FR2589862A1 - Epoxy-3,4 methyl-3 butene-3 nitrile, sa preparation et son utilisation dans la synthese de la vitamine a - Google Patents
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Abstract
EPOXY-3,4 METHYL-3 BUTENE-3 NITRILE, SA PREPARATION ET SON UTILISATION DANS LA SYNTHESE DE LA VITAMINEA.
Description
La présente invention concerne lXépoxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile (ou méthyl-2 oxirane-acetonitrile) de formule
sa preparation et son utilisation dans la synthèse de la vitamine A.
sa preparation et son utilisation dans la synthèse de la vitamine A.
Selon l'invention, le produit de formule (I) peut être obtenu par action d'un peroxyde organique eventuellement en présence d'un catalyseur sur l'isopentene nitrile en opérant ou non dans un solvant organique å une température comprise entre -20 et +200C.
Généralement, on utilise un peracide organique tel que l'acide m.chloroperbenzoTque en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le chlorure de méthylène.
L'isopentène nitrile peut être obtenu par action du cyanure cuivreux sur le chlorure de méthallyle selon la méthode décrite par
R.C. Fuson et collez J. Amer. Chem. Soc., 66, 679 (1944).
R.C. Fuson et collez J. Amer. Chem. Soc., 66, 679 (1944).
Selon l'invention, le nouveau produit de formule (I) peut être utilisé pour préparer le rétinonitrile de formule
qui est transformé en aldéhyde de la vitamine A en particulier selon le procédé decrit dans le brevet anglais GB 811 527.
qui est transformé en aldéhyde de la vitamine A en particulier selon le procédé decrit dans le brevet anglais GB 811 527.
Il existe de nombreux procédés de préparation de la vitamine A dans lesquels, au cours de la synthèse, on fait réagir sur une sulfone de formule générale
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, tel que le radical phényle ou p.tolyle, un composé de structure isoprénique fonctionnalise dont la chatne contient 5 atomes de carbone (motif C5).
dans laquelle Ar représente un radical aromatique, tel que le radical phényle ou p.tolyle, un composé de structure isoprénique fonctionnalise dont la chatne contient 5 atomes de carbone (motif C5).
Cependant les motifs C5 ne sont pas toujours facilement accessibles ou font appel pour leur préparation à des matières premières coûteuses.
I1 a maintenant été trouvé que l'époxyde de formule (I) qui est facilement accessible peut etre condensé sur la sulfone de formule générale (III) préalablement anionisée pour donner une sulfone-alcool-nitrile de formule générale
dans laquelle Ar est défini comme précédemment qui est déshydratée en sulfone-nitrile de formule générale :
qui est désulfonee en rétinonitrile de formule (Il).
dans laquelle Ar est défini comme précédemment qui est déshydratée en sulfone-nitrile de formule générale :
qui est désulfonee en rétinonitrile de formule (Il).
L'anionisation de la sulfone de formule générale (III) est, de préférence, réalisée au moyen d'une base minérale ou organique. De préférence on utilise le butyllithium ou le tertiobutylate de potassium en opérant dans un solvant organique inerte tel que le tetrahydrofuranne ou le toluène 9 une température inferieure à -300C.
I1 est également possible d'utiliser un dérivé zincique ou magnésié de la sulfone C15 qui peut être obtenu par réaction d'échange entre le dérivé lithié ou potassé de la sulfone de formule générale (III) et un dérivé zincique ou magnésien. La sulfone C15 magnesiee peut être obtenue également par action d'un organomagnésien sur la sulfone de formule générale (III).
La condensation de l'époxyde de formule (I) sur la sulfone de formule générale (III) anionisée est généralement effectuée à une température comprise entre -780C et +200C. Dans le cas de l'utilisation du dérivé lithié de la sulfone de formule générale (III), il est particulièrement avantageux d'effectuer la condensation en présence d'éthérate de trifluorure de bore ou en présence d'un complexe hexaméthylphosphotriamide-bromure de lithium.
La sulfone-alcool-nitrile de formule générale (IV) peut être déshydratée en sulfone-nitrile de formule générale (V) au moyen de chlorure de mésyle en présence d'une base organique telle que la triéthylamine.
La désulfonation de la sulfone-nitrile de formule générale (V) en rétinonitrile peut être effectuée au moyen de tertiobutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne anhydre à une température inférieure ou égale à OOC ou par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux.
La sulfone de formule générale (III) peut être obtenue selon le procédé décrit dans le brevet français FR 71 01792 (2 122 694).
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
EXEMPLE 1
Dans un ballon de 1 litre contenant 50,4 g d'acide m.chloroperbenzoIque (0,24 mole), on introduit 400 cm3 de chlorure de méthylène puis 23 cm3 d'isopentène nitrile (0,24 mole). On laisse le mélange réactionnel pendant 3 jours à une température voisine de 200C en suivant la réaction par chromatographie en phase vapeur. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé 3 fois à l'eau.
Dans un ballon de 1 litre contenant 50,4 g d'acide m.chloroperbenzoIque (0,24 mole), on introduit 400 cm3 de chlorure de méthylène puis 23 cm3 d'isopentène nitrile (0,24 mole). On laisse le mélange réactionnel pendant 3 jours à une température voisine de 200C en suivant la réaction par chromatographie en phase vapeur. Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat est lavé 3 fois à l'eau.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est distillé sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 16,2 g d'époxy-2,3 méthyl-3 butène-3 nitrile (ou méthyl-2 oxirane-acétonitrile) (PE20 = 850C).
Le rendement est. de 70 X.
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et les spectres de résonance 13 magnétique nucléaire du proton et du C.
EXEMPLE 2
A une solution de 1,074 g de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p.tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (3 mmoles) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'argon et à -780C, une solution de butyllithium (3!mmoles) dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes à cette température puis on ajoute 0,37 cm3 (3 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore. Après 15 minutes à -780C, on ajoute 0,3 cm3 d'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile. On laisse évoluer la réaction en maintenant la température å -780C. Au bout de 2 heures la solution est totalement décolorée. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait par du chlorure de méthylène.La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est purifié par flash-chromatographie.
A une solution de 1,074 g de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p.tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (3 mmoles) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, sous atmosphère d'argon et à -780C, une solution de butyllithium (3!mmoles) dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes à cette température puis on ajoute 0,37 cm3 (3 mmoles) d'éthérate de trifluorure de bore. Après 15 minutes à -780C, on ajoute 0,3 cm3 d'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile. On laisse évoluer la réaction en maintenant la température å -780C. Au bout de 2 heures la solution est totalement décolorée. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait par du chlorure de méthylène.La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, le résidu est purifié par flash-chromatographie.
On obtient ainsi 1,04 g de (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-9 diméthyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 hydroxy-3 nonadiène-6,8 nitrile sous forme d'une huile incolore qui recristallise dans l'éther isopropylique pour donner des cristaux blancs fondant à 109-1100C (mélange 50/50 des 2 diastéréoisomères).
Le taux de transformation de la sulfone est de 76 Z et le rendement est de 100 Z par rapport à la sulfone transformée.
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
EXEMPLE 3
Dans un ballon bicol de 50 cm3 contenant 716 mg de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p. tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (2 mmoles) et 6 cm3 de toluène, on ajoute 2 mmoles de butyllithium.
Dans un ballon bicol de 50 cm3 contenant 716 mg de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p. tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (2 mmoles) et 6 cm3 de toluène, on ajoute 2 mmoles de butyllithium.
Après 30 minutes à -780C, la solution obtenue est versée sur 272,6 mg de chlorure de zinc sec (2 mmoles). On agite pendant 30 minutes une température voisine de 20 C. On refroidit à -780C puis on ajoute 0,19 cm3 d'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile (2 mmoles). On laisse la température remonter lentement et agite pendant 40 heures au voisinage de 20 C. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 2. On obtient ainsi, avec un rendement de 76 X par rapport à la sulfone transformée, le (trim8thyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 diméthyl-3,7 p.toluènesulfonyl-5 hydroxy-3 nonadiène-6,8 nitrile.
Le taux de transformation de la sulfone de départ est de 57 2.
EXEMPLE 4
On opère comme dans ltexemple 3 mais en remplaçant le chlorure de zinc par 2 équivalents du complexe hexamethylphospho- triamide-bromure de lithium préparé selon la méthode décrite par
B. Rickborn et R.M. Gerkin, J. Amer. Chem. Soc., 93, 1693 (1971). On agite pendant 18 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 2. On isole, après purification par flash-chromatographie, 319 mg de (triméthyl2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 diméthyl-3,7 p.toluènesulfonxyloxy-5 hydroxy-3 nonadiène-6,8 nitrile. Le rendement est de 69,5 Z par rapport à la sulfone de départ transformée, le taux de transformation etant de 50,4 Z.
On opère comme dans ltexemple 3 mais en remplaçant le chlorure de zinc par 2 équivalents du complexe hexamethylphospho- triamide-bromure de lithium préparé selon la méthode décrite par
B. Rickborn et R.M. Gerkin, J. Amer. Chem. Soc., 93, 1693 (1971). On agite pendant 18 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 2. On isole, après purification par flash-chromatographie, 319 mg de (triméthyl2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 diméthyl-3,7 p.toluènesulfonxyloxy-5 hydroxy-3 nonadiène-6,8 nitrile. Le rendement est de 69,5 Z par rapport à la sulfone de départ transformée, le taux de transformation etant de 50,4 Z.
EXEMPLE 5
A 716 mg de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p.tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (2 mmoles) en solution dans 6 cm3 de toluène, on ajoute lentement, sous atmosphère d'argon et à -780C, 2 meoles de butyllithium. On agite pendant 30 minutes à -780C.
A 716 mg de méthyl-3 (triméthyl-2,6,6 cyclohexène-1 yl)-5 p.tolylsulfonyl-1 pentadiène-2,4 (2 mmoles) en solution dans 6 cm3 de toluène, on ajoute lentement, sous atmosphère d'argon et à -780C, 2 meoles de butyllithium. On agite pendant 30 minutes à -780C.
Dans un second ballon contenant 243 mg de magnésium, on ajoute lentement 0,17 cm3 (2 mmoles) de dibromoéthane en solution dans 5 cm3 d'ether anhydre. La reaction démarre rapidement. En fin d'addition, on chauffe au reflux pendant 1 heure. On refroidit puis la solution est filtre sous atmosphère d'argon en rinçant plusieurs fois par de l'éther puis par du toluène. Le filtrat est recueilli dans un ballon bicol de 50 cm3 puis on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient ainsi un solide blanc auquel on ajoute la solution de la sulfone anionisée.On agite pendant 15 minutes à -780C puis pendant 45 minutes i OOC. On ajoute 0,19 cm3 d'époxy-3,4 methyl-3 butène-3 nitrile (2 noles) i -780C. On laisse remonter lentement la température au voisinage de 200C puis on agite pendant 40 heures. Le mélange réactionnel est traité dans les conditions de l'exemple 2. On obtient ainsi 289,5 mg de sulfone-alcool-nitrile.
Le taux de transformation de la sulfone est de 47,3 Z et le rendement est de 67 Z par rapport à la sulfone transformée.
EXEMPLE 6
A 456 mg de sulfone-alcool-nitrile obtenue à l'exemple 2 en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on introduit, sous atmosphère d'argon et å une température voisine de 20ex, 0,56 cm3 de triéthylamine (4 -noles). On ajoute lentement en 3 heures une solution de 0,16 cm3 de chlorure de mésyle (2 noves) dans 3 cw3 de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse réagir pendant 15 heures å 200C puis pendant 15 heures au reflux. Le mélange réactionnel refroidi est verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par le chlorure de méthylène.Les phases organiques sont lavées par de l'acide chlorhydrique 1N, par de l'eau jusqu'8 neutralité puis par une solution sature de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, évaporation du solvant et purification par flash-chromatographie, on obtient 400 mg de (trisethyl- 2,6,6 cyclohexène-1 yl)-9 divethyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 nonatriène 2,6,8 nitrile (sulfone-nitrile) sous forme d'une huile jaunâtre qui, après recristallisation dans l'éther isopropylique, fournit des cristaux blancs fondant å 76-1100C (2Et2Z " 50/50).
A 456 mg de sulfone-alcool-nitrile obtenue à l'exemple 2 en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on introduit, sous atmosphère d'argon et å une température voisine de 20ex, 0,56 cm3 de triéthylamine (4 -noles). On ajoute lentement en 3 heures une solution de 0,16 cm3 de chlorure de mésyle (2 noves) dans 3 cw3 de tétrahydrofuranne anhydre. On laisse réagir pendant 15 heures å 200C puis pendant 15 heures au reflux. Le mélange réactionnel refroidi est verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par le chlorure de méthylène.Les phases organiques sont lavées par de l'acide chlorhydrique 1N, par de l'eau jusqu'8 neutralité puis par une solution sature de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration, évaporation du solvant et purification par flash-chromatographie, on obtient 400 mg de (trisethyl- 2,6,6 cyclohexène-1 yl)-9 divethyl-3,7 p.tolylsulfonyl-5 nonatriène 2,6,8 nitrile (sulfone-nitrile) sous forme d'une huile jaunâtre qui, après recristallisation dans l'éther isopropylique, fournit des cristaux blancs fondant å 76-1100C (2Et2Z " 50/50).
Le taux de transformation de la sulfone-alcool-nitrile est de 98 X et le rendement est de 93 Z par rapport à la sulfone-alcoolnitrile transformée.
La structure du produit obtenu est confirmée par le spectre infra-rouge, le spectre de masse et le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton.
EXEMPLE 7
A une solution de 437 mg de sulfone-nitrile obtenue à l'exemple 6 en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à -780C et sous atmosphère d'argon, 224 mg de tertiobutylate de potassium (2 mmoles). On laisse la température remonter lentement à -200C en 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant le résidu est purifié par flash-chromatographie. On obtient ainsi 171 mg de rétinonitrile contenant 80 Z d'isomère tout trans.
A une solution de 437 mg de sulfone-nitrile obtenue à l'exemple 6 en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, à -780C et sous atmosphère d'argon, 224 mg de tertiobutylate de potassium (2 mmoles). On laisse la température remonter lentement à -200C en 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant le résidu est purifié par flash-chromatographie. On obtient ainsi 171 mg de rétinonitrile contenant 80 Z d'isomère tout trans.
Le rendement est de 61 Z.
Claims (8)
1 - L'époxy-3,4 méthyl-3 butène-3 nitrile de formule
2 - Un procedé de préparation du produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un peroxyde organique sur l'isopentène nitrile en opérant ou non dans un solvant organique inerte 9 une température comprise entre -20 et +2O0C.
3 - Procédé de préparation selon la revendication 2 carac térise en ce que l'on fait réagir un peracide organique, tel que l'acide m.chloroperbenzoSque sur l'isopentène nitrile en opérant dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques halogénés.
4 - Utilisation du produit selon la revendication 1 pour la préparation du rétinonitrile caractérisée en ce que l'on fait réagir le produit selon la revendication 1 sur une sulfone de formule générale
dans laquelle Ar représente un radical aromatique tel que le radical phényle ou p.tolyle, préalablement anionisée, pour obtenir la sulfone-alcool-nitrile de formule générale
dans laquelle Ar est défini comme précédemment qui est déshydratée en sulfone nitrile de formule générale
qui est désulfonée en rétinonitrile.
5 - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'on fait réagir le produit selon la revendication 1 sur le derivé lithié, zincique ou magnésié de la sulfone de formule générale
dans laquelle Ar est défini comme précédemment.
6 - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que l'on fait réagir le produit selon la revendication 1 sur le dérivé lithié de la sulfone en présence d'éthérate de trifluorure de bore ou d'un complexe hexaméthylphosphotriamide-bromure de lithium.
7 - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que la déshydratation de la sulfone-alcool-nitrile est effectuée au moyen de chlorure de mésyle en présence d'une base organique.
8 - Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que la désulfonation de la sulfone-nitrile est effectuée au moyen de tertiobutylate de potassium dans le tétrahydrofuranne à une température inférieure ou égale à OOC ou par chauffage en présence de méthylate de sodium dans le méthanol au reflux.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8516736A FR2589862B1 (fr) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Epoxy-3,4 methyl-3 butene-3 nitrile, sa preparation et son utilisation dans la synthese de la vitamine a |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8516736A FR2589862B1 (fr) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Epoxy-3,4 methyl-3 butene-3 nitrile, sa preparation et son utilisation dans la synthese de la vitamine a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2589862A1 true FR2589862A1 (fr) | 1987-05-15 |
| FR2589862B1 FR2589862B1 (fr) | 1988-05-20 |
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ID=9324744
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8516736A Expired FR2589862B1 (fr) | 1985-11-13 | 1985-11-13 | Epoxy-3,4 methyl-3 butene-3 nitrile, sa preparation et son utilisation dans la synthese de la vitamine a |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2589862B1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2200844A5 (fr) * | 1972-08-25 | 1974-04-19 | Anvar | |
| JPS5381113A (en) * | 1976-12-25 | 1978-07-18 | Toshiba Corp | Radiation sensitive material |
-
1985
- 1985-11-13 FR FR8516736A patent/FR2589862B1/fr not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2200844A5 (fr) * | 1972-08-25 | 1974-04-19 | Anvar | |
| JPS5381113A (en) * | 1976-12-25 | 1978-07-18 | Toshiba Corp | Radiation sensitive material |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 8, 19 février 1979, pages 640-641, no. 64500d, Columbus, Ohio, US; & JP - A - 78 81 113 (TOKYO SHIBAURA ELECTRIC CO., LTD.) 18-07-1978 * |
| L.F.FIESER et al.: "Reagents for Organic Synthesis", 1967, pages 135-137, J.Wiley & Sons, New York, US; * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2589862B1 (fr) | 1988-05-20 |
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