FR2860720A1 - NOVEL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING XEROSTOMY AND SIMILAR DISEASES - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutiqueElle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter la xérostomie dans la sphère bucco-pharyngée, dont le principe actif est de l'huile d'onagre (Oenothéra lamarkiana L.) associée ou non à d'autres huiles et/ou à des excipients ou des véhicules appropriés pour la voie bucco-pharyngée.Utilisation à raison d'une à trois prises par jour pour le traitement de la xérostomie.The present invention relates to the field of therapeutic chemistry. More particularly, it relates to novel pharmaceutical compositions intended to treat xerostomia in the bucco-pharyngeal sphere, the active principle of which is evening primrose oil (Oenothera lamarkiana L.). associated or not with other oils and / or excipients or vehicles suitable for the oral and pharyngeal route.Use at the rate of one to three doses per day for the treatment of xerostomia.

Description

Nouvelles compositions pharmaceutiques pour traiter la Xérostomie etNovel pharmaceutical compositions for treating Xerostomia and

maladies similaires similar diseases

La présente invention se rapporte au domaine de la chi-5 mie thérapeutique.  The present invention relates to the field of therapeutic chemotherapy.

Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à traiter la xérostomie par voiebucco-pharyngée.  More particularly, it relates to novel pharmaceutical compositions for treating xerostomia by buccopharyngeal route.

Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles composi- tions pharmaceutiques destinées à lutter contre l'hyposialie caractérisées en ce qu'elles contiennent une huile végétale associée ou mélangée à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés pour la sphère bucco-pharyngée.  It specifically relates to novel pharmaceutical compositions for the control of hyposialia characterized in that they contain a vegetable oil associated or mixed with one or more excipients or vehicles suitable for the bucco-pharyngeal sphere.

L'hyposialie, et en particulier la xérostomie, est un trou- ble de la sécrétion des cellules glandulaires exocrines, qui entraîne la sécheresse de la sphère buccale. Un des symptômes les mieux caractérisés de l'hyposialie est le syndrome de Sjôgren qui est du à l'infiltration de cellules inflammatoires dans les acini des glandes exocrines et au-tour du conduit excrétoire. Il en résulte une destruction et une atrophie des acini, et des cellules épithéliales du conduit. Les symptômes typique de cette maladie consistent en un état de sécheresse générale des muqueuses, et en particulier de sécheresse du conduit respiratoire qui conduit à des infections des poumons et parfois à d'autres perturbations graves comme la pneumonie.  Hyposialia, and in particular xerostomia, is a disturbance of the secretion of exocrine glandular cells, which causes the dryness of the oral sphere. One of the best characterized symptoms of hyposialia is Sjögren's syndrome, which is due to the infiltration of inflammatory cells into the acini of the exocrine glands and around the excretory duct. This results in destruction and atrophy of acini, and epithelial cells of the duct. The typical symptoms of this disease consist of a state of general dryness of the mucous membranes, and in particular dryness of the respiratory tract which leads to infections of the lungs and sometimes to other serious disturbances such as pneumonia.

Une autre manifestation de l'hyposialie réside dans la difficulté de la mastication et surtout de la déglutition.  Another manifestation of hyposialie lies in the difficulty of chewing and especially of swallowing.

L'hyposialie du fait d'une diminution de la sécrétion salivaire provoque la sécheresse des lèvres et de la cavité buccale. Elle cause également une sensation de soif, de la xérose de la tunique mu- queuse de la bouche, de l'urticaire et de la dyspepsie.  Hyposialy due to a decrease in salivary secretion causes dryness of the lips and the oral cavity. It also causes a sensation of thirst, xerosis of the mucous membrane of the mouth, hives and dyspepsia.

Une autre conséquence de l'hyposialie consiste dans le fait que chez les sujets présentant le syndrome de la bouche sèche, les aliments inévitablement demeurent dans la cavité buccale sans être déglutis et peuvent entraîner des caries dentaires.  Another consequence of hyposialia is that in subjects with dry mouth syndrome, food inevitably remains in the oral cavity without swallowing and can lead to dental caries.

On connaît une multiplicité de facteurs étiologiques qui ont été considérés comme responsables du syndrome de la bouche sèche. Par exemple, les facteurs systémiques comprennent: - les maladies fébriles, la déshydratation, les endocrinopathies (myxoedèmes, maladie de Basedow, le diabète), les troubles du métabolisme (diabète, urémie, cirrhose hépatique), les carences en vitamines A, les carences en vitamines B, o les maladies auto-immunes comme le syndrome de Sjôgren, la sclérodermie progressive, etc..., les anémies de privation, les saignements - et surtout le vieillissement.  A multiplicity of etiological factors are known to be responsible for the dry mouth syndrome. For example, systemic factors include: - febrile illnesses, dehydration, endocrinopathies (myxedema, Graves' disease, diabetes), metabolic disorders (diabetes, uremia, liver cirrhosis), vitamin A deficiencies, deficiencies B vitamins, autoimmune diseases such as Sjögren's syndrome, progressive scleroderma, etc ..., anemia deprivation, bleeding - and especially aging.

L'hyposialie peut également être provoquée par l'administration de certains médicaments, comme les parasympathomimétiques. Ces effets, provoqués par l'atropine, l'hyoscine ou la scopolamine, sont bien connus.  Hyposialism can also be caused by the administration of certain drugs, such as parasympathomimetics. These effects, caused by atropine, hyoscine or scopolamine, are well known.

Des facteurs locaux peuvent affecter la salivation comme par exemple une atrophie des glandes salivaire, des séquelles de radio- thérapie du maxillaire ou une malformation des maxillaires.  Local factors may affect salivation, such as salivary gland atrophy, maxillary radiotherapy sequelae, or maxillary malformation.

Normalement, un sujet en bonne santé produit de 1 à 1,5 litre de salive chaque jour par l'intermédiaire d'une paire de glandes salivaires principales, gauche et droite, formées de trois parties: glandes parotides, glandes sub-mandibulaires, et glandes sublinguales.  Normally, a healthy subject produces 1 to 1.5 liters of saliva each day through a pair of main salivary glands, left and right, consisting of three parts: parotid glands, sub-mandibular glands, and sublingual glands.

La qualité de la salive produite par ces différentes glandes peut varier sensiblement et il en résulte des variations de viscosité liées 30 à une teneur en eau variable.  The quality of the saliva produced by these different glands can vary substantially and viscosity variations result due to variable water content.

La composition de la salive est variable selon son origine, et son degré de fluidité dépend des glandes salivaires qui la sécrète.  The composition of the saliva is variable according to its origin, and its degree of fluidity depends on the salivary glands which secrete it.

Par contre, l'effet des parasympathomimétiques est global en ce qu'il supprime toute forme de salivation.  On the other hand, the effect of parasympathomimetics is global in that it suppresses any form of salivation.

L'absence de salivation est un symptôme très pénible qui empêche sensiblement les possibilités d'élocution et surtout les possibilités de déglutition sans absorber en même temps des volumes importants de liquide.  The absence of salivation is a very painful symptom that substantially prevents speech possibilities and especially the possibility of swallowing without absorbing large volumes of liquid at the same time.

Jusqu'ici, le traitement de la xérostomie a été d'utiliser des acides gras comme l'acide linoléique, l'acide arachidonique, l'acide alphalinolénique, l'acide eicosa pentaenoïque ou l'acide docosahexanoïque. Ceci laisse penser que le facteur important de leur activité réside ans le taux de transformation en prostaglandine du type I (PG1), de type II (PG2) ou en leucotriènes (LT1) ou (LT5).  So far, the treatment of xerostomia has been to use fatty acids such as linoleic acid, arachidonic acid, alphalinolenic acid, eicosa pentaenoic acid or docosahexanoic acid. This suggests that the important factor in their activity is the rate of transformation into prostaglandin type I (PG1), type II (PG2) or leukotrienes (LT1) or (LT5).

La présente invention se propose de combattre et d'empêcher cette absence de sécrétion salivaire.  The present invention proposes to combat and prevent this absence of salivary secretion.

A cette fin, la Demanderesse a trouvé qu'il était possible de maintenir, et même d'augmenter, la sécrétion salivaire en adminis- trant à des sujets présentant des troubles de la sécrétion salivaire une préparation contenant de l'huile d'onagre (Oenothera lamarckiana L). L'huile d'onagre est administrée telle quelle ou dispersée dans un véhicule liquide ou solide de façon a ce que son ingestion ou son administration soit facilitée.  To this end, the Applicant has found that it is possible to maintain and even increase salivary secretion by administering to salivary-secreting subjects a preparation containing evening primrose oil ( Oenothera lamarckiana L). Evening primrose oil is administered as is or dispersed in a liquid or solid vehicle so that ingestion or administration is facilitated.

L'invention concerne donc des compositions pharmaceutiques destinées à la sphère bucco-pharyngée renfermant de l'huile d'onagre, associée ou non à des huiles végétales riches en acides gras poly-insaturés. On pourra citer à cet effet: l'huile de jojoba, - l'huile de bourrache, l'huile de noisette, l'huile de pépin de cassis ou de groseilles, l'huile de pépins de kiwis, qui chacune renferme de 10 à 30 % ou plus d'acides gras poly-30 insaturés.  The invention thus relates to pharmaceutical compositions intended for the bucco-pharyngeal sphere containing evening primrose oil, whether or not associated with vegetable oils rich in polyunsaturated fatty acids. To this end, we can cite jojoba oil, borage oil, hazelnut oil, blackcurrant seed or currant seed oil, and kiwifruit seed oil, each of which contains 10 30% or more of polyunsaturated fatty acids.

La forme préférée d'administration est la présentation en capsules molles contenant de 400 à 800 mg d'huile d'onagre et de préférence 500 mg. L'huile d'onagre peut également être absorbée sur des supports solides comme une argile telle que la bentonite ou sur de la silice colloïdale comme Aérosil 200 ou Aérosil 400.  The preferred form of administration is soft capsule presentation containing from 400 to 800 mg of evening primrose oil and preferably 500 mg. Evening primrose oil can also be absorbed on solid supports such as clay such as bentonite or on colloidal silica such as Aerosil 200 or Aerosil 400.

Si nécessaire, les capsules peuvent être enduites d'un revêtement gastrorésistant.  If necessary, the capsules may be coated with a gastroresistant coating.

L'huile d'onagre peut également être dispersée dans un véhicule liquide additionné ou non d'agent émulsionnant comme des phospholipides d'oeuf. Ainsi, on pourra administrer l'huile d'onagre sous forme de lait, d'émulsions eau dans l'huile ou huile dans l'eau. Une telle émulsion peut être édulcorée, aromatisée ou additionnée d'agent de sapidité. Un agent édulcorant utile peut être par exemple l'acésulfame ou le sorbitol. Un agent d'aromatisation sera par exemple le baume de To- lu, le Benjoin ou la teinture de Cannelle, l'essence d'orange, de mandarine, ou de citron, de manière à conférer à cette émulsion un arôme discret mais perceptible. L'agent de sapidité pourra être la naringine, l'hespéridine.  Evening primrose oil may also be dispersed in a liquid vehicle, with or without an emulsifier, such as egg phospholipids. Thus, evening primrose oil can be administered in the form of milk, water-in-oil or oil-in-water emulsions. Such an emulsion may be sweetened, flavored or added with a flavoring agent. A useful sweetening agent may be, for example, acesulfame or sorbitol. An aromatizing agent will be, for example, Tulli balm, benzoin or cinnamon tincture, orange, mandarin or lemon essence, so as to give this emulsion a discrete but noticeable aroma. The flavoring agent may be naringine, hesperidin.

Les émulsions pourront, en cas de besoin, être colorées et 15 les colorants d'origine naturelle tels que les flavones, l'alizarine ou le rouge de betterave, l'huile de bixine, sont préférés.  The emulsions may, if necessary, be colored and naturally occurring dyes such as flavones, alizarin or beetroot red, bixin oil, are preferred.

L'administration se fera à raison de 800 à 1 200 mg d'huile d'onagre par jour en une à trois administration(s). La dose optimale est de deux capsules par jour contenant chacune 500 mg d'huile d'onagre.  The administration will be at 800 to 1200 mg of evening primrose oil in one to three administration (s). The optimal dose is two capsules per day each containing 500 mg of evening primrose oil.

La durée du traitement est d'un mois environ et son efficacité est contrôlée par la mesure de la sécrétion salivaire. La mesure de la sécrétion salivaire se fera au début de l'administration puis au bout de quinze jours et enfin au terme (28 jours) de l'administration.  The duration of treatment is about one month and its effectiveness is controlled by the measurement of salivary secretion. The measurement of salivary secretion will be done at the beginning of the administration then at the end of fifteen days and finally at the end (28 days) of the administration.

L'appréciation de l'efficacité du traitement se fera égale-ment par des critères subjectifs, notamment en déterminant les sensations des patients.  The evaluation of the effectiveness of the treatment will also be done by subjective criteria, in particular by determining the sensations of the patients.

Les résultats obtenus montrent que, déjà, au bout de dix jours, la sécrétion salivaire est notablement augmentée. Au bout d'un 30 mois, elle peut, en moyenne, doubler passant ainsi d'une sécrétion de 1,08 ml à 2,22 ml (soit 105,55 %).  The results obtained show that, already after ten days, the salivary secretion is significantly increased. After one month, it can, on average, double, thus passing from a secretion of 1.08 ml to 2.22 ml (105.55%).

En définitive, les préparations selon l'invention sont efficaces pour combattre le syndrome de la bouche sèche.  Ultimately, the preparations according to the invention are effective in combating dry mouth syndrome.

Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toute-fois la limiter:  The following examples illustrate the invention, without however limiting it:

EXEMPLE IEXAMPLE I

Capsules molles d'huile d'onagre Huile d'onagre 100 g Huile de paraffine fluide 10 g Pour 200 capsules contenant chacune 0,500 g d'huile d'onagre  Soft capsules of evening primrose oil Evening primrose oil 100 g Liquid paraffin oil 10 g For 200 capsules each containing 0.500 g of evening primrose oil

EXEMPLE IIEXAMPLE II

Emulsion à base d'huile d'onagre Huile d'onagre 10 g Phospholipides d'oeuf purifiés 1,2 g Glycérol 1,87 g Hydroxyde de sodium qsp pH8 Agent de conservation 0,02 g Eau purifiée qsp 100 g On obtient ainsi un lait contenant 10 % d'huile d'onagre Ce lait peut être pulvérisé à l'aide d'un flacon-pompe sous pression d'air dans la gorge ou l'arrière gorge en utilisant un embout appropriée.  Evening Primrose Oil Emulsion Evening Primrose Oil 10 g Purified Egg Phospholipids 1.2 g Glycerol 1.87 g Sodium Hydroxide qs pH8 Preservative 0.02 g Purified water qs 100 g milk containing 10% evening primrose oil This milk can be sprayed using a pump-pressure bottle under air pressure into the throat or throat using a suitable tip.

EXEMPLE IIIEXAMPLE III

Gelée à base d'huile d'onagre Huile d'onagre 20 g Gomme Guar 4 g Eau purifiée 120 g Silice colloïdale 1 g Arôme framboise qs On obtient ainsi un gel fluide contenant 1 g d'huile d'onagre pour une cuillère à soupe.  Evening primrose oil based gel Evening primrose oil 20 g Guar gum 4 g Purified water 120 g Colloidal silica 1 g Raspberry flavor qs A fluid gel containing 1 g of evening primrose oil for a tablespoon .

Claims (12)

REVENDICATIONS 1 ) Compositions pharmaceutiques destinées à traiter la Xérostomie, dans la sphère bucco-pharyngée caractérisées en ce qu' elles contiennent de l'huile d'onagre (Oenothera lamarckiana L.).  1) Pharmaceutical compositions for treating Xerostomia, in the bucco-pharyngeal sphere, characterized in that they contain evening primrose oil (Oenothera lamarckiana L.). 2 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'huile d'onagre est associée ou mélangée à un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés pour la sphère bucco-pharyngée.  2) Pharmaceutical compositions according to claim 1, characterized in that the evening primrose oil is associated or mixed with one or more excipients or vehicles suitable for the bucco-pharyngeal sphere. 3 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendications 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu' elles sont présentes sous l'une des formes appropriées pour la voie orale.  3) Pharmaceutical compositions according to claim 1 or claim 2, characterized in that they are present in one of the forms suitable for the oral route. 4 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la reven-20 dication 2, caractérisées en ce qu' elles sont conditionnées sous forme de capsules molles.  4) Pharmaceutical compositions according to claim 1 or claim 2, characterized in that they are packaged in the form of soft capsules. 5 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, 25 caractérisées en ce que les capsules molles renferment de 400 à 800 mg d'huile d'onagre.  5) Pharmaceutical compositions according to claim 3, characterized in that the soft capsules contain from 400 to 800 mg of evening primrose oil. 6 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce que les capsules molles renferment 500 mg d'huile 30 d'onagre.  6) Pharmaceutical compositions according to claim 3, characterized in that the soft capsules contain 500 mg of evening primrose oil. 7 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées en ce que l'huile d'onagre est dispersée dans un véhicule liquide ou solide.  7) Pharmaceutical compositions according to claim 1 or claim 2, characterized in that the evening primrose oil is dispersed in a liquid or solid vehicle. 8 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquelles l'huile d'onagre est dispersée dans un véhicule liquide, 5 additionné ou non d'un agent émulsionnant.  8) Pharmaceutical compositions according to claim 1 or claim 2, wherein the evening primrose oil is dispersed in a liquid vehicle, with or without an emulsifying agent. 9 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lesquelles Io l'huile d'onagre est dispersée sous forme de lait, d'émulsion huile dans l'eau ou eau dans l'huile.  9) Pharmaceutical compositions according to claim 1 or claim 2, wherein the evening primrose oil is dispersed in the form of milk, oil-in-water emulsion or water-in-oil. 10 ) Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8, caractérisées en ce que les émulsions peuvent être additionnées d'un agent édulcorant, d'un agent d'aromatisation et/ ou d'un agent de sapidité.  10) Pharmaceutical compositions according to claim 8, characterized in that the emulsions may be supplemented with a sweetening agent, an aromatizing agent and / or a flavoring agent. 11 ) Compositions pharmaceutiques selon l'un des revendications précédentes, caractérisées en ce que les émulsions sont destinées à être pulvérisées sur les muqueuses à l'aide d'un flacon pompe.  11) Pharmaceutical compositions according to one of the preceding claims, characterized in that the emulsions are intended to be sprayed on the mucous membranes using a pump bottle. 12 ) Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications pré-25 cédentes, caractérisées en ce que la dose contenue dans chaque prise unitaire permet l'administration quotidienne de 800 à 1 200 mg d'huile d'onagre, répartie en une à trois prises.  12) Pharmaceutical compositions according to one of the preceding claims, characterized in that the dose contained in each unit dose allows the daily administration of 800 to 1200 mg of evening primrose oil, divided into one to three doses .
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