HRP20010866A2

HRP20010866A2 - 13-methyl-erythromycin derivatives

Info

Publication number: HRP20010866A2
Application number: HR20010866A
Authority: HR
Inventors: John Philip Dirlam; Takushi Kaneko; Hamish Alastair Irvin Mcarthur; Wei-Guo Su; Yong-Jin Wu
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1999-05-24
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2003-06-30
Also published as: DZ3045A1; CN1351608A; NO20015172L; AU3832100A; TNSN00108A1; OA11945A; PL352720A1; CZ20013733A3; HK1045523A1; US20030229031A1; CA2373117C; JP2003500414A; SK15162001A3; IS6128A; EP1180110A1; ZA200109595B; HUP0201516A2; AR020032A1; CA2373117A1; UY26161A1

Description

Pozadina izuma

Ovaj izum odnosi se na nove makrolidne spojeve, korisne kao antibakterijska i antiprotozojska sredstva kod sisavaca, uključujući ljudsko biće, kao i riba i ptica. Ovaj izum se također odnosi i na postupke dobivanja novih spojeva i farmaceutskih pripravaka koji sadrže nove spojeve. Osim toga, ovaj izum uključuje postupke liječenja bakterijskih i protozojskih infekcija primjenom novih spojeva na sisavcima, ribama i pticama kojima je potrebno takvo liječenje.

Iako su neki od 13-metil-eritromicina (također poznatih i kao 15-noreritromicini) ranije objavljivani (Kibwage i suradnici: "J. Antibiotics", svezak 40, str. 1-6, (1987.); Weber i McAlpine, US patent br. 5,141,926), to je bilo ograničeno na 15-noreritromicin C i na 6-deoksi-15-noreritromicine B i D. Osim toga, ne samo da su ti 15-noreritromicini bili uočeni kao krajnje manjinske komponente, sueksprimirane s visokim razinama "prirodnih" eritromicina (13etileritromicina), no 13-metilni pandani (15-noreritromicini A i B) najpoželjnijih i biološki najaktivnijih "prirodnih" eritromicina (eritromicin A i B) nikada ranije nisu bili izdvojeni.

Kemijsko modificiranje "prirodnih" eritromicina pokazalo se krajnje djelotvornim sredstvom povećanja biološke djelotvornosti "prirodnih" molekula. Zbog toga bi se očekivalo da će kemijske modifikacije novih eritromicina također rezultirati spojevima poželjne i povećane biološke djelotvornosti. Međunarodna patentna prijava WO 98/01546, objavljena 15. siječnja 1998., podnesena 4. srpnja 1997., opisuje općenito proizvodnju novih poliketida tehnologijom rekombinantne DNA. Primjena ovih tehnologija u dobivanju novih eritromicina, gdje se kod mnogih početne jedinice razlikuju od propionatne početne jedinice karakteristične za "prirodne" eritromicine, opisana je u uvaženoj Međunarodnoj patentnoj prijavi, koja je u fazi ispitivanja, WO 98/01571, objavljenoj 15. siječnja 1998., podnesenoj 4. srpnja 1997. Kemijsku modifikaciju ovih novih eritromicina također se opisuje u pripadnim Međunarodnim patentnim prijavama WO 99/35156, objavljenoj 15 srpnja 1999., podnesenoj 21. prosinca 1998., i WO 99/35157, objavljenoj 15. srpnja 1999.

Makrolidni antibiotici poznati su po svojoj korisnosti u liječenju širokog spektra bakterijskih i protozojskih infekcija kod sisavaca (uključujući ljudska bića), riba i ptica. Razne derivate eritromicina A, korisne kao antibiotici, navodi se u US patentnoj prijavi br. 60/049.349 podnesenoj 11. lipnja 1997., US patentnoj prijavi br. 60/046.150 podnesenoj 9. svibnja 1997., US patentnoj prijavi br. 60/063.676 podnesenoj 29. listopada 1997., US patentnoj prijavi br. 60/087.798 podnesenoj 3. lipnja 1998., US patentnoj prijavi br. 60/054.866 podnesenoj 6. kolovoza 1997., US patentnoj prijavi br. 60/063.161 podnesenoj 29. listopada 1997., US patentnoj prijavi br. 60/117.342 podnesenoj 27. siječnja 1999., US patentnoj prijavi br. 60/130.809 podnesenoj 23. travnja 1999., US patentnoj prijavi br. 60/130.912 podnesenoj 23. travnja 1999. i u US patentnoj prijavi br. 60/130.913 podnesenoj 23. travnja 1999. Svaka od navedenih US patentnih prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti. Poput drugih makrolidnih antibiotika, novi derivati eritromicina prema ovom izumu djeluju protiv infekcija izazvanih raznim gram-pozitivnim i gramnegativnim bakterijama, kao i protozoama, kako je opisano niže.

Bit izuma

Ovaj izum odnosi se na nove derivate eritromicina korisne kao antibakterijska i antiprotozojska sredstva kod sisavaca (uključujući i ljudska bića), riba i ptica. Osobito, spojevi prema ovom izumu uključuju nove derivate 13metileritromicina dobivene kemijskom modifikacijom 13-metil-eritromicina dobivenih izravnom fermentacijom. Izum se dalje odnosi na postupke dobivanja spojeva prema patentnim zahtjevima, na farmaceutske pripravke koji sadrže takve spojeve, te na postupke liječenja takvim spojevima i pripravcima.

Ovaj izum osobito se odnosi na spojeve formule 1

[image] ,

te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, gdje:

A je H ili halogen;

X se bira između -C(O)-, -CH(NR8R9)-, -CHR8NR9-, -NR9CHR8-, -C(=NR8)- i -C(=N-OR8)-, gdje se prva crtica svake od navedenih grupa X veže na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok se zadnja crtica svake od tih grupa veže na C-8 ugljik iz spoja formule 1;

Y se bira između CH2, C(O), CHF, CF2, C=C(RaRb), CHSR7, CHR7, C=S, -C(=NR8)-, -C(=N-OR8), CH(OR8), CH(OC(O)R8), CH(OC(O)Ar), CH(OC(O)NR8R9), CH(O(CRaRb)nAr), CH(OC(O)(CRaRb)nAr), CH(OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr), CH(OC(O)NR8NR8R9), CH(OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr), CH(OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr), -CH(NR8R9)-, CH(NR8C(O)R8), CH(NR8C(O)NR8R9), CH(NR8C(O)OR8), CH(S(CRaRb)nAr), -CH(NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr) i CH(NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

ili Y ima slijedeću strukturu:

[image] ;

R1 i R2 može se uzeti zasebno ili zajedno;

kada ih se uzme zasebno, R1 se neovisno bira između OR8, OC(O)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i N(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10;

kada ih se uzme zasebno, R2 se neovisno bira između OR8, O-mesila, O-tosila, OC(O)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10;

svakog od Ra i Rb neovisno se bira između H, halo i C1-C6 alkila;

Ra i Rb, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

(CRaRb)n je alkilen, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, neprekinut ili prekinut diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

kada ih se uzme zajedno, R1 i R2, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image] ;

B1 se bira između O, (CRaaRbb)m, SO2, O i NR7, gdje m je 0 ili 1;

Z se bira između (CRaaRbb)m, C(O), C(NRaa), P-ORaa, P(O)ORaa, P(O)NRaaRbb, Si(RcRd), SO, SO2, (CRaaRbb)mCO i CO(CRaaRbb)m, gdje m je 1 ili 2;

Rc i Rd se neovisno bira između C1-C8 alkila, C6-C10 arila i C4-C10 heterocikla;

Raa i Rbb se neovisno bira između H i C1-C6 alkila;

Raa i Rbb, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

kada B1 je NR7, tada B1 i R6, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika tog prstena izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

kada B1 je NR7, tada B1 i R6, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti -N=C(R7)(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10;

R1, R2 i X može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R1, R2 i X, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatna dva prstena, jedne od slijedećih struktura:

[image] ;

svakog od D, E, F i G neovisno se bira između H, halo, C1-C12 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila i CH2(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

D i E ili F i G, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

svakog od J, J1 i K neovisno se bira između C(O)R8, C(O)NR8R9, C(O)OR8, (CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10;

svakog od L, M, Q i V neovisno se bira između supstituenata grupe S;

jedan ili dva ugljika fenilnog prstena, na koji su L, M, Q i V vezani, može se zamijeniti dušikom;

R1 i X može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R1 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image] ;

R2 i X može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R2 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image] ;

R3 je OR10;

R3 i X može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R3 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image]

R3 i Y može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R3 i Y, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image] ;

R4 se bira između H, C(O)(C1-C18)alkila, C(O)Ar, OC(O)(C1-C18)alkila i OC(O)Ar, gdje alkilne ostatke navedenih grupa R4 se izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R5 se bira između H, halo, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar, (CRaRb)nAr, OR8, O(CO)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i NR8(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R5 i Y može se uzeti zajedno;

kada ih se uzme zajedno, R5 i Y, zajedno s interventnim atomima, tvore slijedeću strukturu:

[image] ;

R6 se bira između H, halo, C1-C12 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila i CH2(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

svakog od R7, R8 i R9 neovisno se bira između H i C1-C12 alkila, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6) alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R8 i R9, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6) alkila- i C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R10 se bira između C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, uz uvjet da R10 nije nesupstituirani metil;

R11 je H ili OCH3;

R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti -C(O)-, -C(=NR8)- ili -C(=N-OR8);

R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(C1C6) alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R12 se bira između C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R13 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, OR8, OC(O)R8, OC(O)(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8R9, OC(O)NR8NR8R9, OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, O(CRaRb)nAr, O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr, NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10;

svakog od R14 i R15 neovisno se bira između H i C1-C12 alkila, arilom supstituiranog C1-C12 alkila i heteroarilom supstituiranog C1-C12 alkila, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6) alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R14 i R15, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(C1C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R17 je C1-C20 alkil, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, uz uvjet da R17 nije nesupstituirani etil;

R18 se bira iz grupe koju čine aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril i heterocikloalkil;

svakog od R19 i R20 neovisno se bira iz grupe koju čine C1-C12 alkenil, C1-C12 alkinil, aril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril, gdje navedeni alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril su supstituirani ili nesupstituirani;

R19 i R20, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, kojeg se može supstituirati jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, C1-C3 alkoksi, C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkoksi, okso, C1-C3 alkil, halo-C1-C3 alkil i C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkil;

svaki Ar je neovisno 4- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje navedena heterociklička i arilna grupa su izborno supstituirane jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; i

supstituente grupe S bira se iz grupe koju čine:

(a) nitro;

(b) halogeni;

(c) hidroksi;

(d) N3;

(e) CN;

(f) CHO;

(g) C1-C10 alkoksi;

(h) C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkoksi;

(i) okso;

(j) C1-C10 alkanoil;

(k) C1-C10 alkil;

(l) C1-C12 alkil supstituiran aromatskim heterociklom;

(m) C1-C6 alkil supstituiran s O-SO2;

(n) C2-C10 alkenil;

(o) C2-C10 alkinil;

(p) C3-C10 cikloalkil;

(q) supstituirani C3-C10 cikloalkil;

(r) heterocikl;

(s) supstituirani heterocikl;

(t) aril;

(u) supstituirani aril;

(v) trialkilsilil;

(w) -C(O)R8;

(x) -C(O)R18;

(y) -C(O)OR8;

(``) -C(O)NR8R9;

(aa) -NR8R9;

(bb) -NR19R20;

(cc) -NHC(O)R8;

(dd) -NHC(O)NR8R9;

(ee) =N-O-R8;

(ff) =N-NR8R9;

(gg) =N-NR19R20;

(hh) =N-R8;

(ii) =N-R18;

(jj) =N-NHC(O)R8;

(kk) =N-NHC(O)NR8R9;

(ll) -C�N; *

(mm) -S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2;

(nn) -S(O)nR8, gdje n je 0, 1 ili 2;

(oo) -O-S(O)nR8, gdje n je 0, 1 ili 2; i

(pp) -SO2NR8R9.

Ovaj izum odnosi se na spojeve formule 1A

[image] ,

te na njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, gdje:

Rf se bira između H, -C(O)-imidazolila, C1-C12 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(O)(C1-C18)alkila, C(O)O(C1-C18)alkila, -C(O)NR8R9 i -CH2(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S;

R3 se bira između H i OR10;

R10 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, uz uvjet da R10 nije nesupstituirani metil; i

A, Y, R4, R5, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14, R15, R17, R18, R19, R20, Ra, Rb, Ar i supstituenti grupe S su definirani kao za formulu 1.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje A je H ili F. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje X se bira između -C(O)-, -CH(NH2)-, CH2NR9-, -NR9CH2- i -C(=N-OR8)-, gdje je prva crtica svake od navedenih grupa X vezana na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok je zadnja crtica svake od tih grupa vezana na C-8 ugljik iz spoja formule 1. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje X se bira između -CH2NH-, -CH2N(Me)-, N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-, gdje je prva crtica svake od navedenih grupa X vezana na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok je zadnja crtica svake od tih grupa vezana na C-8 ugljik iz spoja formule 1. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 je OH. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R2 je OH. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 je OH i R2 je OH. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 je OH, R2 je OH, A je H, i X se bira između -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-, gdje je prva crtica svake od navedenih grupa X vezana na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok je zadnja crtica svake od tih grupa vezana na C-8 ugljik iz spoja formule 1. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 je OH, R2 je OH, A je F, i X se bira između -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-, gdje je prva crtica svake od navedenih grupa X vezana na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok je zadnja crtica svake od tih grupa vezana na C-8 ugljik iz spoja formule 1. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 i R2, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura:

[image] ,

gdje Z je CH2 ili C(=O); B1 se bira između NH, NMe i CH2; i R6 je (CH2)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 010.

U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 i X, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatni prsten, slijedeće strukture:

[image] .

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R1 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, slijedeće strukture:

[image] .

[image] ,

gdje Z je CH2 ili C(=O); B1 se bira između NH, NMe i CH2; i R6 je (CH2)3Ar, gdje n je cijeli broj raspona od 010.

[image] ,

gdje Z je CH2 ili C(=O); B1 se bira između NH, NMe i CH2; R6 je (CH2)3Ar, i Ar se bira između kinolin-4-ila, 4fenil-imidazol-1-ila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila i 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R3 se bira između O(C1-C4)alkila, OCH2CH=CH-Ar i O(CH2)nAr. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje Y se bira između CH2, C(O), C=S, CH(OR8), CH(OC(O)R8), CH(OC(O)Ar), CH(OC(O)NR8R9) i CH(O(CRaRb)nAr), gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje Y ima slijedeću strukturu:

[image] .

[image] ,

gdje R12 je H, i R13 se bira između OR8, OC(O)R8, O(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8R9, OC(O)NR8NR8R9, OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr, NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji;

ili R13 je OH, i R12 se bira između CH2N3, CH2NH2, CH2NR8(CRaRb)nAr, CH2NR8R9, CH2NR8NR8R9, CH2NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, CH2NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, CH2NR8C(O)R8, CH2NR8C(O)NR8R9, CH2NR8C(O)OR8, CH2O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, CH2S(CRaRb)nAr i CH2NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji;

ili R13 je OH, i R12 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C(RaRb)C(Ra)=C(Rb)Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji;

ili R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti -C(O)-, -C(=N-OR8)- ili -C(=N-R8)-, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R14 i R15, zajedno s ugljikom na koji su vezani, tvore slijedeću strukturu:

[image] ,

gdje n i m su neovisno cijeli brojevi od 1-6; i R16 se bira između R8, C(O)R8, C(O)Ar, C(O)OR8, (CRaRb)nAr, C(O)(CRaRb)nAr, C(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, C(O)NR8R9, C(O)NR8NR8R9, C(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, C(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8NR8R9, (CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i (CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R4 je H ili Ac. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1, gdje R5 je H ili F. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje A je H ili F. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje Rf se bira između H, C(O)imidazolila, C(O)OR8, -C(O)(CH2)nAr, -C(O)NR8R9 i -C(O)NR8NR8R9, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje R3 se bira između OH, O(C2-C4)alkila, OCH2CH=CH-Ar, O(CH2)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje Y se bira između CH2, C(O), C=S, CH(OR8), CH(OC(O)R8), CH(OC(O)Ar), CH(OC(O)NR8R9) i CH(O(CRaRb)nAr), gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje Y ima slijedeću strukturu:

[image] .

[image] ,

gdje R12 je H, i R13 se bira OR8, OC(O)R8, O(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8R9, OC(O)NR8NR8R9, OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr, NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji;

ili R13 je OH i R12 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, C(RaRb)C(Ra)=C(Rb)Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, a sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji;

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje R14 i R15, zajedno s ugljikom na koji se vežu, tvore slijedeću strukturu:

[image] ,

gdje svaki od n i m je neovisno cijeli broj od 1-6, i R16 se bira između R8, C(O)R8, C(O)Ar, C(O)OR8, (CRaRb)nAr, C(O)(CRaRb)nAr, C(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, C(O)NR8R9, C(O)NR8NR8R9, C(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, C(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8NR8R9, (CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i (CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje R4 je H ili Ac. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Specifičnije izvedbe ovog izuma uključuju spojeve formule 1A, gdje R5 je H ili F. U ovoj podgrupi spojeva sve su druge varijable definirane kao u izvornoj definiciji.

Primjeri preporučljivih spojeva prema ovom izumu uključuju slijedeće spojeve:

spoj formule 1, gdje R1 je OH; R2 je OH; A je F; X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2O(CH2)2OMe)-; R4 je H; R5 je H; i Y je CH(Okladinoza),

gdje O-kladinoza predstavlja slijedeću strukturu:

[image] ;

spoj formule 1, gdje R1 i R2 zajednički tvore -OC(O)O-; A je F; X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2O(CH2)2OMe)-; R3 je OH; R4 je H; R5 je H; i Y je CH(O-kladinoza);

spoj formule 1, gdje R1 i R2 zajednički tvore -OC(O)O-; A je F; X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2O(CH2)2OMe)-; R4 je H; R5 je H; i Y je CH(O-kladinoza);

spojeve slijedećih formula:

[image]

[image] ,

gdje X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i C(=N-OCH2O(CH2)2OMe)-; i

R10 se bira između Et, n-Pr, ciklopropila, ciklobutila, COCH3, CH2CH2CH2-(4-piridila), CH2CH=CH2(4piridila), CH2CH2CH2-(4-kinolila), CH2CH=CH-(4-kinolila), CH2CH2CH2-(5-kinolila), CH2CH=CH-(5-kinolila), CH2CH2CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH=CH-(4-benzimidazolila), CH2CH2CH2(8-kinolila), CH2CH=CH(8kinolila), CH2CH2NHCH2-(4-piridila), CH2CH2NHCH2(4kinolila);

spojeve slijedećih formula:

[image]

[image] ,

gdje X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i C(=N-OCH2O(CH2)2OMe)-;

R10 se bira između Et, n-Pr, ciklopropila, ciklobutila, COCH3, CH2CH2CH2-(4-piridila), CH2CH=CH2(4piridila), CH2CH2CH2-(4-kinolila), CH2CH=CH2-(4-kinolila), CH2CH2CH2-(5-kinolila), CH2CH=CH2-(5-kinolila), CH2CH2CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH=CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH2CH2-(8-kinolila), CH2CH=CH2-(8-kinolila), CH2CH2NHCH2-(4-piridila), CH2CH2NHCH2(4kinolila);

R8 se bira između NH(CH2)2N(Me)CH2Ar, NH(CH2)2NHCH2Ar, O(CH2)N(Me)CH2Ar i O(CH2)2NHCH2Ar; i

Ar se bira između fenila, 2-metoksifenila, 4-metoksifenila, kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4fenilimidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, imidazo(4,5b)piridin-3-ila, 2-fenil-tiazol-5-ila, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila;

spojeve slijedećih formula:

[image]

[image] ,

R10 se bira između Et, n-Pr, ciklopropila, ciklobutila, COCH3, CH2CH2CH2-(4-piridila), CH2CH=CH2(4piridila), CH2CH2CH2-(4-kinolila), CH2CH=CH2-(4-kinolila), CH2CH2CH2-(5-kinolila), CH2CH=CH2-(5-kinolila), CH2CH2CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH=CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH2CH2(8-kinolila), CH2CH=CH2-(8-kinolila), CH2CH2NHCH2-(4-piridila), CH2CH2NHCH2(4kinolila);

R12 se bira između H, Me, Et, propila, ciklopropila, ciklobutila, CH2N3, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NHEt, CH2NH-n-Pr i CH2NH-ciklopropila, CH2NH-iso-propila, CH2NH(CH2)2NH2, CH2NH(CH2)2NHCH2Ar i CH2NH(CH2)2N(Me)CH2Ar; i

spojeve slijedećih formula:

[image]

[image] ,

gdje R10 se bira iz grupe koju čine Et, n-Pr, ciklopropila, ciklobutila, COCH3, CH2CH2CH2-(4-piridila), CH2CH=CH2-(4-piridila), CH2CH2CH2-(4-kinolila), CH2CH=CH2-(4-kinolila), CH2CH2CH2-(5-kinolila), CH2CH=CH2-(5-kinolila), CH2CH2CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH=CH2-(4-benzimidazolila), CH2CH2CH2-(8-kinolila), CH2CH=CH2-(8-kinolila), CH2CH2NHCH2-(4-piridila), CH2CH2NHCH2(4kinolila);

R5 je H ili F; i

X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i C(=NOCH2O(CH2)2OMe)-;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje B1 se bira između NH, O i CH2;

R5 je H ili F; i

Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin-3-ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2-fenil-tiazol-5-ila, 2piridin3iltiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2feniltiazol5ila, 2piridin3iltiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila; i

R5 je H ili F;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2feniltiazol5ila, 2piridin3iltiazol4-ila i benzimidazol-1-ila; i

R5 je H ili F;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2feniltiazol5ila, 2piridin-3-il-tiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila; i

R5 je H ili F;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

R5 je H ili F;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

R5 je H ili F;

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje R5 je H ili F,

D se bira između CH2Ar, CH2NH2, CH2NHCH2Ar, CH2OH, (CH2)3Ar, CH2OCH2Ar, CH2SCH2Ar, CH2NCH2Ar, CH2N(Me)CH2Ar i CH2OCH2-Ar; i

spojeve slijedeće formule:

[image] ,

gdje R16 se bira između H, Me, Et, n-propila, ciklopropila, ciklobutila, C(O)Me, C(O)Ar, C(O)OMe, (CH2)3Ar, (CH2)2Ar, (CH2)2NHCH2Ar i (CH2)2N(Me)CH2Ar; i

Ar se bira između fenila, kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2feniltiazol5ila, 2-piridin-3-il-tiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila;

spoja formule 1A, gdje Rf je H ili -C(O)-imidazolil; A je H ili F; R3 se bira između OH, OEt, O-ciklopropila i O-n-propila; R4 se bira između H, Ac i trimetilsilila; R5 je H ili F; i Y se bira između CH(O-kladinoze), CH(O-(4"-O-acetil)-kladinoze), CH(OH), C=O i CH(OAc).

Izvjesni spojevi formula 1 i 1A mogu imati jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma, te zbog toga mogu postojati u različitim izomernim oblicima. Ovaj izum uključuje sve čiste pojedinačne enantiomere i pojedinačne dijastereomere spojeva formula 1 i 1A, te smjese koji sadrže bilo koju kombinaciju ovih izomera. Svaki stereogeni ugljik može biti R ili S konfiguracije. Osobito, ovaj izum uključuje i R i S konfiguraciju C-2, C-8, C-9, C-10 i C11 makrolidnog prstena formule 1. Ovaj izum dalje uključuje sve E i Z konfiguracije spojeva formula 1 i 1A i njihove smjese. Iako su specifični, spojeve navedene kao primjere u ovoj prijavi može se opisati u nekoj osobitoj stereokemijskoj konfiguraciji, a također se uzima u obzir i spojeve obiju suprotnih stereokemija u svakom danom kiralnom centru ili njihove smjese. Spojevi formula 1 i 1A mogu osim toga postojati kao tautomeri. Ovaj izum uključuje sve takve čiste tautomere i njihove smjese. Ovaj izum uključuje primjenu bilo kojeg od gore navedenih spojeva ili smjesa spojeva.

Spojeve prema ovom izumu može se radi poboljšanja selektivnih bioloških svojstava modificirati odgovarajućim funkcionalnim grupama. Ovaj izum uključuje sve farmaceutski prihvatljive derivate ili predlijekove spojeve formula 1 i 1A. Ovaj izum također uključuje sve farmaceutski prihvatljive soli spojeva formula 1 i 1A.

Ovaj izum uključuje sve izotopski obilježene oblike spojeva formula 1 i 1A i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Ovi izotopski obilježeni spojevi korisni su kao istraživačko ili dijagnostičko oruđe.

Ovaj izum se također odnosi i na postupke dobivanja spoja formule 1:

[image] .

Jedan takav postupak uključuje reakciju spoja formule 3, gdje R8 je vodik, s mesil-kloridom ili mesil-kloridom i bazom, poput DBU, piridina ili trietilamina

[image] .

Drugi postupak uključuje reakciju spoja formule 50 s odgovarajućim nukleofilom, u prisustvu kiseline, kako bi se otvorilo epoksidni ostatak na položaju 4"

[image] .

Drugi postupak uključuje reakciju spoja formule 63 s R6B1NH2 ili NH2C(D)(E)C(F)(G)NH2

[image] .

Drugi postupak uključuje reakciju spoja formule 69 s C(D)(E)(O), u prisustvu kiseline, poput octene kiseline

[image] .

Drugi postupak uključuje reakciju spoja formule 82 s azidnim reagensom, poput TMS-N3, u prisustvu Lewis-ove kiseline

[image] .

Drugi postupak uključuje reakciju spoja formule 87 s R14R15C(O), u prisustvu kiseline, poput paratoluensulfonske kiseline

[image] .

Ovaj izum se također odnosi i na farmaceutski pripravak za liječenje bakterijske ili protozojske infekcije, ili poremećaja povezanog s bakterijskom ili protozojskom infekcijom. Ovaj farmaceutski pripravak sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1 ili 1A, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, i farmaceutski prihvatljivu podlogu ili razrjeđivač. Farmaceutski pripravak može sadržavati jedno ili više dodatnih sredstava antibiotičkog djelovanja ili drugog terapijskog ili proflaktičkog djelovanja.

Ovaj izum dalje uključuje postupak liječenja bakterijske ili protozojske infekcije, ili poremećaja povezanog s bakterijskom ili protozojskom infekcijom, kod ljudskih bića, drugih sisavaca, riba ili ptica kojima je potrebno takvo liječenje. Postupci prema ovom izumu uključuju primjenu na navedenom ljudskom biću, drugom sisavcu, ribi ili ptici terapijski djelotvorne količine spoja formule 1 ili 1A, njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijeka ili solvata, ili farmaceutskog pripravka koji sadrži gore definirani spoj. Ovaj izum uključuje postupke liječenja gdje se spojeve prema ovom izumu primjenjuje bilo kao jedino sredstvo, ili u kombinaciji s drugim terapijskim sredstvima.

Pacijenti koje se može liječiti spojevima formula 1 i 1A, njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, solvatima i predlijekovima, ili farmaceutskim pripravcima koji sadrže te spojeve, uključuju sisavce (osobito ljudska bića), ribe i ptice, koji pate od infekcija izazvanih raznim mikroorganizmima, uključujući gram-pozitivne i gramnegativne bakterije.

Kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, izraz "infekcija/e" uključuje "bakterijsku/e infekciju/e" ili "protozojsku/e infekciju/e", te "poremećaje povezane s bakterijskim infekcijama ili protozojskim infekcijama". Ti izrazi uključuju bakterijske infekcije i protozojske infekcije koje se pojavljuju kod sisavaca, riba i ptica, kao i na poremećaje povezane s bakterijskim infekcijama ili protozojskim infekcijama, koje se može liječiti ili spriječiti primjenom spojeva prema ovom izumu. Takve bakterijske infekcije, protozojske infekcije i poremećaji povezani s tim bakterijskom i protozojskim infekcijama uključuju slijedeće: upalu pluća, upalu srednjeg uha, upalu sinusa, upalu dušnica, upalu krajnika i upalu mastoida povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus ili Peptostreptococcus spp.; upalu ždrijela, reumatsku groznicu i glomerulonefritis povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pyogenes, streptokokima skupina C i G, Clostridium diptheriae, Corynebacterium diphtheriae ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije dišnog sustava povezane s infekcijom bakterijama Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ili Chlamydia pneumoniae; infekcije krvi i tkiva, uključujući endokarditis i osteomijelitis, uzrokovane bakterijama S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium ili E. durans, uključujući sojeve otporne na antibakterijska sredstva, poput, no ne ograničavajući se time, beta-laktama, vankomicina, aminoglikozida, kinolona, kloramfenikola, tetraciklina i makrolida; nekomplicirane infekcije kože i mekog tkiva, gnojne upale i babinju groznicu povezane s infekcijom bakterijama Staphylococcus aureus, stafilokokima pozitivnim na koagulazu (tj. S. epidermidis, S. hemolyticus itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokima skupina C-F (streptokokima sitnih kolonija), streptokokima skupine viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; nekomplicirane akutne infekcije mokraćnog sustava povezane s infekcijom bakterijama Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus stafilokoknim vrstama negativnim na koagulazu ili Enterococcus spp.; upalu mokraćne cijevi, upalu vrata materice; spolno prenosive bolesti izazvane infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neiserria gonorrheae; toksikoze povezane s infekcijom bakterijama S. aureus (trovanje hranom i sindrom toksičkog šoka), ili streptokokima skupina A, B i C; čireve povezane s infekcijom bakterijom Helicobacter pylori; sistemske febrilne sindrome povezane s infekcijom bakterijom Borrelia recurrentis; lajmsku bolest povezanu s infekcijom bakterijom Borrelia burgdorferi; upalu očne spojnice, upalu rožnice i upalu suzne vrećice povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ili Listeria spp.; bolest diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (Mycobacterium avium complex, MAC) povezanu s infekcijom bakterijama Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare; infekcije uzrokovane bakterijama Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii ili M. chelonei; upalu želuca i tankih crijeva povezanu s infekcijom bakterijom Campylobacter jejuni; crijevne protozoe povezane s infekcijom protozoom Cryptosporidium spp.; odontogenu infekciju povezanu infekcijom s streptokokima skupine viridans; hripavac povezan s infekcijom bakterijom Bordetella pertussis; plinsku gangrenu povezanu s infekcijom bakterijama Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; te aterosklerozu ili kardiovaskularnu bolest povezane s infekcijom bakterijama Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozojske infekcije te poremećaji povezani s takvim infekcijama koje se može liječiti ili spriječiti kod životinja, uključuju slijedeće: bolest dišnog sustava goveda povezanu s infekcijom bakterijama P. haemolytica., P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; crijevnu bolest goveda povezanu s infekcijom bakterijom E. coli ili protozoama (tj. kokcidijama, kriptosporidijama itd.); upalu vimena kod mliječnih krava povezanu s infekcijom bakterijama S. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium ili Enterococcus spp.; bolest dišnog sustava svinja povezanu s infekcijom bakterijama A. pleuro., P. multocida ili Mycoplasma spp.; crijevnu bolest svinja povezanu s infekcijom bakterijama E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ili Serpulina hyodysenteriae; upalu papaka kod goveda povezanu s infekcijom bakterijom Fusobacterium spp.; upalu maternice kod krava povezanu s infekcijom bakterijom E. coli; dlakave bradavice kod goveda povezane s infekcijom bakterijama Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; upalu očiju kod goveda povezanu s infekcijom bakterijom Moraxella bovis; prerani pobačaj kod krava, povezan s infekcijom protozoama (tj. neosporijem); infekcije mokraćnog sustava kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijom E. coli; infekcije kože i mekih tkiva kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama S. epidermidis, S. intermedius, stafilokokima negativnim na koagulazu ili P. multocida; i infekcije zuba ili usta kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ili Prevotella. Ostale bakterijske infekcije, protozojske infekcije i poremećaji povezani s bakterijskim ili protozojskim infekcijama koje se može liječiti ili spriječiti postupkom prema ovom izumu, navodi se u J.P. Sanford i suradnici: "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. izdanje (Antimicrobial Therapy Inc., (1996.)).

Detaljni opis izuma

Ovaj izum sadrži nove spojeve formula 1 i 1A i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, koji su antibakterijska i/ili antiprotozojska sredstva. Ovaj izum dalje uključuje postupke dobivanja štićenih spojeva, farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, i postupke liječenja uz upotrebu tih spojeva i pripravaka.

Kod ovdje prikazanih kemijskih struktura, valovita linija označava da je stereometrija u kiralnom centru, na koji je valovita linija vezana, bilo R ili S konfiguracije kada je valovita linija vezana na ugljik. Kod spoja formule 1, valovite linije na položajima 2, 8, 10 i 11 makrolidnog prstena ukazuju da ti ugljici imaju bilo R ili S konfiguraciju. Valovita linija vezana na oksimski dušik ukazuje da je oksimska geometrija bilo u E ili u Z konfiguraciji.

Izraz "halo", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na fluor, klor brom ili jod. Poželjne halo grupe su fluor, klor i brom.

Izraz "alkil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodičke radikale s nerazgranatim, prstenastim ili razgranatim ostacima, ili njihovom kombinacijom. Te alkilne grupe mogu uključivati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze. Kod cikloalkila nužna su najmanje tri ugljika u toj alkilnoj grupi. Navedeni cikloalkili mogu uključivati monocikličke ili policikličke alkilne radikale. Primjeri alkilnih radikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, tert-butil, pentil, izoamil, n-heksil, cikloheksil, adamantil, norbornil i slično.

Izraz "alkenil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje nerazgranate ili razgranate mono- ili polinezasićene alifatske ugljikovodičke radikale, s najmanje jednom dvostrukom vezom ugljik-ugljik. Primjeri alkenilnih radikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, etenil, E- i Z-propenil, izopropenil, E- i Z-butenil, E- i Z-izobutenil, E- i Z-pentenil, E- i Z-heksenil, E,E-, E,Z-, Z,E- i Z,Z-heksadienil i slične.

Izraz "alkinil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje nerazgranate ili razgranate mono- ili polinezasićene alifatske ugljikovodične radikale, s najmanje jednom trostrukom vezom ugljik-ugljik. Primjeri alkinilnih radikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, etinil, E- i Z-propinil, izopropinil, E- i Z-butinil, E- i Z-izobutinil, E- i Z-pentinil, E- i Z-heksinil i slično.

Izraz "alkoksi", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje alkil-eterske radikale, gdje je izraz "alkil" definiran gore. Primjeri pogodnih alkil-eterskih radikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, sec-butoksi, tert-butoksi i slično.

Izraz "alkanoil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje -C(O)-alkilne grupe, gdje je izraz "alkil" definiran gore.

Izraz "aril", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje organski radikal deriviran iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika. Primjeri arilnih radikala uključuju, ali nisu na njih ograničeni, fenil, naftil, indenil, indanil, azulenil, fluorenil, antracenil i slično.

Izraz "supstituiran", bilo da mu prethodi izraz "izborno" ili ne, i supstitucije sadržane u formulama prema ovom izumu, odnose se na zamjenu jednog ili više vodikovih radikala u danoj strukturi radikalom specificiranog supstituenta. Kada se više od jednog položaja u danoj strukturi može supstituirati s više no jednim supstituentom kojeg se bira iz specificirane grupe, supstituenti mogu biti bilo isti, ili različiti na svakom položaju. U nekim slučajevima, dva položaja u danoj strukturi može se supstituirati jednim zajedničkim supstituentom. Najpogodniji su supstituenti koji pojačavaju antibakterijsko i antiprotozojsko djelovanje.

Kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, "Ac" označava acetilnu grupu.

Kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, "Me" označava metilnu grupu.

Kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, "Et" označava etilnu grupu.

Izraz "4- do 10- člani heterocikl", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje aromatske i nearomatske heterocikličke grupe s jedim ili više heteroatoma, od kojih se svakog bira između O, S i N, gdje svaka heterociklička grupa ima od 4 do 10 atoma u svom sustavu prstenâ. Nearomatske heterocikličke grupe uključuju grupe sa samo 3 atoma u svom sustavu prstenâ, ali aromatske heterocikličke grupe moraju imati najmanje 5 atoma u svom sustavu prstenâ. Heterocikličke grupe uključuju benzokondenzirane sustave prstenâ i sustave prstenâ supstituirane jednom ili više okso grupa. Primjer 4- člane heterocikličke grupe je azetidinil (deriviran iz azetidina). Primjer 5- člane heterocikličke grupe je tiazol, a primjer 10- člane heterocikličke grupe je kinolinil. Primjeri nearomatskih heterocikličkih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil. Primjeri aromatskih heterocikličkih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Navedene grupe, derivirane iz gore navedenih spojeva mogu biti Cvezane ili N-vezane tamo gdje je to moguće. Tako, primjerice, grupa derivirana iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezana) ili pirol-3-il (C-vezana).

Izraz "zaštitna grupa" odnosi se na pogodnu kemijsku grupu koja se može vezati na neku funkcionalnu grupa, a zatim ukloniti u kasnijem koraku, kako bi se očuvalo netaknutom funkcionalnu grupu. Primjeri pogodnih zaštitnih grupa za razne funkcionalne grupe opisani su u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, (1991.); L. Fieser i M. Fieser: "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, (1994.); i L. Paquette: "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", , izd. John Wiley and Sons, (1995.).

Izraz "kiselina" odnosi se na akceptor elektronskog para.

Izraz "baza" odnosi se na donor elektronskog para.

Izraz "terapijski djelotvorna količina" odnosi se na količinu djelotvornu u liječenju ili ublažavanju bakterijske infekcije ili protozojske infekcije, ili poremećaja koji uključuje bakterijsku ili protozojsku infekciju, kod pacijenta, bilo kao monoterapiju, ili u kombinaciji s drugim sredstvima. Izraz "liječenje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na ublažavanje simptoma bakterijske infekcije ili protozojske infekcije, ili određenog poremećaja koji uključuje bakterijsku infekciju ili protozojsku infekciju, kod pacijenta, ili na poboljšanje u ustanovljivoj mjeri, kod takvog poremećaja. Kao što se ovdje upotrebljava, izraz "pacijent" odnosi se na sisavce (uključujući ljudska bića), ribe i ptice koji pate od bakterijske infekcije ili protozojske infekcije, ili poremećaja koji uključuje bakterijsku ili protozojsku infekciju.

Izraz "liječenje", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, označava povlačenje, ublažavanje, suzbijanje napredovanja, ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se taj izraz odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Izraz "postupak liječenja", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, odnosi se na "liječenje", kao što je definirano neposredno gore.

Izraz "farmaceutski prihvatljiva podloga" odnosi se na podlogu koju se može primijeniti na pacijentu zajedno sa spojem prema ovom izumu. Podloga ne poništava farmakološko djelovanje spoja i neotrovna je u dozama dovoljnim za unošenje terapijske količine spoja.

Kao što ih se ovdje upotrebljava, spojevi prema ovom izumu, uključujući spojeve formula 1 i 1A, definirani su tako što uključuju svoje farmaceutski prihvatljive derivate ili predlijekove. "Farmaceutski prihvatljivi derivat ili predlijek" podrazumijeva svaku farmaceutski prihvatljivu sol, ester, sol estera ili drugi derivat spoja prema ovom izumu koji, nakon primjene na primaocu, može omogućiti (izravno ili neizravno) spoj prema ovom izumu ili njegov metabolit ili ostatak. Osobito su poželjni derivati i predlijekovi koji povećavaju biološku raspoloživost spojeva prema ovom izumu, kada se te spojeve primjenjuje na pacijentu (primjerice, tako što omogućuju lakšu apsorpciju oralno primijenjenog spoja u krv), pojačavaju unos osnovnog spoja do određenog biološkog kompartimenta, povećava mu se topivost, kako bi se omogućilo primjenu injekcijama, promijenilo metabolizam ili promijenilo brzinu izlučivanja.

Spojeve formula 1 i 1A može se prevesti u predlijekove, primjerice, slobodnim amino, amido, hidroksi ili karboksilnim grupama. Primjeri takvih predlijekova uključuju spojeve gdje je aminokiselinski ostatak, ili polipeptidni lanac od dva ili više (primjerice dva, tri ili četiri) aminokiselinskih ostatka kovalentno vezan preko neke amidne ili esterske veze na slobodnu amino ili hidroksi grupu ili karboksilnokiselinsku grupu spoja formule 1 ili 1A. Aminokiselinski ostaci uključuju, ali nisu ograničeni na 20 prirodnih aminokiselina, uobičajeno označenih troslovnim simbolima, a također uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminomaslačnu kiselinu, citrulin homocistein, homoserin, ornitin i metionin-sulfon.

Također su obuhvaćeni dodatni tipovi predlijekova. Tako se, primjerice, slobodne karboksilne grupe može derivirati kao amide ili alkil-estere. Amidni ili esterski ostaci mogu uključivati grupe, koje uključuju, ali nisu na njih ograničene, hemisukcinate, fosfatne estere, dimetilaminoacetate i fosforiloksimetilkarbonile, kao što se navodi u D. Fleisher i suradnici: "Advanced Drug Delivery Reviews", svezak 19, str. 115, (1996.). Također su uključeni i karbamatni predlijekovi hidroksi i amino grupa, kao i karbonatni predlijekovi i sulfatni esteri hidroksi grupa. Također je uključeno deriviranje hidroksi grupa u obliku (aciloksi)metil- i (aciloksi)etil-etera, gdje acilna grupa može biti alkilni ester, izborno supstituiran grupama koje uključuju, ali nisu na njih ograničene, eterske, aminske i karboksilnokiselinske funkcionalne grupe, ili gdje je acilna grupa ester aminokiseline, kao što je opisano gore. Predlijekovi ove vrste opisani su u R.P. Robinson i suradnici: "J. Medicinal Chemistry", svezak 39, str. 10, (1996.).

Spojevi prema ovom izumu uključuju farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule 1 ili 1A. Izraz "farmaceutski prihvatljiva/e sol/i", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje soli kiselih i bazičnih grupa, koje se može naći u spojevima prema ovom izumu.

Spojevi prema ovom izumu bazične prirode mogu tvoriti široku paletu soli s različitim organskim i anorganskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrebljavati u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli takvih bazičnih spojeva formula 1 i 1A su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih, bisulfatnih, fosfatnih, kiselih fosfatnih, izonikotinatnih, acetatnih, laktatnih, salicilatnih, citratnih, kiselih citratnih, tartaratnih, pantotenatnih, bitartaratnih, askorbatnih, sukcinatnih, maleatnih, gentizinatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukutonatnih, glukaratnih, formijatnih, benzoatnih, glutamatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih, p-toluensulfonatnih i pamoatnih (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoatnih)) soli. Spojevi iz ovog izuma koji sadrže bazični ostatak, poput amino grupe, mogu, osim s gore navedenim kiselinama, tvoriti farmaceutski prihvatljive soli i s različitim aminokiselinama.

Spojevi prema ovom izumu kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s razni farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, osobito kalcijeve, magnezijeve, natrijeve i kalijeve soli spojeva prema predmetnom izumu.

Predmetni izum također uključuje izotopski obilježene spojeve i njihove farmaceutski prihvatljive soli, istovjetne onima navedenim u formulama 1 i 1A, s tim što je jedan ili više atoma zamijenjen atomom atomske mase ili atomskog broja različitih od atomske mase ili atomskog broja koji obično dolaze u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve prema ovom izumu uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, primjerice 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 36S, 18F odnosno 36Cl. Spojevi prema ovom izumu, njihovi predlijekovi, i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva ili navedenih predlijekova koji sadrže gore navedene izotope i/ili druge izotope drugih atoma, ulaze u opseg ovog izuma. Izvjesni izotopski obilježeni spojevi prema ovom izumu, poput onih u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi poput 3H i 14C, korisni su u testovima raspodijele lijeka i/ili supstratnog tkiva. Tricij, tj. 3H i ugljik-14, tj. 14C, osobito su pogodni zbog lakog dobivanja i detektibilnosti. Supstitucije težim izotopima, poput deuterija, tj. 2H, mogu omogućiti izvjesne terapijske prednosti zbog veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljenog poluživota in vivo ili smanjenja potrebne doze, pa zbog toga mogu biti poželjniji u nekim okolnostima. Izotopski obilježene spojeve formula 1 i 1 A prema ovom izumu, kao i njihove predlijekove, može se uglavnom dobivati postupcima navedenim niže u Shemama i/ili u Primjerima, zamjenom izotopski neobilježenog reagensa lako dostupnim izotopski obilježenim reagensom.

Spojeve prema ovom izumu lako se dobiva. Početne materijale korisne u dobivanju spojeva formula 1 i 1A može se dobiti postupcima poput onih opisanih u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998., Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01546 objavljenoj 15. siječnja 1998., Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/35156 objavljenoj 15. srpnja 1999. i Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/35157 objavljenoj 15. srpnja 1999., koje su sve ovdje uključene kao reference u cijelosti. Osobito se početne materijale može dobiti fermentacijom pogodnih organizama. Proizvodnja takvih početnih materijala uključuje manipuliranje genima biosinteze poliketida ili njihovim dijelovima, koje se može derivirati iz različitih skupina gena biosinteze poliketida.

Poliketidi su velika i strukturno raznolika klasa prirodnih produkata, koja uključuje mnoge spojeve antibiotičkih ili drugih farmakoloških svojstava, poput eritromicina, tetraciklina, rapamicina, avermektina, polieterskih ionofora i FK506. Osobito, poliketide u velikoj količini proizvode bakterije roda Streptomyces i srodne aktinomicetne bakterije. Sintetizira ih se repetitivnom kondenzacijom aciltioestera u više koraka, na način analogan biosintezi masnih kiselina. Velika strukturna različitost uočena među prirodnim poliketidima rezultat je odabira (uobičajeno) acetata ili propionata kao "početne" ili "produžne" jedinice, te različitog stupnja obrade βketo grupe uočenog nakon svake kondenzacije. Primjeri koraka obrade uključuju redukciju u βhidroksiacil, redukciju nakon koje slijedi dehidriratacija u 2-enoil-, te potpunu redukciju u zasićeni aciltioester. Stereokemijski rezultat ovih koraka obrade specificiran je za svaki ciklus produljivanja lanca.

Biosintezu poliketida započinje se grupom enzima koji tvore lanac, poznatih kao poliketid-sintaza. Za aktinomicete su opisane dvije klase poliketid-sintaza (PKS). Jedna klasa, označena kao Tip I, uključuje PKS za makrolide, eritromicin, oleandomicin, avermektin i rapamicin. Kod PKS tipa I, za svaki ciklus produljivanja poliketidnog lanca odgovorna je različita grupa ili "modul" enzima (J. Cortes i suradnici: "Nature", svezak 348, str. 176-178, (1990.); S. Donadio i suradnici: "Science", svezak 252, str. 675-679, (1991.); D.G. Swan i suradnici: "Mol. Gen. Genet.", svezak 242, str. 358-362, (1994.); D.J. MacNeil i suradnici: "Gene", svezak 115, str. 119-125, (1992.); T. Schwecke i suradnici: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", svezak 92, str. 7839-7843, (1995.)).

Izraz "modul produljivanja", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na grupu susjednih domena, od domene ketoacil-ACP sintaze (AKS) do slijedeće domene proteina nosača acila (acyl carrier protein, ACP), koja izvrši ciklus produljivanja poliketidnog lanca. Izraz "modul punjenja" upotrebljava se za označavanje svake grupe susjednih domena koje vrše punjenje početne jedinice na PKS, čineći je dostupnom domeni β-ketoacilsintaze u prvom modulu produljivanja. Duljina dobivenog poliketida promijenjena je u slučaju biosinteze eritromicina specifičnim premještanjem enzimske domene PKS, koja proizvodi eritromicin i koja omogućuje oslobađanje lanca tioesteraznim/ciklaznim djelovanjem (Cortes i suradnici: "Science", svezak 268, str. 1487-1489, (1995.); C.M. Kao i suradnici: "J. Am. Chem. Soc.", svezak 117, str. 910-9106, (1995.)).

Kao što je napomenuto u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998., grupa gena za PKS tipa 1 kodira modul punjenja, nakon kojeg slijede moduli produljivanja. Geni za PKS koji proizvodi eritromicin (poznat kao 6-deoksieritronoid B-sintaza, DEBS) sadrže tri otvorena okvira čitanja koji kodiraju DEBS polipeptide. Geni su organizirani u module posložene u po šest repetitivnih jedinica. Prvi otvoreni okvir čitanja kodira prvi multienzim ili kasetu (DEBS1), koju čine tri modula: modul punjenja i dva modula produljivanja (moduli 1 i 2). Modul punjenja sadrži jedan AT i jedan ACP.

DEBS modul punjenja ima neznatno širu specifičnost nego samo na propionat. Osobito se upotrebljava acetatne početne jedinice i in vitro i in vivo, dok je PKS koji sadrži taj modul punjenja dio PKS eksprimiranog ili u prirodnom domaćinu radi proizvodnje eritromicina, bakteriji Saccharopolyspora erythraea (vidjeti, primjerice, J. Cortes i suradnici: "Science", svezak 268, str. 1487-1489, (1995.)), ili u heterolognom domaćinu, poput bakterije Saccharopolyspora coelicolor (C.M. Kao i suradnici: "J. Am. Chem. Soc.", svezak 116, str. 11612-11613, (1994.); M.J.B. Brown i suradnici: "J. Chem. Soc. Chem. Commun.", str. 1517-1519, (1995.)). Eksperimenti in vitro, gdje se upotrebljava pročišćeni DEBS1-TE pokazali su da su propionil-CoA i acetil-CoA alternativni supstrati koji djelotvorno vrše opskrbu modula punjenja propionatnim i acetatnim početnim jedinicama (K.E.H. Wiessmann i suradnici: "Chemistry and Biology", svezak 2, str. 583-589, (1995.); R. Pieper i suradnici: "J. Am. Chem. Soc.", svezak 177, str. 11373-11374, (1995.)). Na rezultat natjecanja između acetatne i propionatne početne jedinice utječu odgovarajuće koncentracije propionil-CoA i acetil-CoA u stanici, koje prevladavaju u stanicama upotrijebljenog domaćina (vidjeti, primjerice, C.M. Kao i suradnici: "Science", svezak 265, str. 509-512, (1994.); A. Pereda i suradnici: "Microbiology", svezak 144, str. 543-553, (1995.)). To također ovisi i razini ekspresije PKS u domaćinu. Kao što je, primjerice, otkriveno u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01546 objavljenoj 15. siječnja 1998., kada se rekombinantni DEBS ili neki drugi hibrid koji sadrži DEBS modul punjenja hipereksprimira u S. erythraea, produkti su obično smjese čije se komponente razlikuju samo prisustvom acetatne ili propionatne početne jedinice.

Delecija unutar okvira kodirajućeg dijela DNA ketoreduktazne domene modula 5 u DEBS uzrokuje, kako se pokazalo, nastanak eritromicinskih analoga, 5,6-dideoksi-3-mikarozil-5-oksoeritronolida B, 5,6dideoksi5oksoeritronolida B i 5,6-dideoksi-6,6-epoksi-5-oksoeritronolida B (S. Donadio i suradnici: "Science", svezak 252, str. 675-679, (1991.)). Isto tako, promjena ostataka u aktivnom mjestu u enoil-reduktaznoj domeni modula 4 u DEBS, genetskim inženjeringom odgovarajuće PKS-kodirajuće DNA i njeno uvođenje u S. erythraea uzrokuje, kako se pokazalo, proizvodnju 6,7-anhidroeritromicina C (S. Donadio i suradnici: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", svezak 90. str. 7119-7123, (1993.)). Međunarodna patentna prijava WO 93/13663, koja je ovdje u cjelini uključena kao referenca, opisuje dodatne tipove manipulacije DEBS gena koje mogu rezultirati izmijenjenim poliketidima. Ipak, za mnoge od takvih pokušaja pokazalo se da su neproduktivni (C.R. Hutchinson i I. Fuji: "Annu. Rev. Microbiol.", svezak 49, str. 201-238, na str. 231, (1995.)).

Otkriven je cjelokupni DNA slijed genâ bakterije Streptomyces hygroscopicus, koji kodiraju modularni PKS tipa I, koji upravlja biosintezom rapamicina, makrocikličkog imunosupresivnog poliketida (T. Schwecke i suradnici: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", svezak 92, str. 7839-7842, (1995.)). Ovaj slijed DNA deponiran je u EMBL/Genbank Database, pod pristupnim brojem X86780.

Također su otkriveni sljedovi DNA nekoliko skupina gena za PKS tipa I, koji upravljaju proizvodnjom 16 članih makrolidnih poliketida, uključujući tilozinski PKS iz bakterije Streptomyces fradiae (EP 0 791 655 A2), nidamicin PKS iz bakterije Streptomyces caelestis (S.J. Kavakas i suradnici: "J. Bacteriol.", svezak 179, str. 75157522, (1998.)) i spiramicin PKS iz bakterije Streptomyces ambofaciens (EP 0 791 655 A2). Moduli punjenja ovih skupina PKS gena razlikuju se od modula punjenja za DEBS i avermektinski PKS time što uključuju domenu koja sliči KS domenama modula produljivanja, uz uobičajenu AT domenu i ACP. Dodatna Nterminalna domena slična KS nazvana je KSq, stoga što se u svakom slučaju razlikuje od produžnog KS glutaminskim ostatkom (Q u jednoslovnom obilježavanju) umjesto cisteinskog ostatka na aktivnom mjestu, bitnom za djelovanje β-ketoacil-ACP-sintaze. Kraticu ATq ovdje se jednostavno upotrebljava radi razlikovanja od AT domena koje se nalaze izravno C-terminalno od KSq iz produžnih AT. Oznaka nema nikakvo drugo značenje.

PKS za izvjesne 14- člane makrolide (osobito oleandomicinski PKS iz bakterije Streptomyces antibioticus), a također i PKS za izvjesne polieterske ionoforne poliketide (osobito vjerojatni monenzinski PKS iz bakterije Streptomyces cinnamonensis), isto tako imaju domenu punjenja koja uključuje KSq domenu, ATq domenu i ACP.

KSq domena tilozinskog PKS i povezana ATq domena zajedno su odgovorne za veoma specifičnu proizvodnju propionatnih početnih jedinica. To će reći, ATq je specifična za punjenje metilmalonil-CoA, a KSq je specifična za veoma specifičnu dekarboksilaciju enzimski vezane metilmalonatne jedinice, radi dobivanja propionatne jedinice. Ova se propionatna jedinica veže na ACP domenu modula punjenja i odgovarajuće se postavlja, kako bi je se prenijelo do KS modula 1 produljivanja radi započinjanja produljivanja lanca. Na sličan su način ATq i susjedni KSq spiramicinskog i nidamicinskog PKS odgovorni za specifično punjenje malonatnih jedinica i za njihovu potonju specifičnu dekarboksilaciju, radi dobivanja acetatnih početnih jedinica za produljivanje poliketidnog lanca.

Druga klasa PKS, nazvana Tip II, uključuje sintaze aromatskih spojeva. PKS tipa II uključuju samo jednu grupu aktivnih enzima za produljivanje lanca, a po potrebi ih se ponovo upotrebljava u slijedećim ciklusima (M.J. Bibb i suradnici: "EMBO J.", svezak 8, str. 2727-2736, (1989.); D.H. Sherman i suradnici: "EMBO J.", svezak 8 str. 2717-2725, (1989.); M.A. Fernandez-Moreno i suradnici: "J. Biol. Chem.", svezak 267, str. 19278-19290, (1992.)). "Produljivačke" jedinice za PKS tipa II obično su acetatne jedinice. Prisustvo specifičnih ciklaza određuje pogodan put ciklizacije cjelovitog lanca u aromatski produkt (C.R. Hutchinson i I. Fuji: "Annu. Rev. Microbiol.", svezak 49, str. 201-238, (1995.)).

Minimalan broj domena potrebnih za produljivanje lanca na PKS tipa II prilikom ekspresije u stanici domaćinu bakterije S. coelicolor definiran je, primjerice, u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 95/08548, tako da uključuje slijedeća tri polipeptida, koji su produkti gena actI: (1) jedan KS, (2) jedan polipeptid označen kao CLF s potpunom sličnošću aminokiselinskih sljedova s KS, ali u kojem bitan ostatak u aktivnom mjestu KS, cisteinski ostatak, je supstituiran ili jednim glutaminskim ostatkom ili, u slučaju PKS za pigment spora, poput produkta gena whiE (K.F. Chater i N.K. Davis: "Mol. Microbiol.", svezak 4, str. 1679-1691, (1990.)), jednim glutamatnim ostatkom, i (3) jedan ACP.

Uvođenjem klonova DNA koji kodiraju jedan PKS Tipa II u drugi soj koji sadrži različitu skupinu gena za PKS tipa II dobiveni su hibridni poliketidi. Tako, primjerice, DNA derivirana iz skupine gena za aktinorodin, plavo obojeni poliketid iz bakterije S. coelicolor, unijeta je u soj Streptomyces galileus, soj koji proizvodi antrakinonski poliketid (P.L. Bartel i suradnici: "J. Bacteriol.", svezak 172, str. 4816-4826, (1990.)).

Osim toga, Međunarodna patentna prijava WO 95/08548 opisuje proizvodnju hibridnih poliketida zamjenom aktinorodinskih PKS gena heterolognom DNA od drugih skupina gena za PKS tipa II. Međunarodna patentna prijava WO 95/08548 također opisuje konstrukciju soja S. coelicolor, koji, uglavnom, ne sadrži skupine prirodnih aktinorodinskih gena, kao i primjenu u tom soju plazmidnog vektora pRM5, deriviranog iz vektora SCP2* niskog broja kopija, izdvojenog iz bakterije S. coelicolor (M.J. Bibb i D.A. Hopwood: "J. Gen. Microbiol.", svezak 126, str. 427, (1981.)), gdje se DNA, koja kodira heterologni PKS može eksprimirati pod kontrolom divergentne actI/actIII promotorske regije skupine aktinorodinskih gena (M.A. Fernandez-Moreno i suradnici: "J. Biol. Chem.", svezak 267, str. 19278-19290, (1992.)). Plazmid pRM5 također nosi DNA iz skupine gena za biosintezu akinorodina, koja kodira gene za specifični aktivatorski protein, ActII-orf4. ActII-orf4 protein je potreban za transkripciju gena pod kontrolom actI/actII dvosmjernog promotora i aktivira ekspresiju gena u vegetativnom miceliju, tijekom prijelaza iz faze rasta u stacionarnu fazu (S.E. Hallam i suradnici: "Gene", svezak 74, str. 305-320, (1988.)).

Poznato je da se skupine Tipa II u rodu bakterija Streptomyces aktiviraju na aktivatorskim genima specifičnim za put (K.E. Narva i J.S. Feitelson: "J. Bacteriol.", svezak 172, str, 326-333, (1990.); K.J. Stutzman-Engwall i suradnici: "J. Bacteriol.", svezak 174, str, 144-154, (1992.); M.A. Fernandez-Moreno i suradnici: "Cell", svezak 66, str. 769-780, (1991.); E. Takano i suradnici: "Mol. Microbiol.", svezak 6, str. 2797-2804, (1992.); E. Takano i suradnici: "Mol. Microbiol.", svezak 7, str. 837845, (1992.)). Genski produkt DnrI komplementira mutaciju u actII-orf4 genu bakterije S. coelicolor, što ukazuje da proteini DnrI i ActII-orf4 djeluju na isti cilj. Opisan je gen (srmR) (EP 0 524 832 A2), smješten skupine PKS gena Tipa I za makrolidni poliketid spiramicin. Ovaj gen specifično aktivira proizvodnju makrolidnog antibiotika spiramicina, ali nisu nađeni drugi primjeri takvog gena. Isto tako nisu opisani homolozi ActII-orf4/DnrI/RedD porodice aktivatora koji djeluju na gene PKS tip II.

Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., Međunarodna patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., Međunarodna patentna prijava WO 99/35156 objavljena 15. srpnja 1999. i Međunarodna patentna prijava WO 99/35157 objavljena 15. srpnja 1999., opisuju konstrukciju grupe hibridnih PKS gena i primjenu takvih grupa u dobivanju raznih poliketida korisnih kao početni materijali za dobivanje spojeva prema ovom izumu. Tako, primjerice, Međunarodna patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje općenito dobivanje grupe hibridnih PKS gena koja uključuje modul punjenja i najmanje jedan modul produljivanja. Module PKS gena može se smatrati elementima konstrukcije enzimskih sustava, što znači novih eritromicinskih produkata, traženih tipova. To u općem slučaju zahtijeva izbacivanje i sklapanje modula i višemodulskih grupa. Logična mjesta za stvaranje i cijepanje međumodulskih veza nalaze se u veznim regijama između modula. Međutim, može biti poželjno da se cijepanje i vezanje stvarno vrši unutar domena (tj. dijelova koji kodiraju enzime) blizu njihovih rubova. DNA je ovdje visoko konzervativna između svih modularnih PKS, pa to može pomoći u konstruiranju hibrida koje se može transkribirati. To također može pomoći u održavanju razmaka između aktivnih mjesta kodiranih enzima, što može biti važno. Tako, primjerice, Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje dobivanje hibridnog gena zamjenom ery modula punjenja avr modulom punjenja, gdje se ery modul uklanja zajedno s malim dijelom susjedne KS domene. Početak KS domene (dosta udaljen od aktivnog mjesta) vrlo je konzervativan i zato omogućuje pogodno mjesto nadovezivanja kao alternativu za veznu regiju između domene punjenja i početka KS domene. Isječeni ery modul potom se zamjenjuje avr modulom punjenja.

U stvari, kada se supstituira modul punjenja, može biti pogodno zamijeniti ne samo domene modula punjenja (obično AT i ACP), već i KS na početku slijedećeg modula produljivanja. Obično isječeni modul punjenja treba omogućiti jedan propionatni starter, a zamjena mora omogućiti ili više različitih startera. Propionat se, međutim, može dovesti u KS modul produljivanja iz zalihe propionata u stanici domaćinu, što može dovesti do razrjeđivanja traženih produkata. To se može u velikoj mjeri spriječiti supstitucijom produljenog modula punjenja koji sadrži cijelu, ili najveći dio KS domene. Mjesto nadovezivanja može biti u krajnjoj domeni KS gena, na početku slijedećeg AT gena ili u veznoj regiji između njih.

Kako bi se osiguralo odgovarajući opseg novih poliketida korisnih kao početni materijali za predmetni izum, može se konstruirati razne vrste grupa hibridnih PKS gena. Tako, primjerice, Međunarodna patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje konstrukciju grupe hibridnih PKS gena koja sadrži modul punjenja široke specifičnosti (vidjeti također i A.F.A. Marsden i suradnici: "Science", svezak 279, str. 199-202, (1998.)). Međunarodna patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., osobito opisuje prebacivanje avr modula punjenja široke specifičnosti na prvu multienzimsku komponentu DEBS umjesto normalnog modula punjenja. Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje izvjesne nove poliketide koje se može dobiti taj grupom hibridnih PKS gena.

Patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., dalje opisuje konstrukciju sklopa hibridnih PKS gena prebacivanjem modula punjenja za rapamicinski PKS na prvu multienzimsku komponentu DEBS, umjesto normalnog modula punjenja. Modul punjenja rapamicinskog PKS razlikuje se od modula punjenja DEBS i avermektinskog PKS time što sadrži kao prirodnu početnu jedinicu 3,4-dihidroksicikloheksankarboksilnu kiselinu i može se aktivirati in situ na domeni PKS punjenja, sa ili bez reduciranja ER domenom prenijetom do ACP, radi unutarmolekulskog punjenja KS modula produljivanja 1.

Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., ukazuje na mogućnost određivanja specifičnosti prirodnog modula punjenja za neprirodne početne jedinice i upotrebe modula punjenja blaže specifičnosti u dobivanju novih poliketida. Prema tome, Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje neočekivanu sposobnost ery modula punjenja da uključi neprirodne karboksilne kiseline i njihove derivate, kako bi se dobilo nove eritromicine u sojevima koji proizvode eritromicin, a sadrže samo DEBS gene.

Isto tako može vršiti izmjene u poliketidnom produktu zamjenom modula produljivanja modulom produljivanja koji daje ketidnu jedinicu različitog oksidacijskog stanja i/ili različite stereokemije. Općenito se smatra da stereokemiju metilnih grupa u poliketidnom lancu određuje AT. U stvari, ta stereokemija je svojstvo drugih domena PKS, te se može varirati samo zamjenom tih domena, pojedinačno ili zamjenom modula. Metilni i druge supstituente može se dodavati ili uklanjati zamjenom AT domene ili potpunom zamjenom modula.

Tehniku zamjene modula produljivanja može se kombinirati s tehnikom zamjene modula punjenja ili primjenom blaže specifičnosti na supstrat ery modula punjenja, kako bi se dobilo široki raspon novih eritromicina. Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje primjenu takvih tehnika u dobivanju novih eritromicina u netransformiranim organizmima. Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., također opisuje sklopove gena, vektore koji sadrže takve sklopove gena i transformirane organizme koji ih mogu izražavati, kako bi se dobilo nove eritromicine.

Međunarodna patentna prijava WO 00/00500 objavljena 6. siječnja 2000, ukazuje na mogućnost konstrukcije sklopa hibridnih PKS gena zamjenom genetskom materijal koji kodira prirodnu početnu jedinicu genima koji kodiraju traženu početnu jedinicu. Tu tehniku može se upotrijebiti u dobivanju 14- članih makrolida s traženom početnom jedinicom, svodeći na minimum stvaranje nusprodukata koji sadrže drugačiju početnu jedinicu. Međunarodna patentna prijava WO 00/00500 objavljena 6. siječnja 2000, osobito otkriva postupak sinteze novih, 14- članih poliketida, koji uglavnom, sadrže isključivo acetatnu početnu jedinicu, opskrbljujući PKS multienzim koji sadrži modul punjenja oblika KSq-ATq-ACP koji specifično osigurava traženu acetatnu početnu jedinicu. Taj postupak može obuhvatiti osiguravanje nukleinske kiseline koja kodira PKS multienzim i njeno unošenje u organizam, gdje je se može eksprimirati. Osim toga, dodatni postupci mogu biti otkriveni u WO 00/00618 objavljenoj 6. siječnja 2000, koja je ovdje uključena kao referenca.

U modulu punjenja tipa KSq-ATq-ACP, domene ili njihovi dijelovi može se derivirati iz njega samog, ili iz različitih izvora, i mogu sadržavati bilo prirodne, bilo umjetne domene. Tako, primjerice, ATq domenu može se zamijeniti AT domenom deriviranom iz bilo kojeg modula produljivanja PKS tipa I, sa specifičnošću za punjenje malonatnih jedinica, sve dok se KSq domenu bira s odgovarajućom specifičnosti na malonatne jedinice. Osobito su za tu svrhu pogodne komponente PKS za biosintezu eritromicina, metilmicina, oleandomicina, tilozina, spiramicina, midekamicina i nidamicina, za koje je sve genska i modularna organizacija bar djelomično poznata. Osobito pogodni izvori gena koji kodiraju modul tipa KSq-ATq-ACP moduli su punjenja za oleandomicin, spiramicina, nidamicin, metilmicin i monenzin, specifični za punjenje malonatnih jedinica, koje se potom dekarboksilira u acetatne početne jedinice.

Alternativno, Međunarodna patentna prijava WO 00/00500 objavljena 6. siječnja 2000, ukazuje da se KSq domena modula punjenja tipa KSq-ATq-ACP može supstituirati jednim CLF polipeptidom PKS tipa II. CLF, osim bilo kojih drugih aktivnosti koje može posjedovati, analog je KSq domene i može djelovati kao dekarboksilaza na vezane malonatne jedinice.

Modul punjenja tipa KSq-ATq-ACP može se vezati za hibridni PKS dobiven, primjerice, kao u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01546 objavljenoj 15. siječnja 1998. i Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998. Osobito je pogodno priključiti takav modul punjenja sklopovima gena koji kodiraju hibridne PKS-ove koji proizvode nove derivate 14- članih makrolida.

Kao što je, primjerice, opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01546 objavljenoj 15. siječnja 1998., proizvodnja novih poliketida, namijenjenih upotrebi kao početnih materijala u predmetnom izumu, može također uključit primjenu transformiranih organizama sposobnih modificirati početne produkte, primjerice provođenjem svih ili nekih od biosintetskih modifikacija normalnih u proizvodnji eritromicina. Može se upotrijebiti mutantne organizme kod kojih su neki od normalnih putova blokirani, primjerice u proizvodnji produkata bez jedne ili više "prirodnih" hidroksi grupa ili šećernih grupa. Vidjeti, primjerice, Međunarodnu prijavu WO 91/16334 ili Weber i suradnici: "J. Bacteriol.", svezak 164, str. 425-433, (1985.), gdje su oba dokumenta ovdje uključena kao reference u svojoj cijelosti. Alternativno se može upotrijebiti organizme kod kojih su neki od normalnih putova hipereksprimirani, kako bi se prevladalo moguće korake koji ograničuju brzinu proizvodnje traženog produkta. Vidjeti, primjerice, Međunarodnu prijavu WO 97/06266, koja je ovdje uključena kao referenca u svojoj cijelosti.

Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., Međunarodna patentna prijava WO 98/01546 objavljena 15. siječnja 1998., Međunarodna patentna prijava WO 99/35156 objavljena 15. srpnja 1999., Međunarodna patentna prijava WO 99/35157 i Međunarodna patentna prijava WO 00/00500 objavljena 6. siječnja 2000, opisuju niz novih eritromicinskih analoga koje se može dobiti na osnovu gore navedeno. Ove prijave isto tako opisuju postupke u dobivanju takvih novih poliketida. U najjednostavnijem postupku, neprirodne početne jedinice (najbolje, ali na njih ograničeno, analozi karboksilnih kiselina neprirodnih početnih jedinica) unosi se u netransformirane organizme sposobne proizvesti eritromicine. Poželjan pristup uključuje unošenje početne jedinice u fermentacijski bujon organizma koji proizvodi eritromicine. Taj je pristup djelotvorniji kod transformiranih organizama sposobnih proizvesti eritromicine. Alternativno, analog početne jedinice može se unositi u pripravke netransformiranih ili transformiranih organizama koji proizvode eritromicin, primjerice frakcionirane ili nefrakcionirane pripravke razbijenih stanica.

Po drugom postupku, jedan ili više segmenta DNA koja kodira pojedinačne module ili domene u heterolognom PKS tipa I ("donorski" PKS) može se upotrijebiti radi zamjene DNA koja kodira pojedinačne module odnosno domene unutar DEBS genâ organizma koji proizvodi eritromicin. Moduli punjenja i moduli produljivanja derivirani iz prirodnih ili neprirodnih PGS pogodni su za ovaj "donorski" PKS. Osobito su u ovu svrhu pogodne komponente PKS tipa I za biosintezu eritromicina, rapamicina, avermektina, tetronazina, oleandomicina, monenzina, amfotericina i rifamicina, za koje je poznata genska i modularna organizacija putem analize genskih sljedova, barem djelomice. Osobito pogodni primjeri modula punjenja donorskog PKS moduli su punjenja s blaže specifičnosti, primjerice modul punjenja PKS za dobivanje avermektina, iz bakterije Streptomyces avermitilis, zatim moduli neuobičajene specifičnosti, primjerice moduli punjenja PKS koji proizvode rapamicin, FK506 i askomicin, a koji svi prirodno prihvaćaju početnu jedinicu deriviranu iz šikimata; ili moduli punjenja koji prvenstveno proizvode polipeptide s traženom početnom jedinicom, poput acetata, primjerice moduli punjenja tipa KSq-ATq-ACP. Neočekivano je utvrđeno da, prilikom uzgoja u pogodnim uvjetima, i netransformirani i genetski obrađeni organizmi koji proizvode eritromicin proizvode neprirodne eritromicine i, po potrebi, produkte se podvrgava istoj obradi kao i prirodni eritromicin.

Dodatni postupak zahtjeva unošenje plazmida koji sadrži DNA donorskog PKS u stanicu domaćina. Stanica domaćin može jednostavno da sadržavati plazmid, ili se plazmid može integrirati u stanični genom. Plazmid s int slijedom integrirat će se u specifično vezno mjesto (att (attatchment)) na kromosomu stanice domaćina. Tako Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje integraciju takvog plazmida u DEBS gene na kromosomu soja koji proizvodi eritromicin homolognom rekombinacijom, kako bi se dobilo hibridni PKS. Poželjna je izvedba kada DNA donorskog PKS sadrži segment koji kodira modul punjenja, tako da taj modul punjenja bude povezan s DEBS genima na kromosomu. Takav hibridni PKS proizvodi, prilikom uzgoja u pogodnim uvjetima, vrijedne i nove eritromicinske produkte, kao što je opisano, primjerice, u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998. Radi ilustracije, kada je modul punjenja DEBS zamijenjen avr modulom punjenja, novi eritromicinski produkti sadrže početnu jedinicu tipičnu za one koje upotrebljava avermektinski PKS.

Međunarodna patentna prijava WO 98/01571 objavljena 15. siječnja 1998., opisuje neočekivani i iznenađujući nalaz da transkripcija bilo kojeg hibridnog eritromicinskog gena može specifično i značajno porasti kada se hibridne geni stavi pod kontrolu promotora gena za PKS tipa II, povezane s aktivatorskim genom specifičnim za taj promotor. Takvi specifični porasti prinosa vrijednog eritromicinskog produkta također su opaženi kod prirodnog eritromicinskog PKS, stavljenog pod kontrolu promotora za PKS tipa II i aktivatorskog gena.

U jednoj izvedbi traženi geni, smješteni na jednom plazmidu deriviranom iz SPC2*, stavljeni su pod kontrolu dvosmjernog actI promotora, deriviranog iz skupine gena za biosintezu aktinorodina, iz bakterije S. coelicolor. U ovoj izvedbi, vektor također sadrži strukturni gen koji kodira specifičan aktivatorski protein ActII-orf4. Rekombinantni plazmid unosi se u bakteriju S. erythraea pod uvjetima gdje se bilo unijeti PKS geni, ili PKS geni koji se već nalaze u soju domaćinu, eksprimiraju pod kontrolom actI promotora. Ti sojevi proizvode traženi eritromicinski produkt, a aktivatorski gen zahtijeva samo prisustvo specifičnog promotora radi povećanja transkripcijske djelotvornost uz pomoć promotora.

Rekombinantni sojevi mogu proizvesti količine eritromicinskog produkta više nego deset puta veće od onih kada su isti PKS geni pod kontrolom prirodnog promotora. Specifični eritromicinski produkt također se rano proizvodi, radije u rastućoj kulturi nego samo tijekom prijelaza iz faze rasta u stacionarnu fazu. Tako, kada je genetski obrađena stanica S. erythraea, aktivator i promotor derivira se iz skupine aktinorodinskih PKS gena, a actI/actII-orf4 regulirana skupina ery PKS gena smještena je na kromosomu iza mjesno specifične integracije plazmidnog vektora niskog broja kopija, uzgoj stanica u pogodnim uvjetima može dati više nego deset puta veću količinu produkta 14- članog makrolida, nego što daje odgovarajući soj koji nije pod takvom heterolognom kontrolom. Kada su u tako genetski obrađenim stanicama PKS geni pod ovom heterolognom kontrolom hibridni geni za PKS tipa I, čija je struktura ovdje opisana, može se dobiti više no deset puta veći prinos produkta hibridnog poliketida nego što se dobiva od istih hibridnih gena za PKS tipa I, koji nisu pod takvom kontrolom. Osobito se uočava, kada skupina hibridnih gena za PKS tipa I je DEBS, gdje je ery modul punjenja zamijenjen avr modulom punjenja, desetostruko povećanje ukupne količine novih 14- članih makrolida dobivenih iz genetski obrađenih stanica, prilikom uzgoja u pogodnim uvjetima, kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998.

Pogodan i preporučljiv način uzgoja netransformiranih i genetski obrađenih stanica koje proizvode eritromicin, kao i pogodan i preporučljiv način deriviranja, identifikacije i praktične upotrebe novih eritromicina, potpunije su opisani, primjerice, u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998.

Netransformirani ili transformirani organizmi, korisni u gore opisanim postupcima i koji mogu proizvoditi eritromicine, uključuju, ali nisu njima ograničeni, bakterije Saccharopolyspora sp., Streptomyces griseoplanus, Nocardia sp., Micromonospora sp., Arthobacter sp., i S. antibioticus, ali izuzimajući S. coelicolor. S tim u vezi, osobito su pogodni netransformirani i transformirani sojevi bakterije S. erythraea, primjerice NRRL 2338, 18643, 21484. Pogodni transformirani sojevi su oni gdje je eritromicinski modul punjenja zamijenjen modulom punjenja proizvođača avermektina, S. avermitilis, ili proizvođača rapamicina, S. hygroscopicus.

Pogodan postupak u dobivanju početnih spojeva za ovaj izum zahtijeva fermentaciju odgovarajućeg organizma u prisustvu karboksilne kiseline formule R17CO2, gdje R17 je definiran u patentnom zahtjevu 1. Karboksilnu kiselinu dodaje se u fermentacijsku smjesu tijekom inokulacije, ili u intervalima tijekom fermentiranja. Proizvodnja poliketida koji mogu biti korisni u dobivanju spojeva prema ovom izumu, može se pratiti uzimanjem uzoraka iz fermentacijske smjese, ekstrakcijom organskim otapalom i praćenjem pojave početnih spojeva kromatografijom, primjerice visokotlačnom tekućinskom kromatografijom. Inkubaciju se nastavlja sve dok prinos početnog spoja na bude maksimalan, obično tijekom 4 do 10 dana. Poželjna količina svakog dodavanja karboksilne kiseline ili njenog derivata između 0,05 i 4,0 g/l. Najbolje prinose početnih spojeva obično se postiže postupnim dodavanjem kiseline ili njenog derivata fermentacijskoj smjesi, primjerice svakodnevnim dodavanjem tijekom nekoliko dana. Medij koji se upotrebljava za fermentaciju može biti neki uobičajeni kompleksni medij, koji sadrži iskoristive izvore ugljika, dušika i mikroelemenata.

Treba imati na umu se da postupci dobivanja početnih materijala, kao što su opisani u Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01571 objavljenoj 15. siječnja 1998., Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 98/01546 objavljenoj 15. siječnja 1998., Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/35156 objavljenoj 15. srpnja 1999., Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 99/35177 i Međunarodnoj patentnoj prijavi WO 00/00500 objavljenoj 6. siječnja 2000, nisu ograničeni na specifične detalje primjera u tim prijavama.

Dobivanje spojeva prema ovom izumu prikazano je na slijedećim Shemama 1 do 20.

Shema 1

Shema 1 opisuje opću sintezu spojeva formule 1, gdje X je -C(=N-OR8) ili -CH(NR8R9). Polazne spojeve formule 2 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Reakcija spojeva formule 2 s R8O•NH2HCl, u prisustvu baze poput trietilamina ili piridina, može dati spoj formule 3. Redukcijom spojeva formule 3, gdje R8 je H, reducensom ili katalitičkim hidrogeniranjem, može se dobiti amine formule 4, koje se može prevesti u spojeve formule 5 redukcijskim alkiliranjem ili izravnim alkiliranjem.

[image]

Shema 2

Shema 2 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje X je NR9CHR8-. Polazne spojeve formule 6 može se dobiti prema Shemi 1. Spojeve formule 6 može se prevesti u spojeve formule 8 preko spojeva formule 7, Beckmannovom pregradnjom, kao što je opisano u Yamamoto i suradnici (vidjeti B.M. Trost: "Comprehensive Organic Transformations", svezak 4, str. 763-794 (u daljnjem tekstu "Trost"); Yamamoto i suradnici: "J. Amer. Chem. Soc.", str. 7368, (1981.) (u daljnjem tekstu "Yamamoto, (1981.)"). Spojeve formule 8, gdje R8 je vodik, može se dobiti uglavnom istim postupkom kao u Yamamoto i suradnici: "Tetrahedron Letters", svezak 24, str. 4711, (1983.) (u daljnjem tekstu "Yamamoto, (1983.)"). Spojeve formule 8 može se podvrgnuti redukcijskom alkiliranju ili izravnom alkiliranju, kako bi se dobilo spojeve formule 9.

[image]

Shema 3

Shema 3 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje X je -CHR8NR9-. Polazne spojeve formule 10 može se dobiti prema Shemi 1 ili dobiti iz oksima formule 6, bazom izazvanom epimerizacijom (vidjeti R.R. Wilkening i suradnici: "Bioorganic & Med. Chem. Lett.", svezak 3, str. 1287-1292, (1993.) (u daljnjem tekstu "Wilkening")). Spojeve formule 10 može se prevesti u spojeve formule 12 preko spojeva formule 11 Beckmann-ovom pregradnjom, kao što je opisano u Yamamoto i suradnici (vidjeti Trost, str. 763-794; Yamamoto, (1981.), str. 7368). Spojeve formule 12, gdje R8 je vodik, može se dobiti uglavnom istim postupcima kao u Yamamoto, (1983.), str. 4711. Spojeve formule 12 može se podvrgnuti redukcijskom alkiliranju ili izravnom alkiliranju, kako bi se dobilo spojeve formule 13.

[image]

Shema 4

Shema 4 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje X je -NR9CH2-. Početni spoj formule 14 može se dobiti iz 13metil-eritromicina A prema Shemi 1. Prevođenje spoja formule 14 u spoj formule 17 može se provesti uglavnom istim postupcima, kao što je opisano u S. Djokic i suradnici: "J. Chem. Soc., Perkin Trans. I", str. 1881-1890, (1986.); i M. Bright i suradnici: "J. Antibiotics", svezak 41, str. 1029, (1998.). Spoj formule 15 može se dobiti iz spoja formule 14 Beckmann-ovom pregradnjom. Redukcijom spoja formule 15 može se dobiti spoj formule 16, kojeg se može podvrgnuti redukcijskom alkiliranju ili izravnom alkiliranju, kako bi se dobilo spojeve formule 17. Spojeve formule 18 može se dobiti iz spojeva formule 17 raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 5

Shema 5 opisuje još jednu sintezu spojeva formule 1, gdje X je -NR9CH2-. Početni spoj formule 19, gdje R10 nije vodik, može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A prema Shemi 8, opisanoj niže. Prevođenje spojeva formule 19 u spojeve formule 22 može se provesti uglavnom istim postupcima kao što je opisano u A. Dennis i suradnici: "Bioorganic & Med. Chem. Lett.", str. 2427-2432, (1998.); i S.T. Waddell i suradnici: "Bioorganic & Med. Chem. Lett.", str. 1321-1326, (1998.). Spojeve formule 19 može se podvrgnuti Beckmann-ovoj pregradnji, kako bi se dobilo spojeve formule 20, koje se može reducirati, kako bi se dobilo spojeve formule 21. Redukcijskim alkiliranjem ili izravnim alkiliranjem može se dobiti spojeve formule 22. Spojeve formule 18 može se dobiti iz spojeva formule 22 raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 6

Shema 6 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje X je -CH2NR9-. Početni spoj formule 23 može se dobiti iz 13metil-eritromicina A prema Shemi 1, ili bazom izazvanom epimerizacijom oksima formule 14 (vidjeti Wilkening, str. 1287-1292). Prevođenje spojeva formule 23 u spojeve formule 27 može se provesti uglavnom istim postupcima opisanim u Wilkening, str. 1287-1292. Beckmann-ovom pregradnjom spojeva formule 23 može se dobiti smjesa spojeva formula 24 i 25, a oba se može reducirati, kako bi se dobilo spoj formule 26, katalitičkim hidrogeniranjem ili reducensom. Redukcijsko alkiliranje ili izravno alkiliranje spoja formule 26 daje spojeve formule 27, koje se može prevesti u spojeve formule 28 raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 7

Shema 7 opisuje još jednu sintezu spojeva formule 1, gdje X je -CH2NR9-. Polazne spojeve formule 29, gdje R10 nije vodik, može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A prema Shemi 8, opisanoj niže, ili bazom izazvanom epimerizacijom oksima formule 19, gdje R10 nije vodik (vidjeti Wilkening, str. 1287-1292). Prevođenje spojeva formule 29 u spojeve formule 33 može se provesti uglavnom istim postupcima opisanim u Wilkening, str. 12871292. Beckmann-ovom pregradnjom spojeva formule 29 može se dobiti smjesa spojeva formula 30 i 31, a oba se može reducirati, kako bi se dobilo spoj formule 32, katalitičkim hidrogeniranjem ili reducensom. Redukcijsko alkiliranje ili izravno alkiliranje spojeva formule 32 daje spojeve formule 33, koje se može prevesti u spojeve formule 28, raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 8

Shema 8 daje prikaz sinteze spojeva formule 1. Početni spoj, oksim formule 14, može se dobiti iz 13metileritromicina A prema Shemi 1. Prevođenje spoja formule 14 u spojeve formule 37 može se provesti uglavnom istim postupcima opisanim u Y. Watanabe i suradnici: "J. Antibiotics", str. 1163-1167, (1993.). 9oksimhidroksilni, 2'-hidroksilni i 4"-hidroksilni spoj formule 14 može se zaštititi postupcima opisanim u T.W. Greene i P.G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. izdanje, John Wiley and Sons, str. 10-142, (1992.) (u daljnjem tekstu "Greene i Wuts"), kako bi se dobilo spojeve formule 34, gdje P1, P2 i P3 predstavljaju iste ili različite zaštitne grupe. Pogodne zaštitne grupe su silil-eteri, primjerice trimetilsilil-eter, ili esteri, primjerice acetat ili benzoat. Alkiliranjem 6-hidroksila spojeva formule 34 može se dobiti spojeve formule 35, koje se može prevesti u spojeve formule 36 uklanjanjem zaštite postupcima opisanim u Greene i Wuts, str. 10-142. Deoksimiranje spojeva formule 36 može dati spojeve formule 37. Spojeve formule 1 može se dobiti iz spojeva formule 37 raznim putovima sinteze, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 9

Shema 9 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(O-4"-O-acilirana kladinoza), kao što je prikazano u formuli 39. Polazne spojeve formule 38 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A raznim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Može se provesti aciliranje spojeva formule 38, kako bi se dobilo spojeve formule 39, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Tijekom reakcije aciliranja može biti nužna zaštita drugih hidroksilnih grupa. To se može provesti u obliku silil-etera, estera, miješanog karbonata ili bilo kojom od brojnih zaštitnih grupa za hidroksil, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 10

Shema 10 opisuje drugu sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(O-4"-O-acilirana kladinoza), kao što je prikazano u formulama 41 i 42. Polazne spojeve formule 38 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A raznim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Može se provesti aciliranje spojeva formule 38, kako bi se dobilo spojeve formule 40, gdje L predstavlja odlazeću grupu, poput mesila, tosila ili halogena, konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Tijekom reakcije aciliranja može biti nužna zaštita drugih hidroksilnih grupa. To se može provesti u obliku silil-etera, estera, miješanog karbonata ili bilo kojom od brojnih zaštitnih grupa za hidroksil, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike. Spojeve formule 40 može se podvrgnuti nukleofilnoj supstituciji, kako bi se dobilo spojeve formula 41 i 42, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 11

Shema 11 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(O-4"-O-acilirana kladinoza), kao što je prikazano u formulama 44, 45 i 46. Polazne spojeve formule 38 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A raznim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Reakcija spojeva formule 38 s karbonildiimidazolom i bazom može dati spojeve formule 43. Tijekom ove reakcije može biti nužna zaštita drugih hidroksilnih grupa. To se može provesti u obliku silil-etera, estera, miješanog karbonata ili bilo kojom od brojnih zaštitnih grupa za hidroksil, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike. Spojeve formule 43 može se prevesti u spojeve formula 44 i 45, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Redukcijsko alkiliranje ili izravno alkiliranje spojeva formule 45 može dati spojeve formule 46.

[image]

Shema 12

Shema 12 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(4"-supstituirana-3"-dezmetoksi kladinoza), kao što je prikazano u formuli 49. Polazne spojeve formule 38 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A raznim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Oksidacija spojeva formule 38, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, može dati spojeve formule 47 (vidjeti Yang i suradnici: "J. Org. Chem.", svezak 61, str. 5149-5152, (1996.) (u daljnjem tekstu "Yang")). Tijekom ove oksidacijske reakcije može biti nužna zaštita drugih hidroksilnih grupa. To se može provesti u obliku silil-etera, estera, miješanog karbonata ili bilo kojom od brojnih zaštitnih grupa za hidroksil, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike. 3"-metoksi grupu može se ukloniti uglavnom istim postupcima opisanim u Yang, str. 5149-5152, kako bi se dobilo spojeve formule 48. Spojeve formule 48 može se prevesti u spojeve formula 49, gdje R12 i R13 su opisani gore, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 13

Shema 13 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(4"-supstituirana kladinoza), kao što je prikazano u formulama 54 i 55. Polazni spojevi formule 47 dostupni su prema Shemi 12. Spojeve formule 47 može se prevesti u spojeve formule 52, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Epokside formule 50 može se dobiti reakcijom spojeva formule 47 sa sumpornim ilidima, dimetiloksosulfonij-metilidom i dimetilsulfonijmetilidom, kao što je opisano u J. March: "Advanced Organic Chemistry", 4. izdanje, John Wiley and Sons, str. 974-975, (1992.). Spojeve formule 51 može se prevesti u spojeve formule 53 reakcijom otvaranja epoksida azidnim reagensom, poput natrij-azida. Redukcija spoja formule 51 može dati spojeve formule 53, koje se može prevesti u spojeve formula 54 i 55, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 14

Shema 14 opisuje drugu sintezu spojeva formule 1, gdje Y je CH(4"-supstituirana kladinoza), kao što je prikazano u formulama 57 i 58. Polazni spojevi formule 50 dostupni su prema Shemi 13. Spojeve formule 50 može se prevesti u spojeve formule 56 reakcijom otvaranja epoksida s NH2(CH2)nNH2, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10. Redukcijsko alkiliranje ili izravno alkiliranje spojeva formule 56 može dati spojeve formule 57, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Spojeve formule 50 može se prevesti u spojeve formule 58 reakcijom otvaranja epoksida s NH2(CH2)nC(O)NR8R9, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

[image]

Shema 15

Shema 15 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje R1 i R2zajedno tvore ciklički karbamat ili karbazat, kao što je prikazano u formuli 65, i sintezu spojeva formule 1A, gdje Rf je H ili -C(O)-imidazolil, i R3 je OR10, kao što je prikazano u formulama 62 i 63. Polazne spojeve formule 37 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A prema Shemi 8. Prevođenje spojeva formule 37 u spojeve formule 64 može se provesti uglavnom istim postupcima, poput onih opisanih u WO 99/35157. 2'-hidroksilne i 4"-hidroksilne spojevi formule 37 može se zaštititi postupcima opisanim u Greene i Wuts, str. 10-142, kako bi se dobilo spojeve formule 59, gdje P1 i P2 predstavljaju iste ili različite zaštitne grupe. Pogodne zaštitne grupe su silil-eteri, poput trimetilsilil-etera, ili esteri, poput acetata ili benzoata. Kako bi se dobilo spojeve formule 60, može se provesti 11,12-cikličku karbonaciju spojeva formule 59, raznim postupcima, uključujući DBU i karbonildiimidazol ili trikloracetilizocijanat. Spojeve formule 60 može se prevesti u spojeve formule 61 raznim načinima provedbe sinteze, uobičajenim postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Spojeve formule 61 može se podvrgnuti beta-eliminaciji, u prisustvu baze poput DBU ili trietilamina. Reakcija spojeva formule 62 s karbonildiimidazolom i bazom poput DBU ili metalnog hidrida, može dati spojeve formule 63. Spojeve formule 61 može se izravno prevesti u spojeve formule 63 reakcijom s bazom i karbonildiimidazolom. Dodavanje spojeva formule 63 s R6B1NH2, gdje R6 i B1 su definirani gore, uglavnom istim postupcima poput onih opisanih u Agouridas i suradnici: "J. Med. Chem.", svezak 41, str. 4080-4100, (1988.) (u daljnjem tekstu "Agouridas"); W.W. Baker i suradnici: "J. Org. Chem.", str. 2340-2345, (1988.); ili G. Griesgraber i suradnici: "J. Antibiotics", svezak 49, str. 465-477, (1996.), može dati spojeve formule 64. Zaštitna grupa za 2'-hidroksil kod spojeva formule 64 može se ukloniti konvencionalnim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Daljim konvencionalnim kemijskim manipulacijama na 2'-hidroksilu od spojeva formule 64 može se dobiti spojeve formule 65.

[image]

Shema 16

Shema 16 prikazuje sintezu spojeva formule 1, gdje R1 i R2 zajedno s X tvore dva dodatna prstena, kao što je prikazano u formuli 66. Polazni spojevi formule 63 dostupni su prema Shemi 15. Reakcija spojeva formule 63 s NH2C(D)(E)C(F)(G)NH2, gdje D, E, F i G su definirani gore, te uklanjanje zaštitne grupe P1 na 2', a zatim konvencionalna kemijska manipulacija 2'-hidroksila može dati spojeve formule 66.

[image]

Shema 17

Shema 17 prikazuje sintezu spojeva formule 1, gdje R1 i R2 zajedno s X tvore dva dodatna prstena, kao što je prikazano u formuli 72. Polazne spojeve formule 67 može se dobiti prema Shemi 15. Oksimiranje spojeva formule 68 može se provesti uobičajenim postupcima, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Prevođenje spojeva formule 68, gdje R8 je vodik, u spojeve formule 69, može se provesti reducensima, poput TiCl3, nakon čega se daje NaBH3CN, ili katalitičkim hidrogeniranjem. Reakcijom spojeva formule 69 s C(D)(E)(O), gdje D i E su definirani gore, u prisustvu kiseline, poput mravlje kiseline ili octene kiseline, može se dobiti spojeve formule 70, koje se može podvrgnuti redukcijskom alkiliranju ili izravnom alkiliranju, kako bi se dobilo spojeve formule 71. Reakcijom spojeva formule 71 s bazom, zatim halogenacijskim sredstvom, ili odgovarajućim elektrofilom, postupcima opisanim u WO 99/21865 objavljenoj 6. svibnja 1999., može se dobiti spojeve formule 72. Primjeri pogodnih baza uključuju natrij-hidrid, kalij-hidrid, DBU, litij- ili natrij- ili kalijdiizopropilamid, ili kalij ili natrij-hidroksid. Primjeri pogodnih halogenacijskih sredstava uključuju 1(klormetil)4-fluor-1,4-diazonibiciklo(2.2.2)oktan-bis(tetrafluorborat) i (ArSO2)2N-halogen, gdje Ar je C6-C10 aril.

[image]

Shema 18

Shema 18 prikazuje sintezu spojeva formule 1, gdje R1 i R2 zajedno s X tvore dva dodatna prstena, kao što je prikazano u formulama 75, 77 i 78. Polazne spojeve formule 73 može se dobiti prema Shemi 17. Reakcija spojeva formule 73 s tosil-kloridom ili mesil-kloridom i bazom, poput trietilamina, piridina ili DBU, može dati spojeve formule 74. Reakcija spojeva formule 74 s bazom, zatim halogenacijskim sredstvom, ili odgovarajućim elektrofilom, može dati spojeve formule 75. Primjeri pogodnih baza uključuju natrij-hidrid, kalij-hidrid, DBU, litij- ili natrij- ili kalij-diizopropilamid, ili kalij- ili natrij-hidroksid. Primjeri pogodnih halogenacijskih sredstava uključuju 1-(klormetil)4-fluor-1,4-diazonibiciklo(2.2.2)oktan-bis(tetrafluorborat) i (ArSO2)2N-halogen, gdje Ar je C6-C10 aril. Reakcija spojeva formule 73 s C(D)(E)(O), gdje D i E su definirani gore, u prisustvu kiseline, poput mravlje kiseline ili octene kiseline, može dati spojeve formule 76. Spojeve formule 76 može se prevesti u spojeve formule 77 na način sličan prevođenju spojeva formule 74 u spojeve formule 75. Redukciju spojeva formule 77 u spojeve formule 78 može se provesti reducensom, primjerice trifenilfosfinom, ili katalitičkim hidrogeniranjem, uglavnom istim postupcima poput onih opisanih u WO 99/21865.

[image]

Shema 19

Shema 19 opisuje sintezu spojeva formule 1, gdje R1 i R2 zajedno tvore cikličku ureu, kao što je prikazano u formuli 86. Polazne spojeve formule 60 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A prema Shemi 15. Kladinozni ostatak spojeva formule 60 može se ukloniti, kako bi se dobilo spojeve formule 79 reakcijom s kiselinom, poput klorovodične kiseline ili sumporne kiseline. Oksidacijom spojeva formule 79 može se dobiti spojeve formule 80 raznim konvencionalnim postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, poput modificiranog Pfitzner-Moffat-ovog postupka, opisanog u Agouridas, str. 4080-4100. Reakcija spojeva formule 80 s bazom poput trietilamina ili DBU, može potaći beta-eliminaciju, kako bi se dobilo alkohole formule 81. Spojeve formule 81 može se prevesti u spojeve formule 82 reakcijom s karbonildiimidazolom i bazom poput trietilamina ili DBU. Spojeve formule 80 može se prevesti izravno u spojeve formule 82 reakcijom spojeva formule 80 s karbonildiimidazolom i bazom poput DBU i trietilamina. Reakciju otvaranja acetala može se provesti kako bi se dobilo azide formule 83 reakcijom spojeva formule 82 s azidnim reagensom poput TMS-N3, u prisustvu Lewisove kiseline, poput Me3Al ili Me2AlCl. Prevođenje spojeva formule 83 u spojeve formule 84 može se provesti reducensom poput trifenilfosfina ili katalitičkim hidrogeniranjem. Reakcija spojeva formule 84 s bazom poput metalnog hidrida ili DBU, i karbonildiimidazolom, a zatim s R6B1NH2, gdje R6 i B1 su definirani gore, može dati 11,12-cikličke uree formule 85. 2'-zaštitnu grupa može se ukloniti postupcima navedenim u Greene and Wuts, str. 10-140. Potonjom konvencionalnom kemijskom manipulacijom 2'-hidroksilne grupe može se dobiti spojeve formule 86.

[image]

Shema 20

Shema 20 prikazuje sintezu spojeva formule 1, gdje R3 i Y zajedno tvore ciklički ketal, kao što je prikazano u formuli 88. Polazne spojeve formule 38 može se dobiti iz 13-metil-eritromicina A, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Kladinozni ostatak spojeva formule 38 može se ukloniti, kako bi se dobilo spojeve formule 87 reakcijom s kiselinom, poput klorovodične kiseline ili sumporne kiseline. Ketale formule 88 može se dobiti od spojeva formule 87, reakcijom s R14R15C(O), gdje R14 i R15 su definirani gore, u prisustvu neke kiseline. Poželjna kiselina je p-toluensulfonska kiselina.

[image]

Spojevi prema predmetnom izumu mogu imati asimetrične atome ugljika. Takve se dijastereomerne smjese može razdvojiti na odgovarajuće pojedinačne dijastereomere, na osnovu njihovih fizikalnokemijskih razlika, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomere se može razdvojiti prevođenjem enantiomernih smjesa u dijastereomernu smjesu reakcijom s pogodnim optički aktivnim spojem (primjerice alkoholom), razdvajanjem dijastereomera i prevođenjem (primjerice hidrolizom) pojedinačnih dijastereomera na odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući enantiomerne smjese, dijastereomerne smjese, čiste dijastereomere i čiste enantiomere, smatraju se dijelom ovog izuma.

Spojevi formula 1 i 1A bazične su prirode i mogu tvoriti širok spektar soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive soli za primjenu na životinjama (uključujući sisavce, ribe i ptice), često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj formule 1 ili 1A iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli, koju se kasnije jednostavno prevede natrag u slobodni bazični spoj reakcijom s alkalnim reagensom, a potom tu slobodnu bazu prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva iz ovog izuma lako se dobiva reakcijom bazičnog spoja s uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane anorganske ili organske kiseline u vodenom otapalu ili u pogodnom organskom otapalu, primjerice metanolu ili etanolu. Nakon pažljivog otparavanja otapala lako se dobiva traženu krutu sol. Traženu kiselu sol može se istaložiti iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, dodavanjem otopini odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Spojevi formula 1 i 1A kisele prirode mogu tvoriti bazične soli s raznim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala ili soli zemnoalkalnih metala, a osobito soli natrija i kalija. Te se soli može dobiti konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih bazičnih soli prema ovom izumu one su koje tvore neotrovne bazične soli s kiselim spojevima formula 1 i 1A. Takve neotrovne bazične soli uključuju one derivirane iz farmakološki prihvatljivih kationa poput natrija, kalija, kalcija, magnezija itd. Te soli može se dobiti reakcijom odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži tražene farmakološki prihvatljive katione, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno, može ih se također dobiti miješanjem otopina kiselih spojeva u nižim alkanolima s traženim alkoksidima alkalnih metala, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, na isti način kao gore. U oba slučaja pogodno je upotrijebiti stehiometrijske količine reagensâ, kako bi se omogućilo potpunost reakcije i maksimalne prinose traženog konačnog produkta.

Spojeve formula 1 i 1A i njihove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate (u daljnjem tekstu skupno označene kao "aktivni spojevi prema ovom izumu") može se primijeniti same, ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama, bilo u pojedinačnim ili u višestrukim dozama. Farmaceutski prihvatljivu podlogu obično se bira uzimajući u obzir predviđeni način primjene i standardnu farmaceutsku praksu.

Farmaceutski pripravci prema ovom izumu sadrže bilo koji od spojeva prema ovom izumu, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekove i solvate, zajedno s bilo kojom farmaceutski prihvatljivim podlogom. Pogodne farmaceutske podloge uključuju, ali nisu na njih ograničeni, inertne krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine i razna organska otapala. Primjeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih podloga uključuju ionske izmjenjivače, aluminij-oksid, aluminij-stearat, lecitin, autoemulgirajuće sustave otpuštanja lijekova (selfemulsifying drug delivery systems, SEDDS), surfaktante koja se upotrebljava u farmaceutskim oblicima doziranja, primjerice Tweens ili druge slične polimerne matrice za otpuštanje, serumske proteine, poput ljudskog seralbumina, polimera polietilen-glikola, poput PEG-400, puferskih tvari, poput fosfata, glicina, sorbinske kiseline, kalij-sorbat, parcijalnih gliceridnih smjesa zasićenih biljnih masnih kiselina, vode, solî ili elektrolitâ, poput protamin-sulfata, dinatrij-hidrogenfosfata, kalij-hidrogenfosfata, natrij-klorida, soli cinka, koloidnog silicijdioksida, magnezij-trisilikata, polivinilpirolidona, tvarî na bazi celuloze, natrij-karboksimetilceluloze, poliakrilata, voskova, polietilen-polioksipropilen-blok polimera i lanolina.

Farmaceutske pripravke pripravljene iz aktivnih spojeva prema ovom izumu može se primijeniti oralno, parenteralno, inhalacijskim sprejem, topikalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili pomoću implantiranog rezervoara. Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu sadržati bilo kakve konvencionalne neotrovne farmaceutski prihvatljive podloge. U nekim se slučajevima pH formulacije može podešavati farmaceutski prihvatljivim kiselinama, bazama ili puferima, kako bi se povećalo stabilnost formuliranog spoja ili njegovog oblika za primjenu. Izraz "parenteralno", kao što se ovdje upotrebljava, uključuje supkutanu, intrakutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu, intraperitonealnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalno, intralezijsku i intrakranijalnu injekciju ili infuzije.

Prilikom parenteralne primjene, farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu postojati u obliku otopina sa sezamovim uljem ili kikirikijevim uljem, vodenim propilenglikolom ili sterilnom vodenom otopinom. Vodene otopine treba, po potrebi, puferirati, a tekući razrjeđivač treba najprije izotonizirati dovoljnom količinom fiziološke otopine ili glukoze. Ove određene vodene otopine osobito su pogodne za intravensku, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. Sterilne vodene medije lako se dobiva standardnim tehnikama poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.

Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu postojati u obliku sterilnih injektibilnih pripravaka, primjerice u obliku injektibilnih vodenih ili uljnih suspenzija. Ovu suspenziju može se formulirati prema poznatim tehnikama poznatih u stanju tehnike pomoću pogodnih disperzijskih sredstava ili močila (primjerice Tween 80) i suspendirajućih sredstava. Sterilni injektibilni pripravak također može biti sterilna injektibilna otopina ili suspenzija u nekom neotrovnom parenteralno prihvatljivom razrjeđivaču ili otapalu, primjerice otopina u 1,3butandiolu. Među prihvatljivim upotrebljivim vehikulumima i otapalima su manitol, voda, Ringer-ova otopina i izotonična otopina natrijklorida. Osim toga, sterilna, neeterična ulja uobičajeno se upotrebljava kao otapala ili suspendirajuća sredstva. U tu svrhu može se upotrijebiti bilo koje blago neeterično ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Masne kiseline, poput oleinske kiseline i njenih gliceridnih derivata korisne su za pripravljanje injektibilnih lijekova, poput i prirodnih farmaceutski prihvatljivih ulja, poput maslinovog ulja ili ricinusovog ulja, osobito u njihovim polioksietiliranim verzijama. Ove uljne otopine ili suspenzije mogu također sadržavati dugolančano alkoholno otapalo ili dispergirajuće sredstvo, poput karboksimetilceluloze ili slična dispergirajuća sredstva, koja se obično upotrebljava prilikom formuliranja farmaceutski prihvatljivih oblika doziranja, poput emulzijâ i/ili suspenzijâ. Druge obično upotrebljavane surfaktante, poput Tweens-a i Spans-a, i/ili drugih sličnih emulgatora ili sredstava za povećanje biološke raspoloživosti, što ih se obično upotrebljava u proizvodnji farmaceutski prihvatljivih krutih, tekućih ili drugih oblika doziranja, a također ih se može upotrijebiti u pripravi formulacija.

Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se oralno primjenjivati u bilo kojem oralno prihvatljivom obliku, uključujući, ali bez ograničavanja na njih, tvrde ili meke želatinske kapsule, tablete, praške, pilule, emulzije i vodene suspenzije, disperzije i otopine. U slučaju tableta za oralnu upotrebu, podloge koje se obično upotrebljava uključuju laktozu i kukuruzni škrob. Različite ekscipijense, poput natrij-citrata, kalcij-karbonata i kalcij-fosfata može se upotrebljavati zajedno dezintegransima poput škroba, metilceluloze, alginske kiseline i nekih složenih silikata, zajedno s vezivima poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i arapske gume. Tipično se dodaje i maziva poput magnezij-stearata, natrij-lauril-sulfata i talka. Krute pripravke slične vrste može se upotrijebiti kao punila prilikom oralne primjene u obliku mekih i tvrdih punjenih želatinskih kapsula. Pogodni razrjeđivači za oralnu primjenu u obliku kapsula, uključuju laktozu ili mliječni šećer i visokomolekulske polietilen-glikole. Kada se vodene suspenzije i/ili emulzije primjenjuje oralno, aktivni sastojak kombinira se s emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima i/ili razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilen-glikola, glicerina i njihovih kombinacija. Po želji, može se dodati izvjesna sladila i/ili arome i/ili boje.

Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se primjenjivati u obliku supozitorija za rektalnu primjenu. Te pripravke može se pripraviti miješanjem spoja prema ovom izumu s pogodnim nenadražujućim ekscipijensom, krutim na sobnoj temperaturu, no tekućim na rektalnoj temperaturi. Ekscipijens će se stoga rastaliti u rektumu, radi otpuštanja aktivnih komponenata. Takvi materijali uključuju, ali nisu na njih ograničeni, kokosov maslac, pčelinji vosak i polietilenglikole.

Topikalna primjena farmaceutskih pripravaka prema ovom izumu osobito je pogodna kada traženo liječenje uključuje područja ili organe lako dostupne topikalnoj primjeni. Prilikom topikalne primjene na koži, farmaceutski pripravak treba biti formuliran s pogodnom mašću, koja sadrži aktivne komponente suspendirane ili otopljene u podlozi. Podloge za topikalnu primjenu spojeva prema ovom izumu uključuju, ali nisu na njih ograničeni, mineralno ulje, tekući vazelin, bijeli vazelin, propilenglikol, polioksietilen-polioksipropilensku smjesu, vosak za emulgiranje i vodu. Alternativno, farmaceutski pripravak može biti formuliran s pogodnim losionom ili kremom koji sadrže aktivni spoj suspendiran ili otopljen u podlozi. Pogodne podloge uključuju, ali nisu na njih ograničene, mineralno ulje, sorbitanmonostearat, polisorbat 60, vosak cetilnih estera, cetearilalkohol, 2-oktildodekanol, benzilalkohol i vodu. Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se također topikalno primijeniti na donji dio probavnog sustava formulacijom rektalnim supozitorijem ili nekom pogodnom formulacijom za klizmu. U ovaj izum uključeni su i transdermalni flasteri.

Farmaceutske pripravke prema ovom izumu može se primjenjivati nazalnim aerosolom ili inhalacijom. Takve se pripravke pripravlja poznatim tehnikama izrade farmaceutskih formulacija i može ih se primijeniti u obliku otopina u fiziološkoj otopini, uz upotrebu benzilalkohola ili drugih pogodnih konzervansa, promotora apsorpcije radi povećanja biološke raspoloživosti, fluorougljikovodika i/ili drugih poznatih sredstava za otapanje ili dispergiranje.

Prilikom primjene postupaka prema ovom izumu, djelotvorna doza aktivnog spoja prema ovom izumu primjenjuje se na osjetljivoj ili zaraženoj životinji (uključujući sisavce, ribe i ptice) parenteralno, oralno, nazalno, bukalno, vaginalno ili rektalno ili lokalno, u obliku topikalne primjene na koži i/ili na sluznici. Način primjene ovisit će o sisavcu, ribi ili ptici koje se liječi.

Dnevna doza obično će biti raspona od oko 0,25-150 mg/kg tjelesne mase pacijenta kojeg se liječi, najbolje od oko 0,2525 mg/kg. Tipično će se spojeve i pripravke prema ovom izumu davati od oko __ do oko __ puta dnevno, ili u obliku kontinuirane infuzije. Ovakvu primjenu može se upotrijebiti u kroničnoj ili akutnoj terapiji. Količina aktivnog sastojka, kojeg se može kombinirati s materijalom za podlogu, kako bi se pripravilo pojedinačni oblik doziranja, varirat će ovisno o domaćinu kojeg se liječi i o pojedinom načinu primjene.

Kao što će stručnjak uočiti, moguća je potreba i za manje ili veće doze od gore navedenih. Specifično doziranje i režim liječenja za svakog pojedinog pacijenta ovisit će o niza činilaca, uključujući težinu bolesti, aktivnost specifičnog upotrijebljenog spoja, dob, tjelesnu masu, opće zdravstveno stanje, spol i ishranu pacijenta, vrijeme primjene, brzinu izlučivanja lijeka, mogućnosti upotrebe kombinacije lijekova, težinu i tijek poremećaja, pacijentov odnos prema poremećaju i procjenu liječnika koji vodi liječenje.

Spojeve prema ovom izumu može se primijeniti na pacijentu ili kao jedino sredstvo ili u kombinaciji s drugim sredstvima. Spojeve prema ovom izumu može se suprimijeniti s drugim spojevima prema ovom izumu, ili s drugim antibakterijskim ili antiprotozojskim sredstvima, kako bi se poboljšalo terapijsko djelovanje. Kombinirane terapije prema ovom izumu mogu pružiti dodatno ili sinergističko antibakterijsko ili antiprotozojsko djelovanje, primjerice stoga što svako sredstvo, koje je komponenta kombinacije, može djelovati na drugom mjestu ili drugim mehanizmom. Upotreba takvih kombiniranih terapija može pogodno smanjiti dozu danog konvencionalnog antibiotičkog sredstva, potrebnu za traženo terapijsko djelovanje, u usporedbi sa slučajem kada se to sredstvo daje u obliku monoterapije. Takve kombinacije mogu smanjiti ili ukloniti nuspojave kod konvencionalnih terapija antibioticima, ne utječući pritom na antibiotičko djelovanje tih sredstava. Te kombinacije smanjuju moguću otpornost na terapije sa samo jednim sredstvom, minimalizirajući svaku moguću povezanu otrovnost. Alternativno, farmaceutski pripravke prema ovom izumu mogu se sastojati iz kombinacije spoja prema ovom izumu i nekog drugog sredstva drugačijeg terapijskog ili profilaktičkog djelovanja.

Kada se spojeve prema ovom izumu primjenjuje u kombiniranim terapijama s drugim sredstvima, može ih se primijeniti na pacijentu uzastopce ili istodobno. Dodatna sredstva može se primijeniti zasebno, kao dio režima višestrukog doziranja, u odnosu na spojeve prema ovom izumu. Alternativno, ta sredstva mogu biti dio pojedinačnog oblika doziranja, u smijesi sa spojevima prema ovom izumu u pojedinačnom pripravku. Farmaceutski pripravci prema ovom izumu mogu sadržavati kombinaciju antibakterijskog ili antiprotozojskog sredstva prema ovom izumu i jedno ili više terapijskih sredstava.

Djelovanje svakog od spojeva prema ovom izumu može se ispitati na razne načine. Tako, primjerice, djelovanje spojeva prema ovom izumu protiv bakterijskih i protozojskih patogena prikazano je sposobnošću svakog od spojeva da spriječi rast određenih sojeva patogena kod ljudskih bića (Test I) ili životinja (Testovi II i III).

Test I

Test I, prikazan niže, upotrebljava uobičajenu metodologiju i kriterije interpretacije, a namijenjen je identifikaciji kemijskih modifikacija koje mogu dovesti do spojeva koji zaobilaze definirane mehanizme otpornosti na makrolide. U Testu I upotrebljava se panel bakterijskih sojeva koji obuhvaća razne ciljne patogene vrste, uključujući predstavnike prethodno opisanih mehanizama otpornosti na makrolide. Primjena ovog panela omogućuje određivanje odnosa između kemijske strukture spoja i njegovog djelovanja u odnosu na potentnost, spektar djelovanja i strukturne elemente ili modifikacije koji mogu biti nužni u izbjegavanju mehanizama otpornosti. Bakterijski patogeni uključeni panel prikazani su u tablici, niže. U mnogim slučajevima, i osnovni soj osjetljiv na makrolide i iz njega derivirani soj otporan na makrolide, mogu biti dostupni radi osiguravanja preciznije procjene sposobnosti spoja da zaobiđe mehanizam otpornosti.

Sojevi koji sadrže gen označen kao ermA/ermB/ermC otporni su na makrolidne, linkozamidne i na streptograminske B antibiotike, zbog modifikacija (metiliranja) molekula 23S rRNA Erm metilazom, čime je uglavnom spriječeno vezanje sve tri strukturne klase. Opisana su dva tipa izbacivanja makrolida, gdje msrA kodira komponentu sustava izbacivanja kod stafilokokâ, koji sprječava ulaz makrolidâ i streptograminâ, dok mefA/E kodira transmembranski protein koji, očito, izbacuje samo makrolide. Inaktiviranje makrolidnih antibiotika može se pojaviti i može biti posredovano bilo fosforilacijom 2'-hidroksila (mph) ili cijepanjem makrocikličkog laktona (esterazom). Sojeve se može analizirati konvencionalnom tehnologijom lančane reakcije polimeraze (polymerase chain reaction, PCR) i/ili sekvenciranjem determinante otpornosti. Upotreba tehnologije PCR u ovoj primjeni opisana je u J. Sutcliffe i. suradnici: "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy", svezak 40, br. 11., str. 2562-2566, (1966.).

Ispitivane spojeve najprije se otopi u dimetilsulfoksidu (DMSO), kao matične otopine od 40 mg/ml. Antibakterijski test provodi se u mikrotitarskim petrijevkama, a interpretaciju se vrši u skladu s "Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard", izdanje Nacionalnog komiteta za kliničke laboratorijske standarde (The National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS), Smjernice; radi usporedbe sojeva upotrebljava se minimalna inhibitorna koncentracija (minimal inhibitory concentration, MIC). Izrazi "acr AB" i "acr AB-slično" ukazuju na postojanje u soju intrinzične pumpe za izbacivanje više lijekova.

[image]

Test II upotrebljava se za ispitivanje djelovanja protiv bakterije Pasteurella multocida.

Test II

Ovaj test temelji se na postupku razrjeđivanja tekućine u mikrolitarskom formatu. Jednu koloniju bakterije P. multocida (soj 59A067) inokulira se u 5 ml bujona moždano-srčanog ekstrakta (brain heart infusion, BHI). Ispitivane spojeve pripravlja se otapanjem 1 mg spoja u 125 µl dimetilsulfoksida (DMSO). Razrijeđene otopine ispitivanog spoja pripravi se neinokuliranim BHI bujonom. Koncentracije ispitivanog spoja raspona su od 200 µg/ml do 0,098 µg/ml, dvostrukim serijskim razrjeđenjima. BHI inokuliran bakterijom P. multocida razrijedi se neinokuliranim BHI bujonom, kako bi se dobilo suspenziju s 104 stanica u 200 µl. Suspenzije stanica u BHI miješa se s odgovarajućim serijskim razrjeđenjima ispitivanog spoja i 18 sati inkubira na 37 °C.

Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC), koncentracija je spoja koja 100 % inhibira rast bakterije P. multocida, što je utvrđeno usporedbom s neinokuliranom kontrolom.

Test III upotrebljava se za ispitivanje djelovanja protiv bakterije Pasteurella haemolytica.

Test III

Ovaj test temelji se na postupku razrjeđivanja agara, pomoću Steers-ovog replikatora. Dvije do pet kolonija izdvojenih s agarske ploče inokulira se u BHI bujon i inkubira preko noći na 37 °C, uz tresenje (200 okretaja u minuti). Slijedećeg jutra 300 µl potpuno narasle pretkulture bakterije P. haemolytica inokulira se u 3 ml svježeg BHI bujona i inkubirano na 37 °C uz tresenje (200 okretaja u minuti). Odgovarajuće količine ispitivanih spojeva otopi se u etanolu i načini serije dvostrukog serijskog razrjeđenja. 2 ml odgovarajućeg serijskog razrjeđenja pomiješa se s 18 ml rastaljenog BHI agara i skrutne. Kada inokulirana kultura bakterije P. haemolytica dostigne standardnu gustoću od 0,5 po McFarland-u, oko 5 µl kulture bakterije P. haemolytica inokulira se na BHI agarske ploče s različitim koncentracijama ispitivanog spoja, pomoću Steers-ovog replikatora, i 18 sati inkubira na 37 °C. Početne koncentracije ispitivanog spoja raspona su od 100 µg/ml do 200 µg/ml.

MIC je koncentracija ispitivanog spoja koja 100 % inhibira rast bakterije P. haemolytica, što je utvrđeno usporedbom s neinokuliranom kontrolom.

Djelovanje spoja formule I in vivo može se odrediti konvencionalnim studijama zaštite životinja, poznatih stručnjacima u ovom području tehnike, obično na miševima. Test IV primjer je studije na zaštite životinja provedene na miševima i primijenjene na testiranju aktivnosti protiv bakterije P. multocida.

Test IV

Miševe se rasporedi u kaveze (10 po kavezu) i pusti neka se aklimatiziraju najmanje 48 sati prije no što ih se upotrijebi. Životinje se inokulira intraperitonealno, s 0,5 ml suspenzije bakterija od 3 × 103 CFU/ml (colony forming unit = jedinica koloniziranja) (P. multocida soj 59A006). U svakom eksperimentu najmanje je 3 kontrolne grupe koje se ne liječi, uključujući jednu zaraženu s 0,1 × infekcijskom dozom i dvije zaražene 1 × infekcijskom dozom, a može se koristiti i kontrolna grupa s 10 × dozom. Općenito, sve miševe iz određene studije može se inficirati unutar 30-90 minuta, osobito uz upotrebu automatizirane brizgalice (primjerice Cornwall???? brizgalicom) za unos infekta. Trideset minuta nakon početka inficiranja primjenjuje se prva doza spoja. Ako nisu sve životinje inficirane nakon 30 minuta može biti nužno da druga osoba počne primjenjivati doze spoja. Način primjene je supkutani ili oralni. Potkožne doze primjenjuje se u labavu kožu na vratu, dok se oralne doze primjenjuje iglom za hranjenje. U oba slučaja, upotrijebi se volumen od 0,2 ml po mišu.

Ispitivane spojeve primjenjuje se 30 minuta, 4 sata i 24 sata nakon inficiranja. U svaki test uključen je i kontrolni spoj poznate djelotvornosti, kojeg se primjenjuje istim načinom. Životinje se prati svakodnevno i bilježi se broj preživjelih jedinki u svakoj od grupa. Praćenje modela P. multocida nastavlja se tijekom 96 sati (4 dana) nakon inficiranja.

PD50 (protecting dose) je izračunata doza, ispitivanog spoja koja štiti 50 % jedinki iz grupe miševa od smrti uzrokovane bakterijskom infekcijom, koja bi u odsustvu liječenja lijekom bila smrtonosna.

Primjer 1

Spoj formule 14

200 mg 13-metil-eritromicina A otopi se u 10 ml bezvodnog piridina. Doda se hidroksilaminhidroklorid (0,145 g, 7,5 ekvivalent), te se otopinu grije na 60 °C i miješa 24 sata. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 25 ml smjese 1:1 metilenklorida i vode. pH se s 1N NaOH podesi na 10, ekstrahira s 3 × 25 ml metilen-klorida i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobiva se svjetlo-žuta krutina. Pročišćavanjem produkta (0,195 g) HPLC-om, dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,085 g).

MS: m/z 735 (M+H).

Primjer 2

Spoj formule 15

70 mg spoja formule 14, dobivenog iz Primjera 1, otopi se u 1,5 ml acetona. Doda se vodena otopina (0,33 ml) Na2HCO3 (1,0 g u 10,0 ml vode), te se dobivenu smjesu ohladi na 0 °C. Doda se (0,1 ml) otopine paratoluensulfonil-klorida (0,380 g) u acetonu (1,0 ml), ohladi na 0 °C, te se smjesu miješa preko noći. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 30 ml smjese 1:1 metilen-klorida i vode. pH se s 1N NaOH podesi na 10, ekstrahira s 3 × 20 ml metilen-klorida i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine (0,062 g).

MS: m/z 717 (M+H).

Primjer 3

Spoj formule 16

60 mg spoja formule 15, dobivenog iz Primjera 2, otopi se u 0,50 ml tetrahidrofurana i 2,5 ml etilen-glikola, te se ohladi na 0-5 °C. Doda se NaBH4 (0,047 g), te se reakcijsku smjesu 10 sati miješa na 0-5 °C. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 20 ml smjese 1:1 metilen-klorida i vode. Vodeni sloj se reekstrahira s 1 × 10 ml metilen-klorida. Organske slojevi se prikupi i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine (0,037 g).

MS: m/z 721 (M+H).

[image]

[image] [image]

Primjer 4

Spoj formule 17, gdje R9 je Me

Spoj formule 17, dobiven iz Primjera 3, otopi se u kloroformu. Doda se 37 % formaldehida (3,0 ekvivalent) i mravlja kiselina (3,0 ekvivalent), te se smjesu 12-24 sati miješa na 45-50 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu. Ostatak se potom otopi u 1-2 ml metilenklorida. Potom se doda 2-5 ml zasićene vodene otopine NaHCO3. Slojevi se razdvoje, a vodene se reekstrahira jednakim volumenom metilen-klorida. Organske slojevi se prikupi i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem, koncentriranjem i izdvajanjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine.

Primjer 5

Spoj formule 23

Spoj formule 14, dobiven iz Primjera 4, otopi se u etanolu. Doda se litij-hidroksid monohidrat (2 ekvivalent), te se reakcijsku smjesu miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu koncentrira se u vakuumu i razdijeli između slane vode i etil-acetata. pH reakcijske smjese podesi se na 9-10. Reakcijsku smjesu ekstrahira se etil-acetatom i osuši preko Na2SO4. Z:E izomere dobije se u odnosu od 4:1. Sirovi produkt pročisti se bilo kromatografijom na silicij-dioksidu, ili kristalizacijom iz nitrometana, kako bi se dobilo naslovni spoj.

Primjer 6

Spoj formule 24

Spoj formule 23, dobiven iz Primjera 5, otopi se u acetonu. Doda se 0,1 M vodena otopina NaHCO3 (2 ekvivalent), te se dobivenu smjesu ohladi na 0-5 °C. Doda se 0,1 M otopina para-toluensulfonil-klorida u acetonu, te se smjesu miješa preko noći. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 25 ml 1:1 smjese metilen-klorida i vode. pH reakcijske smjese podesi se s 1N NaOH na 9-10. Reakcijsku smjesu ekstrahira se s 3 × 20 ml metilen-klorida i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj, u obliku krutine.

Primjer 7

Spoj formule 26

Postupak A:

Spoj formule 24, dobiven iz Primjera 6, otopi se ledenoj octenoj kiselini. Doda se platina-oksid kao katalizator (50 mol. %), te se reakcijsku smjesu propuše dušikom, stavi pod atmosferu vodika pod tlakom od 344,7 KPa (50 psi), te 24 sata trese na sobnoj temperaturi. Doda se slijedeća količina platina-oksida kao katalizatora (50 mol. %), reakcijsku smjesu se propuše dušikom, stavi pod atmosferu vodika pod tlakom od 344,7 KPa (50 psi), te trese na sobnoj temperaturi još 24-48 sati. Reakciju se dovrši filtriranjem kroz Celite™. Doda se 25 ml vode, a pH smjese se s 1N NaOH podesi na 9-10. Reakcijsku smjesu ekstrahira se s 3 × 25 ml metilen-klorida i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine.

Postupak B:

Spoj formule 24 otopi se u 0,5 ml MeOH i ohladi na 0-5 °C. Doda se NaBH4 (10 ekvivalent), te se reakcijsku smjesu miješa 4 sata na 0-5 °C, zagrije na sobnu temperaturu i miješa preko noći. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 10 ml 1:1 smjese metilen-klorida i vode. pH reakcijske smjese podesi se s 1 N NaOH na 8-9, smjesu se ekstrahira s 3 × 5 ml metilen-klorida i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine.

Primjer 8

Spoj formule 27, gdje R9 je Me

Spoj formule 26, dobiven iz Primjera 7, otopi se u kloroformu. Doda se 37 % formaldehid (1,0 ekvivalent) i mravlja kiselina (1,0 ekvivalent), te se smjesu 48-72 sata miješa na 45-50 °C. Reakciju se dovrši dekantiranjem u 1:1 smjesu metilen-klorida i vode. pH reakcijske smjese podesi se s 1N NaOH na 9-10. Reakcijsku smjesu ekstrahira se kloroformom i osuši preko Na2SO4. Filtriranjem i koncentriranjem dobije se naslovni spoj u obliku krutine.

Iako smo opisali nekoliko izvedbi ovog izuma, očito je da se naše osnovne konstrukcije može mijenjati, kako bi se dobilo druge izvedbe, u kojima se upotrebljavaju produkti i procesi iz ovog izuma. Zbog toga treba imati na umu da je opseg ovog izuma definiran pridruženim patentnim zahtjevima, a ne specifičnim izvedbama, koje su prikazane samo kao primjeri.

Claims

1. Spoj formule 1 [image] i njegove farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati, naznačen time što: A je H ili halogen; X se bira između -C(O)-, -CH(NR8R9)-, -CHR8NR9-, -NR9CHR8-, -C(=NR8)- i -C(=N-OR8)-, gdje se prva crtica svake od navedenih grupa X veže na C-10 ugljik iz spoja formule 1, dok se zadnja crtica svake od tih grupa veže na C-8 ugljik iz spoja formule 1; Y se bira između CH2, C(O), CHF, CF2, C=C(RaRb), CHSR7, CHR7, C=S, -C(=NR8)-, -C(=N-OR8), CH(OR8), CH(OC(O)R8), CH(OC(O)Ar), CH(OC(O)NR8R9), CH(O(CRaRb)nAr), CH(OC(O)(CRaRb)nAr), CH(OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr), CH(OC(O)NR8NR8R9), CH(OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, CH(OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr), -CH(NR8R9)-, CH(NR8C(O)R8), CH(NR8C(O)NR8R9), CH(NR8C(O)OR8), CH(S(CRaRb)nAr), -CH(NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr) i CH(NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10. ili Y ima slijedeću strukturu: [image] ; R1 i R2 se može uzeti zasebno ili zajedno; kada ga se uzme zasebno, R1 se neovisno bira između OR8, OC(O)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i N(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10; kada ga se uzme zasebno, R2 se neovisno bira između OR8, O-mesila, O-tosila, OC(O)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i N(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 010; svakog od Ra i Rb neovisno se bira između H, halo i C1-C6 alkila; Ra i Rb, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; (CRaRb)n je alkilen, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10; neprekinut ili prekinut diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; kada ih se uzme zajedno, R1 i R2, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] ; B1 se bira između O, (CRaaRbb)m, SO2, O i NR7, gdje m je 0 ili 1; Z se bira između (CRaaRbb)m, C(O), C(NRaa), P-ORaa, P(O)ORaa, P(O)NRaaRbb, Si(RcRd), SO, SO2, (CRaaRbb)mCO i CO(CRaaRbb)m, gdje m je 1 ili 2. Rc i Rd se neovisno bira između C1-C8 alkila, C6-C10 arila i C4-C10 heterocikla; Raa i Rbb se neovisno bira između H i C1-C6 alkila; Raa i Rbb, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; kada B1 je NR7, tada B1 i R6, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika tog prstena izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; kada B1 je NR7, tada B1 i R6, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti -N=C(R7)(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10; R1, R2 i X može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R1, R2 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatna dva prstena, jedne od slijedećih struktura: [image] ; svakog od D, E, F i G neovisno se bira između H, halo, C1-C12 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila i CH2(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; D i E ili F i G, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani ciklički ili heterociklički diradikal, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog diradikala izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; svakog od J, J1 i K neovisno se bira između C(O)R8, C(O)NR8R9, C(O)OR8, (CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr; gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10; svakog od L, M, Q i V neovisno se bira između supstituenata grupe S; jedan ili dva ugljika fenilnog prstena, na koji su L, M, Q i V vezani, može se zamijeniti dušikom; R1 i X može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R1 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] ; R2 i X može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R2 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] ; R3 je OR10; R3 i X može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R3 i X, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] ; R3 i Y može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R3 i Y, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] ; R4 se bira između H, C(O)(C1-C18)alkila, C(O)Ar, OC(O)(C1-C18)alkila i OC(O)Ar, gdje alkilne ostatke navedenih grupa R4 se izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R5 se bira između H, halo, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-, C(Ra)=C(Rb)-Ar, (CRaRb)nAr, OR8, O(CO)R8, OC(O)NR8R9, NR8R9, NR8C(O)R8, NR8C(O)NR8R9, O(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr i NR8(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R5 i Y može se uzeti zajedno; kada ih se uzme zajedno, R5 i Y, zajedno s atomima smještenim između njih, tvore slijedeću strukturu: [image] ; R6 se bira između H, C1-C12 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila i CH2(RaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; svakog od R7, R8 i R9 neovisno se bira između H i C1-C12 alkila, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R8 i R9, zajedno s dušikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R10 se bira između C1-C10 alkila, C3-C10 alkenil, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, uz uvjet da R10 nije nesupstituirani metil; R11 je H ili OCH3; R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti -C(O)-, -C(=NR8)- ili -C(=N-OR8); R12 i R13, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(C1C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R12 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, -C(RaRb)-C(Ra)=C(Rb)-Ar i (CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenih alkila, alkenila i alkinila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R13 se bira između H, C1-C10 alkila, C3-C10 alkenila, C3-C10 alkinila, OR8, OC(O)R8, OC(O)(CRaRb)nAr, OC(O)(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8R9, OC(O)NR8NR8R9, OC(O)NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, OC(O)NR8NR8(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, NR8R9, NR8(CO)R8, NR8C(O)NR8R9, NR8C(O)OR8, O(CRaRb)nAr, O(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr, S(CRaRb)nAr, NH(CRaRb)nNR8(CRaRb)nAr i NH(CRaRb)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10; svakog od R14 i R15 neovisno se bira između H i C1-C12 alkila, arilom supstituiranog C1-C12 alkila i heteroarilom supstituiranog C1-C12 alkila, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R14 i R15, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, gdje se jedan ili dva ugljika izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, N(C1C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; R17 se bira između C1-C20 alkila, gdje se jedan ili dva ugljika iz navedenog alkila izborno zamjenjuje diradikalom, kojeg se neovisno bira između -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(C1-C6)alkila- i -C(O)-, i izborno su supstituirani s 1 do 3 supstituenta koje se neovisno bira između supstituenata grupe S, uz uvjet da R17 nije nesupstituirani etil; R18 se bira iz grupe koju čine aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril i heterocikloalkil; svakog od R19 i R20 neovisno se bira iz grupe koju čine C1-C12 alkenil, C1-C12 alkinil, aril, C3-C8 cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril, gdje navedeni alkenil, alkinil, aril, cikloalkil, heterocikloalkil i heteroaril su supstituirani ili nesupstituirani; R19 i R20, zajedno s ugljikom na koji su vezani, mogu tvoriti 3- do 10- člani prsten, kojeg se može supstituirati jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira iz grupe koju čine halogen, hidroksi, C1-C3 alkoksi, C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkoksi, okso, C1-C3 alkil, halo-C1-C3 alkil i C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkil; svaki Ar je neovisno 4- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril, gdje navedena heterociklička i arilna grupa su izborno supstituirane jednim ili više supstituenata, koje se neovisno bira između supstituenata grupe S; i supstituente grupe S bira se iz grupe koju čine: nitro, halogeni, hidroksi, N3, CN, CHO, C1-C10 alkoksi, C1-C3 alkoksi-C1-C3 alkoksi, okso, C1-C10 alkanoil, C1-C10 alkil, C1-C12 alkil supstituiran aromatskim heterociklom, C1-C6 alkil supstituiran s O-SO2, C2-C10 alkenil, C2-C10 alkinil, C3-C10 cikloalkil, supstituirani C3-C10 cikloalkil, 4- do 10- člani heterocikl, supstituirani heterocikl, aril, supstituirani aril, trialkilsilil, -C(O)R8, -C(O)R18, C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8R9, -NR19R20, -NHC(O)R8, -NHC(O)NR8R9, =N-O-R8, =N-NR8R9, =NNR19R20, =N-R8, =N-R18, =N-NHC(O)R8, =N-NHC(O)NR8R9, -C�N, -S(O)n, gdje n je 0, 1 ili 2; S(O)nR8, gdje n je 0, 1 ili 2; -O-S(O)nR8, gdje n je 0, 1 ili 2; i -SO2NR8R9.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što A je H ili F.

3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X se bira između -C(O)-, -CH(NH2)-, -CH2NR9-, -NR9CH2- i C(=N-OR8).

4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što X se bira između -CH2NH-, -CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, C(=NOH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-.

5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je OH.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R2 je OH.

7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je OH i R2 je OH.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je OH; R2 je OH; A je H; i X se bira između -CH2NH-, CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-.

9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je OH; R2 je OH; A je F; i X se bira između -CH2NH-, CH2N(Me)-, -N(Me)CH2-, -C(=N-OH)-, -C(=N-OMe)- i -C(=N-OCH2CH2OMe)-.

10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 i R2, zajedno s atomima smještenim između, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] , gdje Z je CH2 ili C(=O); B1 se bira između NH, NMe i CH2; i R6 je (CH2)nAr, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 i R2, zajedno s interventnim atomima, tvore dodatni prsten, jedne od slijedećih struktura: [image] , gdje Z je CH2 ili C(=O); B1 se bira između NH, NMe i CH2; i R6 je (CH2)3Ar, gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time što Ar se bira između kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila i 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila.

13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R3 se bira između O(C2-C4)alkila, OCH2CH=CH-Ar i O(CH2)nAr.

14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Y se bira između CH2, C(O), C=S, CH(OR8), CH(OC(O)R8), CH(OC(O)Ar), CH(OC(O)NR8R9) i CH(O(CRaRb)nAr), gdje n je cijeli broj raspona od 0 do 10.

15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R5 je H ili F.

16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj ima slijedeću formulu: [image] , gdje B1 se bira između NH, O i CH2; X se bira između -C(O)-, -CH2NH-, -CH2NMe-, -NHCH2-, -N(Me)CH2-, -CH(NH2)-, -C(=N-OMe)- i C(=NOCH2O(CH2)2OMe)-; R5 je H ili F; i Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2-fenil-tiazol-5-ila, 2piridin3il-tiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila.

17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj ima slijedeću formulu: [image] , gdje Ar se bira između kinolin-4-ila, 7-metoksi-kinolin-4-ila, 4-fenil-imidazol-1-ila, piridin-4-ila, piridin3ila, piridin-2-ila, 4-piridin-3-il-imidazol-1-ila, fenila, imidazo(4,5-b)piridin-3-ila, 2-fenil-tiazol-5-ila, 2piridin3il-tiazol-4-ila i benzimidazol-1-ila; i R5 je H ili F.

18. Farmaceutski pripravak za liječenje infekcije kod sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

19. Postupak liječenja sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom sisavcu, ribi ili ptici terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.

20. Spoj, naznačen time što ga se bira iz grupe koju čine: [image] [image] i farmaceutski prihvatljive soli, predlijekovi i solvati gore navedenih spojeva.