9 • · · · · steril injektálható oldatok vagy szuszpenziók, például 1,3-butándiollal készült oldatok islehetnek. The sterile injectable preparations in crops • 9 • non-toxic, parenterally acceptable diluents or solvents, · · sterile injectable solutions or suspensions, for example solutions in 1,3-butanediol islehetnek. Az elfogadható vivőanyagok és oldószerek közül a vizet, a Ringer-oldatot és azizotóniás nátrium-klorid-oldatot említjük. Among the acceptable vehicles and solvents are water, Ringer's solution and sodium chloride solution azizotóniás noted. Emellett steril zsíros olajokat is alkalmazhatunkoldószerként vagy szuszpendáló közegként. In addition, sterile, fixed oils alkalmazhatunkoldószerként or suspending medium. Erre a célra bármely keverék zsíros olaj meg-felelő, például szintetikus mono- vagy digliceridek alkalmazhatók. For this purpose any bland fixed oil-in conformity, e.g., synthetic mono- or diglycerides may be used. A zsírsavak, mint pél-dául az olajsav és annak glicerid származékai, ezen belül az olívaolaj és a ricinusolaj,különösen polioxietilezett formában használhatók az injektálható készítmények előállítá-sára. Fatty acids, such examples Daul as oleic acid and its glyceride derivatives, including olive oil and the used of castor oil, especially in their polyoxyethylated forms, the injectable compositions prepared stomach. Ezek az olajos oldatok vagy szuszpenziók hosszúláncú alkohol hígítószereket vagydiszpergálószereket is magukban foglalhatnak. These oil solutions or suspensions may also include a long-chain alcohol diluents vagydiszpergálószereket well. A vegyületek orálisan kapszulák, tabletták, vizes szuszpenziók vagy oldatok alak-jában adagolhatok. The compounds are administered orally as capsules, tablets, aqueous suspensions or solutions, in-administered. A tabletták hordozóanyagokat, így laktózt és kukoricakeményítőtés/vagy kenőanyagokat, így magnézium-sztearátot tartalmazhatnak. The tablets are excipients such as lactose kukoricakeményítőtés and / or lubricants such as magnesium stearate may contain. A kapszulák hígító-szereket. Capsules diluents. ezen belül laktózt és száraz kukoricakeményítőt foglalhatnak magukban. including lactose and dried corn starch can include. A vizesszuszpenziók emulgeálószereket és szuszpendáló-szereket tartalmazhatnak a hatóanyag-gal kombinálva. The vizesszuszpenziók may contain emulsifying and suspending agents combined with the active ingredient-gal. Az orális dózisformák a továbbiakban még édesítő- és/vagy ízesítő-és/vagy színezőszereket is magukban foglalhatnak. The oral dosage forms may further contain sweetening and / or flavoring and / or coloring agents. A jelen találmány szerinti vegyületeket rektálisan, kúp alakjában is beadhatjuk. The compounds of the present invention is rectally administered in the form of suppositories.

Ezeket a készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő, nem irritáló se-gédanyaggal keverjük, amely szobahőmérsékleten szilárd, de a végbél hőmérsékletén fo-lyékony, és ezért a végbélben megolvad és leadja a hatóanyagot. These compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable nonirritating excipient se, which is solid at room temperature but the rectal temperature fo lyékony and therefore melt in the rectum and release the drug. Ilyen anyagok például a kakaóvaj, a méhviasz és a polietilénglikolok. Such materials include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols. A találmány szerinti vegyületeket topikálisan is adagolhatjuk, különösen amikor a kezelendő állapotok topikális alkalmazással könnyen elérhető területeket vagy szerveket ·· ·· ···«· · • · · · · ♦ ♦ • ·· «·*·· -)Λ · · ·· ········ érintenek, ilyen például a szem, a bőr vagy az alsó béltraktus idegi rendellenessége. The compounds of the invention may be administered topically, especially when areas or organs readily accessible by the conditions to be treated topical application ··· ·· ·· "• · · · · · · ·· ♦ ♦ •« * · ·· -) · Λ · ·· ········ concern, such as the eyes, skin or nerve disorder of the lower intestinal tract. Meg-felelő topikális készítményeket mindezen területekre könnyen előállíthatunk. Meg conform topical formulations are readily prepared for each of these areas. A szemen történő topikális alkalmazáshoz vagy a szemen való alkalmazáshoz avegyületekből mikronizált szuszpenziót állítunk elő izotóniás, beállított pH-jú steril sóol-dattal, vagy előnyösen izotóniás, beállított pH-jú steril sóoldattal konzerválószerrel, pél-dául benzil-alkónium-kloriddal vagy a nélkül oldatokat készítünk. Topical administration or application to the eye avegyületekből ophthalmic micronized suspension is prepared in isotonic, pH adjusted sterile saline, or, preferably isotonic, pH adjusted sterile saline preservative, examples Daul benzylalkonium chloride with or without solutions prepared. Más esetben a szemen történő alkalmazáshoz a vegyületeket például vazelinnel kenőcsbe foglalhatjuk. Alternatively for the ophthalmic uses the compounds may be formulated in an ointment such as petrolatum. A bőrön történő topikális alkalmazásra a vegyületekből megfelelő kenőcsöt állí-tunk elő, amely a vegyületet például ásványolaj, folyékony vazelin, fehér petrolátum,propilénglikol, poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén) vegyület, emulgeáló viasz és víz közül választott anyagban vagy több anyag keverékében szuszpendált vagy oldott formában tartalmazza. topical application to the skin, the compounds suitable ointment production, compositions are provided in which material the compound selected for example mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, poly (oxyethylene) -poly (oxypropylene) compounds, emulsifying wax and water of or more materials contain suspended or dissolved in the mixture. Más esetben a vegyületeket alkalmas tejjé vagy krémmé formulázhatjuk, amely a hatóanyagot például ásványolaj, szorbitán-monosztearát, poliszorbát 60, cetil- észter viasz, cetearil-alkohol, 2-oktil-dodekanol, benzil-alkohol és víz közül választott anyagban vagy több anyag keverékében szuszpendálva vagy oldva tartalmazza. Alternatively, the compounds with milk or cream formulated that a drug such as mineral oil, sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl esters wax, a material or a mixture of more substances selected from cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water suspended or dissolved. A topikális alkalmazást az alsó béltraktus esetében rektális kúppal (ld. fentebb) vagy megfelelő beöntés alkalmazásával oldhatjuk meg. Topical application for the lower intestinal tract by rectal suppository formulation (see. Above) or in a suitable enema formulation. A körülbelül 0,1 mg és körülbelül 10 000 mg hatóanyag közötti dózisszintek hasz-nálhatók a fenti állapotok kezelésére, ezen belül előnyösek a körülbelül 0,1 mg és a kö-rülbelül 1000 mg közötti dózisszintek. between about 0.1 mg to about 10,000 mg of active ingredient, dosage levels was packed neatly-treatment of the above conditions, with preferred levels of about 0.1 mg to about 1000 mg. A hatóanyag mennyisége, amely egyetlen dózis-forma előállítása esetén a hordozóanyagokkal kombinálható, a kezelendő gazdától és az adagolás adott módjától függően változik. The amount of active ingredient that may be combined with the host treated and the particular mode of administration depending upon the carrier materials to produce a single dosage form. 9 · ·· ····· * • · · · · * • · · · ♦ · • · · ·····«• ·· ·« · 9 ·· ····· · · · · · * * • • • · · · · · · ····· ♦ "·· • ·« ·

Természetesen azonban a speciális dózisszint akármelyik betegre vonatkozóan különféle tényezőktől, így az alkalmazott vegyület hatékonyságától, a kortól, a testtö-megtől, az általános egészségi állapottól, a nemtől, a táplálkozástól, az adagolás idejétől,a kiválasztódás sebességétől, a hatóanyag-kombinációtól, a kezelt betegség súlyosságátólés az adagolás módjától is függ. However, for the specific dose level for any particular patient on various factors such as the compound employed potency, the age, body weight fills, general health, gender, diet, time of administration, rate of excretion, drug combination, of course, the súlyosságátólés treated disease depend on the route of administration. A vegyületek más idegtápláló szerekkel, így az idegtápláló növekedési faktorral(NGF), a sugárizom idegtápláló faktorral és a neurotropin-3-mal együtt is adagolhatok. The compounds can be administered with other neurotrophic agents such as together with the neurotrophic growth factor (NGF), the ciliary neurotrophic factor and neurotropin-3. Ahozzáadott idegtápláló szerek dózisszintje a fentebb említett tényezőktől és a hatóanyag-kombináció idegtápláló hatékonyságától függ. Ahozzáadott neurotrophic agent dosage level will depend on the factors and the drug combination neurotrophic effectiveness of the aforementioned. A jelen találmány további tárgyát gyógyászati készítmény képezi, amely (i) egy (I), (II) vagy (III) általános képletü vegyületet idegtáplálás szempontjábólhatásos mennyiségben, és (ii) gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition which comprises (i) a (I), (II) or a compound of formula (III) neurotrophically effective amount, and (ii) a pharmaceutically acceptable carrier. A jelen találmány szerinti vegyületek hasznosságára és adagolására vonatkozó fenti ismertetés a jelen találmány szerinti gyógyászati készítményekre is vonatkozik. The above explanations for utility and administration of the compounds of the present invention also relates to pharmaceutical compositions of the present invention. A következő példák a jelen találmányt szemléltetésére szolgálnak és nem tekint-hetők korlátozónknak. The following examples of the present invention are illustrative and not yet viewed in korlátozónknak. Amennyiben másképpen nem határozzuk meg, minden % a végső vegyület 100 tömeg%-án alapul. Unless otherwise specified, all% based on the final compound of 100% by weight. 1. példa 3-Fenil-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioxopentil)-2- -(4-tiazolidin)karboxilát (1) előállítása 1-(l,2-Dioxo-2-metoxietil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát 1.51 g (l 1,34 mmol) L-tioprolin 40 ml száraz metilén-dikloriddal készült oldatát0°C-ra hűtjük, és 3,3 ml (2,41 g , 23,81 mmol) trietil-amin adunk hozzá. EXAMPLE 1 3-Phenyl-l-propyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-2-dioxopentyl) -2 - (4-thiazolidine) carboxylate (1) Preparation of 1- (l, 2- dioxo-2-methoxyethyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate (1.51 g; L, 1.34 mmol) in 40 ml of dry methylene chloride was cooled oldatát0 ° C L-thioproline, and 3.3 ml (2, 41 g, 23.81 mmol) of triethylamine was added. Az elegyet 30percig keverjük, majd 1,81 g (14,74 mmol) metil-oxalil-klorid-oldatot csepegtetünk hoz-zá. The mixture was stirred for 30minutes, then 1.81 g (14.74 mmol) of methyl oxalyl chloride was added dropwise to a -Z. A képződött elegyet 0°C-on 1,5 órán át keverjük, majd a szilárd anyagok eltávolításá-ra ccliten át szűrjük, szárítjuk és bepároljuk. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 1.5 hours and then to removal of solids through Celite filtered, dried and evaporated. A nyers anyagot szilikagél oszlopon tisztít-juk, eluálószerként 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloridot használunk, így 2,0 goxamátot kapunk narancssárga szilárd anyagként. The crude material was purified by silica gel column by combining, for gel using dichloromethane containing 10% methanol as eluent to give 2.0 goxamátot orange solid. 3-Fenil-l-propil(2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxietil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát 500 mg (2,25 mmol) l-(l,2-dioxo-2-metoxietil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát, 465 mg (3,42 mmol) 3-fenil-l-propanol, 750 mg (3,65 mmol) diciklohexil-karbodiimid, 95 mg (0,75 mmol) 4-dimetil-amino-piridin és 175 mg (0,75 mmol) kámfor-szulfonsav 30ml metilén-dikloriddal készült oldatát egy éjszakán át keverjük. 3-Phenyl-l-propyl (2S) -l- (l, 2-dioxo-2-methoxyethyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate l- (l, 2-dioxo (500 mg, 2.25 mmol) -2-methoxyethyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate, 3-phenyl-l-propanol (465 mg, 3.42 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (750 mg, 3.65 mmol), 95 mg (0.75 mmol) of 4-dimethylamino-pyridine and 175 mg (0.75 mmol) of camphorsulfonic acid in 30ml of methylene chloride was stirred overnight. Ezután a szilárd anyagok eltávolítására az elegyet celiten át szűrjük és 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk. The mixture was filtered to remove solids through Celite, and 25% ethyl acetate in hexane as the eluent. Ily módon 690 mg anyagot kapunk. In this way 690 mg of material. 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 1,92-2,01 (m, 2H); 'H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 1.92-2.01 (m, 2H); 2,61-2,69 (m, 2H); 2.61-2.69 (m, 2H); 3,34 (m, 1H); 3.34 (m, 1H); 4,11-4,25 (m, 2H); 4.11-4.25 (m, 2H); 4,73 (m, 1H); 4.73 (m, 1H); 5,34 (m, 1H); 5.34 (m, 1H); 7,12 (m, 3H); 7.12 (m, 3H); 7,23 (m, 2H). 7.23 (m, 2H). 3-Fenil-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioxo-pentil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát (1) 670 mg (1,98 mmol) 3-fenil-l-propil(2S)-l-(l,2-dioxo-2-metoxi-etil)-2-(4- tiazolidinj-karboxilát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -78°C-ra hűtjük és 2,3 ml 23 *· ·· ····» · • · · · · · · • · · a···· • · ·· »······· ···· · · «· · * 1,0 mólos dietil-éteres 1,1-dimetil-propil-magnézium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az ele- gyet 3 órán át keverjük, majd telített ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-acetáttalextraháljuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers anyagotszilikagél oszlopon 25% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva tisztítjuk, így 380 mg 1. példa szerinti vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. 'H-NMR(CDCI3, 300 MHz): δ 0,86 (t,3H); 1,21 (s, 3 H); 1,26 (s,3H); 1,62-1,91 (m, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 3,26-3,33 (m, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,58 (m, IH); 7,19 (m, 3H); 7 3-Phenyl-l-propyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate (1) (670 mg, 1.98 mmol) in 3 C-phenyl-l-propyl (2S) -l- (l, 2-dioxo-2-methoxyethyl) -2- (4- tiazolidinj-carboxylate in 10 ml of THF at -78 ° C and 2.3 23 ml · * ·· ···· »• · · · · · · · · · • · • ·· ···· the" ······· ···· · «· 1 * 0 M in diethyl ether, 1,1-dimethylpropyl-magnesium chloride was added. the mixture was stirred ELE 3 hours and then poured into saturated ammonium chloride solution, ethyl acetáttalextraháljuk, and the organic layer was washed with water , dried and evaporated The crude anyagotszilikagél column chromatography, eluting with 25% ethyl acetate to give 380 mg of the compound of Example 1 as a yellow oil NMR (CDCl3, 300 MHz):.. δ 0.86 (t, 3H), 1.21 (s, 3 H), 1.26 (s, 3H), 1.62 to 1.91 (m, 3H), 2.01 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.58 (m, IH), 7.19 (m, 3H), 7 ,30 (m, 2H). 30 (m, 2H).

Elemanalízis a C20H27NO4S összegképlet alapján: számított: C: 63,63%; Analysis for C20H27NO4S: Calcd: C, 63.63%; H: 7,23%; H, 7.23%; N:3,7l%; N 3,7l%; talált: C: 64,29%; Found: C, 64.29%; H: 7,39%; H, 7.39%; N: 3,46%. N, 3.46%. 2. példa 3-(3-Pirídil)-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioxo-pentil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát (2) előállítása A 2. példa szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással, az utolsó lépésben 3- (3-piridil)-1-propanol alkalmazásával állítjuk elő, így 3-(3-piridil)-l-propil(2S)-1-(3,3- -dimetil-l,2-dioxo-pentil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilátot kapunk. EXAMPLE 2 3- (3-pyridyl) -l-propyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate (2) Preparation of 2. the compound of Example was prepared by the procedure of Example 1, last step, using 3- (3-pyridyl) -1-propanol to give 3- (3-pyridyl) -l-propyl (2S) -1- (3 , 3-dimethyl-l, 2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) carboxylate is obtained. 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0,89 (t, 3H, J = 7,3Hz); 'H NMR (CDC13, 300 MHz): δ 0.89 (t, 3H, J = 7.3Hz); 1,25 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 1.28 (s, 3H); 1,77 (q, 2H, J = 7,3Hz); 1.77 (q, 2H, J = 7.3Hz); 2,03 (tt, 2H, J = 6,4Hz, 7,5Hz); 2.03 (tt, 2H, J = 6.4Hz, 7.5Hz); 2,72 (t, 2H, J = 7,5Hz); 2.72 (t, 2H, J = 7.5Hz); 3,20 (dd, 1H, J = 3.20 (dd, 1H, J =

4,0Hz, 1 l,8Hz); 4.0 Hz, 1 L, 8 Hz); 3,23 (dd, 1H, J = 7,0Hz, 11,8Hz); 3.23 (dd, 1H, J = 7.0, 11.8); 4,23 (t, 2H, J = 6,4Hz); 4.23 (t, 2H, J = 6.4Hz); 4,55 (d, 2H, J = 8,9Hz); 4.55 (d, 2H, J = 8.9Hz); 5,08 (dd, 1H, J = 4,0Hz, 7,0Hz); 5.08 (dd, 1H, J = 4.0Hz, 7.0Hz); 7,24 (m, 1H); 7.24 (m, 1H); 8,48 (m, 2H). 8.48 (m, 2H). ··· · · · · · · ·

Elemanalizis a C|9H26N2O4S-0,5H2O összegképlet alapján: számított: C: 58,89%; Analysis for C | basis 9H26N2O4S-0.5H2 O: C: 58.89%; H: 7,02%; H, 7.02%; N: 7,23%; N, 7.23%; talált: C: 58,83%; Found: C, 58.83%; H: 7,05%; H, 7.05%; N: 7,19%. N, 7.19%.

Amint azt az előzőekben ismertettük, a jelen találmány szerinti vegyületek azFK506 kötő fehérjével, különösen az FKBP 12-vel szemben affinitással rendelkeznek. As described above, the compounds of the present invention have affinity for azFK506 binding protein, particularly FKBP12.

Ezen affinitás indikátoraként az FKBP proli 1-peptidi 1 cisz-transz izomeráz aktivitásánakgátlását mérhetjük. In affinity for FKBP may be measured as an indicator prolyl-peptidyl 1 1 cis-trans isomerase aktivitásánakgátlását. A Ki vizsgálata A találmány szerinti vegyületek peptidil-prolil izomeráz (rotamáz) aktivitást gátlóképességét az irodalomban leírt eljárásokkal értékelhetjük (Harding et al., Natúré, 1989, 341:758-760; Holt et al., J Am. Chem. Soc., 115:9923-9938). The evaluated by tests compounds peptidyl-prolyl isomerase (rotamase) activity inhibiting ability of the methods described in the literature (Harding, et al, Nature, 1989, 341:..... 758-760; Holt et al, J Am Chem Soc, 115: 9923-9938). Ezeket az értékeket Ki ér-tékekként kaptuk, és a III. These values ​​were worth Ki-tékekként, and III. táblázatban foglaltuk össze. We are tabulated. Az alanin-prolin kötés cisz-transz izomerizációját egy modell szubsztrátban, az N-szukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitro--anilidben spektrofotometriásán követtük egy kimotripszin-kapcsolásos meghatározásban, ahol a szubsztrát transz-formájából p-nitro-anilid szabadul fel. Alanine-proline bond in the cis-trans isomerization of a model substrate, N-succinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p - nitroanilide was monitored spectrophotometrically in a chymotrypsin-coupled assay, wherein the trans form of the substrate p-nitro nitroanilide released. Ezen reakciónak a gátlóanyag különféle koncentrációban való hozzáadása által okozott gátlását határoztuk meg, és az adatokat az elsőrendű sebességi állandóban bekövetkezett változásként analizáltuk a gátló anyag koncentrációjának függvényében, így az aktuális Ki értékeket kaptuk. This reaction was determined by the inhibition caused by the addition of different concentrations of the inhibitor, and the data were analyzed as a change in first-order rate constant as a function of inhibitor concentration, so that the apparent Ki values.

Egy műanyag küvettába 950 ml jéghideg meghatározási puffért (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCl), 10 ml FKBP-t (2,5 mM 10 mM Tris-Cl-ban, pH 7,5, 100 mMNaCl, 1 mM ditiotreit), 25 ml kimotripszint (50 mg/ml 1 mMHCl-ban) és 10 ml vizsgá-landó vegyületet adtunk különféle koncentrációban, dimetil-szulfoxidban. In a plastic cuvette are added 950 mL of ice cold assay buffer (25 mM HEPES, pH 7.8, 100 mM NaCl), 10 mL of FKBP (2.5 mM in 10 mM Tris-Cl, pH 7.5, 100 mMNaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 mL of chymotrypsin (50 mg / ml in mMHCl 1) and 10 ml-land test compound at various concentrations, dimethyl sulfoxide was added. A reakciót 5 ml 25 szubsztrát (szukcinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilid, 5 mg/ml 2,35 mM trifluoretanolos The reaction is 5 to 25 ml of substrate (succinyl-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilide, 5 mg / ml 2.35 mM trifluoroethanol

LiCl-oldatban) hozzáadásával indítottuk. LiCl solution) was started by the addition.

Az abszorbanciát 390 nm-en az idő függvényében 90 másodpercig követtük egyspektrofotométer segítségével, és a sebességi állandót az abszorbancia-idő adatokból ha-tároztuk meg. The absorbance at 390 nm versus time is monitored for 90 seconds using egyspektrofotométer and the rate constant of the absorbance-time data when you tároztuk.

Az ezekben a kísérletekben kapott adatokat a reprezentatív vegyületekre vonatko-zóan a III. The data for these experiments for representative compounds vonatko Zoan-III. táblázatban a "Ki" oszlopban tüntettük fel. table shows "Off" column. A jelen találmány szerinti vegyületek idegtápláló hatását in vitro celluláris biológi-ai kísérletekkel is szemléltethetjük az alábbiakban leírt módon. The neurotrophic activity of the compounds of the present invention can be demonstrated in vitro cellular al Biological tests as described below.

Csirke hátsógyöki ganglion tenyészetek és neurit kinövések Chicken dorsal root ganglion cultures and neurite outgrowths

Hátsógyöki ganglionokat metszettünk ki 10 napos gesztációs csirke embriókból. dorsal root ganglia were dissected from 10-day gestation chicken embryos. A teljes ganglion explantátumot vékony Matrigel réteggel bevont 12 mérőhelyes lemezeken tenyésztettük Liebovitz L15 plussz nagy glükóz tartalmú közegben, amelyet 2 mM gluta- Whole ganglion explants were cultured on thin layer Matrigel-coated 12 well plates were grown in Liebovitz L15 plus high glucose containing medium supplemented with 2 mM glutamine

minnal és 10% fetális marhaszérummal egészítettünk ki, és amely 10 μΜ citozin β-D arabinofuranozidot (Ara C) is tartalmazott, 37°C-on 5% szén-dioxidot tartalmazó környe-zetben tenyésztettünk. Minna and 10% fetal bovine serum supplemented and which contained 10 μΜ cytosine β-D arabinofuranoside (Ara C), were cultured at 37 ° C-occurring environment containing 5% carbon dioxide. 24 órával később a DRG-ket különféle immunofilin ligandumokkalkezeltük. 24 hours later, the DRGs were ligandumokkalkezeltük various immunophilin. A kezelés után 48 órával az idegdúcokat láthatóvá tettük fázis kontraszt alattvagy Hoffman modulációs kontraszttal Zeiss Axiovert invertált mikroszkóp segítségével.Elkészítettük az explantátumok mikrofotogramjait, és a neurit kinövést mennyiségilegmeghatároztuk. 48 hours after treatment, the ganglia were visualized under phase contrast or Hoffman Modulation contrast with a Zeiss Axiovert inverted microscope segítségével.Elkészítettük explants outgrowth in sensory neurons and neurite outgrowth mennyiségilegmeghatároztuk. A DRG átmérőnél hosszabb neuritokat pozitívként számoltuk, az összes neuritszámot minden egyes kísérleti körülményre meghatároztuk. neurites longer than the DRG diameter were counted as positive, with all of neurites quantitated per each experimental condition. 3-4 DRG-t tenyésztet-tünk mérőhelyenként, és mindegyik kezelést kétszeres ismétlésben végeztük. 3-4 DRG were cultured per well, and each treatment was performed in duplicate. 26 • * • » · • « · · · .· ··/· ··» 26 • • * »• ·« · · ·. · ·· / · ·· »

Az ebben a kísérletben a reprezentatív vegyületekre kapott eredményeket a III.táblázat "ED50" oszlopában adjuk meg. The results obtained in this test for representative compounds are given in III.táblázat "ED50" column. Az 1. vegyidet (1 pm, 10 pM, 100 pM) és a 2. ve-gyidet (10 pM, 100 pM, 10 nM) reprezentatív mikrofotogramjait, amelyen látható, hogysegítik az érző idegsejtekben a neurit kinövését, az l(AC) és a 2(AC) ábrákon mutatjuk meg. The vegyidet 1 (1 pm, 10 pM, 100 pM) and vegyidet 2 (10 pM, 100 pM, 10 nM) in a representative outgrowth in sensory neurons, which is shown to assist in sensory neurons neurite outgrowth, l (AC) and are shown in the 2 (AC) Figs. III. III. táblázat table

In vitro vizsgálati eredmények In vitro test results

Vegyidet Ki, nM ED™, nM 1 215 0,031 2 638 2,0 Vegyidet Ki, nM ED ™, nM 1 215 0.031 2 638 2.0

Miután a találmányt már leírtuk, természetes, hogy az sokféleképpen variálható.Az ilyen variációkat nem tekintjük a találmány szellemén és körén való túllépésnek, ésminden ilyen módosítást a következő igénypontok által meghatározott körbe tartozónak tekintünk. After the invention has been described it is natural that many ways Such variations are not to be regarded variálható.Az from the spirit and scope of the present invention, andin such modifications are included within the scope defined by the following claims.

Claims (35)

  1. ·· ··/ SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, a képletbenA és B együtt a nitrogénatommal és szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 ta- gú telített vagy telítetlen heterociklusos gyűrűt képez, amely a nitrogénatom mellett leg-alább egy további O, S, SO, SO2, NH vagy NR| ·· ·· addition / CLAIMS 1. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein A and B of formula (I) together with the nitrogen and carbon atoms to which they are attached form a 5-7 TA Gu saturated or unsaturated heterocyclic ring containing the nitrogen atom most-least one additional O, S, SO, SO2, NH or NR | heteroatomot tartalmaz valamely kémia-ilag stabil oxidációs állapotban; heteroatom in any chemically-stable oxidation state; X jelentése O vagy S; X is O or S; Z jelentése Ο, NH vagy NRg W és Y jelentése egymástól függetlenül O, S, CH2 vagy H2; Ο Z is NH or NR W and Y are independently O, S, CH2 or H2; Rí jelentése 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely egy vagy több helyzetben (Ari)n csoporttal, (Aq)„-( 1-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilj-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkil-( 1 -6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilj-csoporttal, Ar2 csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; n értéke 1 vagy 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoport vagy Ari csoport, ahol az alkil-, alkenil-, cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport helyettesí- tetlen vagy egy vagy több helyzetben 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkilcsoporttal vagy alkenilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy ezek kombinációjával he- lyettesített; és 28 ·· ·· *»·· · « • · « · · · * • ·« «·««· • · · · R is a C1-6 straight or branched alkyl or alkenyl group, containing one or more position (s) n group (Aq) '- (1-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenilj group, 3- C8 cycloalkyl, C3-8 cycloalkyl (substituted by 1 to 6 alkyl or alkenilj group, Ar2, or a combination of straight or branched carbon atoms, n is 1 or 2; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl, wherein said alkyl, alkenyl, cycloalkyl or cycloalkenyl group unsubstituted or substitute one or more positions by one 4 carbon atoms, straight or branched chain alkyl or alkenyl, hydroxyl, or a combination thereof He- lyettesített; and 28 ·· ·· * »·· ·« · • «* • · · · ·" "·" "· · · • · · ···· ··<···«« ·* »· * * Ari és Ar2 jelentése egymástól függetlenül mono-, bi- vagy tricklusos karbo- vagyheterociklusos gyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogén-atommal, hidroxil-, nitro-, trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó-láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; · ·· ···· <··· «« * · »· * Arl and Ar2 are independently a mono-, bi- or tricyclic, carbo- vagyheterociklusos ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one to three position by halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched-chain alkyl or alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or an amino group or a combination of a substituted ; ahol az egyesgyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol a heterogyűrű az Ο, N, S és ezek kombinációjából választott Ι-ό heteroatomot tartalmaz. and wherein the heterocyclic ring is Ο, N, S or combinations thereof, selected Ι-ό heteroatoms.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a mono-, vagy bi-ciklusoskarbociklusos vagy heterociklusos gyűrűt a naftil-, indolil-, furil-, tiazolil-, tienil-, piridil-,kinolinil-, izokinolinil-, fluorenil- és fenilcsoport közül választjuk. 2. A compound according to claim 1, wherein the mono- or bi-heterocyclic ring or ciklusoskarbociklusos naphthyl, indolyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, fluorenyl and It is selected from phenyl.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben a legalább egy további heteroatom az 5-7-tagú telített vagy telítetlen heterogyűrűben NH vagy NR|. 3. The compound according to claim 1, wherein the at least one additional heteroatom in the 5-7 membered saturated or unsaturated heterocyclic ring NH or NR |.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan vegyület, amely az FKBP-típusú immunofilinekkel szemben affinitással rendelkezik. 4. The compound of claim 1 having an affinity for FKBP-type immunophilins. 5. A 4. igénypont szerinti olyan vegyület, ahol az FKBP-típusú immunofilin FKBP12. 5. A compound of claim 4, wherein the FKBP-type immunophilin is FKBP12.
  5. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely gátolja a rotamáz enzim aktivitást. 6. The compound of claim 1 which inhibits rotamase enzyme activity. 29 #· »»·· »• · « *• · · · # 29 »» ·· »· •« * • · ·
  6. 7. Gyógyászati készítmény, amely az l. 7. A pharmaceutical composition comprising the L. igénypont szerinti vegyület idegtáplálásszempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. A compound according to Claim an effective amount and a pharmaceutically acceptable carrier neurotrophically.
  7. 8. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelenté-se az l. 8. The compounds of formula (I) - wherein the substituents signify the L-se. igénypontban megadott - alkalmazása idegsejt aktiválás kiváltására alkalmas, az(I) általános képletű vegyület neurotróf szempontból hatásos mennyiségét tartalmazógyógyszerkészítmény előállítására. as defined in claim - is capable of causing the application of neuronal activity, neurotrophic efficacy enhancing amount of a compound of formula (I) tartalmazógyógyszerkészítmény preparation. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására,amely idegsejt aktiválásként a sérült idegsejtek stimulálására, az idegsejt regenerálódásá-nak elősegítésére, idegdegenerálódás megelőzésére és idegi rendellenesség kezelésére al-kalmas. 9. Use according to claim 8 for preparing a pharmaceutical composition that neuronal activity of the stimulation of damaged neurons, regeneration of neurons does promote the prevention and treatment of neurological disorder neurodegeneration al immensely. 10. A 9. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására,amely idegi rendellenességként a fizikai sérülés vagy betegállapot által okozott perifériásneuropátia, az agy fizikai sérülése, a gerincvelő fizikai sérülése, az agysérüléssel járó ro-ham és az idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenesség kezelésére alkalmas. 10. The method of claim 9, a pharmaceutical preparation for the treatment perifériásneuropátia caused by physical injury or disease state, physical damage to the brain, spinal cord physical injury, associated with brain ro-ham and neurological disorder relating to neurodegeneration neurological disorder. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenességként az Alzheimer-betegség, a Parkinson-kór és az izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas. 11. The method of claim 10 for preparing a pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis, neurological disorder relating to neurodegeneration. *« ·*«· · « * "* ·" · "
  8. 12. Egy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sója, aképletben A, B és C jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NRi cso-port; 12. A compound (II) or a pharmaceutically acceptable salt of general formula: wherein A, B and C are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH or NR groups group of formula; Rí jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilesöpört, amely egy vagy több helyzetben (Ar()n csoporttal, (Ari)„-(l-6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil)-csoporttal vagy ezek kombinációjávalhelyettesített; n értéke 1 vagy 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkeni lesöpört, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil-csoportvagy Ár, csoport; és Ari jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol a gyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-, trittuormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttalvagy ezek kombinációjával helyettesített; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; és ahol a gyű-rű az Ο, N, S és ezek kombinációja közül választott 1 R, is C1-5 straight or branched chain alkyl vagyalkenilesöpört comprising one or more positions (Ar () n- group (Ar) "- (Ci-6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenyl) group or a combining substituted; n is 1 or 2; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl vagyalkeni brushed, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl or Ar, R and Ar is a mono-, bi- - or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein the ring is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, trittuormetil-, C1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or a substituted amino group or a combination thereof; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; and wherein one of the ring-like Ο selected from N, S and a combination thereof -6 heteroatomot tartalmaz. 13. A 12. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben A jelentése CH2 csoport, B jelentése CH2 csoport vagy S; -6 it contains heteroatoms is 13. The compound of claim 12 wherein A is CH2, B is CH2 or S.; 31 • *· ·** S · · • · <« « · » + * > r4' V 1 • * » » » w '•r '·»' C jelentése CH2 vagy NH csoport; 31 • * S ** · · · · · • < «« · »* +> 4 'V 1 * •» »» w' • r '· »' C is CH2 or NH; Rí jelentése 3-fenil-propil-csoport vagy 2-(3-piridil)-propil-csoport, és R2 jelentése 3,3-dimetil-pentil-csoport, ciklohexil-csoport vagy terc-butil-csoport. R, is 3-phenyl-propyl or 2- (3-pyridyl) propyl group, and R 2 represents a 3,3-dimethylpentyl group, a cyclohexyl group or a tert-butyl group. 14. A 13. igénypont szerinti olyan vegyidet, amelyben B jelentése CH2 csoport; a vegyidet 14. The method of claim 13 wherein B is CH2; C jelentése NH csoport; C is NH; és Rí jelentése 3-fenil-propil-csoport. and R represents 3-phenylpropyl group. 15. A 13. igénypont szerinti olyan vegyidet, amelyben B jelentése S; 15 is a vegyidet according to claim 13, wherein B is S; és C jelentése CH2 csoport. and C is CH2. 16. A 12. igénypont szerinti vegyidet, amelyet az alábbiak közül választunk: 3-fenil-1 -propil(2S)-1 -(3,3-dimetil-1,2-dioxo-pentil)-2-(4-tiazolidin)-karboxilát; vegyidet 16. The method of claim 12, selected from: 3-phenyl-1-propyl (2S) -1 - (3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine ) -carboxylate; és 3-(3-piridil)-l-propil(2S)-l-(3,3-dimetil-l,2-dioxo-pentil)-2-(4-tiazolidin)- karboxilát. and 3- (3-pyridyl) -l-propyl (2S) -l- (3,3-dimethyl-2-dioxopentyl) -2- (4-thiazolidine) - carboxylate. 17. A 12. igénypont szerinti vegyület, amely az FKBP-típusú immunofdinekkel szemben affinitást mutat. 17. A compound according to claim 12, having an affinity for FKBP-type immunofdinekkel. 18 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol az FKBP-típusú immunofilin FKBP12. 18 18. A compound according to claim 17, wherein the FKBP-type immunophilin is FKBP12. 32 ···*« > · ·» ® » *Λ ·» 4 * « · * * * « Λ · · > * ' * 19. Α 12. igénypont szerinti vegyület, amely gátolja a rotamáz enzimaktivitást. 32 ··· * «> ·» ® »* · Λ» 4 * «· *« · Λ> * '* 19. A compound according to claim 12 Α which inhibits rotamase enzyme activity.
  9. 20. Gyógyászati készítmény, amely a 12. igénypont szerinti vegyület idegtáplálás szempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatiig elfogadható hordozót tartalmaz. 20. A pharmaceutical composition comprising an effective amount of gyógyászatiig neurotrophically acceptable carrier A compound according to claim 12 terms. 21. A (II) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelen-tése az 12. igénypontban megadott - alkalmazása idegsejt aktiválás kiváltására alkalmas, a (II) általános képletű vegyület neurotróf szempontból hatásos mennyiségét tartalmazógyógyszerkészítmény előállítására. 21. Compounds of formula (II): - for effecting a neuronal activity, effectiveness of the compound of formula (II) Use of a neurotrophic amount tartalmazógyógyszerkészítmény aspect thereof, - wherein in the formula of the present-the substituents are as defined in claim 12. 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegsejt aktiválásként a sérült idegsejtek stimulálására, az idegsejt regenerálódásá-nak elősegítésére, idegdegenerálódás megelőzésére és idegi rendellenesség kezelésére al-kalmas. 22. The method of claim 21 for preparing a pharmaceutical composition that neuronal activity of the stimulation of damaged neurons, regeneration of neurons does promote the prevention and treatment of neurological disorder neurodegeneration al immensely. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegi rendellenességként a fizikai sérülés vagy betegállapot által okozott perifériás neuropátia, az agy fizikai sérülése, a gerincvelő fizikai sérülése, az agysérüléssel járó ro-ham és az idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenesség kezelésére alkalmas. 23. Use according to claim 22 is to prepare a medicament for treating peripheral neuropathy caused by physical injury or disease state, physical damage to the brain, spinal cord physical injury, associated with brain ro-ham and neurological disorder relating to neurodegeneration neurological disorder. 24. A 23. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenességként az Alzheimer-betegség, a Parkinson-kór és az izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas. 24. Use according to claim 23 for preparing a pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis, neurological disorder relating to neurodegeneration. 33 '·»· »·< 25. (III) általános képletű vegyület vagy gyógyászatiig elfogadható sója, a képlet-ben A, B, C és D jelentése egymástól függetlenül CH2, O, S, SO, SO2, NH vagy NR| 33 '· »·» · <25 (III) or gyógyászatiig acceptable salt thereof, wherein in A, B, C and D are independently CH2, O, S, SO, SO2, NH or NR formula | csoport; group; Rí jelentése 1-5 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilesöpört, amely egy vagy több helyzetben (Ari)„ csoporttal, (Art)n-( 1 -6 szénatomosegyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil)-csoporttal vagy ezek kombinációjával helyettesített; R, is C1-5 straight or branched chain alkyl vagyalkenilesöpört which one or more position (s) "group (art) n (1 -6 szénatomosegyenes- or branched alkyl or alkenyl) substituents or a combination thereof substituted; n értéke I vagy 2; n is I or 2; R2 jelentése 1-9 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagyalkenilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkenil- csoportvagy Ari csoport; R 2 represents -C 1-9 straight or branched chain alkyl vagyalkenilcsoport, C3-8 cycloalkyl, C5-7 cycloalkenyl, or Arl; és Ari jelentése mono-, bi- vagy triciklusos karbo- vagy heterociklusos gyűrű, ahol agyűrű helyettesítetlen vagy egy-három helyzetben halogénatommal, hidroxil-, nitro-,trifluormetil-, 1-6 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil- vagy alkenil-, 1-4 szén-atomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkeniloxi-, fenoxi-, benziloxi- vagy aminocsoporttalvagy ezek kombinációjával helyettesített; and Ar is a mono-, bi- or tricyclic, carbo- or heterocyclic ring, wherein Ring A is unsubstituted or substituted with one to three positions by halogen, hydroxy, nitro, trifluoromethyl, C 1-6 straight or branched chain alkyl or alkenyl, C1-4 alkoxy, C1-4 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy or a substituted amino group, or combination thereof; ahol az egyes gyűrűk 5-6 tagúak; wherein the individual ring sizes are 5-6 members; és ahol aheterogyűrű az Ο, N, S és ezek kombinációja közül választott 1-6 heteroatomot tartalmaz. and wherein said aheterogyűrű Ο selected from N, S and combinations thereof of from 1 to 6 heteroatoms. 26. A 25. igénypont szerinti olyan vegyület, amelyben A jelentése CH2 csoport, • · 34 « · * · ·• ········ •« · · B jelentése CH2 csoport, C jelentése S, O vagy NH csoport; 26. The compound of claim 25 wherein A is CH2, • · 34 "* · · · ········ • •« · B is CH2, C is S, O or NH ; D jelentése CH2 csoport; D is CH2; Rí jelentése 3-fenil-propil-csoport vagy (3,4,5-trimetoxi)-fenil-propiI-csoport; R represents 3-phenylpropyl group or a (3,4,5-trimethoxy) phenyl-propyl group; ésR2 jelentése 3,3-dimetil-pentiI-, ciklohexil-, 3,3-dimetil-propil-, fenil- vagy 3,4,5- trimetoxi-fenil-csoport. R2 is 3,3-dimethyl-pentyl, cyclohexyl, 3,3-dimethylpropyl, phenyl or 3,4,5-trimethoxyphenyl group. 27. A 26. igénypont szerinti olyan vegyidet, amelybenC jelentése NH csoport; a vegyidet 27. The method of claim 26, amelybenC is NH; és R2 jelentése 3,3-dimetil-propil-csoport vagy fenilcsoport. and R2 is 3,3-dimethylpropyl or phenyl. 28. A 25. igénypont szerinti vegyidet, amely az FKBP-típusú immunofdinekkel szemben affinitást mutat. 28. vegyidet according to claim 25, which has an affinity for FKBP-type immunofdinekkel. 29. A 28. igénypont szerinti vegyidet, ahol az FKBP-típusú immunofilin FKBP12. vegyidet 29. The method of claim 28, wherein the FKBP-type immunophilin is FKBP12. 30. A 25. igénypont szerinti vegyidet, amely gátolja a rotamáz enzimaktivitást. 30. vegyidet according to claim 25, wherein the compound inhibits rotamase enzyme activity.
  10. 31. Gyógyászati készítmény, amely a 25. igénypont szerinti vegyidet idegtáplálásszempontjából hatásos mennyiségét és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. 31. A pharmaceutical composition comprising vegyidet according to claim 25 and an effective amount of a pharmaceutically acceptable carrier neurotrophically. * Β Β • · 35 32. A (III) általános képletű vegyületek - ahol a képletben a szubsztituensek jelen-tése a 25. igénypontban megadott - alkalmazása idegsejt aktiválás kiváltására alkalmas, a (III) általános képletü vegyület neurotróf szempontból hatásos mennyiségét tartalmazógyógyszerkészítmény előállítására. * Β Β • · 35 32 The compounds of formula (III): - wherein, of these substituents as defined in Claim 25 - A method of effecting a neuronal activity, potent neurotrophic acceptable amount of a compound of formula (III) tartalmazógyógyszerkészítmény preparation. 33. A 32. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására,amely idegsejt aktiválásként a sérült idegsejtek stimulálására, az idegsejt regenerálódásá-nak elősegítésére, idegdegenerálódás megelőzésére és idegi rendellenesség kezelésére al-kalmas. 33. Use according to claim 32 for preparing a pharmaceutical composition that neuronal activity of the stimulation of damaged neurons, regeneration of neurons does promote the prevention and treatment of neurological disorder neurodegeneration al immensely. 34. A 33. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegi rendellenességként a fizikai sérülés vagy betegállapot által okozott perifériás neuropátia, az agy fizikai sérülése, a gerincvelő fizikai sérülése, az agysérüléssel járó ro-ham és az idcgdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenesség kezelésére alkalmas. The use according 34 to claim 33 to prepare a medicament for treating peripheral neuropathy caused by physical injury or disease state, physical damage to the brain, spinal cord physical injury, associated with brain ro-ham and neurological disorder relating to idcgdegenerálódással neurological disorder. 35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás olyan gyógyszerkészítmény előállítására, amely idegdegenerálódással kapcsolatos idegi rendellenességként az Alzheimer-betegség, a Parkinson-kór és az izomsorvadásos laterális szklerózis kezelésére alkalmas. 35. Use according to claim 34 for preparing a pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease, Parkinson's disease and amyotrophic lateral sclerosis, neurological disorder relating to neurodegeneration.
HU0000969A 1996-09-25 1997-08-20 Heterocyclic esters and amides, their use and pharmaceutical compositions containing them HU0000969A3 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/719,947 US5801187A (en) 1996-09-25 1996-09-25 Heterocyclic esters and amides
PCT/US1997/014624 WO1998013355A1 (en) 1996-09-25 1997-08-20 Heterocyclic esters and amides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU0000969A2 true HU0000969A2 (en) 2000-10-28
HU0000969A3 HU0000969A3 (en) 2001-12-28

Family

ID=24892040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0000969A HU0000969A3 (en) 1996-09-25 1997-08-20 Heterocyclic esters and amides, their use and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (24)

Country Link
US (4) US5801187A (en)
EP (1) EP0934287B1 (en)
JP (1) JP2001502668A (en)
KR (1) KR20000048589A (en)
CN (1) CN1234795A (en)
AR (1) AR009749A1 (en)
AT (1) AT432266T (en)
AU (1) AU732194C (en)
BG (1) BG103232A (en)
BR (1) BR9712834A (en)
CA (1) CA2263925A1 (en)
CZ (1) CZ66099A3 (en)
DE (1) DE69739422D1 (en)
EA (1) EA199900140A1 (en)
HU (1) HU0000969A3 (en)
ID (1) ID19588A (en)
IL (1) IL128675A (en)
NO (1) NO991433L (en)
NZ (1) NZ334186A (en)
PA (1) PA8438501A1 (en)
PL (1) PL332183A1 (en)
SK (1) SK26699A3 (en)
WO (1) WO1998013355A1 (en)
ZA (1) ZA9707901B (en)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5958949A (en) * 1996-12-31 1999-09-28 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
HU0102935A3 (en) 1998-06-03 2002-01-28 Gpi Nil Holdings Inc Wilmingto N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres and pharmaceutical compositions containing them
JP2002516843A (en) * 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド Heterocyclic esters and amides onset hair compositions and the use thereof
IL140676D0 (en) 1998-07-17 2002-02-10 Agouron Pharma Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US6495549B1 (en) 1999-07-15 2002-12-17 Pfizer Inc FKBP inhibitors
GB9815696D0 (en) * 1998-07-20 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocyclics
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) * 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
AU5555699A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) * 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
CZ200265A3 (en) 1999-07-09 2002-07-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic pyrrolidines and piperidines
AU5483500A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
CA2383086A1 (en) 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
BR0015486A (en) * 1999-11-12 2002-07-02 Alcon Inc Neurophilin ligands for the treatment of ocular conditions
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (en) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compounds, compositions and methods for stimulating the growth of neurons and Stretching techniques
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
WO2001046195A1 (en) 1999-12-21 2001-06-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
WO2002060436A2 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Use of fredericamycin a and its derivatives in the treatment of pin1-associated states
US20030185754A1 (en) * 2001-01-16 2003-10-02 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
US20030166554A1 (en) * 2001-01-16 2003-09-04 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
CA2449019A1 (en) * 2001-05-29 2002-12-05 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
CN1240691C (en) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 Substituted penta azacylo compounds and their use for preventing and treating nervous retrogression disease
WO2003093258A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US20050148669A1 (en) * 2004-10-21 2005-07-07 Daniel Amato Amino acid esters as nutrient supplements and methods of use
GB0724625D0 (en) * 2007-12-18 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3385918A (en) * 1962-12-01 1968-05-28 Bx Plastics Ltd Extrusion process and apparatus for isotactic polypropylene
FR1559851A (en) * 1968-01-30 1969-03-14
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0038117A1 (en) 1980-03-10 1981-10-21 University Of Miami Methods for preparing anti-hypertensive agents
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
DE19575012I2 (en) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA8107261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA8206022B (en) 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3360065D1 (en) 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (en) 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh Dipeptides
CN86101850A (en) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 Process for the preparation of n,n'-dialkyl-guanidino dipeptide derivatives
DE3774975D1 (en) 1986-09-10 1992-01-16 Syntex Inc Selective amidination of diamines.
DE3643012A1 (en) * 1986-12-17 1988-06-30 Hoechst Ag 2,3-di-substituted isoxazolidines, methods for their manufacture, containing these agents and their use
IT1206078B (en) 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa A process for the production of 3-indolepyruvic acid and its derivatives their pharmaceutical use
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872D0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (en) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag New herbicidal amine salts of herbicidal acids
EP0378318A1 (en) 1989-01-11 1990-07-18 Merck &amp; Co., Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
DE69032679T2 (en) * 1989-04-15 1999-02-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Threo (2R, 3S) -3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R, 3S) -3- (p-methoxy-benzyloxycarbonyl / FMOC) amino-2-hydroxypentanoic acid
US5164525A (en) 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
DE4015255A1 (en) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl aminosaeurederivate, methods for their manufacture and their use as pharmaceuticals for the inhibition of prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
JPH04211648A (en) 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd Keto-acid amide derivative
JPH06500561A (en) * 1990-08-24 1994-01-20
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (en) 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd Novel keto acid amide derivative
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (en) 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Heterocyclic amines useful treatment of asthma and inflammation of the airways
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
JPH06510902A (en) * 1991-05-08 1994-12-08
DE69229782D1 (en) * 1991-05-09 1999-09-16 Vertex Pharma New immunosuppressive compounds
MX9202466A (en) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma novel immunosuppressants.
DE4120695A1 (en) 1991-06-22 1992-12-24 Bayer Ag Optically active sulfur-containing amino acid derivatives, their preparation, their polymerization to optically active polymers and their use
JPH05178824A (en) 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd Asparagine derivative and its use
ZA9207782B (en) 1991-10-11 1993-04-28 Ciba Geigy Novel herbicides.
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
ZA9209869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (en) 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, process for their preparation and their impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (en) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl protease constrain new sulphonamide
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (en) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclic and N, N'dicyclische ureas
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (en) 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptides to attivita 'fungicide
ES2130452T3 (en) * 1993-11-04 1999-07-01 Abbott Lab Cyclobutane derivatives used as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase.
DE69512220D1 (en) * 1994-03-07 1999-10-21 Vertex Pharma Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300D1 (en) * 1994-08-18 2005-08-11 Ariad Gene Therapeutics Inc New multimerisierendes Reagent
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HU0000969A3 (en) 2001-12-28
IL128675D0 (en) 2000-01-31
AT432266T (en) 2009-06-15
IL128675A (en) 2002-08-14
AU732194C (en) 2001-12-06
CN1234795A (en) 1999-11-10
PA8438501A1 (en) 2000-05-24
ID19588A (en) 1998-07-23
AU732194B2 (en) 2001-04-12
JP2001502668A (en) 2001-02-27
EP0934287A4 (en) 2000-01-12
CA2263925A1 (en) 1998-04-02
SK26699A3 (en) 2000-01-18
CZ66099A3 (en) 1999-06-16
KR20000048589A (en) 2000-07-25
US6218544B1 (en) 2001-04-17
AR009749A1 (en) 2000-05-03
NO991433L (en) 1999-05-25
US20030032635A1 (en) 2003-02-13
BG103232A (en) 2000-05-31
NO991433D0 (en) 1999-03-24
EP0934287B1 (en) 2009-05-27
US5801187A (en) 1998-09-01
BR9712834A (en) 1999-11-16
EP0934287A1 (en) 1999-08-11
NZ334186A (en) 2000-09-29
WO1998013355A1 (en) 1998-04-02
AU4076997A (en) 1998-04-17
DE69739422D1 (en) 2009-07-09
EA199900140A1 (en) 1999-10-28
ZA9707901B (en) 1998-03-25
PL332183A1 (en) 1999-08-30
US6200972B1 (en) 2001-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3095247B2 (en) New immunosuppressive compound
KR100480662B1 (en) The composition and method to promote neurite outgrowth
EP2279737B1 (en) Heterocyclic compounds that are active as beta lactamase inhibitors
US6239164B1 (en) Pyrrolidine carboxylate and pyrrolidine amide hair revitalizing agents
DE19680256C2 (en) Use of small molecule inhibitors of rotamase activity
US6331537B1 (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
AT408187B (en) Using n-glyoxylprolylesterverbindungen in medicaments
DE69629392T2 (en) Inhibitors of cyclophilin rotamase activity of the
EP0979244B1 (en) Novel cyclosporin derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
EP0593639B1 (en) Pyrrolidine and thiazolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same
JP3163104B2 (en) New immunosuppressive compound
US7078424B2 (en) N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
WO1996040140A1 (en) Inhibitors of rotamase enzyme activity
HU217621B (en) Novel -oxoacetyl-pipecolic acid esters, their derivatives and pharmaceutical compositions containing them
PT1480961E (en) Glutaminyl based dpiv inhibitors
EP1695961A1 (en) Urea derivative, process for producing the same, and use
KR100574109B1 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
WO2004007446A1 (en) Novel azetidine derivative or salt thereof
EP0687176B1 (en) Use of riluzole for treating aids-related neural disorders
FR2700167A1 (en) Derivatives of pyrrolidine and thiazolidine, their preparation and the drugs containing them.
HU9603370A2 (en) Nse of rapamycin and derivatives thereof for the preparation of pharmaceutical compositions with neuroprotective activity
JP2003535034A (en) Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and preparation and use of the dipeptidyl peptidase iv inhibitors
FR2757520A1 (en) Derivative of cyclosporin, its preparation and pharmaceutical compositions containing the
JP2002511448A (en) Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitor
KR20150004441A (en) Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4