FR2547502A1

FR2547502A1 - Matrix for the continuous and progressive transcutaneous diffusion of an active principle

Info

Publication number: FR2547502A1
Application number: FR8310118A
Authority: FR
Inventors: Pierre Florent
Original assignee: DEXO LAB PHARMA
Current assignee: DEXO LAB PHARMA
Priority date: 1983-06-15
Filing date: 1983-06-15
Publication date: 1984-12-21
Also published as: FR2547502B1

Abstract

The matrix for the continuous and progressive transcutaneous diffusion of an active principle advantageously comprises, besides 20 to 45 parts by weight of a polar plasticiser, 5 to 15 parts by weight of a polyvinyl alcohol, 2 to 8 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 30 to 40 parts by weight of water, a therapeutically sufficient quantity of an active principle and 1 to 4 parts by weight of a thixotropy agent. The thixotropy agent is a colloidal silica or a microcrystalline cellulose, while the polar plasticiser is glycerol or a polyethylene glycol.

Description

MATRICE POUR LA DIFFUSION
CONTINUE ET PROGRESSIVE
D'UN PRINCIPE ACTIF
PAR VOIE TRANSCUTANEE
La présente invention se rapporte à une matrice pour la diffusion continue et progressive d'un principe actif, notamment d'un médicament, par voie transcutanée.DIFFUSION MATRIX
CONTINUOUS AND PROGRESSIVE
OF AN ACTIVE PRINCIPLE
BY TRANSCUTANEOUS WAY
The present invention relates to a matrix for the continuous and progressive diffusion of an active principle, in particular of a medicament, by transcutaneous route.

En d'autres termes, cette matrice est apte à libérer, de façon continue et sur une période de temps prolongé, le principe actif qui diffuse ensuite à travers la peau ou les muqueuses vers l'intérieur de l'organisme. L'invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'une telle matrice.In other words, this matrix is capable of releasing, continuously and over an extended period of time, the active principle which then diffuses through the skin or the mucous membranes towards the interior of the organism. The invention also relates to a method of manufacturing such a matrix.

On connait des matrices de diffusion polymériques où le principe actif est fixé sur une base d'alcool polyvinylique et de polyvinylpyrrolidone comprenant de l'eau et du glycérol. De telles matrices sont décrites par exemple dans le brevet français FR 2 486 397 correspondant aux demandes des Etats-Unis d'Amérique nO 167 008, 167 009 167 010, 167 101, 167 104, 167 106, 167 729 et 217 400. Polymeric diffusion matrices are known in which the active principle is fixed on a base of polyvinyl alcohol and of polyvinylpyrrolidone comprising water and glycerol. Such matrices are described, for example, in French patent FR 2 486 397 corresponding to applications from the United States of America Nos. 167 008, 167 009 167 010, 167 101, 167 104, 167 106, 167 729 and 217 400.

Lors de la fabrication cependant, il faut mettre en oeuvre des températures relativement élevées, ce qui est un inconvénient majeur, notamment pour des principes actifs fra giles. Il est certes possible de recourir à des subterfuges, tels que l'emploi de stabilisants, mais on introduit là des complications qui rendent d'autant plus onéreu et délicate la préparation à l'échelon industriel.During manufacture, however, relatively high temperatures must be used, which is a major drawback, in particular for fragile active ingredients. It is certainly possible to resort to subterfuges, such as the use of stabilizers, but this introduces complications which make preparation on an industrial scale all the more expensive and delicate.

L'invention présente l'avantage déterminant d'êtr affranchie des contraintes précitées. Elle a pour objet une matrice pour la diffusion continue et progressive d'un pri cipe actif par voie transcutanée, comprenant un alcool polyvinylique, un plastifiant polaire, une polyvinylpyrrolidone, de l'eau, une quantité thérapeutiquement suffisante d'un principe actif et un agent de thixotropie. The invention has the decisive advantage of being freed from the aforementioned constraints. It relates to a matrix for the continuous and gradual diffusion of an active principle by the transcutaneous route, comprising a polyvinyl alcohol, a polar plasticizer, a polyvinylpyrrolidone, water, a therapeutically sufficient amount of an active principle and a thixotropy agent.

Selon un mode de réalisation particulièrement intéressant, la matrice comprend à côté de 20 à 45 parties en poids d'un plastifiant polaire, 5 à 15 parties en poids d'un alcool polyvinylique, 2 à 8 parties en poids de polyvinylpyrrolidone, 30 à 40 parties en poids d'eau, une quantité thérapeutiquement suffisante d'un principe actif et 1 à 4 parties en poids d'un agent de thixotropie. According to a particularly advantageous embodiment, the matrix comprises, in addition to 20 to 45 parts by weight of a polar plasticizer, 5 to 15 parts by weight of a polyvinyl alcohol, 2 to 8 parts by weight of polyvinylpyrrolidone, 30 to 40 parts by weight of water, a therapeutically sufficient amount of an active principle and 1 to 4 parts by weight of a thixotropy agent.

Classiquement, le plastifiant polaire est du glycérol ou un polyéthylène glycol, l'alcool polyvinylique a un poids moléculaire compris entre 100 000 et 150 000, tandis que la polyvinylpyrrolidone a un poids moléculaire compris entre 15 000 et 85 000. Conventionally, the polar plasticizer is glycerol or a polyethylene glycol, polyvinyl alcohol has a molecular weight of between 100,000 and 150,000, while polyvinylpyrrolidone has a molecular weight of between 15,000 and 85,000.

Par "agent de thixotropie", on entend un agent facilement soluble ou dispersable dans le milieu de préparation, susceptible de conférer au mélange un caractère thixotrope. Il s'agit en effet d'abaisser la viscosité du mélange en cours de fabrication, et d'augmenter sa fluidité sous agitation. On peut ainsi travailler à des températures relativement basses et incorporer sans problèmes des principes actifs sensibles à des élévations de température tels que la trinitroglycérine (trinitrine) l'isosorbide dinitrate etc... Comme agents de thixotropie on mentionnera les silices colloldales et les celluloses microcristallines. By "thixotropic agent" is meant an agent easily soluble or dispersible in the preparation medium, capable of giving the mixture a thixotropic character. It is in fact a question of lowering the viscosity of the mixture during manufacture, and of increasing its fluidity with stirring. We can thus work at relatively low temperatures and incorporate without problems active ingredients sensitive to temperature rises such as trinitroglycerin (trinitrine) isosorbide dinitrate etc ... As thixotropy agents we will mention colloidal silicas and microcrystalline celluloses .

En première variante, la matrice selon l'invention comprend également-un amidon granulaire, à raison de 2 à 8 parties en poids. Cet amidon a pour avantage, en ajustant la quantité d'eau absorbée, de réguler'la circulation d'eau libre dans la formulation. As a first variant, the matrix according to the invention also comprises a granular starch, at a rate of 2 to 8 parts by weight. This starch has the advantage, by adjusting the amount of water absorbed, of regulating the circulation of free water in the formulation.

En seconde variante, indépendante ou combinée à la première variante, la matrice selon l'invention contient un agent complexant1 et/ou réticulant, à raison de 0,5 à 1 partie en poids. Citons comme agents réticulants l'acide citrique, l'acide malique, l'acide borique et leurs sels. La réticulation conduit à des gels plus compacts et plus résistants. En outre la capacité d'absorption en eau et agent plastifiant est améliorée. In the second variant, independent or combined with the first variant, the matrix according to the invention contains a complexing agent1 and / or crosslinking agent, in an amount of 0.5 to 1 part by weight. Examples of crosslinking agents are citric acid, malic acid, boric acid and their salts. Cross-linking leads to more compact and more resistant gels. In addition, the absorption capacity for water and plasticizing agent is improved.

Les principes actifs utilisables dans la matrice selon l'invention sont ceux qui sont classiques en la matière et qui sont, évidemment, adaptés aux troubles qu'on veut soigner. Citons par exemple l'éphédrine, la phényléphédrine, la terbutaline, la scopolamine, la phénylpropanolamine, le dimenhydrinate, la diphénhydramine (di-acdtylline), les dérivés halogénés de la phéniramine sous forme de base libre ou de sels etc..., ainsi que de façon particulèrement avantageuse, les principes sensibles à la chaleur tels que la trinitrine, l'isosorbide dinitrate, le pentaérythrityle tétranitrate. On peut également utiliser.des substances hormonales, par exemple. The active principles which can be used in the matrix according to the invention are those which are conventional in the matter and which are, of course, adapted to the disorders which one wishes to treat. Examples include ephedrine, phenylephedrine, terbutaline, scopolamine, phenylpropanolamine, dimenhydrinate, diphenhydramine (di-acdtylline), halogenated derivatives of pheniramine in the form of the free base or of salts, etc. that in a particularly advantageous manner, the heat-sensitive principles such as trinitrine, isosorbide dinitrate, pentaerythrityl tetranitrate. Hormonal substances, for example, can also be used.

des oestrogènes tels que les esters d'oestradiol.estrogens such as estradiol esters.

On notera que l'emploi de la matrice selon l'invention permet de faire passer un médicament dans le sang en évitant la métabolisation hépatique. It will be noted that the use of the matrix according to the invention makes it possible to pass a medicament into the blood while avoiding hepatic metabolization.

La préparation des matrices se réalise avantageusement de la façon suivante. On commence par dissoudre l'alcool polyvinylique dans l'eau à une température de l'ordre de 800 à 1000 C, par exemple 950 C. On ajoute ensuite le glycérol, éventuellement l'agent réticulant et/ou complexant et la polyvinylpyrrolidone. Après bonne homogénéisation, on incorpore l'agent de thixotropie par exemple sous forme d'une dispersion aqueuse, homogène et stable à caractère colloldalg eta tout en maintenant une bonne agitation, on descend la température aux environs de 400 à 600 C, par exemple 400 C. The preparation of the matrices is advantageously carried out in the following manner. We start by dissolving polyvinyl alcohol in water at a temperature of the order of 800 to 1000 C, for example 950 C. Then adding glycerol, optionally the crosslinking and / or complexing agent and polyvinylpyrrolidone. After good homogenization, the thixotropy agent is incorporated, for example in the form of an aqueous, homogeneous and stable dispersion with a colloldalg eta character, while maintaining good stirring, the temperature is lowered to around 400 to 600 ° C., for example 400 vs.

On peut alors incorporer le principe actif, par exemple de la trinitrine ou du maléate de bromphéniramine. Enfin, et si désiré, on ajoute amidon granulaire. The active ingredient can then be incorporated, for example trinitrine or brompheniramine maleate. Finally, and if desired, granular starch is added.

Mentionnons que l'incorporation de trinitrine se fait sous forme d'une formulation avec du lactose et/ou de la cellulose microcristalline. It should be noted that the incorporation of trinitrine is in the form of a formulation with lactose and / or microcrystalline cellulose.

On remarquera que l'emploi de l'agent de thixotropie à l'état de dispersion colloidale, permet d'abaisser notoirement la viscosité du mélange, lorsque celui-ci est maintenu sous une bonne agitation. It will be noted that the use of the thixotropy agent in the state of colloidal dispersion makes it possible to lower the viscosity of the mixture, when it is maintained under good stirring.

Ce mélange peut être alors manipulé à des températures relativement basses de l'ordre de 400 C, ce qui permet de ménager les principes actifs sensibles à la chaleur. This mixture can then be handled at relatively low temperatures of the order of 400 C, which allows the active ingredients sensitive to heat to be spared.

Les exemples suivants illustrent l'invention
Exemple t
On dissout successivement, à 900 C, 8,7 g d'alcool polyvinylique,puis 6,4 g de polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire de 40 000) dans un mélange de 44,3 g d'eau et de 70,0 g de glycérol.The following examples illustrate the invention
Example t
8.7 g of polyvinyl alcohol are dissolved successively at 900 ° C., then 6.4 g of polyvinylpyrrolidone (molecular weight of 40,000) in a mixture of 44.3 g of water and 70.0 g of glycerol .

On incorpore alors à la solution obtenue 10,9 g d'une dispersion aqueuse de silice colloïdale (0,9 g de silice dans 10,0 g d'eau). 10.9 g of an aqueous dispersion of colloidal silica (0.9 g of silica in 10.0 g of water) are then incorporated into the solution obtained.

La température du mélange est ramenée à 400 C pour ajouter 24,5 g d'un mélange contenant 21,9 g de lactose et 2,6 g de trinitrine. Cette adjonction se fait sous forte agitation. The temperature of the mixture is brought back to 400 ° C. to add 24.5 g of a mixture containing 21.9 g of lactose and 2.6 g of trinitrine. This addition is done with strong agitation.

Après homogénéisation soignée, le mélange est coulé dans des moules de géométrie choisie pour obtenir des matrices de diffusion d'épaisseur 2 à 3 mm et de surface de 20 cm2, la gélification des matrices étant réalisée à une température comprise entre 4 et 180 C. After careful homogenization, the mixture is poured into molds of selected geometry to obtain diffusion matrices with a thickness of 2 to 3 mm and an area of 20 cm 2, the gelling of the matrices being carried out at a temperature between 4 and 180 C.

Exemple 2
On procède comme ci-dessus en substituant à 0,9 g de silice colloïdale, 1,5 g de cellulose microcritalline.Example 2
The procedure is as above, substituting 0.9 g of colloidal silica, 1.5 g of microcrystalline cellulose.

On obtient ainsi des matrices dont les propriétés sont semblables à celles de l'exemple 1. Matrices are thus obtained whose properties are similar to those of Example 1.

Exemple 3
On dissout à 900 C, 10,8 g d'alcool polyvinylique dans 56,2 g d'eau. On ajoute alors 1,4 g de citrate de sodium comme agent de réticulation, puis successivement 77,0 g de glycérol, 5,8 g de polyvinylpyrrolidone et 1,9 g de silice en dispersion colloïdale dans 10,0 g d'eau. La température est ramenée à 400 C, et sous forte agitation, on ajoute 5,84 g de maléate de bromphéniramine et 31,2 g de lactose.Example 3
10.8 g of polyvinyl alcohol are dissolved at 900 ° C. in 56.2 g of water. 1.4 g of sodium citrate are then added as crosslinking agent, then successively 77.0 g of glycerol, 5.8 g of polyvinylpyrrolidone and 1.9 g of silica in colloidal dispersion in 10.0 g of water. The temperature is brought back to 400 ° C., and with vigorous stirring, 5.84 g of brompheniramine maleate and 31.2 g of lactose are added.

La formulation est coulée dans des moules pour 2 donner des pastilles de surface 5 cm , d'épaisseur 2 à 3 mm, correspondant à un dosage de 40 mg de maléate de bromphéniramine par pastille. The formulation is poured into molds to give pellets with a surface area of 5 cm, of thickness 2 to 3 mm, corresponding to a dosage of 40 mg of brompheniramine maleate per tablet.

Exemple 4
On dissout 5,0 g d'alcool polyvinylique dans un mélange de 20,0 g d'eau, 2,5 g de polyvinylpyrrolidone, 20,0 g de glycérol et 0,5 g de silice colloïdale. On ramèneàlatempérature à 400 C et on ajoute un lait constitué de 8,0 g d'amidon, 18 g d'eau et contenant en outre la quantité nécessaire de maléate de bromphéniramine.Example 4
5.0 g of polyvinyl alcohol are dissolved in a mixture of 20.0 g of water, 2.5 g of polyvinylpyrrolidone, 20.0 g of glycerol and 0.5 g of colloidal silica. The temperature is brought back to 400 ° C. and a milk consisting of 8.0 g of starch, 18 g of water and additionally containing the necessary quantity of brompheniramine maleate is added.

La formulation est coulée et gélifiée sous forme de pastilles telles que décrites dans l'exemple 3. The formulation is poured and gelled in the form of pellets as described in Example 3.

Exemple 5
4,0 g d'alcool polyvinylique sont fondus à 1000 C dans 60 g d'un mélange constitud à parts égales d'eau et de diéthylène-glycol et comprenant 2,0g de polyvinylpyrrolidone. On incorpore ensuite l'agent thixotropique (0,9 g de silice en dispersion colloïdale dans 10,0 g d'eau) puis, entre 50 et 600 C, 9,20 mg d'isosorbide dinitrate en solution dans un minimum de diméthylsulfoxyde (DMSO). Example 5
4.0 g of polyvinyl alcohol are melted at 1000 ° C. in 60 g of a mixture of equal parts of water and of diethylene glycol and comprising 2.0 g of polyvinylpyrrolidone. The thixotropic agent is then incorporated (0.9 g of silica in colloidal dispersion in 10.0 g of water) and then, between 50 and 600 ° C., 9.20 mg of isosorbide dinitrate dissolved in a minimum of dimethyl sulfoxide ( DMSO).

La gélification est conduite comme précédemment décrit pour fabriquer des pastilles de 10 cm2 titrant chacune 40 mg d'isosorbide dinitrate. The gelation is carried out as previously described to manufacture 10 cm 2 pellets each titrating 40 mg of isosorbide dinitrate.

Exemple 6
On prépare une formulation, telle que décrite dans l'exemple 1, dans laquelle le principe actif est l'óestra- diol incorporé en quantité nécessaire pour obtenir des pastilles de 10 cm2 contenant chacune 5 mg d'oestradiol.Example 6
A formulation is prepared, as described in Example 1, in which the active principle is the estradiol incorporated in an amount necessary to obtain pellets of 10 cm 2 each containing 5 mg of estradiol.

Exemple 7
La trinitrine est utilisée dans le traitement des angines de poitrine, asthme cardiaque, angors chroniques, insuffisances coronariennes. Elle favorise la redistribution du flux coronarien, grâce à son activité vasodilatatrice.Example 7
Trinitrine is used in the treatment of angina pectoris, cardiac asthma, chronic angina pectoris, coronary insufficiency. It promotes the redistribution of coronary flow, thanks to its vasodilating activity.

En l'occurrence, on a déterminé, selon la méthode décrite par THEBAULT-J.J., CHICK J. et BLATRIX C., méthode communiquée à la conférence mondiale de pharmacologie clinique et thérapeutique, LONDRES 1980, qui mesure l'amplitude de dilatation des veines, chez un sujet porteur sur le bras gauche d'une matrice en forme de pastille de 20 cm2 contenant 100 mg de trinitrine, matrice fabriquée selon une procédé tel que décrit dans l'exemple 1. In this case, we determined, according to the method described by THEBAULT-JJ, CHICK J. and BLATRIX C., method communicated to the world conference of clinical and therapeutic pharmacology, LONDON 1980, which measures the amplitude of dilation of the veins , in a subject carrying on the left arm a matrix in the form of a 20 cm 2 pellet containing 100 mg of trinitrin, matrix manufactured according to a process as described in Example 1.

Le tableau ci-dessous montre en valeur relative l'amplitude de dilatation des veines, pendant toute la durée d'application de la pastille. The table below shows in relative value the amplitude of dilation of the veins, throughout the duration of application of the lozenge.

Temps en % $ de dilatation
heures des veines - mise
O en place de la pastille 0
0:30 8
1 20
1:20 28
1:30 40
2 52
2:30 35
3 32
3:30 34
4 35
4:30 32
5 32
5:30 retrait de la pastille 34
5:35 25
5:40 15
5:45 8
5:50 0
Ces résultats démontrent qu'il y a eu effectivement perméation de la trinitrine, à travers la peau ; cette libération de trinitrine dans le sang a lieu exclusivement pendant la durée d'application de la pastille ; l'effet vasodilatateur se manifeste de façon quasi-régulière et constante à partir de la deuxième heure d'application, signe d'un relargage contrôlé. Time in% $ of dilation
vein hours - bet
O in place of the patch 0
0:30 8
1 20
1:20 28
1:30 40
2 52
2:30 35
3 32
3:30 34
4 35
4:30 32
5 32
5:30 pellet removal 34
5:35 25
5:40 15
5:45 8
5:50 0
These results demonstrate that trinitrin has actually permeated through the skin; this release of trinitrine into the blood takes place exclusively during the period of application of the lozenge; the vasodilating effect manifests itself almost regularly and constantly from the second hour of application, a sign of controlled release.

Claims

1. Matrix for continuous dissemination and progress

sive of an active principle by transcutaneous route comprising

a polar plasticizer, a polyvinyl alcohol, a poly

vinylpyrrolidone, water and a therapeutically amount

sufficient of an active ingredient, characterized in that it

includes a thixotropy agent.

2. Matrix according to claim 1, characterized

in that it comprises 20 to 45 parts by weight of a plas

polar tifier, 5 to 15 parts by weight of an alcohol po

lyvinyl, 2 to 8 parts by weight of polyvinylpyrroli

done, 30 to 40 parts by weight of water and 1 to 4 parts by

weight of a thixotropy agent.

3. Matrix according to claim 1 or 2, character

laughed at in that the thixotropy agent is silica

colloidal or microcrystalline cellulose.

4. Matrix according to one of claims 1 to 3,

characterized in that the plasticizer is chosen from the

group comprising glycerol and polyethylene glycols

5. Matrix according to one of claims 1 to 4,

characterized in that it comprises between 2 and 18 parts

by weight of a granular starch.

6. Matrix according to one of claims 1 to 5,

characterized in that it comprises between 0.5 g and 1.0

part by weight of a complexing agent.

7. Matrix according to claim 6, characterized

in that the complexing agent is chosen from the group

including citric acid, malic acid, acid

boric and their salts.

8. Matrix according to one of claims 1 to 6,

characterized in that the active ingredient is chosen from

the group comprising ephedrine, phenylephedrine,

terbutaline, scopolamine, phenylpropanolamine,

dimenhydrinate, diphenhydramine, halogenated derivatives

pheniramine as free base or as salts,

trinitrine, isosorbide dinitrate, pentaerythrityl

tetranitrate and estrogens.

9. Method for preparing the matrix according to the

Claims 1 to 8, characterized in that between

80 and 1000 C, polyvinyl alcohol, water, plas agent

polyvinylpyrrolidone and thixotropy agent

brought to the state of colloidal dispersion, then that in acting

so much, we lower the temperature between 400 C and

600 C and at this temperature we incorporate the principle

active and finally flow to the chosen geometry before

to bring back to room temperature.