FR2895833A1 - Tandem and time of flight mass spectrometry method involves determining time of flight and position of arrival of fragments, and identifying fragment pairs in measured positions and times of flight to generate dissociation spectra - Google Patents

Tandem and time of flight mass spectrometry method involves determining time of flight and position of arrival of fragments, and identifying fragment pairs in measured positions and times of flight to generate dissociation spectra Download PDF

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Abstract

The single charge primary ions are dissociated so as to form the neutral fragment and charged fragment pair. A predetermined electrical and magnetic fields are applied to the fragment pairs based on the mass to change the times of the flight of the charged fragments. The time of flight and the position of the arrival of the fragments are determined, and the fragment pairs in the measured positions and measured times of the flight, which reached the detector are identified. The different dissociation spectra comprising the charged fragments is generated. Independent claims are included for the following: (1) tandem and time of flight mass spectrometer; and (2) three dimensional mass spectrum.

Description

Domaine de l'invention L'invention se rapporte à un procédé deField of the Invention The invention relates to a method of

spectrométrie de masse et à un appareil apte à mettre en oeuvre ce procédé.  mass spectrometry and an apparatus adapted to implement this method.

En particulier, l'invention concerne un procédé de spectrométrie de masse en tandem à temps de vol sans sélection de masse primaire.  In particular, the invention relates to a time-of-flight tandem mass spectrometry method without primary mass selection.

Etat de la technique Pour rappel la spectrométrie de masse (MS), de quel type qu'elle soit, comporte généralement les étapes consistant à identifier des molécules présentes dans un échantillon par une mesure de masse de ces molécules après avoir été ionisées, accélérées et introduites dans un spectromètre de masse. On distingue également la spectrométrie de masse en tandem (MS-MS) Elle comporte généralement les étapes consistant à produire à l'aide d'un premier spectromètre de masse un spectre de masse primaire (MS) des molécules ionisées présentes dans l'échantillon analysé, à mettre en oeuvre une étape de sélection d'une masse primaire, puis à fragmenter, ou dit autrement dissocier, avec un système de dissociation les ions primaires de ladite masse primaire sélectionnée, de sorte à produire un spectre de masse dit de dissociation des fragments chargés provenant de la dissociation de ces ions primaires à l'aide d'un deuxième spectromètre de masse. Dans le cas particulier de la spectrométrie de masse à temps de vol, en plus des spectromètres de masse à temps de vol en tandem décrits précédemment avec sélection de masse primaire, on connaît également des spectromètres de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire.  STATE OF THE ART As a reminder, mass spectrometry (MS), of whatever type, generally comprises the steps of identifying molecules present in a sample by measuring the mass of these molecules after having been ionized, accelerated and introduced into a mass spectrometer. Tandem mass spectrometry (MS-MS) is also distinguished. It generally comprises the steps of producing, using a first mass spectrometer, a primary mass spectrum (MS) of the ionized molecules present in the analyzed sample. performing a step of selecting a primary mass, and then fragmenting, or otherwise dissociating, with a dissociation system the primary ions of said selected primary mass, so as to produce a so-called dissociation mass spectrum; charged fragments from the dissociation of these primary ions using a second mass spectrometer. In the particular case of time-of-flight mass spectrometry, in addition to the tandem flight time mass spectrometers previously described with primary mass selection, tandem flight time mass spectrometers are also known without selection of primary mass.

La spectrométrie de masse à temps de vol La spectrométrie de masse à temps de vol TOF comporte en particulier les étapes générales consistant à accélérer un paquet d'ions avec un champ électrique appliqué dans le vide, et à mesurer leur différence de temps d'arrivée sur un détecteur d'ions après avoir parcouru une distance de temps de vol dans un espace de temps de vol prédéterminé.  Time-of-flight mass spectrometry The TOF time-of-flight mass spectrometry comprises in particular the general steps of accelerating an ion packet with an electric field applied in a vacuum, and measuring their difference in arrival time. on an ion detector after traveling a flight time distance in a predetermined flight time space.

Comme la différence de vitesse entre les différents ions dépend de leur différence de rapport masse sur charge M/Q (M étant la masse et Q la charge), les ions de plus petits rapports M/Q arrivent sur le détecteur avant les ions de rapports M/Q plus élevés.  Since the difference in speed between the different ions depends on their difference in mass-to-charge ratio M / Q (where M is the mass and Q is the charge), the ions of smaller M / Q ratios arrive on the detector before the report ions. M / Q higher.

Un avantage de la spectrométrie de masse à temps de vol est de pouvoir mesurer toutes les masses des ions simultanément. La sensibilité et la vitesse d'acquisition des systèmes à temps de vol sont ainsi augmentées par rapport à d'autres systèmes basés sur le principe de la mesure d'une seule masse à la fois et d'un balayage subséquent sur l'ensemble des masses.  One advantage of time-of-flight mass spectrometry is that it can measure all ion masses simultaneously. The sensitivity and acquisition speed of time-of-flight systems is thus increased compared to other systems based on the principle of measuring one mass at a time and a subsequent scan on all masses.

Spectrométrie de masse à temps de vol en tandem avec sélection de masse primaire On connaît des spectromètres de masse en tandem MS-MS avec sélection de masse primaire qui utilisent en outre le principe du temps de vol précité.  Mass Tandem Time Mass Spectrometry with Primary Mass Selection MS-MS tandem mass spectrometers with primary mass selection are also known which further utilize the principle of the aforementioned flight time.

Un premier type de ces spectromètres de masse en tandem (MS-TOF) avec sélection de masse primaire utilise deux spectromètres de masse à temps de vol successifs (TOF-TOF) et une fenêtre temporelle pour réaliser ladite sélection de masse après la dissociation entre ces deux spectromètres de masse à temps de vol. Un deuxième type de ces spectromètres utilise le temps de vol au niveau du deuxième spectromètre de masse seulement et un système à balayage pour le premier spectromètre de masse. Dans les systèmes de ce type (MS-MS) n'utilisant qu'un seul spectromètre de masse à temps de vol, on connaît aussi ceux qui utilisent un spectromètre de masse à temps de vol du type réflectron (RTOF).  A first type of these mass mass tandem mass spectrometers (MS-TOF) uses two successive flight time mass spectrometers (TOF-TOF) and a time window for performing said mass selection after the dissociation between these two time-of-flight mass spectrometers. A second type of these spectrometers uses the flight time at the second mass spectrometer only and a scanning system for the first mass spectrometer. In systems of this type (MS-MS) using only one time-of-flight mass spectrometer, those using a reflectron time-of-flight mass spectrometer (RTOF) are also known.

On rappelle que les réflectrons sont des dispositifs, installés entre la source d'ions pulsée et le détecteur d'ions, et permettant d'améliorer la résolution des spectromètres de masse à temps de vol par une compensation, dans le temps de vol des ions de même masse, d'une différence due à une dispersion d'énergie cinétique de ces ions.  It is recalled that the reflectrons are devices, installed between the pulsed ion source and the ion detector, and making it possible to improve the resolution of time-of-flight mass spectrometers by compensation, in the flight time of the ions. of the same mass, a difference due to a kinetic energy dispersion of these ions.

Typiquement, un champ électrique orienté dans le sens opposé de l'arrivée des ions est appliqué à l'intérieur du réflectron.  Typically, an electric field oriented in the opposite direction of the arrival of the ions is applied inside the reflectron.

A cet effet, on utilise généralement une série d'électrodes auxquelles on applique des potentiels de tension dont les valeurs permettent que le champ électrique soit aussi constant que possible à l'intérieur du réflectron. Les ions pénétrant dans le réflectron sont alors réfléchis et refocalisés sur le détecteur d'ions.. Ainsi, les ions ayant une énergie cinétique plus grande, et donc les plus rapides, pénètrent davantage dans le réflectron, et y passent plus de temps que les ions de même masse mais de plus faible énergie cinétique (donc plus lents). Il découle alors que les différences de temps de vol sont compensées.  For this purpose, a series of electrodes is generally used, to which voltage potentials are applied whose values allow the electric field to be as constant as possible inside the reflectron. The ions entering the reflectron are then reflected and refocused on the ion detector. Thus, the ions having a greater kinetic energy, and therefore the fastest, penetrate more into the reflectron, and spend more time there than the ions. ions of the same mass but of lower kinetic energy (therefore slower). It follows that differences in flight time are compensated.

Bien qu'ayant rendu de nombreux services, les spectromètres de masse en tandem avec sélection de masse ne peuvent produire qu'un seul spectre de dissociation secondaire à la fois. La sélection de la masse primaire en est une des causes principales. D'autres techniques ont néanmoins été proposées pour tenter de répondre à ces problèmes.  Although having rendered many services, mass-selection tandem mass spectrometers can produce only one secondary dissociation spectrum at a time. The selection of the primary mass is one of the main causes. Other techniques have nevertheless been proposed to try to answer these problems.

Spectrométrie de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire Ainsi, on connaît des systèmes de spectrométrie de masse en tandem sans sélection de masse primaire utilisant la technique du temps de vol. Ils permettent de produire plusieurs spectres de masse de dissociation simultanément. On connaît en particulier un premier procédé de spectrométrie de masse à temps de vol sans sélection de masse primaire [1] qui consiste à mesurer simultanément le temps de vol et l'énergie cinétique de chaque fragment chargé. Ce procédé a été mis en oeuvre par un appareil constitué : - d'une source d'ions pulsée produisant des ions avec une énergie cinétique moyenne constante, - d'une boîte de collision pour fragmenter les ions (ou d'un espace permettant la fragmentation spontanée d'un ion métastable excité dans la source d'ions),  Tandem Time Mass Spectrometry without Primary Mass Selection Thus, tandem mass spectrometry systems without primary mass selection are known using the time of flight technique. They make it possible to produce several dissociation mass spectra simultaneously. In particular, a first time-of-flight mass spectrometry method without primary mass selection [1] is known which consists in simultaneously measuring the flight time and the kinetic energy of each charged fragment. This method has been implemented by an apparatus consisting of: - a source of pulsed ions producing ions with a constant mean kinetic energy, - a collision box to fragment the ions (or a space allowing the spontaneous fragmentation of an excited metastable ion in the ion source),

4 - d'un secteur électrostatique permettant de sélectionner le rapport de l'énergie cinétique des ions sur leur charge électrique E/q, - d'un espace de temps de vol, et - d'un détecteur d'ions capable de mesurer le temps de vol des ions.  4 - an electrostatic sector for selecting the ratio of the kinetic energy of the ions on their electric charge E / q, - a flight time space, and - an ion detector capable of measuring the flight time of the ions.

Ce procédé fonctionne à la fois pour des ions monochargés et multichargés. Les spectres de masse de dissociation sont obtenus en sélectionnant, grâce au secteur électrostatique, tous les rapports énergie cinétique sur charge E/q possibles des fragments. L'énergie cinétique de chaque fragment est déterminée par l'équation : E = (m/M) [E0(M,Q)] où m est la masse du fragment dissocié, M et Q sont la masse et la charge de l'ion primaire parent, et [E0(M,Q)] est l'énergie cinétique de l'ion primaire parent. Un spectre de masse à temps de vol est produit pour chaque rapport E/q sélectionné par le secteur électrostatique.  This process works for both single-charged and multicharged ions. The dissociation mass spectra are obtained by selecting, thanks to the electrostatic sector, all the kinetic energy ratios on the possible charge E / q of the fragments. The kinetic energy of each fragment is determined by the equation: E = (m / M) [E0 (M, Q)] where m is the mass of the dissociated fragment, M and Q are the mass and the charge of the primary ion, and [E0 (M, Q)] is the kinetic energy of the parent primary ion. A time-of-flight mass spectrum is produced for each E / q ratio selected by the electrostatic sector.

On obtient donc un spectre par valeur de rapport E/q. Donc, par regroupement de ces spectres, on obtient l'ensemble des spectres de dissociation sans sélection de masse primaire, et ce avec une résolution indépendante de la distribution d'énergie cinétique des ions primaires. Toutefois, ce procédé ne permet pas de produire l'ensemble de ces spectres simultanément, c'est-à-dire en une seule acquisition. On connaît un deuxième procédé de spectrométrie de masse à temps de vol permettant de produire des spectres de dissociation sans sélection de masse primaire [2]. Ce procédé fait appel à un réflectron et fonctionne uniquement avec des ions primaires monochargés. Etant entendu que chaque ion primaire se dissocie en un fragment chargé et un fragment neutre, ce procédé consiste en particulier à mesurer le temps de vol de ces fragments issus de chaque ion primaire avant dissociation. Plus précisément dans ce procédé, on fait en sorte que chaque ion primaire dissocié produise un fragment neutre et un fragment chargé ayant la même vitesse et la même direction que leur ion primaire parent entre la source d'ions et le réflectron. Le temps de vol des fragments neutres est mesuré par un détecteur positionné après le réflectron. Les temps de vol des fragments chargés associés et des ions primaires qui n'ont pas été dissociés sont mesurés, après réflexion par le réflectron, par un deuxième 5 détecteur d'ions. Deux spectres de masse, correspondant respectivement aux mesures des temps de vol produites par les deux détecteurs, sont produits simultanément en accumulant les événements de dissociation de toutes les masses primaires présentes dans l'échantillon analysé.  A spectrum is thus obtained by value of ratio E / q. Therefore, by grouping these spectra, we obtain the set of dissociation spectra without primary mass selection, and this with a resolution independent of the kinetic energy distribution of the primary ions. However, this method does not make it possible to produce all of these spectra simultaneously, that is to say in a single acquisition. A second time-of-flight mass spectrometry method is known for producing dissociation spectra without primary mass selection [2]. This process uses a reflectron and only works with single-charged primary ions. Given that each primary ion dissociates into a charged fragment and a neutral fragment, this method consists in particular in measuring the flight time of these fragments from each primary ion before dissociation. Specifically in this method, each dissociated primary ion is made to produce a neutral moiety and a charged moiety having the same rate and direction as their parent primary ion between the ion source and the reflectron. The flight time of the neutral fragments is measured by a detector positioned after the reflectron. The times of flight of the associated charged fragments and of the primary ions which have not been dissociated are measured, after reflection by the reflectron, by a second ion detector. Two mass spectra corresponding respectively to the measurements of the flight times produced by the two detectors are produced simultaneously by accumulating the dissociation events of all the primary masses present in the sample analyzed.

Chaque spectre de dissociation correspondant à une valeur de masse primaire est alors obtenu à partir des deux spectres de masse précités, un spectre de masse pour les fragments neutres et un autre pour les fragments chargés. On choisit dans le spectre de masse des fragments neutres le pic de masse correspondant à l'ion primaire dont on veut produire le spectre de dissociation.  Each dissociation spectrum corresponding to a primary mass value is then obtained from the two aforementioned mass spectra, one mass spectrum for the neutral fragments and another for the charged fragments. The mass peak corresponding to the primary ion whose dissociation spectrum is to be produced is chosen from the neutral mass mass spectrum.

Puis, on produit ce dernier en sélectionnant dans le spectre des fragments chargés, les fragments chargés correspondant au fragment neutre choisi. Toutefois, un problème lié à ce procédé est que la détermination de chaque couple de fragments (neutre et chargé) correspondant à un événement de dissociation est réalisable uniquement si la source d'ions monochargés produit un seul ion primaire par cycle de temps de vol, i.e. par pulsation du faisceau d'ions. Ce procédé n'est donc pas compatible avec des sources d'ions pulsées produisant par cycle de temps de vol jusqu'à plusieurs centaines d'ions (comme par exemple une source d'ions à impact électronique), voire même jusqu'à plusieurs milliers d'ions (comme par exemple une source à laser pulsée du type MALDI (Matrix-Assisted Laser Desorption-Ionisation)). Malheureusement, ces sources d'ions sont les plus couramment utilisées. On connaît un troisième procédé de spectrométrie de masse à temps de vol sans sélection de masse primaire qui utilise deux spectromètres de masse à temps de vol, séparés par un système de dissociation dans lequel un champ électrique d'intensité variable est appliqué [3].  Then, the latter is produced by selecting in the spectrum of charged fragments, the charged fragments corresponding to the chosen neutral fragment. However, a problem with this method is that the determination of each pair of fragments (neutral and charged) corresponding to a dissociation event is feasible only if the source of single-charged ions produces a single primary ion per flight time cycle, ie by pulsation of the ion beam. This method is therefore not compatible with pulsed ion sources producing, per flight time cycle, up to several hundred ions (for example an ion source with an electronic impact), or even up to several thousands of ions (such as a pulsed laser source of MALDI type (Matrix-Assisted Laser Desorption-Ionization)). Unfortunately, these ion sources are the most commonly used. A third time-of-flight mass spectrometry method without primary mass selection is known that uses two time-of-flight mass spectrometers separated by a dissociation system in which an electric field of varying intensity is applied [3].

6 Ce procédé est compatible avec des sources d'ions monochargés et multichargés. Il consiste en particulier à faire en sorte que, dans un même spectre de masse, les pics de dissociation soient sensiblement décalés par rapport à la position des pics de masse primaire parents, ce qui permet de tous les identifier. A cet effet, un champ électrique est appliqué dans le système de dissociation de sorte que la vitesse des fragments chargés est modifiée à la sortie du système de dissociation, par rapport à celle d'un ion primaire parent non dissocié. Toutefois, dans des spectres de masse comportant une grande densité de pics primaires, ce procédé manque de précision pour identifier différents spectres de dissociation correspondant à différentes masses primaires proches. En outre, ce procédé nécessite plusieurs acquisitions pour identifier des pics de masse qui se recouvrent dans le spectre de masse obtenu. Ainsi, le seul recours possible est l'utilisation d'échantillons comportant un nombre réduit de molécules différentes, et donc de pics de masses primaires différents. On connaît un quatrième procédé de spectrométrie de masse à temps de vol sans sélection de masse primaire utilisant un réflectron [4]. Ce procédé consiste à réaliser deux acquisitions successives en variant la tension appliquée sur le réflectron, sans varier la tension d'accélération des ions. On produit alors deux spectres de masse en temps de vol du même échantillon contenant plusieurs spectres de dissociation et un spectre de masse primaire. Chaque spectre de dissociation est identifié par le mouvement relatif des différents pics de masse à temps de vol caractéristique de chaque spectre de dissociation. A l'instar du troisième procédé, dans des spectres de masse comportant une grande densité de pics primaires, l'identification des différents spectres de dissociation correspondant à différentes masses primaires demeure difficile. En effet, les différents pics de dissociation se mélangent dans le spectre de masse obtenu, lequel contient tous les spectres de masses de dissociation.  This process is compatible with mono-charged and multicharged ion sources. It consists in particular in ensuring that, in the same mass spectrum, the dissociation peaks are substantially offset from the position of the parent primary mass peaks, allowing all of them to be identified. For this purpose, an electric field is applied in the dissociation system so that the velocity of the charged fragments is modified at the output of the dissociation system, relative to that of an undissociated parent primary ion. However, in mass spectra having a high primary peak density, this method lacks precision in identifying different dissociation spectra corresponding to different near primary masses. In addition, this method requires several acquisitions to identify overlapping mass peaks in the resulting mass spectrum. Thus, the only possible recourse is the use of samples comprising a reduced number of different molecules, and therefore different primary mass peaks. A fourth time-of-flight mass spectrometry method without primary mass selection is known using a reflectron [4]. This method consists in making two successive acquisitions by varying the voltage applied to the reflectron, without varying the ion acceleration voltage. Two time-of-flight mass spectra of the same sample containing several dissociation spectra and a primary mass spectrum are then produced. Each dissociation spectrum is identified by the relative motion of the different time-of-flight mass peaks characteristic of each dissociation spectrum. Like the third method, in mass spectra comprising a high density of primary peaks, the identification of the different dissociation spectra corresponding to different primary masses remains difficult. Indeed, the different dissociation peaks are mixed in the mass spectrum obtained, which contains all the dissociation mass spectra.

On ne peut donc utiliser ce procédé qu'avec des échantillons comportant un nombre de molécules différentes peu élevé, et donc de pics de masses primaires différents peu élevés. On connaît un cinquième procédé de spectrométrie de masse à temps de vol sans sélection de masse primaire basé sur la transformation des temps de vol en positions mesurées [5]. Ce procédé fait appel à un spectromètre de masse à temps de vol constitué d'une source d'ions pulsée, d'un système de dissociation, d'un deuxième système de pulsation orthogonal, et d'un détecteur d'ions capable de mesurer la position d'arrivée et le temps de vol des ions. Sur le principe, les ions primaires provenant de la première pulsation du faisceau d'ions primaires sont accélérés suivant une direction. Ils se séparent en position suivant un axe parallèle au faisceau d'ions primaires, et ce, en fonction de leurs différences de rapport masse sur charge M/Q.  This method can therefore only be used with samples having a number of different low molecules, and therefore different peaks of different primary masses. A fifth time-of-flight mass spectrometry method without primary mass selection is known based on the transformation of flight times into measured positions [5]. This method uses a time-of-flight mass spectrometer consisting of a pulsed ion source, a dissociation system, a second orthogonal pulse system, and an ion detector capable of measuring the arrival position and the flight time of the ions. In principle, the primary ions from the first pulsation of the primary ion beam are accelerated in one direction. They separate in position along an axis parallel to the primary ion beam, and this, according to their differences in mass to charge ratio M / Q.

Une partie de ces ions primaires est ensuite dissociée dans un système de dissociation. On fait en sorte que les fragments ainsi produits conservent la direction et la vitesse de leur ion primaire parent. On notera qu'à une certaine distance de la source d'ions pulsée, la différence de temps de vol due à la différence de vitesse entre les différents ions correspond à une différence de position suivant l'axe parallèle au faisceau d'ions primaires. Une deuxième pulsation est alors appliquée sur les fragments par le système de pulsation orthogonal. Précisément, ce système comporte des plaques de déflexion dans la direction perpendiculaire à celle du faisceau d'ions primaires avant la dissociation. La trajectoire des fragments chargés uniquement est donc déviée vers le détecteur. Une fois arrivés à son niveau, le détecteur mesure les positions d'arrivée de ces fragments chargés.  Part of these primary ions are then dissociated in a dissociation system. It ensures that the fragments thus produced retain the direction and speed of their parent primary ion. It will be noted that at a certain distance from the pulsed ion source, the difference in flight time due to the difference in speed between the different ions corresponds to a positional difference along the axis parallel to the primary ion beam. A second pulse is then applied to the fragments by the orthogonal pulse system. Specifically, this system has deflection plates in the direction perpendicular to that of the primary ion beam before dissociation. The trajectory of the charged fragments only is thus diverted towards the detector. Once at its level, the detector measures the arrival positions of these charged fragments.

Ces positions permettent alors de déterminer les valeurs des rapports de masse sur charge M/Q des ions primaires parents des fragments chargés.  These positions then make it possible to determine the values of the charge mass ratios M / Q of the parent primary ions of the charged fragments.

8 Et, la mesure des temps de vol de ces fragments entre la deuxième pulsation et le détecteur permet de déterminer les rapports de masse sur charge m/q des fragments chargés détectés. De là, on produit l'ensemble des spectres de masse de dissociation de tous les ions primaires contenus dans la zone où a été appliquée la deuxième pulsation du faisceau d'ions sans sélection de masse primaire. Toutefois, la gamme de masse primaire (i.e. entre une masse minimum et une masse maximum) visée par ce procédé est limitée. En particulier, elle dépend de la longueur de la zone où est appliquée la Io deuxième pulsation du faisceau d'ions. Elle dépend en outre du décalage temporel entre la première et la deuxième pulsation du faisceau d'ions. Par ailleurs, la gamme de masse primaire est limitée par la longueur du détecteur utilisé.  And, the measurement of the flight times of these fragments between the second pulsation and the detector makes it possible to determine the load mass ratios m / q of the detected charged fragments. From there, all the dissociation mass spectra of all the primary ions contained in the zone where the second pulsation of the ion beam has been applied without primary mass selection are produced. However, the primary mass range (i.e. between a minimum mass and a maximum mass) targeted by this method is limited. In particular, it depends on the length of the zone where the second pulsation of the ion beam is applied. It also depends on the time difference between the first and the second pulsation of the ion beam. Moreover, the primary mass range is limited by the length of the detector used.

15 Résumé de l'invention Un but de l'invention est donc de pallier aux inconvénients de l'état de la technique présenté notamment ci-dessus, clans le cas d'ions primaires monochargés. En particulier, un but de l'invention est notamment de proposer un procédé de spectrométrie de masse sans sélection de masse primaire capable de produire 20 simultanément en une seule acquisition l'ensemble de tous les spectres de dissociation de toutes les différentes masses primaires présentes dans un échantillon à analyser. Un autre but de l'invention est de ne pas être limité par une gamme de masse primaire monochargée utilisable, ni par le nombre de molécules différentes présentes 25 dans l'échantillon. A cet effet, on propose selon l'invention un procédé de spectrométrie de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire comportant une étape d'ionisation de molécules qui, ionisées, donnent respectivement des ions primaires monochargés, caractérisé en ce qu'il comporte en outre les étapes suivantes : - on dissocie au moins une partie des ions primaires monochargés de sorte à obtenir, pour chacun d'entre eux, un fragment neutre et un fragment chargé formant ensemble une paire de fragments, - on applique un champ électrique et/ou magnétique prédéterminé sur les paires de fragments au moyen d'un dispositif pour modifier, en fonction de leur masse, des temps de vol des fragments chargés entre une entrée de ce dispositif et au moins un détecteur, - on détermine le temps de vol ainsi que la position d'arrivée sur le ou les détecteurs de tous les fragments neutres et chargés, puis to - on identifie chacune des paires de fragments sur la base d'un critère faisant intervenir les positions mesurées et les temps de vol mesurés des paires de fragments neutres et chargés arrivés au niveau du ou des détecteurs, de sorte à pouvoir fournir différents spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse. 15 Des aspects préférés mais non limitatifs de ce procédé sont les suivants : - dans l'étape d'identification, on détermine une trajectoire de chaque fragment des paires de fragments entre l'entrée dudit dispositif et le ou les détecteurs à l'aide de la détermination de sa position sur le ou les détecteurs ; - dans l'étape d'identification, on détermine une vitesse de chaque fragment 20 des paires de fragments entre l'entrée dudit dispositif et le ou les détecteurs à l'aide de la détermination de son temps de vol ; - le procédé comporte en outre une étape où l'on produit un spectre tridimensionnel des paires de fragments identifiées, ce spectre comportant d'une part deux axes représentant respectivement les temps de vol mesurés des fragments 25 neutres et des fragment chargés, et d'autre part un troisième axe représentant une occurrence de détection des paires de fragments sur le ou les détecteurs ; - pour fournir les spectres de dissociation, on identifie dans le spectre tridimensionnel les couples de fragments dont les occurrences présentent des maxima généralement alignés sur une droite parallèle à l'axe représentant les temps de vol 30 des fragments chargés, et caractéristique d'une masse identique des ions primaires ;  SUMMARY OF THE INVENTION An object of the invention is therefore to overcome the disadvantages of the state of the art presented in particular above, in the case of primary ions unloaded. In particular, an object of the invention is in particular to propose a method of mass spectrometry without primary mass selection capable of producing simultaneously in a single acquisition all of all the dissociation spectra of all the different primary masses present in a sample to be analyzed. Another object of the invention is not to be limited by a usable monocharged primary mass range, nor by the number of different molecules present in the sample. For this purpose, it is proposed according to the invention a time-of-flight tandem flight mass spectrometry method without primary mass selection comprising a step of ionization of molecules which, ionized, respectively give single-charged primary ions, characterized in that it furthermore comprises the following steps: at least a portion of the unipolarized primary ions are dissociated so as to obtain, for each of them, a neutral fragment and a charged fragment which together form a pair of fragments; predetermined electric and / or magnetic field on the pairs of fragments by means of a device for modifying, as a function of their mass, the flight times of the charged fragments between an input of this device and at least one detector, - the flight time as well as the arrival position on the detector (s) of all neutral and charged fragments, then to - identify each of the pairs of fragments on the basis of a cr iterating the measured positions and the measured flight times of the pairs of neutral and charged fragments arriving at the detector (s), so as to be able to provide different dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which come from the dissociation of the ions primary of the same mass. Preferred but not limiting aspects of this method are as follows: in the identification step, a trajectory of each fragment of the pairs of fragments between the input of said device and the detector (s) is determined with the aid of determining its position on the detector (s); in the identification step, a speed of each fragment of the pairs of fragments between the input of said device and the detector or detectors is determined by the determination of its flight time; the method further comprises a step of producing a three-dimensional spectrum of identified pairs of fragments, this spectrum comprising on the one hand two axes respectively representing the measured flight times of the neutral fragments and the charged fragments, and on the other hand a third axis representing an occurrence of detection of pairs of fragments on the detector (s); to provide the dissociation spectra, the pairs of fragments whose occurrences have maxima generally aligned on a straight line parallel to the axis representing the flight times of the charged fragments, and characteristic of a mass, are identified in the three-dimensional spectrum; identical primary ions;

10 - on utilise deux détecteurs pour détecter les fragments neutres et les fragments chargés, respectivement. On propose en outre selon l'invention un spectromètre de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire comportant des moyens d'ionisation de molécules, des moyens de dissociation d'ions primaires monochargés issus de ces molécules ionisées aptes à transformer chaque ion primaire en un fragment neutre et un fragment chargé formant paire de fragments, un dispositif d'application d'un champ électrique et/ou magnétique sur tous les fragments apte à modifier, en fonction de leur masse, des temps de vol des fragments chargés entre une entrée dudit dispositif et au moins un détecteur du spectromètre sur lequel arrivent tous les fragments, caractérisé en ce que : - le ou les détecteurs sont aptes à déterminer le temps de vol et la position de détection de chaque fragment neutre et chaque fragment chargé qu'il(s) détecte(nt), - le spectromètre comporte en outre des moyens de différentiation de chacune des paires de fragments neutres et chargés sur la base d'un critère faisant intervenir les positions mesurées et les temps de vols mesurés des fragments détectés, de sorte à pouvoir fournir différents spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse.  Two detectors are used to detect neutral fragments and charged fragments, respectively. In addition, according to the invention, a mass time-of-flight mass spectrometer without primary mass selection comprising means for ionizing molecules, means for dissociation of unipolarized primary ions originating from these ionized molecules able to transform each primary ion in a neutral fragment and a fragment forming a pair of fragments, a device for applying an electric and / or magnetic field to all the fragments able to modify, according to their mass, the flight times of the charged fragments between an input of said device and at least one detector of the spectrometer on which all the fragments arrive, characterized in that: - the detector or detectors are able to determine the flight time and the detection position of each neutral fragment and each charged fragment that it (s) detect (s), - the spectrometer further comprises means of differentiation of each pair of neutral fragments and loaded on the based on a criterion involving the measured positions and the measured flight times of the detected fragments, so as to be able to provide different dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which come from the dissociation of the primary ions of the same mass.

Des aspects préférés mais non limitatifs de ce spectromètre sont les suivants : - il comporte deux détecteurs pour détecter les fragments neutres et les fragments chargés, respectivement. On propose également un spectre de masse tridimensionnel de paires de fragments neutres et chargés issues de dissociations d'ions primaires monochargés, le spectre comportant d'une part deux axes représentant respectivement des temps de vol mesurés des fragments neutres et des fragments chargés, et d'autre part un troisième axe représentant une occurrence de détection sur un détecteur des paires de fragments, le spectre tridimensionnel reflétant différents spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse.  Preferred but non-limiting aspects of this spectrometer are the following: it comprises two detectors for detecting the neutral fragments and the charged fragments, respectively. A three-dimensional mass spectrum of neutral and charged fragment pairs resulting from dissociations of unibodyed primary ions is also proposed, the spectrum comprising, on the one hand, two axes respectively representing measured flight times of neutral fragments and charged fragments, and on the other hand a third axis representing a detection occurrence on a fragment pair detector, the three-dimensional spectrum reflecting different dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which originate from the dissociation of primary ions of the same mass.

11 Brève description des figures D'autres aspects, buts et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de la description suivante de l'invention, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels : - la figure 1 est un organigramme d'un mode de réalisation préféré du procédé selon l'invention, - la figure 2 illustre à titre d'exemple non limitatif les composants essentiels d'un spectromètre apte à mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, - la figure 3 illustre un spectromètre de masse à temps de vol selon un mode de réalisation préféré de l'invention, lequel comporte en particulier un réflectron, et - la figure 4 illustre un exemple de spectre de masse tridimensionnel selon l'invention.  BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES Other aspects, objects and advantages of the invention will become more apparent upon reading the following description of the invention, with reference to the accompanying drawings, in which: FIG. 1 is a flowchart of a preferred embodiment of the method according to the invention, - Figure 2 illustrates by way of non-limiting example the essential components of a spectrometer capable of implementing the method according to the invention, - Figure 3 illustrates a spectrometer of time-of-flight mass according to a preferred embodiment of the invention, which comprises in particular a reflectron, and - Figure 4 illustrates an example of three-dimensional mass spectrum according to the invention.

Description de l'invention et d'un mode de réalisation préféré En référence aux figures 1 et 2 en particulier, le procédé de spectrométrie de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire selon l'invention est basé sur une identification de toutes les paires de fragments dissociés. Le procédé selon le mode préféré de l'invention comporte notamment les étapes qui vont être présentées ci-dessous et illustrées sur la figure 1.  DESCRIPTION OF THE INVENTION AND A PREFERRED EMBODIMENT Referring to FIGS. 1 and 2 in particular, the tandem flight time mass spectrometry method without primary mass selection according to the invention is based on an identification of all pairs of dissociated fragments. The method according to the preferred embodiment of the invention comprises in particular the steps which will be presented below and illustrated in FIG.

Dans une étape 10, les molécules sont d'abord ionisées dans une source d'ions monochargés pulsée 100. Dans cette étape, les ions primaires monochargés ainsi créés sont en outre accélérés par un champ électrique avec une vitesse qui varie en fonction de leur rapport masse sur charge M/Q.  In a step 10, the molecules are first ionized in a pulsed monocharged ion source 100. In this step, the uncreated primary ions thus created are further accelerated by an electric field with a speed that varies according to their ratio. mass on M / Q load.

Dans une étape 11, une partie des ions primaires est fragmentée, ou dit autrement dissociée, dans un système de dissociation 200 sans sélection de masse primaire. On remarquera donc que le spectromètre de la figure 2, comme tous ceux qui mettent en oeuvre le procédé de l'invention, peut se passer d'un dispositif pour sélectionner les masses primaires.  In a step 11, a portion of the primary ions is fragmented, or otherwise dissociated, in a dissociation system 200 without primary mass selection. It will therefore be noted that the spectrometer of FIG. 2, like all those implementing the method of the invention, can do without a device for selecting the primary masses.

12 La fragmentation engendre une paire de fragment neutre et chargé par ion primaire monochargé dissocié. Chacune des paires de fragments neutres et chargés produits par la dissociation conserve approximativement la même vitesse et la même trajectoire que leur ion primaire parent au moment de sa dissociation, et ce, jusqu'à l'entrée d'un dispositif 300. Dans ce dispositif 300, on met en oeuvre une étape 12 consistant notamment à appliquer un champ électrique ou magnétique. Cette étape 12 a pour but de modifier le temps de vol TOF des fragments chargés tandis que les fragments neutres subissent une influence du champ négligeable, voire nulle. Ainsi, chaque fragment neutre conserve approximativement la même vitesse et la même trajectoire que leur ion primaire parent entre le dispositif 300 et au moins un détecteur 400 disposé en aval dans la direction des ions et des fragments.  Fragmentation generates a pair of neutral moiety and charged by dissociated single-charged primary ion. Each of the pairs of neutral and charged fragments produced by the dissociation retains approximately the same speed and trajectory as their parent primary ion at the moment of its dissociation, until the entry of a device 300. In this device 300, there is implemented a step 12 consisting in particular of applying an electric or magnetic field. This step 12 aims to modify the TOF flight time of the charged fragments while the neutral fragments undergo a negligible or even negligible field influence. Thus, each neutral fragment retains approximately the same speed and trajectory as their parent primary ion between the device 300 and at least one detector 400 disposed downstream in the direction of ions and fragments.

Et, le temps de vol TOFtot(mn) de chaque fragment neutre entre la source d'ions pulsée 100 et le détecteur d'ions 400 est donc approximativement celui qu'aurait son ion primaire parent si le champ électromagnétique du dispositif 300 n'existait pas. En revanche, dans l'espace de temps de vol entre le dispositif 300 et le détecteur d'ions 400, le temps de vol de chaque fragment chargé est lui modifié par le champ électrique ou magnétique. Plus précisément ce temps de vol est rendu dépendant de la masse de chaque fragment chargé, car le champ fait varier leur vitesse et/ou leur trajectoire en fonction de leur rapport masse sur charge.  And, the TOFtot flight time (mn) of each neutral fragment between the pulsed ion source 100 and the ion detector 400 is therefore approximately the same as its parent primary ion would have been if the electromagnetic field of the device 300 did not exist. not. On the other hand, in the flight time space between the device 300 and the ion detector 400, the flight time of each charged fragment is modified by the electric or magnetic field. More precisely, this flight time is made dependent on the mass of each loaded fragment, since the field varies their speed and / or their trajectory as a function of their mass-to-charge ratio.

Ainsi, en résumé, le temps de vol TOFtot(mc) entre la source d'ions pulsée 100 et le détecteur d'ions 400 de chaque fragment chargé se trouve modifié en fonction de sa masse, par rapport au temps de vol qu'aurait son ion primaire parent. Dans une étape 13 du procédé, on réalise alors simultanément deux mesures avec le détecteur d'ions 400.  Thus, in summary, the flight time TOFtot (mc) between the pulsed ion source 100 and the ion detector 400 of each charged fragment is modified according to its mass, with respect to the flight time that would have its parent primary ion. In a step 13 of the method, two measurements are then simultaneously carried out with the ion detector 400.

On mesure le temps de vol ainsi que la position d'arrivée de chaque fragment neutre et chargé arrivé sur le détecteur 400.  The flight time and the arrival position of each neutral and charged fragment arriving on the detector 400 are measured.

Dans une étape 14, on identifie parmi l'ensemble de ces fragments, chaque paire issue d'un même événement de dissociation, i.e. chaque paire provenant d'un même ion parent. Bien entendu, cet événement est compris dans l'ensemble des événements de 5 dissociation s'étant produit pendant un cycle de temps de vol. L'identification des paires de fragments est rendu possible grâce à la mesure susmentionnée avec le détecteur d'ions 400 du temps de vol et de la position d'arrivée de chaque fragment neutre et chargé. Selon le mode de réalisation préféré, auquel l'invention n'est nullement l0 limitée, on utilise les positions et les temps de vol mesurés des fragments neutres et chargés en vu de déterminer les trajectoires et les vitesses de ces fragments. Puis, ces trajectoires et ces vitesses permettent d'identifier très simplement chacune des paires, i.e. retrouver dans l'ensemble des fragments détectés que tel fragment neutre provient du même ion primaire parent que tel fragment chargé. 15 L'homme du métier comprendra alors, qu'à partir des paires de fragments identifiées, on peut générer un ou plusieurs spectres de dissociation, et ce, de différentes manières. Par exemple, on peut utiliser un procédé classique comme le deuxième procédé de l'art antérieur décrit précédemment, sans pour autant être limité à des sources 20 d'ions prévues pour produire un seul ion par pulsation. Dans ce cas, chaque spectre de dissociation correspondant à une valeur de masse primaire peut être obtenu à partir de la production d'un spectre de masse pour les fragments neutres et d'un spectre de masse pour les fragments chargés. On choisit ensuite dans le spectre de masse des fragments neutres le pic de 25 masse correspondant à la masse primaire dont on veut produire le spectre de dissociation. Puis, on produit ce dernier en sélectionnant dans le spectre des fragments chargés, les fragments chargés correspondant au fragment neutre choisi. Toutefois, selon un aspect de l'invention, on produit simultanément dans une 30 étape 15 l'ensemble de tous les spectres de dissociation sous la forme d'un spectre de masse de corrélation tridimensionnel représenté à titre d'exemple à la figure 4.  In a step 14, one identifies among all these fragments, each pair resulting from the same dissociation event, i.e. each pair from the same parent ion. Of course, this event is included in the set of dissociation events that occurred during a flight time cycle. The identification of the pairs of fragments is made possible by the aforementioned measurement with the ion detector 400 of the flight time and the arrival position of each neutral and charged fragment. According to the preferred embodiment, to which the invention is in no way limited, the positions and the measured flight times of the neutral and charged fragments are used in order to determine the trajectories and speeds of these fragments. Then, these trajectories and these speeds make it possible to identify very simply each of the pairs, i.e. to find in the set of detected fragments that such neutral fragment comes from the same parent primary ion as such charged fragment. Those skilled in the art will then understand that from identified pairs of fragments one or more dissociation spectra can be generated in different ways. For example, a conventional method such as the second method of the prior art described above can be used without being limited to ion sources provided to produce a single ion by pulsation. In this case, each dissociation spectrum corresponding to a primary mass value can be obtained from the production of a mass spectrum for the neutral fragments and a mass spectrum for the charged fragments. The mass peak corresponding to the primary mass whose dissociation spectrum is to be produced is then selected from the neutral mass mass spectrum. Then, the latter is produced by selecting in the spectrum of charged fragments, the charged fragments corresponding to the chosen neutral fragment. However, according to one aspect of the invention, all of the dissociation spectra are simultaneously produced in a step 15 in the form of a three-dimensional correlation mass spectrum shown by way of example in FIG. 4.

14 Comme on peut le voir, le spectre tridimensionnel selon l'invention comporte un premier axe représentant les valeurs de temps de vol de chaque fragment neutre TOFtot(mn) , un deuxième axe (de préférence perpendiculaire) représentant les valeurs de temps de vol de chaque fragment chargé TOFtot(mc), et un troisième axe (de préférence perpendiculaire aux deux précédents) représentant le nombre d'événements, ou encore les occurrences de détection des paires de fragments identifiées. Ainsi, l'ensemble des paires identifiées par leur temps de vol et leur position est positionné dans ce spectre.  As can be seen, the three-dimensional spectrum according to the invention comprises a first axis representing the flight time values of each neutral fragment TOFtot (mn), a second axis (preferably perpendicular) representing the flight time values of each fragment loaded TOFtot (mc), and a third axis (preferably perpendicular to the two previous ones) representing the number of events, or even the detection occurrences of the identified pairs of fragments. Thus, all the pairs identified by their flight time and their position is positioned in this spectrum.

A titre d'exemple non limitatif, la paire désignée par la référence Pl possède les coordonnées (TOF1, TOF2, NI), TOF1 et TOF2 étant les temps de vol mesurés du fragment neutre et du fragment chargé de cette paire, et N1 correspondant au nombre de fois où cette paire a été détectée aux valeurs TOF1 et TOF2 dans le pic de masse.  By way of nonlimiting example, the pair designated by the reference Pl has the coordinates (TOF1, TOF2, NI), TOF1 and TOF2 being the measured flight times of the neutral fragment and the charged fragment of this pair, and N1 corresponding to the number of times this pair has been detected at the TOF1 and TOF2 values in the mass peak.

On notera ici que le procédé de l'invention génère avantageusement, simultanément l'ensemble des spectres de dissociation sous la forme du spectre tridimensionnel. Bien entendu, d'autres spectres de masse tridimensionnels équivalents peuvent être produits par le procédé selon l'invention.  It will be noted here that the method of the invention advantageously generates, simultaneously, all the dissociation spectra in the form of the three-dimensional spectrum. Of course, other equivalent three-dimensional mass spectra can be produced by the method according to the invention.

Par exernple, un autre spectre tridimensionnel peut correspondre à un remplacement de TOFtot(mn) et TOFtot(mc) par des fonctions de ces valeurs(par exemple TOFtot(ml)2 et TOFtot(m2)2). Dans tous les cas, l'homme du métier comprendra que l'on peut obtenir d'un spectre tridimensionnel de ce type tous les spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse. En particulier, dans une étape 16, on commence à cet effet par identifier dans le spectre de masse tridimensionnel chaque spectre de dissociation, correspondant à chaque valeur de masse primaire présente dans l'échantillon analysé, par la position  For example, another three-dimensional spectrum may correspond to a replacement of TOFtot (mn) and TOFtot (mc) by functions of these values (for example TOFtot (ml) 2 and TOFtot (m2) 2). In any case, those skilled in the art will understand that it is possible to obtain from a three-dimensional spectrum of this type all the dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which come from the dissociation of the primary ions of the same mass. In particular, in a step 16, this is done by identifying in the three-dimensional mass spectrum each dissociation spectrum, corresponding to each primary mass value present in the sample analyzed, by the position

15 dans un plan {TOFtot(mü),TOFtot(mc)} d'une ligne droite parallèle à l'axe des temps de vol des fragments chargés. Plus précisément cette droite relie les maxima du nombre d'événements de chaque pic de masse de dissociation appartenant au même spectre de dissociation.  In a plane {TOFtot (mu), TOFtot (mc)} of a straight line parallel to the flight time axis of the loaded fragments. More precisely, this line connects the maxima of the number of events of each dissociation mass peak belonging to the same dissociation spectrum.

Par exemple, sur la figure 4, la droite Dl relie les maxima des paires P1, P2, et P3. En outre, tel qu'illustré, cette droite Dl est caractéristique de la masse primaire M1. Ainsi, plus généralement, la position de chaque ligne droite D dans le plan {TOFtot(mn),TOFtot(mc) } est caractéristique d'une valeur de masse primaire M spécifique. On notera ici que la valeur des masses d'ions primaires et des fragments chargés dissociés de molécules non encore connues peut par exemple être déterminée préalablement à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention par une calibration de la position des maxima des pics de masse alignés suivant les axes des fragments neutres et chargés dans le spectre tridimensionnel. La calibration peut être effectuée en rapport avec des molécules de masses primaires et de spectres de dissociation connus. Lorsque l'identification des spectres de dissociation est réalisée, on obtient alors dans l'étape 16 chaque spectre de masse de dissociation en projetant les pics de masse de la ligne caractéristique sur l'axe des temps de vol des fragments chargés dissociés. De manière générale, le procédé de spectrométrie de masse à temps de vol en tandem selon l'invention peut être mis en oeuvre avec des spectromètres comportant les éléments illustrés à la figure 2 et décrits plus en détail ci-dessous.La source d'ions pulsée 100 peut être une source d'ions monochargés à photoionisation par laser, à ionisation par impact électronique, à bombardement d'une cible par des atomes neutres FAB (acronyme de Fast Atomic Bombardment en langue anglo-saxonne) ou chargés SIMS (acronyme de Secondary Ion Mass Spectrometry en langue anglo-saxonne), ou tout autre type de source d'ions monochargée.Les ions produits par la source d'ions 100 peuvent être stockés avant la pulsation du faisceau d'ions  For example, in FIG. 4, the line D1 connects the maxima of the pairs P1, P2, and P3. In addition, as illustrated, this line D1 is characteristic of the primary mass M1. Thus, more generally, the position of each straight line D in the plane {TOFtot (mn), TOFtot (mc)} is characteristic of a specific primary mass value M. It will be noted here that the value of the primary ion masses and the dissociated charged fragments of molecules that are not yet known can, for example, be determined prior to the implementation of the method according to the invention by a calibration of the position of the maxima of the peaks of mass aligned along the axes of the neutral fragments and loaded into the three-dimensional spectrum. Calibration can be performed in relation to primary mass molecules and known dissociation spectra. When the identification of the dissociation spectra is carried out, then in step 16 each dissociation mass spectrum is obtained by projecting the peaks of mass of the characteristic line on the axis of flight times of the dissociated charged fragments. In general, the tandem flight time mass spectrometry method according to the invention can be implemented with spectrometers comprising the elements illustrated in FIG. 2 and described in more detail below. The ion source pulsed 100 can be a source of ionized ions with laser photoionization, electron impact ionization, bombardment of a target by neutral atoms FAB (acronym for Fast Atomic Bombardment in English language) or loaded SIMS (acronym for Secondary Ion Mass Spectrometry in the English language), or any other type of monocharged ion source. The ions produced by the ion source 100 can be stored before the pulsation of the ion beam.

16 vers la zone de temps de vol dans une trappe à ions, ou par tout autre système de stockage d'ions. L'accélération des ions produits dans la source d'ions 100 peut être produite par un champ électrique.  16 towards the time zone of flight in an ion trap, or by any other system of storage of ions. The acceleration of the ions produced in the ion source 100 can be produced by an electric field.

L'extraction des ions de cette source 100 peut être réalisée à énergie constante, à impulsion constante, ou par toute méthode donnant aux ions une vitesse dépendante de leur rapport masse sur charge. La pulsation du faisceau d'ions peut être située dans la source d'ions 100 ou entre celle-ci et le dispositif 300.  The extraction of the ions from this source 100 can be carried out at constant energy, at a constant pulse, or by any method giving the ions a speed dependent on their mass-to-charge ratio. The pulsation of the ion beam may be located in the ion source 100 or between it and the device 300.

La pulsation du faisceau d'ions peut être réalisée par impulsion laser, par balayage du faisceau d'ions continu à travers une fente par un champ électrique variable appliqué entre deux plaques de déflexion, par une technique connue d'injection orthogonale en appliquant un champ électrique variable entre deux électrodes dans la direction perpendiculaire au faisceau d'ions, ou par tout autre dispositif de pulsation du faisceau d'ions. Le système de dissociation 200 peut être une boîte de collision contenant du gaz permettant la dissociation par collision induite CID (acronyme de Collision Induced Dissociation en langue anglo-saxonne) à haute énergie cinétique, un espace de temps de vol permettant la dissociation spontanée PSD (acronyme de Post Source Decay en langue anglo-saxonne) après augmentation de l'énergie interne de la rnolécule primaire ionisée par absorption de photons dans la source d'ions 100 ou après celle-ci (photodissociation), ou encore tout dispositif de fragmentation des ions primaires. Le dispositif 300 peut être un réflectron, ou bien deux plaques de déflexion avec un champ électrique appliqué entre elles, ou une boîte de collision dans laquelle on applique un potentiel permettant de réaccélérer les fragments chargés dissociés à la sortie de la boîte, ou une combinaison des dispositifs précédents, ou encore tout dispositif où est appliqué un champ électrique ou magnétique permettant de modifier le temps de vol des fragments chargés entre le dispositif 300 et le détecteur d'ions 400, par rapport à celui au temps de vol qu'aurait leur ion primaire parent (par  The pulsation of the ion beam can be carried out by laser pulse, by scanning the continuous ion beam through a slot by a variable electric field applied between two deflection plates, by a known orthogonal injection technique by applying a field variable electric between two electrodes in the direction perpendicular to the ion beam, or by any other ion beam pulsation device. The dissociation system 200 may be a collision box containing gas allowing the high kinetic collision induced collision CID (acronym for Collision Induced Dissociation in Anglo-Saxon), a flight time space allowing spontaneous dissociation PSD ( acronym for Post Source Decay in the English language) after increasing the internal energy of the ionized primary molecule by absorption of photons in the ion source 100 or after it (photodissociation), or any device for fragmentation of primary ions. The device 300 may be a reflectron, or two deflection plates with an electric field applied between them, or a collision box in which a potential is applied to re-accelerate the dissociated charged fragments at the exit of the box, or a combination previous devices, or any device which is applied an electric or magnetic field to change the flight time of the charged fragments between the device 300 and the ion detector 400, compared to the time of flight that would have their parent primary ion (by

17 exemple un dispositif pouvant modifier la vitesse et/ou la trajectoire des fragments chargés). Le détecteur d'ions 400 utilisé peut consister en une galette de microcanaux associée à des anodes constituées de lignes à retard, une galette de microcanaux équipée d'une anode comportant plusieurs pixels indépendants équipés chacun d'une électronique d'acquisition indépendante, ou tout autre type de détecteur d'ions permettant de mesurer simultanément le temps de vol et la position d'arrivée (unidimensionnelle ou bidimensionnelle) sur ce détecteur de chaque fragment détecté.  17 example a device that can change the speed and / or trajectory of charged fragments). The ion detector 400 used may consist of a microchannel slab associated with anodes consisting of delay lines, a microchannel slab equipped with an anode comprising a plurality of independent pixels each equipped with an independent acquisition electronics, or any another type of ion detector for simultaneously measuring the flight time and the arrival position (one-dimensional or two-dimensional) on this detector of each detected fragment.

On va maintenant décrire un exemple non limitatif d'un spectromètre selon l'invention et mettant en oeuvre le procédé de l'invention. Ce spectromètre de masse à temps de vol est illustré sur la figure 3. Il comporte une source d'ions pulsée monochargée 100, un dispositif de dissociation 200, un réflectron 300, un premier détecteur d'ions 400a destiné à détecter des fragments neutres 600 et permettant de mesurer simultanément leur temps de vol et leur position d'arrivée sur le détecteur 400a, et un deuxième détecteur d'ions 400b détectant des fragments chargés 700 et permettant de mesurer simultanément leur temps de vol et leur position d'arrivée sur le détecteur 400b. Comme on peut le voir, le premier détecteur 400a est aligné avec le réflectron 300, le dispositif de dissociation 200 et la source 100, selon un axe principal du spectromètre qui correspond sensiblement à la direction de propagation des fragments neutres 600. Et, le second détecteur 400b est disposé, par rapport au réflectron, de l'autre côté du premier détecteur 400a.  We will now describe a non-limiting example of a spectrometer according to the invention and implementing the method of the invention. This time-of-flight mass spectrometer is illustrated in FIG. 3. It comprises a monocharged pulsed ion source 100, a dissociation device 200, a reflectron 300, a first ion detector 400a intended to detect neutral fragments 600 and simultaneously measuring their flight time and arrival position on the detector 400a, and a second ion detector 400b detecting charged fragments 700 and simultaneously measuring their flight time and their arrival position on the 400b detector. As can be seen, the first detector 400a is aligned with the reflectron 300, the dissociation device 200 and the source 100, along a main axis of the spectrometer which corresponds substantially to the direction of propagation of the neutral fragments 600. And, the second detector 400b is disposed, relative to the reflectron, on the other side of the first detector 400a.

Plus précisément, le deuxième détecteur 400b est disposé du côté de la source 100 et du dispositif de dissociation 200. En effet, ce détecteur 400b doit être agencé pour se trouver sur le passage des fragments chargés 700 dont le temps de vol est modifié dans le réflectron 300 par modification de leur trajectoire respective.  More specifically, the second detector 400b is disposed on the side of the source 100 and the dissociation device 200. Indeed, this detector 400b must be arranged to be in the path of the charged fragments 700 whose flight time is changed in the reflectron 300 by modification of their respective trajectory.

On notera ici que la source d'ions pulsée 100 peut être une source à laser pulsée constituée d'un cible MALDI équipée d'un laser du type Nd:YAG émettant à  It will be noted here that the pulsed ion source 100 may be a pulsed laser source consisting of a MALDI target equipped with a Nd: YAG type laser emitting

18 une longueur d'onde de 355 nm, avec des durées de pulsation inférieures à 600 ps et fonctionnant à une fréquence de pulsation d' l kHz, avec une énergie moyenne par impulsion de 15 J. En outre, la tension d'accélération des ions appliquée sur la cible MALDI est de préférence V0 = 20 kV. L'extraction des ions primaires de la source d'ions est effectuée à énergie cinétique constante, i.e E0(M,Q) = Q V0, (avec M et Q la masse et la charge de l'ion primaire, et V0 est la tension d'accélération des ions). Le dispositif de dissociation 200 est de préférence une boîte de collision contenant du gaz favorisant par CID à haute énergie cinétique la fragmentation métastable spontanée PSD (acronyme de Post Source Decay en langue anglo-saxonne) des ions primaires dans l'espace de temps de vol entre la source MALDI 100 et le réflectron 300. Les ions primaires se dissociant ont été préalablement excités dans la source MALDI par des impulsions lasers avec des densités de puissances supérieures ou égales à 10' W/mz. Les détecteurs 400a et 400b comportent chacun deux galettes de microcanaux superposées et deux plans d'anodes superposés constitués chacun d'une ligne à retard.  A wavelength of 355 nm, with pulsation times less than 600 ps and operating at a pulse frequency of 1 kHz, with an average energy per pulse of 15 J. In addition, the acceleration voltage of ions applied to the MALDI target is preferably V0 = 20 kV. The extraction of the primary ions from the ion source is carried out at constant kinetic energy, ie E0 (M, Q) = Q V0, (with M and Q the mass and the charge of the primary ion, and V0 is the ion acceleration voltage). The dissociation device 200 is preferably a collision box containing high kinetic energy CID-promoting gas the spontaneous metastable PSD fragment (fragmentation of Post Source Decay in English language) of primary ions in the flight time space. The dissociating primary ions were previously excited in the MALDI source by laser pulses with power densities greater than or equal to 10 W / m 2. The detectors 400a and 400b each comprise two superimposed microchannel plates and two superimposed anode planes each consisting of a delay line.

Ces deux plans permettent de mesurer la position d'arrivée bidimensionnelle (X,Y) de chaque ion sur les galettes de microcanaux. A cet égard, cette mesure est mise en oeuvre de la façon suivante. Un ion ayant atteint l'entrée d'un canal de la partie supérieure de la galette de microcanaux, produit une avalanche d'électrons à la sortie de cette galette.  These two planes make it possible to measure the bidimensional arrival position (X, Y) of each ion on the microchannel patties. In this respect, this measure is implemented as follows. An ion having reached the inlet of a channel of the upper part of the microchannel slab, produces an avalanche of electrons at the exit of this slab.

Une partie des électrons produits est collectée par la ligne à retard. La position d'arrivée de chaque ion détecté est alors déterminée en mesurant la différence de temps d'arrivée à chaque extrémité de la ligne à retard, par rapport à un signal non retardé produit par une partie de l'avalanche d'électrons. Le signal non retardé est par exemple détecté par une grille positionnée avant les plans de lignes à retard.  Part of the electrons produced is collected by the delay line. The arrival position of each detected ion is then determined by measuring the arrival time difference at each end of the delay line, relative to an undelayed signal produced by a portion of the electron avalanche. The non-delayed signal is for example detected by a grid positioned before the delay line planes.

19 Ce signal permet également de mesurer le temps de vol de l'ion détecté. Chaque plan de ligne à retard permet de déterminer la position d'arrivée unidimensionnelle de chaque ion. Par suite, les deux plans permettent de mesurer la position d'arrivée bidimensionnelle (X,Y) de l'ion sur le détecteur. On notera également que chaque ligne à retard est équipée de deux électroniques d'acquisition identiques mesurant le signal à chaque extrémité de chaque ligne à retard. Un canal électronique d'acquisition supplémentaire est utilisé pour le signal non retardé. Le détecteur est donc équipé d'au moins cinq canaux d'électroniques d'acquisition constitués d'un amplificateur, d'un discriminateur à fraction constante et d'un convertisseur digital temporel (TDC). La résolution en position du détecteur dépend des caractéristiques du convertisseur digital temporel TDC utilisé. Les résolutions en position obtenues avec ce type de détecteurs sont inférieures à 100 m. Ils sont capables de fonctionner en comptage individuel d'ions jusqu'à des taux de comptage de 1 MHz.  This signal also makes it possible to measure the flight time of the detected ion. Each delay line plane makes it possible to determine the one-dimensional arrival position of each ion. As a result, the two planes make it possible to measure the two-dimensional arrival position (X, Y) of the ion on the detector. It will also be noted that each delay line is equipped with two identical acquisition electronics measuring the signal at each end of each delay line. An additional acquisition electronics channel is used for the undelayed signal. The detector is therefore equipped with at least five channels of acquisition electronics consisting of an amplifier, a constant fraction discriminator and a digital time converter (TDC). The resolution in position of the detector depends on the characteristics of the digital time converter TDC used. The positional resolutions obtained with this type of detector are less than 100 m. They are capable of operating in single ion counting up to counting rates of 1 MHz.

Le dispositif 300 utilisé dans cet exemple peut être soit un réflectron à un étage soit un réflectron à champ courbé, ce dernier étant connu en langue anglo-saxonne par la désignation Curved Field Reflectron . Le spectromètre selon l'invention décrit ci-dessus met en oeuvre le procédé de l'invention de la manière suivante.  The device 300 used in this example may be either a single stage reflectron or a curved field reflectron, the latter being known in the English language by the Curved Field Reflectron designation. The spectrometer according to the invention described above implements the method of the invention as follows.

Les ions primaires pénètrent dans l'espace de temps vol entre la source d'ions pulsée 100 et le réflectron 300 avec une énergie cinétique moyenne E0(M,Q) = Q V0, où Q est la charge de l'ion primaire de masse M. Une partie de ces ions primaires est dissociée dans le dispositif de dissociation 200.  The primary ions enter the flight time space between the pulsed ion source 100 and the reflectron 300 with a mean kinetic energy E0 (M, Q) = Q V0, where Q is the charge of the mass primary ion M. A portion of these primary ions is dissociated in the dissociation device 200.

Les fragments neutres et chargés produits conservent sensiblement la vitesse et la direction de leur ion primaire parent jusqu'à l'entrée du réflectron 300.  The neutral and charged fragments produced substantially retain the speed and direction of their parent primary ion to the input of the reflectron 300.

20 De même, les fragments neutres conservent sensiblement la vitesse et la direction de leurs ions primaires parents entre l'entrée du réflectron 300 et le détecteur d'ions 400a où ils sont détectés. En pénétrant dans le réflectron 300, un fragment chargé provenant de la dissociation du même ion primaire parent est repoussé par le champ électrique vers le détecteur d'ions 400b. La longueur de pénétration dans le volume du réflectron 300 d'un fragment chargé dépend de sa masse et est inférieure à celle de son ion primaire parent. On mesure le temps de vol et la position d'arrivée sur le détecteur d'ions 400a de chaque fragment neutre. On mesure en outre le temps de vol et la position d'arrivée sur le détecteur d'ions 400b de chaque fragment chargé. Le temps de vol de chaque fragment neutre permet sans difficulté de déterminer approximativement à la fois sa vitesse, celle de l'ion primaire parent, et celle du fragment chargé censé être associé lorsqu'il est entré dans le réflectron 300. La mesure de la position d'arrivée sur le détecteur d'ions 400a de chaque fragment neutre permet quant à elle de déterminer approximativement la trajectoire de ce fragment entre la source d'ions pulsée 100 et le détecteur d'ions 400a, et par suite la position et la trajectoire entre la source d'ions pulsée 100 jusqu'à l'entrée du réflectron 300 du fragment chargé censé être associé. Pour chaque fragment chargé choisi, on va alors déterminer un ensemble de trajectoires possibles dans le réflectron 300. Ces trajectoires sont estimées en combinant la mesure de sa position sur le détecteur 400b audites positions et auxdites trajectoires déterminées jusqu'à l'entrée du réflectron 300. Ensuite, à partir des vitesses à l'entrée du réflectron 300 des fragments chargés, lesquelles rappelons-le ont été déterminées, et à partir desdites trajectoires possibles, on estime un ensemble de temps de vol possibles pour le fragment chargé choisi. On notera que chaque temps de vol possible correspond à une trajectoire et une vitesse possibles.  Similarly, the neutral fragments substantially retain the velocity and direction of their parent primary ions between the input of the reflectron 300 and the ion detector 400a where they are detected. Upon entering the reflectron 300, a charged fragment from the dissociation of the same parent primary ion is repelled by the electric field to the ion detector 400b. The length of penetration into the volume of the reflectron 300 of a charged fragment depends on its mass and is less than that of its parent primary ion. The flight time and the arrival position are measured on the ion detector 400a of each neutral fragment. In addition, the flight time and the arrival position are measured on the ion detector 400b of each charged fragment. The flight time of each neutral fragment makes it easy to determine both its speed, that of the parent primary ion, and that of the charged fragment supposed to be associated when it entered the reflectron 300. The measurement of the arrival position on the ion detector 400a of each neutral fragment makes it possible to determine approximately the trajectory of this fragment between the pulsed ion source 100 and the ion detector 400a, and consequently the position and the path from the pulsed ion source 100 to the input of the reflectron 300 of the charged fragment to be associated. For each charged fragment chosen, we will then determine a set of possible trajectories in the reflectron 300. These trajectories are estimated by combining the measurement of its position on the detector 400b audites positions and said determined paths to the input of the reflectron 300 Then, from the velocities at the input of the reflectron 300 charged fragments, which recall it have been determined, and from said possible trajectories, it is estimated a set of possible flight times for the selected charged fragment. It should be noted that each possible flight time corresponds to a possible trajectory and speed.

21 Par comparaison du temps de vol mesuré du fragment choisi aux différents temps de vol dans cet ensemble, on détermine quelle est la trajectoire et la vitesse dudit fragment choisi dans l'ensemble. Puis, on déduit quel fragment neutre provenant du même événement de dissociation doit être associé au fragment chargé choisi. Ainsi, le fragment neutre provenant du même événement de dissociation qu'un fragment chargé choisi est le fragment neutre dont la vitesse à l'entrée du réflectron 300 et la trajectoire conduisent au temps de vol mesuré dudit fragment chargé choisi. Comme décrit précédemment, l'identification de chaque paire ainsi réalisée permet alors, par une méthode classique ou du type de l'invention présentée plus haut et consistant à produire un spectre tridimensionnel, d'obtenir tous les spectres de dissociation des molécules analysées. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée à la forme de réalisation décrite ci-dessus et représentée sur les dessins.  By comparing the measured flight time of the fragment chosen at the different flight times in this set, it is determined what is the trajectory and the speed of said fragment chosen in the set. Then, it is deduced which neutral fragment from the same dissociation event must be associated with the selected charged fragment. Thus, the neutral fragment originating from the same dissociation event that a charged fragment chosen is the neutral fragment whose speed at the input of the reflectron 300 and the trajectory lead to the measured flight time of said selected charged fragment. As described above, the identification of each pair thus produced then makes it possible, by a conventional method or of the type of the invention presented above and consisting in producing a three-dimensional spectrum, to obtain all the dissociation spectra of the analyzed molecules. Of course, the present invention is not limited to the embodiment described above and shown in the drawings.

Par ailleurs, l'homme du métier comprendra que l'invention offre d'autres avantages que ceux mentionnés ci-dessus. En particulier, la production d'un spectre de masse primaire à haute résolution avec le réflectron sans dissociation permet non seulement de mesurer les masses primaires avec précision et également d'éliminer le bruit de fond des ions primaires non dissociés, et ce par l'identification de leur temps de vol qui est différent de celui des fragments chargés. 5 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] J.D. Pinston et al, Rev. Sci.Instrum., 57 (4), (1983), p.583. C. G. Enke et al, US Patent 4,472,631 (1984). [2] S. Della-Negra and Y. Leybec, Anal. Chem., 57 (11), (1985), p. 2035. K.G. Standing et al, Anal. Instrumen., 16, (1987), p; 173. R.J. Conzemius US patent 4,894,536 (1990).  On the other hand, those skilled in the art will understand that the invention offers other advantages than those mentioned above. In particular, the production of a high-resolution primary mass spectrum with the non-dissociation reflectron not only makes it possible to measure the primary masses accurately and also to eliminate the background noise of the undissociated primary ions, and this by means of identification of their flight time which is different from that of the loaded fragments. BIBLIOGRAPHIC REFERENCES [1] J.D. Pinston et al, Rev. Sci.Instrum., 57 (4), (1983), p.583. C. G. Enke et al, US Patent 4,472,631 (1984). [2] S. Della-Negra and Y. Leybec, Anal. Chem., 57 (11), (1985), p. 2035. K. G. Standing et al., Anal. Instrumen., 16, (1987), p; 173. R.J. Conzemius US Patent 4,894,536 (1990).

10 [3] Alderdice et al, US patent 5,206,508 (1993).  [3] Alderdice et al, US Patent 5,206,508 (1993).

[4] R.H. Bateman, J. M. Brown, D. J. Kenny, US patent 2005/0098721 Al (2005). 15 [5] C. G. Enke, patent PCT/US2004/008424.  [4] R. H. Bateman, J.M. Brown, D.J. Kenny, US Patent 2005/0098721 A1 (2005). [5] C. G. Enke, patent PCT / US2004 / 008424.

Claims (9)

REVENDICATIONS 1) Procédé de spectrométrie de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire comportant une étape d'ionisation de molécules qui, ionisées, donnent respectivement des ions primaires monochargés, caractérisé en ce qu'il comporte en outre les étapes suivantes : - on dissocie au moins une partie des ions primaires monochargés de sorte à obtenir, pour chacun d'entre eux, un fragment neutre et un fragment chargé formant ensemble une paire de fragments, - on applique un champ électrique et/ou magnétique prédéterminé sur les paires de fragments au moyen d'un dispositif pour modifier, en fonction de leur masse, des temps de vol des fragments chargés entre une entrée de ce dispositif et au moins un détecteur, - on détermine le temps de vol ainsi que la position d'arrivée sur le ou les détecteurs de tous les fragments neutres et chargés, puis -on identifie chacune des paires de fragments sur la base d'un critère faisant intervenir les positions mesurées et les temps de vol mesurés des paires de fragments neutres et chargés arrivés au niveau du ou des détecteurs, de sorte à pouvoir fournir différents spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse.  1) Tandem flight time mass spectrometry method without primary mass selection comprising a step of ionization of molecules which, ionized, respectively give primary ions unloaded, characterized in that it further comprises the following steps: at least a portion of the unipolarized primary ions are dissociated so as to obtain, for each of them, a neutral fragment and a charged fragment together forming a pair of fragments, a predetermined electric and / or magnetic field is applied to the pairs of fragments by means of a device for modifying, as a function of their mass, the flight times of the charged fragments between an input of this device and at least one detector, - the flight time as well as the position of arrival on the detector (s) of all neutral and charged fragments, then each pair of fragments is identified on the basis of a criterion involving the measured positions es and flight time measured pairs of neutral fragments and loaded reached the level of the detector, so as to provide different dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which originate from the dissociation of the primary of the same mass ions. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans l'étape d'identification, on détermine une trajectoire de chaque fragment des paires de fragments entre l'entrée dudit dispositif et le ou les détecteurs à l'aide de la détermination de sa position sur le ou les détecteurs.  2) Method according to claim 1, characterized in that, in the identification step, determining a trajectory of each fragment of the pairs of fragments between the input of said device and the detector or detectors using the determination its position on the detector (s). 3) Procédé selon la revendication précédente, caractérisé en ce que, dans l'étape d'identification, on détermine une vitesse de chaque fragment des paires de fragments entre l'entrée dudit dispositif et le ou les détecteurs à l'aide de la détermination de son temps de vol. 24  3) Method according to the preceding claim, characterized in that, in the identification step, determining a speed of each fragment of the pairs of fragments between the input of said device and the detector or detectors using the determination of his flight time. 24 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte en outre une étape où l'on produit un spectre tridimensionnel des paires de fragments identifiées, ce spectre comportant d'une part deux axes représentant respectivement les temps de vol mesurés des fragments neutres et des fragment chargés, et d'autre part un troisième axe représentant une occurrence de détection des paires de fragments sur le ou les détecteurs.  4) Method according to claim 1, characterized in that it further comprises a step of producing a three-dimensional spectrum of identified pairs of fragments, this spectrum comprising on the one hand two axes respectively representing the measured flight times of the Neutral fragments and charged fragment, and on the other hand a third axis representing an occurrence of detecting pairs of fragments on the detector (s). 5) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que, pour fournir les spectres de dissociation, on identifie dans le spectre tridimensionnel les couples de fragments dont les occurrences présentent des maxima généralement alignés sur une droite parallèle à l'axe représentant les temps de vol des fragments chargés, et caractéristique d'une masse identique des ions primaires.  5) Method according to claim 4, characterized in that, to provide the dissociation spectra, identifying in the three-dimensional spectrum pairs of fragments whose occurrences have maxima generally aligned on a line parallel to the axis representing the times of charged fragments, and characteristic of an identical mass of primary ions. 6) Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on utilise deux détecteurs pour détecter les fragments neutres et les fragments chargés, respectivement.  6) Method according to one of the preceding claims, characterized in that two detectors are used to detect neutral fragments and charged fragments, respectively. 7) Spectromètre de masse à temps de vol en tandem sans sélection de masse primaire comportant des moyens d'ionisation de molécules, des moyens de dissociation d'ions primaires monochargés issus de ces molécules ionisées aptes à transformer chaque ion primaire en un fragment neutre et un fragment chargé formant paire de fragments, un dispositif d'application d'un champ électrique et/ou magnétique sur tous les fragments apte à modifier, en fonction de leur masse, des temps de vol des fragments chargés entre une entrée dudit dispositif et au moins un détecteur du spectromètre sur lequel arrivent tous les fragments, caractérisé en ce que : - le ou les détecteurs sont aptes à déterminer le temps de vol et la position de détection de chaque fragment neutre et chaque fragment chargé qu'il(s) détecte(nt), - le spectromètre comporte en outre des moyens de différentiation de chacune des paires de fragments neutres et chargés sur la base d'un critère faisant intervenir les positions mesurées et les temps de vols mesurés des fragments détectés, de sorte à 5 1025 pouvoir fournir différents spectres de dissociation définis chacun comme comprenant les fragments chargés qui proviennent de la dissociation des ions primaires de même masse.  7) Tandem flight time mass spectrometer without primary mass selection comprising means for ionizing molecules, means for dissociation of primary ions unloaded from these ionized molecules able to transform each primary ion into a neutral fragment and a charged fragment forming a pair of fragments, a device for applying an electric and / or magnetic field to all the fragments able to modify, as a function of their mass, the flight times of the charged fragments between an input of said device and the less a detector of the spectrometer on which all the fragments arrive, characterized in that: the detector or detectors are able to determine the flight time and the detection position of each neutral fragment and each charged fragment that they detect (nt) - the spectrometer further comprises means for differentiating each pair of neutral and charged fragments on the basis of a criterion involving the measured positions and the measured flight times of the detected fragments, so as to be able to provide different dissociation spectra each defined as comprising the charged fragments which come from the dissociation of primary ions of the same mass. 8) Spectromètre de masse selon la revendication 7, caractérisé en ce que les moyens de différentiation sont aptes à produire un spectre tridimensionnel des paires de fragments différentiées, ce spectre comportant d'une part deux axes représentant respectivement les temps de vol mesurés des fragments neutres et d'autre part une occurrence de détection des couples de fragments sur le ou les détecteurs.  8) mass spectrometer according to claim 7, characterized in that the differentiation means are capable of producing a three-dimensional spectrum of differentiated fragment pairs, this spectrum comprising on the one hand two axes respectively representing the measured flight times of the neutral fragments and secondly an occurrence of detecting pairs of fragments on the detector (s). 9) Spectromètre de masse selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comporte deux détecteurs pour détecter les fragments neutres et les fragments chargés, respectivement.  9) mass spectrometer according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises two detectors for detecting neutral fragments and charged fragments, respectively.
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