HK1237666B - Oncolytic virus for expression of immune checkpoint modulators - Google Patents

Claims (18)

1. Virus oncolytique comprenant insérée dans son génome une molécule d'acide nucléique codant un ou plusieurs modulateur(s) de point de contrôle d'immunité, dans lequel ledit virus oncolytique est un virus de la vaccine oncolytique défectueux pour l'activité de ribonucléotide réductase (RR) en résultat de mutations d'inactivation dans le gène I4L viral.
2. Virus oncolytique de la revendication 1, dans lequel ledit virus de la vaccine oncolytique est choisi dans le groupe des souches Elstree, Wyeth, Copenhague et Western Reserve.
3. Virus oncolytique de la revendication 1 ou 2, dans lequel ledit virus de la vaccine oncolytique est défectueux pour la thymidine kinase (TK) en résultat de mutations d'inactivation dans le gène viral J2R.
4. Virus oncolytique de l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel ledit virus de la vaccine oncolytique comprend en outre au moins un gène thérapeutique inséré dans le génome viral, de préférence ledit gène thérapeutique est choisi dans le groupe constitué par les gènes codant les produits de gène suicide et les gènes codant les protéines immunostimulantes.
5. Virus oncolytique de la revendication 4, dans lequel ledit gène suicide est choisi dans le groupe constitué par les gènes codant une protéine ayant une activité de cytosine désaminase (CDase), une activité de thymidine kinase, une activité d'uracile phosphoribosyle transférase (UPRTase), une activité de purine nucléoside phosphorylase et une activité de thymidylate kinase.
6. Virus oncolytique de la revendication 5, dans lequel ledit produit de gène suicide a des activités de CDase et d'UPRTase, et de préférence est choisi dans le groupe constitué par les polypeptides codA::upp, FCY1::FUR1 et FCY1::FUR1[Delta] 105 (FCU1) et FCU1-8.
7. Virus oncolytique de la revendication 5 ou 6, dans lequel ledit virus oncolytique est un virus de la vaccine oncolytique défectueux à la fois pour les activités de TK et de RR et comprenant inséré dans son génome le gène suicide thérapeutique FCU1.
8. Virus oncolytique de la revendication 4, dans lequel ladite protéine immunostimulante est une interleukine ou un facteur stimulant les colonies, avec une préférence spécifique pour GM-CSF.
9. Virus oncolytique de la revendication 8, dans lequel ledit virus oncolytique est un virus de la vaccine oncolytique défectueux pour l'activité de TK et comprenant inséré dans son génome le GM-CSF humain thérapeutique.
10. Virus oncolytique de l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel lesdits un ou plusieurs modulateurs de point de contrôle d'immunité sont choisis dans le groupe constitué par les ligands peptidiques, les domaines solubles de récepteurs naturels, les ARNi, les molécules antisens, les anticorps et les charpentes protéiques, et dans lequel lesdits un ou plusieurs modulateurs de point de contrôle d'immunité antagonisent au moins partiellement l'activité de point(s) de contrôle d'immunité inhibiteur(s), en particulier ceux médiés par l'un quelconque des suivants : PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, Tim3, BTLA et CTLA4.
11. Virus oncolytique de la revendication 10, dans lequel lesdits un ou plusieurs modulateur(s) de point de contrôle d'immunité comprennent :

    a) un anticorps qui se lie spécifiquement au PD-1 humain et en particulier un anticorps anti-PD-1 choisi dans le groupe constitué par le nivolumab, le pembrolizumab et le pidilizumab ;

    b) un anticorps qui se lie spécifiquement au PD-L1 humain et en particulier un anticorps anti-PD-L1 choisi dans le groupe constitué par MPDL3280A et BMS-936559 ; ou

    c) un anticorps qui se lie spécifiquement au CTLA-4 humain et en particulier un anticorps anti-CTLA4 choisi dans le groupe constitué par l'ipilimumab, le trémélimumab et les anticorps anti-CTLA4 à une seule chaîne.
12. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace du virus oncolytique de l'une quelconque des revendications 1 à 11 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
13. Composition pharmaceutique de la revendication 12, comprenant d'environ 10⁷ pfu à environ 5 x 10⁹ pfu dudit virus oncolytique.
14. Composition pharmaceutique de la revendication 12 ou 13, qui est formulée pour une administration par voie parentérale.
15. Virus oncolytique de l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, pour une utilisation dans le traitement d'une maladie proliférative, de préférence un cancer, et mieux encore un cancer choisi dans le groupe constitué par un mélanome, un cancer rénal, un cancer de la prostate, un cancer du sein, un cancer colorectal, un cancer du poumon et un cancer du foie.
16. Virus oncolytique ou composition pharmaceutique pour une utilisation selon la revendication 15, dans lequel ledit virus oncolytique est administré par voie intraveineuse ou intratumorale.
17. Virus oncolytique ou composition pharmaceutique pour une utilisation selon la revendication 16, qui comprend de 2 à 5 administrations intraveineuses ou intratumorales de 10⁸ ou 10⁹ pfu de virus de la vaccine oncolytique à intervalles d'environ 1 ou 2 semaines.
18. Virus oncolytique ou composition pharmaceutique pour une utilisation selon l'une quelconque des revendications 15 à 17, qui comprend en outre l'administration d'un promédicament et/ou d'une substance efficace en thérapie anticancéreuse.