FR2789681A1 - Benzodioxanyl azabicyclo-octane alkyl ureas and imidazolidones having alpha 2 adrenergic receptor antagonist activity - Google Patents
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Abstract
Description
<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>
La présente invention concerne les nouveaux dérivés du 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylméthyl]-8-aza-
bicyclo(3,2,1]octane-3-alkyl urées ou imidazolidinones répondant à la formule générale I.
The present invention relates to the novel derivatives of 8 - [(1,4) -benzodioxan-2-ylmethyl] -8-aza-
bicyclo (3,2,1) octane-3-alkyl ureas or imidazolidinones corresponding to the general formula I.
Formule # Les composés de la formule I sont définis par les symboles, par lesquels Z peut être un atome d'oxygène ou de soufre, R1, R2 peuvent être indépendamment, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ils peuvent être liés pour former un cycle imidazolidinone . R3 peut être un hydrogène, alkyl contenant de 1 à 4 atomes de carbone, halogène, alcoxy, méthylènedioxy, CF3, CN, CONH2, NOz et n peut prendre la valeur 1 ou 2. La position de la substitution sur le squelette bicyclique en position 3 est soit axiale soit équatoriale dans le cas où n = 2, par contre toujours équatoriale dans le cas où n = 1. Formula # The compounds of formula I are defined by the symbols, by which Z may be an oxygen or sulfur atom, R1, R2 may independently be a hydrogen atom, an alkyl group containing from 1 to 4 atoms of carbon, they can be bonded to form an imidazolidinone ring. R3 can be hydrogen, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms, halogen, alkoxy, methylenedioxy, CF3, CN, CONH2, NOz and n can be 1 or 2. The position of the substitution on the bicyclic backbone in position 3 is either axial or equatorial in the case where n = 2, on the other hand always equatorial in the case where n = 1.
La présente invention concerne leurs formes salifiées ainsi que leur procédé de préparation. The present invention relates to their salified forms and their method of preparation.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylméthyl]-8-aza- The present invention relates to the novel 8 - [(1,4) -benzodioxan-2-ylmethyl] -8-aza-
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bicyclo[3,2,1]octane-3-alkyl urées et imidazolidinone ainsi que leur procédé de préparation. Elle concerne aussi l'utilisation de ces composés à titre de médicament, ainsi que pour la préparation d'un médicament utilisé comme agent antagoniste des récepteurs a: adrénergiques et destiné à ce titre à traiter les maladies neurodégénératives et leur évolution. Il a été montré (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507) que le locus coeruleus jouait un rôle prépondérant dans la récupération des fonctions dopaminergiques altérées par administration de MPTP chez le singe. Sa destruction entraînait une réduction de la récupération. Par ailleurs, des composés ayant une action a2-antagoniste sont montrés comme réduisant les symptômes parkinsoniens chez le singe (Colpaert, Brain Res. Bull., 26,627, 1991) ou chez le rat (Colpaert, Neuropharmacology, 26,1431, 1987) par élévation de la libération de dopamine (Marien, M., Colpaert, F. Effect of (+) -efaroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo. DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int. Congr. bicyclo [3,2,1] octane-3-alkyl ureas and imidazolidinone and their process of preparation. It also relates to the use of these compounds as a medicament, as well as for the preparation of a medicament used as an α-adrenergic receptor antagonist and intended as such to treat neurodegenerative diseases and their evolution. It has been shown (Mavridis, Neuroscience (1991), 41, 507) that the locus coeruleus plays a preponderant role in the recovery of altered dopaminergic functions by MPTP administration in monkeys. Its destruction led to a reduction in recovery. Furthermore, compounds having an α 2 -agonist action are shown to reduce parkinsonian symptoms in monkeys (Colpaert, Brain Res., Bull., 26, 627, 1991) or in rats (Colpaert, Neuropharmacology, 26, 1431, 1987) by Elevation of dopamine release (Marien, M., Colpaert, F. Effect of (+) -faroxan on mouse striatal dopamine metabolism in vivo DOPAMINE 94-Satellite Meeting of the XIIth Int.
Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994). Pharmacology, Quebec City, Canada, July 20-24, 1994).
De plus, un [alpha]2 antagoniste, l'Idazoxan, est montré comme ayant une action bénéfique sur les effets délétères de l'ischémie cérébrale (Gustafson, Exp. In addition, an [alpha] 2 antagonist, Idazoxan, is shown to have a beneficial effect on the deleterious effects of cerebral ischemia (Gustafson, Exp.
Brain Res., 86,555, 1991 et J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990,10, 885) ainsi que dans la paralysie supranucléaire progressive, maladie neurodégénérative (Ghika, Neurology, 41,986, 1991). Il a été également montré que des composés ayant une activité a2 Brain Res., 86, 555, 1991 and J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 885) as well as in progressive supranuclear palsy, a neurodegenerative disease (Ghika, Neurology, 41, 986, 1991). It has also been shown that compounds having a2 activity
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antogoniste provoquent une élévation de la libération d'acétylcholine au niveau du cortex préfrontal (Tellez, J. Neurochem. (1997), 68, 778). antogonist cause elevation of acetylcholine release at the prefrontal cortex (Tellez, J. Neurochem (1997), 68, 778).
Ainsi, une substance activant le système noradrénergique peut avoir la propriété de s'opposer à la progression de la dégénérescence des neurones impliqués, en réactivant les systèmes des différentes localisations cérébrales, qu'ils soient dopaminergiques, cholinergiques,ou que cela fasse appel à la libération de facteurs de croissance (Fawcett et al. J. Neurosci. (1998), 18, 2808-2821). Thus, a substance that activates the noradrenergic system may have the property of opposing the progression of the degeneration of the neurons involved, by reactivating the systems of the different cerebral localizations, whether they are dopaminergic or cholinergic, or that it involves the release of growth factors (Fawcett et al., J. Neurosci (1998), 18, 2808-2821).
Ces composés sont donc utiles dans les cas de maladies neurodégénératives de type Parkinson ou Alzheimer et à leur progression, ainsi que dans les cas d'ischémies, ou de la dépression. These compounds are therefore useful in the case of Parkinson's or Alzheimer's neurodegenerative diseases and their progression, as well as in cases of ischemia, or depression.
Certains composés permettent de répondre au problème comme, par exemple, les composés décrits dans les demandes de brevet EP-0 486 385, GB-2 244 431, WO 93/13074, EP-0 199 400, WO 94/00841 et WO 94/00715 ainsi que WO 98/62435. Certain compounds make it possible to respond to the problem, for example, the compounds described in patent applications EP-0 486 385, GB-2 244 431, WO 93/13074, EP-0 199 400, WO 94/00841 and WO 94 / 00715 as well as WO 98/62435.
Les composés de la présente invention se différencient de l'art antérieur par le fait qu'ils possèdent un motif benzodioxanne lié à l'azote du système bicyclique tropane. Ce motif étant séparé de l'urée ou de l'imidazolidinone par un enchaînement de
1 ou 2 carbones. The compounds of the present invention differ from the prior art in that they possess a nitrogen-bonded benzodioxane unit of the tropane bicyclic system. This reason being separated from urea or imidazolidinone by a sequence of
1 or 2 carbons.
La présente invention concerne les nouveaux dérivés
8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylméthyl]-8-aza-
bicyclo(3,2,1]octane-3-alkyl-urées répondant à la formule générale I, dans laquelle la stéréochimie de la substitution sur le squelette bicyclique tropane The present invention relates to novel derivatives
8 - [(1,4) -benzodioxane-2-ylmethyl] -8-aza-
bicyclo (3,2,1) octane-3-alkyl-ureas corresponding to the general formula I, wherein the stereochemistry of the substitution on the tropane bicyclic backbone
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en position 3 est soit a, soit ss dans le cas où n = 2, par contre toujours (3 dans le cas où n = 1. Il est entendu que par stéréochimie a on comprend que le substituant est en dessous d'un plan formé par les carbones 1,3 et 5 du bicycle tropane, et par stéréochimie P on comprend que le substituant est au dessus d'un plan formé par ces carbones. in position 3 is either a, or ss in the case where n = 2, however always (3 in the case where n = 1. It is understood that by stereochemistry a it is understood that the substituent is below a formed plane by carbon atoms 1,3 and 5 of the tropane bicycle, and by stereochemistry P it is understood that the substituent is above a plane formed by these carbons.
De manière préférentielle on choisira les composés de formule générale I avec Z=0 ou S, n=l ou 2, R1= R2=H ou Ri=Me (méthyle) et R2 =H ou R1 - R2 =CH2CH2 et forment un cycle imidazolidinone, le groupe R3 =H ou NO2 correspondant aux composés suivants :
1-(8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3- ylméthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-(3 ylméthyl]-3-phényl-thiourée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo(1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3-i ylméthyl]-1-méthyl-3-phényl- urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-
bicyclo(3.2.1]oct-3-3 yléthyl]-3-phényl-urée 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-(3 yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl-urée
1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylrnéthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-(2-nitrophényl)-urée Preferably, the compounds of general formula I will be chosen with Z = 0 or S, n = 1 or 2, R 1 = R 2 = H or R 1 = Me (methyl) and R 2 = H or R 1 - R 2 = CH 2 CH 2 and form a ring imidazolidinone, the group R3 = H or NO2 corresponding to the following compounds:
1- (8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylmethyl] -3-phenylurea 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3- (3-ylmethyl) -3-phenyl-thiourea 1- [8- (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylmethyl] -1-methyl-3-phenylurea 1- [8- (2, 3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-
1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [bicyclo (3.2.1] oct-3-3-ylethyl] -3-phenyl-urea [3.2. 1] oct-3- (3-ylethyl) -3-phenyl-imidazolidin-2-one 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3-phenyl-urea
1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3- (2-nitrophenyl) -urea
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1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3-a yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one La présente invention concerne également leur forme salifiée. 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3-phenyl-imidazolidin-2 The present invention also relates to their salified form.
L'invention s'étend également au procédé, non exclusif, de préparation de ces composés, caractérisé par le fait que l'on prépare un composé de formule II ou X = oxygène.
The invention also extends to the non-exclusive process for the preparation of these compounds, characterized in that a compound of formula II or X = oxygen is prepared.
Formule Il Le composé de formule II se prépare à partir du benzodioxane-2-méthylamine avec le 2,5-diméthoxytetrahydrofurane en milieu acide selon la methode utilisée pour préparer la N-benzyl nortropinone (Eur.J.Med.Chem. (1983), 19, 105), et conduit à la N- (benzodioxane-2-méthyl)-3-nortropinone (formule II, X=O) . La réaction du TosMIC sur cet intermédiaire fournit le composé cyano correspondant (formule II, X=H,P-CN), qui, par réduction par le système
LiAlH4/HzS04, fournit le dérivé aminométhyl de formule II (X=H, i-CH2NH2) . La réaction de cette amine avec le phénylisocyanate fournit le composé de formule I (n=l, Z=O, Ri=R2=R3=H). La réaction de cette amine avec le phénylisothiocyanate fournit le composé de
formule i (n=l, Z=S, R1=RZ=R3=H) . L'analogue imidazolidinone (formule I, n=l, Z=O, Ri et R2=CH2CH2 et R3=H) est obtenu par réaction de l'aminométhyl Formula II The compound of formula II is prepared from benzodioxane-2-methylamine with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran in acidic medium according to the method used to prepare N-benzyl nortropinone (Eur.J.Med.Chem. (1983) 19, 105) and gives N- (benzodioxane-2-methyl) -3-nortropinone (formula II, X = O). The reaction of TosMIC on this intermediate provides the corresponding cyano compound (formula II, X = H, P-CN), which, by reduction by the system
LiAlH4 / HzSO4, provides the aminomethyl derivative of formula II (X = H, i-CH2NH2). Reaction of this amine with phenyl isocyanate provides the compound of formula I (n = 1, Z = O, R 1 = R 2 = R 3 = H). The reaction of this amine with phenylisothiocyanate provides the
formula i (n = 1, Z = S, R1 = RZ = R3 = H). The imidazolidinone analogue (formula I, n = 1, Z = O, R 1 and R 2 = CH 2 CH 2 and R 3 = H) is obtained by reaction of aminomethyl
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précédemment décrite avec la N-(2-chloroéthyl)-Nchloroformiate-aniline, suivie d'une cyclisation en milieu basique. previously described with N- (2-chloroethyl) -N-chloroformate-aniline, followed by cyclization in basic medium.
Les composés de formule générale I avec n=2 et possédant la chaîne en 3-P sont obtenus à partir du 3-cyano-l-(benzodioxane-2-méthyl)-tropane décrit cidessus. La réduction de ce composé par le DIBAH à basse température fournit l'aldéhyde correspondant, qui est soumis à une nouvelle réaction avec le TosMIC en milieu basique. Le 3-acétonitrile-l-(benzodioxane-
2-méthyl)-tropane obtenu (formule II, X=H,i-CHzCN) est réduit par LiAlH4 puis mis en réaction comme précédemment avec le phénylisocyanate pour fournir le
composé de formule I (n=2, Z=0 et R1=R=R3=H) ou avec la N-(2-chloroéthyl)-N-chloroformiate-aniline suivie d'une cyclisation en milieu basique pour former le
composé de formule I (n=2, Z=0, Rl, R2=CH2CHz, R3=H) avec la chaîne en position ss. Compounds of general formula I with n = 2 and having the 3-P chain are obtained from 3-cyano-1- (benzodioxane-2-methyl) -tropane described above. The reduction of this compound by DIBAH at low temperature provides the corresponding aldehyde, which is subjected to a new reaction with TosMIC in basic medium. 3-acetonitrile-1- (benzodioxane)
2-methyl) -tropane (formula II, X = H, -CH 2 CN) is reduced by LiAlH 4 and then reacted as before with phenyl isocyanate to provide the
compound of formula I (n = 2, Z = 0 and R1 = R = R3 = H) or with N- (2-chloroethyl) -N-chloroformate-aniline followed by a cyclization in a basic medium to form the
compound of formula I (n = 2, Z = 0, R1, R2 = CH2CH2, R3 = H) with the chain in position ss.
Les composés de formule générale I avec n=2 et possédant un substituant 3-a sont obtenus à partir de la N-(benzodioxane-2-méthyl)-3-nortropinone décrite ci-dessus. La réaction avec le cyanométhyldiéthylphosphonate en présence de NaH conduit au cyanoalkylidène (formule II, X=CHCN) qui est soumis à une hydrogénation catalytique en présence de Ni de
Raney. L'amine obtenue (formule II, X=H, CX-CH2CH2NH2) est comme précédemment mise en réaction avec le phénylisocyanate pour fournir le composé de formule I (n=2, Z=0, R1=R2=R3=H) ou avec la N- (2-chloroéthyl) -Nchloroformiate-aniline suivie d'une cyclisation en Compounds of general formula I with n = 2 and having a 3-a substituent are obtained from N- (benzodioxane-2-methyl) -3-nortropinone described above. The reaction with cyanomethyldiethylphosphonate in the presence of NaH leads to cyanoalkylidene (formula II, X = CHCN) which is subjected to catalytic hydrogenation in the presence of
Raney. The amine obtained (formula II, X = H, CX-CH 2 CH 2 NH 2) is as previously reacted with phenyl isocyanate to provide the compound of formula I (n = 2, Z = O, R 1 = R 2 = R 3 = H) or with N- (2-chloroethyl) -N-chloroformate-aniline followed by cyclization to
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milieu basique pour fournir le composé de formule I (n=2, Z=0, Ri et R2=CH2CH2, Rj=H) avec la chaîne en position a. basic medium to provide the compound of formula I (n = 2, Z = O, R 1 and R 2 = CH 2 CH 2, R 1 = H) with the chain in position a.
La présente invention concerne encore les composés de formule générale II dans laquelle X est choisi dans le groupe formé par un atome d'oxygène doublement lié, un atome d'hydrogène et un groupe CN avec une stéréochimie P, un atome d'hydrogène et un groupe CH2NH2 avec une stéréochimie ss, un atome d'hydrogène et un groupe CH2CH2NH2 avec une stéréochimie a ou ss. The present invention also relates to the compounds of general formula II wherein X is selected from the group consisting of a doubly bound oxygen atom, a hydrogen atom and a CN group with P stereochemistry, a hydrogen atom and a hydrogen atom. CH2NH2 group with ss stereochemistry, hydrogen atom and CH2CH2NH2 group with a or ss stereochemistry.
La mise en évidence de l'affinité alpha-2 des composés appartenant à la présente invention est faite sur la base des tests de binding sur le récepteur a2-adrenergique du rat en utilisant le 2méthoxy-idazoxan tritié , [3H) RX821002 comme ligand radioactif séléctif de ces récepteurs ( méthode de N. J. Mallard et coll., Brit. J. Pharmacol. 102,221, 1991). The demonstration of the alpha-2 affinity of the compounds belonging to the present invention is made on the basis of binding tests on the rat α2-adrenergic receptor using tritiated 2-methoxy-idazoxan, [3H] RX821002 as radioactive ligand. selective of these receptors (method of NJ Mallard et al., Brit J. Pharmacol 102,221, 1991).
A titre d'exemple les valeurs de liaison spécifique sont indiquées dans le tableau suivant :
By way of example, the specific binding values are indicated in the following table:
<tb>
<tb> Site <SEP> [alpha]2
<tb> Composés <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> ligand <SEP> [3H]-2-éthoxyidazoxan
<tb> IC50 <SEP> nM
<tb> 4 <SEP> 3,5 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4,6
<tb> <Tb>
<tb> Site <SEP> [alpha] 2
<tb> Compounds <SEP> of <SEP> Example <SEP> ligand <SEP> [3H] -2-ethoxyidazoxan
<tb> IC50 <SEP> nM
<tb> 4 <SEP> 3.5 <SEP>
<tb> 6 <SEP> 4,6
<Tb>
<Desc/Clms Page number 8><Desc / Clms Page number 8>
De plus, l'affinité des composés de la présente invention sur les sous-types des récepteurs humains
a:'A, jazz et jazz a été déterminée selon J. C . Devedj ian et coll. (Eur. J. Pharmacol. (1994) 252, 43-9) en utilisant le [3H] méthoxy idazoxan comme ligand marqué. In addition, the affinity of the compounds of the present invention for human receptor subtypes
A: 'A, jazz and jazz was determined according to J. C. Devedj ian et al. (Eur J Pharmacol (1994) 252, 43-9) using [3 H] methoxy idazoxan as the labeled ligand.
Les valeurs des % d'inhibition aux concentrations de 10-7et 10-8 M sont indiquées ci-dessous :
The% inhibition values at concentrations of 10-7 and 10-8 M are given below:
<tb>
<tb> composés <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> % <SEP> d'inhibition
<tb> de
<tb> [alpha]2A <SEP> [alpha]2B <SEP> [alpha]2C
<tb> l'exemple
<tb> <Tb>
<tb> compounds <SEP>% <SEP> inhibition <SEP>% <SEP> inhibition <SEP>% <SEP> inhibition
<tb>
<tb> [alpha] 2A <SEP> [alpha] 2B <SEP> [alpha] 2C
<tb> the example
<Tb>
io-'m 10-dM 10-'M 10-nM 10-'M 10-bM
I'm 10-dM 10-'M 10-nM 10-'M 10-bM
<tb>
<tb> 1 <SEP> 83 <SEP> 42 <SEP> 87 <SEP> 63 <SEP> 96 <SEP> 71 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 80 <SEP> 19 <SEP> 102 <SEP> 57 <SEP> 97 <SEP> 73
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L'étude in vivo de l'inhibition de l' hypothermie induite par le guanabenz ([alpha]2 agoniste) , chez la souris, permet de mettre en évidence l'effet antagoniste des récepteurs [alpha]2 adrénergiques des composés de l'invention, ainsi que leur activité au niveau central (ref. Pharmacol.Biochem.Behav. (1993), 45, 247) . <Tb>
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The in vivo study of the inhibition of hypothermia induced by guanabenz ([alpha] 2 agonist), in the mouse, makes it possible to demonstrate the antagonistic effect of the [alpha] 2 adrenergic receptors of the compounds of the and their activity at the central level (see Pharmacol.Biochem.Behav (1993), 45, 247).
Les composés de formule I et de formule II selon la présente invention peuvent être utilisés pour la The compounds of formula I and formula II according to the present invention can be used for
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préparation de médicaments. Les composés de formule I selon la présente invention sont en outre des puissants agents antagonistes des récepteurs [alpha]2 adrénergiques et provoquent ainsi une libération accrue de noradrénaline, au niveau central. Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et présentent un intérêt pour le traitement des maladies neurodégénératives et de leur évolution telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée d'Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Creutzfeld-Jacob, les troubles cognitifs et mnésiques, les déficits d'attention et de vigilance du sujet âgé, ainsi que la progression ou l'évolution de ces maladies ou de ces troubles, l'hypertension, les troubles ischémiques et post ischémiques cérébraux, la dépression, la narcolepsie, les dysfonctionnements sexuels masculins. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule I et un excipient approprié. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées de façon adaptée, pour l'administration par voie orale, injectable ou parentérale, sous forme de capsules, de gélules, de comprimés, ou de préparations injectables, à la dose journalière de 0,1 à 200 mg. drug preparation. The compounds of formula I according to the present invention are further potent antagonists of [alpha] 2 adrenergic receptors and thus cause increased central release of norepinephrine. They can be used in human therapy and are of interest for the treatment of neurodegenerative diseases and their evolution such as Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, progressive supranuclear palsy, amyotrophic lateral sclerosis, Creutzfeld-Jacob disease, cognitive and memory disorders, attention deficit and vigilance deficits of the elderly, as well as progression or progression of these diseases or disorders, hypertension, ischemic disorders and post ischemic cerebral, depression, narcolepsy, male sexual dysfunction. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of formula I and a suitable excipient. The pharmaceutical compositions may conveniently be presented for oral, injectable or parenteral administration in the form of capsules, capsules, tablets, or injectables at the daily dose of 0.1 to 200 mg.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois en limiter la portée : The following examples illustrate the invention without, however, limiting its scope:
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EXEMPLE 1 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z = 0, n=l, R1=R2=R3=H). EXAMPLE 1 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3p-ylmethyl] -3-phenylurea. Formula I (Z = 0, n = 1, R1 = R2 = R3 = H).
Etape 1 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3-one. Formule II (X = 0) Une solution contenant 0,864 mL de 2,5-diméthoxytetrahydrofurane ( 6,66 mmoles) et 10 mL d'une solution HC1 0,1N est chauffée à 80 C pendant lh. Le mélange est alors placé dans un bain de glace et on ajoute 973 mg d'acétone dicarboxylique (6,66 mmoles), 546 mg d'acétate de sodium (7,3 mmoles), 0,5 mL HC1 12N et lg de benzodioxane-2-méthylamine (6,06 mmoles) . La réaction est maintenue à 0 C pendant h h puis à température ambiante pendant 8 h. Le mélange réactionnel est basifié par NaOH 1N, puis extrait par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (ether de pétrole/acétate d'éthyle 7/3). On isole 645 mg de produit pur ( rendement : 39 %). Step 1: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3-one. Formula II (X = 0) A solution containing 0.864 mL of 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (6.66 mmol) and 10 mL of 0.1N HCl solution is heated at 80 ° C for 1 h. The mixture is then placed in an ice bath and 973 mg of acetone dicarboxylic acid (6.66 mmol), 546 mg of sodium acetate (7.3 mmol), 0.5 mL of 12N HCI and 1 g of benzodioxane are added. -2-methylamine (6.06 mmol). The reaction is maintained at 0 C for h h and then at room temperature for 8 h. The reaction mixture is basified with 1N NaOH and then extracted with CH 2 Cl 2. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (petroleum ether / ethyl acetate 7/3). 645 mg of pure product are isolated (yield: 39%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,85 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2, 3 et 11, 2 Hz) , 4, 30 ppm (m, 1H) , 4,12 ppm (dd, 1H, J=6,7 et 11,2 Hz), 3,59 ppm ( m, 2H), 2, 95 ppm (1H, dd, J=4, 3 et 13, 2 Hz) , 2, 80 ppm (1H, dd, 6,7 et 13,2 Hz), 2,68 ppm (m, 2H) , 2,21 ppm (2H, m), 2,05 ppm ( 2H, m), 1,63 ppm (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 6.85 ppm (4H, m), 4.40 ppm (1H, dd, J = 2.3 and 11.2 Hz), 4.30 ppm (m, 1H), 4.12 ppm (dd, 1H, J = 6.7 and 11.2 Hz), 3.59 ppm (m, 2H), 2.95 ppm (1H, dd, J = 4.3, and 13.2 Hz ), 2.80 ppm (1H, dd, 6.7 and 13.2 Hz), 2.68 ppm (m, 2H), 2.21 ppm (2H, m), 2.05 ppm (2H, m) 1.63 ppm (2H, m).
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Etape 2 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p-carbonitrile . 2nd step . 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3β-carbonitrile.
Formule II (X = H, P-CN). Formula II (X = H, P-CN).
Une solution contenant 4,6 g de tropinone obtenue à l'étape 1 (16,8 mmoles) , 80 mL de diméthoxyéthane et 0,980 mL d'éthanol est refroidie à 0 C. On ajoute 3,3 g de TosMIC (16,8 mmoles), puis 3,77 g de tBuOK (33,6 mmoles) par petites fractions. La réaction est agitée à température ambiante pendant lh , puis est chauffée à 80 C pendant 4h. On laisse revenir à température ambiante pendant la nuit, puis on filtre le mélange réactionnel sur BUchner. Après évaporation du solvant, le résidu est repris par CH2Cl2/HCl 1N. A solution containing 4.6 g of tropinone obtained in step 1 (16.8 mmol), 80 ml of dimethoxyethane and 0.980 ml of ethanol is cooled to 0 ° C. 3.3 g of TosMIC (16.8 g) are added. mmol), then 3.77 g of tBuOK (33.6 mmol) in small fractions. The reaction is stirred at ambient temperature for 1 h, then is heated at 80 ° C. for 4 h. The mixture is allowed to warm to room temperature overnight and the reaction mixture is filtered through Bucherer. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in 1N CH2Cl2 / HCl.
La phase aqueuse est basifiée par NaOH, puis extraite par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1,77 g de produit brut (rendement : 37%). The aqueous phase is basified with NaOH and then extracted with CH2Cl2. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. 1.77 g of crude product are obtained (yield: 37%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6, 84 ppm ( 4H, m) , 4,36 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H), 4,08 ppm (dd, 1H, J=6, 7 et 11,2 Hz), 3,33 ppm ( m, 1H), 3,27 ppm (m, 1H), 2,72 (1H, m), 2,70 ppm (1H, dd, J=4, 3 et 13,2 Hz), 2,52 ppm (1H, dd, 6,7 et 13,2 Hz), 2,00 ppm (m, 4H), 1,79 ppm (2H, m), 1,53 ppm ( 2H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 6.84 ppm (4H, m), 4.36 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.20 ppm (m, 1H), 4.08 ppm (dd, 1H, J = 6.7, and 11.2 Hz), 3.33 ppm (m, 1H), 3.27 ppm (m, 1H), 2.72 (1H, m), 2.70 ppm (1H, dd, J = 4.3 and 13.2 Hz), 2.52 ppm (1H, dd, 6.7 and 13.2 Hz), 2.00 ppm (m, 4H), 1.79 ppm (2H, m), 1.53 ppm (2H, m).
Etape 3 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl) -8-aza-bicyclo [3 .2 . l]octan-3p-aminométhyl . Step 3: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2. 1] octan-3β-aminomethyl.
Formule II (X = H, P-CH2NH2). Formula II (X = H, P-CH 2 NH 2).
On ajoute goutte à goutte 0, 864 mL H2SO4 conc. (16, 2 mmoles) à un mélange contenant 32,3 mL d'une solution 0.664 ml conc. H 2 SO 4 was added dropwise. (16.2 mmol) to a mixture containing 32.3 mL of a solution
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LiAlH/THF 1M (33,4 mmoles) et 30 mL de THF. On observe la formation d'un précipité blanc et d'un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant lh puis le mélange est placé dans un bain de glace. On ajoute alors une solution contenant 4,595 g de cyano de l'étape 2 précédente (16,2 mmoles) dans 10 mL de THF. Après 2h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par Na2SO4/H2O, puis filtré sur fritté. Le résidu solide est lavé par CH2Cl2, puis le filtrat est évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de
silice ( CH2Cl2/MeOH/NH40H 95/5/0,5). On isole 2, 28 g de produit pur (rendement 49 %). LiAlH / 1M THF (33.4 mmol) and 30 mL of THF. The formation of a white precipitate and a gas evolution are observed. Stirring is maintained at room temperature for 1 h and then the mixture is placed in an ice bath. A solution containing 4.595 g of cyano from the previous step 2 (16.2 mmol) in 10 mL of THF is then added. After 2 hours of reaction at room temperature, the reaction mixture is hydrolysed with Na 2 SO 4 / H 2 O and then filtered on sintered. The solid residue is washed with CH 2 Cl 2 and the filtrate is evaporated to dryness. The crude product is purified by flash column chromatography.
silica (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 95/5 / 0.5). 2.28 g of pure product are isolated (yield 49%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,82 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,19 ppm (m, 1H) , 4,05 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,30 ppm ( m, 1H), 3,27 ppm (m, 1H), 3,21 (1H, m), 2,73 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 50 ppm (3H, m) , 1,92 ppm (2H, m), 1,68-1,45 ppm (4H, m), 1,37 ppm ( 3H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 6.82 ppm (4H, m), 4.38 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.19 ppm (m, 1H), 4.05 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.30 ppm (m, 1H), 3.27 ppm (m, 1H), 3.21 (1H, m), 2.73 ppm (1H, dd, J = 5, 2 and 13, 2 Hz), 2.50 ppm (3H, m), 1.92 ppm (2H, m), 1.68-1.45 ppm ( 4H, m), 1.37 ppm (3H, m).
Etape 4 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3(3-ylméthyl]-3- phényl-urée. Formule I (Z = 0, n=l, Ri=R2=R3=H). Step 4: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
Ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3 (3-ylmethyl) -3-phenylurea Formula I (Z = O, n = 1, R1 = R2 = R3 = H).
Addition de 0,072 mL de phénylisocyanate ( 0,65 mmole) à une solution de 170 mg d'amine obtenue à l'étape 3 précédente (0,59 mmole) dans 5 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant lh, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair Addition of 0.072 mL of phenylisocyanate (0.65 mmol) to a solution of 170 mg of amine obtained in the previous step 3 (0.59 mmol) in 5 mL of CH2Cl2. The reaction is maintained at ambient temperature for 1 h, and the solvent is then evaporated. The crude product is purified by flash chromatography
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sur colonne de silice ( CH2Cl2/MeOH 95/5) . On isole 130 mg de produit pur (rendement 54 %). on a silica column (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5). 130 mg of pure product are isolated (54% yield).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,29 ppm (4H, m), 7,08 ppm (1H, m), 6,83 ppm ( 4H, m), 6,55 ppm (1H, s échangeable), 4,95 (1H, t échangeable), 4,35 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et Il,2 Hz) , 4,19 ppm (m, 1H) , 4, 04 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,28 ppm ( m, 1H) , 3,20 ppm (m, 1H) , 3,08 ppm (2H, t, J=6, 0 Hz), 2,70 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,49 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 1,90 ppm (2H, m), 1,82 ppm (1H, m), 1,53 ppm ( 2H, m), 1,46 ppm (2H, m) , 1,37 ppm (2H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3):: 7.29 ppm (4H, m), 7.08 ppm (1H, m), 6.83 ppm (4H, m), 6.55 ppm (1H, s exchangeable) 4.95 (1H, t exchangeable), 4.35 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.19 ppm (m, 1H), 4.04 ppm (dd, 1H). , J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.28 ppm (m, 1H), 3.20 ppm (m, 1H), 3.08 ppm (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.70 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz), 2.49 ppm (1H, dd, J = 7.2 and 13.2 Hz), 1.90 ppm (2H, m ), 1.82 ppm (1H, m), 1.53 ppm (2H, m), 1.46 ppm (2H, m), 1.37 ppm (2H, m).
Chlorhydrate t fusion 148 C. Analyse élémentaire : théorique C = 64, 93 H =6,81 N = 9,46, exp. C =63,28 H =6,92 N =9,22. Hydrochloride t melting 148 C. Elemental analysis: theoretical C = 64, 93 H = 6.81 N = 9.46, exp. C = 63.28 H = 6.92 N = 9.22.
EXEMPLE 2 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-3-phényl-thiourée Formule I (Z = S, n=l, R1=R2=R3=H). EXAMPLE 2 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3p-ylmethyl] -3-phenyl-thiourea Formula I ( Z = S, n = 1, R1 = R2 = R3 = H).
Addition de 0,137 mL de phénylisothiocyanate ( 1,15 mmole) à une solution de 306 mg d'amine (1,04 mmole) obtenue à l'étape 3 de l'exemple 1, dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair
sur colonne de silice (CHClz/MeOH/NH'OH 97/1, 7/0, 3) . Addition of 0.137 mL of phenylisothiocyanate (1.15 mmol) to a solution of 306 mg of amine (1.04 mmol) obtained in step 3 of Example 1 in 5 mL of CH2Cl2. The reaction is kept at ambient temperature for h, and then the solvent is evaporated. The crude product is purified by flash chromatography
on a silica column (CHCl 3 / MeOH / NH 4 OH 97/1, 7/0, 3).
On isole 257 mg de produit pur (rendement 58 %). 257 mg of pure product are isolated (58% yield).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7,61 ppm (1H, s échangeable),7,46 ppm (2H, m), 7,33 ppm (1H, t, J=7,4 Hz) , 7, 21 ppm (2H, d, J=7, 6 Hz) , 6, 87 ppm ( 1H, m) , 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.61 ppm (1H, s exchangeable), 7.46 ppm (2H, m), 7.33 ppm (1H, t, J = 7.4 Hz), 7, 21 ppm (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 ppm (1H, m),
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6,83 ppm (3H, m), 6,02 (1H, m échangeable), 4,35 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4,17 ppm (m, 1H) , 4,03 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11, 2 Hz), 3, 49 ppm (2H, t, J=6,0 Hz), 3,27 ppm ( m, 1H) , 3,19 ppm (m, 1H) , 2,70 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,03-1,85 ppm (3H, m), 1,57 ppm ( 2H, m), 1,43-1,30 ppm (4H, m) . chlorhydrate t fusion 156 C. Analyse
élémentaire: théorique (C4H9N30S1, HC1, H0) C60,70 H6, 64 N8, 89, exp. C60, 30 H6, 75 N8, 79 EXEMPLE 3
1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1]oct-3i-ylméthyl]-1-méthyl-3-phényl- urée. Formule I (Z = 0, n=l, R1=CH3, R2=R3=H) . 6.83 ppm (3H, m), 6.02 (1H, m exchangeable), 4.35 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.17 ppm (m, 1H) , 4.03 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.49 ppm (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 ppm (m, 1H), 3 , 19 ppm (m, 1H), 2.70 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz), 2.48 ppm (1H, dd, J = 7.2 and 13.2 Hz) , 2.03-1.85 ppm (3H, m), 1.57 ppm (2H, m), 1.43-1.30 ppm (4H, m). hydrochloride t fusion 156 C. Analysis
elementary: theoretical (C4H9N3OS1, HCl, HO) C60.70H6, 64N8, 89, exp. C60, 30 H6, 75 N8, 79 EXAMPLE 3
1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylmethyl] -1-methyl-3-phenylurea. Formula I (Z = 0, n = 1, R1 = CH3, R2 = R3 = H).
Etape 1 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p- formamidométhyl. Step 1: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3β-formamidomethyl.
Addition de 188 mg (2,2 mmoles) de 0-formylhydroxyacétonitrile (W. Duczek, J. Deutsch, S. Vieth, H. -J. Niclas, Synthesis, 1996,37-38) à une solution contenant 580 mg d'amine (2,01 mmoles) obtenue à l'étape 3 de l'exemple 1, dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant h puis lavée par NaOH 1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 572 mg de produit brut (rendement 90 %). Addition of 188 mg (2.2 mmol) of 0-formylhydroxyacetonitrile (W. Duczek, J. Deutsch, S. Vieth, H. Niclas, Synthesis, 1996, 37-38) to a solution containing 580 mg of amine (2.01 mmol) obtained in step 3 of Example 1, in 5 mL of CH 2 Cl 2. The reaction is maintained at ambient temperature for 1 h and then washed with 1N NaOH. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. 572 mg of crude product are obtained (yield 90%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 8,18 ppm (1H, s) , 6, 83 ppm ( 4H, m), 5,62 (1H, s échangeable), 4,37 ppm ( 1H, 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 8.18 ppm (1H, s), 6.83 ppm (4H, m), 5.62 (1H, s exchangeable), 4.37 ppm (1H,
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dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,19 ppm (m, 1H), 4,05 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3, 31 ppm ( m, 1H) , 3, 22 ppm (m, 1H), 3,13 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,71 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,49 ppm (3H, m), 2,01-1,80 ppm (3H, m), 1,58-1,32 ppm (6H, m). dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.19 ppm (m, 1H), 4.05 ppm (dd, 1H, J = 6.8, and 11.2 Hz), 3.11 ppm ( m, 1H), 3.22 ppm (m, 1H), 3.13 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.71 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz). ), 2.49 ppm (3H, m), 2.01-1.80 ppm (3H, m), 1.58-1.32 ppm (6H, m).
Etape 2 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p- méthylaminométhyl : Formule II (X = H, ss-CH2NHCH3) On ajoute goutte à goutte 0,096 mL H2SO4 cône.(1,81 mmoles) a un mélange contenant 3,62 mL d'une solution LiAlH4/THF 1M (3, 62 mmoles) et 3 mL de THF. On observe la formation d'un précipité blanc et d'un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 h puis le mélange est placé dans un bain de glace. On ajoute alors une solution contenant 0,572 g de N-formamide obtenu précédemment à l'étape 1 (1,81 mmoles) dans 1 mL de THF. Après 1 h de réaction à température ambiante, le mélange réactionnel est hydrolysé par Na2SO4/H2O, puis filtré sur fritté. Le résidu solide est lavé par CH2Cl2, puis le filtrat est évaporé à sec. On obtient 605 mg de produit brut . 2nd step . 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3β-methylaminomethyl: Formula II (X = H, ss-CH2NHCH3) 0.096 mL H2SO4 cone (1.81 mmol) was added dropwise to a mixture containing 3.62 mL of 1 M LiAlH4 / THF solution (3.62 mmol) and 3 mL of THF. The formation of a white precipitate and a gas evolution are observed. Stirring is maintained at room temperature for 1 h and then the mixture is placed in an ice bath. A solution containing 0.572 g of N-formamide obtained previously in step 1 (1.81 mmol) in 1 mL of THF is then added. After reacting for 1 hour at ambient temperature, the reaction mixture is hydrolysed with Na 2 SO 4 / H 2 O and then filtered on sinter. The solid residue is washed with CH 2 Cl 2 and the filtrate is evaporated to dryness. 605 mg of crude product are obtained.
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 6,82 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, m), 4,20 ppm (m, 1H), 4,04 ppm (m, 1H),
3,31 ppm ( m, 1H) , 3,73 ppm (2H, t, J=4,l Hz) , 3,31 ppm (m, 1H) , 3,20 (1H, m), 2,82 ppm (1H, m),2,50 ppm (m, 1H), 2,45 ppm (3H, s), 2,00-1,80 ppm (3H, m), 1,62-1,30 ppm (6H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl3). 6.82 ppm (4H, m), 4.38 ppm (1H, m), 4.20 ppm (m, 1H), 4.04 ppm (m, 1H),
3.31 ppm (m, 1H), 3.73 ppm (2H, t, J = 4.1 Hz), 3.31 ppm (m, 1H), 3.20 (1H, m), 2.82 ppm (1H, m), 2.50 ppm (m, 1H), 2.45 ppm (3H, s), 2.00-1.80 ppm (3H, m), 1.62-1.30 ppm (6H). , m).
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Etape 3 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3p-ylméthyl]-l- méthyl-3-phényl-urée : Formule I (Z = 0, n=l, R1=CH3, R2=R3=H). Step 3: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3p-ylmethyl] -1-methyl-3 -phenyl-urea: Formula I (Z = 0, n = 1, R1 = CH3, R2 = R3 = H).
Addition de 0,216 mL de phénylisocyanate ( 1,99 mmole) à une solution de 604 mg d'amine brut obtenue à l'étape 2 (1,81 mmole) dans 5 mL de CHCl:. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH40H 97/2/0,3). On isole 269 mg de produit pur (rendement 35 % sur deux étapes). Addition of 0.216 mL of phenylisocyanate (1.99 mmol) to a solution of 604 mg of crude amine obtained in step 2 (1.81 mmol) in 5 mL of CHCl 3. The reaction is maintained at ambient temperature for 16 h, and the solvent is then evaporated. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 97/2 / 0.3). 269 mg of pure product are isolated (yield 35% over two stages).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,29 ppm (4H, m), 7,39 ppm (2H, d, J=7,6 Hz),7,28 ppm (2H, m), 7,02 (1H, t, J=7,4 Hz), 6,85 ppm ( 4H, m), 6,28 ppm (1H, s échangeable), 4,37 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4,18 ppm (m, 1H) , 4,06 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11, 2 Hz) , 3, 30 ppm ( m, 1H) , 3, 21 ppm (m, 1H) , 3,19 ppm (2H, d, J=7,2 Hz), 3,02 ppm (3H, s), 2,71 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,49 ppm (1H, dd, J=7, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 05-1, 84 ppm (3H, m), 1,60-1,38 ppm (6H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.29 ppm (4H, m), 7.39 ppm (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.28 ppm (2H, m), 7.02. (1H, t, J = 7.4 Hz), 6.85 ppm (4H, m), 6.28 ppm (1H, s exchangeable), 4.37 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11). , 2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.06 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.3 ppm (m, 1H), 3.11 ppm. (m, 1H), 3.19 ppm (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.02 ppm (3H, s), 2.71 ppm (1H, dd, J = 5, 2 and 13, 2 Hz), 2.49 ppm (1H, dd, J = 7.2, and 13.2 Hz), 2.05-1.84 ppm (3H, m), 1.60-1.38 ppm (6H, m.p. m).
Chlorhydrate t fusion 142 V. Analyse élémentaire: théorique (C25H31N3O3, HCl, 3/4H2O) C63, 66 H7,16 N8,90, exp. C63, 63 H7,16 N8,69. Hydrochloride t melting 142 V. Elemental analysis: theoretical (C25H31N3O3, HCl, 3 / 4H2O) C63, 66 H7.16 N8.90, exp. C63, 63 H7.16 N8.69.
EXEMPLE 4 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-
bicyclo[3.2.1]oct-3(3-yléthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z=O, n=2, R1= R2=R3=H) . EXAMPLE 4 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza
bicyclo [3.2.1] oct-3 (3-ylethyl) -3-phenylurea Formula I (Z = O, n = 2, R1 = R2 = R3 = H).
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Etape 1 . 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3(3-formyl. Step 1 . 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3 (3-formyl.
(formule II, X=H, P-CHO) Une solution contenant 500 mg de cyano obtenu à l'étape 2 de l'exemple 1 (1,76 mmole) dans 5 mL de toluène est refroidie à -78 c. On ajoute goutte à goutte 3,52 mL d'une solution DIBAH/toluène 1M (3,52 mmoles). La réaction est maintenue à froid pendant 2 h puis le mélange est hydrolysé par une solution saturée NH4Cl. Après traitement par Et20/H20, la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH40H 97/2/0,3). On isole 244 mg de produit pur (rendement 48 %). (Formula II, X = H, P-CHO) A solution containing 500 mg of cyano obtained in Step 2 of Example 1 (1.76 mmol) in 5 mL of toluene is cooled to -78 ° C. 3.52 ml of a 1M solution of DIBAH / toluene (3.52 mmol) are added dropwise. The reaction is kept cold for 2 h and then the mixture is hydrolysed with saturated NH 4 Cl solution. After treatment with Et 2 O / H 2 O, the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 97/2 / 0.3). 244 mg of pure product are isolated (yield 48%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :9, 56 ppm (1H, s), 6,85 ppm ( 4H, m), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H) , 4, 08 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3,39 ppm ( m, 1H) , 3, 32 ppm (m, 1H) , 2,74 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2, 52 ppm (1H, dd, J=7, 6 et 13, 2 Hz), 2,49 ppm (1H, m) , 2,01 ppm (1H, m), 1, 79 ppm (2H, m), 1,61 ppm (4H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 9.56 ppm (1H, s), 6.85 ppm (4H, m), 4.38 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.20 ppm (m, 1H), 4.08 ppm (dd, 1H, J = 6.8, and 11.2 Hz), 3.39 ppm (m, 1H), 3.32 ppm (m, 1H) , 2.74 ppm (1H, dd, J = 5.2, and 13.2 Hz), 2. 52 ppm (1H, dd, J = 7.6, and 13.2 Hz), 2.49 ppm (1H, m), 2.01 ppm (1H, m), 1.79 ppm (2H, m), 1.61 ppm (4H, m).
Etape 2 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3p-cyanométhyl. Step 2: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3β-cyanomethyl.
(formule II, X=H, P-CH2CN) Addition de 853 mg de tBuOK (7,6 mmoles) à une solution contenant 742 mg de TosMIC (03,8 mmole) dans 20 mL de diméthoxyéthane à - 30 c. Le mélange est maintenu à froid pendant h puis on ajoute 1,09 g (Formula II, X = H, P-CH2CN) Add 853 mg tBuOK (7.6 mmol) to a solution containing 742 mg TosMIC (03.8 mmol) in 20 mL dimethoxyethane at -30 ° C. The mixture is kept cold for h then 1.09 g is added
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d'aldéhyde (formule II, X=H,P-CHO) (3,8 mincies) dans 5 mL de diméthoxyéthane. Après 2 h à - 30 C on ajoute 1 mL de méthanol et on porte au reflux pendant 2 h. of aldehyde (formula II, X = H, P-CHO) (3.8 min.) in 5 mL of dimethoxyethane. After 2 hours at -30 ° C., 1 ml of methanol is added and the mixture is refluxed for 2 hours.
Le solvant est alors évaporé et le résidu est repris par CH2Cl2/H2O. la phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (ether de pétrole/acétate d'éthyle 5/5). On isole 575 mg de produit pur ( rendement 51 %). The solvent is then evaporated and the residue is taken up in CH2Cl2 / H2O. the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (petroleum ether / ethyl acetate 5/5). 575 mg of pure product are isolated (51% yield).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 6, 83 ppm ( 4H, m) , 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,18 ppm (m, 1H), 4,07 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,32 ppm ( m, 1H), 3,24 ppm (m, 1H, 2,72 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2, 51 ppm (dd, J=7, 6 et 13, 2 Hz) , 2, 22 ppm (2H, d, J=6, 8 Hz), 1,99 ppm (3H, m), 1,68-1,43 ppm ( 6H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl3). 6.88 ppm (4H, m), 4.38 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.07 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.32 ppm (m, 1H), 3.24 ppm (m, 1H, 2.72 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz). ), 2, 51 ppm (dd, J = 7, 6 and 13, 2 Hz), 2.22 ppm (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.99 ppm (3H, m), 1, 68-1.43 ppm (6H, m).
Etape 3 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-33-aminoéthyl . Step 3: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-33-aminoethyl.
Formule II (X=H, ss-CH2CH2NH2) Addition de 220 mg de LiAlH4 broyé (5, 8 mmoles) à une solution de 575 mg de cyano obtenu à l'étape précédente (1, 93 mmole) dans 10 mL de THF. Après 8 h de réaction à température ambiante, le mélange est hydrolysé par Na2SO4/H2O, filtré sur fritté puis évaporé à sec. On obtient 556 mg de produit brut (rendement 95 %). Formula II (X = H, ss-CH2CH2NH2) Addition of 220 mg of ground LiAlH4 (5.8 mmol) to a solution of 575 mg of cyano obtained in the previous step (1.93 mmol) in 10 mL of THF. After 8 hours of reaction at room temperature, the mixture is hydrolysed with Na 2 SO 4 / H 2 O, filtered on sintered and then evaporated to dryness. 556 mg of crude product are obtained (95% yield).
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Etape 4 . 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3(3-yléthyl]-3phényl-urée : Formule I (Z=O, n=2, Rl= R,=R3=H) . Step 4. 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3 (3-ylethyl) -3-phenylurea: Formula I (Z = O, n = 2, R1 = R, = R3 = H).
Addition de 0,069 mL de phénylisocyanate ( 0,64 mmole) à une solution ~de 175 mg d'amine obtenue au stade précédent ( 0, 58 mmole) dans 5 mL de CH:C1;. La réaction est maintenue à température ambiante pendant lh, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de
silice ( CH2Cl/MeOH/NH4OH 97/3/0,3). On isole 56 mg de produit pur (rendement 23 %). Addition of 0.069 ml of phenylisocyanate (0.64 mmol) to a solution of 175 mg of amine obtained in the previous stage (0.68 mmol) in 5 ml of CH 2 Cl 2. The reaction is maintained at ambient temperature for 1 h, and the solvent is then evaporated. The crude product is purified by flash column chromatography.
silica (CH 2 Cl / MeOH / NH 4 OH 97/3 / 0.3). 56 mg of pure product are isolated (yield 23%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :7,35 ppm (1H, m),7,28 ppm (4H, m),7,06 ppm (1H, m) , 6, 83 ppm ( 3H, m) , 6, 60 ppm (1H, s echangeable), 4,89 (1H, t échangeable), 4,37 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et Il,2 Hz) , 4,18 ppm (m, 1H) , 4,03 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,20 ppm ( 3H, m) , 3, 13 ppm (1H, m) , 2, 68 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,45 ppm (1H, dd, J=7, 2 et 13, 2 Hz) , 1, 90 ppm (2H, m), 1,64-1,24 ppm (9H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.35 ppm (1H, m), 7.28 ppm (4H, m), 7.06 ppm (1H, m), 6.83 ppm (3H, m), , 60 ppm (1H, s exchangeable), 4.89 (1H, t exchangeable), 4.37 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H) , 4.03 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.20 ppm (3H, m), 3.13 ppm (1H, m), 2.68 ppm (1H, dd , J = 5, 2 and 13, 2 Hz), 2.45 ppm (1H, dd, J = 7, 2 and 13, 2 Hz), 1.90 ppm (2H, m), 1.64-1, 24 ppm (9H, m).
Chlorhydrate t fusion 146 C. Analyse
élémentaire: théorique (Cz5H31N3O3, HC1 ) C65, 56 H7, 04 N9,17, exp. C65,15 H6, 99 N9,03. Hydrochloride t fusion 146 C. Analysis
elementary: theoretical (Cz5H31N3O3, HCl) C65, 56 H7, 04 N9,17, exp. C65.15 H6.99 N9.03.
EXEMPLE 5 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza-
bicyclo[3.2.1]oct-3p-yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one . Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) . EXAMPLE 5 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza
bicyclo [3.2.1] oct-3β-ylethyl] -3-phenylimidazolidin-2-one. Formula I (Z = O, n = 2, R1 and R2 = CH2CH2, R3 = H).
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Etape 1 . 2-chloroéthylaniline Addition goutte à goutte de 0,786 mL de H2SO4 (14,8 mmoles) à un mélange contenant 29,5 mL d'une solution LiAlH4/Et2O 1M (29,5 mmoles) et 25 mL de THF. Step 1 . 2-chloroethylaniline dropwise addition of 0.786 ml of H 2 SO 4 (14.8 mmol) to a mixture containing 29.5 ml of a LiAlH 4 / Et 2 O 1M solution (29.5 mmol) and 25 ml of THF.
L'agitation est maintenue à température ambiante pendant h puis le mélange est refroidi dans un bain de glace. On ajoute alors 5 g de chloroacétylaniline (29, 5 mmoles) dans 10 mL de THF et on maintient la réaction à froid pendant 16 h. Après hydrolyse par Na2SO4/H2O, la solution est filtrée sur fritté, puis évaporée à sec. Le résidu est repris par de l'éther puis extrait par HC1 1N. La phase aqueuse est neutralisée par NaOH puis extraite par CH2Cl2. la phase organique est séchée sur MgSO, filtrée puis évaporée à sec. On isole 2,86 g de produit brut (rendement 62 %). Stirring is maintained at room temperature for 1 h and then the mixture is cooled in an ice bath. 5 g of chloroacetylaniline (29.5 mmol) in 10 ml of THF are then added and the reaction is kept cold for 16 hours. After hydrolysis with Na 2 SO 4 / H 2 O, the solution is filtered on sintered and then evaporated to dryness. The residue is taken up in ether and then extracted with 1N HCl. The aqueous phase is neutralized with NaOH and then extracted with CH2Cl2. the organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. 2.86 g of crude product are isolated (yield 62%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7,21 ppm (2H, m), 6,82 ppm (1H, t, J=7,3 Hz), 6,77 ppm (2H, d, J=7,9 Hz), 5,07 ppm (1H, s échangeable), 3,70 ppm (2H, m), 3,51 (2H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.21 ppm (2H, m), 6.82 ppm (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.77 ppm (2H, d, J = 7.9). Hz), 5.07 ppm (1H, exchangeable), 3.70 ppm (2H, m), 3.51 (2H, m).
Etape 2 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-e-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3p-yléthyl]-3-(2- chloroéthyl)-3-phényl-urée Addition de 1,04 mL d'une solution de phosgène dans le toluène 1M (2 mmoles), à une solution contenant 311 mg de 2-chloroéthylaniline (2 mmoles) et 0,28 mL de triéthylamine (2 mmoles) dans 10 mL de CH2C12. Après 6 h de réaction à température ambiante on ajoute une solution de 550 mg d'amine obtenu à Step 2: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
Ylmethyl) -e-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3p-ylethyl] -3- (2-chloroethyl) -3-phenylurea Addition of 1.04 mL of a solution of phosgene in 1M toluene ( 2 mmol), to a solution containing 311 mg of 2-chloroethylaniline (2 mmol) and 0.28 ml of triethylamine (2 mmol) in 10 ml of CH 2 Cl 2. After 6 hours of reaction at ambient temperature, a solution of 550 mg of amine obtained at
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l'étape 3 de l'exemple 4 (1,82 mmoles) dans 2 mL de CHClz, La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair
sur colonne de silice (CHC1/MeOH/NHOH 97/1,7/0,3). step 3 of Example 4 (1.82 mmol) in 2 mL of CHCl 2, the reaction is maintained at ambient temperature for 16 h and the solvent is then evaporated. The crude product is purified by flash chromatography
on a silica column (CHC1 / MeOH / NHOH 97 / 1.7 / 0.3).
On isole 191 mg de produit pur (rendement 24 %). Etape 3 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3i-yléthyl]-3- phényl-imidazolidin-2-one : Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) Addition de 12 mg de NaH (0, 48 mmole) à une solution de 190 mg de chloroéthylurée obtenue au stade précédent dans 5 mL de THF. Le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours, puis évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH/NH<OH 98/1,5/0,3). On obtient 78 mg de produit pur (rendement 44 %). 191 mg of pure product are isolated (yield 24%). Step 3: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
Ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3-phenylimidazolidin-2-one: Formula I (Z = O, n = 2, R1 and R2 = CH2CH2, R3 = H Addition of 12 mg of NaH (0.48 mmol) to a solution of 190 mg of chloroethylurea obtained in the previous stage in 5 mL of THF. The mixture is stirred at ambient temperature for 4 days and then evaporated to dryness. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 98 / 1.5 / 0.3). 78 mg of pure product are obtained (yield 44%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) . 7, 56 ppm (2H, d, J=8, 0 Hz), 7,32 ppm (2H, m) , 7, 02 ppm (1H, t, J=7, Hz), 6,82 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 04 ppm (dd, 1H, J=6, et 11,2 Hz), 3,80 ppm ( 2H, m), 3,43 ppm ( 2H, m), 3,30 ppm (m, 1H) , 3,26 ppm (3H, m), 3,17 ppm (m, 1H) , 2,71 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,6 et 13,2 Hz), 1,90 ppm (2H, m), 1,63 ppm (1H, m), 1,55 ppm (2H, m), 1,49-1,31 ppm (4H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3). 7, 56 ppm (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 ppm (2H, m), 7.02 ppm (1H, t, J = 7, Hz), 6.82 ppm (4H, m.p. m), 4.40 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.04 ppm (dd, 1H, J = 6, and 11, 2 Hz), 3.80 ppm (2H, m), 3.43 ppm (2H, m), 3.30 ppm (m, 1H), 3.26 ppm (3H, m), 3.17 ppm (m , 1H), 2.71 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz), 2.48 ppm (1H, dd, J = 7.6 and 13.2 Hz), 1.90 ppm (2H, m), 1.63 ppm (1H, m), 1.55 ppm (2H, m), 1.49-1.31 ppm (4H, m).
Chlorhydrate t fusion 112 C. Analyse
élémentaire: théorique (C2,Hj3N3O3, HCl, 2H20) C62,36 H7, 36 N8,08, exp. C62, 51 H6, 99 N7, 95. Hydrochloride t fusion 112 C. Analysis
elemental: theoretical (C2, Hj3N3O3, HCl, 2H2O) C62.36 H7, 36 N8.08, exp. C62, 51H6, 99 N7, 95.
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EXEMPLE 6 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-phényl-urée. Formule I (Z=O, n=2, Ri= R:= R3=H) Etape 1 . [8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-
ylméthyl)-8-aza-bicyclo(3.2.1]oct-3-ylidène]- acétonitrile On ajoute 193 mg de NaH (8,06 mmoles) à une solution contenant 1,3 mL de diéthylcyanométhylphosphonate (1,43 g, 8,06 mmoles) dans 20 mL de THF à 0 c. Après 1 h de réaction à froid on ajoute 2 g de Nbenzodioxanne-méthyl-nortropinone obtenu à l'étape 1 de l'exemple 1 (7,33 mmoles) dissout dans 5 mL de THF. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le mélange réactionnel est traité par Et2O/H2O. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 2,32 g de produit brut (mélange de stéréoisomères E/Z). EXAMPLE 6 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3a-ylethyl] -3-phenyl-urea. Formula I (Z = O, n = 2, R1 = R: = R3 = H) Step 1. [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-
Ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylidene] -acetonitrile 193 mg of NaH (8.06 mmol) are added to a solution containing 1.3 ml of diethylcyanomethylphosphonate (1.43 g, 8%). 0.6 mmol) in 20 ml of THF at 0 ° C. After 1 h of the cold reaction, 2 g of Nbenzodioxan-methyl-nortropinone obtained in Step 1 of Example 1 (7.33 mmol) dissolved in 5 ml are added. The reaction is maintained at ambient temperature for 16 h, then the reaction mixture is treated with Et 2 O / H 2 O. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness to give 2.32 g of crude product (mixture). E / Z stereoisomers).
Etape 2 : 8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]octan-3a-aminoéthyl : Formule II (X=H,a- CH2CH2NH2) . Step 2: 8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] octan-3a-aminoethyl: Formula II (X = H, a-CH 2 CH 2 NH 2) .
On ajoute environ 1 g d'une suspension de Ni de Raney à 50 % dans l'eau à une solution contenant 6,37 g de cyano obtenu à l'étape précédente (21,5 mmoles) dans 100 mL de MeOH. Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 16 h à température ambiante, puis filtré sur BUchner et évaporé à sec.Le produit brut About 1 g of a suspension of 50% Raney Ni in water is added to a solution containing 6.37 g of cyano obtained in the previous step (21.5 mmol) in 100 ml of MeOH. The mixture is stirred under a hydrogen atmosphere for 16 h at ambient temperature, then filtered through Buchner and evaporated to dryness. The crude product
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est purifié par chromatographie éclair sur colonne de
silice (CHC1/MeOH/NH40H 95/5/0,5). On isole 1, 07 g de produit pur (rendement 17 %). is purified by flash column chromatography
silica (CHCl 3 / MeOH / NH 4 OH 95/5 / 0.5). 1.07 g of pure product is isolated (yield 17%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 6,83 ppm ( 4H, m), 4,39 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,18 ppm (m, 1H) , 4,04 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,23 ppm ( m, 3H), 3,15 ppm (m, 1H), 2,70 ppm (3H, m), 2,47 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,10 ppm (2H, m), 1,93 ppm (2H, m) , 1,73 ppm ( 1H, m) , 1, 63 ppm (2H, m) , 1,42 ppm (2H, s échangeable), 1,23 ppm (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 6.83 ppm (4H, m), 4.39 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.04 ppm (dd, 1H, J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.23 ppm (m, 3H), 3.15 ppm (m, 1H), 2.70 ppm (3H, m) , 2.47 ppm (1H, dd, J = 7.2 and 13.2 Hz), 2.10 ppm (2H, m), 1.93 ppm (2H, m), 1.73 ppm (1H, m) ), 1.63 ppm (2H, m), 1.42 ppm (2H, s exchangeable), 1.23 ppm (2H, m).
Etape 3 . 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3phényl-urée : Formule I (Z=O, n=2, R1= R2= R3=H) . Step 3. 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3a-ylethyl] -3-phenyl-urea: Formula I (Z = O) , n = 2, R1 = R2 = R3 = H).
Addition de 0,119 mL de phénylisocyanate ( 1,1 mmole) à une solution de 300 mg d'amine précédente (0,99 mmole) dans 5 mL de CH2Cl2. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 8 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice ( CH2Cl2/MeOH/NH40H 98/2/0,1). On isole 213 mg de produit pur (rendement 51 %). Addition of 0.119 mL of phenylisocyanate (1.1 mmol) to a solution of 300 mg of the above amine (0.99 mmol) in 5 mL of CH2Cl2. The reaction is kept at room temperature for 8 h, then the solvent is evaporated. The crude product is purified by flash column chromatography on silica (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 98/2 / 0.1). 213 mg of pure product are isolated (51% yield).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : :7,30 ppm (4H, m), 7,10 ppm (1H, m), 6,86 ppm ( 4H, m), 6,48 ppm (1H, s echangeable), 4,81 (1H, t echangeable), 4,38 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11, 2 Hz) , 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 05 ppm (dd, 1H, J=6,8 et 11,2 Hz), 3,21 ppm ( m, 3H), 3,14 ppm (m, 1H), 2,68 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,45 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13,2 Hz), 2,09 ppm (2H, m) , 1, 93 ppm (2H, m) , 1, 70 ppm ( 2H, m) , 1, 60 ppm (3H, m), 1,22 ppm (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3):: 7.30 ppm (4H, m), 7.10 ppm (1H, m), 6.86 ppm (4H, m), 6.48 ppm (1H, s exchangeable) , 4.81 (1H, t exchangeable), 4.38 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.05 ppm (dd, 1H) , J = 6.8 and 11.2 Hz), 3.21 ppm (m, 3H), 3.14 ppm (m, 1H), 2.68 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13, 2 Hz), 2.45 ppm (1H, dd, J = 7.2 and 13.2 Hz), 2.09 ppm (2H, m), 1.93 ppm (2H, m), 1.70 ppm ( 2H, m), 1.60 ppm (3H, m), 1.22 ppm (2H, m).
<Desc/Clms Page number 24><Desc / Clms Page number 24>
Chlorhydrate t fusion 150 C. Analyse
élémentaire: théorique (C-,5H3lN30j, HC1, 1, 1H~0) C65,56 H7, 04 N9, 17, exp. C65, 36 H6, 90 N8,94. Hydrochloride t fusion 150 C. Analysis
elementary: theoretical (C 5 H 31 N 3 O, HCl, 1, 1H-O) C 65.56 H 0.74 N 9, 17, exp. C65, 36H6, 90N8.94.
EXEMPLE 7 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-(2-nitrophényl)-
urée : Formule I (Z=O, n=2, Ri= R2= H, R3=2-NO;) . EXAMPLE 7 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3- (2-nitrophenyl)
urea: Formula I (Z = O, n = 2, R1 = R2 = H, R3 = 2-NO;).
Addition de 80 mg de 2-nitrophénylisocyanate ( 1,2 mmole) à une solution de 365 mg d'amine obtenue à l'étape 2 de l'exemple 6 (1,1 mmole) dans 5 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 8 h, puis le solvant est évaporé. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair
sur colonne de silice ( CHZC12/MeOH/NH40H 98/2/0,1). Addition of 80 mg of 2-nitrophenyl isocyanate (1.2 mmol) to a solution of 365 mg of amine obtained in Step 2 of Example 6 (1.1 mmol) in 5 mL of CH 2 Cl 2. The reaction is kept at room temperature for 8 h, then the solvent is evaporated. The crude product is purified by flash chromatography
on a silica column (CH 2 Cl 2 / MeOH / NH 4 OH 98/2 / 0.1).
On isole 338 mg de produit pur (rendement 64 %). 338 mg of pure product are isolated (64% yield).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) :9,79 ppm (1H, s échangeable), 8,64 ppm (1H, dd, J=0,7 et 8,6 Hz), 8,17 ppm (1H, dd, J=l,4 et 8,5 Hz), 7,58 ppm (1H, m), 7, 03 ppm (1H, m) , 6, 81 ppm ( 4H, m) , 4, 91 (1H, t échangeable), 4, 38 ppm ( 1H, dd, J=2, 4 et 11, 2 Hz) , 4, 18 ppm (m, 1H) , 4, 06 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11, 2 Hz) , 3, 28 ppm ( m, 3H) , 3,19 ppm (m, 1H) , 2, 69 ppm (1H, dd, J=5,2 et 13,2 Hz), 2,48 ppm (1H, dd, J=7,2 et 13, 2 Hz) , 2, 15 ppm (2H, m) , 1, 97 ppm (2H, m) , 1,79-1,55 ppm ( 5H, m), 1,27 ppm (2H, m). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 9.79 ppm (1H, s exchangeable), 8.64 ppm (1H, dd, J = 0.7 and 8.6 Hz), 8.17 ppm (1H, dd, J = 1.4 and 8.5 Hz), 7.58 ppm (1H, m), 7.03 ppm (1H, m), 6.81 ppm (4H, m), 4.91 (1H, t exchangeable ), 4.38 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.18 ppm (m, 1H), 4.06 ppm (dd, 1H, J = 6.8, and 11, 2 Hz), 3.28 ppm (m, 3H), 3.19 ppm (m, 1H), 2.69 ppm (1H, dd, J = 5.2 and 13.2 Hz), 2.48 ppm ( 1H, dd, J = 7.2 and 13.2 Hz), 2.15 ppm (2H, m), 1.97 ppm (2H, m), 1.79-1.55 ppm (5H, m), 1.27 ppm (2H, m).
Chlorhydrate t fusion 140 C. Analyse
élémentaire: théorique (C25H3lN303, HCl, 0, 3H20) C59, 42 H6,52 N10,66, exp. C58,75 H6, 57 N10,54 Hydrochloride t fusion 140 C. Analysis
elemental: theoretical (C25H31N3O3, HCl, 0.3H2O) C59, 42H6.52N10.66, exp. C58.75 H6, 57 N10.54
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EXEMPLE 8 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylméthyl)-8-aza- bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-phényl-imidazolidin- 2-one. Formule I (Z=0, n=2, R1 et R2=CH2CH2, Rj=H) . EXAMPLE 8 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3a-ylethyl] -3-phenyl imidazolidine 2-one. Formula I (Z = 0, n = 2, R1 and R2 = CH2CH2, R1 = H).
Etape 1 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3-(2- chloroéthyl)-3-phényl-urée : Addition de 1,4 mL d'une solution de phosgène dans le toluène 1M (2,7 mmoles), à une solution contenant 419 mg de 2-chloroéthylaniline (2,7 mmoles) et 0,376 mL de triéthylamine (2,7 mmoles) dans 10 mL de CHzClz. Après 1 h de réaction à température ambiante on ajoute une solution de 740 mg d'amine obtenue à l'étape 2 de l'exemple 6 (2,45 mmoles) dans 2 mL de CH2C12. La réaction est maintenue à température ambiante pendant 16 h puis le mélange est traité par CH2C12/HC1 1N. La phase acide est basifiée par NaOH puis extrait par CH2Cl2. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On isole 411 mg de produit brut (rendement 39 %).
Step 1: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3- (2- chloroethyl) -3-phenyl-urea: Addition of 1.4 mL of phosgene solution in 1M toluene (2.7 mmol) to a solution containing 419 mg of 2-chloroethylaniline (2.7 mmol) and 0.376 mL of triethylamine (2.7 mmol) in 10 mL CH 2 Cl 2. After 1 hour of reaction at ambient temperature, a solution of 740 mg of amine obtained in step 2 of example 6 (2.45 mmol) in 2 ml of CH 2 Cl 2 is added. The reaction is maintained at ambient temperature for 16 h and then the mixture is treated with 1 N CH2Cl2 / HCl. The acid phase is basified with NaOH and then extracted with CH2Cl2. The organic phase is dried over MgSO 4, filtered and then evaporated to dryness. 411 mg of crude product is isolated (yield 39%).
Etape 2 : 1-[8-(2,3-Dihydro-benzo[1,4)dioxin-2- ylméthyl)-8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3a-yléthyl]-3phényl-imidazolidin-2-one : Formule I (Z=O, n=2, R1 et R2=CH2CH2, R3=H) . Step 2: 1- [8- (2,3-Dihydro-benzo [1,4] dioxin-2-ylmethyl) -8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-3-ylethyl] -3-phenyl imidazolidin-2 -one: Formula I (Z = O, n = 2, R1 and R2 = CH2CH2, R3 = H).
Addition de 30 mg de NaH (1,27 mmole) à une solution de 456 mg de chloroéthylurée de l'étape précédente, dans 10 mL de THF. Le mélange est agité à température Add 30 mg of NaH (1.27 mmol) to a solution of 456 mg of chloroethylurea from the previous step in 10 mL of THF. The mixture is stirred at temperature
<Desc/Clms Page number 26><Desc / Clms Page number 26>
ambiante pendant 6 jours, puis évaporé à sec. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair
sur colonne de silice (CHC12/MeOH/NH,OH 98/1,5/0,3). room temperature for 6 days, then evaporated to dryness. The crude product is purified by flash chromatography
on a silica column (CHCl2 / MeOH / NH, OH 98 / 1.5 / 0.3).
On obtient 52 mg de produit pur (rendement 11 %). 52 mg of pure product are obtained (yield 11%).
RMN 1H ( 400 MHz, CDC13) : 7, 55 ppm (2H, d, J=8, 0 Hz), 7,32 ppm (2H, m), 7,01 ppm (1H, t, J=7,4 Hz) , 6,82 ppm ( 4H, m), 4,40 ppm ( 1H, dd, J=2,4 et 11,2 Hz), 4,20 ppm (m, 1H) , 4,07 ppm (dd, 1H, J=6, 8 et 11,2 Hz), 3,80 ppm ( 2H, m), 3,45 ppm ( 3H, m), 3,18 ppm (m, 1H) , 2, 70 ppm (1H, dd, J=5, 2 et 13, 2 Hz) , 2,48 ppm (1H, dd, J=7,6 et 13,2 Hz), 2,13 ppm (2H, m), 1,95 ppm (2H, m), 1,75-1,51 ppm (5H, m), 1,30 ppm (2H, m) . 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3): 7.15 ppm (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 ppm (2H, m), 7.01 ppm (1H, t, J = 7.4). Hz), 6.82 ppm (4H, m), 4.40 ppm (1H, dd, J = 2.4 and 11.2 Hz), 4.20 ppm (m, 1H), 4.07 ppm (dd , 1H, J = 6, 8 and 11.2 Hz), 3.80 ppm (2H, m), 3.45 ppm (3H, m), 3.18 ppm (m, 1H), 2.70 ppm ( 1H, dd, J = 5, 2 and 13, 2 Hz), 2.48 ppm (1H, dd, J = 7.6 and 13.2 Hz), 2.13 ppm (2H, m), 1.95 ppm (2H, m), 1.75-1.51 ppm (5H, m), 1.30 ppm (2H, m).
Chlorhydrate t fusion 132 C. Analyse
élémentaire: théorique (Cz1H33N303, HC1, 5H0) C63, 9 6 H7,30 N8,22, exp. C63, 61 H7,30 N8,22. Hydrochloride t fusion 132 C. Analysis
elementary: theoretical (Cz1H33N3O3, HC1, 5H0) C63, 96 H7.30 N8.22, exp. C63, 61 H7.30 N8.22.
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