FR2613227A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON MICONAZOLE NITRATE OR ECONAZOLE NITRATE FOR THE TREATMENT OF NAIL FUNGAL INFECTIONS - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS BASED ON MICONAZOLE NITRATE OR ECONAZOLE NITRATE FOR THE TREATMENT OF NAIL FUNGAL INFECTIONS Download PDF

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Abstract

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ANTI-FONGIQUE. LA COMPOSITION CONTIENT DU NITRATE DE MICONAZOLE OU DU NITRATE D'ECONAZOLE, A L'ETAT DISSOUS, DANS UN MELANGE CONSTITUE D'EAU, D'UREE ET D'UN TIERS SOLVANT SOLUBLE DANS L'EAU, LE RAPPORT EN POIDS DE L'UREE A L'EAU ETANT INFERIEUR A 1. UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DES INFECTIONS FONGIQUES DES ONGLES ET DES TISSUS ENVIRONNANTS.ANTI-FUNGAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION. THE COMPOSITION CONTAINS MICONAZOLE NITRATE OR ECONAZOLE NITRATE, IN THE DISSOLVED STATE, IN A MIXTURE CONSISTING OF WATER, UREA AND A THIRD WATER-SOLUBLE SOLVENT, THE WEIGHT RATIO OF WATER UREA LESS THAN 1. USE IN TREATMENT OF FUNGAL INFECTIONS OF NAILS AND SURROUNDING TISSUES.

Description

26 1 322726 1 3227

La présente invention a pour objet des compositions pharmaceuti-  The present invention relates to pharmaceutical compositions

ques à base de nitrate de miconazole ou de nitrate d'éconazole dans le  based on miconazole nitrate or econazole nitrate in the

traitement des infections fongiques des ongles et des tissus environnants.  treatment of fungal infections of the fingernails and surrounding tissues.

Le nitrate de miconazole ainsi que le nitrate d'éconazole sont des dérivés imidazolés doués d'une excellente activité antifongique et antibactérienne. Ces dérivés imidazolés sont plus particulièrement préconisés dans le traitement local des candidoses, des dermatophyties, du pityriasis  Both miconazole nitrate and econazole nitrate are imidazole derivatives with excellent antifungal and antibacterial activity. These imidazole derivatives are more particularly recommended in the local treatment of candidiasis, dermatophytosis, pityriasis

versicolor et des onychomycoses.versicolor and onychomycosis.

Les formes galéniques, jusqu'ici proposées à base de nitrate de miconazole ou de nitrate d'éconazole ne permettent pas d'assurer une bonne bio-disponibilité des principes actifs car ils se trouvent en suspension à  The dosage forms, heretofore proposed based on miconazole nitrate or econazole nitrate, do not make it possible to ensure good bio-availability of the active principles because they are in suspension at

l'état cristallin.the crystalline state.

En vue d'assurer une meilleure bio-disponibilité, on a proposé dans le brevet européen n O 064 830, des solutions de ces dérivés imidazolés dans des excipients gras, notamment dans l'acide undécylénique,  In order to ensure better bio-availability, solutions of these imidazole derivatives in fatty excipients, in particular in undecylenic acid, have been proposed in European Patent No. 0 064 830.

ce qui en favorise une meilleure solubilité.  which promotes a better solubility.

Toutefois, de telles solutions ne sont cependant pas appropriées car elles présentent l'inconvénient d'être anhydres et, par conséquent, de  However, such solutions are however not appropriate because they have the disadvantage of being anhydrous and, consequently, of

ne pas hydrater l'ongle et donc de ralentir la bio-disponibilité des princi-  do not hydrate the nail and therefore slow down the bio-availability of

pes actifs.active pes.

Le nitrate de miconazole ainsi que le nitrate d'éconazole n'étant pas solubles dans l'eau et très peu solubles dans les solutions hydroalcooliques, il n'a pas été possible à ce jour de mettre au point des compositions anti-fongiques aqueuses contenant ces substances actives à l'état solubilisé à des concentrations suffisantes en vue d'assurer un bon  Since miconazole nitrate and econazole nitrate are not soluble in water and are not very soluble in hydroalcoholic solutions, it has not been possible to date to develop aqueous antifungal compositions containing these active substances in the solubilized state at concentrations sufficient to ensure a good

effet thérapeutique.therapeutic effect.

La présence d'eau apporte en effet un intérêt particulier dans la mesure o elle permet de bien hydrater l'ongle et de délivrer le principe  The presence of water brings a particular interest to the extent that it allows to moisturize the nail and deliver the principle

actif en profondeur.active in depth.

On vient de constater qu'il était possible d'obtenir des composi-  We have just seen that it was possible to obtain composi-

tions anti-fongiques contenant, en solution aqueuse, du nitrate de miconazole ou du r-trate d'éconazole en utilisant comme agent solubilisant  anti-fungal preparations containing, in aqueous solution, miconazole nitrate or econazole r-treat using as a solubilising agent

de l'urée.urea.

Les étuaus qui ont été réalisées ont en effet permis de mettre en évidence que la présence d'urée dans les solutions aqueuses avait pour effet d'augmenter de façon particulièrement significative la solubilité du  The tests that have been carried out have made it possible to demonstrate that the presence of urea in the aqueous solutions has the effect of significantly increasing the solubility of the aqueous solution.

nitrate de miconazole et du nitrate d'éconazole.  miconazole nitrate and econazole nitrate.

La présente invention a donc pour objet une composition anti-  The subject of the present invention is therefore an anti-

fongique sous forme d'une lotion, d'un gel ou d'un vernis à base de nitrate -2- de miconazole ou de nitrate d'éconazole contenant ces substances actives, à  in the form of a lotion, gel or varnish based on miconazole nitrate -2 or econazole nitrate containing these active substances,

l'état dissous, dans un mélange constitué d'eau, d'urée et d'un tiers sol-  the dissolved state, in a mixture of water, urea and a third

vant soluble dans l'eau, le rapport en poids de l'urée à l'eau étant infé-  soluble in water, the ratio by weight of urea to water being less than

rieur ou égal à 1.less than or equal to 1.

Comme ceci a été précisé ci-dessus, la présence d'urée augmente la solubilité du nitrate de miconazole ou du nitrate d'éconazole et ceci quelque soit la nature du tiers solvant soluble dans l'eau utilisé pour la  As was stated above, the presence of urea increases the solubility of miconazole nitrate or econazole nitrate and this whatever the nature of the water soluble third solvent used for the

formation de la phase aqueuse.formation of the aqueous phase.

Dans les compositions anti-fongiques selon l'invention, le ni-  In the anti-fungal compositions according to the invention, the

trate de miconazole ou le nitrate d'éconazole est généralement présent, à  miconazole or econazole nitrate is generally present at

l'état dissous, en une proportion de 0,1 à 2% en poids.  the dissolved state, in a proportion of 0.1 to 2% by weight.

La proportion d'eau par rapport au poids total de la composition  The proportion of water relative to the total weight of the composition

est généralement comprise entre 5 et 20% et la proportion d'urée par rap-  is usually between 5 and 20% and the proportion of urea

port au poids total de la composition est généralement comprise entre 1 et  the total weight of the composition is generally between 1 and

20%Z.20% Z.

Comme mentionné ci-dessus, il importe toutefois que le rapport en  As mentioned above, however, it is important that the report in

poids de l'urée à l'eau soit inférieur ou égal à 1.  weight of urea to water is less than or equal to 1.

Le tiers solvant peut être un alcool primaire ou secondaire, une  The third solvent may be a primary or secondary alcohol, a

cétone, un glycol ou un éther de glycol ou encore un mélange de ces sol-  ketone, a glycol or a glycol ether or a mixture of these sol-

vants.solvents.

Le tiers solvant doit non seulement être soluble dans l'eau mais également, dans le cas des vernis, capable de solubiliser la résine  The third solvent must not only be soluble in water but also, in the case of varnishes, able to solubilize the resin

filmogène et ainsi laisser un film après évaporation et/ou pénétration.  film-forming and thus leave a film after evaporation and / or penetration.

Parmi les alcools primaires ou secondaires, on peut en particu-  Of the primary or secondary alcohols, in particular

lier mentionner le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol et  mention mentioning methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol and

l'alcool benzylique.benzyl alcohol.

Parmi les cétones, on peut mentionner l'acétone, la diéthylcétone, la diisobutyl cétone, l'éthylbutyl cétone, la méthylisobutyl  Among the ketones, there may be mentioned acetone, diethylketone, diisobutylketone, ethylbutylketone, methylisobutyl

cétone et la méthylpropyl cétone.  ketone and methylpropyl ketone.

Parmi les glycols et éthers de glycols, on peut en particulier citer l'éthylène glycol, le propylène glycol, le diéthylène glycol, le dipropylène glycol, l'éthylène glycol méthyléther, l'éthylène glycol éthyléther, le diéthylène glycol méthyléther, etc. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le tiers  Among the glycols and glycol ethers, mention may in particular be made of ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol methyl ether, ethylene glycol ethyl ether, diethylene glycol methyl ether, and the like. According to a preferred embodiment of the invention, the third

solvant est l'éthanol ou un mélange d'éthanol et de propylène glycol.  solvent is ethanol or a mixture of ethanol and propylene glycol.

Comme ceci a été mentionné ci-dessus, les compositions anti-  As mentioned above, the anti-

fongiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme de lotions, de  in accordance with the invention may be in the form of lotions,

gels (compositions épaissies) ou encore sous forme d'un vernis.  gels (thickened compositions) or in the form of a varnish.

Lorsque les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'un gel, celles-ci sont obtenues à l'aide d'un agent épaississant ou  When the compositions according to the invention are in the form of a gel, they are obtained using a thickening agent or

3 2 6 1 32 273 2 6 1 32 27

gélifiant tel que par exemple les dérivés de montmorillonite et de bentonite, la bentone, l'hectorite, le kaolin, l'attapulgite,, l'hydroxypropyl guar, les dérivés de cellulose tels que la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxybutylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose ou la méthylhydroxypropylcellulose, ou encore les acides polyacryliques réticulés tels que ceux vendus sous la dénomination commerciale de "CARBOPOL" par la  gelling agent such as, for example, montmorillonite and bentonite derivatives, bentone, hectorite, kaolin, attapulgite, hydroxypropyl guar, cellulose derivatives such as methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylhydroxyethylcellulose or methylhydroxypropylcellulose, or the crosslinked polyacrylic acids such as those sold under the trade name "CARBOPOL" by the

Société GOODRICH.GOODRICH Company.

Selon cette forme de réalisation, les agents épaississants ou gélifiants sont utilisés dans une proportion comprise entre 0,5 et 2Z et de  According to this embodiment, the thickening or gelling agents are used in a proportion of between 0.5 and 2Z and

préférence entre 0,7 et 1,5% en poids.  preferably between 0.7 and 1.5% by weight.

Lorsque les compositions selon l'invention se présentent sous forme d'un vernis, elles contiennent une résine susceptible de laisser  When the compositions according to the invention are in the form of a varnish, they contain a resin capable of leaving

subsister un film après évaporation des solvants.  a film remains after evaporation of the solvents.

Parmi les résines utilisables pour la formation des vernis selon l'invention, on peut en particulier mentionner le polymère polyvinylpyrrolidone/acétate de vinyle vendu par la Société GAF corporation sous la dénomination de "PVP-VA E335", le polyacétate de vinyle vendu par la Société RHONE-POULENC sous la dénomination de "Rhodopas M60A", le polyacrylamide vendu par la Société AMERICAN CYANAMID sous la dénomination  Among the resins that can be used for the formation of the varnishes according to the invention, mention may in particular be made of the polyvinylpyrrolidone / vinyl acetate polymer sold by the GAF Corporation under the name "PVP-VA E335", the polyvinyl acetate sold by the company. RHONE-POULENC company under the name "Rhodopas M60A", the polyacrylamide sold by AMERICAN CYANAMID under the name

de "Gelamide 250", le phtalate d'hydroxyméthylcellulose vendu par la Socié-  "Gelamide 250", the hydroxymethylcellulose phthalate sold by the Company

té SEPPIC sous la dénomination de "HP55", le diméthylaminoéthyl méthacrylate/méthacrylate d'alkyle inférieur vendu par la Société ROHM et HAAS sous la dénomination de "Eudragit E100", le copolymère acétate de  SEPPIC under the name "HP55", dimethylaminoethyl methacrylate / lower alkyl methacrylate sold by the company ROHM and HAAS under the name "Eudragit E100", the acetate copolymer of

vinyle/acide crotonique vendu par la Société NATIONAL STARCH sous la dénomi-  vinyl / crotonic acid sold by the NATIONAL STARCH under the name

nation de "Resin 28-1310", le copolymère méthylvinyléther/monomoléate de butyle vendu par la Société GAF Corporation sous la dénomination de "Gantrez ES 425", les polymères à base d'acrylate ou de méthacrylate d'alkyle et d'acide acrylique ou méthacrylique ainsi que tout autre  "Resin 28-1310", the methyl vinyl ether / butyl monomoleate copolymer sold by GAF Corporation under the name "Gantrez ES 425", polymers based on acrylate or on alkyl methacrylate and acrylic acid or methacrylic as well as any other

polymère et copolymère compatible avec le mélange solvant.  polymer and copolymer compatible with the solvent mixture.

Selon cette forme de réalisation, la résine peut être présente dans les compositions en une proportion comprise entre 7,5 et 30% et de  According to this embodiment, the resin may be present in the compositions in a proportion of between 7.5 and 30% and

préférence entre 10 et 20% par rapport au poids total de la composition.  preferably between 10 and 20% relative to the total weight of the composition.

Les com -sitions selon l'invention peuvent en outre contenir d'autres ingrédients tels que par exemple des agents conservateurs, des agents anti-oxydants et dans le cas des vernis des agents plastifiants  The compositions according to the invention may also contain other ingredients such as, for example, preserving agents, antioxidants and, in the case of varnishes, plasticizing agents.

comme par exemple le glycérol.as for example glycerol.

On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de compositions anti-fongiques selon l'invention: -4- Exemple I Vernis: - Nitrate de miconazole................  Several examples of anti-fungal compositions according to the invention will now be given by way of non-limiting illustration. EXAMPLE I Varnish: - Miconazole nitrate ............ ....

...........2 % - Eau...............................................9,5 Z Urée..............................................9 Z - Ethanol absolu...................................25,5 Z Acétone...................DTD: .......................14 Z - Polymère PVP-VA E 335 vendu par la Société GAF (solution à 50%)..................40 Z Exemple II Gel: - Nitrate d'éconazole................................  ........... 2% - Water ................................... ............ 9.5 Z Urea ................................. ............. 9 Z - Absolute Ethanol ................................ ... 25.5 Z Acetone ................... DTD: ..................... .. 14 Z - PVP-VA E 335 polymer sold by GAF (50% solution) .................. 40 Z Example II Gel: - Nitrate of econazole ................................

1 Z - Eau...............DTD: ................................10 Z Urée...............................DTD: ................1 Z - Water ............... DTD: ............................. ... 10 Z Urea ............................... DTD: ........... .....

1 Z - Propylène glycol................................. .43,5% - Ethanol absolu....................................43, 5% - Hydroxypropylcellulose vendu sous la dénomination de "KLUCEL H" par la Société HERCULES..............1 Z EXEMPLE III Lotion - Nitrate de miconazole..............................1 Z - Propylene glycol ................................. .43.5% - Absolute ethanol .... ................................ 43, 5% - Hydroxypropylcellulose sold under the name "KLUCEL H" by the Company HERCULES .............. 1 EXAMPLE III Lotion - Miconazole nitrate .......................... ....

1 Z Eau..........................DTD: ......................5 Z Urée.....................................5 - Propylène glycol..................................45,5 Z - Ethanol absolu....................................43,5 EXEMPLE IV Vernis - Nitrate de miconazole............................1 Z Water .......................... DTD: ................... ... 5 Z Urea ..................................... 5 - Propylene glycol ... ............................... 45,5 Z - Ethanol absolute ............ ........................ 43.5 EXAMPLE IV Varnish - Miconazole Nitrate ................ ............

2 Z - Eau.................DTD: ..............................10 Z Urée.................................DTD: .............10 Z - Ethanol absolu....................................2 Z - Water ................. DTD: ........................... ... 10 Z Urea ................................. DTD: ......... .... 10 Z - Ethanol absolute ....................................

64 Z Glycérol..........................................64 Z Glycerol ..........................................

2 Z - Polymère de diméthylaminoéthyle méthacrylate/ méthacrylate d'alkyle inférieur vendu sous la dénomination de "Eudragit E 100" par la Société ROHMet HAAS...DTD: ........................12 Z..DTD: _5_ 26132272 Z - Lower alkyl dimethylaminoethyl methacrylate / methacrylate polymer sold under the name "Eudragit E 100" by the company Rohm Haas ... DTD: ................. ....... 12 Z..DTD: _5_ 2613227

Claims (11)

REVENDICATIONS 1. Composition anti-fongique sous forme d'une lotion, d'un gel ou  1. Anti-fungal composition in the form of a lotion, a gel or d'un vernis à base de nitrate de miconazole ou de nitrate d'éconazole carac-  a varnish based on miconazole nitrate or econazole nitrate térisée par le fait qu'elle contient ledit nitrate de miconazole ou ledit nitrate d'éconazole, à l'état dissous, dans un mélange constitué d'eau, d'urée et d'un tiers solvant soluble dans l'eau, le rapport en poids de  characterized in that it contains said miconazole nitrate or said econazole nitrate, dissolved, in a mixture of water, urea and a water soluble third solvent, the ratio of by weight of l'urée à l'eau étant inférieur ou égal à 1.  urea with water being less than or equal to 1. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'elle contient, à l'état dissous, de 0,1 à 2% en poids de nitrate de  2. Composition according to claim 1 characterized in that it contains, in the dissolved state, from 0.1 to 2% by weight of nitrate of miconazole ou de nitrate d'éconazole.  miconazole or econazole nitrate. 3. Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la proportion d'eau par rapport au poids total de la composition est  3. Composition according to claim 1 characterized in that the proportion of water relative to the total weight of the composition is comprise entre 5 et 20%.between 5 and 20%. 4. Composition selon la revendication 1 caractérisée par le fait que la proportion d'urée par rapport au poids total de la composition est  4. Composition according to claim 1 characterized in that the proportion of urea relative to the total weight of the composition is comprise entre 1 et 20%.between 1 and 20%. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précéden-  5. Composition according to any one of the preceding claims tes caractérisée par le fait que le tiers solvant est un alcool primaire ou  characterized in that the third solvent is a primary alcohol or secondaire, une cétone, un glycol ou un éther de glycol.  secondary, a ketone, a glycol or a glycol ether. 6. Composition selon la revendication 5 caractérisée par'le fait que l'alcool primaire ou secondaire est le méthanol, l'éthanol,  6. Composition according to claim 5, characterized in that the primary or secondary alcohol is methanol, ethanol, l'isopropanol, le n-propanol ou l'alcool benzylique.  isopropanol, n-propanol or benzyl alcohol. 7. Composition selon la revendication 5 caractérisée par le fait que la cétone est l'acétone, la diéthylcétone, la diisobutylcétone,  7. Composition according to Claim 5, characterized in that the ketone is acetone, diethylketone or diisobutylketone. l'éthylbutylcétone, la méthylisobutylcétone ou la méthylpropylcétone.  ethyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone or methyl propyl ketone. 8. Composition selon la revendication 5 caractérisée par le fait que le glycol ou l'éther de glycol est l'éthylène glycol, le propylène glycol, le diéthylène glycol, le dipropylène glycol, l'éthylène glycol méthyl éther, l'éthylène glycol éthyléther ou le diéthylène glycol méthyl  8. Composition according to Claim 5, characterized in that the glycol or the glycol ether is ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol, dipropylene glycol, ethylene glycol methyl ether or ethylene glycol ethyl ether. or diethylene glycol methyl éther.ether. 9. Composition selon-l'une quelconque des revendications précéden-  9. Composition according to any one of the preceding claims tes caractérisée par le fait que le tiers solvant est de l'éthanol ou un  characterized by the fact that the third solvent is ethanol or a mélange d'éthanol et de propylène glycol.  mixture of ethanol and propylene glycol. 10. Comp -ition selon l'une quelconque des revendications précéden-  10. Compounding according to any one of the preceding claims tes caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaissis-  characterized in that it also contains a thickening agent sant ou gélifiant en une proportion comprise entre 0,5 et 2% en poids par  gelling agent in a proportion of between 0.5 and 2% by weight per rapport au poids total de la composition.  relative to the total weight of the composition. -6- 2613227-6- 2613227 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9  11. Composition according to any one of claims 1 to 9 caractérisée par le fait qu'elle contient en outre une résine en une propor-  characterized in that it further contains a resin in a proportion tion comprise entre 7,5 et 30% en poids par rapport au poids total de la composition.  between 7.5 and 30% by weight relative to the total weight of the composition.
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