FR2932478A1 - Composes utiles pour le traitement des cancers. - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne un composé de formule générale (I) : g id="ID2932478-3" he="" wi="" file="" img-format="tif"/> > ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique. La présente invention concerne également l'utilisation de ces composés en tant que médicament, et en particulier pour le traitement du cancer, ainsi que les compositions les contenant.

Description

La présente invention concerne de nouveaux composés utiles pour le 5 traitement du cancer, ainsi que les compositions les contenant.
Avec l'allongement de la durée de vie, le cancer, qui est la première cause de mortalité en France, touche de plus en plus de personnes et reste difficile à soigner. Le développement de résistance aux agents chimiothérapeutiques est un 10 problème sérieux qui freine considérablement le traitement de nombreux types de cancers. La tolérance à un agent est souvent accompagnée de résistance croisée à une variété d'autres agents. Cette multirésistance aux drogues (Multidrug Resistance, MDR) est causée par de nombreux mécanismes dont seul un petit nombre est bien caractérisé. Ces mécanismes incluent une augmentation de l'efflux des drogues, une 15 augmentation des capacités de détoxification de la cellule, une altération des cibles de ces drogues, une modification du système de réparation de l'ADN ainsi qu'une modification des voies apoptotiques (Gatti et al. Methods Mo.l Med. 2005, 111, 127-148 ; Longley et al. J. Pathol. 2005, 205, 275-292 ;Kohno et al. Eur. J. Cancer 2005, 41, 2577-2586). 20 De nombreux essais d'inhibition de ces mécanismes de résistance ont été réalisés mais aucune molécule n'a pour l'instant montré d'activité convainquante. Il reste donc un réel besoin de développer de nouveux composés anticancéreux qui puissent notamment remédier aux problèmes de multirésistances aux drogues. 25 La présente invention a plus particulièrement pour objet un composé de formule générale (I) : R1 R6 (I) ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, pour laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C3-C, o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, l0 -CN, -OH, -NR'R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NH-C(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR''R12, ù NR13S02R14 et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 15 R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou Rl et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte : ^ un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, ùNH2, -NR40R41, 20 -NO2, -OH, (C,-C6)alkoxY, aryloxy, benzyloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR42R43 - C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, - C(0)NR44R45 _SO2NH2, -S02NR46R47 et -NR48SO2R49, ou ^ un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C3- 25 C10)cycloalkyle, (C3-C 10) cyclo alcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C6)alkyle, - OH, -NH2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -OR50, -OC(0)R51, -C(0)R52, - C(0)OR53, -NHC(0)R54, -NHC(0)OR55, -SO2R56 -(C,-C6)alkyle-C(0)OR57, -NR58R59, -C(0)NR6°R6', -C(0)N(R62)(aryle), - 30 C(0)N(R63)(hétéroaryle), -C(0)NHNR64R65 -C(S)NR66R67 - C(S)N(R68)(aryle), -C(S)N(R69)(hétéroaryle), -C(S)NHNR70R7', -OC(0)- NR72R73, -(C1-C6)alkyle-C(0)-NR74R75, -(C1-C6)alkyle-NR103-C(0)- OR104 -(C1-C6)alkyle-NR76R77, -C(NOR78)-aryle, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, -NR79R80, -(C1-C6)alkyl-NR8'R82 et -O-(C1-C6)alkyl-NR83R84, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, l0 avantageusement (C1-C4) alkyle, ou -(C1-C4)alkyl-NR15R16, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 15 choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C(CF3)2OH, -CN, ùNH2, -OPO3H2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, -O(C1-C6)alkyl-OPO3H2, -O-(C1-C6)alkyl-O-(C1-C6)alkyle, -O(C1-C6)alkyl-NR19R20, -NR81(C1-C6)alkyl-NR85R86, benzyloxy, -C(0)O-(C1-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C1-C6)alkyle, - C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C1-C6)alkyle, -S(0)-(C1-C6)alkyle, -S02-(C1- 20 C6)alkyle, -SO2NH2, -S02NR23R24, -NR25S02R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant 25 éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C10)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, ùC(0)-(C1-C6)alkyle, ù C(0)O-(C1-C6)alkyle, 30 R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C3- C10)cycloalcényle, aryle (avantageusement phényle), hétéroaryle, aryl-(C1- C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, (C3-C,o)cycloalkyl-(Ci-C6)alkyle, (hétérocycloalkyle à 3 à7 chaînons)-(C1-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NO2, -B(OH)2, (C,-C6)alkoxy, -O-(C,-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, - NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR31R32, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C -C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le noyau aryle ou hétéroaryle dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R6 représente un groupement ùCHR37Ha1 ou -CCR38, avec Hal représentant un atome d'halogène, avantageusement de chlore ou de brome, où : R7 à R13 R15 à R18 R21 à R25, R27 à R35, R37, R4° à R48, R58 à R84, R89 à R1°3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, et de préférene un groupement (C,-C6)alkyle, ou, lorsque deux groupements sont portés par un même azote, les deux groupements forment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, R14, R26, R36 et R49 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupement (C,-C6)alkyle, R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou un groupe phényle, R50 à R57, R87, R88 et R104 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupe (C,-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryle-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyl-aryl ou (C,-C6)alkyl-hétéroaryl, et R19, R2°, R85 et R86 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupe (C,-C6)alkyle, ou (R19 et R20) et/ou (R85 et R86) forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C3-C10)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, -C(0)OR87, -SO2R88, -OH, (C1-C6)alkoxy, -OC(0)-(C1-C6)alkyle, - OC(0)-NR89R90, -NHC(0)O-(C1-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR91R92, -C(S)NR93R94 _C(0)NHNR95R96 -C(S)NHNR97R98 et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1- l0 C6)alkyle, -CN, -OH, NR99R100, (C1-C6)alkoxy, -O-(C1-C6)alkyl-NR1o1R'°2, pour son utilisation en tant que médicament. De préférence, les composés de formule (I) pour lesquels R6 = -CCR38 et R1 est un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, ne sont pas revendiqués en tant que composés utiles pour leur utilisation en tant que médicament. En effet, ces 15 composés sont décrits dans DE10 2005 062 991 en tant qu'inhibiteurs du récepteur mGluR5 mais pas en tant qu'agent anticancéreux. La présente invention concernera donc également des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus, y compris les composés pour lesquels R6 = -CCR38 et Rl est un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, pour leur utilisation en 20 tant que médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie Par halogène , on entend au sens de la présente invention un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Avantageusement, il s'agit d'un atome de fluor, de brome ou de chlore. 25 Par groupement alkyle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié, comportant de préférence de 1 à 6 atomes de carbones, et avantageusement de 1 à 4 atomes de carbone pour les groupes R2 et R3, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, néopentyle ou n-hexyle. Avantageusement 30 il s'agit d'un groupe méthyle, isopropyle, tert-butyle, isobutyle ou néopentyle.
Le groupement alkyle peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, en particulier brome, chlore et fluor et avantageusement fluor. Il s'agira en particulier dans ce cas du groupement ùCF3. Par groupement alcynyle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié, comportant au moins une triple liaison et comportant de préférence de 2 à 6 atomes de carbones. Avantageusement il s'agit d'un groupe -CCH. Par groupement alkoxy , on entend, au sens de la présente invention, un groupement ùO-(C1-C6)alkyle, c'est-à-dire un groupement alkyle tel que défini ci- dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Des exemples de groupement alkoxy sont le groupe méthoxy, éthoxy ou encore tert-butoxy. Avantageusement, il s'agit du méthoxy ou du tert-butoxy, et encore plus avantageusement, il s'agit du méthoxy. Le groupement alkoxy peut être substitué par un ou plusieurs atomes de fluor.
Dans ce cas, il s'agira avantageusement du groupement -OCHF2 ou ùOCF3. Par groupement aryle , on entend, au sens de la présente invention, un groupement aromatique, comportant de préférence de 5 à 10 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs cycles accolés. Avantageusement, il s'agit du phényle ou du naphtyle, et plus avantageusement, du phényle (Ph).
Par groupement hétéroaryle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe aryle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Avantageusement, il s'agit d'un groupe furyle, thiophényle, pyridinyle, pyrimidyle, tétrazolyle, quinolinyle, 1,2,3-thiadiazolyle, benzoimidazolyle, indazolyle ou 1,2,3-benzotriazolyle. Encore avantageusement, il s'agit d'un thiophényle, et en particulier, d'un thiophén-2-yle. Par groupement aryloxy , on entend, au sens de la présente invention, un groupement ùO-(aryle), c'est-à-dire un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. Il s'agit avantageusement d'un groupement phényloxy. 7 Par groupement cycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné saturé comportant de 3 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 3 à 7 atomes de carbone, encore avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et encore plus avantageusement de 5 à 6 atomes de carbone, en particulier le groupe cyclopropyle, cyclohéxyle ou cyclopentyle. Avantageusement, il s'agit d'un cyclopentyle ou d'un cyclohexyle, et plus particulièrement d'un cyclohexyle. D'une manière encore avantageuse, il s'agit d'un cyclopropyle. Par groupement cycloalcényle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné comportant au moins une double liaison et comportant de 3 à 10 atomes de carbone, avantageusement de 3 à 7 atomes de carbone, encore avantageusement de 3 à 6 atomes de carbone et encore plus avantageusement de 5 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, il s'agit d'un cyclohexényle.
Par groupement hétérocycloalkyle , on entend, au sens de la présente invention, tout groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, comportant avantageusement 3 à 7 chaînons, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone ont été remplacés par un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. Avantageusement, il s'agit d'un groupe tétrahydrofuranyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle ou encore morpholinyle.
Par hétérocycle , on entend, au sens de la présente invention, un cycle hydrocarboné non aromatique à 5 ou 6 chaînons (sauf mention contraire) pouvant comporter une ou plusieurs insaturation et comportant un ou plusieurs hétéroatomes, avantageusement 1 à 4 et, encore plus avantageusement 1 à 2, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène.
Lorsqu'il est accolé à un groupement aryle ou hétéroaryle, ce sera avantageusement un groupement de structure : 0 ou
la liaison en pointillée représentant la liaison commune avec le cycle aryle ou hétéroaryle.
Lorsqu'il s'agit du groupe NR1R2, NR19R20 ou NR85R86, l'hétérocycle sera avantageusement un cycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence saturé ou comportant une double liaison, et comportant éventuellement un hétéroatome en plus de l'atome d'azote déjà présent, cet hétéroatome étant avantageusement un atome d'oxygène ou d'azote. L'hétérocycle pourra être en particulier un groupe morpholine, pipéridine, pipérazine, pyrrolidine, 2,5-dihydropyrrole, et 1,2,5,6-tétrahydropyridine. De préférence, il s'agira d'un groupe pipérazine. Par groupement aryl-(C1-C6)alkyle , on entend au sens de la présente invention, un groupement aryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agit d'un groupe benzyle ou 1-phényl-éthyle, et encore plus avantageusement d'un phényle. Par groupement hétéroaryl-(C1-C6)alkyle , on entend au sens de la présente invention, un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agira d'un groupement hétéroaryl-méthyle, le groupement hétéroaryle étant avantageusement un groupement pyridinyle, notamment lié en position 2 ou 3, ou furanyle, notamment lié en position 2. Par groupement (C3-C1°)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle , on entend au sens de la présente invention, un groupement cycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkyle sera un méthyle, et encore avantageusement, le motif cycloalkyle sera un cyclopropyle. Par groupement (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkyle , on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkyle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkyle sera un méthyle, et encore avantageusement, le motif hétérocycloalkyle sera à 5 ou 6 chaînons, notamment sera un groupe tétrahydrofuranyle.
Par groupement (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkoxy , on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkoxy tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkoxy comportera de 1 à 3 atomes de carbone, et encore avantageusement sera un propoxy linéaire. Avantageusement, le motif hétérocycloalkyle sera à 5 ou 6 chaînons, de préférence à 6 chaînons, et notamment sera un groupe morpholinyle. Par groupement (C1-C6)alkyl-hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention, un groupement alkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus. Avantageusement, il s'agira d'un groupement méthylpyridine ou méthylimidazole.
Par groupement (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkoxy , on entend au sens de la présente invention, un groupement hétérocycloalkyle tel que défini ci-dessus lié à la molécule par l'intermédiaire d'un groupement alkoxy tel que défini ci-dessus. Avantageusement, le motif alkoxy sera un n-propoxy et le motif hétérocycloalkyle sera un morphonlinyle lié par son atome d'azote au groupement alkoxy. Dans la présente invention, on entend par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. Par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les hydrates et les solvates, (2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphresulfonique, l'acide citrique, l'acide éthane-sulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide p- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires, avantageusement, ce sera l'acide chlorhydrique ; et (3) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, 1(-' ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Cal+ ou Mg2+) ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Dans la présente invention, on entend désigner par isomères , au sens de la présente invention, des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères optiques encore appelés stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par diastéréoisoméres , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères . Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
Lorsque le groupe NR1R2 représente un hétéroaryle ou un hétérocycle, il est bien évidemment possible que ledit cycle comporte un ou plusieurs autres, de préférence zéro ou un autre, hétéroatome(s) en plus de l'atome d'azote portant Rl et R2 déjà présent, ledit hétéroaryle ou hétérocycle ayant avantageusement 5 à 6 chaînons. Ledit hétéroatome sera alors avantageusement choisi parmi O, S et N et de préférence parmi O et N. Avantageusement, il s'agira d'un groupe pipéridine, morpholine ou pipérazine et de préférence pipérazine.
La même remarque s'applique également pour les groupes NR19R20 et NR85R86 lorsqu'ils forment des hétérocycles. De manière avantageuse, Rl et/ou R4 ne représente(nt) pas un atome d'hydrogène.
De manière encore plus avantageuse, Rl et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, Rl : représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, (C3-C1°)cycloalkyle, (C3-C, o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, -CN, -OH, -NR'R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, - NH-C(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)- (C,-C6)alkyle, -502-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NRl'R12, ùNR13SO2R14 et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou forment avec R2 et l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Avantageusement, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, (C3-C1°)cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi ùNH2, -COOH, benzyloxy, -C(0)O((C,-C6)alkyle), - NHC(0)O((C,-C6)alkyle). Encore avantageusement, Rl représente un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, aryl-(C,-C6)alkyle, (C3-C 1°)cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi ùNH2, -COOH, benzyloxy, -C(0)O((C,-C6)alkyle), -NHC(0)O((C,-C6)alkyle), et avantageusement parmi benzyloxy et -C(0)O((C,-C6)alkyle).
Encore avantageusement, Rl représente un groupement (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle) ou benzyloxy, un groupe aryl-(C,-C6)alkyle ou un groupe (C3-C1°)cycloalkyle.
Encore plus avantageusement, Rl représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, -C6H4-C(0)OMe, -C6H4-OBn, -CH2CH2-CO2Me ou -CH2CH2-CO2tBu. De manière encore avantageuse, Rl représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, et encore avantageusement cyclohexyle.
Dans un mode de réalisation particulier, R2 représente un atome d'hydrogène. Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention, Rl représente un groupement (C3-C1°)cycloalkyle ou aryl-(C,-C6)alkyle, et de préférence cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NR7R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NH- C(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,- C6)alkyle, -S02-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR"R'2, ùNR13S02R14 et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un 20 atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O((CI-C6)alkyle), -NHC(0)O((CI-C6)alkyle). Avantageusement, Rl représente un un groupement (C3-C1°)cycloalkyle ou aryl-(C,-C6)alkyle, et de préférence cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi 25 choisis parmi un atome d'halogène, -OH et (C,-C6)alkoxy Dans ce cas, Rl représente avantageusement un groupe (C3-C1°)cycloalkyle et de péférence cyclohexyle, de préférence non substitué, et R2 représente avantageusement un atome d'hydrogène. Selon un second mode de réalisation préféré de l'invention, Rl forme avec 30 R2 et l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical 13 (C3-C1o)cycloalkyle, (C3-C1 o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C6)alkyle, -OH, -NH2, -C(0)OH,
- C(0)NH2, -C(S)NH2, -OR50, -OC(0)R51, -C(0)R52, -C(0)OR53, -NHC(0)R54 - NHC(0)OR55, -SO2R56 -(C1-C6)alkyle-C(0)OR57, -NR58R59, -C(0)NR60R61, - C(0)N(R62)(aryle), C(0)N(R63)(hétéroaryle), -C(0)NHNR64R65 _C(S)NR66R67 - C(S)N(R68)(aryle), -C(S)N(R69)(hétéroaryle), -C(S)NHNR70R71, -OC(0)-NR72R73,
- (C1-C6)alkyle-C(0)-NR74R75, -(C1-C6)alkyle-NR1o3-C(0)-OR1o4, -(C1-C6)alkyle-NR76R77, -C(NOR78)-aryle, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, -NR79R80, -(C1-C6)alkyl-NR81R82 et -O-(C1-C6)alkyl-NR83R84 Dans ce cas l'hétérocycle sera avantageusement à 5 ou 6 chaînons et de 15 préférence saturé. Il s'agira avantageusement de la pipérazine.
Ainsi, -NR1R2 représentera avantageusement le cycle pipérazine suivant : / \ ù)-N\ /NùR103 ,avec:
R1°3 représentant un atome d'hydrogène, un radical (C3-C1o)cycloalkyle, (C3-C1 o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle,
20 hétérocycloalkyl-(C1-C6)alkyle, -C(0)R52, -C(0)OR53, -C(0)OH, -C(0)NH2,
- C(S)NH2, -C(0)NR60R61 -C(S)NR66R67, -SO2R56, -C(0)NHNR64R65
- C(S)NHNR70R71, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C1-C6)alkoxy, -NR79R80, et -O-(C1-C6)alkyl-NR83R84 Avantageusement, R103 représente un groupe (C3-C1o)cycloalkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, -C(0)R52, -C(0)OR53 , -C(0)NH2,
- C(0)NR60R61 -SO2R56 ou -C(0)NHNR64R65 et de préférence représente un groupe (C3-C,o)cycloalkyle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, -C(0)R52, C(0)OR53, -C(0)NR60R61 ou -SO2R56 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, R4 : représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, (C3- Cio)cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C(CF3)2OH, -CN, ùNH2, -OPO3H2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, - O(C,-C6)alkyl-NR19R20 (avec R19 et R20 représentant chacun un groupe (C,-C6)alkyle), benzyloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, - C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -502-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -5O2NR23R24, _NR255O2R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou forme avec R3 et le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3- C10)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ùC(0)-(C,-C6)alkyle, ù C(0)O-(C,-C6)alkyle. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, -NR17R18 (R'7 et R18 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, - COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant 5 éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle). Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par 10 un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, -NR17R'8, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou 15 R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. 20 Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, 25 -NR17R'8, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (Ci-C6)alkyle, -S-(CI- C6)alkyle, aryloxy et(C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. 30 Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, -NR17R'8, -NO2, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C5-C6)hétérocycloalkyle, -S- (Ci-C6)alkyle et aryloxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle (C5-C6)cycloalkyle ou hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, -NR'7R'8, -NO2, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C5-C6)hétérocycloalkyle, -S-(Ci-C6)alkyle et aryloxy, R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R4 ne représente pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène.
Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, -NR'7R'8, de préférence -NMe2, -NO2, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (C,- C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,-C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, ou O ~otBu N R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle de formule R" et R18 étant tels que définis ci-dessus.
Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, -NR"R18, de préférence -NMe2, -NO2, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,-C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, R' et R8 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un 15 méthyle, et avantageusement un atome d'hydrogène, et R4 représente un groupement thiophényle, avantageusement thiophén-2-yle. Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention R3 et R4 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre un groupe (C,-C6)alkyle, tel que méthyle. 20 Selon un second mode de réalisation préféré de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -C(CF3)2OH, -CN, ûNH2, -OPO3H2, 25 -NR"R18, -NO2, -COOH, -OH, -O(C,-C6)alkyl-OPO3H2, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20, -NR81(C,-C6)alkyl-NR85R86, benzyloxy, - C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(Ct-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR23R24, -NR25SO2R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C - C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. Dans ce cas, R4 représente avantageusement un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCF3, -B(OH)2, ûCN, -OH, -NR"R'8 (RI' et R18 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C1-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20 et (C,- C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. De préférence, R4 représente un groupe thiophényle non subsituté, et de préférence thiophèn-2-yle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCF3, -B(OH)2, û CN, -OH, -NR"R' 8 (R" et R18 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20 et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs 0 atomes de fluor et éventuellement accolé à ou la liaison en pointillée représentant la liaison commune avec le phényle.
Avantageusement, R5 représente un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, (C3-Ci0)cycloalkyl-(C,-C6)alkyle, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, aryloxy, -S-(C,-C6)alkyle, -C(0)O((C,-C6)alkyle), (C2-C6)alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, et le noyau aryl ou hétéréoaryl dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, hétéroaryle, (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, aryloxy, -S-(C1-C6)alkyle, -C(0)O((C1-C6)alkyle), (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, (C2-C6)alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkoxy, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus.
Avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, hétéroaryle, (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, aryloxy, (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isobutyle, indazolyle, phényl-(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle, cyclopropyl-(C1-C6)alkyle, de préférence, cyclopropyl-méthyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,3-benzodioxolyl-méthyle, naphtyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence ùNMe2 ou ùNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R5 représente un groupement phényle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NO2, -B(OH)2, (C,-C6)alkoxy, -O-(C,-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR31R32, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, - S02-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR33R34 _NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,- l0 C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R5 représente un groupement 1,3- 15 benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence ùNMe2 ou ùNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de 20 préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. De manière encore avantageuse, R6 représente un groupement -CH2Ha1 ou - C=CR12, avec Hal et R12 tels que définis ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R6 est choisi parmi -CH2C1, -CH2Br, 25 -CH2F, -CCH, -CCMe et -C=CPh, et avantageusement R6 est choisi parmi -CH2C1 et -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CH2C1. Dans un autre mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CCH. 30 Dans un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle Rl représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement ûCH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûNH2, -COOH, -CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C,-C6)alkoxy, - O-(C,-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR31R32, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR33R34 _NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus.
Dans un autre mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle Rl représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement ûCH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, - NR29R30, de préférence ûNMe2 ou ûNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les molécules suivantes : ù 2 / s S o \\~ N 0 CH 0 CH N N F F O F F F 3 .N_5 4 N~\~N \CH O O/ N F O Ô CH Fj F / F F F o 6 s N o O N. F O F F F F F 9 \ 8 s o o N~ Nr CH O H3C / N~~ 1 1 CH O H3C 1 1 \ l 0 N~\N S S AV O \ O F NF N~\N F O F F 13 / s 12 / \ o o N ~N~\ ~CH O Ô \\ O CH3 CH3 F \\ F F 15 ' 14 ' s s o o N N N O O CH3 CH3 17 / \ 16 / s s o i o N~ CH N~ N O O CH3CH CH3 19 CH3 18 's S IOI O N~ N CH O ~ \ CH F F F 21 cH3 Çç'sQ 20 N /N~N CH3 O O F 0 F F F F F 23 22 0 s O /moi N /~ N N ~~ N O CH O CH3 Ô F F 25 24 o N 0 j CH N 0 ~CH I F'1-F F 27 O O 26 O CH CH ~NOZ O F F F 29 A 28 S S o O CH CH F F 0 Ô F // SN F F F OH 31 \ 30 \ S O N /~/ / . N [I CH OH S o /~~ NV~A N \ CH 0 Ô N 33 S 32 ~ O S CH O N O Cl O CH H3C N\/CH3 35 / s 34 ~ s o o ~/ O O~~ ~/ O S CH CH3 37 S 36 S o O CH N\, 0 Ô CH F O F O 39 38 / S 0 o N/N~ ~CH CH '\/ O O S N CH3 CH3 N 41 s 40 O O CH CH ° -CH3 O Ô Cl 43 / zo 42 s O CH o N / CH II O OH O Il CH3 45 O 44 A CH s CH3 o CH3 ~CH c Ô CH3 F13C 47 0 ~/N~/~N~\CH S o 46 ~/N~\N Cs0 \ CH 0 N 0 \ N F F 0 OMe 49 ~\ S 48 s o o \ CH ' CH N \O~ 51 50 s s o o /~/N N/\ /~/N\/\N \ CH CH ~~ O F Ô CH3 CH3 53 S 52 s o O N CH CH H3C CH3 N CH3 55 54 \ s so 0 N \\ CH CH N '---.,/ O O Ô Ô 57 56 S s o O CH N CH ''---,,/' ''---,,/' O O I 'CH H3C CH3 9 \ 58 / s ,s o o CH CH 0 .F 61 A 60 A S s O O O CH O H CH I Ô C 63 0-\ 62 s O O CH N F CH F N F 65 CH3 64 Z F O O H3C N O CH CH F ~/ O r F F F / F F 67 OH 66 N Ô O CH N O CH F F F F F 69 CH3 68 F O O F N~~ O ~CH O N F CH F F F F F 71 Cl 70 H3C O N N ~~ O CH O CH F I F F / 'F F F 73 F 72 F O F N~CH O N N O / O F F F F F F 75 i CH3 OH O 74 F o 00 N N ~\ ~~ ~~ CH F O F ~F F F 77 OZN Ô 76 H3C,, ,CH3 O ô 0 O CH N F ~CH ~~ O F ,F / 'F F 79 Cl Ô 78 F F O Cl Ô O CH N II -CH F O F F 81 N 80 F F Ô O O F O N CH N CH 1111\/' O ~/ O L, F F F F F 83 NO2 82 CH, Ô O Ô O N ~/N CH CH F F F F F F 85 NO2 SO 84 O OI N N CH -CH F F F F 87 Cl 86 Cl F Ô O CI Ô O N N ~\ N Nom\ CH CH F F F F F F 89 H3C CH3 88 s,C"3 Ô O Ô O CH F FF F O CH F 91 o 90 1 N N CH CH O O F F F F F 'F 93 F 92 Cl 0ci F O N N CH CH O F F F F 95 N 94 H3C O SO N~ N CH N/\ CH F F F F F F 97 96 H3C H3C O 0 CH CH ~~ 0 F F F F F F 99 OH 98 HO B4OH B ~/N HO CH O F N F F CH F F F 101 ) 100 OH3 N H3C Ô O O N CH ~/ N \ CH F F F F F F 103 F F 102 Cl F Cl Ô O N Ô O N CH CH / O / O F F F F F F 105 \ 104 s s O O CH CH 0 Ô 1 1 N N N N- N N~ N 107 S 106 F Ô IuOI 0 //r N ~~ O O CH F F F F F F 109 s 108 o o N~CI //N~N~Br 0 Ô O O H3C H3C 111 ,S CI 110 / O ,S ° O CH3 CI F F F 113 112 0 F / . S F N F O O F F N F 115 O 114 ° s ° O OMe CH3 r H3C 117 ° CH 116 N~ L s ° F O O F N CH3 CH 119 ° CH 118 s CH O CH3 O F H2N~~ F O 1 F/ 121 /A 120 /A o o Cl \N~ N/CI 123 F~ 122 N s O O 0 N/CI O Ô Où~ N 125 \ N CIN~ / s o 124 o O NO O OMe CH3 Cl 127 \ 126 ~ s s Cl CI H3C /N /CH3 /N~ 0 Ô 129 / \ 128 s s O O /N~ J Cl CI N N N 0 01 F F OH F 131 130 ° ~CI Cl O ° N F F F F F 133 \/ HC C"3 H3C~ O/N~ 132 H3C CHb Cl ~NCI O F F F ° ~ F F \F 135 / \ 134 / \ O s s -',,.--Cl O O O , N\/ N ° J 137 A O 136 A O S Cl s Cl H2N~ ~° CF3 F F \F 139 / s 138 / s O CH3 O Cl OCI F F ~O Ô CF3 141 ° 140 O Cl /5 O CN N~N Cl J(O CF3 143 z N~~~ ° S o 142 D~N~~ (\~ vS ° Hù CI F O Cl F F ~H F F 145 ovQ C CH3 144 /N N CH3 / 0 ~Cl //N` ~I lf N Cl N 0 F F F F F F 147 "3c N c"3 146 Hùcl H N Cl /N O 0 = NCI F 1 F O F 1 F F F 149 ° 0H 148 \~N O N NCl O Cl F F F F F F 151 s 150 Ô 0 \ 0 CI H3C O Cl F F NCH3 O O F F 153 \ 152 S s 0 0 H3C,,0 Cl NHOC N / N \ CI O O F F F F F F 155 0 154 ' Cl ~O o _ J O ~ s NCH o N Cl v OI F v~ F 157 H Cl 156 FF 0 \/ Nom\ o~\N Cl N0 Ô O ~~ O F F F 159 --CH 158 H~ N N N O C O F F F O Cl F Cl 161 \~CFi 160 S S NJ 0ùCH, ~N O N \ N O 0 \\ O CH H3C 0 1 H3C 163 i 0 162 0~CH3 ~CH H3C~0 O N OùCH3 N S / CN HC'O O \ CH3 165 N 164 HC H C O N ---- dp O O 167 d 166 d 167 N H3C N /O O N=--N O IO N N~/N N O O HC/ HC/ 169 168 F \jJ HC F N~ H3C-O N F N O O F d O d \ O CH 171 d 170 d I O O N F N -N H3C N F O N N/N N / O //O HC HC 173 Cl 172 C H3 "w ~N O " N O Cl O` O N CH3 175 HC ~ O /\ 174 " \ /o F N~~/ ~ I N O _ ~N p N 177 N CH, 176 / CH O N~ ~N O CH ~ O 179 p CH 178 F HCp p /CH 3 O CH3 ( N~ N ~~/J`es N O O N F 181 p CH 180 / H3 H >\ O O H3 N O O N CH3 F N N 183 Cl p ~~H 182 CI N CH3 HC N N F L O cl p p\ 185 F Î N H 184 HO 3 ~ci HcH N N CH3 o N ~/ CI F O O 187 N N 1L a 186 O O O p _ NCI O 189 N * C N Cl 188 F N N o N O ~/CI O CI 191 /~ 190 N~F -N~\N~\O O Cl Off\ ~/N- O H /.\N N Cl F 193 N O CNR Cl 192 O O H O N~~~ Cl F 195 N 194 Off CNJ N/\ ~N, o ~/N H O H o ~/ O N Cl O~ V N CI rL/~JT ~ 197 \/ Nom\ Çs N%~CI 196 \/ O Off\/N ~N\ O NO Cl F F F N O F F F 199 \/ _ 198 ° s S O O N~ O CI ~N CI O O \\~ /F v F~F 201 / A 200 ~O 1 _ Cl N S O O S F CI F F F F F 203 202 _ \ N~ \ S O \ N~ \ S O Cl ~N\ ^N~Cl ~O F F F F F F 205 0 204 S O U S N~N~ O Cl ~~N\ O Cl F F NO F F F 206 S O N~ O CI O O N.B. : Il est à noter que lorsque des atomes d'azote ne présentent que 2 substituants sur les molécules ci-dessus, le 3ème substituant est bien évidemment un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'un médicament, en particulier destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie. La présente invention concerne également une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'une quantité suffisante d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus à un patient en ayant besoin. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. De préférence, les composés de formule (I) pour lesquels R6 = -CCR38 et R1 est un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, seron exclus des compositions pharmaceutiques ne comprenant pas un autre principe actif tel qu'un agent anticancéreux.
Dans un mode de réalisation particulier, cette composition pourra comprendre au moins un autre principe actif.
En particulier, ce(s) principe(s) actif(s) pourra(pourront) être des agents anticancéreux utilisés classiquement dans le traitement du cancer. Ces agents anticancéreux pourront être choisi(s) en particulier parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l' accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bel-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. Les composés selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs de goût ou des édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 1000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 200 mg. Il peut être nécessaire d'utiliser des doses sortant de ces gammes ce dont l'homme du métier pourra se rendre compte lui-même. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, et (ii) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
En effet, il est courant de traiter le cancer par bi- ou tri-thérapie. Il pourrait être utile notamment d'associer les molécules de l'invention avec un ou plusieurs composés anticancéreux permettant ainsi de traiter le cancer, d'une part, et de prévenir l'apparition de cellules cancéreuses résistantes, d'autre part.
En particulier, ce(s) principe(s) actif(s) pourra(pourront) être des agents anticancéreux utilisés classiquement dans le traitement du cancer. Ces agents anticancéreux pourront être choisi(s) en particulier parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabolites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bel-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention du cancer, en particulier un cancer résistant à une chimiothérapie.
La présente invention concerne également l'utilisation d'une composition pharmaceutique comprenant : (i) au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, (ii) au moins un autre principe actif, et en particulier le(s) principe(s) actif(s) cité(s) ci-dessus, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement du cancer, et en particulier d'un cancer résistant à une chimiothérapie. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus pour lequel R2 représente un atome d'hydrogène, selon les étapes suivantes : mise en réaction d'une cétone de formule R3-CO-R4 avec une amine de formule R5-NH2, un acide carboxylique de formule R6-COOH et un isonitrile de formule Rl-NC, R1, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus, pour donner le composé de formule (I), et séparation du composé de formule (I) obtenu à l'étape précédente du milieu réactionnel. La première étape de ce procédé correspond à une réaction multi-composante dite d'Ugi (U-4MCRs) dont les conditions de mise en oeuvre sont bien connues de l'homme du métier.
Chacun des quatre réactifs utilisés pour cette réaction (cétone, amine, acide carboxylique et isonitrile) peut être soit commercial, soit préparé par des méthodes de synthèse organique bien connues de l'homme du métier. De manière avantageuse, les quatre réactifs sont introduits dans l'ordre suivant : cétone, amine, acide carboxylique et isonitrile.
Avantageusement, la réaction est réalisée dans le méthanol comme solvant, et avantageusement à température ambiante. La cétone utilisée sera un aldéhyde dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène. Par ailleurs, des étapes supplémentaires de protection/déprotection et/ou de fonctionnalisation des molécules, bien connues de l'homme du métier, peuvent être envisagées dans le procédé précédent de préparation de composés de formule (I). D'autres procédés de préparation des composés de l'invention peuvent être utilisés comme décrit ci-après dans les exemples 2 à 5. La présente invention a également pour objet des composés de formule générale (I) : R6 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptable, leurs isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, R1 pour laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, à condition que : ^ lorsque R1 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de fluor, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement -CCH, alors R4 ne représente pas un groupement thiophényle, furyle ou furylméthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, et ^ lorsque Rl représente un groupement tert-butyle, R2 et R3 représentent un l0 atome d'hydrogène, R4 représente un groupement phényle substitué par un atome de chlore ou un groupe OH et R6 représente un groupement -CH2C1, alors R5 ne repérsente pas un groupe furyl-méthyle ou 1,3-benzodioxolyl-méthyle. En effet, les composés 3 et 158 à 184 de la présente invention sont disponibles commercialement auprès de la société Asinex. 15 La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule générale (I) : R6 (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptable, leurs isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et 20 notamment un mélange racémique, pour laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, à condition que : ^ lorsque R6 = -CCR38 avec R38 tel que défini ci-dessus, alors Rl ne représente pas un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, 25 ^ lorsque R1 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de fluor, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement -CCH, R1 alors R4 ne représente pas un groupement thiophényle ou furyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, ^ lorsque R1 représente un atome d'hydrogène,un groupement tert-butyle, sec- butyle, cyclohexyle, hexyle, éthyle ou méthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi F, éthoxy et CF3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou Rl et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholine ou pipéridine, R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisi parmi Cl, OH, méthoxy, NO2 ou NMe2, ou R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cyclopentane ou un cyclohexane, et R6 représente un groupement -CH2C1, alors R5 ne repérsente pas un groupe prop-2-yne, (C1-C8)alkyle, furyl-méthyle, tétrahydropyrane, thiopyrane ou 1,3-benzodioxolyl-méthyle ; ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou NO2 ; ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Br, éthyle ou méthyle, et ^ lorsque Rl représente un groupement tert-butyle ou benzyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe furyle ou pyrrolyle substitué sur l'atome d'azote par un groupe -SO2Me, et R6 représente un groupement -CCMe ou -CCPh, alors R5 ne représente pas un groupe tert-butyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de brome ou un phényle. En effet, des dérivés de formule (I) sont décrits, sans qu'aucune activité biologique ne soit par ailleurs reportée, dans : WO 2008/008 022, US 4 944 796, US 4 205 168, Neo et al. Tetrahedron Lett. 2005, 7977-7979 et Wright et al. Tetrahedron Lett. 2002, 943-946. Sous réserve des mêmes limitations que celles énoncées ci-dessus, les composés de l'invention seront avantageusement caractérisés comme suit.
Lorsque le groupe NR1R2 représente un hétéroaryle ou un hétérocycle, il est bien évidemment possible que ledit cycle comporte un ou plusieurs autres, de préférence zéro ou un autre, hétéroatome(s) en plus de l'atome d'azote portant Rl et R2 déjà présent, ledit hétéroaryle ou hétérocycle ayant avantageusement 5 à 6 chaînons. Ledit hétéroatome sera alors avantageusement choisi parmi O, S et N et de préférence parmi O et N. Avantageusement, il s'agira d'un groupe pipéridine, morpholine ou pipérazine et de préférence pipérazine. La même remarque s'applique également pour les groupes NR19R20 et NR85R86 lorsqu'ils forment des hétérocycles. De manière avantageuse, Rl et/ou R4 ne représente(nt) pas un atome d'hydrogène.
De manière encore plus avantageuse, Rl et R4 ne représentent pas un atome d'hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, Rl : représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C1°)cycloalkyle, (C3-C1°)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, 15 hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, -CN, -OH, -NR'R8, -O-(C1-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C1-C6)alkyle, -NH-C(0)0-(C1-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C1- 20 C6)alkyle, -S(0)-(C1-C6)alkyle, -502-(C1-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR11R12, ù NR13S02R14 et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou forment avec R2 et l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit hétérocycloalkyle étant éventuellement substitué par un ou 25 plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène. Avantageusement, Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, (C3-C1°)cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs 30 groupes choisis parmi ùNH2, -COOH, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O((C1-C6)alkyle), - NHC(0)O((C1-C6)alkyle).
Avantageusement, Rl ne représente pas un atome d'hydrogène. Encore avantageusement, Rl représente un groupement (C1-C6)alkyle, aryle, aryl-(C,-C6)alkyle, (C3-C,o)cycloalkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi ùNH2, -COOH, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O((C,-C6)alkyle), -NHC(0)O((C,-C6)alkyle), et avantageusement parmi benzyloxy et -C(0)O((C,-C6)alkyle). Encore avantageusement, Rl représente un groupement (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), un groupe aryle éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle) ou benzyloxy, aryloxy, un groupe aryl-(C,-C6)alkyle ou un groupe (C3-C1°)cycloalkyle. Encore plus avantageusement, Rl représente un groupement cyclohexyle, cyclopentyle, benzyle, -C6H4-C(0)OMe, C6-H4-O-Ar avec Ar= aryle, -C6H4-OBn, -CH2CH2-CO2Me ou -CH2CH2-CO2tBu. De manière encore avantageuse, Rl représente un groupement cyclohexyle, 15 cyclopentyle ou benzyle, et encore avantageusement cyclohexyle. Dans un mode de réalisation particulier, R2 représente un atome d'hydrogène. Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention, Rl représente un groupement (C3-C1°)cycloalkyle ou aryl-(C,-C6)alkyle, et de préférence cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, 20 ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NR7R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NH- C(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,- C6)alkyle, -502-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR"R12, ùNR13SO2R14 et 25 (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -COOH, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O((C,-C6)alkyle), -NHC(0)O((C,-C6)alkyle). Avantageusement, Rl représente un un groupement (C3-C1°)cycloalkyle ou aryl-(C,-C6)alkyle, et de préférence cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, ledit 30 groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi choisis parmi un atome d'halogène, -OH et (C,-C6)alkoxy 52 Dans ce cas, R1 représente avantageusement un groupe (C3-C1o)cycloalkyle et de péférence cyclohexyle, de préférence non substitué, et R2 représente avantageusement un atome d'hydrogène.
Selon un second mode de réalisation préféré de l'invention, Rl forme avec R2 et l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C3-C1o)cycloalkyle, (C3-C1 o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C6)alkyle, -OH, -NH2, -C(0)OH,
- C(0)NH2, -C(S)NH2, -OR50, -OC(0)R51, -C(0)R52, -C(0)OR53, -NHC(0)R54 - NHC(0)OR55, -S02R56 -(C1-C6)alkyle-C(0)OR57, -NR58R59, -C(0)NR60R61, - C(0)N(R62)(aryle), C(0)N(R63)(hétéroaryle), -C(0)NHNR64R65 _C(S)NR66R67 - C(S)N(R68)(aryle), -C(S)N(R69)(hétéroaryle), -C(S)NHNR70R71, -OC(0)-NR72R73,
- (C1-C6)alkyle-C(0)-NR74R75, -(C1-C6)alkyle-NR103-C(0)-OR104, -(C1-C6)alkyle-NR76R77, -C(NOR78)-aryle, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, -NR79R80, -(C1-C6)alkyl-NR81R82 et -O-(C1-C6)alkyl- NR83R84 Dans ce cas l'hétérocycle sera avantageusement à 5 ou 6 chaînons et de préférence saturé. Il s'agira avantageusement de la pipérazine. Ainsi, NR1R2 représentera avantageusement le cycle pipérazine suivant : / \ ~N\ /NùR , avec :
R1°3 représentant un atome d'hydrogène, un radical (C3-C1o)cycloalkyle, (C3- C1o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C6)alkyle, -C(0)R52, -C(0)OR53, -C(0)OH, -C(0)NH2,
- C(S)NH2, -C(0)NR60R61 -C(S)NR66R67, -S02R56, -C(0)NHNR64R65 - C(S)NHNR70R71, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, 103 les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C,-C6)alkoxy, -NR79R80, et -O-(C,-C6)alkyl-NR83R84 Avantageusement, R103 représente un groupe (C3-C10)cycloalkyle, aryl- (C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, -C(0)R52, -C(0)OR53 , -C(0)NH2, -C(0)NR60R61 -SO2R56 ou -C(0)NHNR64R65 et de préférence représente un groupe (C3-C,o)cycloalkyle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, -C(0)R52, - C(0)OR53, -C(0)NR60R61 ou -SO2R56 Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, R4 : l0 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C(CF3)2OH, -CN, ûNH2, 15 -OPO3H2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, - O(C,-C6)alkyl-NR19R20 (avec R19 et R20 représentant chacun un groupe (C,-C6)alkyle), benzyloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, - C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -502-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR23R24, -NR255O2R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 20 chaînons, aryloxy, (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou 25 forme avec R3 et le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C10)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ûC(0)-(C,-C6)alkyle, û C(0)O-(C,-C6)alkyle. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un 30 atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, -NR17R'8 (R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C1o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle). l0 Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, -NR17R'8, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 15 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C,o)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, avantageusement un 20 hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement aryle, avantageusement phényle, ou 25 hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCF3, -B(OH)2, ùCN, -OH, -NR17R'8, -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy et(C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant 30 éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus.
Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, - NR"R'8, -NO2, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C5-C6)hétérocycloalkyle, -S-(C,-C6)alkyle et aryloxy, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle (C5-C6)cycloalkyle ou l0 hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, avantageusement un hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe -C(0)O((C,-C6)alkyle), R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un 15 atome d'hydrogène ou un groupement hétéroaryle, de préférence thiophényle, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle, ou un groupement aryle, de préférence phényle, éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, - 20 NR17R'8, -NO2, (Ci-C6)alkyle, (Ci-C6)alkoxy, (C5-C6)hétérocycloalkyle, -S- (C,-C6)alkyle et aryloxy, R" et R'8 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R4 ne représente pas un atome d'hydrogène. Avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène. 25 Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCN, - NR"R'8, de préférence -NMe2, -NO2, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle ou 30 isopropyle, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,-C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, ou O/OtBu N R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle de formule R" et R18 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle éventuellement substitué par un méthyle, un groupement 1,3-benzodioxolyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùCN, - NR"R18, de préférence -NMe2, -NO2, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isopropyle, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, pyrrolidinyle, -S-(C,-C6)alkyle, de préférence thiomethoxy, et phénoxy, R' et R8 étant tels que définis ci-dessus. Encore avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement thiophényle, avantageusement thiophén-2-yle. Selon un premier mode de réalisation préféré de l'invention R3 et R4 représentent chacun, indépendemment l'un de l'autre un groupe (C,-C6)alkyle, tel que méthyle. Selon un second mode de réalisation préféré de l'invention, R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe -C(CF3)20H, -CN, ùNH2, -OP03H2, -NR"R18, -NO2, -000H, -OH, -O(C,-C6)alkyl-OP03H2, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20, -NR81(C,-C6)alkyl-NR85R86, benzyloxy, - C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(Ct-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -S02NH2, -S02NR23R24, -NR25S02R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, aryloxy, (C -C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. 56 Dans ce cas, R4 représente avantageusement un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCF3, -B(OH)2, ûCN, -OH, -NR"R'8 (RI' et R18 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20 et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. De préférence, R4 représente un groupe thiophényle non subsituté, et de préférence thiophèn-2-yle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCF3, -B(OH)2, û CN, -OH, -NR"R'8 (R" et R18 étant tels que définis ci-dessus), -NO2, -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20 et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs 0 atomes de fluor et éventuellement accolé à ou la liaison en pointillée représentant la liaison commune avec le phényle. Avantageusement, R5 représente un groupement (C,-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, (C3-Ci0)cycloalkyl-(C,-C6)alkyle, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, aryloxy, -S-(C,-C6)alkyle, -C(0)O((C,-C6)alkyle), (C2-C6)alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, et le noyau aryl ou hétéréoaryl dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus.
Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, hétéroaryle, (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -OH, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, aryloxy, -S-(C1-C6)alkyle, -C(0)O((C1-C6)alkyle), (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par ou plusieurs atomes de fluor, (C2-C6)alcynyle, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyl à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkoxy, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, hétéroaryle, (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle, aryl-(C1-C6)alkyle, ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl-(C1-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, aryloxy, (C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus.
Encore avantageusement, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle ou isobutyle, indazolyle, phényl-(C1-C6)alkyle, de préférence benzyle, cyclopropyl-(C1-C6)alkyle, de préférence, cyclopropyl-méthyle, 1,3-benzodioxolyle, 1,3-benzodioxolyl-méthyle, naphtyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence ùNMe2 ou ùNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C1-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C1-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -C=CH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus.
Encore avantageusement, R5 représente un groupement phényle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NO2, -B(OH)2, (C,-C6)alkoxy, -O-(C,-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, -NHC(0)O- (C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR31R32, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, - S02-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR33R34 _NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Encore plus avantageusement, R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, -NR29R30, de préférence ùNMe2 ou ùNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. De manière encore avantageuse, R6 représente un groupement -CH2Ha1 ou - C=CR12, avec Hal et R12 tels que définis ci-dessus. De manière encore plus avantageuse, R6 est choisi parmi -CH2C1, -CH2Br, - CH2F, -CCH, -CCMe et -CCPh, et avantageusement R6 est choisi parmi -CH2C1 et -CCH. Dans un mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement -CH2C1.
Dans un autre mode de réalisation particulier, R6 représente le groupement - CCH. Dans un mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle Rl représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement ùCH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûNH2, -COOH, -CN, -OH, -NO2, -B(OH)2, (C,-C6)alkoxy, - O-(C,-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C,-C6)alkyl-O-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C,- C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, - C(0)NR31R32, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -SO2-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, - SO2NR33R34 _NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C,-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C,-C6)alkoxy et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,, R29 à R36 étant tels que définis ci-dessus. Dans un autre mode de réalisation particulier, les composés selon l'invention seront choisis parmi les composés de formule (I) pour laquelle R1 représente un cyclohexyle, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente un thiophényle, R6 représente un groupement ûCH2C1 ou -CCH et R5 représente un groupement 1,3-benzodioxolyle ou phényle, ledit groupement phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore, un groupe -CF3, -CN, - NR29R30, de préférence ûNMe2 ou ûNEt2, -NO2, -C(CF3)2OH, (C,-C6)alkoxy, de préférence méthoxy, phénoxy, (C,-C6)alkyle, de préférence méthyle, isopropyle ou tert-butyle, (C2-C6)alcynyle, de préférence -CCH, phényle et morpholinyle, R29 et R30 étant tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation particulier, le composé de l'invention est choisi parmi les molécules citées précédemment de numéro 1, 2 et 4 à 157, et également 185 à 206. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples qui suivent, ces exemples servant uniquement à illustrer l'invention.
EXEMPLES Les composés n° 3 et 158 à 184 sont commercialisés par la société Asinex.
EXEMPLE 1 : Synthèse des composés de l'invention par une réaction de Ugi Les composés de formule (I) pour laquelle R2 = H peuvent être préparés via la réaction multi-composante dite d'Ugi (U-4MCRs) comme décrit dans le schéma réactionnel II. R4 O H R3 R4 O NH2 U-4MCRs N R1,NC + R3O + R5 + HO R6 R1 N R6 R5 Composé de formule générale I Schéma réactionnel II La réaction met en jeux classiquement quatre réactifs chimiques qui sont un isonitrile (Rl-NC), un aldéhyde ou une cétone (R3-CO-R4), une amine (R5-NH2) et un acide carboxylique (R6-COOH), mais peut mettre en jeux également trois réactifs chimiques où l'un des réactifs est alors bifonctionnalisé. Chacun des réactifs peut être commercial ou être préalablement préparé par des méthodes connues de l'homme de l'art. Le produit obtenu se présente sous la forme d'un mélange racémique. Les groupements R1, R3, R4, R5 et R6 peuvent être aliphatiques, aromatiques et également fonctionnalisés par d'éventuelles étapes de synthèses supplémentaires. Les fonctions Rl et COR6 peuvent être des groupements protecteurs clivables par des méthodes de synthèses adaptées où également des fonctions réactives pouvant données lieu à des étapes de synthèses supplémentaires. Partie expérimentale: Méthode générale E: A une solution millimolaire en aldéhyde ou en cétone R3-CO-R4 (1 éq) dans le méthanol est ajoutée l'amine R5-NH2 (1 éq.). La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 0,5 heure. Après ajout de l'acide carboxylique R6-COOH (1 éq) le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 10 minutes. L'isonitrile Rl-NC (1 éq) est ensuite ajouté. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 2 heures. Après réaction, le milieu réactionnel est concentré puis 61 O repris dans du dichlorométhane. La phase organique, suivant la nature des groupements R1, R3, R4, R5 et R6, est lavée avec une solution aqueuse 1M en HC1, une solution aqueuse 1M en NaHCO3 et à l'eau. Après séchage sur MgSO4 et filtration, le solvant est évaporé pour récupérer le produit brut soit sous la forme d'un solide, soit sous la forme d'une huile. Le solide est lavé avec un peu de solvant organique (le plus souvent éther diisopropylique, également pentane ou éther diéthylique). Si nécessaire, le solide peut être recristallisé, sinon purifié sur gel de silice. En l'absence de précipitation, l'huile est également purifiée sur gel de silice. Synthèse de l'exemple 1: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3- l0 trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 1 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 50% ; C23H17F3N2O2S ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 2,89 (s, 1H, CH); 4,50 (AB, 1H, J = 15,0 6,1 Hz, CH2); 15 4,57 (AB, 1H, J = 15,0 5,7 Hz, CH2); 6,25 (s, 1H, CH); 6,29 (br, 1H, NH); 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,97 (dl, 1H, J = 2,7 Hz, CH); 7,25-7,47 (m, 8H, CH); 7,51 (d, 1H, J = 8,4 Hz, CH); 7,59 (d, 1H, J = 7,5 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 2: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. 20 L'exemple 2 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 55% ; C22H21F3N2O2S ; SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,10-1,24 (m, 3H, CH2); 1,26-1,46 (m, 2H, CH2); 1,55-1,77 (m, 3H, CH2); 1,86-2,01 (m, 2H, CH2); 2,88 (s, 1H, CH); 3,75-3,90 (m, 1H, 25 CH-NH); 5,84 (dl, 1H, J = 5,1 Hz, NH); 6,23 (s, 1H, CH); 6,91 (dd, 1H, J = 5,4 3,6 Hz, CH); 6,97 (d, 1H, J = 2,7 Hz, CH); 7,29 (d, 1H, J = 5,4 Hz, CH); 7,38 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH); 7,54 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 3: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. 30 L'exemple 3 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 47% ; C22H21F3N202S ; SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,10-1,24 (m, 3H, CH2); 1,27-1,46 (m, 2H, CH2); 1,60-1,78 (m, 3H, CH2); 1,87-2,02 (m, 2H, CH2); 2,87 (s, 1H, CH); 3,75-3,90 (m, 1H, CH-NH); 5,84 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH); 6,25 (s, 1H, CH); 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,96 (d, 1H, J = 2,7 Hz, CH); 7,29 (dd, 1H, J = 4,8 1,2 Hz, CH); 7,39-7,46 (m, 2H, CH); 7,53 (d, 2H, J = 7,8 Hz, CH); 7,57 (d, 2H, J = 8,4 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 4: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4- trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 4 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode l0 générale E. Rendement = 63% ; C23H17F3N202S ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 2,89 (s, 1H, CH); 4,50 (AB, 1H, J = 15 5,7 Hz, CH2); 4,57 (AB, 1H, J = 15 5,7 Hz, CH2); 6,23 (s, 1H, CH); 6,28 (br, 1H, NH); 6,90 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,98 (d, 1H, J = 3,0 Hz, CH); 7,26-7,41 (m, 8H, CH); 7,55 15 (d, 2H, J = 8,1 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 5: (Phénylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 5 a été obtenu sous forme d'huile légèrement colorée en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 11% ; C25H15F3N202S ; SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 2,91 (s, 1H, CH); 6,46 (s, 1H, CH); 6,94 (dd, 1H, J = 4,8 3,6 Hz, CH); 7,05 (d, 1H, J = 3,0 Hz, CH); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz, CH); 7,31-7,62 (m, 9H, CH); 7,84 (s, 1H, NH) Synthèse de l'exemple 6: (Phénylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4- 25 trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 6 a été obtenu sous forme d'huile légèrement colorée en utilisant la méthode générale E. Rendement = 8% ; C25H15F3N202S ; SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 2,90 (s, 1H, CH); 6,48 (s, 1H, CH); 6,93 (dd, 1H, J = 30 5,1 3,6 Hz, CH); 7,04 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH); 7,16 (t, 1H, J = 7,5 Hz, CH); 7,30- 7,42 (m, 5H, CH); 7,49-7,58 (m, 4H, CH); 7,97 (s, 1H, NH).
Synthèse de l'exemple 8: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-((S)-lphényl-éthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 8 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 9% ; C24H22N202S ; SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,54 (d, 3H, J = 7,2 Hz, CH), 3,24 (s, 1H, CH), 4,14 (dd, 1H, J = 15,0 5,1 Hz, CH), 4,52 (dd, 1H, J = 15,0 6,6 Hz, CH), 4,92 (s, 1H, CH), 5,91-6,01 (m, 2H, CH-CH3+NH), 6,95 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 6,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 7,17-7,47 (m, 9H, CH), 7,55-7,60 (m, 2H, CH). l0 Synthèse de l'exemple 9: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-((R)-l- phényl-éthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 9 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 33% ; C24H22N202S ; SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. 15 RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,86 (d, 3H, J = 6,9 Hz, CH), 3,25 (s, 1H, CH), 4,28 (dd, 1H, J = 15,0 5,1 Hz, CH), 4,62 (dd, 1H, J = 15,0 6,6 Hz, CH), 4,84 (s, 1H, CH), 5,92 (q, 1H, J = 7,2 Hz, CH), 6,21-6,26 (m, 2H, CH-CH3+NH), 6,62 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 7,11 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH), 7,20-7,33 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 10: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4- 20 trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide 3-phényl-propynoïque. L'exemple 10 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 49% ; C28H25F3N202S ; SM [M+H] = 511; [M+Na] = 533. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,10-1,28 (m, 3H, CH2); 1,29-1,47 (m, 2H, CH2); 1,53- 25 1,77 (m, 3H, CH2); 1,85-2,03 (m, 2H, CH2); 3,77-3,93 (m, 1H, CH-NH); 5,91-6,06 (1, 1H, NH); 6,34 (s, 1H, CH); 6,91 (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH); 6,96-7,07 (m, 3H, CH); 7,16-7,49 (m, 4H, CH); 7,44 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH), 7,58 (d, 2H, J = 8,2 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 11: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3- 30 trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide 3-phényl-propynoïque.
L'exemple 11 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 53% ; C29H21F3N202S ; SM [M+H] = 519; [M+Na] = 541. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 4,51 (AB, 1H, J = 14,6 5,5 Hz, CH2); 4,58 (AB, 1H, J = 14,6 5,5 Hz, CH2); 6,35 (s, 1H, CH); 6,41-6,54 (1, 1H, NH); 6,90 (t, 2H, J = 4,3 Hz, CH), 6,98-7,14 (m, 3H, CH); 7,17-7,69 (m, 13H, CH). Synthèse de l'exemple 12: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-isobutyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 12 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode l0 générale E. Rendement = 7% ; C19H26N202S ; SM [M+H] = 347; [M+Na] = 369. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 0,84 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,87 (d, 3H, J = 6,7 Hz, CH3), 1,06-1,26 (m, 3H, CH2); 1,26-1,44 (m, 2H, CH2); 1,59-1,77 (m, 3H, CH2); 1,77-1,99 (m, 3H, CH+CH2); 3,18 (s, 1H, CH), 3,29 (AB, 1H, J = 14,6 6,5 Hz, 15 CH2); 3,49 (AB, 1H, J = 14,5 8,4 Hz, CH2), 3,69-3,87 (m, 1H, CH-NH); 5,83 (s, 1H, CH); 6,27-6,38 (1, 1H, NH), 7,02, (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 7,18 (d, 1H, J = 2,9 Hz, CH), 7,39 (d, 1H, J = 4,3 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 13: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide 3-phényl-propynoïque. 20 L'exemple 13 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 37% ; C28H25F3N202S ; SM [M+H] = 511; [M+Na] = 533. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,08-1,30 (m, 3H, CH2); 1,30-1,49 (m, 2H, CH2); 1,54-1,78 (m, 3H, CH2); 1,86-2,05 (m, 2H, CH2); 3,77-3,94 (m, 1H, CH-NH); 5,90-6,07 25 (1, 1H, NH); 6,34 (s, 1H, CH); 6,91 (dd, 1H, J = 5,0 3,7 Hz, CH); 6,97-7,13 (m, 3H, CH); 7,17-7,39 (m, 4H, CH); 7,40-7,53 (m, 2H, CH); 7,53-7,65 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 14: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-isobutyl-amide de l'acide 3-phényl-propynoïque. L'exemple 14 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 28% ; C25H30N202S ; SM [M+H] = 423; [M+Na] = 445.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,88 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 0,91 (d, 3H, J = 6,8 Hz, CH3), 1,07-1,27 (m, 3H, CH2); 1,27-1,45 (m, 2H, CH2); 1,51-1,75 (m, 3H, CH2); 1,83-1,99 (m, 3H, CH+CH2); 3,36 (AB, 1H, J = 14,6 6,6 Hz, CH2); 3,56 (AB, 1H, J = 14,6 8,5 Hz, CH2), 3,71-3,88 (m, 1H, CH-NH); 5,94 (s, 1H, CH); 6,45 (dl, 1H, J = 6,3 Hz, NH); 7,02 (dd, 1H, J = 5,1 3,5 Hz, CH); 7,21 (d, 1H, J = 2,8 Hz, CH), 7,32-7,48 (m, 4H, CH); 7,50-7,59 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 15: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-cyclopropylméthyl-amide de l'acide 3-phényl-propynoïque. L'exemple 15 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode l0 générale E. Rendement = 30% ; C25H28N202S ; SM [M+H] = 421; [M+Na] = 443. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,07-0,22 (m, 1H, CH2); 0,26-0,56 (m, 3H, CH2), 0,90-1,08 (m, 1H, CH), 1,09-1,28 (m, 3H, CH2); 1,28-1,47 (m, 2H, CH2); 1,52-1,75 (m, 3H, CH2); 1,82-1,99 (m, 2H, CH2); 3,52 (AB, 1H, J = 15,2 6,6 Hz, CH2); 3,62 (AB, 15 1H, J = 15,3 7,4 Hz, CH2), 3,73-3,92 (m, 1H, CH-NH); 6,18 (s, 1H, CH); 6,40 (dl, 1H, J = 7,0 Hz, NH); 7,02 (dd, 1H, J = 5,0 3,6 Hz, CH); 7,24 (d, 1H, J = 3,1 Hz, CH), 7,31-7,49 (m, 4H, CH); 7,49-7,59 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 16: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-isobutylamide de l'acide propynoïque. 20 L'exemple 16 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 39% ; C20H22N202S ; SM [M+H] = 355; [M+Na] = 377. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 0,90 (d, 3H, J = 6,6 Hz, CH3), 1,69-1,91 (m, 1H, CH); 3,18 (s, 1H, CH), 3,38 (AB, 1H, J = 14,6 6,8 Hz, 25 CH2); 3,53 (AB, 1H, J = 14,7 8,2 Hz, CH2), 4,38 (AB, 1H, J = 15,0 5,44 Hz, CH2); 4,55 (AB, 1H, J = 15,0 6,2 Hz, CH2), 5,74 (s, 1H, CH); 6,53-6,66 (1, 1H, NH), 7,00, (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH); 7,15-7,41 (m, 7H, CH). Synthèse de l'exemple 17: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-cyclopropylméthyl-amide de l'acide propynoïque. 30 L'exemple 17 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 48% ; C19H24N202S ; SM [M+H] = 345; [M+Na] = 367. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 0,03-0,15 (m, 1H, CH2); 0,18-0,53 (m, 3H, CH2), 0,85-1,01 (m, 1H, CH), 1,06-1,25 (m, 3H, CH2); 1,25-1,44 (m, 2H, CH2); 1,50-1,75 (m, 3H, CH2); 1,79-2,01 (m, 2H, CH2); 3,16 (s, 1H, CH), 3,45 (AB, 1H, J = 15,4 6,8 Hz, CH2); 3,54 (AB, 1H, J = 15,4 7,5 Hz, CH2), 3,69-3,85 (m, 1H, CH-NH); 6,06 (s, 1H, CH); 6,19-6,34 (1, 1H, NH); 7,01 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 7,18-7,22 (m, 1H, CH); 7,36 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 18: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)- cyclopropylméthyl-amide de l'acide propynoïque.
L'exemple 18 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 26% ; C20H2ON202S ; SM [M+H] = 353; [M+Na] = 375. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 0,03-0,14 (m, 1H, CH2); 0,23-0,52 (m, 3H, CH2), 0,83-0,99 (m, 1H, CH), 3,13 (s, 1H, CH), 3,50 (AB, 1H, J = 15,3 6,7 Hz, CH2); 3,58 (AB, 1H, J = 15,3 7,5 Hz, CH2), 4,43 (AB, 1H, J = 15,0 5,6 Hz, CH2); 4,53 (AB, 1H, J = 14,8 5,6 Hz, CH2), 6,04 (s, 1H, CH); 6,53-6,68 (1, 1H, NH); 7,01 (dd, 1H, J = 5,2 3,6 Hz, CH); 7,12-7,43 (m, 7H, CH). Synthèse de l'exemple 19: [Cyclohexylcarbamoyl-(5-méthyl-thiophén-2-yl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque.
L'exemple 19 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 16% ; C23H23F3N202S ; SM [M+H] = 449. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,03-1,27 (m, 3H, CH2); 1,27-1,47 (m, 2H, CH2); 1,52-1,80 (m, 3H, CH2); 1,82-2,02 (m, 2H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3); 2,85 (s, 1H, CH); 3,72-3,93 (m, 1H, CH-NH); 5,81 (dl, 1H, J = 7,1 Hz, NH); 6,10 (s, 1H, CH); 6,53 (dd, 1H, J = 3,5 1,0 Hz, CH); 7,71 (d, 1H, J = 3,4 Hz, CH), 7,37-7,47 (m, 2H, CH); 7,51-7,63 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 20: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide but-2-ynoïque.
L'exemple 20 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 51% ; C23H23F3N202S ; SM [M+H] = 349; [M+Na] = 371. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,04-1,27 (m, 3H, CH2); 1,27-1,48 (m, 2H, CH2); 1,55-1,76 (m, 6H, CH3+CH2); 1,84-2,01 (m, 2H, CH2); 3,75-3,91 (m, 1H, CH-NH); 5,93 (dl, 1H, J = 6,8 Hz, NH); 6,26 (s, 1H, CH); 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,8 Hz, CH); 6,96 (d, 1H, J = 3,3 Hz, CH), 7,25 (dd, 1H, J = 5,2 1,0 Hz, CH); 7,35-7,43 (m, 2H, CH); 7,44-7,57 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 21: [Benzylcarbamoyl-(5-méthyl-thiophén-2-yl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 21 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode l0 générale E. Rendement = 5% ; C24H29F3N202S ; SM [M+Na] = 479. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 2,38 (s, 3H, CH3); 2,86 (s, 1H, CH); 4,48 (AB, 1H, J = 15,2 5,4 Hz, CH2); 4,55 (AB, 1H, J = 14,7 5,8 Hz, CH2), 6,20-6,34 (m, 1H, NH); 6,46-6,59 (m, 1H, CH); 6,73 (d, 1H, J = 3,1 Hz, CH), 7,22-7,39 (m, 5H, CH), 7,39- 15 7,66 (m, 4H, CH). Synthèse de l'exemple 22: (Benzylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl) -amide de l'acide but-2-ynoïque. L'exemple 22 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 65% ; C24H19F3N202S ; SM [M+H] = 457; [M+Na] = 479. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,71 (s, 3H, CH3); 4,48 (AB, 1H, J = 14,9 4,9 Hz, CH2); 4,56 (AB, 1H, J = 14,5 5,5 Hz, CH2), 6,25 (s, 1H, CH); 6,31-6,46 (1, 1H, NH); 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH); 6,93-7,01 (1, 1H, CH); 7,25-7,60 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 23: Cyclohexylamide de l'acide 2-(benzyl-propynoyl- 25 amino)-4,4-diméthyl-pentanoïque. L'exemple 23 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 68% ; C23H32N202 ; SM [M+H] = 369; [M+Na] = 391. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,82 (s, 9H, CH3), 1,00-1,87 (m, 10H, CH2), 1,28 (dd, 30 1H, J = 14,1 3,6 Hz, CH2), 2,20 (dd, 1H, J = 13,9 8,8 Hz, CH2), 3,12 (s, 1H, CH), 3,42-3,59 (m, 1H, CH), 4,73 (dd, 1H, J = 9,0 3,6 Hz, CH), 4,82 (sys AB, 1H, J = 16,5 Hz, CH2), 4,89 (sys AB, 1H, J = 16,5 Hz, CH2), 6,29 (dl, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 7,20-7,37 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 24: Benzylamide de l'acide 2-(benzyl-propynoylamino)-4,4-diméthyl-pentanoïque.
L'exemple 24 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 33% ; C24H28N202 ; SM [M+H] = 377; [M+Na] = 399. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,83 (s, 9H, CH3), 1,34 (dd, 1H, J = 14,1 3,6 Hz, CH2), 1,23 (sys dd, 1H, J = 14,1 8,4 Hz, CH2), 3,13 (s, 1H, CH); 4,10 (sys AB, 1H, J = l0 14,7 5,4 Hz, CH2), 4,33 (sys AB, 1H, J = 14,7 6,3 Hz, CH2), 4,79-4,95 (m, 3H, CH2+CH), 6,78 (tl, 1H, J = 5,4 Hz, NH), 7,10-7,35 (m, 10H, CH). Synthèse de l'exemple 25: Cyclohexylamide de l'acide 1-[propynoyl-(4-trifluorométhyl-phényl)-amino]-cyclohexane carboxylique. Le cyclohexane-carbaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide 15 propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé 25 a été obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement = 50% ; C23H27F3N202 ; SM [M+H] = 421. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,15-1,78 (m, 16H) ; 1,95-2,04 (m, 2H) ; 2,25-2,29 (m, 2H) ; 2,77 (s, 1H) ; 3,17 (s, 1H) ; 3,75-3,91 (m, 1H) ; 6,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,58 20 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H). Synthèse de l'exemple 26: Cyclohexylamide de l'acide 1-[propynoyl-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-cyclohexane carboxylique. Le cyclohexane-carbaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans 25 la méthode générale E. Le composé exemple 26 a été obtenu sous forme d'un soide blanc. Rendement = 28% ; C23H27F3N202 ; SM [M+H] = 421. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,19-1,78 (m, 16H) ; 1,95-2,00 (m, 2H) ; 2,15-2,39 (m, 2H) ; 2,77 (s, 1H) ; 2,76 (s, 1H) ; 3,78-3,92 (m, 1H) ; 6,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,52 30 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,63-7,69 (m, 2 H) ; 7,72 (s, 1H).
Synthèse de l'exemple 27: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-nitro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 27 a été obtenu sous forme d'un solide marron en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 63% ; C21H21N3O4S ; SM [M+H] = 412; [M+Na] = 434. Synthèse de l'exemple 28: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-[1,2,3] thiadiazol-4-yl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 28 a été obtenu sous forme d'une mousse marron en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 63% ; C23H22N4O2S2 ; SM [M+H] = 451; [M+Na] = 473 Synthèse de l'exemple 29: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-[4-(2,2, 2-trifluoro-1-hydroxy-1-trifluorométhyl-éthyl)-phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 29 a été obtenu sous forme d'une mousse orange en utilisant la méthode 15 générale E. Rendement = 27% ; C24H22N4F6O2S ; SM [M+H] = 533; [M+Na] = 555. Synthèse de l'exemple 30: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-hydroxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 30 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 20 générale E. Rendement = 27% ; C21H22N2O3S ; SM [M+H] = 383; [M+Na] = 405. Synthèse de l'exemple 31: (3-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 31 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode 25 générale E. Rendement = 90% ; C22H21N3O2S ; SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. Synthèse de l'exemple 32: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-diéthylamino-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 32 a été obtenu sous forme d'une mousse brune en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 44% ; C25H31N3O2S ; SM [M+H] = 438.
Synthèse de l'exemple 33: (2-Chloro-phényl)-(cyclohexyl carbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 33 a été obtenu sous forme d'une huile rouge en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 26% ; C21H21C1N202S ; SM [M+H] = 401. Synthèse de l'exemple 34: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 34 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 22% ; C22H24N202S2 ; SM [M+H] = 413. Synthèse de l'exemple 35: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-phénoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 35 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 25% ; C27H26N203S ; SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 36: Benzo[1,3]dioxol-5-yl-(cyclohexylcarbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 36 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 61% ; C22H22N204S ; SM [M+H] = 411; [M+Na] = 433. Synthèse de l'exemple 37: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3,4-difluoro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 37 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 71% ; C21H2OF2N202S ; SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425. Synthèse de l'exemple 38: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-[3-(2-méthyl-pyrimidin-4-yl) -phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 38 a été obtenu sous forme d'une mousse rouge en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 65% ; C26H26N402S ; SM [M+H] = 459.
Synthèse de l'exemple 39: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-méthylsulfanyl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 39 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 47% ; C22H24N202S2 ; SM [M+H] = 413. Synthèse de l'exemple 40: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-méthoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 40 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 22% ; C22H24N203S2 ; SM [M+H] = 397. Synthèse de l'exemple 41: (4-Chloro-phényl)-(cyclohexyl carbamoyl- thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 41 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 67% ; C21H21C1N202S ; SM [M+H] = 401. Synthèse de l'exemple 42: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-hydroxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 42 a été obtenu sous forme d'une mousse jaune en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 66% ; C21H22N203S ; SM [M+H] = 383; [M+Na] = 405. Synthèse de l'exemple 43: Ester méthylique de l'acide 2- [(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-propynoyl-amino]-benzoïque. L'exemple 43 a été obtenu sous forme d'une huile orange en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 54% ; C23H24N204S ; SM [M+H] = 425. Synthèse de l'exemple 44: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,6-diméthyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 44 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 27% ; C23H26N202S ; SM [M+H] = 395.
Synthèse de l'exemple 45: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-ptolyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 45 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 86% ; C22H24N202S ; SM [M+H] = 381; [M+Na] = 403. Synthèse de l'exemple 46: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-méthoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 46 a été obtenu sous forme d'une huile orange en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 65% ; C22H24N203S ; SM [M+H] = 397; [M+Na] = 419. Synthèse de l'exemple 47: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)- (2-trifluorométhyl-lH-benzoimidazol-5-yl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 47 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 83% ; C23H21F3N402S ; SM [M+H] = 475. Synthèse de l'exemple 48: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-morpholin-4-yl-phényl) -amide de l'acide propynoïque. L'exemple 48 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 73% ; C25H29N303S ; SM [M+H] = 452; [M+Na] = 474. Synthèse de l'exemple 49: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(lH-indazol-5-yl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 49 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 84% ; C22H22N402S ; SM [M+H] = 407. Synthèse de l'exemple 50: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,4-difluoro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 50 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 28% ; C21H2OF2N202S ; SM [M+H] = 403; [M+Na] = 425.
Synthèse de l'exemple 51: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2,4-diméthyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 51 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 61% ; C23H26N202S ; SM [M+H] = 395; [M+Na] = 417. Synthèse de l'exemple 52: (4-tert-Butyl-phényl)-(cyclohexylcarbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 52 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 49% ; C25H30N202S ; SM [M+H] = 423; [M+Na] = 445. Synthèse de l'exemple 53: (4-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 53 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 79% ; C22H21N302S ; SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. Synthèse de l'exemple 54: (2-Cyano-phényl)-(cyclohexyl carbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 54 a été obtenu sous forme d'une huile brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 18% ; C22H21N302S ; SM [M+H] = 392; [M+Na] = 414. Synthèse de l'exemple 55: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-phénoxy-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 55 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 84% ; C27H26N203S ; SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 56: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(3-éthynylphényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 56 a été obtenu sous forme d'une mousse brune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 59% ; C23H22N202S ; SM [M+H] = 391; [M+Na] = 413.
Synthèse de l'exemple 57: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(4-isopropyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 57 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 58% ; C24H28N202S ; SM [M+H] = 409; [M+Na] = 431. Synthèse de l'exemple 58: Biphényl-3-yl-(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 58 a été obtenu sous forme d'une mousse marron en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 84% ; C27H26N202S ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 59: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-(2-fluoro-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 59 a été obtenu sous forme d'un solide orange en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 49% ; C21H21FN202S ; SM [M+H] = 385; [M+Na] = 407. Synthèse de l'exemple 60: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-otolyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 60 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 68% ; C22H24N202S ; SM [M+H] = 381. Synthèse de l'exemple 61: Biphényl-4-yl-(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 61 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 80% ; C27H26N202S ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 62: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophen-2-yl-methyl)-(3-pyrimidin-5-yl-phenyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 62 a été obtenu sous forme d'un solide orange en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 88% ; C25H24N402S ; SM [M+H] = 445.
Synthèse de l'exemple 63: (Benzo[1,3]dioxol-5-yl-cyclohexylcarbamoylméthyl)- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 63 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 58% ; C25H23F3N204 ; SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495. Synthèse de l'exemple 64: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-fluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 64 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 26% ; C24H22F4N202 ; SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469. Synthèse de l'exemple 65: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4-diméthoxy-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 65 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 96% ; C26H27F3N204 ; SM [M+H] = 489; [M+Na] = 411. Synthèse de l'exemple 66: (Cyclohexylcarbamoyl-phényl-méthyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 66 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 24% ; C24H23F3N202 ; SM [M+H] = 429; [M+Na] = 451. Synthèse de l'exemple 67: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-hydroxy-phényl)- méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 67 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 97% ; C24H23F3N203 ; SM [M+H] = 445; [M+Na] = 467. Synthèse de l'exemple 68: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-difluorométhoxy- phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 68 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 44% ; C25H23F5N203 ; SM [M+H] = 495; [M+Na] = 517.
Synthèse de l'exemple 69: (Cyclohexylcarbamoyl p-tolyl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 69 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 62% ; C25H25F3N202 ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 70: (Cyclohexylcarbamoyl-o-tolyl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 70 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 42% ; C25H25F3N202 ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 71: [(2-Chloro-phényl)-cyclohexylcarbamoyl-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 71 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 45% ; C24H22C1F3N202 ; SM [M+H] = 463; [M+Na] = 485. Synthèse de l'exemple 72: [Cyclohexylcarbamoyl-(2-fluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 72 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 71% ; C24H22F4N202 ; SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469. Synthèse de l'exemple 73: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4-difluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 73 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 35% ; C24H21F5N202 ; SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 74: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-fluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 74 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 30% ; C24H22F4N202 ; SM [M+H] = 447; [M+Na] = 469.
Synthèse de l'exemple 75: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 75 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 98% ; C25H25F3N204 ; SM [M+H] = 475; [M+Na] = 497. Synthèse de l'exemple 76: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-diméthylamino-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 76 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 53% ; C26H28F3N302 ; SM [M+H] = 472. Synthèse de l'exemple 77: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-nitro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 77 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 72% ; C24H22F3N304 ; SM [M+H] = 474. Synthèse de l'exemple 78: [(2-Chloro-5-trifluorométhyl-phényl)- cyclohexylcarbamoyl-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 78 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 20 générale E. Rendement = 39% ; C25H21C1F6N202 ; SM [M+H] = 531; [M+Na] = 553. Synthèse de l'exemple 79: [(3-Chloro-phényl)-cyclohexylcarbamoyl-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 79 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 25 générale E. Rendement = 50% ; C24H22C1F3N202 ; SM [M+H] = 463; [M+Na] = 485. Synthèse de l'exemple 80: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-trifluorométhoxy- phényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 80 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 50% ; C25H22F6N203 ; SM [M+H] = 513.
Synthèse de l'exemple 81: [(4-Cyano-phényl)-cyclohexylcarbamoyl-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 81 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 66% ; C25H22F3N302 ; SM [M+H] = 454; [M+Na] = 476. Synthèse de l'exemple 82: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-méthoxy-phényl)-méthyl]- (3-trifluoroméhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 82 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 62% ; C25H25F3N203 ; SM [M+H] = 459. Synthèse de l'exemple 83: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-nitro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 83 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 70% ; C24H22F3N304 ; SM [M+H] = 474; [M+Na] = 496. Synthèse de l'exemple 84: (Benzo[1,3]dioxol-4-yl-cyclohexylcarbamoylméthyl)- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 84 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 33% ; C25H23F3N204 ; SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495.
Synthèse de l'exemple 85: [Cyclohexylcarbamoyl-(2-nitro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 85 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 25 générale E. Rendement = 87% ; C24H22F3N304 ; SM [M+H] = 474; [M+Na] = 496. Synthèse de l'exemple 86: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4-dichloro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 86 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 62% ; C24H21C12F3N202 ; SM [M+H] = 497.
Synthèse de l'exemple 87: [(4-Chloro-3-fluoro-phényl)-cyclohexylcarbamoylméthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 87 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 52% ; C24H21C1F4N2O2 ; SM [M+H] = 481; [M+Na] = 503. Synthèse de l'exemple 88: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-méthylsulfanyl-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 88 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 73% ; C25H25F3N2O2S ; SM [M+H] = 475; [M+Na] = 497. Synthèse de l'exemple 89: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-isopropyl-phényl)- méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 89 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 32% ; C27H29F3N2O2 ; SM [M+H] = 471; [M+Na] = 493. Synthèse de l'exemple 90: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-phénoxy-phényl)- méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 90 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 32% ; C30H27F3N2O3 ; SM [M+H] = 521; [M+Na] = 543. Synthèse de l'exemple 91: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,3-dihydro- benzo[1,4]dioxin-6-yl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 91 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 25 générale E. Rendement = 47% ; C26H25F3N2O4 ; SM [M+H] = 487; [M+Na] = 509. Synthèse de l'exemple 92: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,6-dichloro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 92 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 46% ; C24H21C12F3N2O2 ; SM [M+H] = 497.
Synthèse de l'exemple 93: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4-difluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 93 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 72% ; C24H21F5N202 ; SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 94: (Cyclohexylcarbamoyl-m-tolyl-méthyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 94 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 26% ; C25H25F3N202 ; SM [M+H] = 443; [M+Na] = 465. Synthèse de l'exemple 95: [(3-Cyano-phényl)-cyclohexylcarbamoyl-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 95 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 89% ; C25H22F3N302 ; SM [M+H] = 454; [M+Na] = 476. Synthèse de l'exemple 96: [Cyclohexylcarbamoyl-(2-méthoxy-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 96 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 73% ; C25H25F3N203 ; SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 97: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 97 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 85% ; C25H25F3N203 ; SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 98: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-acide boroniquephényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 98 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 72% ; C24H24BF3N204 ; SM [M+H] = 473.
Synthèse de l'exemple 99: [Cyclohexylcarbamoyl-(3-acide boroniquephényl)-méthyl]-(3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 99 a été obtenu sous forme d'un solide jaune en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 73% ; C24H24BF3N204 ; SM [M+H] = 473; [M+Na] = 495. Synthèse de l'exemple 100: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,4-diméthyl-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 100 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 82% ; C26H27F3N202 ; SM [M+H] = 457; [M+Na] = 480. Synthèse de l'exemple 101: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-pyrrolidin-l-ylphényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 101 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 83% ; C28H30F3N302 ; SM [M+H] = 498. Synthèse de l'exemple 102: [Cyclohexylcarbamoyl-(3,4-dichloro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 102 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 74% ; C24H21C12F3N202 ; SM [M+H] = 497; [M+Na] = 520. Synthèse de l'exemple 103: [Cyclohexylcarbamoyl-(4-trifluorométhylphényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 103 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 25 Rendement = 32% ; C25H22F6N202 ; SM [M+H] = 497. Synthèse de l'exemple 104: (Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-[3-(lH-tétrazol-5-yl) -phényl]-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 104 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 90% ; C22H22N602S ; SM [M+H] = 435.
Synthèse de l'exemple 105: (lH-Benzotriazol-5-yl)-(cyclohexylcarbamoylthiophén-2-yl-méthyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 105 a été obtenu sous forme d'un solide rose en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 74% ; C21H21N502S ; SM [M+H] = 408; [M+Na] = 430. Synthèse de l'exemple 106: [Cyclohexylcarbamoyl-(2,3-difluoro-phényl)-méthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 106 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. l0 Rendement = 69% ; C24H21F5N202 ; SM [M+H] = 465; [M+Na] = 487. Synthèse de l'exemple 107: 2-[(2-Bromo-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 107 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 15 Rendement = 80% ; C21H22BrF3N2O2S ; SM [M+H] = 503. Synthèse de l'exemple 108: 2-[(2-Bromo-acétyl)-(4-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 108 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. 20 Rendement = 77% ; C21H25BrN2O3S ; SM [M+H] = 466. RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,10-1,25 (m, 3H, CH2), 1,25-1,45 (m, 2H, CH2), 1,55-1,77 (m, 3 H, CH2), 1,85-2,07 (m, 2H, CH2), 3,65 (s, 2H, CH2), 3,78 (s, 2H, CH2), 3,80 (m, 1H, CH), 6,02 (d, 1H, J = 7,8 Hz, NH), 6,19 (s, 1H, CH), 6,50-7,50 (1, 4H, CH), 6,88 (dd, 1H, J = 5,1 3,6 Hz, CH), 6,95 (m, 1H, CH), 7,25 (dd, 1H, J = 5,1 1,2 25 Hz, CH). RMN C13 (CDC13, 300): 8 = 167,2 159,7 154,8 135,3 131,3 130,7 129,8 128,1 126,2 114,3 60,4 55,4 48,8 32,7 27,5 25,4 24,7. Synthèse de l'exemple 109: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide.
Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la 4-méthoxy-phénylamine, l'acide chloro-acetique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 109 a été obtenu sous forme d'un solide gris. Rendement = 38% ; C21H25C1N2O3S ; SM [M+H] = 421.
RMN H' (DMSO D6 , 300): 6 = 0,96-1,29 (m, 5H) ; 1,50-1,78 (m, 5H) ; 3,5 -3,61 (m, 1H) ; 3,69 (s, 3H) ; 3,90 (sys AB, 2H) ; 6,23 (s, 1H) ; 6,75-7,36 (m, 7H) ; 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H) Synthèse de l'exemple 110: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide.
Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacetique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 110 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 52% ; C21H22C1F3N2O2S ; SM [M+H] = 559 ; [M-H] = 557.
RMN H' (acétone D6, 300): 6 = 1,08-1,42 (m, 5H) ; 1,56-1,92 (m, 5H) ; 3,67-3,79 (m, 1H) ; 3,96 (s, 2H) ; 6,40 (s, 1H) ; 6,83 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91-6,92 (m, 1H,) ; 7,31-7,90 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 111: 2-[(2-Chloro-acétyl)-isobutyl-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide.
Le thiophéne-2-carbaldéhyde, l'isobutylamine, l'acide chloro-acetique et l'isocyanocyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 111 a été obtenu sous forme d'un solide orange. Rendement = 48% ; C18H27C1N2O2S ; SM [M+H] = 371; [M-H] = 399. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,75-084 (m, 6H) ; 1,12-1,39 (m, 5H) ; 1,51-1,83 (m, 6H) ; 3,08-3,35 (m, 2H) ; 3,65-3,75 (m, 1H) ; 4,10-4,35 (m, 2H) ; 5,84 (s, 1H) ; 6,82-6,84 (m, 1H) ; 7,20-7,21 (m, 1H) ; 7,49 (d, J = 4,5 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 112: [(2-Benzyloxy-phénylcarbamoyl)-thiophén-2-ylméthyl]- (3-trifluorométhyl-phényl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 112 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 30% ; C29H21F3N203S ; SM [M+H] = 535; [M+Na] = 557; [M+K] = 573. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 2,86 (s, 1H, CH), 5,00 (s, 2H, CH2), 6,37 (s, 1H, CH), 6,76 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH); 6,89-7,10 (m, 4H, CH), 7,20 (dd, J = 5,2 1,0 Hz, 1H, CH); 7,22-7,27 (m, 2H, CH), 7,30-7,50 (m, 5H, CH), 7,54-7,63 (m, 2H, CH), 8,27 (s, 1H, NH), 8,39 (dd, J = 7,8 1,8 Hz, 1H, CH). RMN C13 (CDC13, 300): 6 = 165,2 153,0 147,4 139,8 136,1 134,1 133,8 131,6 130,6 129,5 128,7 128,5 128,2 127,7 127,4 126,8 125,7 124,4 121,4 120,9 120,1 111,6 81,4 70,7 61,1.
Synthèse de l'exemple 113: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro-acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 113 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 60% ; C21H22F4N202S ; SM [M+H] = 443.
RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,03-1,27 (m, 3H, CH2); 1,27-1,48 (m, 2H, CH2); 1,53-1,78 (m, 3H, CH2); 1,82-2,05 (m, 2H, CH2); 3,73-3,90 (m, 1H, CH-NH); 4,59 (d, J = 46,6 Hz, 2H, CH2), 5,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 6,25 (s, 1H, CH), 6,83-6,97 (m, 2H, CH); 7,20-7,31 (m, 2H, CH), 7,37-7,66 (m, 3H, CH). Synthèse de l'exemple 114: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro-acétyl)-isobutyl- amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 114 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 25% ; C18H27FN202S ; SM [M+H] = 355. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3); 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H, CH3); 1,04-1,24 (m, 3H, CH2); 1,25-1,44 (m, 2H, CH2); 1,51-1,75 (m, 3H, CH2); 1,78-2,00 (m, 3H, CH+CH2); 2,89-3,09 (m, 2H, CH2); 3,69-3,88 (m, 1H, CH-NH); 5,03 (d, J = 46,6 Hz, 2H, CH2), 5,63 (s, 1H, CH); 6,16-6,35 (1, 1H, NH), 7,03 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH), 7,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H, CH), 7,38 (dd, J = 5,2 1,2 Hz, 1H, CH).
Synthèse de l'exemple 115: N-Cyclohexyl-2-[(2-fluoro-acétyl)-(4-méthoxy- phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétamide.
L'exemple 115 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 74% ; C21H25FN203S ; SM [M+H] = 405. RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,02-1,50 (m, 5H, CH2); 1,50-1,82 (m, 3H, CH2); 1,83- 2,05 (m, 2H, CH2); 3,71-3,91 (m, 1H, CH-NH); 3,79 (s, 3H,CH3), 4,59 (d, J = 46,9 Hz, 2H, CH2), 5,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H, NH), 6,25 (s, 1H, CH); 6,66-6,84 (m, 2H, CH), 6,88 (dd, J = 5,2 3,6 Hz, 1H, CH), 6,92-6,97 (m, 1H, CH), 7,25 (dd, J = 5,1 1,1 Hz, 1H, CH), 5,90-7,65 (m, 2H, CH). Synthèse de l'exemple 116: ((Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-10 méthyl-amide) de l'acide propynoique. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, la méthylamine, l'acide propargylique et l'isocyanocyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 116 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 20% ; C16H2ON202S ; SM [M+H] = 305; [M-H] = 303. 15 RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,09-1,40 (m, 5H) ; 1,55-1,71 (m, 3H) ; 1,86-1,92 (m, 2H) ; 2,90 et 3,14 (2s, 3H) ; 3,20 et 3,26 (2s, 1H) ; 3,70-3,75 (m, 1H) ; 65,95-6,12 (m, 1H) ; 6,34 et 6,36 (2s, 1H) ; 7,00-7,03 (m, 1H, CH) ; 7,11-7,16 (m, 1H) ; 7,34-7,37 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 117: (Cyclohexylcarbamoylméthyl-(3-trifluorométhyl-20 phényl)-amide) de l'acide propynoique. Le formaldéhyde, la 3-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide propargylique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 117 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 26% ; C18H19F3N202 ; SM [M+H] = 353. 25 RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,02-1,25 (m, 5H) ; 1,49-1,66 (m, 5H) ; 3,40-3,44 (m, 1H) ; 4,29 et 4,32 (2s, 2H) ; 4,51 et 4,69 (2s, 1H) ; 7,59-8,11 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 118: (Carbamoyl-thiophen-2-yl-methyl)-(3-trifluoromethyl-phenyl)-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 118 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode 30 générale E. Rendement = 52% ; C16H11F3N202S ; [M+Na] = 375.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 2,87 (s, 1H, CH), 5,85-6,22 (1, 2H, NH2); 6,32 (s, 1H, CH), 6,88 (dd, J = 5,1 1,2 Hz, 1H, CH), 6,92-6,98 (m, 1H, CH); 7,25-7,60 (m, 5H, CH), 7,17-7,70 (1, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 119: Cyclohexylcarbamoylméthyl-méthyl-amide de l'acide propynoïque. L'exemple 119 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 32% ; C12H18N202 ; SM [M+H] = 223; [M+Na] = 245. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,05-1,26 (m, 3H, CH2), 1,26-1,48 (m, 2H, CH2); 1,53- 1,80 (m, 3H, CH2); 1,82-1,99 (m, 2H, CH2); 3,03 (s, 1,04 H, CH3 forme 1), 3,16 (s, 0,33 H, =CH forme 1), 3,22 (s, 0,59 H, CH forme 2), 3,33 (s, 1,88 H, CH3 forme 2), 3,64-3,92 (m, 1H, CH-NH); 4,00 (s, 1,26 H, CH2 forme 2), 4,23 (s, 0,71 H, CH2 forme 1), 5,60-5,80 (1, 0,32 H, NH forme 1), 5,85-6,08 (1, 0,57 H, NH forme 2). Synthèse de l'exemple 120: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-cyano-phényl)-amino]-N- cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 2-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 120 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 5% ; C21H22C1N302S ; SM [M+H] = 416.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,08-2,05 (m, 10H) ; 3,75-3,93 (m, 3H) ; 5,86 (dl, 1H) ; 6,42 (s, 1H) ; 6,85 (dd, J = 3,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H) ; 7,07 (dd, J = 3,6 Hz, J = 0,6 Hz, 1H) ; 7,018 (dd, J = 0,6 Hz, J = 5,4 Hz, 1H) ; 7,35-7,73 (m, 3H) ; 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 121: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-cyano-phényl)-amino]-N- cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 3-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 121 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 67% ; C21H22C1N302S ; SM [M+H] = 416; [M-H] = 414.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,08-1,24 (m, 3H) ; 1,29-1,42 (m, 2H) ; 1,58-1,72 (m, 3H) ; 1,87-1,98 (m, 2H) ; 3,78-3,86 (m, 3H) ; 5,81 (dl, J = 6,6 Hz,1H) ; 6,21 (s, 1H) , 6,87-6,91 (m, 2H) ; 7,10-7,90 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 122: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-cyano-phényl)-amino]-N- cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. Le thiophéne-2-carbaldéhyde, le 4-amino-benzonitrile, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 122 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 41% ; C21H22C1N302S ; SM [M+H] = 416; [M-H] = 414.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,05-1,21 (m, 3H) ; 1,29-1,42 (m, 2H) ; 1,57-1,72 (m, 3H) ; 1,85-1,98 (m, 2H) ; 3,77-3,85 (m, 3H) ; 5,82 (dl, J = 8,1 Hz,1H) ; 6,21 (s, 1H) , 6,87-6,91 (m, 2H) ; 7,10-7,90 (m, 5H). Synthèse de l'exemple 123: 2-[1,3-Benzodioxol-5 -ylméthyl-(2- chloro -acétyl)-amino]-N-benzyl-2-(2-fluoro-phényl)-acétamide.
Le 2-fluoro-benzaldéhyde, la C-1,3-benzodioxol-5-yl-méthylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyanométhyl-benzène ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 123 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% ; C25H22C1FN204 ; SM [M+Na] = 491; [M-H] = 467.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 3,98-4,13 (m, 2H) ; 4,50-4,74 (m, 4H) ; 5,89 (s, 2H) ; 6,21 (sl, 2H) ; 6,51-6,64 (m, 3H) ; 6,97 (t, J = 9,3 Hz, 1H) ; 7,10 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,25-7,32 (m, 6H) ; 7,54 (tl, 1H). Synthèse de l'exemple 124: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide.
L'exemple 124 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 69% ; C21H25C1N203S ; SM [M+H] = 421. Synthèse de l'exemple 125: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-méthoxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide.
L'exemple 125 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 57% ; C21H25C1N2O3S ; SM [M+H] = 421. Synthèse de l'exemple 126: 2-[(2-Chloro-acétyl)-phényl-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 126 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 80% ; C20H23C1N2O2S ; SM [M+H] = 391; [M+Na] = 413. Synthèse de l'exemple 127: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-diéthylamino-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 127 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 39% ; C24H32C1N3O2S ; SM [M+H] = 462. Synthèse de l'exemple 128: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-hydroxy-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 128 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 27% ; C20H23C1N2O3S ; SM [M+H] = 407; [M+Na] = 429. Synthèse de l'exemple 129: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 129 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 65% ; C21H22C1F3N2O2S ; SM [M+H] = 459; [M+Na] = 481. Synthèse de l'exemple 130: 2-Chloro-N-cyclohexylcarbamoyl méthyl-N-(3-trifluorométhyl-phényl)-acétamide. Le formaldéhyde (37% dans l'eau), la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 130 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 31% ; C17H2OC1F3N2O2 ; SM [M+H] = 377; [M-H+HCO2H] = 421. RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,11-1,45 (m, 5H) ; 1,69-1,76 (m, 3H) ; 1,89-1,96 (m, 2H) ; 3,72-3,84 (m, 1H) ; 3,88 (s, 2H) ; 4,26 (s, 2H) ; 5,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,58-7,68 (m, 4H).
Synthèse de l'exemple 131: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohexyl-2-phényl-acétamide. Le benzaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 131 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 74% ; C23H24C1F3N2O2 ; SM [M+H] = 453; [M-H] = 451. RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,90-1,99 (m, 10H) ; 3,75-3,87 (m, 3H) ; 5,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 6,08 (s, 1H) ; 7,04-7,50 (m, 9H). Synthèse de l'exemple 132: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-l0 amino]-N-cyclohexyl-3-méthyl-butyramide. L'isobutyraldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 132 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 62% ; C20H26C1F3N2O2 ; SM [M+H] = 419; [M-H+HCO2H] = 463. 15 RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,93 (d, J = 8,1 Hz, 3H) ; 1,1 (d, J = 8,1 Hz, 3H) ; 1,15-1,55 (m, 5H) ; 1,49-1,75 (m, 3H) ; 1,89-1,94 (m, 2H) ; 2,10-2,21 (m, 1H) ; 3,72-3,83 (m, 3H) ; 4,34 (d, J = 11,1 Hz, 1H) ; 6,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H) ; 7,58-7,71 (m, 4H). Synthèse de l'exemple 133: Cyclohexylamide de l'acide 2-[(2-chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-4, 4-dimethyl-pentanoïque. 20 Le 3,3-diméthylbutyraldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 133 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 41% ; C22H30C1F3N2O2 ; SM [M+H] = 447. 25 RMN H' (CDC13, 300): 6 = 0,89 (s, 9H) ; 1,09-1,91 (m, 12H) ; 3,67-3,80 (m, 3H) ; 5,09 (dd, J = 3 Hz, J = 9,3 Hz, 1H) ; 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 7,48-7,61 (m, 3H) ; 7,68-7,71 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 134: 2-[(2-Chloro-acétyl)-naphthalèn-1-yl-amino] -N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. 30 L'exemple 134 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 75% ; C24H25C1N2O2S ; SM [M+H] = 441. Synthèse de l'exemple 135: 2- [1,3-B enzo dioxol-5 -yl-(2-chloro -acétyl)-amino]-N-cyclohexyl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 135 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 57% ; C21H23C1N2O4S ; SM [M+H] = 435; [M+Na] = 457. Synthèse de l'exemple 136: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -N-cyclohex-1-ényl-2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 136 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 43% ; C21H2OC1F3N2O2S ; SM [M+Na] = 479. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,52-1,63 (m, 2H, CH2), 1,64-1,74 (m, 2H, CH2); 1,79-1,92 (m, 1H, CH2); 2,07-2,17 (m, 3H, CH2); 3,82 (s, 2H, C1CH2), 6,05-6,13 (m, 1H, CH); 6,22 (s, 1H, CH), 6,78-6,99 (m, 3H, NH+CH); 7,27 (dd, J = 5,1 1,1 Hz, 1H, CH), 7,40-7,53 (m, 1H, CH); 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H, CH), 7,05-7,90 (1, 2H, CH). RMN C13 (CDC13, 300): 6 = 166,4 166,1 138,8 134,3 133,8 132,3 130,4 129,9 128,5 127,2 126,8 125,9 114,5 61,0 42,1 27,8 24,0 22,4 21,8. Synthèse de l'exemple 137: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétamide.
L'exemple 137 a été généré à partir de l'exemple 136 (390 mg, 0,902 mmol) mis en solution dans 5 mL d'un mélange THF-HC1 5%,i,. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 1 heure puis est extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur MgSO4. Après évaporation, le solide blanc récupéré est lavé dans un peu d'éther diisopropylique et est récupéré par filtration. L'exemple 137 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79% ; C15H12C1F3N2O2S ; SM [M+Na] = 399. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 3,82 (s, 2H, C1CH2), 5,73 (1, 1H, NH); 6,00 (1, 1H, NH); 6,28 (s, 1H, CH), 6,84-6,94 (m, 2H, CH); 7,28 (dd, J = 5,1 1,2 Hz, 1H, CH), 7,40- 7,65 (m, 3H, CH), 7,17-7,70 (1, 1H, CH).
Synthèse de l'exemple 138: (S)-2-Chloro-N-(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-N- (3-trifluorométhyl-phényl)-propionamide. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide (S)-2-chloropropanoïque et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 138 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 47% ; C22H24C1F3N202S ; SM [M+H] = 473; [M+Na] = 471. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,06-1,39 (m, 5H) ; 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; 1,59-1,70 (m, 3H) ; 1,85-1,96 (m, 2H) ; 3,77-3,91 (m, 1H) ; 4,03-4,12 (m, 1H) ; 6,00-6,33 (m, l0 2H) ; 6,81-8,00 (m, 7H). Synthèse de l'exemple 139: Ester méthylique de l'acide 3-{2-[(2-chloroacétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétylamino}propionique. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide 15 chloroacétique et le 3-isocyano-propanoate de méthyle ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 139 a été obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 55% ; C19H18C1F3N204S ; SM [M+H] = 463; [M+Na] = 461. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,58 (quint, J = 6,1 Hz, 2H) ; 20 3,66 (s, 3H) ; 3,82 (s, 2H) ;6,15 (s, 1H) ; 4,50 (tl, 1H) ; 6,87-6,89 (m, 2H) ; 7,26-7,28 (m, 2H) ; 7,51-7,61 (m, 3H). Synthèse de l'exemple 140: (R)-2-Chloro-N-(cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl-méthyl)-N- (3-trifluorométhyl-phényl)-propionamide. Le thiophénecarboxaldéhyde, la 4-trifluorométhyl-phénylamine, l'acide (R)-2- 25 chloro-propanoïque et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 140 a été obtenu sous forme d'un solide beige. Rendement = 77% ; C22H24C1F3N202S ; SM [M+H] = 473; [M+Na] = 471. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,09-1,99 (m, 13H) ; 3,74-3,89 (m, 1H) ; 4,05-4,17 (m, 30 1H) ; 5,77-6,31 (m, 2H) ; 6,83-6,98 (m, 2H) ; 7,26 (m, 1H) ; 7,35 (m, 5H).
Synthèse de l'exemple 141: 2-Chloro-N-(2-cyano-phényl)-N-cyclohexylcarbamoylméthyl-acétamide. Le formaldéhyde (37% dans l'eau), la 2-cyano-phénylamine, l'acide chloroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E. Le composé exemple 141 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% ; C17H2OC1N3O2 ; SM [M+H] = 334; [M-H+HCO2H] = 378. RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,11-1,99 (m, 10H) ; 3,70-3,81 (m, 1H) ; 3,83-3,97 (m, 3H) ; 4,71 (d de AB, 1H) ; 5,99 (dl, 1H) ; 7,53-7,62 (m, 1H) ; 7,73-7,81 (m, 3H). Synthèse de l'exemple 142: Ester tert-butylique de l'acide (4-{2-[(2-chloro- l0 acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétylamino}-cyclohexyl)-carbamique. L'exemple 142 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 83% ; C26H31C1F3N3O4S ; [M+Na] = 596. 15 RMN H1 (CDC13, 300): 6 = 1,14-1,32 (m, 4H, CH2), 1,44 (s, 9H, CH3), 1,92-2,13 (m, 4H, CH2), 3,28-3,50 (m, 1H, CH), 3,71-3,87 (m, 1H, CH), 4,29-4,48 (m, 1H, NH), 5,79 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH), 6,15 (s, 1H, CH), 6,84-6,94 (m, 2H, CH), 7,03-7,93 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 143: Chlorhydrate de N-(4-amino-cyclohexyl)-2-[(2- 20 chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétamide. L'exemple 143 a été généré à partir de l'exemple 142 en utilisant la méthode décrite pour l'exemple 125. L'exemple 143 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 65% ; C21H24C12F3N3O2S ; [M-H] = 472. 25 RMN H1 (DMSO, 300): 6 = 1,02-1,49 (m, 4H), 1,71-2,05 (m, 4H), 2,87-3,02 (m, 1H), 3,43-3,62 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,78-6,86 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 5,0 1,3 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90-8,10 (1, 3H), 8,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 144: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-30 amino]-N-cyclohexyl-2-pyridin-3-yl-acétamide.
L'exemple 144 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 82% ; C22H23C1F3N302 ; [M+H] = 454. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 0,96-1,45 (m, 5H, CH2), 1,52-2,04 (m, 5H, CH2), 3,69- 3,88 (m, 1H, CH), 3,81 (s, 2H, C1CH2), 6,21 (s, 1H, CH), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH), 6,65-8,40 (m, 2H, CH), 7,18 (d, J = 7,7 5,0 Hz, 1H, CH), 7,32-7,63 (m, 3H, CH), 8,51 (d, J =4,2 Hz, 1H, CH), 8,55-8,68 (1, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 185: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-fluoro-phényl)-amino]-N-(4-fluoro-benzyl) -2-méthyl-propionamide.
L'exemple 185 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E. Rendement = 71% ; C19H19C1F2N202 ; [M+H] = 381. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,45 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6,12 (m, 1H), 7.06 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 186: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(4-fluoro-phényl)-amino]-N-(4-méthoxy-benzyl) -2-méthyl-propionamide. L'exemple 186 a été obtenu sous forme d'une gomme incolore en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 31% ; C20H22C1FN203 ; [M+H] = 393. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,40 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 4.46 (m, 2H), 6,04 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,42 (m, 2H). Synthèse de l'exemple 187: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-méthyl-4-phénoxyphényl)-amino]-N- (4-méthoxy-benzyl)-2-méthyl-propionamide.
L'exemple 187 a été obtenu sous forme d'une gomme incolore en utilisant la méthode générale E. Rendement = 37% ; C27H29C1N204 ; [M+H] = 481. RMN H' (CDC13, 300): 8 = 1,38 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3.73 (q, J = 10,4 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4.48 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,13 (m, 1H), 6.84-6,97 (m, 4H), 7.08 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 3H).
Synthèse de l'exemple 188: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-chloro-2-méthyl-phényl)-amino]-N- (4-fluoro-benzyl)-2-méthyl-propionamide. L'exemple 188 a été obtenu sous forme d'une gomme incolore en utilisant la méthode générale E.
Rendement = 18% ; C20H21C12FN2O2 ; [M+H] = 411. RMN H1 (CDC13, 300): 8 = 1,38 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 4,52 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 6,24 (m, 1H), 7.07 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 7.21-7,32 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 6,7 Hz et J = 4.8 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 5,2 Hz, 2H). Synthèse de l'exemple 189: 2-[(3-tert-Butyl-phényl)-(2-chloro-acétyl)- amino]-N-cyclohexyl-2-{4-[3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-propoxy]-phényl} -acétamide. L'exemple 189 a été obtenu en utilisant la méthode générale E pour la mise en oeuvre de la synthèse. Après réaction le milieu réactionnel est simplement concentré pour ensuite obtenir une huile directement purifiée par HPLC semi-préparative en utilisant un mélange binaire eau-acétonitrile tamponné à un pH de 9,2 avec du formiate d'ammonium. L'exemple 189 est récupéré après lyophilisation sous forme de poudre blanche. Rendement = 42% ; C34H49C1N4O3 ; SM [M+H] = 598. RMN 1H (CDC13, 300): 8 = 0,85-2,44 (m, 21H, 6CH2+3CH3); 2,31 (s, 3H, NCH3), 2,36-2,84 (m, 10H, NCH2); 3,74-3,90 (m, 3H, CH-NH+CH2C1); 3,91 (t, 2H, J = 6,3 Hz, OCH2); 5,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH); 5,79-6,16 (1, 1H, CH); 6,24-6,77 (m, 3H, CH); 6,79-7,81 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 190: 2-[(4-Butyl-2-méthyl-phényl)-(2-chloro-acétyl)-amino]-N-cyclohexyl-2- {4- [3 -(4-méthyl-p ip érazin- 1 -yl)-prop oxy] -phényl} - acétamide. L'exemple 190 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. Rendement = 46% ; C34H49C1N4O3 ; SM [M+H] = 612. RMN 1H (CDC13, 300): 8 = 0,78-2,10 (m, 21H, 9CH2+1CH3); 2,29 (s, 3H, NCH3); 30 2,17-2,83 (m, 13H, 5NCH2+1CH3); 3,61-4,10 (m, 5H, CH-NH+CH2C1+CH2O); 5,63 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH); 5,83 (s, 1H, CH); 6,50-7,15 (m, 6H, CH); 7,20-7,58 (m, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 191: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-méthyl-3-trifluorométhylphényl)-amino] -N-cyclohexyl-2- {4- [3 -(4-méthyl-pip érazin- 1 -yl)-prop oxy] -phényl} - acétamide. L'exemple 191 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. Rendement = 30% ; C32H42C1F3N4O3 ; SM [M+H] = 624. RMN 'H (CDC13, 300): 6 = 0,91-1,22 (m, 3H, CH2); 1,23-1,47 (m, 2H, CH2); 1,50- 1,75 (m, 3H, CH2); 1,76-2,06 (m, 8H, CH2+CH3); 2,32 (s, 3H, NCH3); 2,38-2,75 (m, 10H, NCH2); 3,63-4,08 (m, 5H, CH-NH+CH2C1+CH2O); 5,45 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH); 5,90 (s, 1H, CH); 6,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz, CH); 6,93 (d, 2H, J = 8,7 Hz, CH);6,28-6,68 (m, 2H, CH); 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH). Synthèse de l'exemple 192: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-fluoro-4-isopropyl- phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-{4-[3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-propoxy] -phényl}-acétamide. L'exemple 192 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. Rendement = 22% ; C33H46C1FN4O3 ; SM [M+H] = 621.
RMN 'H (CDC13, 300): 6 = 1,00-1,05 (m, 18H, CH2+CH3); 2,31 (s, 3H, NCH3); 2,37-2,70 (m, 10H, NCH2); 2,72-2,95 (m, 1H, CH); 3,70-4,03 (m, 5H, CHNH+CH2C1+CH2O); 5,50 (d, 1H, J = 8,0 Hz, NH); 5,65-6,05 (m, 1H, CH); 6,55-7,07 (m, 6H, CH); 7,20-7,84 (m, 1H, CH). Synthèse de l'exemple 193: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-éthyl-4-isopropyl- phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-{4-[3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-propoxy] -phényl}-acétamide. L'exemple 193 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. Rendement = 61% ; C35H51C1N4O3 ; SM [M+H] = 612.
RMN 1H (CDC13, 300): 6 = 0,69-1,39 (m, 14H, CH2+CH3); 1,43-1,66 (m, 3H, CH2); 1,68-2,11 (m, 6H, CH2); 2,22 (s, 3H, NCH3); 2,19-2,63 (m, 10H, NCH2); 2,78 (sep, 1H, J = 6,7 Hz, CH); 3,60-4,00 (m, 5H, CH-NH+CH2C1+CH2O); 5,55 (d, 1H, J = 7,7 Hz, NH); 5,61 (s, 1H, CH); 6,52-6,80 (m, 2H, CH); 6,83-7,39 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 194: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(3-isopropyl-2-méthoxyphényl)-amino] -N-cyclohexyl-2- {4- [3 -(4-méthyl-pip érazin- 1 -yl)-prop oxy] -phényl} - acétamide. L'exemple 194 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode décrite pour l'exemple 149 Rendement = 52% ; C34H49C1N4O4 ; SM [M+H] = 614. RMN 'H (CDC13, 300): 6 = 0,90-1,30 (m, 9H, CH2+CH3); 1,30-1,50 (m, 2H, CH2); l0 1,54-1,77 (m, 3H, CH2); 1,78-2,01 (m, 4H, CH2); 2,30 (s, 3H, NCH3); 2,36-2,70 (m, 10H, NCH2); 3,00-3,37 (m, 1H, CH); 3,45-3,63 (m, 3H, CH3O); 3,70-3,87 (m, 4H, CH2C1+CH2O); 5,68 (s, 1H, CH); 5,79 (d, 1H, J = 8,3 Hz, NH); 6,63-6,82 (m, 2H, CH); 6,91-7,40 (m, 5H, CH). Synthèse de l'exemple 195: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-cyclopropyl-4-isopropyl- 15 phényl)-amino]-N-cyclohexyl-2-{4-[3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-propoxy] -phényl}-acétamide. L'exemple 195 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. Rendement = 38% ; C36H51C1N4O3 ; SM [M+H] = 624. 20 RMN'H (CDC13, 300): 6 = 0,34-0,76 (m, 4H, CH2); 0,76-2,04 (m, 19H, CH2+CH3); 2,30 (s, 3H, NCH3); 2,35-2,70 (m, 10H, NCH2); 2,78 (sep, 1H, J = 6,9 Hz, CH); 3,71-4,04 (m, 5H, CH-NH+CH2C1+CH2O); 5,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH); 5,69 (s, 1H, CH); 6,28-6,54 (m, 1H, CH); 6,61-6,85 (m, 2H, CH); 6,87-7,00 (m, 1H, CH); 7,00-7,17 (m, 2H, CH); 7,28-7,42 (m, 1H, CH). 25 Synthèse de l'exemple 196: 2-[(2-Chloro-acétyl)-(2-méthyl-3-trifluorométhylphényl)-amino] -N-cyclohexyl-2- {3-[3-(4-méthyl-pipérazin-1-yl)-propoxy]-phényl} - acétamide. L'exemple 196 a été obtenu sous forme d'une poudre blanche en utilisant la méthode générale E. 30 Rendement = 20% ; C32H42C1F3N4O3 ; SM [M+H] = 624.
RMN 'H (CDC13, 300): 6 = 0,92-1,21 (m, 3H, CH2); 1,22-1,46 (m, 2H, CH2); 1,50-1,75 (m, 3H, CH2); 1,77-2,16 (m, 7H, CH2+CH3); 2,33 (s, 3H, NCH3); 2,36-2,74 (m, 10H, NCH2); 3,64-3,99 (m, 5H, CH-NH+CH2C1+CH2O); 5,50 (d, 1H, J = 8,1 Hz, NH); 5,88 (s, 1H, CH); 6,48-6,57 (m, 1H, CH); 6,64 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH); 6,72- 6,89 (m, 1H, CH); 7,06 (t, 1H, J = 8,0 Hz, CH); 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz, CH); 7,53-7,67 (m, 1H, CH); 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz, CH). Par ailleurs, les composés 145 à 184 ont également été préparés selon la méthode générale E.
EXEMPLE 2 : Synthèse des composés de l'invention à partir d'un dérivé trifluoroacétate Les composés de formule (I) peuvent être préparés également selon le schéma réactionnel III. déprotection R2 R3 R4 N R1 NH 1 R5 R1 R1 E A partir du Composés de fomule générale (I) F Schéma réactionnel III composé de formule générale E, la première étape consiste à libérer l'amine par élimination du trifluoroacétate pour obtenir le composé de formule générale F. Le groupement CO-R6 est ensuite introduit sur cette amine. Pour cette étape l'homme de l'art est capable d'adapter la méthode utilisée pour introduire le groupement CO-R6 en fonction de la nature de R6, qui peut être par exemple un couplage peptidique, une réaction de Mitsunobu, une substitution nucléophile ou encore une amination réductive. De même, le groupement R6 peut également être fonctionnalisé ou modifié ultérieurement par toutes méthodes de synthèses connues de l'homme de l'art.
Les composés de formule E pour lesquels R2 = H peuvent être obtenus par une réaction d'Ugi selon l'exemple 1 en utilisant l'acide trifluoroacétique comme acide carboxylique ou encore peuvent être préparés selon le schéma réactionnel IV.
R1 NH2 + CI G H J K E (avec R2 = H) Schéma réactionnel IV La première étape consiste à condenser l'amine G sur le chlorure d'acide H pour obtenir le composé de formule générale J. La deuxième étape consiste à effectuer une substitution nucléophile d'un dérivé trifluoroacétamide K sur le dérivé chloré de formule générale J pour obtenir le composé de formule générale F souhaité. Partie expérimentale: 1. Synthèse des composés de formule générale E Synthèse de l'intermédiaire 1: N-(Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-(3-trifluorométhyl-phényl)-acétamide. L'intermédiaire 1 a été obtenu sous forme d'un solide blanc en utilisant la méthode générale E de l'exemple 1. Rendement = 60% ; C21H20F6N202S ; SM [M+H] = 479; [M+Na] = 501.
RMN H' (CDC13, 300): 6 = 1,03-1,24 (m, 3H, CH2); 1,28-1,47 (m, 2H, CH2); 1,55-1,76 (m, 3H, CH2); 1,85-2,02 (m, 2H, CH2); 3,75-3,91 (m, 1H, CH-NH); 5,68 (d, 1H, J = 6,3 Hz, NH); 5,96-6,21 (1, 1H, CH); 6,85-6,94 (m, 2H, CH); 6,96-7,19 (1, 1H, CH); 7,29-7,34 (m, 1H, CH); 7,37-7,54 (1, 1H, CH); 7,59 (d, 1H, J = 7,6 Hz, CH); 7,72-7,99 (1, 1H, CH).
Synthèse de l'intermédiaire 2: N-(Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-(4-méthoxy-phényl)-acétamide. Le 2-thiophenecarboxaldéhyde, la 4-méthoxy-phénylamine, l'acide trifluoroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale E de l'exemple 1. L'intermédiaire 2 a été obtenu sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70% ; C21H23F3N203S ; [M+NH] = 441. Synthèse de l'intermédiaire 3: N-(Cyclohexylcarbamoyl-thiophén-2-yl- méthyl)-2,2,2-trifluoro-N-isobutyl-acétamide. 0 Le 2-thiophénecarboxaldéhyde, l'isobutylamine, l'acide trifluoroacétique et l'isocyano-cyclohexane ont été mis en réaction comme décrit dans la méthode générale Ede l'exemple 2. L'intermédiaire 3 a été obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement = 56% ; C18H25F3N2O2S ; [M+NH] = 391.
2. Synthèse des composés de formule générale F Méthode générale F: Une solution du composé de formule générale E (1 éq.), de K2CO3 (1,5 éq.) dans de l'ethanol est agitée au reflux jusqu'à ce que la réaction soit terminée. Le milieu est ensuite concentré sous vide, repris avec de l'acétate d'éthyle, et lavé avec une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur MgSO4, puis concentrée sous vide. Le composé de formule générale F peut alors être purifié sur colonne de gel de silice ou précipité.
Synthèse de l'intermédiaire 4: N-Cyclohexyl-2-thiophen-2-yl-2-(3- trifluorométhyl-phénylamino)-acétamide. L'intermédiaire 4 a été généré à partir de l'intermédiaire 1 en utilisant la méthode générale F. L'huile obtenue est ensuite précipitée au pentane pour obtenir une poudre blanche.
Rendement = 81% ; C19H21F3N2OS ; SM [M+H] = 383 RMN H1 (CDC13, 300) 6 = 0,99-1,22 (m, 3H,); 1,24-1,43 (m, 2H,); 1,53-1,72 (m, 3H,); 1,75-1,94 (m, 2H,); 3,72-3,86 (m, 1H,); 5,15-5,23 (m, 1H,); 6,45 (d, 1H, J = 7,2 Hz,); 6,90-7,07 (m, 3H,); 7,09-7,17 (m, 1H,); 7,18-7,20 (m, 1H,); 7,25-7,33 (m, 2H,).
Synthèse de l'intermédiaire 5: N-Cyclohexyl-2-thiophen-2-yl-2- isobutylamino-acétamide. L'intermédiaire 5 a été généré à partir de l'intermédiaire 2 en utilisant la méthode générale F. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 1/9) et obtenu sous forme d'un solide blanc.
Rendement = 85% ; C16H26N2OS. 1 RMN H' (CDC13, 300) 6 = 0,85 (d, J = 3,6 Hz, 3H) ; 0,88 (d, J = 3,6 Hz, 3H) ; 1,17-1,36 (m, 3H) ; 1,61-1,73 (m, 3H) ; 1,81-1,85 (m, 2H) ; 1,80-2,14 (m, 3H) ; 2,83 (dd, J = 6,9 Hz, J = 14,1 Hz, 1H) ; 3,32 (dd, J = 8,4 Hz, J = 14,1 Hz, 1H) ; 3,93 (tt, J = 12,3 Hz, J = 3,9 Hz, 1H) ; 7,00-7,02 (m, 2H) ; 7,35-7,36 (m, 1H).
Synthèse de l'intermédiaire 6: N-Cyclohexyl-2-(4-méthoxy-phénylamino)-2-thiophen-2-yl-acétamide. L'intermédiaire 6 a été généré à partir de l'intermédiaire 3 en utilisant la méthode générale F. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (EtOAc/cyclohexane, 0,5/9,5) et obtenu sous forme d'une huile incolore.
Rendement = 81% ; C19H24N202S. RMN H' (CDC13, 300) 6 = 1,00-1,25 (m, 3H); 1,25-1,44 (m, 2H,); 1,52-1,74 (m, 3H,); 1,76-1,96 (m, 2H,); 3,73-3,96 (m, 1H,); 3,75 (s, 3H,); 4,98-5,07 (br, 1H,); 6,66-6,90 (m, 4H,); 6,99 (dd, 1H, J = 5,2 3,5 Hz,); 7,14-7,18 (m, 1H,); 7,28 (dd, 1H, J =caché par CDC13, J = 1,2 Hz,).
EXEMPLE 3 : Synthèse des composés de l'invention à partir d'un dérivé acide carboxylique Les composés de formule (I) avec R4 = H peuvent être préparés également selon le schéma réactionnel V à partir d'un dérivé d'acide carboxylique L, ce dernier pouvant être préparé selon le shcéma réactionnel VI. R3 R4 R2 R3 R4 R2` R3xR4 O HO NH ù N NH R1 N R1 Y N R6 R5 R5 R5 IO Composés de fomule générale (I) Schéma réactionnel V L F NHZ + R5 R3. R3 HO N N 1 1 R5 R5 R3 R3 N R5 M N O L Schéma réactionnel VI 2932478 102 Partie expérimentale: 1. Synthèse des composés de formule générale N Méthode générale G: Une solution du composé de formule générale M (1 éq.) et de l'amine de formule 5 générale R5NH2 (1.2 éq.) dans du toluène est mise sous agitation magnétique, sous azote, dans un tricol équipé d'un Dean-Starck. De l'acide para-toluènesulfonique (APTS) (2%) est additionné à température ambiante et le mélange est chauffé à 125°C pendant 48h. Le milieu est ensuite laissé revenir à température ambiante et la phase toluène est lavée successivement par une solution saturée en NaHCO3, puis par 10 une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est concentrée sous vide. Le composé de formule générale M peut alors être purifié sur colonne de gel de silice. Synthèse de l'intermédiaire 7: Ester éthylique de l'acide thiophén-2-yl-(3-trifluorométhyl-phénylimino)-acétique. 15 L'intermédiaire 7 a été généré à partir du thienylglyoxylate d'éthyle et du 3-aminobenzotrifluoride en utilisant la méthode générale G. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (heptane/ ether diisopropylique) et obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement = 66% ; C15H12F3NO2S ; SM [M+H] = 328. 20 2. Synthèse des composés de formule générale O Méthode générale H: Sous flux d'azote et sous agitation magnétique, le composé de formule générale N (1 éq.) est solubilisé dans le méthanol (27 Vol.), en présence d'acide acétique (2.7 25 Vol.). La solution est refroidie à 0°C et le cyanoborohydrure de sodium (1.5 éq.) est additionné par portions en 5 min. Le mélange est laissé remonter à température ambiante. Le mélange est ensuite fermé sous atmopshère d'azote et agité à température ambiante pendant 18h. Le milieu est alors versé sur un mélange glace / NaHCO3 (solution saturée). Après décantation, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées avec une solution de NaHCO3 saturée, puis avec une solution de NaCl saturée. Après séchage sur MgSO4 et filtration, les 3 phases organiques sont concentrées. Le composé obtenu O est utilisé tel quel dans la réaction suivante. Synthèse de l'intermédiaire 8: Ester éthylique de l'acide thiophén-2-yl-(3-trifluorométhyl-phénylamino)-acétique.
L'intermédiaire 8 a été généré à partir de l'intermédiaire 7 en utilisant la méthode générale H. Aucune purification n'est nécessaire et le produit est obtenu sous forme d'une huile incolore. Rendement = 96% ; C15H14F3NO2S ; SM [M+H] = 330.
l0 3. Synthèse des composés de formule générale L Méthode générale I. Le dérivé ester éthylique 0 (1 éq.) est solubilisé dans du tétrahydrofurane (10 Vol.). Une solution de soude (3 éq.) est additionnée à 0°C puis le mélange est laissé revenir à température ambiante sous agitation pendant une nuit. La phase aqueuse est 15 acidifiée puis extraite à l'acétate d'éthyle (2 fois). Les phases organiques sont rassemblées puis lavées successivement par de l'eau, par une solution saturée en NH4C1 puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est concentrée sous vide. Synthèse de l'intermédiaire 9: Acide thiophén-2-yl-(3-trifluorométhyl- 20 phénylamino)-acétique. L'intermédiaire 9 a été généré à partir de l'intermédiaire 8 en utilisant la méthode générale I. Le produit a été obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 96% ; C13H10F3NO2S ; SM [M-H] = 300.
25 4. Synthèse des composés de formule générale F Méthode générale J. Le dérivé acide carboxylique L (1 éq.) est mis en solution dans le dichlorométhane (10 Vol) avec l'amine R1R2NH (1,5 éq.). Le 2-(7-aza-1H-benzotriazole-l-yl)-1,1,3,3-tetraméthyluronium hexafluorophosphate (HATU) (2 éq.) est additionné et le 30 milieu réactionnel est chauffé à 55°C pendant 3h. Un ajout d'amine R1R2NH (0.2éq.) et de HATU (0.3éq.) peut être réalisé afin de rendre la réaction totale. 4 Le milieu est laissé revenir à température ambiante puis repris dans l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution saturée de NH4C1, puis par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est concentrée sous vide. Le produit brut obtenu est purifié sur gel de silice. Synthèse de l'intermédiaire 10: 1-(4-Cyclohéxyl-pipérazin-1-yl)-2-thiophén-2-yl-2- (3-trifluorométhyl-phénylamino)-éthanone. L'intermédiaire 10 a été généré à partir de l'intermédiaire 9 et de cyclohexylpipérazine en utilisant la méthode générale J. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/ méthanol) et obtenu sous forme d'un solide jaune. Rendement = 53% ; C23H28F3N3OS. Synthèse de l'intermédiaire 11: Ester benzylique de l'acide 4-[2-thiophén-2-yl-2-(3-trifluorométhyl-phénylamino)-acétyl] -pipérazine- l -carboxylique.
L'intermédiaire 11 a été généré à partir de l'intermédiaire 9 et de 1-Z-pipérazine en utilisant la méthode générale J. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (heptane/ acétate d'éthyle) et obtenu sous forme d'un solide jaune pâle. Rendement = 62% ; C25H24F3N3O3S ; SM [M-H] = 502 5. Synthèse des composés de formule générale (I) Méthode générale K: Le composé de formule générale F (1 éq.) est mis en solution dans du dichlorométhane (10 Vol.). Le mélange est refroidi à 0°C et la base NaHCO3 (2 éq.) est additionnée ainsi que le chlorure d'acide chloroacétique (2 éq.). Après 4h à 1 nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'eau. Après décantation et extraction à l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NH4C1, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide. Le produit brut peut être soit sous la forme d'un solide, soit sous la forme d'une huile. Le solide est lavé avec un peu de solvant organique (le plus souvent éther diisopropylique, également pentane ou éther diéthylique). Si nécessaire, le solide 5 peut être recristallisé, sinon purifié sur gel de silice. En l'absence de précipitation, l'huile est également purifiée sur gel de silice. Synthèse de l'exemple 197: 2-Chloro-N-[2-(4-cyclohéxyl-pipérazin-l-yl) -2-oxo-l-thiophén-2-yl-éthyl)]-N-(3-trifluorométhyl-phényl) -acétamide.
Le composé 197 a été préparé à partir de l'intermédiaire 10 en utilisant la méthode générale K. Il a été obtenu sous forme d'un solide blanc après trituration dans un mélange pentane / éther isopropylique puis cristallisation dans un mélange dichlorométhane / ether diéthylique. Rendement = 70% ; C25H29C1F3N3O2S ; SM [M+H] = 528; [M+Na] = 550.
RMN H' (CDC13, 300MHz) 8 = 1.10-1.60 (m, 6H); 1,71 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2.27 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 3.18-3.58 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.45-4.90 (m, 1H); 6.62 (s, 1H,); 6.68- 6.85 (m, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 8.09- 8.30 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 198: Ester benzylique de l'acide 4-{2-[(2-chloro-15 acétyl)-(3- trifluorométhyl-phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétyl} -pipérazine-1-carboxylique. Le composé 198 a été généré à partir de l'intermédiaire 11 en utilisant la méthode générale K. Il a été obtenu sous forme d'un solide blanc après purification sur colonne de silice (heptane / acétate d'éthyle) puis reprise plusieurs fois dans un 20 mélange pentane / ether isopropylique. Rendement = 42% ; C27H25C1F3N3O4S ; [M+Na] = 602. RMN H' (CDC13, 300MHz) 8 = 3,03 (m, 1H); 3,38 (m, 2H); 3,46- 3,90 (m, 7H); 5,11 (s, 2H); 6,65-6,81 (m, 3H); 6,86-6,98 (m, 1H); 7,15-7,41 (m, 6H); 7,51 (m, 2H); 8,26 (m, 1H). 25 EXEMPLE 4 : Synthèse des composés de l'invention à partir d'un dérivé imine Les composés de formule (I) avec R4 = H peuvent être préparés également selon le schéma réactionnel VII à partir d'un dérivé imine P, ce dernier pouvant être préparé 30 selon le schéma réactionnel VIII. 6 R1 R1 R1 F P Composés de fomule générale (I) Schéma réactionnel VII + NH2 R5 R2 N 1 R5 Q P Schéma réactionnel VIII
Pour la formation du composé Q, l'homme de l'art est capable d'adapter la méthode utilisée pour introduire le groupement R1R2NH en fonction de la nature de R1 et R2, comme par exemple un couplage peptidique sur un acide carboxylique ou une amination sur un ester. De même, les groupements Rl et R2 peuvent également être fonctionnalisés ou modifiés ultérieurement par toutes méthodes de synthèses connues de l'homme de l'art. Partie expérimentale: 1. Synthèse des composés de formule générale P Méthode générale L: Le composé de formule générale P a été généré à partir du composé de formule générale Q et de l'aniline de formule générale R5NH2 en utilisant la méthode générale G. La différence de synthèse réside dans le nombre d'équivalents (1.2 éq.) d'APTS utilisé.
Synthèse de l'intermédiaire 12: 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin-1 -yl)-2-[3-isopropyl-phénylimino]-2-thiophén-2-yl-éthanone. L'intermédiaire 12 a été généré à partir de la 1-(4-cyclohéxyl-pipérazin-l-yl)-2-thiophén-2-yl-éthane-1,2-dione et de la 3-isopropylaniline en utilisant la méthode générale L. 7 Après purification sur colonne de silice (éluant dichloromethane/ methanol), l'intermédiaire 12 est engagé directement dans la réaction suivante. Synthèse de l'intermédiaire 13: 2-[2-Méthyl-3-trifluorométhyl-phénylimino]-1 -pipérazin- 1 -yl-2-thiophén-2-yl-éthanone.
L'intermédiaire 13 a été généré à partir de la 1-pipérazin-l-yl-2-thiophén-2-yléthane-1,2-dione et de la 2-méthyl-3-(trifluorométhyl)aniline en utilisant la méthode générale L. Après purification sur colonne de silice (éluant dichloromethane / methanol), l'intermédiaire 13 a été obtenu sous forme d'un gel jaune Rendement = 78% ; C18H18F3N3OS ; SM [M+H] = 382. Synthèse de l'intermédiaire 14: Ester tert-butylique de l'acide 4-[2-(2-méthyl-3-trifluorométhyl-phénylimino)-2-thiophén-2-yl-acétyl] -pipérazine-1-carboxylique. L'intermédiaire 14 a été généré à partir de l'intermédiaire 13 d'après le protocole 15 suivant : L'intermédiaire 13 (1 éq.) est mis en solution dans du dichlorométhane. Du di-tertbutyl dicarbonate (1.2 éq.) et de la triéthylamine (1.5 éq.) sont ajoutés à la solution et le milieu réactionnel est laissé sous agitation magnétique à température ambiante pendant une nuit. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis avec une solution 20 saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est concentrée sous vide. L'intermédiaire 14 est obtenu sous forme d'un gel jaune-orangé. Rendement = quantitatif ; C23H26F3N3O3S ; SM [M+H] = 482.
25 2. Synthèse des composés de formule générale F Méthode générale M: Le composé de formule générale P (1 éq.) est mis en solution dans du tétrahydrofurane, sous azote. Le mélange est refroidi à 0°C et une solution de DIBALH dans le THF (3 éq.) est additionnée goutte à goutte. Le milieu est laissé 30 revenir à température ambiante. Après 1h30 d'agitation, le milieu réactionnel est hydrolysé à l'aide des sels de Glauber. Le milieu est alors filtré sur célite et le solvant 8 évaporé. Le produit brut peut être utilisé tel quel dans la réaction suivante ou purifié sur gel de silice. Synthèse de l'intermédiaire 15: 1-(4-Cyclohexyl-pipérazin-l-yl)-2-(3- isopropyl-phénylamino]-2-thiophén-2-yl-éthanone.
L'intermédiaire 15 a été préparé à partir de l'intermédiaire 12 en utilisant la méthode générale M. Le produit a ensuite été purifié sur colonne de gel de silice (dichloromethane / méthanol) et obtenu sous forme d'une huile jaune. Rendement = 21% (sur 2 étapes) ; C25H35N3OS ; SM [M+H] = 426. Synthèse de l'intermédiaire 16: Ester tert-butylique de l'acide 4-[2-(2-10 méthyl-3-trifluorométhyl-phénylamino)-2-thiophén-2-yl-acétyl] -pipérazine-1-carboxylique. L'intermédiaire 16 a été préparé à partir de l'intermédiaire 14 en utilisant la méthode générale M. Le produit a été obtenu sans purification sous forme d'un gel jaune. I1 est utilisé tel quel dans la réaction suivante. 15 C23H28F3N3O3S ; SM [M+H] = 484. 3. Synthèse des composés de formule générale (I)F Synthèse de l'exemple 199: 2-Chloro-N-[2-(4-cyclohéxyl-pipérazin-l-yl) -2-oxo-l-thiophén-2-yl-éthyl)]-N-(3-isopropyl-phényl)-acétamide. Le composé 199 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 15 en utilisant la méthode 20 générale K. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol) sous forme d'une gomme incolore. Rendement = 92% ; C27H36C1N3O2S ; SM [M+H] = 502. RMN H' (CDC13, 300MHz) 6 = 1,03 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 1,07-1,32 (m, 8H); 1,63 (m, 2H); 1,78 (m, 3H); 2,20 (m, 2H); 2,31-2,99 (m, 4H); 3,38 (m, 1H); 3,49-3,75 (m, 25 3H); 3,76-3,99 (m, 2H); 6,40-6,52 (m, 1H); 6,65-6,82 (m, 2H), 6,97-7,30 (m, 4H), 7,65-7,80 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 200: Ester tert-butylique de l'acide 4-{2-[(2-chloroacétyl)-(2-méthyl-3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétyl}pipérazine-1-carboxylique. 9 Le composé 200 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 15 en utilisant la méthode générale K. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (heptane / acétate d'éthyle) sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 55% ; C25H29C1F3N3O4S ; SM [M+H] = 560.
RMN H' (CDC13, 300MHz) 8 = 1,46 (s, 9H); 2,17 (s, 3H); 2,95 (m, 1H); 3,25-3,71 (m, 7H); 3,76 (q, J = 10,4 Hz, 2H); 6,71 (s, 1H); 6,78 (dd, J = 3,8 Hz et J = 2,7 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 7,35 (t, J = 5,7 Hz, 1H); 7,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 8,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H).
EXEMPLE 5 : Synthèse de composés de l'invention à partir d'un dérivé protégé par un groupement Boc Les composés de l'invention de formule T peuvent être préparés selon le schéma réactionnel IX suivant. o R s T Schéma réactionnel IX
Partie expérimentale: 1. Synthèse des composés de formule générale S Méthode générale N: A une solution du composé de formule générale R (1 éq.) dans le dichlorométhane (20 Vol.) est ajouté lentement l'acide trifluoroacétique (TFA) (15 éq.). Après 2h30 d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous vide. Le milieu est repris à l'éther tert-butylique méthylique (TBME) plusieurs fois afin d'obtenir le composé de formule générale S sous forme cristalline.
Synthèse de l'intermédiaire 17: Sel trifluoroacétique du 2-chloro-N-(2-méthyl-3 -trifluorométhyl-phényl)-N- (2-oxo-2-pipérazin-1-yl-1-thiophén-2-yl-éthyl)-acétamide. 0 L'intermédiaire 17 a été généré à partir de l'exemple 200 en utilisant la méthode générale N de l'exemple 5. Il a été obtenu sous forme d'une poudre blanche. Rendement = quantitatif ; SM [M+H] = 460. 2. Synthèse des composés de l'invention de formule générale T Méthode générale O: De la triéthylamine (2.5 éq.) est ajoutée à une solution du composé de formule générale S (1 éq.) dans le dichlorométhane (20 Vol.) à 0°C. Le composé de formule générale R-Cl (1.3 éq.) est ensuite additionné lentement à 0°C. Le milieu réactionnel l0 est laissé sous agitation pendant la nuit à température ambiante. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4 et filtration, la phase organique est concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié sur gel de silice. Méthode générale P: 15 De la triéthylamine (1.1 éq.) est ajoutée à une solution du composé de formule générale S (1 éq.) dans le dichlorométhane. Le composé de formule générale R-CHO (1.1 éq.) puis le triacétoxyborohydrure de sodium (1.5 éq.) sont alors ajoutés au milieu réactionnel. Après une nuit d'agitation à température ambiante, une solution 1N de bicarbonate de sodium est versée au mélange et le produit extrait avec du 20 dichlorométhane (2 fois). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4, filtrées, et concentrées sous vide. Le produit obtenu est purifié sur gel de silice. Synthèse de l'exemple 201: Ester benzylique de l'acide 4-{2-[(2-chloroacétyl)-(2-méthyl-3-trifluorométhyl-phényl)-amino] -2-thiophén-2-yl-acétyl}25 pipérazine- 1 -carboxylique. Le composé 201 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 17 en utilisant la méthode générale O. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (heptane / acétate d'éthyle) sous forme d'un gel cristallisant en solide blanc. Rendement = 58% ; C28H27C1F3N3O4S ; SM [M+H] = 594. 30 RMN H' (CDC13, 300MHz) 6 = 2,16 (s, 3H); 3,01 (m, 1H); 3,42 (m, 1H); 3,56-3,70 (m, 6H); 3,77 (q, J = 10,2 Hz, 2H); 5,13 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,78 (dd, J = 3,4 Hz et J = 2, 8 Hz, 1H); 6, 86 (m, 1H); 7,17 (d, J = 3,4 Hz, 1H); 7,31-7,44 (m, 6H); 7,58 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 8,31 (d, J = 5,6 Hz, 1H). Synthèse de l'exemple 202: 2-Chloro-N- {2-[4-(3,3-diméthyl-butyl)-pipérazin-1-yl] -2-oxo-1-thiophén-2-yl-éthyl} -N-(2-méthyl-3 -trifluorométhyl-phényl)- acétamide. Le composé 202 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 17 en utilisant la méthode générale P. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle) sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79% ; C26H33C1F3N3O2S ; SM [M+H] = 544.
RMN H' (CDC13, 300MHz) 8 = 0,89 (s, 9H); 1,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H); 1,66 (m, 1H); 2,01 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,32 (m, 3H); 2,52 (m, 2H); 3,44 (m, 1H); 3,60-3,72 (m, 2H); 3,77 (q, J = 10,2 Hz, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,77 (dd, J = 3,6 Hz et J = 2,4 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 7,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Synthèse de l'exemple 203: 2-Chloro-N- {2-[4-(3,3-diméthyl-butyl)-pipérazin-1-yl] -2-oxo-1-thiophén-2-yl-éthyl} -N-(trifluorométhyl-phényl)-acétamide. Le composé 203 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 17 en utilisant la méthode générale O. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / acétate d'éthyle) sous forme d'une gomme marron pâle.
Rendement = 82% ; C25H29C1F3N3O3S ; SM [M+H] = 544. RMN H' (CDC13, 300MHz) 8 = 1,04 (s, 9H); 2,22 (m, 2H); 3,10-3,30 (m, 1H); 3,31-3,50 (m, 2H); 3,51-3,78 (m, 5H); 3,83 (m, 2H); 6,72 (s, 1H); 6,78 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,23 (m, 1H); 7,53 (m, 2H); 8,15-8,37 (m, 1H). Synthèse de l'exemple 204: Méthyl-phényl-amide de l'acide 4-{2-[(2-chloro- acétyl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-amino]-2-thiophén-2-yl-acétyl} -pipérazine-1-carboxylique. Le composé 204 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 17 en utilisant la méthode générale O. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / acétate d'éthyle) sous forme d'une gomme incolore.
Rendement = 74% ; C27H26C1F3N4O3S ; SM [M+H] = 579. 2 RMN H' (CDC13, 300MHz) 6 = 2,83 (m, 1H); 3,12 (m, 1H); 3,22 (s, 3H); 3,25 (m, 3H); 3,41 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,79 (m, 2H); 6,63 (s, 1H); 6,69 (m, 1H); 6,76 (m, 1H); 6,85-6,94 (m, 1H); 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 7,17 (m, 2H); 7,35 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 7,51 (m, 2H); 8,15-8,31 (m, 1H).
Synthèse de l'exemple 205: 2-Chloro-N-{2-oxo-1-thiophén-2-yl-2-[4-(toluéne-4-sulfonyl) -pipérazin-1-yl]-éthyl} -N-(3-trifluorométhyl-phényl)-acétamide. Le composé 205 a été obtenu à partir de l'intermédiaire 17 en utilisant la méthode générale O. Le produit a été obtenu après purification sur colonne de gel de silice (heptane / acétate d'éthyle) sous forme d'un solide blanc.
Rendement = 76% ; C26H25C1F3N3O4S2 ; SM [M+H] = 600. RMN H' (CDC13, 300MHz) 6 = 2,47 (s, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,95 (m, 2H); 3,10 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,65 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 6,60-6,66 (m, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,84-6,92 (m, 1H); 7,14-7,25 (m, 1H); 7,34 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 7,50 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 7,59 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 8,11-8,28 (m, 1H).
EXEMPLE 6 : Tests biologiques Les effets des composés de l'invention sur la prolifération de cellules cancéreuses ont été étudiés sur différentes lignées cellulaires cancéreuses humaines d'origines tissulaires différentes (MCF-7 : cancer du sein, MCF-7/adr : cancer du sein résistant à l'adriamycine, ARH-77 : myélome, ARH-77/Dox : myélome résistant à la doxorubicine (autre nom de l'adriamycine), HL-60 : leucémie aigüe à promyélocyte, HL-60/R10 : leucémie aigüe à promyélocyte résistant à la doxorubicine). Les cellules cancéreuses utilisées pour cette étude pour cette étude ont été incubées à 37°C en présence de l'un des composés de l'invention ajouté dans le milieu de culture à différentes concentrations. Les lignées cellulaires cancéreuses proviennent de 1'ATCC (American Type Culture Collection) dans le cas de MCF-7, ARH-77 et HL-60, de Pharmacell (Paris, France) pour HL-60/R10, d'Oncodesign (Dijon, France) pour ARH-77/Dox et de l'Hôpital de la Pitié Salpetrière pour MCF-7/adr. Elles ont été cultivées en milieu RPMI 1640 contenant 2 mM L-Glutamine et supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal. Toutes les lignées cellulaires ont été maintenues en culture à 37°C dans une 3 atmosphère humide contenant 5% de CO2. La prolifération cellulaire a été évaluée en utilisant le réactif "CellTiter 96 AQue°us " (Promega, WI, USA) en respectant les instructions du fabriquant. Les cellules ont été ensemencées dans des plaques de culture de 96 puits à raison de 5 000 à 10 000 cellules par puits dans 200 l de milieu de culture. Après 24 heures de préincubation à 37 °C, les composés de l'invention dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO) ont été ajoutés individuellement dans chacun des puits à raison de 2 l par puits. Après 72 heures d'incubation à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2, 40 L d'une solution de MTS/PMS ( [3 -(4 ,5 - diméthylthiazol-2-yl)-5 -(3-carboxyméthoxy phényl)-2-(4-sulfophényl)-2H- l0 tétrazolium / méthosulfate de phénazine) ont été ajoutés dans chaque puits. Après 1 à 4 heures d'incubation à 37°C, l'absorbance a été mesurée à 490 nm à l'aide d'un lecteur de plaque puis les données ainsi obtenues ont été traitées par ordinateur pour donner la valeur de la concentration de chacun des composés qui induit la mort de 50% des cellules (CI50). 15 Les résultats obtenus sont présentés dans les tableaux 1 et 2 suivants. Tableau 1 : Résultats obtenus avec les lignées cellulaires MCF-7 et MCF-7/adr Composé CI50 pour différentes de l'invention lignées cellulaires (nM) MCF-7/adr MCF-7 1 1,6 224 2 0,7 150 3 2,6 275 4 0,9 - 7 0,5 - 8 30 - 9 30 - 12 30 - 16 1 - 18 30 - 19 1,4 340 27 0,8 110 28 2,2 70 29 18 877 32 2,9 1260 33 2,7 736 38 1,9 272 41 3,2 158 48 1 - 49 1 220 50 2 282 52 3,5 708 53 2,8 372 54 2,9 224 55 2,4 694 56 1,4 640 57 8,1 599 4 58 2,4 580 60 3,5 357 63 2 401 66 1 - 71 3,4 402 72 3 619 74 2,9 506 76 1,5 - 81 1,6 269 84 1,6 250 85 1,6 177 86 0,8 216 88 1,4 334 89 2,2 825 90 2,2 820 94 2 599 95 1,4 243 100 0,5 308 101 1,1 416 102 1 428 106 1 260 107 0,5 267 109 1 100 110 1 70 112 1,8 200 121 70 252 122 4 300 124 27 >2000 127 7,5 77 128 86 133 129 3,6 77 130 34 203 134 74 >1000 135 19 285 139 63 468 145 1,7 82 147 1,1 92 150 0,6 230 153 1,3 79 154 3,5 88 176 1,9 - 181 0,2 - 185 127 2792 187 99 1134 189 72 360 197 37 1378 198 55 1079 199 23 1861 204 89 741 206 38 2500 - signifie que le CI50 n'a pas été mesuré Tableau 2 : Résultats obtenus avec les lignées cellulaires ARH-77, ARH-77/Dox, HL-60 et HL-60/R10 N° du composé de CI50 pour différentes lignées cellulaires (nM) 5 l'invention testé ARH-77 ARH-77/Dox HL-60 HL-60/R10 1 46 12 1343 32 2 92 6 2082 95 3 58 5 2959 46 4 103 25 1632 76 21 60 6 2024 43 186 - - 362 78 188 - - 2500 176 192 - - 524 140 Par ailleurs, le composé BADLG de formule suivante :
O H HO2CHNBr
O
décrit dans le brevet US 5 200 426 comme ayant potentiellement une activité anticancéreuse, a été testé sur les lignées cellulaires MCF7 et MCF7/adr, ainsi que HL60 et HL60/R10, dans les mêmes conditions que décrits ci-dessus, sans qu'aucune activité cytotoxique ne soit détectée pour des concentrations inférieures à 10 M, ce qui montre bien l'importance de la substitution de l'azote des composés de l'invention par R5.

Claims (15)

  1. REVENDICATIONS1. Composé de formule générale (I) : ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptable, ses isomères ou mélanges d'isomères en toutes proportions, en particulier un mélange d'énantiomère, et notamment un mélange racémique, 10 pour laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C3-C, o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, 15 ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ùNH2, -000H, -CN, -OH, -NR'R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR'R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NH-C(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,-C6)alkyle, -S02-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR"R'2, ù 20 NR13S02R14 et (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C,-C6)alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou Rl et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte : 25 ^ un hétéroaryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, ùNH2, -NO2, -NO2, -OH, (C,-C6)alkoxY, aryloxy, benzyloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR42R43 - C(0)0-(CI-C6)alkyle, -NHC(0)O-(CI-C6)alkyle, -C(0)NH2, - C(0)NR44R45 _SO2NH2, -S02NR46R47 et -NR48SO2R49, ou R1 R6 (I)7 ^ un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C3-C1o)cycloalkyle, (C3-C1 o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C1-C6)alkyle, - OH, -NH2, -C(0)OH, -C(0)NH2, -C(S)NH2, -OR50, -OC(0)R51, -C(0)R52, - C(0)OR53, -NHC(0)R54, -NHC(0)OR55, -SO2R56 -(C1-C6)alkyle-C(0)OR57, -NR58R59, -C(0)NR60R61, _C(0)N(R62)(aryle), - C(0)N(R63)(hétéroaryle), -C(0)NHNR64R65 -C(S)NR66R67 - C(S)N(R68)(aryle), -C(S)N(R69)(hétéroaryle), -C(S)NHNR70R71, -OC(0)- l0 NR72R73, -(C1-C6)alkyle-C(0)-NR74R75, -(C1-C6)alkyle-NR103-C(0)-OR104 _(C1-C6)alkyle-NR76R77, -C(NOR78)-aryle, et un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué 15 par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe - CN, -OH, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, -NR79R80, -(C1-C6)alkyl-NR81R82 et -O-(C1-C6)alkyl-NR83R84, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, avantageusement (C1-C4) alkyle, ou -(C1-C4)alkyl-NR15R16, 20 R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C1o)cycloalkyle, aryle, avantageusement phényle, hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe -C(CF3)2OH, -CN, -NH2, 25 -OPO3H2, -NR17R18, -NO2, -COOH, -OH, -O(C1-C6)alkyl-OPO3H2, -O-(C1-C6)alkyl-O-(C1-C6)alkyle, -O(C1-C6)alkyl-NR19R20, -NR81(C1-C6)alkyl-NR85R86, benzyloxy, -C(0)O-(C1-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C1-C6)alkyle, - C(0)NH2, -C(0)NR21R22, -S-(C1-C6)alkyle, -S(0)-(C1-C6)alkyle, -SO2-(C1-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR23R24, -NR25SO2R26, hétérocycloalkyle à 3 à 7 30 chaînons, aryloxy, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs liéatomes d'halogène et (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement, lorsqu'il s'agit d'un aryle ou d'un hétéroaryle, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, ou R3 et R4 forment avec le carbone qui les porte un cycle choisi parmi un (C3-C10)cycloalkyle et un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, ledit cycle étant éventuellement substitué par un groupe (C1-C6)alkyle, ùC(0)-(C1-C6)alkyle, ù C(0)O-(C1-C6)alkyle, R5 représente un groupement (C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyle, (C3- C10)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C1-C6)alkyle, hétéroaryl-(C1-C6)alkyle, (C3-C10)cycloalkyl-(C1-C6)alkyle, (hétérocycloalkyle à 3 à7 chaînons)-(C 1-C6)alkyle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d' halogène et un groupe ùNH2, -COOH, -CN, -OH, - NO2, -B(OH)2, (C1-C6)alkoxy, -O-(C1-C6)alkyl-NR27R28, -O-(C1-C6)alkyl-O-(C1-C6)alkyle, aryloxy, -C(0)O-(C1-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, -NR29R30, - NHC(0)O-(C1-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR31R32, _S-(C1-C6)alkyle, -S(0)-(C1-C6)alkyle, -SO2-(C1-C6)alkyle, -SO2NH2, -S02NR33R34, -NR35SO2R36, aryle, hétéroaryle, (C1-C6)alkyl-hétéroaryle, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons)-(C1-C6)alkoxy et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et le noyau aryle ou hétéroaryle dudit groupement, lorsqu'il est présent, étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, et R6 représente un groupement ùCHR37Ha1 ou -Cù=CR38, avec Hal représentant un 25 atome d'halogène, où : R7 à R13, R'5 à R18, R21 à R25, R27 à R35, R37, R40 à R48, R58 à R84, R89 à R'°3 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un 30 groupement (C,-C6)alkyle, et de préférene un groupement (C,-C6)alkyle, ou, lorsque deux groupements sont portés par un même azote, les deux groupementsforment avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, Rio, R26, R36 et R49 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupement (C,-C6)alkyle, R38 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C,-C6)alkyle, de préférence un méthyle, ou un groupe phényle, R50 à R57, R87, R88 et R104 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupe (C,-C6)alkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryle-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyl-aryl ou (C,-C6)alkyl-hétéroaryl, et R19, R20, R85 et R86 représentent, indépendemment les uns des autres, un groupe (C,-C6)alkyle, ou (R19 et R20) et/ou (R85 et R86) forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle à 3 à 7 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un radical (C3-C,0)cycloalkyle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,- C6)alkyle, -C(0)OR87, -S02R88, -OH, (C,-C6)alkoxy, -OC(0)-(C,-C6)alkyle, - OC(0)-NR89R90, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR91R92, -C(S)NR93R94, -C(0)NHNR95R96, -C(S)NHNR97R98 et un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un 20 ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkyle, -CN, -OH, NR99R'°°, (C,-C6)alkoxy, -O-(C,-C6)alkyl-NR101R102 à l'exclusion des composés de formule (I) pour lesquels R6 = -CECR38 et R1 est un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, pour son utilisation en tant que médicament.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un un groupement (C3-C,o)cycloalkyle ou aryl- 30 (C, -C6)alkyle, et de préférence cyclohexyle, cyclopentyle ou benzyle, 250 ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C,-C6)alkoxy, ûNH2, -COOH, -CN, -OH, - NR7R8, -O-(C,-C6)alkyl-NR7R8, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O-(C,-C6)alkyle, -NHC(0)O-(C,-C6)alkyle, -C(0)NH2, -C(0)NR9R10, -S-(C,-C6)alkyle, -S(0)-(C,- C6)alkyle, -S02-(C,-C6)alkyle, -SO2NH2, -SO2NR11R12, ûNR13S02R14 et (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et de préférence choisis parmi un atome d'halogène et un groupe (C1-C6)alkoxy, ûNH2, - COOH, benzyloxy, aryloxy, -C(0)O((C,-C6)alkyle), -NHC(0)O((C,-C6)alkyle), les radicaux R7 à R14 étant tels que définis à la revendication 1.
  3. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que -NR1R2 représentera le cycle pipérazine suivant : / \ N\ N R \ / , avec : R103 représentant un atome d'hydrogène, un radical (C3-C10)cycloalkyle, (C3- C, o)cycloalcényle, aryle, hétéroaryle, aryl-(C,-C6)alkyle, hétéroaryl-(C,-C6)alkyle, hétérocycloalkyl-(C,-C6)alkyle, -C(0)R52, -C(0)OR53, -C(0)OH, -C(0)NH2, - C(S)NH2, -C(0)NR60R61 -C(S)NR66R67, -S02R56, -C(0)NHNR64R65 - C(S)NHNR70R71, et un groupe (C,-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, les motifs aryle et hétéroaryle dudit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CN, -OH, (C,-C6)alkoxy, -NR79R80, et -O-(C,-C6)alkyl-NR83R84, les radicaux R52, R53, R56, R60, R61, R64 à R67, R70, R71 R79 R80> R83 et R84 étant tels que définis à la revendication 1.
  4. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupement aryle, avantageusement phényle, ou hétéroaryle, avantageusement thiophényle, ledit groupement étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène et un groupe ûCF3, -B(OH)2, ûCN, -OH, -NR17R18, -NO2, 1031 -COOH, hétérocycloalkyle à 3 à 7 chaînons, (C,-C6)alkyle, -S-(C,-C6)alkyle, aryloxy, -O(C,-C6)alkyl-NR19R20 et (C,-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, et ledit groupement étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, 5 les radicaux R17, R18, R19 et R20 étant tels que définis à la revendication 1.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R5 représente un groupement (C,-C6)alkyle, hétéroaryle, (C3-C10)cycloalkyl-(C,-C6)alkyle, aryl-(C,-C6)alkyle ou aryle, le noyau aryl du groupement aryle ou aryl- 10 (C,-C6)alkyle étant éventuellement accolé à un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant de préférence deux atomes d'oxygène, et étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe -CF3, - CN, -NR29R30, -NO2, -C(CF3)20H, (C,-C6)alkoxy, aryloxy, (C,-C6)alkyle, (C2-C6)alcynyle, aryle et hétérocycloalkyle à 5 ou 6 chaînons, 15 R29 et R30 étant tels que définis à la revendication 1.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi : 1 s 2 s CH O N \ CH O O F F F F Ô F 3 4 s-i s o O ~CH // N F CH F F F 2932478 122 s 6 s o o CH O O I F NF F F F F 9 s 8 s 0 N~ N N N CH O CH O I H3C H3C II s I O / \ s O I 0 N N~ N" F 0 F F F F F 13 / 12 / \ s s o o F CH F 0 CH3CH3 15 A 14 / \ S s o o O N 0 CH3 CH3 17 / \ 16 \ s s o o CH N CH O O CH3 V CH3 S/N~ 2932478 123 19 CH3 18 S S O O N \ N '' CH O N '~ CH O V F F 21 ço cH320 /NN O O ~ N \CH F F F '-- /' O CH3 F F F 23 p 22 s o /moi N /~ N N N O OH O CH3 Ô F F F 25 24 ~~'N O N O N N CH CH F F F 27 / \ 26 s O O CH \\ CH \/ p F NO2 F F 29 / \ 28 S s o O CH CH OÔ OÔ F F F F F F OH // S-N4 31 0 \ CH 30 0 s CH s N o o Ô OH 33 O O Cl CH 32 ~ H3CN CH N~ s CH3 O o 35 / \ CH 34 / s CH ~ s O Ô o S 'CH3 O o Ô 37 0 S CH 36 ~ s CH o F 0 o p Ô Ô F O 39 / 38 s ~\ s o o p '1" CH N p I~ CH S CH3 N CH3 N 41 s 40 o o N O Cl CH O O CH CH3 43 \42 \/ 0 ~. N/ 0CH N N O O CH3 ~\s1 s CH O Ô OH 45 s 44 / s O o \/ O CH O CH, CH CH3 H3C [ H 47 N S o 46 O s O N o F F OMe 49 / \ 48 s o O N ~ ~CH O ~CH NùN O 51 50 / o ,s o \ N \ ~ ^N CH CH Ô CH3 \--H' O F CH3 F6 53 ~\ S 52 s uO CH CH N H3C CH3 CH3 55 / \ 54 \ S S0 0 N CH N\/~N~ 0 N 0 CH O 57 ~\ s 56 ~\ s O O 0 CH N H3C CH3 0 CH CH 59 s 58 ~\ s o o CH CH F 61 60 ~\ S s o O /~ N N ~/' N CH CH O .CH37 63 0 0 62 s 0 N CH \ O CH F N F F 65 cH3 64 Z F o O H3C N Ô -CH O F CH F F F / F F 67 O" 66 Ô Ô O o N '1- CH CH O F F F F/ 'F F 69 CH3 68 F Ô O F O O ~N CH CH F F F ~F F 71 70 Cl H3C O N N CH CH F F F F8 73 F 72 F O F CH Ô O O N F CH F / O F F F F 75 i CH3 OH O 74 F o Ô ° N N/\ CH F F O CH F F F 77 OZN Ô 76 H3C,, ,CH3 O Ô O O CH O CH F F F F / 'F F 79 Cl Ô 78 F F O F CH Cl Ô O O CH F ~~ O /F F F /'F F 81 N 80 F F O F SO O CH ~~N O 'CH F F / F 2932478 129 83 NO2 82 ô CH3 00 Ô O N ~ N CH l F F F F F 85 NO2 Ô O 84 O Ô O CH O CH F F ~F F ~F 87 Cl 86 Cl F CI Ô O Ô O N Nom\ N N ~\ CH CH F F F F 89 H3C CH3 88 s,CH3 Ô O Ô O N ~\ N Nom\ CH O CH F F F F F 91 CH 90 ° F N F O CH _ F F0 93 F 92 Cl Cl F O 0 N N CH CH / O O F F F F F F 95 N 94 "C O O CH -CH F F F F ~ F F 97 H3C 0 0 96 H3C ~~ F O F F CH F F F 99 OH 98 HO B4OH B HO O ~/N N CH CH F F F F F F 101 ) 100 c"3 N H3C Ô O N ~/ O N \ CH CH F O Il F F F F F1 103 F 102 Cl F F Cl O Ô O CH N F CH F F F F 105 104 ~ s s o o N CH CH N 0 Ô N- N N N N-N 107 4 ' 106 F S F O O O I CH //N r F O F F F F F 109 / \ 108 ~S S //N N~/Br CI O 0 el H O H3C 111 110 / \ ,S ,S O O -'-N Cl N Cl O \/CH3 ~ O CH3 F F F 2932478 132 113 112 0 S F O O F N _ ~ N~~CH O F F F 115 / 114 / s ,S o o OÔ 0 \rù CH3 OMe H3C 117 ° 116 S /NIA N' CH CH ° O CH3 ~F 119 N ° 118 O CH H2N~A O CH3 N CH O 1 F 121 / \ 120 / S ,S O O ~CIN N ~VCI N J 123 F O 122 s Cl N\/~\N /\N\N O O O , Cl O N3 125 o 124 A No s Cl Cl NO O OMe I] 0 CH3 127 \ 126 A S s O O N \/C1 N / N/CI 1 H3C\/ N CH3 129 \ 128 A S s O Cl N~ Cl NO N0 Ô F F OH F 131 O 130 ° N ~Cl ° Cl ~/ F F F F F F 133 H3C CH3 132 H3C CHb H3C~ O N / N/CI N/CI '---.,/ O N F 1 F F 135 / \s 134 Cl ~O O / O s Où, O I4 137 A O 136 O s Cl .N Cl H2Ny 0 Ô F CF3 F~F 139 s ~O 138 \ Ô~\\~N~ Cl \Cl s O \/ O Ô CF3 CH3 O O F F F 141 ° ° CCN/NCI 0 Ô Cl 140 CF3 /O 143 z N~~~ ° S O 142 D~N~~ (\~ vS ° Hù CI F O Cl F F F F F ~H 145 O~(O ; /CH3 144 //N` \ N O C If J Cl N CH3 _ N F ° ~~I F F F F F 147 "3c N CH3 146 Cl N~N ° Hùcl F H F O F N Cl O I~ F F F 2932478 135 149 0 0H 148 ~~N O Cl NO O Il F ~F F F F F 151 s 150 Ô O \ 0 H3C3 o Cl NCH3O O F Cl F ~F ~~ O F F F 153 A 152 O s HOCI O O O O H 3C O I CI F F Ô F F F F 155 s 154 s O O 1CI CH N Cl ~O O 3 O F F F Ô 157 H CI 156 ä---- 0 \/ Nom\ ~Cl O IÔ Cl O F N0 F F O F F F6 159 --CH 158 HC N N N O F O F F O F Cl Cl 161 oc" 160 ^ N o S N o-CH3 (\ /Y N N p \\ O CH o H3C H 3 163 ~CH 162 p,cH O-CH3 H3C~0 O / CN N S o O I / CH3 HC 165 N 164 HC HC-- O N ---- ~p O O d 167 N 166 H3C N 167 ~O O N=--N O O N te N\/N N ~O HC / HC / 169 F 168 \jJ HC F N~ H3C-0 N F N O O F N ~ \ CH7 171 I O O N F 170 N =N Fi3C O N F O N N\/N N /O /O HC HC 173 Cl 172 C H3 "w O QN O ~O Hs O N O O` O N Cl CH3 175 HC ~ O /\ 174 H \ /O F N~~/ ~ I N O ~N O N 177 176 / CH /3CH / N N~ O N O OEN O 179 /C" 178 F HCO 1N O CH 3 CCHs N In' O O N F 181 O CH 180 / H3 H >\ O O / CH F N N N O O O N CH38 183 et p ~oH 182 _ et p\ N CH3 HC N N F N ~CI p ~ L 185 F O O cl 184 HO ç H 3 N CH3 N~a O F L° 187 186 io O N N\ rnN~cl ~N CI O F O O 189 188 F O C N 1 N~~~~N~/CI J O N * O CI N~CI 191 /~ 190 ON Nù ùN N~\O O O N N~cl ~/N N~CI O \/ O F F F 2932478 139 193 ~ 192 ow CNR N~ ~Nv O H N~ci O N N~ci 195 CNR 194 H o~\N~ O N~ci r`/~JT ci ~N\ V N O 197 / 196 N N ù .s \/ Na O H ci N \/~F F F F F 199 /. vN s o OI 198 ° ~N ~~s O O Nci o / \\~ /F v F~F 2932478 140 201 ~A Cl N~\ S O O 200 N\ N Cl O O F \\ ~ / F v F F F F 203 \ 202 _ Nom\ S O O ~N~N~CI F CI O O F F F F F 205 0 204 iv o / \ S \~N~N O g,N~ O ~N Cl ~CI F O Ô F F F F F 206 s ~ N\ CI Tllf N O Y O
  7. 7. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, y compris les composés de formule (I) pour lesquels R6 = -CCR38 et Rl est un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et de préférence d'un cancer résistant à une chimiothérapie.
  8. 8. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un ou 10 plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.1
  9. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre principe actif.
  10. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le2 decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabo lites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bel-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine.
  11. 11. Composition pharmaceutique comprenant : (iii) au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, et (iv) au moins un autre principe actif, en tant que produits de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
  12. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le(s) principe(s) actif(s) est(sont) choisi(s) parmi le cisplatine et ses dérivés tels que le carboplatine et l'oxalyplatine ; des taxanes tels que le taxol, le taxotère, le paclitaxel et le docétaxel ; des alcaloïdes de vinca tels que la vinblastine, la vincristine et la vinorelbine ; des analogues de purine tels que la mercaptopurine, la thioguanine, la pentostatine et la 2-chlorodésoxyadénosine ; des inhibiteurs de topoisomerase I tels que des composés de la camptothécine comme l'irinotecan et le topotecan ; des inhibiteurs de topoisomerase II tels que l'épipodophyllotoxine, la podophyllotoxine et leurs dérivés comme l'étoposide et le téniposide ; des dérivés3 nucléosides antitumoraux tels que le 5-fluorouracile, la leucovorine, la gemcitabine ou la capécitabine ; des agents alkylants tels que des moutardes à l'azote comme la cyclophosphamide, la mechloréthamine, la chlorambucile et le melphalan, des nitroso-urées comme la carmustine, la lomustine et la streptozocine, des alkylsulfonates comme le busulfan, des éthylènimines et des méthylmélamines comme la thiotépa et l'hexaméthylmélamine, et des tétrazines comme la dacarbazine ; des dérivés d'antracyclines anti-tumoraux tels que la daunorubicine, l'adriamycine, le doxil, l'idarubicine et la mitoxantrone ; des molécules ciblant le récepteur IGF-I telles que la picropodophylline ; des dérivés de tetracarcin tels que le tetrocarcin A ; des corticostéroïdes tels que la prednisone ; des anticorps tels que le trastuzumab (anticorps anti-HER2), le rituximab (anticorps anti-CD20), le gemtuzamab, le cetuximab, le pertuzumab et le bevacizumab; des antagonistes ou des modulateurs sélectifs des récepteurs des oestrogènes tels que le tamoxifen, le fulvestrant, le toremifène, le droloxifène, le faslodex et le raloxifène ; des inhibiteurs d'aromatase tels que l'exémestane, l'anastrozole, le letrozole et le vorozole ;des agents de différenciation tels que les retinoïdes comme l'acide rétinoïque et la vitamine D et des agents bloquant le métabolisme de l'acide rétinoïque tels que l'accutane ; des inhibiteurs d'ADN méthyle-transférase tels que l'azacytidine et le decitabine ; des antifolates tels que le permetrexed disodique ; des antibiotiques tels que l'antinomycine D, la bléomycine, la mitomycine C, l'actinomycine D, la carminomycine, la daunomycine et la plicamycine ; des antimétabo lites tels que la chlofarabine, l'aminoptérine, la cytosine arabinoside, la floxuridine et le méthotrexate ; des agents induisant l'apoptose et des agents antiangiogéniques des inhibiteurs de Bd-2 tels que YC 137, BH 312, ABT 737, le gossypol, HA 14-1, TW 37 et l'acide décanoïque ; des agents se liant à la tubuline tels que la combrestatine, des dérivés de colchicine et le nocodazole ; des inhibiteurs de kinase tels que le flavoperidol, le mésylate d'imatinib, l'erlotinib et le gefitinib ; des inhibiteurs de farnésyl transférase tels que le tipifarnib ; des inhibiteurs des histone-désacétylases tels que le butyrate de sodium, l'acide suberoylanilide hydroxamique, le depsipeptide, NVP- LAQ824, R306465, JNJ-26481585 et la trichostatine A ; des4 inhibiteurs du système ubiquitine-protéasome tels que MLN .41, le bortezomib et l'yondelis ; et des inhibiteurs de télomérase tels que la telomestatine.
  13. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, pour son utilisation à titre de médicament destiné au traitement ou à la prévention d'un cancer, et de préférence d'un cancer résistant à une chimiothérapie.
  14. 14. Composé de formule générale (I) : dont les radicaux R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis aux revendications 1 à 5, à condition que : 15 lorsque R6 = -CCR38 avec R38 tel que défini ci-dessus, alors Rl ne représente pas un groupe 1,3-thiazol-2-yle éventuellement substitué, ^ lorsque R1 représente un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de fluor, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R6 représente un groupement -CCH, 20 alors R4 ne représente pas un groupement thiophényle ou furyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, un atome de chlore ou un groupe méthoxy, ^ lorsque R1 représente un atome d'hydrogène,un groupement tert-butyle, sec- butyle, cyclohexyle, hexyle, éthyle ou méthyle ou un groupement phényle 25 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi F, éthoxy et CF3, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe morpholine ou pipéridine, R3 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle ou un groupement phényle éventuellement substitué par un R1 R6 (I)5 ou plusieurs groupes choisi parmi Cl, OH, méthoxy, NO2 ou NMe2, ou R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone qui les porte, un cyclopentane ou un cyclohexane, et R6 représente un groupement -CH2C1, alors R5 ne repérsente pas un groupe prop-2-yne, (C1-C8)alkyle, furyl-méthyle, tétrahydropyrane, thiopyrane ou 1,3-benzodioxolyl-méthyle ; ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou NO2 ; ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Br, éthyle ou méthyle, et ^ lorsque Rl représente un groupement tert-butyle ou benzyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R4 représente un groupe furyle ou pyrrolyle substitué sur l'atome d'azote par un groupe -SO2Me, et R6 représente un groupement -CCMe ou -CCPh, alors R5 ne représente pas un groupe tert-butyle ou un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de brome ou un phényle.
  15. 15. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi : s o 2 / s ~CH O N ~~ N N~ /\CH O O F~ F F F F F 4 / s 5 / s O N" .N t N CH I I - CH O O F F F F F F 2932478 146 6 s 9 s o o N O CH CH O H3C F F F 8 / s II / s o O 1\1, -N N CH N \ O O H3C F~ F F 10 \ s 13 \ O o s F N o F F N~ N AV O F F F 12 / \ 15 Ç. s S o o ' CH O CH3 O CH3 - \~ 14 \ 17 s Ç\ s o o /\/N\ N"'--' /\/N\ ' O L.CH3 / CH \~ O CH3 V 16 / \ 19 CH3 s S O O N ° \H3CH N O N C -CH 0 CH3 F~ F" F7 18 S 21 cH3 N co N CH O - O ~N \ F F \ CH F 20 \,../' O NN~\ 23 o vs 0 CH CH3 O F F F 22 ~ 25 o s II N O `CH O CH3 Ô F F F F F F 24 27 s CH N CH O Ô NOZ 26 0 29 / ,s O N. N~ N O CH ~ F F F F F F F F OH8 28 S 31 A S o o \ CH CH 0 Ô 0 Ô N N // S-N 30 \ 33 o s O ICI CH o CH OH 32 s 35 / o S O l CH o 1 O O CH H3C N CH3 Ô Ô 34 .S 37 ~ o s /~/ N N o CH ~/ N N O S O Z '' CH CH3 F F 36 S 39 ~ o S '' CH o O Ô N O N CH O O CH3 Ô S 38 \ 41 S S o o CH /\N~ O Ô \ CH CI O NCH3 N9 40 A 43 N CH O O N O N CH3 CH O O CH3 \S SO 42 s 45 / o s N o CH o CH / O OH CH3 111--ä/ I 44 \/ A 47 v / O ~~N~~N~CH S o S O N F F N O ~~CHOH H3CI 46 /\N~/~ OMe 0 49 N O CH I CH o NùN 48 O 51 o ~~ O CH V - O CH CH \O_ CH30 50 S 53 ~\ s 0 ''''\/ 0 ' CH ~ \ CH 0 F Ô 52 N 0 55 s CH 0 0 \ CH , 170 H3C CH3 CH3 54 so 57 s `\ O CH ' CH N 0 H3C CH3 0 Ô 56 ~\ S 59 s o O ' O F CH 0 CH 'CH 58 / S 61 s 0 0 \/ II \ CH IoI CH o Ô 2932478 151 60 s 63 O~ O 0 -,,_/-' SO CH N O CH3 'CH F / 'F F 62 s 65 0, CH3 O Fi3C O N O I"-CH CH O F J F N F 64 F 67 OH Ô 0 Ô O F CH F F ~~ O F F F 66 0 69 CH3 F Ô O F CH O F F F 68 71 O F Cl Ô O Ô N N~ ~ O 0 CH N O CH F2 70 H3C O 73 F N Ô O CH N F `CH F O F F 72 Ô 75 CH3 OH F O O Ô CH F F O N ~CH F F F 74 Ô O 77 OZN Ô O N CH CH / O O Ô F F F F F F 76 H3C,, ,CH3 79 Cl O Ô O CH N O N F CH F F F F 78 F F 81 N F Ô 0 Cl Ô O CH CH F F F F F3 80 F F 83 NOZ F O O ~\ N N CH -CH F F F F F F 82 ~ cH3 85 NO2 Ô O Ô O N CH CH F F F F F F 84 ~ 87 Cl O O F CH Ô O F N -CH / O F F F 86 Cl 89 H3C CH3 CI Ô O N N ~ CH CH F F F F 88 S,C"3 91 O Ô O O CH O CH F F F F F F4 90 ° 93 F ~\N F 00 CH \N F CH F F / O F F F 92 Cl 95 0 Cl 0 N O CH CH F Il F F F F F 94 "30 97 H3C~0 Nom\ O N O ~/ N \\ CH F F F F F F 96 99 OH "3C B HO O O So \/ O \ CH N N F CH I F F F 98 HO,, OH 101 O N 00 N \ CH O N F CH F F F F F 2932478 155 100 CH3 103 F F H3C O O F N CH CH F F F F F 102 Cl 105 S Cl o Ô O N N ~\ N \ CH O \ CH Ô O N r F NN F F 104 S 107 s O O N //N )Br \ CH ~N 0 Ô F N N F F 106 F 109 S F O O \N\N~\N~/CH Cl F H3C 0 F \ F 108 s 111 / s O O //N r N Cl Fi3C-O O ~\CH3 CH36 110 ~ s 113 ./ä.ää. s o O O NN, F F 1 O F 112 S 115 s O O o N~ N~ N/~CH O I O Ô ÔMe F F F 114 \ 117 ° S CH O O Ô F N F F O CH3 H3C 116 / \ 119 ° z S O ',''''''a-1 CH O CH3 O CH3 118 \ 121 S S ~CH O O Cl H2N ° ° N F F F 120 S 123 F~ O o N Cl 1NI O ô O 07 122 ~ s 125 s o 0 ~N Cl I O CH3 N 124 / \ 127 / \ s ,s OMe Cl ~CI H3C~ N /CH3 126 / \ 129 / \ s s O o N N/CI ~/N Cl NO F F F 128 As 131 O O /~/N\/ N /C1 ~/N Cl NF OH F F 130 ° 133 H3C CH3 Cl /H3C O F IY N 0 el O F F F F F 132 H3CCHb 135 / \ Cl N~s O F F Io O-\8 134 0 137 A CI s N , 0 I HZNCI F F F 136 / s 139 / s O CH3 O N~ Cl ~Ô~//~ O Cl O 01 ~CF3 F N/ N F F 138 Cl s OCI ° CF3 141 O CCN 140 / \ 143 Hù CI HZN~~~ <\ /ù~ S O s CI o O CF3 F F 142 O S ~O 145 // 0 ~ôcH ° Cl 3 F F F CH3 N N/ Cl ° F F F 144 N 147 H3C N CH3 //N v o Cl ~ F N~ Cl // ° F F Ô F F F9 146 Hùcl 149 0 OH H O CI N/N~/CI F O Ô F F F F F 148 151 \ s Cl /H3c30~/N~ NO CH3 O O Cl F F F F F F 150 153 s Ô O O O H3C O J O Cl ~F F N F F F F F 152 A 155 O O Cl HOC/N~~,~/CI O O I F N F F ~O 154 s 157 H~cI O O \/ Nom\ CH N / CI O 3 O F O O ~F Cl F N F F F0 156 186 H NCI O O c Cl ~\/ O F F F ~F 185 F o F o 188 F o o CI Cl 187 O O Cl 190 ùN / ° N~O N O Cl \_/ ~N 189 ~ 192 O ' N ' NO O F /'\N H CNR ~N~ * O Cl ~CI V N 2932478 161 191 /--\ 194 o~\N~ ON N NF O '/ Cl O N Cl N/\ F F 193 ~ 196 \ N \i0 / N CN) / O H ~N~CI * \~F V N cl F I/~I O 195 I 198 N S O \// ~N\ Cl ~Iro ci F F o 197 200 0 l\ /~ s O O Cl ~N\ Cl ^N~O /~ O F F F F F F2 199 \~~ Nom\ \ _ 202 s ~ S O ~~\ N O Cl O ~N\ )CI r O F F 201 \ 204 O O s NCI N~ O O ~ CI F O F F Ô F F F 203 _ 206 Cl ~CI S O ° s o O i O F F 205 0 v' Nom\ S O O '---- Cl O 1 F F
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