FR2803517A1 - AMPHIPHILIC AND IONIC PLYMERIC MATRICES AND DERIVATIVES THEREOF - Google Patents
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Abstract
Description
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La présente invention concerne un nouveau type de matrices polymériques caractérisées en ce qu'elles portent une charge positive ou négative et dans lesquelles est incorporée une phase lipidique de charge opposée à celle de la matrice. L'invention se rapporte également à leur méthode de fabrication et leur utilisation. The present invention relates to a new type of polymer matrices characterized in that they carry a positive or negative charge and in which is incorporated a lipid phase of charge opposite to that of the matrix. The invention also relates to their method of manufacture and their use.
La recherche de nouveaux systèmes de délivrance de médicaments est aujourd'hui quelque chose d'indispensable pour le développement de nouveaux produits pharmaceutiques. En effet, la recherche pharmaceutique a produit une énorme quantité de principes actifs extrêmement efficaces, mais parfois difficiles à administrer car ils sont par exemple hydrophobes ou trop insolubles ou présentant des effets secondaires non négligeables. La recherche actuelle s'oriente sur l'amélioration des modes d'administration de ces nouvelles molécules pour produire des formes pharmaceutiques acceptables selon les voies d'administration, pour explorer de nouvelles voies d'administration, pour cibler de façon préférentielle les foyers de la maladie ou pour relarguer les médicaments de façon contrôlée afin de diminuer le nombre d'administrations ou de limiter les effets secondaires indésirables. The search for new drug delivery systems is now indispensable for the development of new pharmaceutical products. Indeed, pharmaceutical research has produced a huge amount of active ingredients extremely effective, but sometimes difficult to administer because they are for example hydrophobic or too insoluble or having significant side effects. Current research is focused on improving the modes of administration of these new molecules to produce acceptable dosage forms according to the routes of administration, to explore new routes of administration, to target preferentially the foci of disease or to release drugs in a controlled manner to reduce the number of administrations or limit undesirable side effects.
La recherche actuelle porte donc en particulier sur le développement de nouveaux systèmes de relargage et de stabilisation de principes actifs. Current research therefore focuses in particular on the development of new systems for the release and stabilization of active ingredients.
Dans le cadre des systèmes dispersés, on peut citer par exemple les liposomes, constitués en général d'un feuillet de phospholipides (Liposome : a practical approach, 1990, RRC New (Ed), LRL Press, Oxford University Press). L'homme du métier sait maintenant fabriquer des liposomes uni ou multi lamellaires, uni ou multi vésiculaires. In the context of dispersed systems, there may be mentioned, for example, liposomes, generally consisting of a phospholipid sheet (Liposome: a practical approach, 1990, RRC New (Ed), LRL Press, Oxford University Press). Those skilled in the art can now manufacture uni or multi-lamellar liposomes, uni or multi-vesicular.
Les liposomes peuvent transporter des composés polaires à l'intérieur, ils peuvent aussi transporter des composés hydrophobes dans leur feuillet phospholipidique ainsi que solubiliser des composés difficiles , grâce au caractère particulièrement détergent du feuillet lipidique. Ces particules possèdent toutefois l'inconvénient d'être relativement instables, difficiles à fabriquer de manière contrôlée et présentant des problèmes de fuite du principe actif. Liposomes can carry polar compounds indoors, they can also carry hydrophobic compounds in their phospholipidic layer as well as solubilize difficult compounds, thanks to the particularly detergent nature of the lipid sheet. These particles, however, have the disadvantage of being relatively unstable, difficult to manufacture in a controlled manner and having problems of leakage of the active ingredient.
Pour palier aux problèmes des liposomes, d'autres approches ont été proposées dans le but d'augmenter la stabilité mécanique ou bien les propriétés d'incorporation To overcome the problems of liposomes, other approaches have been proposed in order to increase the mechanical stability or the incorporation properties.
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des principes actifs. On trouve ainsi : les lipobeads (Pin et al, FEBS Letters 1996,397, p.70-4), les liposomes à c#ur solide (EP 277776 The University of Tennessee Research Corporation), les BVSMTM (EP 687173 Biovector Therapeutics) où la matrice ionique est à l'intérieur de la structure et permet d'incorporer les actifs par interactions ioniques. active ingredients. Lipobeads (Pin et al., FEBS Letters 1996,397, p.70-4), solid core liposomes (EP 277776 The University of Tennessee Research Corporation), BVSMTM (EP 687173 Biovector Therapeutics) are thus found. where the ionic matrix is inside the structure and allows to incorporate the assets by ionic interactions.
En ce qui concerne les matrices ou systèmes de relargage contrôlé, il existe : - des hydrogels amphiphiles (WO 97/00275 GelSciences ; Koller et al, STP
Pharma 1987,3, p.115-24): ces gels sont essentiellement utilisés pour des principes actifs hydrophobes ou macromoléculaires. Certains de ces gels on des propriétés de changement d'état en fonction de la température, qui peuvent être exploités au relargage d'actifs (thermosensibilité). Regarding matrices or controlled release systems, there are: - amphiphilic hydrogels (WO 97/00275 GelSciences, Koller et al, STP
Pharma 1987,3, p.115-24): these gels are mainly used for hydrophobic or macromolecular active ingredients. Some of these gels have properties of state change depending on the temperature, which can be exploited at the release of assets (thermosensitivity).
- Les matrices réticulées ou non, ioniques (Irwing, Drug Development and
Industrial Pharmacy, 1987,13, p.2047-66 ; WO 94/20078 Biovector
Therapeutics). De telles matrices peuvent être chargées positivement ou négativement par greffage de charges ioniques appropriées et l'homme du métier connaît les différents procédés de fabrication. L'homme du métier sait fabriquer des particules de taille prédéterminées à partir de ces matrices, par exemple par extrusion. Ces matrices peuvent être utilisées pour la stabilisation et le relargage de composés polaires en utilisant les mécanismes d'échange d'ions. Mais ces mécanismes sont difficiles à contrôler. - Cross-linked or non-ionic matrices, ionic (Irwing, Drug Development and
Industrial Pharmacy, 1987, 13, p.2047-66; WO 94/20078 Biovector
Therapeutics). Such matrices can be positively or negatively charged by grafting appropriate ionic charges and those skilled in the art are familiar with the various manufacturing processes. Those skilled in the art can manufacture particles of predetermined size from these matrices, for example by extrusion. These matrices can be used for the stabilization and release of polar compounds using ion exchange mechanisms. But these mechanisms are difficult to control.
On a ensuite cherché à combiner ionicité et hydrophobie, en particulier pour pouvoir charger des principes actifs hydrophobes et chargés. Dans ce cadre, on a synthétisé des block copolymères avec des parties hydrophobes et hydrophiles chargées (Brevet US Re 35068, MIT ; demande de brevet WO 95/24430 University of Washington, Alcon Lab. Inc. ). Ces gels ont été principalement étudiés car ils peuvent avoir des changements d'état en fonction de la température, du pH et de la force ionique. Il est clair que ce mélange d'hydrophobie et d'ionicité est utile pour la solubilisation et la stabilisation de composés amphiphiles ou insolubles. Toutefois, une restriction de ce système est que la distribution hydrophobie et ionicité n'est pas homogène dans l'ensemble du gel et dépend notamment de la taille, de la forme et de It was then sought to combine ionicity and hydrophobicity, in particular to be able to charge hydrophobic and charged active ingredients. In this context, block copolymers with charged hydrophobic and hydrophilic moieties (US Pat. These gels have been mainly studied because they can have changes of state depending on temperature, pH and ionic strength. It is clear that this mixture of hydrophobicity and ionicity is useful for the solubilization and stabilization of amphiphilic or insoluble compounds. However, a restriction of this system is that the hydrophobicity and ionicity distribution is not homogeneous throughout the gel and depends in particular on the size, shape and
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l'arrangement des monomères en cours de synthèse. On aura donc toujours des parties apolaires et des parties ioniques distinctes . the arrangement of the monomers being synthesized. We will therefore always have apolar parts and distinct ionic parts.
Par ailleurs les propriétés physico-chimiques de telles matrices sont déterminées par leur synthèse et ne sont pas modulables ultérieurement. Pour obtenir des matrices avec des propriétés d'hydrophobie ou d'ionicité différentes, différentes synthèses sont nécessaires. Moreover, the physico-chemical properties of such matrices are determined by their synthesis and can not be modulated later. To obtain matrices with different properties of hydrophobicity or ionicity, different syntheses are necessary.
La Demanderesse apporte une réponse originale à ce problème de développement de nouveaux systèmes associant de propriétés d'hydrophobie et d'ionicité. The Applicant provides an original answer to this problem of developing new systems combining properties of hydrophobicity and ionicity.
Ainsi, la Demanderesse a mis en évidence de nouvelles matrices polymériques qui possèdent des propriétés d'ionicité et d'hydrophobicité très intéressantes réparties de façon homogène dans ladite matrice. Par ailleurs, un des avantages des matrices selon l'invention est que le caractère hydrophobe et/ou ionique de la matrice peut être modulé de façon très simple, sans qu'il ne soit besoin de changer de nombreux paramètres. Thus, the Applicant has demonstrated new polymeric matrices which have very interesting properties of ionicity and hydrophobicity distributed homogeneously in said matrix. Furthermore, one of the advantages of the matrices according to the invention is that the hydrophobic and / or ionic character of the matrix can be modulated in a very simple manner, without the need to change many parameters.
Ainsi, l'invention concerne des matrices polymériques, caractérisées en ce qu'elles comportent une matrice hydrophile macromoléculaire, non liquide portant une charge ionique positive ou négative et dans laquelle est incorporée une phase lipidique de charge opposée à celle de la matrice. Thus, the invention relates to polymeric matrices, characterized in that they comprise a macromolecular, non-liquid hydrophilic matrix carrying a positive or negative ionic charge and in which is incorporated a lipid phase of charge opposite to that of the matrix.
De façon très intéressante, les matrices polymériques selon l'invention présentent un caractère amphiphile et ionique, dispersé de façon homogène dans la matrice. Ce caractère est modulable en fonction de la quantité et de la nature des lipides incorporés dans la matrice polymérique hydrophile de départ. In a very interesting way, the polymer matrices according to the invention have an amphiphilic and ionic character, dispersed homogeneously in the matrix. This character can be modulated according to the quantity and nature of the lipids incorporated in the hydrophilic polymeric starting matrix.
De préférence, la matrice hydrophile est constituée de polymère linéaire ou ramifié dont la charge ionique est naturellement ou chimiquement greffée. Le polymère peut être naturel ou synthétique, homopolymère ou copolymère (bloc (block), greffé (graft) ou aléatoire (random)) ou un mélange de polymères. Des polymères ioniques contenant déjà des parties hydrophobes (que ce soient des copolymères blocs ou des copolymères à chaînes pendantes) peuvent aussi être utilisés pour la mise en #uvre de l'invention, du moment que l'insertion d'une phase lipidique permette de moduler l'hydrophobie de ces polymères. Preferably, the hydrophilic matrix consists of linear or branched polymer whose ionic charge is naturally or chemically grafted. The polymer may be natural or synthetic, homopolymer or copolymer (block, graft) or a random blend of polymers. Ionic polymers already containing hydrophobic parts (whether block copolymers or pendant chain copolymers) can also be used for the implementation of the invention, as long as the insertion of a lipid phase makes it possible to modulate the hydrophobicity of these polymers.
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De façon préférée, le polymère linéaire ou ramifié est un polymère polyhydroxylé, c'est-à-dire que chaque monomère possède au moins un groupement hydroxyle libre. Preferably, the linear or branched polymer is a polyhydroxylated polymer, that is to say that each monomer has at least one free hydroxyl group.
Dans un mode préféré de l'invention, la matrice est notamment constituée de polysaccharides ou d'oligosaccharides, mais on peut également utiliser d'autres polymères, comme les exemples le démontrent. Lorsque l'on utilise un polysaccharide, il est choisi de préférence parmi le dextrane, le chitosan, l'amidon, l'amylose ou amylopectine ou mélanges, la cellulose, le polygalactose, le polymannose et leurs dérivés. In a preferred embodiment of the invention, the matrix consists in particular of polysaccharides or oligosaccharides, but it is also possible to use other polymers, as the examples demonstrate. When a polysaccharide is used, it is preferably chosen from dextran, chitosan, starch, amylose or amylopectin or mixtures, cellulose, polygalactose, polymannose and their derivatives.
La matrice de l'invention peut être aussi composée de polymères ioniques naturels ou synthétiques comme les alginates ou le carbopol, connus pour leur propriété de formation de matrice de façon spontanée en présence d'ions multivalents. The matrix of the invention may also be composed of natural or synthetic ionic polymers such as alginates or carbopol, known for their matrix-forming property spontaneously in the presence of multivalent ions.
La matrice polymérique selon l'invention comprend une matrice hydrophile qui peut être réticulée naturellement ou chimiquement. The polymeric matrix according to the invention comprises a hydrophilic matrix which can be crosslinked naturally or chemically.
Les modes de réticulation de polysaccharides ou de polymères polyhydroxylés sont connues de l'homme de l'art et impliquent classiquement des réactifs bifonctionnels comme l'épichlorhydrine et les bi-epoxydes (conduisant à des réticulations de type di-éther), les dérivés de l'acide phosphorique comme l'oxychlorure de phosphore ou le trimétaphosphate (conduisant à des réticulations de type diester de phosphate) ou encore les acides dicarboxyliques (conduisant à des réticulations type diesters). Cette description n'est pas limitative et d'autres agents de réticulation dits classiques peuvent être utilisés pour l'obtention de matrices hydrophiles réticulées. The methods for crosslinking polysaccharides or polyhydroxylated polymers are known to those skilled in the art and conventionally involve bifunctional reagents such as epichlorohydrin and bi-epoxides (leading to crosslinking of the di-ether type), phosphoric acid such as phosphorus oxychloride or trimetaphosphate (leading to phosphate diester type crosslinking) or dicarboxylic acids (leading to diester type crosslinking). This description is not limiting and other so-called conventional crosslinking agents can be used to obtain crosslinked hydrophilic matrices.
La matrice polymérique peut être chargée positivement ou négativement, par greffage de groupements ioniques, cationiques ou anioniques, aux monomères, de préférence des sucres, composant le polymère. Ces groupements peuvent être choisis parmi des fonctions ammoniums quaternaires ou amines tertiaires, phosphates, sulfates, carboxyéthyles, succinates... Les procédés de greffage de charges sont bien connus de l'homme du métier. The polymer matrix may be positively or negatively charged, by grafting ionic, cationic or anionic groups, to the monomers, preferably sugars, which make up the polymer. These groups may be chosen from quaternary ammonium functions or tertiary amines, phosphates, sulphates, carboxyethyls, succinates, etc. The charge grafting methods are well known to those skilled in the art.
La phase lipidique pénétrant les polymères peut être constituée de différents types de lipides naturels ou synthétiques, parmi lesquels : The lipid phase penetrating the polymers may consist of different types of natural or synthetic lipids, among which:
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- les lipides anioniques en général, en particulier les phospholipides anioniques comme le phosphatidyl glycérol ou la phosphatidyl sérine (et en particulier le DPPG (diacyl phosphatidyl glycérol) et la DPPS (diacyl phosphatidyl serine)), les acides phosphatidiques, les tensioactifs anioniques comme les sels d'acides gras à longue chaîne, les acides gras à courte ou longue chaîne, les cardiolipines, les alkyl sulfates, les glycérides sulfatés, les alkylpolyethoxy éther sulfates, les alkylpolyethoxy éther carboxylates, les alkyl sulfonates, les phosphates de mono ou dialkyle - des composés cationiques comme les alkyl ou dialkyl ammoniums (en particulier les diacyl diméthyl ammonium, et les acyltriméthylammonium), les alkyl pyridiniums, les phospholipides et phosphonolipides cationiques les tensioactifs cationiques, les lipides cationiques, en particulier de dernière génération comme le DOGS, le DOTAP, l'acylcarnitine, les esters des bétaïnes à longue chaîne. anionic lipids in general, in particular anionic phospholipids such as phosphatidyl glycerol or phosphatidyl serine (and in particular DPPG (diacyl phosphatidyl glycerol) and DPPS (diacyl phosphatidyl serine)), phosphatidic acids, anionic surfactants such as salts of long chain fatty acids, short or long chain fatty acids, cardiolipins, alkyl sulfates, sulphated glycerides, alkylpolyethoxy ether sulphates, alkylpolyethoxy ether carboxylates, alkyl sulphonates, mono or dialkyl phosphates - cationic compounds such as alkyl or dialkyl ammonium (in particular diacyl dimethyl ammonium, and acyltrimethylammonium), alkyl pyridiniums, cationic phospholipids and phosphonolipids, cationic surfactants, cationic lipids, in particular of the last generation such as DOGS, DOTAP , acylcarnitine, esters of long chain betaines.
Cette liste n'est pas limitative. Des exemples de molécules lipidiques ou tensioactives ioniques peuvent être trouvés dans des ouvrages de galénique générale, par exemple : Puisieux et Seiller, Galenica 5. Agents de surface et émulsions. 1989. This list is not exhaustive. Examples of lipid molecules or ionic surfactants can be found in general galenic structures, for example: Puisieux and Seiller, Galenica 5. Surface agents and emulsions. 1989.
Tech. & Doc. Lavoisier. Tech. & Doc. Lavoisier.
Les lipides pouvant être utilisés pour l'invention sont des composés insolubles dans l'eau, ayant tendance à être sous forme micellaire (détergent) ou sous forme lamellaire (phospholipides). La pénétration est induite par un apport d'énergie (température) permettant de fluidifier les lipides et permettant que l'interaction ionique soit effective. Une fois que les lipides ont pénétré, la baisse de température permet le piégeage des lipides de façon permanente. The lipids that can be used for the invention are water insoluble compounds, tending to be in micellar (detergent) form or in lamellar form (phospholipids). Penetration is induced by a supply of energy (temperature) to fluidize the lipids and allowing the ionic interaction to be effective. Once the lipids have penetrated, the drop in temperature allows the entrapment of lipids permanently.
Tous les lipides chargés ne sont cependant pas adaptés à une mise en #uvre de l'invention. En effet, les lipides chargés trop solubles auront tendance à sortir de la matrice lorsque celle ci est placée dans un milieu ionique par un mécanisme d'échange d'ions. All charged lipids, however, are not suitable for the implementation of the invention. Indeed, lipids loaded too soluble will tend to leave the matrix when it is placed in an ionic medium by an ion exchange mechanism.
Les lipides préférés sont ceux de type phospholipides anioniques ou leurs analogues cationiques, c'est à dire, les groupements chargés dérivés par 2 ou plusieurs chaînes d'acides gras dont la solubilité dans l'eau est si basse que l'on considère qu'ils sont toujours sous forme organisée. The preferred lipids are those of the anionic phospholipid type or their cationic analogs, that is to say, charged groups derived by 2 or more fatty acid chains whose solubility in water is so low that it is considered that they are always in organized form.
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En ce qui concerne les molécules tensioactives plus classiques ou formées d'un groupement ionique dérivé par une seule chaîne hydrophobe, il est difficile de dire où se trouve la frontière de solubilité permettant d'obtenir des matrices amphiphiles stables. La Demanderesse a déterminé que les tensioactifs de type sodium dodécyl sulfate sont à la limite de cette solubilité. With regard to the more conventional surfactant molecules or formed of an ionic group derived by a single hydrophobic chain, it is difficult to say where is the solubility boundary to obtain stable amphiphilic matrices. The Applicant has determined that sodium dodecyl sulfate surfactants are at the limit of this solubility.
Cependant, étant donné que des mélanges complexes de tensioactifs peuvent être envisagés, l'utilisation d'agents tensioactifs plus hydrophiles peut aussi être possible en fonction des propriétés que l'on désire donner à la matrice hydrophile. However, since complex mixtures of surfactants can be envisaged, the use of more hydrophilic surfactants may also be possible depending on the properties that are desired to give to the hydrophilic matrix.
La Demanderesse a donc montré que des mélanges de lipides de charge opposée à la matrice sont envisageables pour modifier les propriétés de celle-ci et a trouvé que la pénétration de lipides de charge opposée permet d'incorporer aussi des lipides neutres qui n'auraient pas pénétré autrement. La phase lipidique peut donc également contenir de tels lipides. The Applicant has therefore shown that mixtures of lipids of charge opposite to the matrix are conceivable to modify the properties thereof and found that the penetration of lipids of opposite charge can also incorporate neutral lipids which would not have penetrated otherwise. The lipid phase may therefore also contain such lipids.
Ainsi des mélanges complexes peuvent être envisagés pour contrôler de façon très fine les propriétés de la matrice. En effet, en particulier lorsque l'on veut augmenter l'hydrophobicité globale de la matrice polymérique selon l'invention, sans toutefois trop modifier la charge, on peut mélanger des lipides chargés et des lipides neutres : cholestérol, phospholipides neutres, vitamines etc... Thus complex mixtures can be envisaged to very finely control the properties of the matrix. Indeed, in particular when it is desired to increase the overall hydrophobicity of the polymeric matrix according to the invention, without however greatly modifying the charge, it is possible to mix charged lipids and neutral lipids: cholesterol, neutral phospholipids, vitamins, etc. ..
De façon surprenante, les lipides incorporés dans le polymère hydrophile s'organisent de telle façon que la zone hydrophobe est homogène et est stable dans la matrice. Surprisingly, the lipids incorporated in the hydrophilic polymer are organized in such a way that the hydrophobic zone is homogeneous and is stable in the matrix.
Des études ont montré que quels que soient la quantité et le type de lipide incorporé, celui-ci se répartit de façon homogène dans la matrice. On a prouvé par exemple, dans le cas des phospholipides anioniques qui forment spontanément des liposomes, que ces phospholipides s'organisent à l'intérieur de la matrice sous une forme inconnue, mais qui présente des caractéristiques de bicouche lipidique et notamment la présence d'une température de transition. Studies have shown that regardless of the amount and type of lipid incorporated, it is evenly distributed in the matrix. For example, in the case of anionic phospholipids which spontaneously form liposomes, it has been proved that these phospholipids are organized inside the matrix in an unknown form, but which has lipid bilayer characteristics and in particular the presence of a transition temperature.
La Demanderesse a montré que les matrices se compactent de plus en plus en fonction de leur charge en lipide. Cette compaction ne peut être expliquée que par une interaction hydrophobe entre les contre-ions lipidiques et non pas par un phénomène de neutralisation de charge, car il a été montré qu'en neutralisant la charge avec des The Applicant has shown that the matrices compact more and more according to their lipid load. This compaction can only be explained by a hydrophobic interaction between the lipidic counter-ions and not by a charge neutralization phenomenon, since it has been shown that by neutralizing the charge with
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contre-ions moins lipidiques (acides gras à courte chaîne), cette compaction ne se fait plus. counterions less lipid (short chain fatty acids), this compaction is no longer.
La répartition homogène des lipides chargés dans la matrice et sa compaction montrent que la structure obtenue résulte de la compétition entre interaction ionique (qui aurait tendance à disperser les lipides dans la matrice) et l'interaction hydrophobe qui a tendance à regrouper les lipides. On peut donc certainement parler de matrice ionique et amphiphile. The homogeneous distribution of the lipids loaded in the matrix and its compaction show that the resulting structure results from the competition between ionic interaction (which would tend to disperse the lipids in the matrix) and the hydrophobic interaction which tends to group the lipids. We can certainly speak of ionic and amphiphilic matrix.
Une deuxième conséquence importante de cette compaction est que des matrices amphiphiles vésiculaires peuvent être obtenues grâce à cette composante hydrophobe. A second important consequence of this compaction is that vesicular amphiphilic matrices can be obtained thanks to this hydrophobic component.
En effet, il est possible d'obtenir des matrices amphiphiles simplement en utilisant des polymères ramifiés de taille suffisamment grande. Ainsi, la Demanderesse a montré (exemple 12) qu'en utilisant des molécules d'amylopectine (polysaccharide naturellement ramifié) cationisées, de poids moléculaire très élevé (jusqu'à 100 millions Daltons), on peut obtenir des matrices amphiphiles vésiculaires dont la taille est d'environ 100 à 250 nm. En effet, l'incorporation de la phase lipidique de charge opposée dans ce type de polymère provoque une contraction spontanée des molécules de polymère par interaction hydrophobe et la formation de matrices amphiphiles nanométriques efficaces pour le transport des principes actifs. Indeed, it is possible to obtain amphiphilic matrices simply by using branched polymers of sufficiently large size. Thus, the Applicant has shown (Example 12) that by using cationized, very high molecular weight amylopectin (naturally branched polysaccharide) molecules (up to 100 million Daltons), vesicular amphiphilic matrices whose size can be obtained can be obtained. is about 100 to 250 nm. Indeed, the incorporation of the lipid phase of the opposite charge in this type of polymer causes a spontaneous contraction of the polymer molecules by hydrophobic interaction and the formation of nanometric amphiphilic matrices effective for the transport of active principles.
L'existence d'une telle structure unique permet notamment de résoudre les problèmes posés lors de l'encapsulation de principes actifs possédant des propriétés les rendant peu ou non solubles dans l'eau, ou qui possèdent des caractéristiques amphiphiles. The existence of such a unique structure makes it possible in particular to solve the problems posed during the encapsulation of active principles having properties rendering them little or not soluble in water, or which have amphiphilic characteristics.
Ainsi, ces propriétés tout à fait particulières (une certaine hydrophobie, tout en gardant des caractéristiques de charge ionique) permettent : - la mise en suspension de composés très insolubles, de préférence ceux qui ont une charge opposé à la matrice (amphotéricine, ketoconazole, antifongiques en général, anticancéreux, etc...), - la mise en suspension de composés très hydrophobes, de préférence de charge opposée à la matrice (vitamines, acide trans-rétinoïque, hormones, antidépresseurs), mais qui peuvent également être neutres Thus, these very particular properties (a certain hydrophobicity, while keeping ionic charge characteristics) allow: - the suspension of very insoluble compounds, preferably those which have a charge opposite to the matrix (amphotericin, ketoconazole, antifungals in general, anti-cancer agents, etc.), - the suspension of highly hydrophobic compounds, preferably of charge opposite to the matrix (vitamins, trans-retinoic acid, hormones, antidepressants), but which can also be neutral
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(en particulier les hormones apolaires telles que l'estradiol, le valérate d'estradiol, les prostaglandines à action centrale), la stabilisation de composés polaires de charge opposée à celle de la matrice, qui sont incorporés par interaction ioniques, et dont la molécule peut posséder une partie apolaire, la stabilisation de peptides thérapeutiques (en particulier l'insuline, l'HgH, l'HPTH, des antigènes). (especially apolar hormones such as estradiol, estradiol valerate, centrally acting prostaglandins), the stabilization of polar compounds of charge opposite to that of the matrix, which are incorporated by ionic interaction, and whose molecule may possess an apolar part, the stabilization of therapeutic peptides (in particular insulin, HgH, HPTH, antigens).
La topologie particulière des matrices polymériques selon l'invention (constitués d'une matrice amphiphile) permet donc d'encapsuler et de stabiliser des principes actifs variés, possédant des propriétés hydrophobe et/ou polaire, de les véhiculer et de les délivrer. La méthode de délivrance / relargage contrôlé et/ou retardé dépendra des caractéristiques d'ionicité et d'hydrophobie de la matrice, de sa taille et/ou de sa forme. On peut ainsi formuler des principes actifs qui étaient instables dans les systèmes précédemment développés, ainsi que les protéger du milieu environnant dans le cas, par exemple d'une administration par voie orale. The particular topology of the polymeric matrices according to the invention (consisting of an amphiphilic matrix) thus makes it possible to encapsulate and stabilize various active principles, possessing hydrophobic and / or polar properties, to convey them and to deliver them. The controlled and / or delayed delivery / release method will depend on the ionicity and hydrophobicity characteristics of the matrix, its size and / or shape. It is thus possible to formulate active ingredients which were unstable in previously developed systems, as well as to protect them from the surrounding medium in the case of, for example, oral administration.
Parmi ces molécules, on peut citer, sans que cette liste ne soit limitative : - les antibiotiques et antiviraux - les protéines, protéoglycanes, peptides - les liposaccharides - les antidépresseurs - les hormones - les antigènes - les insecticides et fongicides - les composés agissant sur le système cardiovasculaire - les composés agissant sur le système nerveux central - les anticancéreux - les anti-malariques - les anti-asthmatiques - les composés présentant une action sur la peau - les acides nucléiques (ADN, ARN, nucléotides, par exemple)
La forme que l'on décidera de donner ultérieurement à une telle matrice polymérique sera définie en fonction de l'application envisagée. Elle peut, en Among these molecules, mention may be made, without this list being exhaustive: antibiotics and antivirals proteins, proteoglycans, peptides liposaccharides antidepressants hormones, antigens, insecticides and fungicides compounds acting on the cardiovascular system - compounds acting on the central nervous system - anticancer drugs - anti-malarics - anti-asthmatics - compounds with an action on the skin - nucleic acids (DNA, RNA, nucleotides, for example)
The form that will be decided to give subsequently to such a polymeric matrix will be defined according to the intended application. It can, in
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particulier, être choisie dans le groupe comprenant les films, les composants des patches, les particules visibles, microparticules, nanoparticules. De tels dérivés de la matrice polymérique font également partie de l'invention. in particular, be selected from the group comprising films, patch components, visible particles, microparticles, nanoparticles. Such derivatives of the polymeric matrix are also part of the invention.
Quelle que soit la forme que l'on désire donner à la matrice selon l'invention, il est à noter que l'on peux faire pénétrer les lipides à l'intérieur de la matrice de départ après que celle-là a été déterminée. De façon inverse, on peut également préparer les matrices polymériques amphiphiles selon l'invention et les modeler ultérieurement. Whatever form it is desired to give to the matrix according to the invention, it should be noted that the lipids can be introduced into the interior of the initial matrix after this has been determined. Conversely, it is also possible to prepare the amphiphilic polymeric matrices according to the invention and to model them later.
La Demanderesse a trouvé que la capacité de charge en lipide de ces matrices est liée à leur capacité de charge ionique. Ainsi lorsque l'on veut préparer des nanoparticules dispersées, le taux de charge en lipides est limité autour de 60-80% de neutralisation de la charge. A partir de cette limite on observe des phénomènes de précipitation car les particules deviennent trop hydrophobes. On peut alors optionnellement les stabiliser en utilisant des émulsifiants classiques neutres, que ce soient des détergents, tensioactifs ou phospholipides qui sont non ioniques ou zwitterioniques. The Applicant has found that the lipid load capacity of these matrices is related to their ionic charge capacity. Thus, when it is desired to prepare dispersed nanoparticles, the lipid loading rate is limited to around 60-80% of neutralization of the charge. From this limit, precipitation phenomena are observed because the particles become too hydrophobic. They can then optionally be stabilized using conventional neutral emulsifiers, whether detergents, surfactants or phospholipids which are nonionic or zwitterionic.
Les différentes possibilités de forme de la matrice permettent d'envisager leur utilisation pour l'administration de molécules par : - voie intraveineuse - voie intramusculaire (y compris sous forme dépôt) - voie transdermique - voie sous cutanée - voie orale. The different possibilities of shape of the matrix make it possible to envisage their use for the administration of molecules by: - intravenous - intramuscular route (including in deposit form) - transdermal - subcutaneous - oral route.
Ces matrices selon l'invention devraient maintenir les propriétés connues de mucoadhésion conférées par le polymère ionique, et il est même probable que ces propriétés soient augmentées par la partie hydrophobe. These matrices according to the invention should maintain the known properties of mucoadhesion imparted by the ionic polymer, and it is even probable that these properties are increased by the hydrophobic part.
Ainsi, ces matrices sont en particulier efficaces pour : - le relargage de molécules par voie mucosale (en particulier nasale, vaginale, buccale) - le transport d'antigènes à usage vaccinal (en particulier par voie mucosale, notamment par voie nasale) - le transport d'oligonucléotides (ADN, ARN ou similaires) par voie mucosale Thus, these matrices are particularly effective for: - the release of molecules by the mucosal route (in particular nasal, vaginal, oral) - the transport of antigens for vaccine use (in particular by the mucosal route, especially via the nasal route) - the transport of oligonucleotides (DNA, RNA or the like) mucosally
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la délivrance de peptides en particulier par voie mucosale. the delivery of peptides, in particular mucosally.
On peut également administrer les composés selon l'invention par voie dermique, en particulier en tant que patch . The compounds according to the invention can also be administered dermally, in particular as a patch.
Les matrices polymériques selon l'invention peuvent être stérilisées. Elles peuvent également être congelées. The polymeric matrices according to the invention can be sterilized. They can also be frozen.
L'invention concerne également un procédé de préparation d'une matrice polymérique, caractérisé en ce que : a) On prépare une matrice polymérique hydrophile portant une charge globale positive ou négative. b) On prépare la solution de lipides de charge opposée à celle de la matrice. c) On effectue un mélange des deux solutions sous agitation, de telle façon que la phase lipidique pénètre entièrement dans la matrice polymérique ou le noyau. The invention also relates to a method for preparing a polymeric matrix, characterized in that: a) A hydrophilic polymeric matrix carrying a positive or negative overall charge is prepared. b) The solution of lipids of charge opposite to that of the matrix is prepared. c) A mixing of the two solutions is carried out with stirring, so that the lipid phase penetrates entirely into the polymer matrix or the core.
L'homme du métier pourra optimiser les conditions pour que la phase lipidique pénètre entièrement dans la matrice polymérique ou le noyau (en particulier les différentes proportions et les temps de contact). Il peut parfois être nécessaire de chauffer la phase lipidique à une température suffisante afin de la fluidifier et de faciliter son entrée dans la phase polymérique. Les conditions de températures dépendent du type de lipides et de la matrice polymérique utilisés. Toutefois, d'une manière générale, les températures utiles pour la mise en #uvre du procédé selon l'invention seront comprises dans une gamme allant de 20 à 95 C, de manière préférée de 40 à 80 C. Those skilled in the art will be able to optimize the conditions for the lipid phase to penetrate entirely into the polymer matrix or the nucleus (in particular the different proportions and the contact times). It may sometimes be necessary to heat the lipid phase to a sufficient temperature to fluidify and facilitate its entry into the polymeric phase. The temperature conditions depend on the type of lipid and the polymeric matrix used. However, in general, the temperatures useful for carrying out the process according to the invention will range from 20 to 95 ° C., preferably from 40 to 80 ° C.
Les avantages de ces matrices polymériques sont notamment : - une grande stabilité chimique et thermique, due à la structure polymérique de la matrice solide, et aux interactions stabilisant la phase lipidique à l'intérieur de celle-ci. The advantages of these polymer matrices are in particular: a high chemical and thermal stability, due to the polymeric structure of the solid matrix, and interactions stabilizing the lipid phase inside thereof.
- la possibilité de moduler et définir la charge globale et le caractère hydrophobe, en faisant varier les polymères, leur taux de dérivation et les lipides choisis pour la préparation. the possibility of modulating and defining the overall charge and the hydrophobic character, by varying the polymers, their derivation rate and the lipids chosen for the preparation.
- une grande facilité de synthèse et d'industrialisation, avec un nombre d'étapes réduit. - a great ease of synthesis and industrialization, with a reduced number of steps.
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leur capacité à stabiliser des composés hydrophobes et/ou polaires difficiles à intégrer dans des vecteurs classiques. their ability to stabilize hydrophobic and / or polar compounds difficult to integrate into conventional vectors.
- la possibilité de modifier la délivrance du principe actif en modulant les charge et hydrophobie globales du vecteur particulaire ainsi que sa taille et sa forme. the possibility of modifying the delivery of the active ingredient by modulating the overall charge and hydrophobicity of the particulate vector as well as its size and shape.
- une propriété de muco-adhésion permettant l'utilisation et la délivrance du principe actif, notamment par voie orale ou mucosale. - A muco-adhesion property for the use and delivery of the active ingredient, especially orally or mucosally.
Les principes actifs peuvent être introduits dans les matrices polymériques à différentes étapes de fabrication, en fonction de leur charge et de leur hydrophobicité. The active ingredients can be introduced into the polymer matrices at different stages of manufacture, depending on their charge and their hydrophobicity.
En particulier, il est intéressant de produire les matrices et de les charger en principe actif par la suite, mais il est également possible d'introduire le principe actif lors de la préparation de la phase lipidique et/ou de la fabrication du polymère sous agitation. In particular, it is advantageous to produce the matrices and to charge them with the active principle thereafter, but it is also possible to introduce the active principle during the preparation of the lipid phase and / or the manufacture of the polymer with stirring. .
Les matrices amphiphiles et ioniques selon l'invention peuvent donc être utilisées pour l'incorporation de principes actifs. Il est remarquable que les matrices de petites tailles (submicroniques), ayant incorporé un principe actif peuvent subir une filtration stérilisante, notamment une filtration stérilisante sous 0,2 m, sans perte significative de matériel. Par perte significative de matériel, on entend une perte d'au plus de 15% de matériel, de façon plus préférée au plus 10 %, de façon la plus préférée au plus 5 % de matériel. The amphiphilic and ionic matrices according to the invention can therefore be used for the incorporation of active principles. It is remarkable that the small matrices (submicron), having incorporated an active ingredient can undergo a sterilizing filtration, including a sterilizing filtration under 0.2 m, without significant loss of material. Significant loss of equipment means a loss of not more than 15% of material, more preferably not more than 10%, most preferably not more than 5% material.
Les matrices selon l'invention ayant incorporées un principe actif possèdent des propriétés extrêmement intéressantes. En effet, la demanderesse a mis en évidence le fait que les complexes matrice polymérique - principe actif permettent, non seulement la solubilisation des principes actifs insolubles, mais aussi la protection et la stabilisation desdits principes actifs. Ceci permet notamment de protéger les principes actifs qui sont normalement sensibles aux réactions d'hydrolyse, d'oxydation et autres réactions de dégradation, qui peuvent être observées in vitro (et ainsi augmenter la stabilité et la durée de vie des compositions pharmaceutique ou cosmétiques selon l'invention), ou in vivo (et augmenter ainsi la durée d'action du principe actif utilisé, et/ou permettre de diminuer les doses administrées). The matrices according to the invention having incorporated an active principle possess extremely interesting properties. Indeed, the Applicant has highlighted the fact that the polymeric matrix-active ingredient complexes allow not only the solubilization of insoluble active ingredients, but also the protection and stabilization of said active ingredients. This makes it possible in particular to protect the active principles which are normally sensitive to hydrolysis, oxidation and other degradation reactions, which can be observed in vitro (and thus increase the stability and shelf life of the pharmaceutical or cosmetic compositions according to the invention), or in vivo (and thus increase the duration of action of the active ingredient used, and / or allow to reduce the doses administered).
Les matrices selon la présente invention sont aussi particulièrement adaptées pour la stabilisation de principes actifs dans des suspensions en milieu isotonique, notamment pour une application injectable. The matrices according to the present invention are also particularly suitable for the stabilization of active principles in suspensions in isotonic medium, in particular for an injectable application.
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Les matrices selon l'invention, du fait de leur structure chimique, sont particulièrement bien adaptées à une utilisation orale ou mucosale, mais peuvent également être utilisées pour l'administration de principes actifs par voie parentérale ou topique. On envisage notamment des collyres ophtalmologiques, préparations auriculaires, bains de bouche, préparations vaginales, collutoires, aérosols pulmonaires. The matrices according to the invention, because of their chemical structure, are particularly well suited to oral or mucosal use, but can also be used for the administration of active ingredients parenterally or topically. Ophthalmic eye drops, ear preparations, mouthwashes, vaginal preparations, mouthwashes, pulmonary aerosols are considered.
Il est intéressant de noter que les matrices selon l'invention permettent d'améliorer les effets liés à ces différents types d'administration (notamment la biodisponibilité et la stabilité des principes actifs). It is interesting to note that the matrices according to the invention make it possible to improve the effects related to these different types of administration (in particular the bioavailability and the stability of the active principles).
Ainsi qu'il a été dit précédemment, le fait de pouvoir moduler la taille des particules et/ou la composition lipidique permet aussi de moduler la vitesse de relargage du principe actif. As has been said previously, the fact of being able to modulate the particle size and / or the lipid composition also makes it possible to modulate the release rate of the active ingredient.
Ainsi, la présente invention est également dirigée vers un procédé de modification de la vitesse de relargage d'un principe actif, caractérisé en ce qu'il contient les étapes de : a) préparation de matrices selon la revendication 1, avec des variations de taille et/ou de composition de phase lipidique, avec incorporation éventuelle dudit principe actif, b) incorporation dudit principe actif dans les matrices préparées à l'étape a), s'il n'a pas été incorporé lors de l'étape a) c) étude de la modification de la vitesse de relargage du principe actif en fonction de la structure de la matrice. Thus, the present invention is also directed to a method for modifying the release rate of an active ingredient, characterized in that it contains the steps of: a) preparing matrices according to claim 1, with variations in size and / or of lipid phase composition, with possible incorporation of said active principle, b) incorporation of said active principle in the matrices prepared in step a), if it was not incorporated in step a) c ) study of the modification of the release rate of the active ingredient according to the structure of the matrix.
L'étude envisagée à l'étape c) peut être effectuée in vitro, notamment dans des milieux de dissolution, ou in vivo, dans des modèles animaux appropriés. Par ailleurs, il est possible d'incorporer le principe actif dans les matrices directement lors de la préparation desdites matrices ou ultérieurement. The study envisaged in step c) can be carried out in vitro, in particular in dissolution media, or in vivo, in appropriate animal models. Furthermore, it is possible to incorporate the active ingredient in the matrices directly during the preparation of said matrices or later.
Ce procédé permet ainsi de déterminer la matrice selon l'invention à choisir pour l'encapsulation de principes actifs, et la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques ayant des propriétés de libération des principes actifs prédéterminés. Ceci est valable quel que soit le mode d'administration choisi. This method thus makes it possible to determine the matrix according to the invention to be chosen for the encapsulation of active principles, and the preparation of pharmaceutical or cosmetic compositions having predetermined active principle release properties. This is valid regardless of the chosen mode of administration.
Il est à noter que la solubilisation de principes actifs sous la forme de matrices de très petite taille devrait avoir comme conséquence importante l'amélioration de la It should be noted that the solubilization of active ingredients in the form of matrices of very small size should have the important consequence of improving the
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mise à disposition (vitesse et rendement de l'absorption, biodisponibilité) de composés insolubles après une administration orale, ou une administration mucosale. provision (rate and yield of absorption, bioavailability) of insoluble compounds after oral administration, or mucosal administration.
Dans le cadre des composés pour lesquels l'insolubilité est le paramètre déterminant, qui mène à une mauvaise absorption, ceci devrait se traduire par une amélioration notable de l'absorption intestinale. In the context of compounds for which insolubility is the determining parameter, which leads to poor absorption, this should result in a noticeable improvement in intestinal absorption.
On peut ainsi envisager d'utiliser des particules de très petite taille qui libéreront très rapidement le principe actif sous une forme disponible, pour préparer des formulations à absorption rapide (fast onset). Ceci est notamment recherché dans le cas des analgésiques et du traitement de crises. It is thus possible to envisage using very small particles which will very quickly release the active ingredient in an available form, to prepare fast onset formulations. This is particularly sought in the case of analgesics and treatment of seizures.
On peut également envisager l'utilisation de particules plus grandes, libérant le principe actif plus lentement dans le tractus intestinal pour obtenir un effet de relargage prolongé intéressant dans le cas où l'on cherche à éviter les pics plasmatiques tout en maintenant une concentration plasmatique constante pendant le plus long temps possible. We can also consider the use of larger particles, releasing the active ingredient more slowly in the intestinal tract to obtain a prolonged prolonged release effect in the case where it is sought to avoid peak plasma levels while maintaining a constant plasma concentration. for the longest time possible.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient une matrice polymérique selon l'invention dans laquelle est incorporé un principe actif, et un support pharmaceutiquement acceptable pour son administration. L'homme du métier sait choisir les supports acceptables pour une utilisation pharmaceutique. Les matrices selon l'invention sont notamment utiles pour des applications thérapeutiques et vaccinales. L'utilisation de matrices selon l'invention à titre de médicaments est également un objet de l'invention. The subject of the invention is also a pharmaceutical composition, characterized in that it contains a polymeric matrix according to the invention in which an active ingredient is incorporated, and a pharmaceutically acceptable carrier for its administration. Those skilled in the art know how to choose acceptable carriers for pharmaceutical use. The matrices according to the invention are especially useful for therapeutic and vaccine applications. The use of matrices according to the invention as medicaments is also an object of the invention.
L'invention a également pour objet une composition cosmétologique, caractérisée en ce qu'elle contient une matrice polymérique telle que décrite précédemment dans laquelle est incorporé un principe actif à activité dermatologique et/ou cosmétique, et des excipients cosmétologiquement acceptables. The subject of the invention is also a cosmetological composition, characterized in that it contains a polymeric matrix as described above in which is incorporated an active principle with dermatological and / or cosmetic activity, and cosmetologically acceptable excipients.
Enfin, les compositions alimentaires comprenant des matrices polymériques selon l'invention font partie de l'invention. Finally, the food compositions comprising polymeric matrices according to the invention form part of the invention.
Les exemples qui suivent servent à illustrer certains aspects de l'invention, et ne doivent pas être considérés comme limitant ladite invention. The following examples serve to illustrate certain aspects of the invention, and should not be construed as limiting this invention.
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BREVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 : Fluorescence du mélange de particules cationiques / Liposomes à température ambiante. La pénétration des lipides (fluorescents) dans la matrice est étudiée en suivant le protocole de l'exemple 5. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figure 1: Fluorescence of the mixture of cationic particles / liposomes at room temperature. The penetration of lipids (fluorescent) into the matrix is studied by following the protocol of Example 5.
Figure 2 : Fluorescence du mélange de particules cationiques / Liposomes à 80 C. La pénétration des lipides (fluorescents) dans la matrice est étudiée en suivant le protocole de l'exemple 5. 2: Fluorescence of the mixture of cationic particles / Liposomes at 80 ° C. The penetration of lipids (fluorescents) into the matrix is studied by following the protocol of Example 5.
Figure 3 : Etude du taux d'hydratation du Sephadex A-50 en fonction du taux et du type de contre-ion lipidique. L'étude est effectuée en suivant le protocole de l'exemple 7. Les symboles utilisés sont : losange, CI 6 ; carré, C8 ; triangle, DPPG. Figure 3: Study of the hydration rate of Sephadex A-50 as a function of the level and the type of lipid counter-ion. The study is carried out following the protocol of Example 7. The symbols used are: diamond, CI 6; square, C8; triangle, DPPG.
Figure 4 : Evolution de la polarisation de fluorescence du DPH en fonction de la température pour des matrices amphiphiles chargées en DPPG ou en palmitate. FIG. 4: Evolution of the fluorescence polarization of DPH as a function of temperature for amphiphilic matrices loaded with DPPG or palmitate.
L'étude est effectuée suivant le protocole de l'exemple 7. M.A. : amphiphile. The study is carried out according to the protocol of Example 7. M.A .: amphiphilic.
Les symboles utilisés sont : losange, M.A. C16; carré : M. A. DPPG. The symbols used are: diamond, M.A. C16; square: M. A. DPPG.
Figure 5 : Evolution de la taille des matrices amphiphiles cationiques non réticulées en fonction du taux de lipides et du polymère utilisé. L'étude est effectuée suivant le protocole de l'exemple 12. Les symboles utilisés sont : losange, amylose cationisée ; carré, amylopectine cationisée. Figure 5: Evolution of the size of non crosslinked cationic amphiphilic matrices as a function of the lipid content and the polymer used. The study is carried out according to the protocol of Example 12. The symbols used are: diamond, cationized amylose; square, cationized amylopectin.
Figure 6: Taux de solubilisation de l'Amphotéricine B par les matrices amphiphiles cationiques non réticulées, en PBS. L'étude est effectuée suivant le protocole de l'exemple 13. Symboles, AmB : B, + : cationisée. Figure 6: Amphotericin B solubilization rate by uncrosslinked cationic amphiphilic matrices, in PBS. The study is carried out according to the protocol of Example 13. Symbols, AmB: B, +: cationized.
Figure 7: Stabilité des formulations submicroniques d'Amphotéricine B à température ambiante exprimée comme le pourcentage d'Amphotéricine filtrable sous 0,2 m. Symboles, losange = eau ; carré = glucose 5 % ; = PBS. Figure 7: Stability of submicron Amphotericin B formulations at room temperature expressed as the percentage of amphotericin filterable under 0.2 m. Symbols, diamond = water; square = 5% glucose; = PBS.
Figure 8 : Comparaison des 2 formulations et du contrôle en terme d'absorption de la cyclosporine A dans les contenus des sacs. Symboles, losange = contrôle ; carré = préparation cyclo-1 ; triangle = préparation cyclo-2. Figure 8: Comparison of 2 formulations and control in terms of absorption of cyclosporin A in the contents of the bags. Symbols, rhombus = control; square = cyclo-1 preparation; triangle = cyclo-2 preparation.
Figure 9: Comparaison des 2 formulations et du contrôle en terme d' accumulation tissulaire de la cyclosporine A. Symboles, losange = contrôle ; = préparation cyclo-1 ; triangle = préparation cyclo-2. Figure 9: Comparison of 2 formulations and control in terms of tissue accumulation of cyclosporin A. Symbols, rhombus = control; = cyclo-1 preparation; triangle = cyclo-2 preparation.
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Figure 10 : Pharmacocinétique sanguine de la cyclosporine A obtenue après administration orale des formulations chez le beagle. Symboles, losange = Neoral ; carré = préparation cycle-1 ; cercle = préparation cyclo-2 EXEMPLES Exemple 1: Préparation de liposomes DPPG
4 g de DPPG (5,58 mmol, Lipoid KG, Allemagne) sont dispersés dans 250 ml d'une solution éthanol : eau (88 : 12) contenant 3,4 g d'acétate de choline (21 mmol, Sigma, USA). La solution est chauffée à 60 C jusqu'à la complète dissolution des phospholipides. Figure 10: Pharmacokinetics of cyclosporin A blood obtained after oral administration of the formulations in the beagle. Symbols, rhombus = Neoral; square = cycle-1 preparation; circle = cyclo-2 preparation EXAMPLES Example 1: Preparation of liposomes DPPG
4 g of DPPG (5.58 mmol, Lipoid KG, Germany) are dispersed in 250 ml of an ethanol: water (88: 12) solution containing 3.4 g of choline acetate (21 mmol, Sigma, USA) . The solution is heated to 60 C until the complete dissolution of the phospholipids.
12,5 ml de cette solution de DPPG sont injectés dans 87,5 ml d'eau à 80 C sous agitation magnétique, puis on laisse la solution revenir à température ambiante. On obtient une suspension translucide de liposomes de DPPG à 2 g/1 présentant une taille autour de 100 nm, mesurée par dispersion de lumière dans un analyseur de particules submicronique type Coulter N4D (Coultronics, USA). 12.5 ml of this solution of DPPG are injected into 87.5 ml of water at 80 ° C. with magnetic stirring, and the solution is then allowed to return to ambient temperature. A translucent suspension of DPGG liposomes at 2 g / l having a size around 100 nm, measured by light scattering in a submicron Coulter N4D particle analyzer (Coultronics, USA), is obtained.
La solution est ensuite stockée à + 4 C. The solution is then stored at +4 C.
Exemple 2 : de matrices hydrophiles cationiques de plusieurs micromètres à base de polysaccharide
50 g de polysaccharide (amylopectine, Waxilys 200, Roquette Frères, France) sont dispersés dans 100 ml d'eau. Lorsqu'il n'y a plus de grumeaux, 25 ml de soude 10 M sont ajoutés. La solution alcaline de polysaccharide est maintenue sous agitation jusqu'à obtention d'une solution visqueuse translucide. Example 2: cationic hydrophilic matrices of several micrometers based on polysaccharide
50 g of polysaccharide (amylopectin, Waxilys 200, Roquette Frères, France) are dispersed in 100 ml of water. When no more lumps, 25 ml of 10 M sodium hydroxide are added. The alkaline solution of polysaccharide is stirred until a translucent viscous solution is obtained.
2,83 g d'épichlorhydrine (ECH, 30 mmol, Sigma, USA) sont alors ajoutés et après une nuit d'agitation douce à température ambiante on observe la gélification du polysaccharide. On ajoute 31,2 g de glycidyl triméthyl ammonium (GTMA, 200 mmol, Fluka, Suisse) et la réaction est maintenue sous agitation pendant 8 heures à température ambiante. A la fin de la réaction, 1 litre d'eau est ajouté et le pH de la solution est amené entre 5 et 7 à l'aide d'acide acétique. Le gel obtenu est lavé en réalisant plusieurs décantations en eau et la suspension est pré-homogénéisée avec un Ultra-Turrax modèle T-25 (IKA, Bioblock, France). 2.83 g of epichlorohydrin (ECH, 30 mmol, Sigma, USA) are then added and after one night of gentle stirring at room temperature the gellation of the polysaccharide is observed. 31.2 g of glycidyl trimethylammonium (GTMA, 200 mmol, Fluka, Switzerland) are added and the reaction is stirred for 8 hours at room temperature. At the end of the reaction, 1 liter of water is added and the pH of the solution is brought between 5 and 7 with acetic acid. The gel obtained is washed by carrying out several decantations in water and the suspension is pre-homogenized with an Ultra-Turrax model T-25 (IKA, Bioblock, France).
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La suspension est alors homogénéisée à une pression de 50 bars à l'aide d'un homogénéisateur Minilab H-80 (Rannie, Danemark) afin d'obtenir des fragments de 1 à 50 m qui sont visibles au microscope optique. The suspension is then homogenized at a pressure of 50 bar using a Minilab H-80 homogenizer (Rannie, Denmark) to obtain fragments of 1 to 50 m which are visible under an optical microscope.
La suspension de particules est alors centrifugée à 5000 g pendant 15minutes (Centrifugeuse Sigma 3k-20, Bioblock, France) et le culot est récupéré avec de l'eau osmosée. The particle suspension is then centrifuged at 5000 g for 15 minutes (Sigma centrifuge 3k-20, Bioblock, France) and the pellet is recovered with osmosis water.
La suspension de particules est alors séchée par lyophilisation et l'on obtient 20 g de particules de polysaccharide réticulé cationisé présentant les caractéristiques suivantes : Taille (microscopie optique) : 5-50um
Charge (Analyse élémentaire d'azote): 1,75 mmol / g (groupements ammonium quaternaire par gramme de particules). The suspension of particles is then dried by lyophilization and 20 g of cationized crosslinked polysaccharide particles having the following characteristics are obtained: Size (optical microscopy): 5-50 μm
Charge (Nitrogen Analysis): 1.75 mmol / g (quaternary ammonium groups per gram of particles).
Exemple 3 : Préparation de matrices hydrophiles cationiques submicroniques à base de polysaccharide. Example 3 Preparation of submicron cationic hydrophilic matrices based on polysaccharide.
50 g d'une maltodextrine (Glucidex 6, hydrolysat de polysaccharide Mw : 3400, Roquette Frères, France) sont solubilisés dans 80 ml d'eau puis 20 ml de soude 10M sont ajoutés. Dans la solution alcaline de polysaccharide maintenue sous agitation, 3,54 g d'épichlorhydrine (38,3 mmol) sont ajoutés. Après une nuit d'agitation douce à température ambiante, la solution gélifie. 50 g of a maltodextrin (Glucidex 6, Mw: 3400 polysaccharide hydrolyzate, Roquette Frères, France) are solubilized in 80 ml of water and then 20 ml of 10M sodium hydroxide are added. In the alkaline solution of polysaccharide maintained with stirring, 3.54 g of epichlorohydrin (38.3 mmol) are added. After a night of gentle stirring at room temperature, the solution gels.
31,2 g de glycidyl triméthyl ammonium (200 mmol) sont ajoutés au gel et la réaction est laissée 8 heures sous agitation. Après la fin de la réaction, 1 litre d'eau est ajouté et le pH de la solution est amené entre 5 et 7 à l'aide d'acide acétique. La suspension est pré-homogénéisée à l'aide d'un Ultra-Turrax T-25. 31.2 g of glycidyl trimethylammonium (200 mmol) are added to the gel and the reaction is left stirring for 8 hours. After the end of the reaction, 1 liter of water is added and the pH of the solution is brought between 5 and 7 with acetic acid. The suspension is pre-homogenized using an Ultra-Turrax T-25.
La suspension de particules est alors homogénéisée (Minilab H-80) à une pression variant entre 500 et 900 bars pour obtenir des particules ayant une taille inférieure à lOOnm. The particle suspension is then homogenized (Minilab H-80) at a pressure ranging between 500 and 900 bar to obtain particles having a size of less than 100 nm.
Les particules sont ensuite purifiées par ultrafiltration sur une membrane de 30 kDa (système Minissette, Filtron, USA). La suspension de particules est ensuite purifiée par micro filtration sur membrane de 0,2 m (Spiral-Cap 0,2 m, Gelman, USA) et stockée à 4 C. The particles are then purified by ultrafiltration on a 30 kDa membrane (Minissette system, Filtron, USA). The suspension of particles is then purified by microfiltration on a 0.2 m membrane (Spiral-Cap 0.2 m, Gelman, USA) and stored at 4 C.
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Les caractéristiques de la suspension sont :
Taille (Coulter N4D) : 60 nm (S.D= 20 nm)
Charge (Analyse élémentaire) : 2 mmol / g
Potentiel Z (Malvem série 3000, Tampon phosphate 15 mM pH 7) : + 18 mV
Concentration : 17 g/1 Exemple 4 : de matrices hydrophiles anioniques submicroniques à base de polysaccharide
50 g de Glucidex 6 sont solubilisés dans 200 ml d'eau osmosée puis 50 ml de soude 10 M sont ajoutés. Cette solution est réfrigérée à + 4 C et maintenue sous agitation. The characteristics of the suspension are:
Size (Coulter N4D): 60 nm (SD = 20 nm)
Charge (Elemental Analysis): 2 mmol / g
Potential Z (Malvem 3000 series, 15 mM pH 7 phosphate buffer): + 18 mV
Concentration: 17 g / 1 Example 4: Anionic hydrophilic submicron matrices based on polysaccharide
50 g of Glucidex 6 are solubilized in 200 ml of osmosis water and then 50 ml of 10 M sodium hydroxide are added. This solution is refrigerated at + 4 ° C. and maintained under stirring.
23 g d'oxychlorure de phosphore ( 150 mmol, Prolabo, France) sont ajoutés en même temps que 85,2 ml de soude 10M. L'ajout de ces 2 produits est réalisé de façon simultanée et pendant 2 heures. A la fin de l'ajout de réactifs, la réaction est laissée sous agitation pendant 1 heure. Dans ce cas la réticulation et la fonctionnalisation sont réalisées en même temps car l'oxychlorure de phosphore a la propriété de réticuler par des fonctions phosphodiester et de greffer de la charge par une liaison mono ester de phosphate. 23 g of phosphorus oxychloride (150 mmol, Prolabo, France) are added at the same time as 85.2 ml of 10M sodium hydroxide. The addition of these two products is carried out simultaneously and for 2 hours. At the end of the addition of reagents, the reaction is left stirring for 1 hour. In this case, the crosslinking and the functionalization are carried out at the same time because the phosphorus oxychloride has the property of crosslinking by phosphodiester functions and of grafting the filler by a phosphate monoester bond.
On ajoute alors 1 litre d'eau et le pH de la solution est amené entre 5 et 7 avec de l'acide acétique. 1 liter of water is then added and the pH of the solution is brought between 5 and 7 with acetic acid.
La solution est pré-homogénéisée avec un ultra-turax puis homogénéisée entre 500 et 900 bars pour obtenir des particules inférieures à 100 nm. The solution is pre-homogenized with an ultra-turax and then homogenized between 500 and 900 bar to obtain particles smaller than 100 nm.
La solution est purifiée par ultra-filtration sur une membrane ayant un seuil de filtration de 30 Kda puis microfiltrée sur 0,2 m. The solution is purified by ultrafiltration on a membrane having a filtration threshold of 30 Kda and then microfiltered over 0.2 m.
On obtient une suspension de particules ayant les caractéristiques suivantes :
Taille (Coulter N4D) : 50 nm (S. D. 20 nm) Charge totale (analyse phosphore total) : 2mmol / g
Taux de réticulation (fonctions phosphodiester déduites par titrage) : 0,2 mmol / g
Potentiel Z (Tampon phosphate 15 mM, pH 7) : -21mV
Concentration : 20 mg /ml A suspension of particles having the following characteristics is obtained:
Size (Coulter N4D): 50 nm (SD 20 nm) Total charge (total phosphorus analysis): 2 mmol / g
Crosslinking rate (phosphodiester functions deduced by titration): 0.2 mmol / g
Potential Z (15 mM phosphate buffer, pH 7): -21mV
Concentration: 20 mg / ml
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Exemple 5: Préparation d'une matrice amphiphile cationique de plusieurs micromètres avec des phospholipides anioniques
10 ml d'une suspension à 10 g/1 de matrices hydrophiles cationiques synthétisées selon la méthode de l'exemple 2 est mélangée avec une solution de liposomes DPPG à 2 g/1 (10 ml) fabriqués selon l'exemple 1. Le mélange est effectué à température ambiante. Example 5 Preparation of a Cationic Amphiphilic Matrix of Several Micrometers with anionic Phospholipids
10 ml of a suspension of 10 g / l of cationic hydrophilic matrices synthesized according to the method of Example 2 is mixed with a solution of liposomes DPPG at 2 g / l (10 ml) manufactured according to Example 1. The mixture is carried out at room temperature.
Afin de suivre la pénétration des lipides dans la matrice cationique, la suspension de DPPG est additionnée au préalable de 50 g d'une sonde fluorescente lipophile (5-HexaDecanoylAminoEosine). Cette sonde hydrophobe et neutre suit les lipides dans sa distribution et n'est fluorescente qu'en présence de lipides. In order to monitor the penetration of lipids into the cationic matrix, the DPPG suspension is pre-added with 50 g of a lipophilic fluorescent probe (5-HexaDecanoylAminoEosine). This hydrophobic and neutral probe follows the lipids in its distribution and is fluorescent only in the presence of lipids.
Un échantillon est observé au microscope de fluorescence (Nikon Eclipse T- 300) et des photographies sont prises. A sample is observed under a fluorescence microscope (Nikon Eclipse T-300) and photographs are taken.
La figure 1 montre une fluorescence préférentiellement à la surface des particules indiquant que, à température ambiante, la phase lipidique ne peut pas pénétrer correctement le réseau polysaccharidique. L'interaction entre les liposomes anioniques et les particules cationiques est évidente mais on peut observer de la fluorescence diffuse dans l'arrière plan (excès de liposomes) indiquant la saturation de la surface de particules
Le même échantillon est traité à 80 C et on observe alors (Figure 2) une pénétration de la fluorescence beaucoup plus forte et une disparition de fluorescence dans l'arrière plan. FIG. 1 shows a fluorescence preferentially on the surface of the particles indicating that, at ambient temperature, the lipid phase can not penetrate the polysaccharide network correctly. The interaction between anionic liposomes and cationic particles is evident but diffuse fluorescence can be observed in the background (excess liposomes) indicating saturation of the particle surface
The same sample is treated at 80 ° C. and then (FIG. 2) a much higher fluorescence penetration and a disappearance of fluorescence in the background are observed.
On peut aussi observer que quelle soit la taille des particules, la fluorescence semble être repartie de façon homogène dans le volume de la particule. It can also be observed that regardless of the size of the particles, the fluorescence seems to be distributed homogeneously in the volume of the particle.
Exemple 6 : de matrices amphiphiles cationiques submicroniques avec des phospholipides anioniques
24 ml d'une solution à 17 g/1 ( 408 mg de particules) en matrice hydrophile cationique préparée suivant l'exemple 3 sont maintenus sous agitation à 80 C. Example 6: Submicronic cationic amphiphilic matrices with anionic phospholipids
24 ml of a 17 g / l solution (408 mg of particles) in a cationic hydrophilic matrix prepared according to Example 3 are stirred at 80 ° C.
A l'aide d'une pompe péristatltique, 10,2 ml d'une solution éthanolique de DPPG à 16 g/l (éthanol : eau 88 :12, DPPG 163 mg) sont ajoutés lentement dans la solution de polysaccharide cationique. Après l'ajout de la totalité du DPPG, la solution With the aid of a peristatic pump, 10.2 ml of an ethanolic solution of DPPG at 16 g / l (ethanol: water 88: 12, DPPG 163 mg) are added slowly into the cationic polysaccharide solution. After the addition of the entire DPPG, the solution
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est laissée sous agitation à 80 C durant 30 min. La solution est purifiée par ultrafiltration sur une membrane ayant un seuil de filtration de 30 KDa. is stirred at 80 C for 30 min. The solution is purified by ultrafiltration on a membrane having a filtration threshold of 30 KDa.
Il en résulte une suspension de matrices amphiphiles submicroniques avec un rapport matrice : lipides de 40 % w/w. En tenant compte du taux de charge de la matrice (2 mmol / g) et du poids molaire du DPPG (722 Da), on peut conclure que le taux de neutralisation de la charge cationique par le DPPG est de 26 %. This results in a suspension of submicron amphiphilic matrices with a matrix: lipid ratio of 40% w / w. Taking into account the rate of charge of the matrix (2 mmol / g) and the molar weight of DPPG (722 Da), it can be concluded that the degree of neutralization of the cationic charge by the DPPG is 26%.
Il en résulte 34 ml d'une suspension de particules submicroniques (100-150 nm mesurées au Coulter N4D) à 16,5 g /l. Le potentiel Z de ces matrices amphiphiles reste largement cationique ( + 15 mV mesuré dans du tampon phosphate 15 mM pH 7). This results in 34 ml of a suspension of submicron particles (100-150 nm measured by Coulter N4D) at 16.5 g / l. The Z potential of these amphiphilic matrices remains largely cationic (+15 mV measured in 15 mM phosphate buffer pH 7).
Exemple 7 : de différents lipides anioniques sur des matrices cationiques submicroniques. Caractérisation des systèmes. Limitation du type de lipides. Example 7: Different anionic lipids on submicron cationic matrices Characterization of the systems. Limitation of the type of lipids.
Afin de visualiser l'effet de la phase lipidique sur les propriétés physiques de la matrice hydrophile, nous avons étudié la pénétration de différents lipides anioniques sur une matrice hydrophile cationique commerciale, le Sephadex QAE A-50. Il s'agit de particules de dextran réticulé, fonctionnalisé par des fonction ammonium quaternaire et présentant une forme sphérique et une taille autour de 100 m, ce qui les rend très utiles pour modéliser. In order to visualize the effect of the lipid phase on the physical properties of the hydrophilic matrix, we investigated the penetration of different anionic lipids on a commercial cationic hydrophilic matrix, Sephadex QAE A-50. These are cross-linked dextran particles, functionalized by quaternary ammonium functions and having a spherical shape and a size around 100 m, which makes them very useful for modeling.
L'effet de l'association de différents types de lipides (DPPG, acide palmitique et l'acide octanoique) est étudié sur des particules de QAE Séphadex A-50 en mesurant la modification de leur taux de gonflement (hydratation) pour différentes quantités de lipides. The effect of the combination of different types of lipids (DPPG, palmitic acid and octanoic acid) is studied on QAE Sephadex A-50 particles by measuring the modification of their swelling rate (hydration) for different amounts of lipids.
Sur 300 mg de Sephadex à 10 g/l, différentes quantités de lipides sont ajoutées (voir Tableau I) et chauffées 30 min à 80 C. Le taux d'hydratation initial du Sephadex A-50 est de 65 ml /g. Le taux de charge cationique est de 3 mmol / g. Pour un même taux de neutralisation de charge, la masse de lipides à utiliser est proportionnelle à la masse molaire du lipide. On 300 mg of Sephadex at 10 g / l, different amounts of lipids are added (see Table I) and heated for 30 minutes at 80 ° C. The initial degree of hydration of Sephadex A-50 is 65 ml / g. The cationic charge rate is 3 mmol / g. For the same level of charge neutralization, the mass of lipids to be used is proportional to the molar mass of the lipid.
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Tableau I. Rapport de masse de lipides /gel hydrophile pour différents lipides et différents taux de neutralisation (pour 1 g de Sephadex A-50).
Table I. Lipid mass ratio / hydrophilic gel for different lipids and different neutralization rates (for 1 g of Sephadex A-50).
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Taux <SEP> de <SEP> neutralisation <SEP> de <SEP> la <SEP> charge <SEP> du <SEP> 10% <SEP> 33% <SEP> 65% <SEP> 100%
<tb> Séphadex
<tb> Masse <SEP> de <SEP> DPPG <SEP> (MW <SEP> : <SEP> 722) <SEP> 0,22 <SEP> g <SEP> - <SEP> 1,4 <SEP> g <SEP> 2,2 <SEP> g <SEP>
<tb> Masse <SEP> d'acide <SEP> palmitique <SEP> (MW <SEP> : <SEP> 255) <SEP> 0,076 <SEP> g <SEP> 0,25 <SEP> g <SEP> 0,49 <SEP> g <SEP> 0,76 <SEP> g <SEP>
<tb> Masse <SEP> d'acide <SEP> octanoique <SEP> (MW <SEP> : <SEP> 143) <SEP> 0,043 <SEP> g <SEP> 0,14 <SEP> g <SEP> 0,28 <SEP> g <SEP> 0,43 <SEP> g
<tb> <SEP><SEP><SEP> Neutralization <SEP><SEP><SEP><SEP> Load <10% <SEP> 33% <SEP> 65% <SEP> 100%
<tb> Sephadex
<tb> Mass <SEP> of <SEP> DPPG <SEP> (MW <SEP>: <SEP> 722) <SEP> 0.22 <SEP> g <SEP> - <SEP> 1.4 <SEP> g <SEP> 2.2 <SEP> g <SEP>
<tb> Mass <SEP> of <SEP> palmitic acid <SEP> (MW <SEP>: <SEP> 255) <SEP> 0.076 <SEP> g <SEP> 0.25 <SEP> g <SEP> 0 , 49 <SEP> g <SEP> 0.76 <SEP> g <SEP>
<tb> Mass <SEP> of <SEP> octanoic acid <SEP> (MW <SEP>: <SEP> 143) <SEP> 0.043 <SEP> g <SEP> 0.14 <SEP> g <SEP> 0 , 28 <SEP> g <SEQ> 0.43 <SEP> g
<Tb>
Le taux de gonflement est mesuré pour chaque type de lipides en fonction du taux de neutralisation de la charge (Figure 3). On observe que le DPPG et l'acide palmitique se comportent de la même façon, provoquant une forte contraction du gel due aux interactions hydrophobes entre les chaînes d'acides gras. L'acide octanoique est par contre incapable de contracter la matrice, indiquant une trop forte solubilité ou mobilité de chaînes acide gras. Dans ce cas le lipide est probablement en équilibre entre la matrice et le milieu environnant. The swelling rate is measured for each type of lipid as a function of the rate of neutralization of the charge (Figure 3). It is observed that DPPG and palmitic acid behave in the same way, causing a sharp contraction of the gel due to the hydrophobic interactions between the fatty acid chains. On the other hand, octanoic acid is incapable of contracting the matrix, indicating too much solubility or mobility of fatty acid chains. In this case the lipid is probably in equilibrium between the matrix and the surrounding medium.
Pour mieux comprendre ces résultats nous avons travaillé avec des matrices amphiphiles submicroniques préparés selon l'exemple 7. Quatre types de matrices ont été préparées en utilisant quatre lipides anioniques différents (DPPG, palmitate de sodium, octanoate de sodium et dodécyl sulfate de sodium). Les quatre matrices ont été préparées à un taux de neutralisation de 20 %. Les quatre lipides ont été préalablement additionnés d'une sonde fluorescente lipophile (diphenyl hexatriène ou DPH, Molecular Probes, Pays Bas). To better understand these results we worked with submicron amphiphilic matrices prepared according to Example 7. Four types of matrices were prepared using four different anionic lipids (DPPG, sodium palmitate, sodium octanoate and sodium dodecyl sulfate). The four matrices were prepared at a neutralization rate of 20%. The four lipids were previously added with a lipophilic fluorescent probe (diphenyl hexatriene or DPH, Molecular Probes, the Netherlands).
Les quatre suspensions de matrices hydrophiles présentent des caractéristiques semblables (taille autour de 100 nm et Potentiel Z autour de 15mV). Nous avons alors mesuré l'émission de fluorescence (Spectrofluorimètre Perkin-Elmer LS 50B) dans les quatre cas en eau et en milieu salin physiologique (PBS). Le Tableau II montre clairement que dans le cas du DPPG et du palmitate le niveau de fluorescence est similaire en eau et en PBS, indiquant une bonne stabilité des lipides à l'intérieur de la matrice. Pour l'octaonate et dodecyl sulfate, la fluorescence en eau indique un chargement de la matrice en lipide mais cette fluorescence disparaît complètement en milieu ionique, indiquant une fuite complète du lipide. The four suspensions of hydrophilic matrices have similar characteristics (size around 100 nm and Potential Z around 15mV). We then measured the fluorescence emission (Perkin-Elmer Spectrofluorimeter LS 50B) in all four cases in water and physiological saline (PBS). Table II clearly shows that in the case of DPPG and palmitate the fluorescence level is similar in water and PBS, indicating good lipid stability within the matrix. For octaonate and dodecyl sulphate, the water fluorescence indicates a loading of the lipid matrix, but this fluorescence disappears completely in ionic medium, indicating a complete lipid leak.
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Tableau II Etude de l'émission de fluorescence de différentes matrices amphiphiles cationiques en eau ou en PBS en fonction du contre ion lipidique.
Table II Study of the fluorescence emission of different cationic amphiphilic matrices in water or in PBS as a function of the lipidic counterion.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Contre <SEP> ion <SEP> Fluorescence <SEP> Fluorescence
<tb> en <SEP> eau <SEP> (UA) <SEP> en <SEP> PBS <SEP> (UA)
<tb> DPPG <SEP> 425 <SEP> 395
<tb> Palmitate <SEP> 350 <SEP> 340
<tb> Octanoate <SEP> 250 <SEP> 0
<tb> Dodecyl <SEP> sulfate <SEP> 300 <SEP> 0
<tb> Against <SEP> ion <SEP> Fluorescence <SEP> Fluorescence
<tb> in <SEP> water <SEP> (AU) <SEP> in <SEP> PBS <SEP> (UA)
<tb> DPPG <SEP> 425 <SEP> 395
<tb> Palmitate <SEP> 350 <SEP> 340
<tb> Octanoate <SEP> 250 <SEP> 0
<tb> Dodecyl <SEP> sulfate <SEP> 300 <SEP> 0
<Tb>
On peut conclure de cette étude que des lipides trop solubles ou en tout cas des tensioactifs présentant une solubilité dans l'eau supérieure à celle du sodium dodécyl sulfate ne pourront pas former à eux tous seuls des matrices amphiphiles stables. It can be concluded from this study that too soluble lipids or in any case surfactants with a solubility in water greater than that of sodium dodecyl sulfate alone can not form stable amphiphilic matrices.
Dans les deux cas ou la matrice amphiphile semble stable (DPPG et palmitate) nous avons réalisé une étude de polarisation de la fluorescence du DPH en fonction de la température. En effet, le DPH permet de déterminer la température de transition de lipides car sa position dans les phases lipidiques est différente en fonction de l'état de fluidité de la membrane. La figure 4 représente l'évolution de la fluorescence des deux types de matrices en fonction de la température en milieu aqueux. On observe pour le DPPG une température de transition autour de 45 C , indiquant que les phospholipides se sont organisés à l'intérieur de la matrice sous une forme lamellaire présentant les mêmes caractéristiques de coopérativité que les formes liposomales. L'acide palmitique par contre ne présente pas de température de transition, la diminution progressive de la fluorescence s'explique par l'augmentation progressive de la fluidité de la phase lipidique. In both cases where the amphiphilic matrix seems stable (DPPG and palmitate) we have carried out a polarization study of the fluorescence of DPH as a function of temperature. In fact, the DPH makes it possible to determine the lipid transition temperature because its position in the lipid phases is different as a function of the fluidity state of the membrane. FIG. 4 represents the evolution of the fluorescence of the two types of matrices as a function of the temperature in an aqueous medium. The DPPG is observed to have a transition temperature around 45 ° C., indicating that the phospholipids are organized within the matrix in a lamellar form having the same cooperative characteristics as the liposomal forms. Palmitic acid, on the other hand, does not have a transition temperature, the progressive decrease in fluorescence is explained by the gradual increase in the fluidity of the lipid phase.
Finalement nous avons réalisé une étude de la taille des particules obtenues en fonction du taux de neutralisation des matrices lipidiques submicroniques chargées en DPPG. Nous avons observé que pour des taux de neutralisation supérieures à 60 % de la charge, on commence à observer des phénomènes d'agrégation dus à une trop grande hydrophobie des matrices. Ce phénomène à été également observé pour d'autres lipides, et dépend non pas de la charge lipidique mais du taux de neutralisation de la matrice, indiquant que le caractère ionique doit être maintenu pour préparer des matrices amphiphiles stables en suspension. Finally we carried out a study of the size of the particles obtained as a function of the degree of neutralization of submicron lipid matrices loaded with DPPG. We have observed that for neutralization rates higher than 60% of the load, we begin to observe aggregation phenomena due to too much hydrophobicity of the matrices. This phenomenon has also been observed for other lipids, and does not depend on the lipid load but on the degree of neutralization of the matrix, indicating that the ionic character must be maintained to prepare stable amphiphilic matrices in suspension.
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Exemple 8 : de matrices amphiphiles anioniques de taille submicronique avec des lipides cationiques
10 ml d'une solution de matrices anioniques (3 g/1, 30 mg) préparées selon l'exemple 5 sont placées à 80 C. On additionne progressivement 200 l d'une solution éthanolique de dioctadécyl diméthyl ammonium (30 g /I, 6 mg, Sigma, USA). Après addition du lipide, la suspension est incubée à 80 C pendant 30 minutes puis laissée refroidir à température ambiante. L'éthanol est ensuite éliminé par ultrafiltration sur membrane de 30 Kda. Example 8: Anionic Amphiphile Matrices of Sub-Micron Size with Cationic Lipids
10 ml of a solution of anionic matrices (3 g / l, 30 mg) prepared according to Example 5 are placed at 80 C. 200 l of an ethanolic solution of dioctadecyl dimethyl ammonium (30 g / l, 6 mg, Sigma, USA). After addition of the lipid, the suspension is incubated at 80 ° C. for 30 minutes and then allowed to cool to room temperature. The ethanol is then removed by ultrafiltration on a membrane of 30 Kda.
On obtient une suspension de matrices amphiphiles anioniques à 5 g/1 présentant les caractéristiques suivantes :
Taille : 230 nm (S. D. 90 nm)
Charge lipidique 20 % w/w
Potentiel Z (Tampon phosphate 15mM pH 7): - 14 mV Exemple 9: Solubilisation et stabilisation de l'Amphotéricine B dans des matrices amphiphiles cationiques. A suspension of 5 g / l anionic amphiphilic matrices having the following characteristics is obtained:
Size: 230 nm (SD 90 nm)
Lipid load 20% w / w
Potential Z (15mM phosphate buffer pH 7): - 14 mV Example 9: Solubilization and stabilization of Amphotericin B in cationic amphiphilic matrices.
L'amphotéricine B est un antifongique extrêmement insoluble qui ne possède pas de charge à pH physiologique . On peut néanmoins considérer que c'est un exemple de composé insoluble de charge opposée à la matrice car la fonction COOH peut être polarisée par son interaction avec la matrice. Amphotericin B is an extremely insoluble antifungal that has no charge at physiological pH. It can nevertheless be considered that it is an example of an insoluble compound of charge opposite to the matrix because the COOH function can be polarized by its interaction with the matrix.
10 ml d'une solution de vecteurs amphiphiles de l'exemple 6 à 5 g/1 (50 mg) est maintenue sous agitation dans un bain-marie à 50 C. On ajoute 500 [il d'une solution d'Amphotéricine B à 20 g/1 en diméthyl sulfoxyde (DMSO) sont ajoutés à la solution de vecteurs amphiphiles. La suspension résultante est laissée sous agitation à 50 C durant 2 heures. On observe la complète dissolution de l'Amphotéricine B. 10 ml of a solution of amphiphilic vectors of Example 6 at 5 g / l (50 mg) is stirred in a water bath at 50 ° C. 500 μl of a solution of Amphotericin B are added to 20 g / l of dimethyl sulfoxide (DMSO) are added to the solution of amphiphilic vectors. The resulting suspension is stirred at 50 ° C. for 2 hours. The complete dissolution of Amphotericin B is observed.
La suspension de particules obtenues est filtrée sur 0,2 m et le taux d'association de l'Amphotéricine B aux vecteurs amphiphiles est mesuré par spectroscopie (absorption à 405 nm). Le taux d'association est supérieur à 90% en eau. The suspension of particles obtained is filtered over 0.2 m and the level of association of Amphotericin B with the amphiphilic vectors is measured by spectroscopy (absorption at 405 nm). The association rate is greater than 90% in water.
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1 ml de suspension de particules amphiphiles chargées est ensuite dilué avec 9 ml de tampon PBS et le taux d'association est mesuré de la même façon. Le taux d'association en PBS reste supérieur à 80 %. 1 ml of suspension of charged amphiphilic particles is then diluted with 9 ml of PBS buffer and the level of association is measured in the same way. The association rate in PBS remains above 80%.
La stabilité des formulations d'Amphotericine B ainsi obtenues a été suivie au cours du temps dans l'eau et dans différents milieux isotoniques comme le glucose 5 % ou le tampon phosphate isotonique (PBS). La figure 7 montre une excellente stabilité de la taille des formulations que ce soit à 4 C ou à température ambiante pendant plusieurs mois. The stability of the Amphotericin B formulations thus obtained was monitored over time in water and in various isotonic media such as 5% glucose or isotonic phosphate buffer (PBS). Figure 7 shows excellent stability of the size of the formulations either at 4 C or at room temperature for several months.
Exemple 10: Incorporation et stabilisation d'un composé très hydrophobe dans des matrices submicroniques amphiphiles cationiques. Example 10 Incorporation and Stabilization of a Very Hydrophobic Compound in Cationic Amphiphilic Submicron Matrixes
Le valérate d'estradiol est un dérivé de l'estradiol extrêmement hydrophobe. Estradiol valerate is a highly hydrophobic estradiol derivative.
8,9 mg d'estradiol valérate sont solubilisés dans 5 ml d'une solution éthanolique de DPPG à 16 g/1 préparé suivant l'exemple 1. 8.9 mg of estradiol valerate are solubilized in 5 ml of an ethanolic solution of DPPG at 16 g / l prepared according to Example 1.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 6, on injecte 2,8 ml de solution de DPPG-estradiol (45 mg DPPG, 5 mg d'estradiol valérate) dans 20 ml d'une suspension de matrices hydrophiles cationique préparée selon l'exemple 3 (3,5 g/1, 70 mg). According to the method described in Example 6, 2.8 ml of DPPG-estradiol solution (45 mg DPPG, 5 mg of estradiol valerate) are injected into 20 ml of a suspension of cationic hydrophilic matrices prepared according to the example 3 (3.5 g / l, 70 mg).
Après dialyse à 37 C contre de l'eau on obtient une suspension translucide de matrices amphiphiles chargées en estradiol valérate présentant les caractéristiques suivantes :
Taille: 100-150 nm
Potentiel Z (tampon phosphate 15 mM pH 7) = + 1 1 mV
Taux d'association en eau (HPLC) : > 90 %
Taux d'association en PBS (HPLC) : > 80 % Exemple 11 Incorporation d'un lipide neutre avec le lipide chargédans la matrice amphiphile. After dialysis at 37 ° C. against water, a translucent suspension of amphiphilic matrices loaded with estradiol valerate having the following characteristics is obtained:
Size: 100-150 nm
Potential Z (15 mM phosphate buffer pH 7) = + 1 1 mV
Water association rate (HPLC):> 90%
Combination rate in PBS (HPLC):> 80% Example 11 Incorporation of a neutral lipid with the charged lipid in the amphiphilic matrix.
Une solution éthanolique DPPG / cholestérol : 70/30 (w/w) à 20 g/1 est préparée en partant d'une solution éthanolique de DPPG à 16 g/1 préparée selon l'exemple 1. An ethanolic DPPG / cholesterol solution: 70/30 (w / w) at 20 g / l is prepared starting from an ethanolic solution of DPPG at 16 g / l prepared according to Example 1.
Cette solution éthanolique de DPPG / cholestérol (1 ml, 20 mg) est injectée à chaud dans 10 ml d'une solution de vecteurs cationiques submicroniques préparés This ethanolic solution of DPPG / cholesterol (1 ml, 20 mg) is injected under heat into 10 ml of a solution of submicron cationic vectors prepared
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selon l'exemple 3 à 3 g/1 (30 mg) qui est maintenue à 80 C. Le taux de lipides est de 65% w/w (45 % DPPG, 20% Cholestérol) par rapport aux vecteurs. according to Example 3 to 3 g / 1 (30 mg) which is maintained at 80 C. The lipid content is 65% w / w (45% DPPG, 20% Cholesterol) relative to the vectors.
La suspension est maintenue 30 minutes à 80 C puis on la laisse revenir à température ambiante. On obtient une suspension de matrices amphiphiles cationiques submicroniques à 5 g/1 présentant les caractéristiques suivantes :
Taille : 90 nm (SD 30 nm)
Taux d'association cholestérol : 100 %
Potentiel Z (tampon phosphate 15 mM, pH 7) : + 15mV. The suspension is kept for 30 minutes at 80 ° C. and is then allowed to return to ambient temperature. A suspension of submicronic 5 g / l cationic amphiphilic matrices having the following characteristics is obtained:
Size: 90 nm (SD 30 nm)
Cholesterol association rate: 100%
Potential Z (15 mM phosphate buffer, pH 7): + 15mV.
Exemple 12 : de matrices amphiphiles cationiques submicroniques à partir de polymères naturels cationisés non réticulés. Example 12: Submicronic cationic amphiphilic matrices from non-crosslinked cationized natural polymers.
Dans cet exemple, les polymères naturels étudiés sont l'amylose (polysaccharide de type linéaire) et l'amylopectine (polysaccharide de type ramifié). In this example, the natural polymers studied are amylose (linear type polysaccharide) and amylopectin (branched type polysaccharide).
Les deux polymères présentent des masses molaires très élevées. Both polymers have very high molar masses.
Les deux polysaccharides sont cationisés selon la méthode décrite dans l'exemple 2 sans ajouter d'épichlorhydrine. Ils sont traités avec du GTMA dans les mêmes conditions de façon à obtenir des polymères cationisés présentant un taux de charge de 1,7 mmol / g en fonctions ammonium quaternaire. Both polysaccharides are cationized according to the method described in Example 2 without adding epichlorohydrin. They are treated with GTMA under the same conditions so as to obtain cationized polymers having a loading rate of 1.7 mmol / g in quaternary ammonium functions.
Les matrices amphiphiles cationiques non réticulées sont alors préparées suivant la même méthodologie que l'exemple 7. La taille de ces matrices est étudiée en fonction du taux de phospholipides anioniques (DPPG, Figure 5). The non-crosslinked cationic amphiphilic matrices are then prepared according to the same methodology as Example 7. The size of these matrices is studied as a function of the level of anionic phospholipids (DPPG, FIG. 5).
On observe d'abord une compaction des molécules de polymère cationique, due probablement à l'interaction hydrophobe entre les chaînes d'acides gras. Cette compaction produit spontanément des matrices amphiphiles de taille voisine de 200 nm. Dans la cas de l'amylopectine on observe que ces matrices se forment à partir de 5% de neutralisation ( 6 % DPPG w/w) ) et restent dans la même gamme de tailles jusqu'à 60 % (80 % DPPG w/w) de neutralisation, valeur à partir de laquelle l'agrégation augmente fortement. Dans le cas de l'amylose, l'agrégation est progressive à partir de 5 % de neutralisation. Il semble que des polymères ramifiés forment des matrices amphiphiles mieux structurés probablement du à une forme naturellement plus globulaire de la molécule. We first observe a compaction of the cationic polymer molecules, probably due to the hydrophobic interaction between the fatty acid chains. This compaction spontaneously produces amphiphilic matrices of size close to 200 nm. In the case of amylopectin it is observed that these matrices are formed from 5% neutralization (6% DPPG w / w)) and remain in the same size range up to 60% (80% DPPG w / w ) of neutralization, a value from which aggregation strongly increases. In the case of amylose, the aggregation is progressive from 5% neutralization. It seems that branched polymers form better structured amphiphilic matrices probably due to a naturally more globular form of the molecule.
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Les matrices amphiphiles obtenue à partir de l'amylopectine cationisée présentent donc une taille autour de 200 nm et sont stables lorsqu'elles sont placées en milieu salin (PBS). The amphiphilic matrices obtained from the cationized amylopectin therefore have a size around 200 nm and are stable when placed in a saline medium (PBS).
Exemple 13 : de l'Amphotéricine B dans des matrices amphiphiles non réticulées. Example 13: Amphotericin B in uncrosslinked amphiphilic matrices
L'incorporation est réalisée suivant la méthode de l'exemple 8 à partir de matrices amphiphiles non réticulées de l'exemple 12. Les matrices amphiphiles utilisées ont été réalisées à un taux de DPPG de 40 % w/w. Incorporation is carried out according to the method of Example 8 from uncrosslinked amphiphilic matrices of Example 12. The amphiphilic matrices used were carried out at a DPPG level of 40% w / w.
Le taux de solubilisation de l'Amphotéricine B (AmB) est étudié en fonction du type de matrice amphiphile non réticulée. Le taux de solubilisation de l'Amphotéricine B dans l'eau présente peu de différences avec les matrices amphiphiles classiques déjà décrites mais la stabilité de l'association en PBS montre des fortes différences (Figure 6). The solubilization rate of Amphotericin B (AmB) is studied according to the type of non-crosslinked amphiphilic matrix. The degree of solubilization of Amphotericin B in water shows little difference with the conventional amphiphilic matrices already described, but the stability of the association in PBS shows strong differences (FIG. 6).
On observe que pour de faibles concentrations en Amphotéricine, les deux types de matrices sont capables de stabiliser l'amphotéricine tout comme les matrices réticulées. Par contre, pour des taux plus élevés, seules les matrices obtenues à partir de l'amylopectine sont capables de maintenir l'amphotéricine en suspension, à un taux légèrement inférieur à celui des matrices réticulées. It is observed that for low Amphotericin concentrations, both types of matrices are capable of stabilizing amphotericin as well as crosslinked matrices. On the other hand, for higher levels, only the matrices obtained from amylopectin are able to maintain amphotericin in suspension, at a rate slightly lower than that of the crosslinked matrices.
Exemple 14 : Préparation de matrices amphiphiles anioniques submicroniques chargées en halofantrine. EXAMPLE 14 Preparation of submicronic anionic amphiphilic matrices loaded with halofantrine
L'halofantrine est un antipaludique connu, efficace contre la plupart des formes résistantes du Plasmodium, mais présentant des problèmes importants d'absorption intestinale liés à son manque de solubilité. Halofantrine is a known antimalarial drug effective against most resistant forms of Plasmodium, but with significant intestinal absorption problems related to its lack of solubility.
On prépare une suspension aqueuse de matrices anioniques submicroniques selon l'exemple 4 à 15 g/1 (100 ml, 1,5 g) qui est maintenue à 70 C. On ajoute 10 ml d'une solution éthanolique de dipalmitoyl phosphatidyl choline à 20 g/1 (DPPC, 200 mg) et 2 ml d'une solution éthanolique de Cétyl trimethyl ammonium bromure à 40 g/1 (CTAB, 80 mg). An aqueous suspension of submicron anionic matrices according to Example 4 at 15 g / l (100 ml, 1.5 g) is prepared which is maintained at 70 ° C. 10 ml of an ethanolic solution of dipalmitoyl phosphatidyl choline are added at 20 ° C. g / l (DPPC, 200 mg) and 2 ml of an ethanolic solution of cetyl trimethyl ammonium bromide at 40 g / l (CTAB, 80 mg).
On ajoute alors 7,5 ml d'une solution éthanolique d'halofantrine à 40 g/1 (300 mg). 7.5 ml of an ethanolic halofantrine solution at 40 g / l (300 mg) are then added.
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Le tout est incubé 15 minutes à 60 C puis ramené à température ambiante. The whole is incubated for 15 minutes at 60 ° C. and then brought to room temperature.
L'éthanol est éliminé par diafiltration contre de l'eau sur un système Amicon 8200 de 200 ml équipé d'une membrane YM-30 de point de coupure 30 Kd. Le volume final est ajusté à 150 ml. Ethanol is removed by diafiltration against water on a 200 ml Amicon 8200 system equipped with a 30 Kd cutoff YM-30 membrane. The final volume is adjusted to 150 ml.
On obtient ainsi une suspension de matrices amphiphiles submicroniques chargées en halofantrine et contenant des lipides cationiques et lipides neutres.
A suspension of submicronic amphiphilic matrices loaded with halofantrine and containing cationic lipids and neutral lipids is thus obtained.
<tb>
<tb> <Tb>
<Tb>
Particules <SEP> submicroniques <SEP> : <SEP> 10 <SEP> mg/ml <SEP> (72 <SEP> %) <SEP>
<tb> DPPC <SEP> : <SEP> 1,33 <SEP> mg/ml <SEP> (9,5 <SEP> %) <SEP>
<tb> CTAB <SEP> : <SEP> 0,53 <SEP> mg/ml <SEP> (3,8 <SEP> %) <SEP>
<tb> Halofantrine <SEP> : <SEP> 2 <SEP> mg/ml <SEP> (14,4%)
<tb> Rendement <SEP> d'incorporation <SEP> : <SEP> 100 <SEP> % <SEP> (HPLC)
<tb> Halofantrine <SEP> filtrable <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> m <SEP> : <SEP> > <SEP> 95 <SEP> % <SEP> (HPLC)
<tb> Taille <SEP> : <SEP> 120 <SEP> nm <SEP> (Coulter <SEP> N4D)
<tb>
Exemple 15 : Préparation de matrices amphiphiles cationiques submicroniques (100 nm) et microniques (5-50 m) chargées en Cyclosporine A. Submicron <SEP> Particles <SEP>: <SEP> 10 <SEP> mg / ml <SEP> (72 <SEP>%) <SEP>
<tb> DPPC <SEP>: <SEP> 1.33 <SEP> mg / ml <SEP> (9.5 <SEP>%) <SEP>
<tb> CTAB <SEP>: <SEP> 0.53 <SEP> mg / ml <SEP> (3.8 <SEP>%) <SEP>
<tb> Halofantrine <SEP>: <SEP> 2 <SEP> mg / ml <SEP> (14.4%)
<tb> Yield <SEP> of incorporation <SEP>: <SEP> 100 <SEP>% <SEP> (HPLC)
<tb> Halofantrine <SEP> Filterable <SEP> under <SEP> 0.2 <SEP> m <SEP>: <SEP>><SEP> 95 <SEP>% <SEP> (HPLC)
<tb> Size <SEP>: <SEP> 120 <SEP> nm <SEP> (Coulter <SEP> N4D)
<Tb>
EXAMPLE 15 Preparation of submicronic (100 nm) and micronic (5-50 m) cationic amphiphilic matrices loaded with Cyclosporin A.
* Formulation Cyclo 1
1 g de dipalmitoyl phosphatidyl glycérol (DPPG) est dispersé avec 4 ml d'une solution de Cyclosporine A en éthanol à 100 g/l (400 mg). On ajoute 8,5 ml d'une solution de palmitate de sodium à 20 g/1 (170 mg) et 90 ml d'eau sous agitation. La solution est maintenue à 60 C. * Cyclo Formulation 1
1 g of dipalmitoyl phosphatidyl glycerol (DPPG) is dispersed with 4 ml of a solution of Cyclosporin A in ethanol at 100 g / l (400 mg). 8.5 ml of a 20 g / l sodium palmitate solution (170 mg) and 90 ml of water with stirring are added. The solution is maintained at 60 C.
On prépare une suspension aqueuse de particules cationiques submicroniques préparées selon le procédé décrit dans l'exemple 3 à 20 g/1 ( 2g, 100 ml). Cette solution est maintenue à 60 C. An aqueous suspension of submicron cationic particles prepared according to the method described in Example 3 is prepared at 20 g / l (2 g, 100 ml). This solution is maintained at 60 C.
On ajoute la solution de lipides et cyclosporine à la solution de particules submicroniques sous agitation à 60 C puis la formulation est ramenée à température ambiante. The solution of lipids and cyclosporin is added to the solution of submicron particles with stirring at 60 ° C. and the formulation is then brought back to ambient temperature.
On obtient ainsi 200 ml d'une suspension de particules amphiphiles submicroniques dont les caractéristiques sont les suivantes :
This gives 200 ml of a suspension of submicron amphiphilic particles whose characteristics are as follows:
<tb>
<tb> Particules <SEP> submicroniques <SEP> : <SEP> 10 <SEP> g/1 <SEP> (56 <SEP> %) <SEP>
<tb> DPPG <SEP> : <SEP> 5 <SEP> g/1 <SEP> (28 <SEP> %) <SEP>
<tb> Ac. <SEP> Palmitique <SEP> : <SEP> 0,85 <SEP> g/l <SEP> (4,8 <SEP> %) <SEP>
<tb> <Tb>
<tb> Submicron Particles <SEP>: <SEP> 10 <SEP> g / 1 <SEP> (56 <SEP>%) <SEP>
<tb> DPPG <SEP>: <SEP> 5 <SEP> g / 1 <SEP> (28 <SEP>%) <SEP>
<tb> Ac. <SEP> Palmitic <SEP>: <SEP> 0.85 <SEP> g / l <SEP> (4.8 <SEP>%) <SEP>
<Tb>
<Desc/Clms Page number 27> <Desc / Clms Page number 27>
<tb>
<tb> Cyclosporine <SEP> A <SEP> : <SEP> 2 <SEP> g/1 <SEP> (11,2%)
<tb> Taille <SEP> : <SEP> 100 <SEP> nm <SEP> ( <SEP> Coulter <SEP> N4D)
<tb> Rendement <SEP> incorporation <SEP> Cyclo <SEP> A <SEP> : <SEP> 100 <SEP> % <SEP> (HPLC)
<tb> Cyclo <SEP> A <SEP> filtrable <SEP> sous <SEP> 0,2 <SEP> m <SEP> : <SEP> > <SEP> 95 <SEP> % <SEP> (HPLC)
<tb>
* Formulation Cyclo 2
La même solution de lipides est ajoutée sur une suspension de particules cationiques de 5-50 um préparées selon l'exemple 2 contenant 20 g/1 de particules (100 ml, 2 g) et qui est maintenue à 60 C. <Tb>
<tb> Cyclosporine <SEP> A <SEP>: <SEP> 2 <SEP> g / 1 <SEP> (11.2%)
<tb> Size <SEP>: <SEP> 100 <SEP> nm <SEP>(<SEP> Coulter <SEP> N4D)
<tb> Yield <SEP> incorporation <SEP> Cyclo <SEP> A <SEP>: <SEP> 100 <SEP>% <SEP> (HPLC)
<tb> Cyclo <SEP> A <SEP> Filterable <SEP> under <SEP> 0.2 <SEP> m <SEP>: <SEP>><SEP> 95 <SEP>% <SEP> (HPLC)
<Tb>
* Cyclo Formulation 2
The same lipid solution is added to a suspension of cationic particles of 5-50 μm prepared according to Example 2 containing 20 g / l of particles (100 ml, 2 g) and which is maintained at 60 ° C.
Les résultats sont du même type que ceux présentés précédemment, sauf la taille qui reste entre 5 - 50 m et la filtrabilité sous 0,2 m qui n'est plus réalisable. The results are of the same type as those presented previously, except the size which remains between 5 - 50 m and the filterability under 0.2 m which is no longer feasible.
Exemple 16 : Passage intestinal sur un modèle de sac éverté chez le rat. Example 16: Intestinal passage on an evoked sac model in the rat.
Protocole
Les différentes formulations de cyclosporine ont été réalisées selon l'exemple 15 en remplaçant l'acide palmitique par du Sodium Dodecyl Sulfate (SDS). Pour la formulation contrôle, la cyclosporine a été incorporée dans des micelles de SDS. Les formulations étudiées Cyclo-1et Cyclo-2, correspondent à différentes tailles de nanoparticules, respectivement 100 nm et 5-50 m. Ces formulations sont des solutions aqueuses d'un mélange cyclosporine/[3H]-cyclosporine à une concentration de 10 mM. En mélangeant 1 ml de ces solutions à 9 ml de milieu TC199 (95% O2, 5 % CO2), on a obtenu 10 ml d'une solution de cyclosporine à 1 mM. Protocol
The various cyclosporine formulations were prepared according to Example 15, replacing palmitic acid with sodium dodecyl sulphate (SDS). For the control formulation, cyclosporine was incorporated into SDS micelles. The formulations studied Cyclo-1 and Cyclo-2, correspond to different sizes of nanoparticles, respectively 100 nm and 5-50 m. These formulations are aqueous solutions of a cyclosporin / [3H] -cyclosporine mixture at a concentration of 10 mM. By mixing 1 ml of these solutions with 9 ml of TC199 medium (95% O2, 5% CO2), 10 ml of a 1 mM cyclosporine solution was obtained.
Des rats mâles (Sprague-Dawley) d'environ 350 grammes, privés de nourriture pendant 24 heures, sont sacrifiés par étirement cervical. L'intestin est prélevé dans sa totalité et nettoyé dans une solution de NaCl 0,9% à température ambiante. Il est alors immergé dans le milieu TC 199 oxygéné à 37 C (10 ml TC 199 concentré, 5 ml NaHC03 à 44 mg/ml, 1 ml glutamine à 1 mg/ml, H2O Q. S. 100 ml). Le pH du milieu après oxygénation est de 7,4. Au moyen d'une tige en verre, l'intestin est éversé et rempli avec du milieu oxygéné. A partir du jéjunum, des petits sacs, de 2 à 3 centimètres, sont réalisés à l'aide de fils de soie. Chacun d'eux est placé dans un erlenmeyer contenant 10 ml de milieu d'incubation à 37 C sous agitation (60 cycles par minute). Les sacs témoins sont trempés dans le milieu et ressortis immédiatement. A la Male rats (Sprague-Dawley) of about 350 grams, deprived of food for 24 hours, are sacrificed by cervical stretching. The intestine is removed in its entirety and cleaned in 0.9% NaCl solution at room temperature. It is then immersed in the oxygenated TC 199 medium at 37 ° C. (10 ml of concentrated TC 199, 5 ml of 44 mg / ml NaHCO3, 1 ml of glutamine at 1 mg / ml, 20% H 2 O, 100 ml). The pH of the medium after oxygenation is 7.4. By means of a glass rod, the intestine is eversed and filled with oxygenated medium. From the jejunum, small bags, 2 to 3 centimeters, are made using silk threads. Each of them is placed in an Erlenmeyer flask containing 10 ml of incubation medium at 37 ° C. with shaking (60 cycles per minute). The control bags are dipped in the middle and left immediately. To the
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fin du temps d'incubation désiré, les sacs sont rincés par passage rapide dans 4 bains de NaCl 0. 9%. Les sacs sont pesés après séchage sur papier absorbant. Leur contenu est récupéré pour être compté. Le sac vide obtenu est à nouveau essuyé et pesé. At the end of the desired incubation time, the bags are rinsed by rapid passage in 4 0. 9% NaCl baths. The bags are weighed after drying on absorbent paper. Their content is recovered to be counted. The empty bag obtained is again wiped and weighed.
La différence de poids permet d'estimer le volume de son contenu (densité du milieu : 1,008 g/ml à 37 C). Les sacs vides sont dissous dans la soude 1M à 37 C sous agitation pendant 3 heures. The difference in weight makes it possible to estimate the volume of its contents (density of the medium: 1,008 g / ml at 37 ° C.). The empty bags are dissolved in 1M sodium hydroxide at 37 ° C. with stirring for 3 hours.
Le dosage des protéines est réalisé sur chaque sac dissous par spectrophotométrie à 750 nm (spectrophotomètre Perkin Elmer, Lambda 3) suivant la méthode de Lowry (Peterson, 1986) et en utilisant comme standard l'albumine sérique bovine. The protein assay is performed on each bag dissolved by spectrophotometry at 750 nm (Perkin Elmer spectrophotometer, Lambda 3) according to the method of Lowry (Peterson, 1986) and using as standard bovine serum albumin.
Pour le comptage de la radioactivité, des volumes de 400 l prélevés dans le contenu des sacs et de 500 l prélevés dans le milieu d'incubation sont complétés à 1 ml avec de l'eau distillée. Des volumes de 800 l de tissus dissociés par la soude sont prélevés et neutralisés par 200 l de HCI 5N. La détermination de la radioactivité dans les échantillons complétés par 5 ml de scintillant (Ready Safe, Beckman) est réalisée sur un compteur Beckman LS 1801. For the counting of the radioactivity, volumes of 400 l taken from the contents of the bags and 500 l taken from the incubation medium are filled to 1 ml with distilled water. 800 l volumes of tissues dissociated with sodium hydroxide are removed and neutralized with 200 l of 5N HCl. The determination of the radioactivity in the samples supplemented with 5 ml of scintillant (Ready Safe, Beckman) is carried out on a Beckman LS 1801 counter.
Résultats
Les résultats de l'absorption dans le contenu des sacs sont donnés sur la figure 8. Les résultats de l'accumulation tissulaire sont donnés sur la figure 9. Results
The results of the absorption in the contents of the bags are given in FIG. 8. The results of the tissue accumulation are given in FIG. 9.
On constate un passage de la cyclosporine à travers la muqueuse intestinale dans le modèle du sac d'intestin de rat éversé. La cyclosporine formulée à l'aide des particules de taille 0,1 m (formulation cyclo-1) a été la mieux absorbée dans le contenu des sacs. Il existe un effet négatif de la taille des particules sur l'absorption, la formulation réalisée à partir de vecteurs de 5-50um, n'a pas entraîné d'augmentation significative du passage de la cyclosporine. Les vecteurs de taille 0,1 m ont même montré une efficacité supérieure par rapport à ceux de 5-50 m au temps 75 minutes . There is a passage of cyclosporine through the intestinal mucosa in the model of the bag of evacuated rat intestine. Cyclosporin formulated with 0.1 m size particles (1-cyclo-1 formulation) was best absorbed in the contents of the bags. There is a negative effect of the particle size on the absorption, the formulation made from vectors of 5-50um, did not cause a significant increase in the passage of cyclosporine. The vectors of size 0.1 m even showed a higher efficiency compared to those of 5-50 m at time 75 minutes.
En ce qui concerne l'adsorption tissulaire, les particules de taille 5-50 m ont entraîné une augmentation de l'absorption, par rapport au contrôle, aux temps 30 et 45 minutes. Lors de l'expérimentation, ces particules ont formé des agrégats avec le mucus sécrété par les sacs intestinaux et étaient accolés à la muqueuse intestinale. With respect to tissue adsorption, particles of 5-50 m size resulted in an increase in absorption over control at 30 and 45 minutes. During the experiment, these particles formed aggregates with the mucus secreted by the intestinal sacs and were contiguous to the intestinal mucosa.
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Cette observation va dans le sens d'une muco-adhésion importante des particules de plus grande taille. This observation goes in the direction of a significant muco-adhesion of larger particles.
Ces résultats permettent de conclure que : - les vecteurs de l'invention favorisent le passage de la cyclosporine dans le modèle du sac d'intestin éversé de rat. These results make it possible to conclude that: the vectors of the invention promote the passage of cyclosporine in the model of the bag of intestines of rats.
- une plus faible taille de ces vecteurs est un facteur positif pour la libération du principe actif à travers les sacs éversés. - A smaller size of these vectors is a positive factor for the release of the active ingredient through the eversed bags.
- l'augmentation de la concentration tissulaire du principe actif est probablement due à une forte mucoadhésion des particules portant la cyclosporine. the increase in the tissue concentration of the active principle is probably due to a strong mucoadhesion of the particles carrying the cyclosporin.
Exemple 17 : Biodisponiblité de la cyclosporine chez le chien beagle Protocole
4 chiens beagle pesant approximativement 10 Kg sont traités en cross-over selon le design présenté dans le tableau ci-dessous:
Tableau III: Etude de pharmacocinétique chez le chien Beagle
Example 17: Bioavailability of Cyclosporine in Beagle Dog protocol
4 beagle dogs weighing approximately 10 kg are treated in cross-over according to the design presented in the table below:
Table III: Pharmacokinetic Study in Beagle Dog
<tb>
<tb> N
<tb> Période <SEP> 5056 <SEP> 6899 <SEP> 0667 <SEP> 5828
<tb> 1 <SEP> A <SEP> B/ <SEP> D
<tb> 2 <SEP> D <SEP> A <SEP> B/
<tb> 3 <SEP> / <SEP> D <SEP> A <SEP> B
<tb> 4 <SEP> B <SEP> E <SEP> D <SEP> E
<tb> <Tb>
<tb> N
<tb> Period <SEP> 5056 <SEP> 6899 <SEP> 0667 <SEP> 5828
<tb> 1 <SEP> A <SEP> B / <SEP> D
<tb> 2 <SEP> D <SEP> A <SEP> B /
<tb> 3 <SEP> / <SEP> D <SEP> A <SEP> B
<tb> 4 <SEP> B <SEP> E <SEP> D <SEP> E
<Tb>
A différents temps, après administration orale des formulations décrites cidessous, on prélève 3 ml de sang et l'on mesure la concentration sanguine en cyclosporine A par LC-MS en utilisant la cyclosporine U comme étalon interne. At different times, after oral administration of the formulations described below, 3 ml of blood are withdrawn and the blood concentration is measured by cyclosporin A by LC-MS using cyclosporin U as internal standard.
Formulations A : liquide de cyclosporine A dans l'eau en association avec des vecteurs type ABV tels que décrits à l'exemple 15 (formulation cyclo-2 ; 1,2 mg/ml Cyclosporine-A et 9,5 mg/ml ABV ref. KX ) Formulations A: cyclosporin A fluid in water in combination with ABV type vectors as described in Example 15 (cyclo-2 formulation, 1.2 mg / ml Cyclosporine-A and 9.5 mg / ml ABV ref KX)
<Desc/Clms Page number 30><Desc / Clms Page number 30>
Formulations B : liquide de cyclosporine A dans l'eau en association avec des vecteurs type ABV décrit à l'exemple 15 (formulation cyclo 1 ; 1,22 mg/ml Cyclo-A et 9,5 mg/ml ABV ref. KX ). Formulations B: cyclosporin A fluid in water in combination with ABV type vectors described in Example 15 (Cyclo 1 formulation, 1.22 mg / ml Cyclo-A and 9.5 mg / ml ABV ref KX) .
Les formulations de référence sont les suivantes :
Formulation D : Neoral capsules
Formulation E : Sandimmun capsules. The reference formulations are as follows:
Formulation D: Neoral capsules
Formulation E: Sandimmun capsules.
Ces deux produits sont disponibles chez Novartis Pharma, et sont décrits dans le dictionnaire Vidal. Both of these products are available from Novartis Pharma, and are described in the Vidal dictionary.
Résultats
La figure 10 donne le profil de pharmacocinétique sanguine de la cycloporine A après administration orale de différentes formulations. par comparaison à la référence (Néoral). Les tableaux IV à VI résument les paramètres pharmacocinétiques dérivés de ces courbes. Results
Figure 10 gives the profile of blood pharmacokinetics of cycloporin A after oral administration of different formulations. compared to the reference (Neoral). Tables IV to VI summarize the pharmacokinetic parameters derived from these curves.
L'analyse des résultats montre : - une bio-équivalence des formulations réalisées à partir de vecteurs type ABV de 100nm (formulation B) par comparaison à la référence Néoral@. Ainsi, les résultats de la formulation B et du Néoral en terme de biodisponibilité sont parfaitement équivalents (99% en Cmax et 100% en AUC 0-48H du Neoral). De plus la formulation B présente un coefficient de variation sur le
Cmax inférieur à celui du Néoral@ (20 vs 39%), ce qui laisse penser que l'absorption obtenue avec cette formulation est moins dépendante des facteurs inter-individuels. The analysis of the results shows: a bioequivalence of the formulations made from ABV vectors of 100 nm (formulation B) compared to the Neoral reference. Thus, the results of formulation B and Neoral in terms of bioavailability are perfectly equivalent (99% Cmax and 100% AUC 0-48H Neoral). In addition, formulation B has a coefficient of variation on the
Cmax lower than that of Neoral @ (20 vs 39%), suggesting that the absorption obtained with this formulation is less dependent on inter-individual factors.
- de façon attendue le Sandimmun est moins bien absorbé que le Neoral (70% en Cmax et 66% en AUC 0-48H). La formulation B étant dans ce cas mieux absorbé que celui-ci (tableau V et IV). - Expectedly Sandimmun is less well absorbed than Neoral (70% Cmax and 66% AUC 0-48H). Formulation B is in this case better absorbed than this one (Table V and IV).
- un effet négatif de l'augmentation de la taille des particules (formulation B versus formulation A). La formulation B (lOOnm liquide) est la mieux absorbée ce qui est visualisé tant sur les AUC que sur le Cmax (tableau IV et
V) - cette même formulation présente une adsorption précoce par comparaison au Neoral' (formulation D) et au Sandimmun (formulation E) (tableau VI). a negative effect of the increase in particle size (formulation B versus formulation A). Formulation B (100nm liquid) is the best absorbed which is visualized on both AUC and Cmax (Table IV and
V) - this same formulation has early adsorption compared to Neoral '(formulation D) and Sandimmun (formulation E) (Table VI).
<Desc/Clms Page number 31> <Desc / Clms Page number 31>
Ainsi les résultats obtenus permettent de démontrer l'action des formulations réalisées à partir de vecteurs type ABV sur la biodisponibilité d'un principe actif relativement insoluble dans l'eau (la cyclosporine A) et laisse penser que ces formulations pourraient permettre d'agir sur la vitesse de passage du principe actif dans la circulation sanguine. Thus, the results obtained make it possible to demonstrate the action of the formulations made from ABV type vectors on the bioavailability of a relatively insoluble active ingredient in water (cyclosporin A) and suggests that these formulations could make it possible to act on the speed of passage of the active ingredient into the bloodstream.
Tableaux IVà VI: Paramètres pharmacocinétiques des différentes formulations testées après administration orale chez le chez beagle
Tables IV to VI: Pharmacokinetic parameters of the various formulations tested after oral administration at the beagle
<tb>
<tb> AUC <SEP> 0-48H <SEP> (ng.h/ml)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E
<tb> 5056 <SEP> 3610.84 <SEP> 4945.39 <SEP> 5077.35 <SEP> ND <SEP>
<tb> 6899 <SEP> 2250. <SEP> 75 <SEP> 3842. <SEP> 86 <SEP> 3933.83 <SEP> 3812.17
<tb> 0667 <SEP> 1647.28 <SEP> 2289.33 <SEP> 2402.64 <SEP> @ <SEP> ND
<tb> 5828 <SEP> ND <SEP> 5499. <SEP> 62 <SEP> 5227.39 <SEP> 2224.93
<tb> Moyenne <SEP> 2502.95 <SEP> 4144.30 <SEP> 4160. <SEP> 30 <SEP> 3018. <SEP> 55
<tb> Déviation <SEP> 1005. <SEP> 78 <SEP> 1415.44 <SEP> 1306.43 <SEP> 1122. <SEP> 34
<tb> standard <SEP> (SD)
<tb> Coefficient <SEP> de <SEP> 40% <SEP> 34% <SEP> 31% <SEP> 37%
<tb> variation <SEP> (CV)
<tb> % <SEP> vs <SEP> Neoral# <SEP> 66% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 66%
<tb> Tableau <SEP> IV
<tb> Cmax <SEP> (ng/ml)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E
<tb> 5056 <SEP> 499.60 <SEP> 757.10 <SEP> 700. <SEP> 20 <SEP> NA
<tb> 6899 <SEP> 273. <SEP> 00 <SEP> 714.00 <SEP> 1049.30 <SEP> 793.40 <SEP>
<tb> 0667 <SEP> 310. <SEP> 90 <SEP> 484. <SEP> 20 <SEP> 413.60 <SEP> NA
<tb> 5828 <SEP> NA <SEP> 796. <SEP> 60 <SEP> 604.50 <SEP> 369.50
<tb> Moyenne <SEP> 361. <SEP> 17 <SEP> 687.98 <SEP> 691.90 <SEP> 581. <SEP> 45
<tb> SD <SEP> 121. <SEP> 38 <SEP> 139. <SEP> 98 <SEP> 266. <SEP> 39 <SEP> 299.74
<tb> CV <SEP> 34% <SEP> 20% <SEP> 39% <SEP> 52%
<tb> % <SEP> vs <SEP> Neoral# <SEP> 50% <SEP> 99% <SEP> 100% <SEP> 70%
<tb> Tableau <SEP> V <SEP>
<tb> <Tb>
<tb> AUC <SEP> 0-48H <SEP> (ng.h / ml)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E
<tb> 5056 <SEP> 3610.84 <SEP> 4945.39 <SEP> 5077.35 <SE> NS <SEP>
<tb> 6899 <SEP> 2250. <SEP> 75 <SEP> 3842. <SEP> 86 <SEP> 3933.83 <SEP> 3812.17
<tb> 0667 <SEP> 1647.28 <SEP> 2289.33 <SEP> 2402.64 <SEP> @ <SEP> ND
<tb> 5828 <SEP> ND <SEP> 5499. <SEP> 62 <SEP> 5227.39 <SEP> 2224.93
<tb> Average <SEP> 2502.95 <SEQ> 4144.30 <SEQ> 4160. <SEP> 30 <SEP> 3018. <SEP> 55
<tb> Deviation <SEP> 1005. <SEP> 78 <SEP> 1415.44 <SEP> 1306.43 <SEP> 1122. <SEP> 34
<tb> standard <SEP> (SD)
<tb> Coefficient <SEP> of <SEP> 40% <SEP> 34% <SEP> 31% <SEP> 37%
<tb> variation <SEP> (CV)
<tb>% <SEP> vs <SEP> Neoral # <SEP> 66% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 66%
<tb> Table <SEP> IV
<tb> Cmax <SEP> (ng / ml)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E
<tb> 5056 <SEP> 499.60 <SEP> 757.10 <SEP> 700. <SEP> 20 <SEP> NA
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<tb> 5828 <SEP> NA <SEP> 796. <SEP> 60 <SEP> 604.50 <SEP> 369.50
<tb> Average <SEP> 361. <SEP> 17 <SEP> 687.98 <SEP> 691.90 <SE> 581. <SEP> 45
<tb> SD <SEP> 121. <SEP> 38 <SEP> 139. <SEP> 98 <SEP> 266. <SEP> 39 <SEP> 299.74
<tb> CV <SEP> 34% <SEP> 20% <SEP> 39% <SEP> 52%
<tb>% <SEP> vs <SEP> Neoral # <SEP> 50% <SEP> 99% <SEP> 100% <SEP> 70%
<tb> Table <SEP> V <SEP>
<Tb>
<Desc/Clms Page number 32> <Desc / Clms Page number 32>
<tb>
<tb> Tmax <SEP> (Heures)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E <SEP>
<tb> 5056 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1,5 <SEP> NA
<tb> 6899 <SEP> 1 <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 0667 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> NA
<tb> 5828 <SEP> NA <SEP> 1,5 <SEP> 2 <SEP> 1,5
<tb> Moyenne <SEP> 1,3 <SEP> 1,0 <SEP> 1,6 <SEP> 1,3
<tb> Tableau <SEP> VI
<tb> <Tb>
<tb> Tmax <SEP> (Hours)
<tb> Animal <SEP> Form <SEP> A <SEP> Form <SEP> B <SEP> Form <SEP> D <SEP> Form <SEP> E <SEP>
<tb> 5056 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1.5 <SEP> NA
<tb> 6899 <SEP> 1 <SEP> 0.5 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> 0667 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> NA
<tb> 5828 <SEP> NA <SEP> 1.5 <SEP> 2 <SEP> 1.5
<tb> Average <SEP> 1.3 <SEP> 1.0 <SEP> 1.6 <SEP> 1.3
<tb> Table <SEP> VI
<Tb>
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FR0015126A FR2803517A1 (en) | 2000-01-12 | 2000-11-23 | AMPHIPHILIC AND IONIC PLYMERIC MATRICES AND DERIVATIVES THEREOF |
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WO2013065002A1 (en) | 2011-11-03 | 2013-05-10 | Universite De Droit Et De La Sante De Lille Ii | Combination of a nanoparticle comprising a charged core made of phospholipid with a protein - use for the in vitro delivery of said protein |
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WO2001051090A2 (en) | 2001-07-19 |
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