New! View global litigation for patent families

FR2830450A1 - Ophthalmic composition including aqueous phase, for use e.g. as artificial lachrymal fluid or drug delivery vehicle, containing uncharged or positively or negatively charged dendrimer to ensure retention on the cornea - Google Patents

Ophthalmic composition including aqueous phase, for use e.g. as artificial lachrymal fluid or drug delivery vehicle, containing uncharged or positively or negatively charged dendrimer to ensure retention on the cornea Download PDF

Info

Publication number
FR2830450A1
FR2830450A1 FR0112986A FR0112986A FR2830450A1 FR 2830450 A1 FR2830450 A1 FR 2830450A1 FR 0112986 A FR0112986 A FR 0112986A FR 0112986 A FR0112986 A FR 0112986A FR 2830450 A1 FR2830450 A1 FR 2830450A1
Authority
FR
Grant status
Application
Patent type
Prior art keywords
uncharged
positively
ophthalmic
negatively
charged
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR0112986A
Other languages
French (fr)
Other versions
FR2830450B1 (en )
Inventor
Thierry Vandamme
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Universite Louis Pasteur (Strasbourg I)
Original Assignee
Universite Louis Pasteur (Strasbourg I)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL, OR TOILET PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048Eye, e.g. artificial tears

Abstract

Ophthalmic compositions (A) comprise at least one aqueous phase and at least one uncharged or positively or negatively charged dendrimer (I).

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / CRUD Page number 1>

La présente invention a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et un polymère de type dendrimère chargé positivement ou négativement. The present invention relates to an ophthalmic composition comprising at least an aqueous phase and a dendrimer type polymer charged positively or negatively. La présente invention concerne également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une solution ophtalmique sur la cornée de l'oeil. The present invention also concerns the use of dendrimers positively or negatively charged to ensure the persistence of an ophthalmic solution to the cornea of ​​the eye.

Les substances actives pharmacologiquement, encore appelées principes actifs, sont généralement formulées en utilisant des excipients qui sont des matériaux inertes ou inactifs pharmacologiquement. The pharmacologically active substances, also known active ingredients are generally formulated using excipients which are pharmacologically inactive or inert materials. Bien qu'ils soient inertes, ces excipients peuvent avoir une influence importante sur la biodisponibilité des médicaments ou substances actives. Although inert, these excipients may have an important influence on the bioavailability of the active substances or drugs. Parmi ces excipients, les polymères sont couramment utilisés du fait de l'existence d'un grand nombre de polymères différents caractérisés chacun par des propriétés physico-chimiques différentes qui peuvent être reliées à leur structure chimique. These excipients, polymers are commonly used due to the existence of a large number of different polymers each characterized by different physico-chemical properties that can be linked to their chemical structure.

Dans le domaine de la voie oculaire, un des principaux objectifs est d'augmenter l'efficacité et la biodisponibilité des médicaments instillés dans l'oeil et par conséquent d'augmenter le temps de contact des principes actifs ou des topiques, instillés et/ou appliqués sur l'oeil, avec la cornée et les épithéliums conjonctivaux et cornéens. In the field of ocular, a key objective is to increase the efficacy and bioavailability of drugs instilled in the eye and thus to increase the contact time of the active ingredients or topical, instilled and / or applied to the eye, the cornea and conjunctival epithelium and corneal. En effet, les différentes formes pharmaceutiques déjà connues et commercialisées (solutions, suspensions, gels et pommades ophtalmiques) bien qu'actives sont encore trop rapidement éliminées par le liquide lacrymal. Indeed, the various pharmaceutical forms already known and marketed (solutions, suspensions, gels and eye ointments) are good as an action too quickly eliminated by the tear fluid.

L'augmentation de la biodisponibilité peut être réalisée en réduisant les effets du drainage oculaire et/ou en diminuant le flux sur la cornée et en augmentant le temps de contact sur la cornée. The increase in bioavailability can be achieved by reducing the effects of eye drainage and / or decreasing the flux on the cornea and increasing the contact time on the cornea.

Afin d'augmenter le temps de rémanence sur la cornée, des dérivés cellulosiques hydrosolubles sont utilisés depuis longtemps comme agents viscosifiants des collyres. To increase afterglow time on the cornea, water soluble cellulose derivatives have long been used as viscosifiers eye drops. Ces polymères sont relativement bien tolérés et certains d'entre eux possèdent des propriétés d'agents filmogènes et ont un faible pouvoir bioadhésif. These polymers are relatively well tolerated, and some of them have properties of film formers and have low bioadhesive. Ces éthers cellulosiques comprennent de manière non exhaustive l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose. These cellulose ethers include but are not limited to hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose. La préparation et le mode d'utilisation de ces dérivés The preparation and method of use of these derivatives

<Desc/Clms Page number 2> <Desc / CRUD Page number 2>

cellulosiques sont décrits dans Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Editions Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215. cellulose are described in Van Ooteghem M., eye drops, in "Ophthalmic Preparations", Chapter 5, Technical Publishing and Documentation, Lavoisier, Paris, 1995, 127-215 pages.

D'autres polymères non ioniques synthétiques ont également été décrits dans le même ouvrage et comprennent les dérivés vinyliques (alcool polyvinylique, polyvinylpyrrolidone) et le dextran. Other synthetic nonionic polymers have also been described in the same book and include vinyl derivatives (polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone) and dextran.

Greaves JL et Wilson CG (Treatment of diseases of the eye with mucoadhesive delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews, 1993, 11, 349- 383) ont décrit l'utilisation de solutions de glycoprotéines de mucus pour augmenter également le temps de résidence précornéenne. JL Wilson Greaves and CG (Treatment of diseases of the eye with mucoadhesive delivery systems, Advanced Drug Delivery Reviews 1993, 11, 349- 383) described the use of mucus glycoproteins solutions also increase the time precorneal residence.

D'autres polymères d'origine naturelle comme les sels de chondroïtine et le hyaluronate de sodium ont été décrits (Van Ooteghem M., Les collyres, dans "Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127-215) comme polymères permettant d'augmenter la viscosité des collyres et le pouvoir bioadhésif des solutions instillées dans l'oeil. Other naturally occurring polymers such as chondroitin salts and sodium hyaluronate have been described (Van Ooteghem M., eye drops, in "Ophthalmic preparations" Chapter 5 Editing and Technical Documentation, Lavoisier, Paris, 1995 127-215 pages) such as polymers to increase the viscosity of ophthalmic solutions and the bioadhesive power solutions instilled into the eye.

Afin d'augmenter le temps de contact des collyres sur la cornée, différents auteurs (Gumy R., Ibrahim H., Buri P., The development and use of in situ formed gels triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed.), 1993,81-90 ; Bourlais CL, Acar L., Zia H., Sado PA, Needham T., Leverge R., Ophtalmie drug delivery systems, recent advances, Prog. Retin. Eye Res., 1998, In order to increase the contact time of the drops on the cornea, different authors (Gumy R. Ibrahim H., P. Buri, The development and use of in situ gels FORMED triggered by pH, Biopharmaceutics of ocular drug delivery (P. Edman Ed) 1993.81-90;. Bourlais CL, Acar L., H. Zia, PA Sado, T. Needham, LEVERGER R., ophthalmia drug delivery systems, recent advances, Prog Retin Eye Res. 1998.. ,
17 (1), 33-58 ; 17 (1), 33-58; Van Ooteghem M., Les collyres, dans"Préparations ophtalmiques", chapitre 5, Edition Techniques et documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127- 215) ont décrit des hydrogels formés in situ par activation. Mr. Van Ooteghem, eye drops, in "Ophthalmic preparations" Chapter 5 Editing and Technical Documentation, Lavoisier, Paris, 1995, pages 127- 215) described hydrogels formed in situ activation.

Le concept général consiste à instiller une préparation liquide de la consistance d'un collyre conventionnel qui subira une transition de phase dès son contact avec le liquide lacrymal ou la surface de l'oeil et se gélifiera, permettant de réduire la fréquence des administrations à 1 à 2 fois par jour. The general concept is to instill a preparation liquid of the consistency of a conventional eye drops which will undergo a phase transition from its contact with the tear fluid or the surface of the eye and will gel, to reduce the dosing frequency to one 2 times a day. Trois méthodes ont été décrites pour induire une modification de la transition de phase à la surface de l'oeil : une gélification par changement de la température, du pH ou de la composition en électrolytes. Three methods have been described to induce a change in the phase transition to the surface of the eye: gelation by changing the temperature, pH or electrolyte composition.

<Desc/Clms Page number 3> <Desc / CRUD Page number 3>

D'autres auteurs, comme Robinson et Coll. Other authors, like Robinson et al. (Binding of acrylic polymers to mucin/epithelial surfaces : structure-property relationships, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Vol. 5, Issue 1,21-67) ont décrit l'utilisation de polymères bioadhésifs comme moyen d'améliorer de façon importante la délivrance de principes actifs à partir de systèmes à libération contrôlée, en optimisant le contact avec la surface absorbante, de manière à prolonger le temps de résidence et à diminuer la fréquence des administrations. (Binding of acrylic polymers to mucin / epithelial surfaces. Structure-property relationships, Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1988, Vol 5, Issue 1.21 to 67) described the use of bioadhesive polymers as a means to improve significantly the delivery of active ingredients from controlled release systems, maximizing contact with the absorbing surface, so as to prolong the residence time and decrease the frequency of administrations.

Le terme"bioadhésion"fait référence aux phénomènes d'attachement d'un vecteur de principe actif à un tissu biologique. The term "bio-adhesion" refers to the phenomena of attachment of an active principle vector to a biological tissue. Il s'agit la plupart du temps d'un épithélium et des surfaces muqueuses de ce tissu, c'est pourquoi on parle aussi de "mucoadhésion". This is mostly an epithelial and mucosal surfaces of the fabric, so also known as "mucoadhesive". Au niveau de l'oeil, des polymères mucoadhésifs (acide polyacrylique, acide hyaluronique, chitosan,...) interagissent avec la mucine cornéenne ou conjonctivale, par des liaisons non-covalentes (liaisons hydrogène, interactions électrostatiques ou hydrophobes) et restent en contact avec les tissus précornéens jusqu'à ce que le renouvellement de la mucine provoque l'élimination du polymère. At the eye, mucoadhesive polymers (polyacrylic acid, hyaluronic acid, chitosan, ...) interact with the mucin corneal or conjunctival, by non-covalent (hydrogen bonding, electrostatic or hydrophobic interactions) and remain in contact with précornéens tissue until the renewal of the mucin causes removal of the polymer. En d'autres termes, la liaison mucine-mucine est plus faible que la liaison mucine-polymère. In other words, the mucin-mucin binding is lower than the mucin-polymer bond. Lorsque plusieurs polymères interagissent avec la mucine, à la fois par des liaisons covalentes et non-covalentes, l'efficacité des médicaments destinés à la voie oculaire est améliorée en terme de perméabilité locale et donc de biodisponibilité. When more polymers interact with the mucin, by both covalent and non-covalent, the effectiveness of drugs to the ocular improved in terms of local permeability and thus bioavailability. Si le polymère est trop visqueux ou est insoluble dans le film lacrymal, le polymère offre dans ce cas une résistance aux mouvements et aux clignements de l'oeil et sera inconfortable pour le patient. If the polymer is too viscous or is insoluble in the tear film, the polymer provides in this case a resistance to movements and blinking of the eye and will be uncomfortable to the patient.

L'utilisation de polymères non-ioniques tels que des dérivés cellulosiques (hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyéthylcellulose), des dérivés vinyliques, le dextran, dans des solutions aqueuses destinées à être instillées dans l'oeil, a conduit à l'obtention de solutions plus visqueuses qu'une solution aqueuse ordinaire administrable au niveau oculaire. The use of non-ionic polymers such as cellulose derivatives (hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose), vinyl derivatives, dextran in aqueous solutions to be instilled in the eye, leading to obtaining solutions more viscous than an ordinary aqueous solution administered in the eye. L'augmentation de la viscosité de la solution aqueuse instillée augmente très faiblement le temps de séjour sur la cornée. Increasing the viscosity of the instilled aqueous solution increases very low residence time on the cornea. Cette faible augmentation du temps de résidence sur la cornée est due à la viscosité de la solution (la présence d'un corps This small increase in residence time on the cornea is due to the viscosity of the solution (the presence of a body

<Desc/Clms Page number 4> <Desc / CRUD Page number 4>

étranger entraîne le drainage) et aux faibles voire à l'absence de propriétés bioadhésives de ce type de polymères. foreign causes drainage) and low or even no bioadhesive properties of such polymers.

L'utilisation de polymères mucoadhésifs tels que l'acide polyacrylique, la gélatine, le polyméthylméthacrylate, l'acide hyaluronique a conduit, après administration oculaire, à l'observation d'une rémanence sur la cornée mais à une sensation de gêne oculaire due à la viscosité de la solution qui les renferme et au trouble ou à l'absence de transparence qu'ils procurent en solution ou qu'ils génèrent après application sur l'ceil après le départ par évaporation ou par élimination d'une partie ou de l'ensemble de la phase aqueuse. The use of mucoadhesive polymers such as polyacrylic acid, gelatin, polymethylmethacrylate, hyaluronic acid led, after ocular administration, observation of persistence on the cornea but with ocular discomfort due to the viscosity of the solution which contains them and disturbance or lack of transparency they provide or generate in solution after application to the eye after the starting by evaporation or by removal of a portion or of the entire aqueous phase. Dans ce dernier cas, du fait de la nature solide des polymères qui les constituent, on observe un voile blanchâtre sur la surface de la cornée et une réduction de la vision. In the latter case, because of the solid nature of the polymers that constitute them, there is a whitish veil on the surface of the cornea and reduced vision.

Les formes pharmaceutiques colloïdales de nature lipidique, telles que les liposomes, mais également polymères, tels que nanoparticules, nanocapsules et microsphères, peuvent constituer des réservoirs de principes actifs et assurer ainsi une prolongation dans la durée de mise à disposition du principe actif sur la cornée et par là même une prolongation de l'activité pharmacologique. The colloidal pharmaceutical forms of lipid nature, such as liposomes, but also polymers such as nanoparticles, nanocapsules and microspheres are reservoir of active ingredients and thus ensure an extension in the availability period of the active substance on the cornea and hence an extension of the pharmacological activity. Ces formes pharmaceutiques peuvent avoir une capacité de bioadhésion sur l'épithélium conjonctival et permettre de ce fait d'accroître le temps de contact entre ces tissus et les principes actifs fixés ou encapsulés dans ces vecteurs de médicaments. These dosage forms may have a bioadhesive capacity of the conjunctival epithelium and thereby enable to increase the contact time between the fabrics and the active principles attached or encapsulated in these drug carriers. Les particules colloïdales qui viennent au contact de la surface oculaire ont tendance à être emportées par le système de drainage lacrymal, ou si les particules sont trop grandes, à être éliminées de la surface oculaire par l'écoulement de larmes. The colloidal particles that come in contact with the ocular surface tend to be carried away by the lacrimal drainage system, or if the particles are too large to be removed from the ocular surface by the flow of tears. La présence de particules dans l'oeil n'est pas très confortable pour le patient et induit un réflexe de larmoiement qui va à l'encontre de l'effet recherché. The presence of particles in the eye is not very comfortable for the patient and induces reflex tearing which goes against the desired effect.

Un but de la présente invention est de fournir une nouvelle composition ophtalmique qui présente une faible viscosité et qui est facilement administrée sous forme de gouttes dans l'oeil. An object of the present invention is to provide a novel ophthalmic composition that has a low viscosity and is easily administered in the form of drops into the eye.

La présente invention a aussi pour but de proposer des formes oculaires liquides de type collyre (s) destinées à être administrées dans l'oeil et qui possèdent, de The present invention also aims to provide eye drops type liquid forms (s) to be administered in the eye and have to

<Desc/Clms Page number 5> <Desc / CRUD Page number 5>

par leur composition, des propriétés satisfaisantes de rémanence oculaire, notamment en s'adsorbant sur la cornée. in composition, satisfactory properties of eye afterglow, including adsorbed on the cornea.

Elle a également pour but d'obvier aux inconvénients cités ci-dessus, tels qu'éviter la gène de l'oeil, maintenir la composition transparente vis-à-vis de l'oeil et/ou empêcher de favoriser le larmoiement. It also aims to overcome the disadvantages mentioned above, such as avoiding eye gene, maintain transparent composition vis-a-vis the eye and / or help promote watery eyes.

Ces buts et d'autres sont atteints par la présente invention qui a pour objet une composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins un dendrimère chargé positivement ou négativement. These aims and others are achieved by the present invention which relates to an ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and at least one dendrimer positively or negatively charged.

Elle vise également l'utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'oeil. It also provides the use of dendrimers positively or negatively charged to ensure the persistence of an ophthalmic composition to the cornea of ​​the eye.

La composition ophtalmique est plus spécifiquement une composition pharmaceutique liquide destinée à être administrée dans l'oeil. The ophthalmic composition is more specifically a liquid pharmaceutical composition for administration in the eye.

Selon une variante de l'invention, la composition ophtalmique peut ne renfermer aucun principe actif pharmaceutique et est utilisée alors à titre de larmes artificielles, notamment pour traiter le syndrome de l'oeil sec. According to a variant of the invention, the ophthalmic composition can contain any active pharmaceutical ingredient and then used as artificial tears, especially to treat dry eye syndrome. Selon une autre variante de l'invention, elle peut renfermer au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges. According to another variant of the invention, it may contain at least one pharmaceutical active principle to local or systemic pharmacological action (systemic), at least one substance intended for eye examinations or mixtures thereof.

Par dendrimère, on entend selon l'invention un polymère dendritique fonctionnalisé présentant une structure polymère arborescente caractérisée par un agencement régulier de son arborescence, avec avantageusement l'existence d'une symétrie au sein de ladite structure. By dendrimer is meant according to the invention, a dendritic polymer functionalized polymer having a tree structure characterized by a regular arrangement of its tree structure, advantageously with the existence of symmetry within the structure. Ainsi, ces polymères sont des polymères présentant une portion centrale et des bras à base de polymères s'étendant radialement de ladite portion centrale. Thus, these polymers are polymers having a central portion and polymers based on arms extending radially from said central portion. Plus spécifiquement, les dendrimères sont des assemblages unimoléculaires qui possèdent trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un coeur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées (monomères) et radialement attachées au coeur et (iii) une surface extérieure More specifically, the dendrimers are unimolecular assemblages that possess three distinct structural characteristics, namely: (i) a core, (ii) interior layers composed of repeating units (monomers) and radially attached to the core and (iii) a surface outer

<Desc/Clms Page number 6> <Desc / CRUD Page number 6>

présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. having terminal functional groups which are attached to the last generation units. La taille et la forme de ces dendrimères et les groupes fonctionnels présents dans ces dendrimères peuvent être contrôlés par le choix de la molécule du coeur initiant la synthèse des dendrimères, le nombre d'étapes, donc de générations, mises en oeuvre lors de leur synthèse et le choix de l'unité répétée, plus spécifiquement du monomère. The size and shape of these dendrimers and functional groups present in these dendrimers can be controlled by choosing the heart of molecule initiating the synthesis of dendrimers, the number of steps, so generations implemented during their synthesis and the choice of the repeating unit, more specifically the monomer. Une telle structure polymère, parfois désignée par le terme de structure fractale , est généralement obtenue par une première étape de condensation de monomères possédant plus de deux fonctions réactives en polymérisation sur une molécule dite molécule de coeur présentant au moins deux fonctions susceptibles de réagir avec l'une des fonctions réactives portées par les monomères. Such a polymer structure, sometimes referred to as a fractal structure is generally obtained by a first monomer condensation step with more than two reactive functions in polymerization on a said molecule core molecule having at least two functional groups capable of reacting with a reactive functions carried by the monomers. A l'issue de cette étape, on obtient une molécule polymère dite dendrimère de première génération , porteuse de fonctionnalités de surface réactives en polymérisation, sur lesquelles on peut à nouveau greffer par condensation, des monomères possédant au moins deux fonctions réactives en polymérisation, ce par quoi on obtient un dendrimère dit de deuxième génération . At the end of this step, one obtains a polymer molecule so-called first generation dendrimer carrier surface functionalities reactive polymerization, on which one can again be grafted by condensation, monomers having at least two reactive functions in polymerization, whereby there is obtained a second generation dendrimer.

Un dendrimère dit de n'e génération est obtenu au bout de n étapes de greffage de ce type, n étant un entier allant généralement de 1 à 10, de préférence de 1 à 8. A dendrimer of generation n'e is obtained after n grafting steps of this type, n is an integer generally from 1 to 10, preferably from 1 to 8.

De préférence, les dendrimères utilisés dans la présente invention différent des polymères en étoile conventionnels par une plus grande concentration de groupes fonctionnels terminaux par unité de volume moléculaire (par comparaison avec des polymères en étoile présentant un nombre équivalent de bras liés à la portion centrale et des bras liés à la portion centrale de même longueur). Preferably, the dendrimers used in the present invention differ polymers conventional star by a greater concentration of terminal functional groups per unit of molecular volume (compared to star polymers having an equivalent number of arms linked to the central portion and arms linked to the central portion of the same length). Ainsi, la densité des groupes terminaux par unité de volume dans le dendrimère est généralement 1,5 fois plus élevée que celle dans un polymère en étoile conventionnel, de préférence 5 fois plus, avantageusement de 15 à 50 fois plus. Thus, the density of terminal groups per unit volume in the dendrimer usually is 1.5 times higher than that in a conventional star polymer, preferably 5 times, preferably 15 to 50 times. De préférence, le rapport de groupes terminaux par bras lié à la portion centrale est d'au moins 2, avantageusement d'au moins 3, et encore plus préférentiellement compris entre 4 et 1024. Preferably, the ratio of terminal groups per arm connected to the central portion is at least 2, preferably at least 3, and even more preferably between 4 and 1024.

La chimie de surface des dendrimères peut être contrôlée d'une manière prédéterminée en choisissant un monomère qui contient la fonction chimique désirée Dendrimer surface chemistry can be controlled in a predetermined manner by choosing a monomer that contains the desired chemical function

<Desc/Clms Page number 7> <Desc / CRUD Page number 7>

ou en modifiant chimiquement tout ou partie des fonctionnalités de surface pour créer de nouvelles fonctionnalités de surface. or chemically modifying all or part of the surface functionalities to create new surface functionalities.

Les dendrimères peuvent être notamment des polyamidoamines, des polyéthylènes ou des polyéthylèneimines. Dendrimers may include polyamidoamines, polyethylenes or polyethyleneimines. De préférence, ce sont des polyamidoamines. Preferably, these are polyamidoamines. Ces dendrimères ont des poids moléculaires qui varient dans une large mesure. These dendrimers have molecular weights which vary largely. Pour donner un ordre de grandeur, ils varient de préférence de 500 à 80 000. To give an order of magnitude, they preferably range from 500 to 80,000.

Les dendrimères utilisés dans la présente invention présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. Dendrimers used in the present invention to the outer surface of the terminal functional groups of positive or negative charges. Ces dendrimères présentent des propriétés bioadhésives remarquables qui s'avèrent particulièrement adaptées à leur utilisation dans des compositions ophtalmiques. These dendrimers have bioadhesive remarkable properties that are particularly suitable for use in ophthalmic compositions.

Ces polymères, de par leurs propriétés physiques, sont liquides et transparents à température ambiante et à la température de la cornée (oe 32 C). These polymers, by their physical properties, are liquid and transparent at room temperature and the temperature of the cornea (oe 32 C). Ces polymères présentent l'avantage donc, après application, de garder une bonne acuité visuelle. These polymers have the advantage, therefore, after application, to keep a good visual acuity.

En général, les dendrimères se solubilisent aisément dans la phase aqueuse d'une solution de collyre, dans la phase aqueuse externe d'une émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une micro-ou nano-émulsion H/E (Huile dans Eau), d'une suspension. In general, dendrimers are readily solubilized in the aqueous phase of an eye drop solution in the external aqueous phase of an O / W emulsion (oil in water), a micro-or nano-emulsion O / W ( oil in water), a suspension.

Ainsi, la composition pharmaceutique de l'invention peut comprendre le dendrimère dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile, d'une microémulsion lipophile/hydrophile, ou dans une phase aqueuse maintenant en émulsion une substance active, ou bien des colloïdes (nanoparticules, liposomes). Thus, the pharmaceutical composition of the invention may comprise the dendrimer dissolved in the aqueous phase of a lipophilic / hydrophilic emulsion, a lipophilic / hydrophilic microemulsion, or in an aqueous phase now an active substance emulsion, or colloid (nanoparticles, liposomes).

La présente invention utilise des dendrimères chargés positivement ou négativement, car ils présentent à la surface extérieure des groupes fonctionnels terminaux de charges positives ou négatives. The present invention uses dendrimers positively or negatively charged, as they present to the outer surface of the terminal functional groups of positive or negative charges. Ces charges peuvent notamment correspondre à des fonctions choisies parmi :-OH,-OP03H2,-P03H2,-P03H,-P03,-S02H,-S03H, alkylperfluorée, aminée et carboxylique. These fillers may in particular correspond to the functions selected from: -OH, -OP03H2, -P03H2, -P03H, -P03, -S02H, -S03H, alkylperfluorée, amino and carboxylic acid. Préférentiellement, la charge positive correspond à une fonction aminée ou la charge négative correspond à une fonction carboxylique. Preferably, the positive charge corresponding to an amino or negative charge corresponds to a carboxylic function function.

De préférence, le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyliques ou aminées libres. Preferably, the positively or negatively charged dendrimer is a polyamidoamine whose branches are terminated by carboxylic or free amino functions. Les dendrimères ont notamment été décrits dans la demande de brevet EP 0 271 180 et les brevets US 4 568 737 et 4 587 329. Dendrimers have in particular been described in the patent application EP 0271180 and US Patents 4,568,737 and 4,587,329.

<Desc/Clms Page number 8> <Desc / CRUD Page number 8>

Du fait de la grande quantité de charges, une quantité faible de dendrimères peut être mise en oeuvre pour obtenir un effet similaire à celui obtenu avec des polymères linéaires utilisés en plus grande quantité. Due to the large quantity of charges, a small amount of dendrimers can be implemented to achieve a similar effect to that obtained with linear polymers used in larger quantities.

Le dendrimère peut être à une concentration allant de 0, 01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0, 1 % à 10%, et avantageusement de 0, 5% à 2%. The dendrimer can be at a concentration ranging from 0, 01% to 20% by weight relative to the total weight of the aqueous phase of the composition according to the invention, preferably 0, 1% to 10%, and preferably 0 , 5% to 2%.

Le dendrimère chargé positivement ou négativement est avantageusement de génération 0,5 ; The dendrimer positively or negatively charged is preferably from 0.5 generation; 1 ; 1; 1, 5 ; 1, 5; 2 ; 2; 2,5 ; 2.5; 3 ; 3; 3,5 ; 3.5; 4 ; 4; 4,5 ; 4.5; 5 ; 5; 5,5 ; 5.5; 6 ; 6; 6,5 ; 6.5; 7 ; 7; 7,5 ; 7.5; 8 ou 8,5, de préférence, de génération choisie parmi les générations de 1 à 6. (Les générations intitulées , 5 correspondent à des dendrimères pour lesquels une modification chimique en tout ou partie des fonctionnalités de surface a été réalisée). 8 or 8.5, preferably generating selected from generations 1 through 6. (generations entitled, 5 correspond to dendrimers to which a chemical modification in all or part of the surface features was performed).

La composition ophtalmique peut notamment être une solution, une émulsion HIE (Huile dans Eau), une microémulsion ou nanoémulsion H/E (Huile dans Eau) ou encore une suspension. The ophthalmic composition can be a solution, a HIE emulsion (oil in water), a microemulsion or nanoemulsion O / W (oil in water), or a suspension.

Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement selon l'invention correspondent à des collyres, des gels ou des crèmes. More specifically, the ophthalmic compositions applied topically according to the invention correspond to eye drops, gels or creams. On préfère les collyres. Preferred are eye drops.

Plus particulièrement, les compositions ophtalmiques appliquées localement sont des collyres constitués d'une phase aqueuse ; More specifically, the ophthalmic compositions are topically applied eye drops consisting of an aqueous phase; dans le cas de principes actifs lipophiles, des émulsions ou des microémulsions ou nanoémulsions H/E sont plus appropriées. in the case of lipophilic active ingredients, emulsions or microemulsions or O / W nanoemulsions are more appropriate.

Ainsi, les collyres sont des compositions liquides. Thus, eye drops are liquid compositions. Ils comprennent, comme excipients pharmaceutiquement acceptables, de préférence de l'eau, en particulier de l'eau distillée stérile, ou un composé huileux. They include, as pharmaceutically acceptable excipients, preferably water, particularly sterile distilled water or an oily compound.

Ces collyres sont délivrés stériles et sont généralement conditionnés dans des récipients spéciaux, tels que flacons compte-gouttes ou ampoules-collyres, en verre ou en matière plastique. These eye drops are delivered sterile and are generally packaged in special containers, such as dropper bottles or blisters, eye drops, glass or plastic.

<Desc/Clms Page number 9> <Desc / CRUD Page number 9>

Avantageusement, la composition ophtalmique appliquée localement est isotonique aux larmes. Advantageously, topically applied ophthalmic composition is isotonic to tears. Ainsi, dans le cas d'une solution aqueuse, la composition comprend plus particulièrement de 0,8 à 1 0, 1 % en poids de chlorure de sodium, avantageusement 0,9 0, 1 % en poids de chlorure de sodium. Thus, in the case of an aqueous solution, the composition comprises more particularly from 0.8 to 1 0, 1% by weight sodium chloride, preferably 0.9 0, 1% by weight of sodium chloride.

Il est possible de remplacer le chlorure de sodium par un autre agent isotonisant, tel que du sulfate disodique, du nitrate de sodium, du chlorure de potassium ou du nitrate de potassium. It is possible to replace the sodium chloride by another isotonizing agent, such as disodium sulphate, sodium nitrate, potassium chloride or potassium nitrate.

Le pH de la composition ophtalmique appliquée localement est avantageusement compris entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,2 et 7,8. The pH of the ophthalmic composition is advantageously applied topically between 6.0 and 8.0 and preferably between 6.2 and 7.8.

Ainsi, le pH de la composition peut être ajusté par des solutions tampons, telles que notamment des tampons à base d'acétate, de citrate, de phosphate, d'acides aminés ou de borate. Thus, the pH of the composition can be adjusted by buffer solutions such as buffers based in particular acetate, citrate, phosphate, amino acid or borate. Des acides ou des bases peuvent être utilisés pour ajuster le pH de la composition. Acids or bases may be used to adjust the pH of the composition.

La composition ophtalmique appliquée localement peut également comprendre des antioxydants. The ophthalmic composition topically applied may also include antioxidants. On peut notamment citer le métabisulfite de sodium, le thiosulfate de sodium, l'acétyl cysteine, l'hydroxyanisole ou l'hydroxytoluène butylique (BHA ou BHT). sodium metabisulfite These include, sodium thiosulfate, Acetyl Cysteine, hydroxyanisole or butyl hydroxytoluene (BHA or BHT).

D'autres composés peuvent être ajoutés à la composition. Other compounds may be added to the composition. On peut notamment citer les agents chélatants, tels que notamment l'acide éthylène-diamino-tétraacétique (EDTA). These include chelating agents, such as in particular ethylene diamine tetraacetic acid (EDTA).

Pour faciliter la conservation de la composition ophtalmique appliquée localement, il peut lui être ajouté au moins un conservateur présentant une innocuité pour l'oeil. To facilitate the preservation of the ophthalmic composition applied locally, it can be added to it at least one preservative with a safety for the eye. On peut notamment citer, à titre de conservateur, le borate de phénylmercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitat ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol. These include, as a preservative, phenylmercuric borate, chlorbutol, benzalkonium chloride, thiomersal, ascorbic acid, isoascorbic acid, palmitate or ascorbyl oleate, sorbic acid , tocopherol, and chlorobutanol.

La composition ophtalmique appliquée localement peut comprendre en outre d'autres polymères organiques que les dendrimères. The ophthalmic composition topically applied may also comprise other organic polymers that dendrimers. Plus particulièrement, ces polymères organiques sont choisis parmi le polyvinyl alcool, le povidone, More particularly, these organic polymers are selected from polyvinyl alcohol, povidone,

<Desc/Clms Page number 10> <Desc / CRUD Page number 10>

l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, des poloxamères, l'acide alginique, le carboxyméthylcellulose et leurs mélanges. hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, poloxamers, alginic acid, carboxymethylcellulose and mixtures thereof.

La composition ophtalmique selon l'invention peut donc être stérilisée. The ophthalmic composition of the invention can be sterilized. Ainsi, les méthodes connues de stérilisation sont mises en oeuvre, telle que l'autoclavage. Thus, the known methods of sterilization are implemented, such as autoclaving. Si ces méthodes donnent lieu à une instabilité de la composition ophtalmique et plus particulièrement de l'actif pharmaceutique, la composition ophtalmique peut être préparée stérilement lors de son procédé de fabrication. If these methods give rise to an instability of the ophthalmic composition and in particular pharmaceutical active, the ophthalmic composition may be prepared under sterile conditions during its manufacturing process.

Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The following examples are presented for illustrative and not restrictive of the invention.

Dans ce qui suit ou qui précède, H signifie hydrophile, L lipophile. In what follows or precedes, H means hydrophilic, lipophilic L.

EXEMPLE 1 : Solutions aqueuses de dendrimères à 2% contenant 2% de fluorescéine. EXAMPLE 1 Aqueous solutions of dendrimers containing 2% 2% fluorescein.

Formule a : fluorescéine 200 mg Formula: 200 mg fluorescein
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburste) Génération 2 : 200 mg Polyamidoamine dendrimer (PAMAM, Starburste) Generation 2: 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. iso-osmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml s ad 10 ml
Formule b : fluorescéine 200 mg Formula B: 200 mg fluorescein
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst (R)) Génération 2,5 : 200 mg Polyamidoamine dendrimer (PAMAM Starburst (R)) Generations 2.5: 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. iso-osmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml s ad 10 ml
Formule c : fluorescéine 200 mg Formula c: 200 mg fluorescein
Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst@) Génération 4 : 200 mg Polyamidoamine dendrimer (PAMAM Starburst @) Generation 4: 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. iso-osmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml s ad 10 ml
Formule d : fluorescéine 200 mg Formula: 200 mg fluorescein

<Desc/Clms Page number 11> <Desc / CRUD Page number 11>

Dendrimère polyamidoamine (PAMAM, Starburst < B)) Génération 4,5 : 200 mg Polyamidoamine dendrimer (PAMAM Starburst <B)) Generations 4.5: 200 mg
Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 q. iso-osmotic phosphate buffer pH 7.2 q. s ad 10 ml s ad 10 ml
Détermination de la rémanence oculaire Determination of eye afterglow
Les formules a, b, c et d sont testées sur des lapins albinos néo-zélandais et sont comparées en terme de rémanence à des solutions de tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 contenant de la fluorescéine (2%). The formulas a, b, c and d are tested on New Zealand albino rabbits and compared in terms of remanence phosphate buffer pH 7.2 containing isoosmotic solutions of fluorescein (2%).

Administration des solutions à tester Administration of the test solutions
0,1 ml de chaque préparation additionnée de fluorescéine (2%) a été déposé à l'aide d'une seringue (sans aiguille) au centre de la cornée de l'oeil droit de trois lapins différents. 0.1 ml of each preparation added fluorescein (2%) was deposited using a syringe (without needle) in the center of the cornea of ​​the right eye of three different rabbits. Parallèlement, il a été instillé dans les mêmes conditions dans l'oeil gauche de chaque lapin, 0,1 ml de la solution de référence à 2% de fluorescéine. Meanwhile, it was instilled in the same conditions in the left eye of each rabbit, 0.1 ml of the reference solution 2% fluorescein.

Après instillation des produits, les paupières ont été maintenues légèrement collées ensemble pendant environ 10 secondes pour éviter la perte de produit. After instillation of the products, the eyelids were held lightly glued together for about 10 seconds to avoid loss of product.

Observations observations
La présence de fluorescéine a été mesurée au niveau de chaque oeil traité en utilisant une lampe à lumières blanche et de Wood intégrées. The presence of fluorescein was measured in each eye treated using a white light lamp and integrated Wood.

L'importance de la rémanence de fluorescéine au niveau de chaque oeil a été évaluée à différents temps (5 min., 10 min., 15 min., 30 min., lh, 2h, 3h, 4h, 5h et 24h) après l'instillation selon l'échelle numérique suivante : The importance of fluorescein remanence in each eye was measured at different times (5 min., 10 min., 15 min., 30 min., Lh, 2h, 3h, 4h, 5h and 24h) after instillation according to the following numerical scale:

Figure img00110001

<tb> <Tb>
<tb> Degré <SEP> de <SEP> rémanence <SEP> : <Tb> Degree <September> of <September> remanence <September>:
<tb> - <SEP> absence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> 0 <Tb> - <September> no <September> of <September> fluorescein <September> 0
<tb> - <SEP> présence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> 1 <Tb> - <September> presence <September> of <September> fluorescein <September> 1
<tb> - <SEP> présence <SEP> de <SEP> fluorescéine <SEP> nettement <SEP> marquée, <Tb> - <September> presence <September> of <September> fluorescein <September> clearly <September> marked,
<tb> détails <SEP> de <SEP> l'iris <SEP> légèrement <SEP> masqués <SEP> 2 <Tb> Details <September> of <September> Iris <September> slightly <September> Hidden <September> 2
<tb> * <SEP> Surface <SEP> d'oeil <SEP> colorée <SEP> par <SEP> la <SEP> fluorescéine <SEP> : <Tb> * <September> space <September> look <September> colored <September> by <September> the <September> fluorescein <September>:
<tb> - <SEP> un <SEP> quart <SEP> (au <SEP> moins, <SEP> mais <SEP> non <SEP> nulle) <SEP> 1 <Tb> - <September> a <September> quarter <September> (in <September> less <September> but <September> not <September> zero) <September> 1
<tb> - <SEP> entre <SEP> le <SEP> quart <SEP> et <SEP> la <SEP> moitié <SEP> 2 <Tb> - <September> in <September> the <September> quarter <September> and <September> the <September> half <September> 2
<tb> - <SEP> entre <SEP> la <SEP> moitié <SEP> et <SEP> les <SEP> trois <SEP> quarts <SEP> 3 <Tb> - <SEP> between <SEP> the <SEP> half <SEP> and <SEP> the <SEP> three <SEP> quarters <SEP> 3
<tb> - <SEP> des <SEP> trois <SEP> quarts <SEP> à <SEP> toute <SEP> la <SEP> surface <SEP> 4 <Tb> - <September> of <September> three <September> quarters <September> to <September> all <September> the <September> Surface <September> 4
<tb> <Tb>

<Desc/Clms Page number 12> <Desc / CRUD Page number 12>

Résultats Results
Le temps moyen de présence de fluorescéine en minutes par solution testée est résumé dans le tableau ci-dessous. The average time spent by fluorescein minutes a tested solution is summarized in the table below.

Figure img00120001

<tb> <Tb>
<tb> <Tb>

Produits <SEP> Moyenne <SEP> en <SEP> minutes <SEP> de <SEP> la <SEP> rémanence Products <September> Average <September> in <September> minutes <September> of <September> the <September> persistence
<tb> A <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 100 <Tb> A <September>: <September> solution <September> of <September> dendrimers <September> 100
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 2 <Tb> to <September> 2% -génération <September> 2
<tb> B <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 260 <Tb> B <September>: <September> solution <September> of <September> dendrimer <September> 260
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 2, <SEP> 5 <Tb> at <September> 2% -génération <September> 2, <September> 5
<tb> C <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 203 <Tb> C <September>: <September> solution <September> of <September> dendrimer <September> 203
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 4 <Tb> at <September> 2% -génération <September> 4
<tb> D <SEP> : <SEP> solution <SEP> de <SEP> dendrimères <SEP> 220 <Tb> D <September>: <September> solution <September> of <September> dendrimer <September> 220
<tb> à <SEP> 2%-génération <SEP> 4 <Tb> at <September> 2% -génération <September> 4
<tb> Solution <SEP> tampon <SEP> 21 <Tb> Solution <September> buffer <September> 21
<tb> <Tb>

A titre de comparaison, une solution d'hydroxypropylcellulose à 0,2% donne un résultat équivalent à celui de la solution tampon. For comparison, a solution of 0.2% hydroxypropylcellulose gives a result equivalent to that of the buffer solution. En revanche, la solution de Carbopol à 0,2% tend à se fixer au niveau de la cornée pendant un temps beaucoup plus long (4 à 5 heures). In contrast, 0.2% Carbopol solution tends to bind to the cornea for a much longer time (4-5 hours). Dans les mêmes conditions expérimentales, le temps de présence moyen au niveau de l'oeil des solutions de Dendrimères B (Génération 2,5), C (Génération 4) et D (Génération 4,5) a été comparable à celui de la solution de Carbopol à 0,2% (4 à 5 heures en moyenne). In the same experimental conditions, the mean residence time at the eye of solutions B dendrimers (Generation 2.5), C (Generation 4) and D (4.5 Generation) was comparable to that of the solution of 0.2% Carbopol (4-5 hours on average).

EXEMPLE 2 : Solution aqueuse de chlorhydrate de pilocarpine. EXAMPLE 2 Aqueous solution of pilocarpine hydrochloride.

Pilocarpine HCI : 100 mg Pilocarpine HCl 100 mg
Dendrimère polyamidoamine (3ème génération) : 100 mg Polyamidoamine dendrimer (3rd generation): 100 mg
Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0, 5% dans l'eau Benzalkonium chloride 0.2 ml of a stock solution at 0, 5% in water
Tampon boraté pH 6,8 (pour 100 ml : 1,805 g H3B03 + 0,132 g borax) qs ad 10ml borate buffer pH 6.8 (for 100 ml: 1.805 g + 0.132 g H3B03 borax) qs ad 10ml

<Desc/Clms Page number 13> <Desc / CRUD Page number 13>

EXEMPLE 4 : Suspension aqueuse d'hydrocortisone. EXAMPLE 4 Aqueous Suspension hydrocortisone.

Hydrocortisone micronisée : 100 mg Polyamidoamine (génération 4,5) : 100 mg Chlorure de benzalkonium : 0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 qs ad 10 ml EXEMPLE 5 : Emulsion H/L d'acide rétinoïque. Micronized hydrocortisone 100 mg polyamidoamine (generation 4.5): 100 mg Benzalkonium chloride 0.2 ml of a 0.5% stock solution in water isoosmotic Phosphate buffer pH 7.2 qs ad 10 ml Example 5 Emulsion H / L retinoic acid.

Acide all-trans rétinoïque : 10 mg a-tocophérol (vitamine E) : 50 mg Huile d'arachide : 1 ml Tween 800 : 10 mg Dendrimère polyamidoamine (génération 2,5) : 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 qs ad 10 ml EXEMPLE 6 : Microémulsion L/H de pilocarpine. All-trans retinoic acid: 10 mg a-tocopherol (vitamin E): 50 mg of peanut oil: 1 ml Tween 800: 10 mg polyamidoamine dendrimer (generation 2.5): 200 mg phosphate buffer pH 7.2 qs ad isoosmotic 10 ml EXAMPLE 6 A microemulsion L / H of pilocarpine.

Pilocarpine : 100 mg Macrogol 1500-glycéroltriricinoléate : 2 g Polyéthylène glycol : 0,5 g Isopropylmyristate : 0,5 g Pilocarpine 100 mg Macrogol 1500-glycéroltriricinoléate: 2 g Polyethylene glycol 0.5 g isopropyl myristate 0.5 g
Chlorure de benzalkonium (0,2 ml d'une solution stock à 0,5% dans l'eau) Dendrimère (polyamidoamine génération 4,5) 200 mg Tampon phosphate isoosmotique pH 7,2 qs ad 10 ml. Benzalkonium chloride (0.2 ml of a 0.5% stock solution in water) dendrimer (generation polyamidoamine 4.5) 200 mg phosphate buffer pH 7.2 isoosmotic qs ad 10 ml.

Claims (17)

REVENDICATIONS CLAIMS
1. Composition ophtalmique comprenant au moins une phase aqueuse et au moins dendrimère chargé positivement ou négativement. 1. An ophthalmic composition comprising at least one aqueous phase and at least dendrimer positively or negatively charged.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le dendrimère est un assemblage unimoléculaire qui possède trois caractéristiques structurales distinctes, à savoir : (i) un coeur, (ii) des couches intérieures composées d'unités répétées et radialement attachées au coeur et (iii) une surface extérieure présentant des groupes fonctionnels terminaux qui sont attachés à la dernière génération d'unités. 2. A pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the dendrimer is a unimolecular assembly which has three distinct structural characteristics, namely: (i) a core, (ii) interior layers composed of repeating units radially attached to the core and (iii) an outer surface having terminal functional groups which are attached to the last generation units.
3. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le dendrimère est chargé positivement ou négativement par le biais des groupes fonctionnels terminaux, ces groupes étant choisis parmi les fonctions aminées, carboxyliques, - OH,-OP03H2,-P03H2,-P03H,-P03,-S02H,-S03H et alkylperfluorée, de préférence les fonctions aminées et carboxyliques. 3. Composition according to the preceding claim, wherein the dendrimer is positively or negatively charged through the terminal functional groups, these groups being selected from amino groups, carboxylic acids, - OH, -OP03H2, -P03H2, -P03H, -P03 , -S02H, -S03H and alkylperfluorée, preferably the amino and carboxylic functions.
4. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le dendrimère chargé positivement ou négativement est une polyamidoamine dont les branches sont terminées par des fonctions carboxyliques ou aminées libres. 4. Composition according to the preceding claim, wherein the positively or negatively charged dendrimer is a polyamidoamine whose branches are terminated by carboxylic or free amino functions.
5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est présent à une concentration allant de 0, 01% à 20% en poids par rapport au poids total de la phase aqueuse de la composition selon l'invention, de préférence de 0, 1% à 10%, et avantageusement de 0,5% à 2%. 5. A pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the dendrimer is present in a concentration ranging from 0, 01% to 20% by weight relative to the total weight of the aqueous phase of the composition according to the invention, preferably 0, 1% to 10% and advantageously from 0.5% to 2%.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est de génération 0,5 ; 6. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the dendrimer is of generation 0.5; 1 ; 1; 1,5 ; 1.5; 2 ; 2; 2,5 ; 2.5; 3 ; 3; 3,5 ; 3.5; 4 ; 4; 4,5 ; 4.5; 5 ; 5; 5, 5 ; 5, 5; 6 ; 6; 6,5 ; 6.5; 7 ; 7; 7,5 ; 7.5; 8 ou 8, 5. 8 or 8: 5.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un principe actif pharmaceutique à action pharmacologique 7. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, comprising at least one pharmaceutical active ingredient having a pharmacological action
<Desc/Clms Page number 15> <Desc / CRUD Page number 15>
locale ou générale (systémique), au moins une substance destinée à des examens oculaires ou leurs mélanges. local or general (systemic), at least one substance intended for eye examinations or mixtures thereof.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en qu'elle est une solution, une émulsion H/E, une microémulsion ou nanoémulsion H/E ou une suspension. 8. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, characterized in that it is a solution, an O / W emulsion, a microemulsion or nanoemulsion O / W or a suspension.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un tampon phosphate, citrate, acétate, borate ou d'acides aminés. 9. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims comprising a phosphate buffer, citrate, acetate, borate or amino acids.
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant un agent isotonisant choisi parmi le chlorure de sodium, le nitrate de potassium, le sulfate dissodique, le nitrate de sodium et le chlorure de potassium. 10. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, comprising an isotonizing selected from sodium chloride agent, potassium nitrate, disodium sulfate, sodium nitrate and potassium chloride.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant au moins un agent conservateur choisi parmi le borate de phénylmercure, le chlorbutol, le chlorure de benzalkonium, le thiomersal, l'acide ascorbique, l'acide isoascorbique, le palmitate ou l'oléate d'ascorbyle, l'acide sorbique, le tocophérol, et le chlorobutanol. 11. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, comprising at least one preservative selected from phenylmercuric borate, chlorbutol, benzalkonium chloride, thiomersal, ascorbic acid, isoascorbic acid, palmitate or oleate, ascorbyl sorbic acid, tocopherol, and chlorobutanol.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une émulsion lipophile/hydrophile. 12. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the dendrimer is dissolved in the aqueous phase of a lipophilic / hydrophilic emulsion.
13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse d'une microémulsion lipophile/hydrophile. 13. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the dendrimer is dissolved in the aqueous phase of a lipophilic / hydrophilic microemulsion.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant une substance active en suspension. 14. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the dendrimer is dissolved in the aqueous phase now an active compound suspension.
<Desc/Clms Page number 16> <Desc / CRUD Page number 16>
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le dendrimère est dissous dans la phase aqueuse maintenant des colloïdes (nanoparticules, liposomes) en suspension. 15. Pharmaceutical composition according to one of the preceding claims, wherein the dendrimer is dissolved in the aqueous phase now colloids (nanoparticles, liposomes) in suspension.
16. Utilisation de la composition pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes à titre de larmes artificielles. 16. Use of the pharmaceutical composition according to one of the preceding claims as artificial tears.
17. Utilisation de dendrimères chargés positivement ou négativement tels que définis selon l'une des revendications 1 à 6 pour assurer la rémanence d'une composition ophtalmique sur la cornée de l'oeil. 17. Use of dendrimers positively or negatively charged as defined according to one of claims 1 to 6 to ensure the afterglow of an ophthalmic composition to the cornea of ​​the eye.
FR0112986A 2001-10-09 2001-10-09 Use of dendrimers in an ophthalmic composition Expired - Fee Related FR2830450B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0112986A FR2830450B1 (en) 2001-10-09 2001-10-09 Use of dendrimers in an ophthalmic composition

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0112986A FR2830450B1 (en) 2001-10-09 2001-10-09 Use of dendrimers in an ophthalmic composition
PCT/FR2002/003425 WO2003030913A3 (en) 2001-10-09 2002-10-08 Use of dendrimers in an ophthalmic composition

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2830450A1 true true FR2830450A1 (en) 2003-04-11
FR2830450B1 FR2830450B1 (en) 2004-02-06

Family

ID=8868085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR0112986A Expired - Fee Related FR2830450B1 (en) 2001-10-09 2001-10-09 Use of dendrimers in an ophthalmic composition

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2830450B1 (en)
WO (1) WO2003030913A3 (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002544A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing nanoparticles
FR2876916A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-28 Midi Pyrenees Incubateur Implantable product, useful for osseous reconstruction, comprises phosphorus dendrimers immobilized on the functionalized surface
US7459146B2 (en) 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions
US8211450B2 (en) 2010-05-05 2012-07-03 Senju Usa, Inc. Ophthalmic composition

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1370249A4 (en) * 2001-02-26 2006-05-03 Univ Duke Novel dendriticpolymers and their biomedical uses

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARTO URTTI; ET AL.: "Gene Delivery and Expression in Human Retinal Pigment Epithelial Cells: Effect of Synthetic Carriers, Serum, Extracellular Matrix and Viral Promoters" JOURNAL OF DRUG TARGETING, vol. 7, no. 6, 2000, pages 413-421, XP008004132 *
T. HUDDE; ET AL.: "Activated polyamidoamine dendrimers, a non-viral vector for gene transfer to the corneal endothelium" GENE THERAPY, no. 6, 1999, pages 939-943, XP000915210 gb *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005002544A2 (en) * 2003-05-30 2005-01-13 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing nanoparticles
WO2005002544A3 (en) * 2003-05-30 2005-04-21 3M Innovative Properties Co Stabilized particle dispersions containing nanoparticles
US7109247B2 (en) 2003-05-30 2006-09-19 3M Innovative Properties Company Stabilized particle dispersions containing nanoparticles
US7425582B2 (en) 2003-05-30 2008-09-16 3M Innovative Properties Company Stabilized dispersions comprising excipient surface-modified organic nanoparticles and medicament particles
US7459146B2 (en) 2003-05-30 2008-12-02 3M Innovative Properties Company Stabilized aerosol dispersions
US7476694B2 (en) 2003-05-30 2009-01-13 3M Innovative Properties Company Methods of treating mammals with stabilized particle dispersions containing excipient surface-modified nanoparticles
FR2876916A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-28 Midi Pyrenees Incubateur Implantable product, useful for osseous reconstruction, comprises phosphorus dendrimers immobilized on the functionalized surface
US8211450B2 (en) 2010-05-05 2012-07-03 Senju Usa, Inc. Ophthalmic composition
EP2566487A1 (en) * 2010-05-05 2013-03-13 Senju Usa, Inc. Ophthalmic composition
EP2566487A4 (en) * 2010-05-05 2014-06-18 Senju Usa Inc Ophthalmic composition

Also Published As

Publication number Publication date Type
WO2003030913A3 (en) 2004-04-15 application
WO2003030913A2 (en) 2003-04-17 application
FR2830450B1 (en) 2004-02-06 grant

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Nagarwal et al. Polymeric nanoparticulate system: a potential approach for ocular drug delivery
Guinedi et al. Preparation and evaluation of reverse-phase evaporation and multilamellar niosomes as ophthalmic carriers of acetazolamide
Dumortier et al. A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics
Aggarwal et al. Improved pharmacodynamics of timolol maleate from a mucoadhesive niosomal ophthalmic drug delivery system
Vega et al. Flurbiprofen loaded biodegradable nanoparticles for ophtalmic administration
Abdelbary et al. Niosome-encapsulated gentamicin for ophthalmic controlled delivery
Davies Biopharmaceutical considerations in topical ocular drug delivery
Pignatello et al. Eudragit RS100® nanosuspensions for the ophthalmic controlled delivery of ibuprofen
Gurny et al. Ocular therapy with nanoparticulate systems for controlled drug delivery
US6579519B2 (en) Sustained release and long residing ophthalmic formulation and the process of preparing the same
Sahoo et al. Nanotechnology in ocular drug delivery
US20030108626A1 (en) Method and composition for dry eye treatment
Badawi et al. Chitosan based nanocarriers for indomethacin ocular delivery
Le Bourlais et al. Ophthalmic drug delivery systems—recent advances
US5993846A (en) Bioadhesive emulsion preparations for enhanced drug delivery
US20070110812A1 (en) Ophthalmic composition for dry eye therapy
Fialho et al. New vehicle based on a microemulsion for topical ocular administration of dexamethasone
Ludwig The use of mucoadhesive polymers in ocular drug delivery
Luo et al. Nanostructured lipid carrier (NLC) coated with Chitosan Oligosaccharides and its potential use in ocular drug delivery system
Loftsson et al. Cyclodextrins in eye drop formulations: enhanced topical delivery of corticosteroids to the eye
US20020035264A1 (en) Ophthalmic formulation of a selective cyclooxygenase-2 inhibitory drug
Bhatta et al. Mucoadhesive nanoparticles for prolonged ocular delivery of natamycin: in vitro and pharmacokinetics studies
Pal Kaur et al. Ocular preparations: the formulation approach
WO1999051273A1 (en) Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
WO2007042262A2 (en) Ophthalmic emulsions containing prostaglandins

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse