FR2744722A1 - Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composés de formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 représente un groupe 5-chloro-2-méthoxyphényle et R2 représente un groupe carboxyméthyle, (C1 - C4 )alcoxycarbonylméthyle, 2-[(4-carboxypyrimidin-2-yl)amino]éthyle ou 2-[[4-[(C1 - C4 )alcoxycarbonyl]pyrimidin-2-yl]amino]éthyle, ou bien R2 représente un groupe 2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5-chloro-2-hydroxyphényle. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet des dérivés de 2-[[3-(pipérazin-l-yl)propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente un groupe 5-chloro-2-méthoxyphényle et R2 représente un groupe carboxyméthyle, (C1-C4)alcoxycarbonyl- méthyle, 2-[(4-carboxypyrimidin-2-yl)amino]éthyle ou 2-[[4-[(C1-C4)alcoxycarbonyl]pyrimidin-2-yl]amino]éthyle, ou bien
R2 représente un groupe 2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2yl]amino]éthyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5-chloro-2-hydroxyphényle.
dans laquelle
R1 représente un groupe 5-chloro-2-méthoxyphényle et R2 représente un groupe carboxyméthyle, (C1-C4)alcoxycarbonyl- méthyle, 2-[(4-carboxypyrimidin-2-yl)amino]éthyle ou 2-[[4-[(C1-C4)alcoxycarbonyl]pyrimidin-2-yl]amino]éthyle, ou bien
R2 représente un groupe 2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2yl]amino]éthyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5-chloro-2-hydroxyphényle.
Les composés peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1
N-[ [2-[ [3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro pyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycine.
N-[ [2-[ [3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]pro pyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycine.
1.1. Acide 2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxylique.
On introduit 4 g (7,7 mmoles) de 2-[[3-[4-(5-chloro-2 méthoxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4- carboxamide (décrit dans la demande de brevet EP-0435749) dans 15,4 ml de soude 2 N et on chauffe la suspension au reflux pendant 8 h.
On refroidit le mélange, on le dilue avec 15 ml d'eau, on amène le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 11,8 N, on laisse cristalliser, on essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.
On obtient 3,5 g de composé.
1.2. N-[ [2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]propyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycinate
d'éthyle.
d'éthyle.
On prépare d'abord du glycinate d'éthyle à partir de son chlorhydrate, en faisant passer un courant d'ammoniac gazeux dans une solution de 3 g (21 mmoles) de chlorhydrate dans 25 ml de chloroforme, à 10 C pendant 45 min.
On sépare le chlorure d'ammonium par filtration et on évapore le solvant. On obtient 2 g d'huile incolore.
Dans un ballon tricol de 250 ml purgé à l'argon on introduit 3,2 g (7,7 mmoles) d'acide 2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxy phényl)pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxylique, 25 ml de tétrahydrofurane, 1,5 g de N, N' -carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 45"C. Du dioxyde de carbone se dégage, le milieu se fluidifie et se colore, un produit pâteux se dépose. On maintient l'agitation à 45"C pendant 1 h, on ajoute encore 0,25 g de N, N' -carbonyldiimidazole et on agite encore à 450C pendant 30 min.
On refroidit le mélange et on ajoute 0,8 g (7,7 mmoles) du glycinate précédemment préparé. Il se forme un précipité blanc qu'on agite à température ambiante pendant une nuit.
On reprend le mélange avec de l'eau, on évapore le tétrahy drofurane sous pression réduite, on ajoute de la soude au résidu aqueux, on l'extrait au dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau plusieurs fois pour éliminer toute trace d'imidazole, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 1,6 g de composé sous forme d'huile jaune.
1.3. N-[ [2-[ [3-[4-(5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]propyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]glycine.
On introduit 1,5 g (3 mmoles) de N-[[2-[[3-[4-(5-chloro-2- méthoxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidin-4- yl]carbonyl]glycinate d'éthyle dans 15 ml d'éthanol, on ajoute 0,6 ml (6 mmoles) de soude à 30% et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h.
On le dilue avec 30 ml d'eau, on ajuste le pH à 7 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on extrait le mélange une fois avec du chloroforme puis deux fois avec un mélange de chloro~ forme et d'éthanol, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 70/30/3 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 1,2 g de produit qu'on reprend dans 5 ml d'éthanol chaud, on refroidit la solution, on essore le précipité, on le lave à l'éthanol puis à l'éther diéthylique, on le sèche sous vide en présence de pentoxyde de phosphore.
On obtient finalement 0,95 g de composé.
Point de fusion : 159-163"C, avec décomposition.
Exemple 2
Chlorhydrate (2:1) d'acide 2-[[2-[[[2-[[3-[4-(5-chloro-2 méthoxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidin-4- yl]carbonyl]amino]éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxylique.
Chlorhydrate (2:1) d'acide 2-[[2-[[[2-[[3-[4-(5-chloro-2 méthoxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidin-4- yl]carbonyl]amino]éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxylique.
2.1. 2-[ [2-[ [ [2-[ [3-[4- (5-Chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-
1-yl]propyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]amino]-
éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
1-yl]propyl]amino]pyrimidin-4-yl]carbonyl]amino]-
éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
On introduit 2 g (3,5 mmoles) de N-[2-[[4-(aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]-2-[3-[4-(5-chloro-2- méthoxyphényl) pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4- carboxamide (décrit dans la demande de brevet EP-577470) dans 50 ml de méthanol chlorhydrique 4 N, on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h puis au reflux pendant 1 h 30.
On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éthanoî, on ajoute de l'ammoniaque, on évapore le mélange sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,3 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 2,2 g de composé.
Point de fusion : 154-156"C.
2.2. Chlorhydrate d'acide 2-[[2-[[[2-[[3-[4-(5-chloro-2-
méthoxyphényl) pipérazin-1-yl] propyl] amino]pyrimidin-4-
yl]carbonyl]amino]éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxy~
lique.
méthoxyphényl) pipérazin-1-yl] propyl] amino]pyrimidin-4-
yl]carbonyl]amino]éthyl]amino]pyrimidine-4-carboxy~
lique.
Dans un ballon de 250 ml on introduit 1,3 g (2,2 mmoles) de 2-[[2-[[[2-[[3-[4-(5-chloro-2-méthoxyphényl)pipérazin-1- yl]propyl] amino]pyrimidin-4-yl] carbonyl] amino] éthyl] amino] - pyrimidine-4-carboxylate de méthyle, 22 ml d'éthanol à 95%, on ajoute 22 ml de soude 0,1 N et on agite le mélange à température ambiante pendant 4 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 75/25/2,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 1 g de composé.
On le dissout dans de l'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique 11,8 N et on laisse cristalliser au froid pendant deux jours.
On essore le précipité, on le lave à l'éthanol et on le sèche sous vide.
On obtient 0,6 g de composé.
Point de fusion : 150-151"C, avec décomposition.
Exemple 3
Chlorhydrate (3:1) de N-[2-[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl]amino]éthyl]-2-[ (3-pipérazin-1-yl)propyl]amino)pyrimidine- 4-carboxamide.
Chlorhydrate (3:1) de N-[2-[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl]amino]éthyl]-2-[ (3-pipérazin-1-yl)propyl]amino)pyrimidine- 4-carboxamide.
3.1. 4- (Phénylméthyl)pipérazine-1-propanenitrile.
On introduit 8,8 g (50 mmoles) de 1-(phénylméthyl)pipérazine dans 25 ml d'eau et on ajoute 10,6 g (200 mmoles) de prop-2ènenitrile (réaction exothermique), et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h.
On évapore l'excès de prop-2-ènenitrile sous pression réduite, on extrait le résidu aqueux avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 11,37 g de composé sous forme d'huile jaune clair.
3.2. Chlorhydrate (1:1) de 4-(phénylméthyl)pipérazine-1
propanamine.
propanamine.
Dans un ballon tricol purgé à l'argon on introduit 8 g (34,8 mmoles) de 4- (phénylméthyl)pipérazine-1-propanenitrile et 410 ml de tétrahydrofurane, on ajoute rapidement 87 ml de complexe de borane-sulfure de méthyle en solution 2 M dans du tétrahydrofurane et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On le refroidit avec un bain de glace, on ajoute lentement 520 ml d'acide chlorhydrique 6 N, tout en refroidissant le milieu, puis on le chauffe au reflux pendant 1 h 30.
Après refroidissement on ajoute de l'éther diéthylique, on sépare la phase organique, on extrait encore deux fois la phase aqueuse acide, on neutralise la phase aqueuse avec de la soude à 30%, et on l'extrait avec trois fois 200 ml d'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 11 g de produit brut qu'on purifie en préparant le chlorhydrate, par dissolution dans 25 ml d'éthanol et addition d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éther diéthylique. On essore le sel qui précipite et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore.
On obtient 8 g de chlorhydrate.
3.3. 2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]-
pyrimidine-4-carboxamide.
pyrimidine-4-carboxamide.
A une solution de 8 g de chlorhydrate de 4-(phénylméthyl)~ pipérazine-1-propanamine dans 80 ml de N,N-diméthylformamide on ajoute 20 g (145 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé, on agite le mélange pendant 1 h, on ajoute 4,56 g (29 mmoles) de 2-chloropyrimide-4-carboxamide et on agite la suspension à température ambiante pendant 14 h.
On reprend le mélange avec 100 ml d'eau, on l'extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite, en éliminant tout résidu de N,N-diméthylformamide sous vide de la pompe à palettes. On obtient 8,5 g de produit qu'on reprend dans l'acétate d'éthyle, on le filtre, on le sèche, et on le recristallise dans l'éthanol. Après séchage en présence de pentoxyde de phosphore on obtient 5,8 g de composé.
3.4. 2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]~
pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
On introduit 3,0 g (8,46 mmoles) de 2-[[3-[4-(phénylméthyl)~ pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide dans 100 ml de méthanol chlorhydrique 4 N. Le chlorhydrate précipite. On chauffe la suspension au reflux pendant 9 h, jusqu'à disparition du produit de départ.
Sous pression réduite on concentre le milieu, en ajoutant plusieurs fois du méthanol pour entraîner toute trace d'acide chlorhydrique. On reprend le résidu avec de l'eau, du chloroforme et de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 2,4 g de composé.
3.5. N-(2-aminoéthyl)-2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1- yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide
On dissout 2,4 g (6,4 mmoles) de 2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipé~ razin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,8 g (64 mmoles) d'éthylène-1,2-diamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.
On dissout 2,4 g (6,4 mmoles) de 2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipé~ razin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute 3,8 g (64 mmoles) d'éthylène-1,2-diamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu huileux avec de l'eau, on l'extrait au chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 1,7 g de composé.
3.6. N-[2-[ [4- (aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]éthyl]- 2-[[3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1-yl]propyl]amino]~
pyrimidine-4-carboxamide.
pyrimidine-4-carboxamide.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 1,7 g (4,27 mmoles) de N ( N-(2-aminoéthyl)-2-[ [3-[4- (phénylméthyl)pipérazin- 1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide, 170 ml d'acétonitrile, 0,58 g (4,27 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé, 0,67 g (4,27 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide et on agite la suspension au reflux pendant 24 h.
On évapore l'acétonitrile sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du chloroforme, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois au chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 5,5 g de produit qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 puis 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 3,8 g de composé.
3.7. Chlorhydrate (3:1) de N-[2-[[(4-aminocarbonyl)pyrimi~ din-2-yl]amino]éthyl]-2-[ (3-pipérazin-1-yl)propyl]ami
no)pyrimidine-4-carboxamide.
no)pyrimidine-4-carboxamide.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 1,3 g (2,5 mmoles) de N-[2-[ [4- (aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl]amino]éthyl]-2-[ [3-[4-(phénylméthyl)pipérazin-1- yl]propyî] amino]pyrimidine-4-carboxamide, 65 ml d'éthanol, 0,65 g de palladium black et 5 ml de cyclohexène et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 h.
On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 puis 80/20/2 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 0,5 g de composé.
On le dissout dans l'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique 11,8 N, on place le mélange au froid pendant deux jours, on recueille le précipité par filtration et on le sèche sous à température ambiante.
On obtient 0,42 g de trichlorhydrate.
Point de fusion : 188-199"C.
Exemple 4
N- [[2- [4- (Aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl] amino] éthyl] -2- [[3-[4- (5-ch1oro-2-hydroxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide.
N- [[2- [4- (Aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl] amino] éthyl] -2- [[3-[4- (5-ch1oro-2-hydroxyphényl)pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide.
4.1. 4-Chloro-2-nitro-1- (phénylméthoxy)benzène.
On dissout 86,5 g (0,5 mole) de 4-chloro-2-nitrophénol dans 800 ml de méthanol, on ajoute 76,1 g (0,55 mole) de carbonate de potassium et on chauffe la suspension à 60"C.
On ajoute lentement, en 45 min, 65,7 ml (0,55 mole) de bromure de benzyle et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h.
On le refroidit à 60"C, on ajoute 10,4 g (15% d'excès) de carbonate de potassium et 8,9 ml (15t d'excès) de bromure de benzyle et un peu d'iodure de potassium, et on chauffe au reflux pendant 2 h.
On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau carbonatée puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 101,5 g de composé.
4.2. 5-Chloro-2-(phénylméthoxy)benzènamine.
Dans une bombe de Parr purgée à l'argon on introduit 21 g (80 mmoles) de 4-chloro-2-nitro-1- (phénylméthoxy)benzène et 200 ml de méthanol, on ajoute 2 g de nickel de Raney et on effectue une hydrogénation sous environ 0,28 Mpa à température ambiante pendant 1,5 h en rechargeant plusieurs fois en hydrogène.
On maintient l'agitation pendant 1 h, on sépare le catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite et on élimine toute trace d'eau par plusieurs entraînements à 1' éthanol.
On obtient 18,1 g de produit huileux qu'on utilise rapidement dans l'étape suivante.
4.3. N-[5-Chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]glycinate d'éthyle.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 180 ml d'un mélange 4/1 de N, N-diméthylformamide et de hexaméthylphos~ phoramide puis 18,1 g (77,4 mmoles) de 5-chloro-2-(phényl~ méthoxy)benzènamine, on ajoute 7,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis 14,2 g (85,1 mmoles) de bromoacétate d'éthyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 jours.
On le dilue avec 500 ml d'eau, on l'extrait avec de l'éther diéthylique, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 85/15 de pentane et d'éther diéthylique.
On obtient 18,6 g de composé cristallisé blanc.
4.4. N-(Bromoacétyl)-N-[5-chloro-2- (phény Imé thoxy) phényl ] ~
glycinate d'éthyle
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 18,6 g (58 mmoles) de N- [5-chloro-2- (phénylméthoxy) phényl] glycinate d'éthyle en solution dans 200 ml d'éther diéthylique, on ajoute 9,9 g (116 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 23,4 g (116 mmoles) de dibromo-1,2-éthanone et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
glycinate d'éthyle
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 18,6 g (58 mmoles) de N- [5-chloro-2- (phénylméthoxy) phényl] glycinate d'éthyle en solution dans 200 ml d'éther diéthylique, on ajoute 9,9 g (116 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium puis 23,4 g (116 mmoles) de dibromo-1,2-éthanone et on agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu cristallisé avec de l'eau et on l'extrait au chloroforme.
Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on obtient 25,3 g de solide blanc.
4.5. 1-[5-Chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]pipérazine-2,5-
dione.
dione.
On prépare une suspension de 25,3 g (57,4 mmoles) de
N-(bromoacétyl)-N-[5-chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]glycinate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol, on la refroidit avec un bain de glace carbonique et d'éthanol, on ajoute 25 ml d'ammoniaque liquide et on agite le mélange pendant 15 h en le laissant revenir à la température ambiante.
N-(bromoacétyl)-N-[5-chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]glycinate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol, on la refroidit avec un bain de glace carbonique et d'éthanol, on ajoute 25 ml d'ammoniaque liquide et on agite le mélange pendant 15 h en le laissant revenir à la température ambiante.
On évapore l'éthanol sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on 11 extrait au chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 18,5 g de produit cristallisé.
4.6. 1-[5-chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazine.
Dans un ballon tricol de 2 1 purgé à l'argon on introduit 1 l d'éther diéthylique, 13 g (342 mmoles) d'hydrure d'aluminium et de lithium puis, par petites portions, en l'espace de 35 min, 22,3 g de l-[5-chloro-2-(phényIméthoxy)phényl]pipé razine-2,5-dione. La réaction est légèrement exothermique. On agite le mélange à température ambiante pendant une nuit.
On le refroidit avec un bain de glace, on ajoute lentement 50 ml de solution aqueuse saturée de sulfate de sodium, on sépare la phase éthérée et on reprend le milieu aqueux avec de l'éther diéthylique. On sépare les sels minéraux par filtration, on sépare la phase organique et on l'ajoute à la précédente, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 15 g de composé.
4.7. 4-[5-Chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazine-1-
propanenitrile.
propanenitrile.
On introduit 14 g (46 mmoles) de 1-[5-chloro-2-(phénylmétho xy)phényl]pipérazine dans 210 ml d'eau, on ajoute 12,2 ml (184 mmoles) de prop-2-ènenitrile et on agite le mélange vigoureusement à température ambiante pendant 8 h.
On chasse l'excès de prop-2-ènenitrile sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait avec de l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 14 g de composé.
4.8. 4-[5-chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazine-1-
propanamine.
propanamine.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 14 g (39,3 mmoles) de 4- [5-chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazine-1- propanenitrile, on ajoute rapidement 97,5 ml (195 mmoles) de complexe de borane-sulfure de méthyle en solution dans 175 ml de tétrahydrofurane, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On le refroidit avec un bain de glace, on ajoute lentement 510 ml d'acide chlorhydrique 6 N, en maintenant la température en dessous de 20"C, puis on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h.
On l'extrait deux fois à l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 17,5 g de résidu qu'on fait cristalliser avec de l'éther diéthylique. Après lavage à l'éther diéthylique puis séchage on obtient 11 g de produit qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 10,3 g de composé.
4.9. 2-[[3-[4-[5-Chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]pipérazin- 1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 11,3 g (27,8 mmoles) de 4-[5-chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazine-1propanamine et 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 3,3 g (24 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé et 3,78 g (24 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, et on agite le mélange à température ambiante pendant 12 h puis à 50"C pendant 2 h 30.
On le refroidit, on sépare le précipité par filtration, en le lavant à l'acétonitrile, et on évapore le filtrat sous pression réduite.
On obtient 11,7 g de résidu qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3/0,3 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 10 g de composé sous forme de mousse jaune qui cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther diéthylique.
4.10. 2-[ [3-[4-[5-Chloro-2- (phénylméthoxy)phényl]pipérazin-
1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxylate de méthyle.
On introduit 5 g (10 mmoles) de 2-[[3-[4-[5-chloro-2-(phényl~ méthoxy)phényl]pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4- carboxamide dans 100 ml de méthanol chlorhydrique 4 N et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h.
On le concentre sous pression réduite, on lave le résidu plusieurs fois avec du méthanol, on le reprend avec 100 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, on ajoute de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on extrait la phase aqueuse encore deux fois avec du chloroforme. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium et évaporation du solvant on obtient 6 g de résidu qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1/0,1 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 4,2 g de composé sous forme d'huile jaune.
4.11. N-(2-aminoéthyl)-2-[ [3-[4-[5-chloro-2-(phénylméthoxy) phényl]pipérazin-1-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-
carboxamide.
carboxamide.
On introduit 4,2 g (8,46 mmoles) de 2-[[3-[4-[5-chloro-2 (phénylméthOxy)phényl]pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine- 4-carboxylate de méthyle dans 42 ml de dichlorométhane, on ajoute 5 g (84,6 mmoles) d'éthylène-1,2-diamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu huileux avec de l'eau et du chloroforme, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 4,5 g de produit qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 93/7/0,7 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 3,96 g de composé.
4.12. N- [4- aminocarbonyl) pyrimidin-2 -yl]amino] éthyl] -2-
[[3-[4-[5-chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]pipérazin-1-
yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide.
[[3-[4-[5-chloro-2-(phénylméthoxy)phényl]pipérazin-1-
yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide.
Dans un ballon purgé à l'argon on introduit 3,96 g (7,55 mmoles) de N-(2-aminoéthyl)-2- [[3-[4-[5-chloro-2- (phényl, méthOxy)phényl]pipérazin-1-yl]propyl]amino]pyrimidine-4- carboxamide en solution dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,08 g (15,1 mmoles) de carbonate de potassium pulvérisé et 2,37 g (15,1 mmoles) de 2-chloropyrimidine-4-carboxamide, et on agite la suspension au reflux pendant 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec du chloroforme et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite.
On obtient 5,5 g de produit qu'on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2/0,2 puis 95/5/0,5 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On obtient 3,4 g de composé.
4.13. N- [2-[4- aminocarbonyl) pyrimidin-2-yl] amino] éthyl] -2-
[[3- [4- (5-chloro-2-hydroxyphényl)pipérazin-l-yl]pro
pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide.
[[3- [4- (5-chloro-2-hydroxyphényl)pipérazin-l-yl]pro
pyl]amino]pyrimidine-4-carboxamide.
Dans un ballon de 1 1 purgé à l'argon on introduit 1 g (1,55 mmole) de N-[2-[ [4- (aminocarbonyl)pyrimidin-2- yl]amino]éthyl]-2-[ [3-[4-[5-chloro-2-(phénylméthoxy) phényl]pipérazin-l-yl]propyl] amino]pyrimidine-4-carboxamide et 50 ml de benzène chaud, on verse la solution chaude dans un ballon purgé à l'argon contenant 1,03 g (7,75 mmoles) de chlorure d'aluminium en suspension dans du benzène, et on agite le mélange à 60"C pendant 3 h.
On le refroidit, on le verse lentement dans 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N, en refroidissant le milieu avec un bain d'eau glacée, on en amène le pH à 7 (déterminé au pH-mètre) avec 65 ml d'ammoniaque à 20E, on sépare la phase organique, on filtre la phase aqueuse sur terre d'infusoires, on l'extrait cinq fois au chloroforme, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 puis 93/7/0,7 de chloroforme, méthanol et ammoniaque.
On redissout le produit dans le chloroforme, on filtre la solution, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éthanol, on le laisse cristalliser pendant 2 jours, on l'essore, on le lave à l'éthanol et à l'éther diéthylique et on le sèche.
On obtient finalement 0,35 g de composé.
Point de fusion : 160-162"C.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques.
Ils ont notamment fait l'objet d'essais in vitro en vue d'étudier leurs effets a-adrénergiques sur l'urètre isolé de lapin.
On prépare des anneaux d'urètre de lapin mâle adulte selon la méthode de Ueda et al., Eur. J. Pharmacol. (1984) 103 249-254 puis, après sensibilisation à la noradrénaline, on détermine la courbe concentration-réponse à la phényléphrine, en absence et en présence de composé à étudier.
On évalue la puissance de l'antagonisme a1-adrénergique de chaque composé par calcul du pA2, antilogarithme de la concentration molaire d'antagoniste en présence de laquelle la concentration d'agoniste doit être doublée pour engendrer le même effet qu'en son absence.
Les pA2 des composés les plus actifs sont de l'ordre de 7 à 9.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention sont de puissants antagonistes a1-adrénergiques et suggèrent donc qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement symptomatique des maladies et affections impliquant une hyperactivité du système a-adrénergique au niveau du bas appareil urinaire, et notamment pour le traitement des troubles mictionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate, tels que la dysurie ou la pollakiurie.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes de compositions appropriées à l'administration entérale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables telles que sirops ou ampoules, etc, associés à des excipients convenables, et dosés pour permettre une administration journalière de 0,01 à 500 mg de substance active.
Claims (7)
1. Composé de formule générale (I)
dans laquelle
R1 représente un groupe 5-chloro-2-méthoxyphényle et R2 représente un groupe carboxyméthyle, (C1-C4)alcoxycarbonyl- méthyle, 2-[( 4-carboxypyrimidin-2-yl ) amino] éthyle ou 2-[[4-[(C1-C4)alcoxycarbonyl]pyrimidin-2-yl]amino]éthyle, ou bien
R2 représente un groupe 2-[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2yl]amino]éthyle et R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe 5-chloro-2-hydroxyphényle, à l'état de base ou de sel d'addition.
2. Composé de formule
à l'état de base ou de sel d'addition.
3. Composé de formule
à l'état de base ou de sel d'addition.
4. Composé de formule
à l'état de base ou de sel d'addition.
5. Composé de formule
à l'état de base ou de sel d'addition.
6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 5.
7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 5, associé à un excipient.
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|---|---|---|---|
| FR9601785A FR2744722B1 (fr) | 1996-02-14 | 1996-02-14 | Devires de 2-((3-(piperazin-1-yl)propyl)amino)pyrimidine-4- carboxamide et leur application en therapeutique |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| EP0435749A1 (fr) * | 1989-12-28 | 1991-07-03 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0520883A1 (fr) * | 1991-06-27 | 1992-12-30 | Synthelabo | Dérivés de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| EP0577470A1 (fr) * | 1992-07-03 | 1994-01-05 | Synthelabo | Dérivés de 2-amino-N-[[[4-(aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]-amino]alkyl]pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique |
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1996
- 1996-02-14 FR FR9601785A patent/FR2744722B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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