FR2497661A1 - New drug mold - Google Patents

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FR2497661A1 FR8200431A FR8200431A FR2497661A1 FR 2497661 A1 FR2497661 A1 FR 2497661A1 FR 8200431 A FR8200431 A FR 8200431A FR 8200431 A FR8200431 A FR 8200431A FR 2497661 A1 FR2497661 A1 FR 2497661A1
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Takashi Iwa
Hiroshi Takayanagi
Katsuya Sakai
Masami Asakura
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Abstract

<P>L'INVENTION CONCERNE UN MEDICAMENT MOULE, CONSTITUE D'UN MELANGE DE MATIERES DE POIDS MOLECULAIRE ELEVE, ABSORBABLES PAR UN ORGANISME VIVANT, ET D'UN PRODUIT ACTIF, CE MEDICAMENT ETANT SOUS FORME DE TIGES QUE L'ON PEUT PRATIQUEMENT ENFONCER DANS UN ORGANISME VIVANT; <P> RESPECT THE INVENTION MOLD MEDICINAL IS A MIXTURE OF MATERIALS HIGH MOLECULAR WEIGHT, ABSORBABLE BY LIVING BODY, AND AN ACTIVE PRODUCT, THIS MEDICINE IS IN THE FORM OF RODS WHICH CAN BE VIRTUALLY PRESS IN LIVING BODY; CE MEDICAMENT MOULE EST DESTINE A ETRE ENFONCE DANS UNE PARTIE ATTEINTE D'UN ORGANISME VIVANT, PAR EXEMPLE D'UN MALADE ATTEINT D'UN CANCER, POUR QUE LE MEDICAMENT SOIT LIBERE PROGRESSIVEMENT ET TUE LES CELLULES CANCEREUSES.</P> THIS MEDICINE MOLD IS INTENDED TO BE PRESSED INTO A PART OF LIVING BODY ACHIEVEMENT FOR EXAMPLE OF A PATIENT SUFFERING FROM CANCER FOR THE DRUG IS RELEASED GRADUALLY AND KILLS CANCER CELLS. </ P>

Description

La présente invention concerne un nouveau médi- The present invention concerns a new medi-

cament moulé. CAMENT molded.

Plus particulièrement, l'invention concerne un More particularly, the invention relates to a

nouveau médicament en forme de tige que l'on peut prati- new drug form of rod which may be prac-

quement enfoncer en totalité dans un organisme vivant. cally plunge in full within a living organism. Un A

des objets de l'invention est de fournir un nouveau sys- Objects of the invention is to provide a novel sys-

tème d'administration de médicament pour appliquer locale- drug delivery tem for applying locally

ment des médicaments à une partie atteinte d'un malade. ment of drugs to some achieving a patient.

Récemment, on a beaucoup étudié un procédé pour administrer en continu un médicament à une partie atteinte, Recently, much has studied a method for administering a drug continuously in an affected area,

ou au voisinage d'une partie atteinte, d'un malade présen- or near an affected area of ​​a patient présen-

tant une tumeur ou un cancer local, pendant une période as a tumor or a local cancer for a period

prolongée. extended. Pour effectuer une administration avec libéra- To perform an administration with liberation

tion programmée par application locale d'un médicament, on connatt divers procédés, tels que celui selon lequel des capsules contenant un médicament sont enfoncées autour d' une partie atteinte, un procédé dans lequel on façonne un médicament en comprimés ou en implants avec un excipient tion programmed by local application of a drug, connatt various methods, such as that according to which capsules containing a medicament are pressed around a diseased part, a method in which a medicament is shaped into tablets or implants with an excipient

tel qu'une résine, si nécessaire, puis on les enfouit au- such as a resin, if necessary, then the buried au

tour d'une partie atteinte, un procédé dans lequel on trai- turn of a diseased part, a method in which trai-

te un médicament avec un agent formant une capsule selon un procédé connu en soi, et on injecte les micro-capsules contenant le médicament, ainsi obtenues, dans un muscle ou un vaisseau sanguin au voisinage d'une partie atteinte, pour que les capsules demeurent dans les capillaires au you a drug with an agent forming a capsule by a method known per se, and injected microcapsules containing the drug, thus obtained, in a muscle or a blood vessel in the vicinity of an affected part, so that the capsules remain in capillaries

voisinage de la partie atteinte, afin de permettre au mé- vicinity of the affected area, to allow the Me-

dicament d'exsuder des capsules. medicinal product to exude capsules.

Cependant, l'incorporation autour d'une partie However, incorporation around part

atteinte nécessite une opération chirurgicale et les par- damage requires surgery and par-

ties, dans lesquelles on peut enfouir un médicament, sont ties, in which one can bury a medicament are

limitées. limited. Lorsque l'on rend fluides des poudres ou des im- When fluids makes powders or im-

plants moulés par emploi d'un excipient et qu'on les injec- Molded plants by use of a vehicle and that the injections

te directement dans l'organisme au moyen par exemple d'un injecteur, il est difficile de les enfouir profondément dans la partie atteinte bien qu'une opération chirurgicale ne soit pas nécessaire. you directly into the body through such an injector, it is difficult to bury deep into the affected area a good surgery is not necessary. Un défaut capital, signalé, du A capital defect, reported the

procédé utilisant des micro-capsules, est que ces capsu- method using microcapsules, is that these capsular

les, qui séjournent dans un vaisseau sanguin, inhibent inévitablement la circulation sanguine, ce qui provoque une nécrose du voisinage. them, staying in a blood vessel, inevitably inhibit blood circulation, which causes necrosis of the neighborhood. Des défauts communs aux deux pro- cédés sont la persistance dans l'organisme de la matière Common defects to both pro- sold are persistent in the body of matter

formant les capsules ou de la matière polymère de fixation. forming capsules or polymeric material fixation.

La matière de poids moléculaire élevé, qui demeure dans 1' The material of high molecular weight, which remains in 1 '

organisme pendant un temps prolongé, exerce certaines in- organization for a long time, has some in-

fluences sur l'organisme vivant. fluence on the living organism.

Après avoir beaucoup étudié de nouveaux procédés d'administration de médicament, la demanderesse a conçu After much study of new drug delivery methods, the Applicant has designed

la présente invention. the present invention.

On entend ici par "matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant" une matière de Here, the term "material of high molecular weight absorbable by a living organism" a matter of

poids moléculaire élevé, qui est décomposée dans les condi- high molecular weight, which is decomposed under the conditions

tions qui règnent dans un organisme vivant, par exemple sous l'effet des enzymes, de la température corporelle ou d'une combinaison des nombreux autres facteurs entrant en jeu dans l'organisme, en métabolites qui sont sans nocivité tions prevailing in a living organism, for example under the effect of enzymes, body temperature or a combination of many other factors involved in the body into metabolites which have no harmfulness

pour l'organisme vivant et qui sont absorbés dans l'organis- for the living body and are absorbed in the organis-

me vivant ou excrétés par cet organisme par des fonctions me alive or excreted by this organization by functions

qui lui sont particulières. which are peculiar. Ces matières de poids moléculai- These materials moléculai- weight

re élevé peuvent être synthétisées chimiquement ou être ob- high re may be chemically synthesized or be ob-

tenues à partir de matières présentes dans les organismes held from materials present in organisms

vivants ou être une combinaison de telles matières. living or a combination of such materials.

Comme matières de poids moléculaire élevé, syn- As materials of high molecular weight, syn-

thétisées chimiquement, on peut citer par exemple l'acide polyglycolique, l'acide polylactique, un copolymère d'acide thétisées chemically, one can quote for example polyglycolic acid, polylactic acid, a copolymer of

glycolique et d'acide lactique et des compositions les con- glycolic acid and lactic acid and compositions con-

tenant, ainsi que des cyanoacrylates de polyalkyle. holding, as well as polyalkyl cyanoacrylates. Comme As

matières présentes dans les organismes vivants, on peut ci- substances present in living organisms, can be below

ter par exemple le collagène soluble et la cellulose oxy- ter for example soluble collagen and cellulose oxy-

dée. being supplied. On peut également les utiliser sous forme d'un de leurs mélanges. It can also be used as a mixture thereof. Cependant, les matières de poids moléculaire élevé, However, high molecular weight materials,

qui sont synthétisées totalement, chimiquement, absorba- which are synthesized completely chemically absorbable

bles par un organisme vivant, sont souhaitables pour ble by a living organism, is desirable for

le façonnage en tiges que l'on peut enfoncer dans un or- shaping rods that can be inserted in an or-

ganisme vivant pour atteindre le but caractéristique de l'invention. ganisme alive to reach the characteristic object of the invention. Des matières particulièrement préférées sont les polyesters aliphatiques. Particularly preferred materials are aliphatic polyesters. Il est bien connu que ces esters sont absorbés par les organismes vivants sous une forme It is well known that these esters are absorbed by living organisms in a form

dénuée de nocivité ou sont excrétés. devoid of harmful or are excreted. L'acide polyglycoli- The polyglycoli- acid

que et l'acide polylactique ont une résistance élevée à la compression et par conséquent, même lorsqu'on les moule en tiges en forme d'aiguille, ils conservent une résistance and that the polylactic acid has a high compressive strength and therefore, even when the mold needle-shaped rods, they retain a resistor

mécanique suffisante pour être enfoncés dans l'organisme. sufficient mechanical to be driven into the body.

On peut obtenir des tiges ayant une résistance à la com- Obtainable rods having resistance to com-

pression suffisante, pour être enfoncées dans un organis- sufficient pressure to be driven into a organis-

me vivant, à partir d'un copolymère d'acide glycolique/aci- me alive, from a copolymer of glycolic acid / ACI-

de lactique, en choisissant le rapport de l'acide glycoli- of lactic acid, by choosing the ratio of acid glycolic

que à l'acide lactique dans le copolymère en fonction de la taille des tiges. that lactic acid in the copolymer depending on the size of the rods. La teneur en acide glycolique des homopolymères et copolymères d'acide glycolique est de préférence de 100 à 80% en poids. The glycolic acid content of homopolymers and copolymers of glycolic acid is preferably from 100 to 80% by weight. Dans les homopolymères In homopolymers

et copolymères d'acide lactique, la teneur en acide lacti- and copolymers of lactic acid, the acid content lacti-

que est de préférence de 100 à 90%, en poids. that is preferably from 100 to 90% by weight. Comme acides polyglycoliques on peut utiliser ceux qui présentent un As polyglycolic acid can be used those having a

faible degré de polymérisation et une viscosité intrinsè- low degree of polymerization and an intrinsic viscosity

que d'environ 0,2 (déterminée dans une solution constituée de 7 parties en poids de trichlorophénol et 10 parties en poids de phénol à 30 C). than about 0.2 (determined in a solution consisting of 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C). En ce qui concerne l'opération de moulage, on préfère ceux dont la viscosité intrinsèque est d'au plus 0,9. As regards the molding process, preferred are those having an intrinsic viscosity is not more than 0.9. Sous la forme de tiges, les homopolymères et copolymères d'acide lactique ont de préférence un degré In the form of rods, homopolymers and copolymers of lactic acid have preferably a degree

de cristallinité d'au moins 30%. of crystallinity of at least 30%.

Les médicaments que l'on utilise suivant l'in- The drugs which are used according to the in-

vention sont de préférence ceux que l'on peut appliquer directement aux parties entourant la partie atteinte, tels que des carcinostatiques, des hormones, l'insuline, des vention are preferably those which can be applied directly to areas surrounding the affected area, such as carcinostatic, hormones, insulin,

analgésiques locaux et des antibiotiques. local analgesics and antibiotics.

Les carcinostatiques, utilisés dans l'invention, comprennent des antimétabolites tels que le 5-FU, le THFU et la cytarabine, des agents d'alkylation comme la carmus- The carcinostatic used in the invention include antimetabolites such as 5-FU, THFU and cytarabine, alkylating agents such as carmus-

tine et la nimustine (nidran), et des antibiotiques anti- tine and nimustine (nidran), antibiotics and anti-

cancéreux tels que la mitomycine, la carzinophiline, l'a- cancer such as mitomycin, carzinophiline, a-

driamycine et la bléomycine. driamycine and bleomycin.

Comme autres domaines médicaux, dans lesquels on peut utiliser les tiges suivant l'invention, on peut As other medical fields, in which the rods can be used according to the invention can be

citer l'anesthésie locale et la radiologie. include local anesthesia and radiology. Les anesthé- the anesthetized

siques et les milieux de contraste, utilisés dans ce cas, entrent également dans le cadre de l'invention, De plus, on peut employer d'autres médicaments dans l'invention, Siques and contrast media used in this case, are also within the scope of the invention, In addition, we can use other drugs in the invention,

sans aucune limitation particulière. without any particular limitation.

Le rapport de la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant, au médicament, The report of the material of high molecular weight absorbable by a living organism, the drug,

dans la composition moulée selon l'invention, est de pré- in the molded composition of the invention is to pre-

férence de 30 à 99 parties en poids pour 70 à 1 parties ference from 30 to 99 parts by weight per 70 to 1 parts

en poids. in weight. Le rapport est déterminé selon la vitesse re- The ratio is determined depending on the speed re-

quise de libération de l'ingrédient actif, selon la dose, quise release of the active ingredient, depending on the dose,

la période, la taille et la concentration de la composi- the period, the size and concentration of the composition

tion moulée de l'invention, et également selon l'objectif molded tion of the invention, and also depending on the objective

de l'administration. administration.

L'invention concerne un médicament carcinostati- A drug carcinostati-

que moulé, à libération programmée, qui comprend 1 à 70% as molded, programmed-release, which comprises 1 to 70%

en poids, par rapport à un polyester aliphatique absorba- by weight, with respect to an aliphatic polyester absorbable

ble par un organisme vivant, d'un agent carcinostatique et que l'on peut enfoncer dans une partie atteinte d'un ble by a living organism, a carcinostatic agent and that can sink into a diseased part of a

cancer. Cancer. Pour obtenir le médicament carcinostatique façon- For the drug carcinostatic way-

né en tige à libération programmée, pouvant être enfoncé directement dans l'organisme, on choisit comme matière born in programmed-release rod can be inserted directly into the body, is chosen as material

de poids moléculaireélevé, fixant le médicament, un poly- moléculaireélevé weight of fixing the medicament, poly

ester aliphatique dépourvu de nocivité vis-à-vis de l'or- aliphatic ester devoid of harmfulness vis-à-vis the or-

ganisme vivant, -décomposé et absorbé par l'organisme vi- living ganisme, -décomposé and absorbed by the body vi-

vant et ayant d'excellentes propriétés physiques, en par- efore and having excellent physical properties, in par-

ticulier une résistance à la compression élevée et on ticular high compressive strength and

choisit également de façon spécifique la teneur en médi- also chooses specifically the content of medi-

cament du produit moulé. CAMENT the molded product.

Pour obtenir le médicament façonné en tige que l'on peut pratiquement enfoncer dans la chair ou dans un organe d'un organisme vivant sans avoir à employer aucun poussoir, selon l'invention, les tiges cylindriques de diamètre d'environ 1,5 à 2 mm doivent avoir une résistance à la compression de préférence au moins égale à 200 g To obtain the drug shaped rod which can substantially depress in the flesh or in an organ of a living organism without having to use any push-button according to the invention, the cylindrical rods of diameter from about 1.5 to 2 mm must have a compressive strength of preferably at least 200 g

lorsque leur longueur est de 1 cm. when their length is 1 cm.

L'invention est caractérisée par le fait que The invention is characterized in that

l'on moule en tiges, pouvant être enfoncées dans l'orga- is molded into rods which can be pushed into the organic

nisme, un mélange de la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par l'organisme vivant, et du produit actif. nism, a mixture of the material of high molecular weight absorbed by the living body, and the active product. On entend par "tiges que l'on peut pratiquement enfoncer dans un organisme vivant", des tiges, y compris les tiges en forme d'aiguille, de diamètre d'au plus environ 2 mm et The term "rods which can substantially depress in a living body", rods, including stem needle-shaped, with a diameter of at most about 2 mm and

des tiges obtenues par découpage d'une plaque moulée d'é- rods obtained by cutting a molded plate of E-

paisseur donnée en tiges de largeur appropriée d'au plus environ 5 mm, selon la largeur de la partie atteinte, dans laquelle on doit les insérer. thickness given rods of appropriate width of at most about 5 mm, depending on the width of the affected part, wherein one has to insert them. On préfère que les tiges It is preferred that the rods

aient la forme d'une aiguille. have the form of a needle. Si nécessaire, on peut ap- If necessary, we can ap-

pointer une extrémité de chaque tige pour pouvoir l'enfon- point one end of each rod to power the cavity on

cer dans une partie atteinte ou à son voisinage, directe- cer in an affected area or its vicinity directly

ment au au moyen d'un poussoir ou similaire, comme on le fait pour l'acupuncture et l'application des moxas. lies in using a button or similar, as is the case for acupuncture and application of moxa. Pour préparer un produit moulé en forme d'aiguille de 2 mm de diamètre au maximum, il est souhaitable de choisir, comme To prepare a molded product in needle form of 2 mm in maximum diameter, it is desirable to select, as

matière de poids moléculaire élevé, un acide polyglycoli- material of high molecular weight, an acid polyglycoli-

que ayant une résistance à la compression assez élevée. that with the relatively high compressive strength.

Selon la période, pendant laquelle le produit actif doit Depending on the time during which the active ingredient is

être libéré progressivement et selon la quantité de pro- be released gradually and depending on the amount of pro-

duit actif, on peut utiliser une combinaison de tiges de diamètres et de longueurs différents, ou bien découper en Duit active, one can use a combination of rod diameters and different lengths, or cut into

tiges des plaques d'épaisseurs et de longueurs différen- stems of plates of thicknesses and lengths differential

tes, choisies. your chosen.

La longueur des tiges varie selon la partie at- The stems of length varies depending on the part at-

teinte, dans laquelle elles sont destinées à ètre enfon- hue, in which they are to be enfon-

cées. Cees. Les tiges, destinées à être enfoncées dans des or- ganes, ont des longueurs comprises entre environ 1 cm et Stems, for shooting in Ganes or- have lengths between about 1 cm and

environ 5 cm (tiges en forme de cure-dent). about 5 cm (toothpick-shaped rods).

On peut obtenir les médicaments moulés de l'in- molded drug can be obtained in-

vention selon divers procédés courants de moulage des ma- tion according to various conventional methods of molding ma-

tières de poids moléculaire élevé. ts of high molecular weight. On choisit de façon We choose how to

appropriée le procédé selon l'objectif pour former des ti- suitably the method according to the objective to form ti-

ges ou des plaques. ges or plates. Par exemple on applique le filage à chaud ou le moulage par compression, par injection, par transfert, par coulée ou par frittage. For example hot spinning is applied or compression molding, by injection, by transfer, by casting or sintering. Le produit actif est mélangé avec la matière de poids moléculaire élevé, absorbable, par fusion, à une température inférieure à la température de décomposition du produit actif, ou bien The active product is mixed with the material of high molecular weight absorbable by melting at a temperature lower than the decomposition temperature of the active substance, or

en solution dans un solvant, après quoi le mélange est mou- in solution in a solvent, after which the mixture is move-

lé. the. Si l'on peut utiliser, pour la production du médica- If we can use for the production of medicaments

ment moulé, un monomère de poids moléculaire élevé, faci- ment molded, a high molecular weight monomer, facili-

lement polymérisable en la matière de poids moléculaire LEMENT polymerizable material in the molecular weight

élevé, absorbable, on mélange le monomère de poids molé- high absorbable mixing the weight of monomer mole-

culaire élevé avec le produit actif, puis on introduit le mélange dans un moule, pour effectuer la polymérisation par un procédé approprié d'amorçage de la polymérisation de façon à obtenir le médicament moulé, désiré. high cular with the active product, then the mixture is introduced into a mold to carry out polymerization by a suitable method of initiating the polymerization so as to obtain the molded drug desired. Cependant, However,

le procédé, dans lequel on emploie un solvant dans le sta- the method wherein a solvent is employed in the sta-

de de moulage, ou le procédé, dans lequel on polymérise of casting, or the method wherein polymerizing

un monomère pour obtenir un produit moulé, ne sont pas pré- a monomer to obtain a molded product are not pre-

férés, car l'élimination du solvant du médicament moulé ou ferred because removal of the molded drug solvent or

l'élimination du monomère n'ayant pas réagi est difficile. removal of unreacted monomer is difficult.

Pour répartir uniformément le produit actif dans la base de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme To evenly distribute the active ingredient in the base of high molecular weight absorbable by a body

vivant, il est souhaitable de mélanger de façon homogène- living, it is desirable to mix between homogeneous way

le produit actif en poudre avec la base en poudre, avant active substance powder with the base powder before

la fusion par chauffage. melting by heating.

Le médicament, ainsi moulé en tiges, contient la matière de poids moléculaire élevé, de résistance à The drug and molded into rods, contains the material of high molecular weight, resistance to

la compression relativement élevée, et il n'est pas tou- the relatively high compression, and it is not always

jours nécessaire d'utiliser un poussoir, tel qu'un injec- days necessary to use a button, such as injections

teur, ou une opération chirurgicale pour effectuer l'en- tor, or surgery to perform in-

foncement. darkening. Les tiges peuvent être appliquées à une partie The stems can be applied to a portion

atteinte d'un malade de façon précise et facile pratique- achievement of a patient accurately and easily virtually

ment, sans provoquer de saignement. ment without causing bleeding. Par conséquent, l'in- Therefore, the in-

grédient actif à une concentration élevée agit sur la par- active ingredient at a high concentration is on the par-

tie atteinte uniquement dans une zone limitée. tie reached only in a limited area. En parti- In part-

culier dans le cas o une opération chirurgicale est im- ticular in cases where surgery is im-

possible pour le traitement de cancers d'organes tels que le foie, le médicament en forme de tige de l'invention peut être enfoncé pour effectuer le traitement. possible for the treatment of organ cancers such as liver, drug-shaped rod of the invention can be pressed to perform the processing. Si une petite quantité de milieu de contraste radiologique est If a small amount of X-ray contrast medium is

incorporée au médicament, en plus d'un produit carcinosta- incorporated drug, in addition to a product carcinosta-

tique ou similaire, on peut confirmer le site d'enfonce- tick or similar, we can confirm the site of enfonce-

ment par radiographie, lors de l'administration. ment radiographically during the administration. De plus, Furthermore,

on peut maintenir ou ajuster la dose dans une partie at- can maintain or adjust the dose in a portion at-

teinte, profonde, par détermination préalable de la teneur hue, deep, by prior determination of the content

et de la concentration dans la tige du produit actif à li- and concentration in the rod of the active product li-

bérer progressivement, car le médicament de l'invention est constitué de tiges uniformes, ayant une teneur donnée Berer gradually as the drug of the invention consists of uniform rods, having a given content

en produit actif. active product.

L'invention est illustrée par les exemples non The invention is illustrated by the examples not

limitatifs suivants. following limiting.

EXEMPLE 1 EXAMPLE 1

On mélange de façon homogène 100 parties en poids d'un polymère (50/50) d'acide glycolique et d'acide Is homogeneously mixing 100 parts by weight of a polymer (50/50) of glycolic acid and acid

lactique, passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de mail- lactic, passing 0.25 mm sieve opening mail-

le, avec 50 parties en poids de fluoro-5 uracile (produit de Mitsui Seiyaku Co.) finement pulvérisé pour obtenir une composition. the, with 50 parts by weight of 5-fluorouracil (product of Mitsui Seiyaku Co.) finely pulverized to obtain a composition. On moule la composition en tiges de 1 mm the composition was molded into rods of 1 mm

de diamètre, au moyen d'un consistomètre de type Koka (pro- in diameter, using a Koka type of consistometer (pro-

duit de Shimazu Seisakusho) à180 C. Duit Shimazu Seisakusho) A180 C.

Le produit moulé d'une longueur de 1 cm a une résistance The molded product having a length of 1 cm has a resistance

à la compression dans la direction longitudinale de 320 g. compression in the longitudinal direction of 320 g.

EXEMPLE 2 EXAMPLE 2

On dissout dans 1000 parties en poids d'acétone, Is dissolved in 1000 parts by weight of acetone,

parties de polycyanoacrylate d'éthyle obtenu par poly- parts of ethyl polycyanoacrylate obtained by poly-

mérisation de cyanoacrylate d'éthyle monom're, commercia- merization of monom're ethyl cyanoacrylate, marketed

lisé comme adhésif pour les opérations chirurgicales, par read as adhesive for surgical operations,

coulée dans une boite de Pétri. cast in a Petri dish. On disperse dans la solu- Is dispersed in the solution

tion 50 parties en poids de fluoro-5 uracile finement bro- tion 50 parts by weight of 5-fluorouracil finely bro-

yé, et on coule l'ensemble dans une boite de Pétri pour ye, and the whole is poured into a Petri dish for

obtenir une plaque. obtain a plate.

On sèche la plaque à 100 C sous vide, pendant 24 heures, pour en chasser totalement l'acétone. The plate was dried at 100 C under vacuum for 24 hours to completely remove acetone. On découpe en tiges la plaque ainsi obtenue, épaisse de 0,1 mm. rods are cut the plate thus obtained, thickness of 0.1 mm. Les tiges ont une résistance à la compression, déterminée comme dans 1' The stems have a compressive strength, determined as in 1 '

exemple 1, de 270 g. Example 1 270 g.

EXEMPLE 3 Example 3

On mélange 100 parties en poids d'acide poly- 100 parts was mixed by weight of acid poly-

glycolique (ayant une viscosité intrinsèque de 0,3 dans glycol (having an intrinsic viscosity of 0.3 in

une solution mixte de 7 parties en poids de trichlorophé- a mixed solution of 7 parts by weight of trichlorophé-

nol) et de 10 parties en poids de phénol à 30 C), passant au tamis de 0, 25 mm d'ouverture de maille, avec 30 parties en poids de fluoro-5 uracile en poudre fine, dans un bain nol) and 10 parts by weight of phenol at 30 ° C) passing through a sieve of 0, 25 mm mesh size with 30 parts by weight of 5-fluorouracil to a fine powder in a bath

à température constante de 210 C, pour obtenir une solu- constant temperature of 210 C to obtain a solution

tion. tion. On prépare des tiges de 1 mm de diamètre à partir Are prepared rods 1 mm in diameter from

de la solution selon la méthode de tirage de cristal. of the solution according to the crystal pulling method.

Les tiges ont une résistance à la compression dans la di- The stems have a compressive strength in the di-

rection longitudinale de 750 g/cm. longitudinal erection of 750 g / cm.

EXEMPLE 4 EXAMPLE 4

parties de cyanoacrylate d'éthyle monomère sont mélangées avec 30 parties de fluoro-5 uracile. parts of ethyl cyanoacrylate monomer are mixed with 30 parts of 5-fluorouracil. On coule le mélange dans une botte de Pétri en verre à la température ordinaire, pour faire une plaque épaisse de The mixture was poured in a bundle of glass petri dishes at room temperature, to make a thick plate

1 mm, constituée de polycyanoacrylate d'éthyle et de fluo- 1 mm, consisting of ethyl polycyanoacrylate and fluo-

ro-5 uracile. ro-5-uracil. On découpe la plaque en tiges de 1 mm de diamètre. The plate was cut into rods of 1 mm diameter. Ces tiges ont une résistance à la compression These rods have the compressive strength

dans la direction longitudinale de 640 g. in the longitudinal direction of 640 g.

EXEMPLE 5 EXAMPLE 5

On mélange 30 parties en poids d'acide polygly- Mixing 30 parts by weight of acid polyglycol

colique (le même que celui de l'exemple 3) avec 70 par- colic (the same as that of Example 3) with 70 par-

ties en poids d'un copolymère d'acide glycolique et d'a- ties by weight of a glycolic acid copolymer and a-

cide lactique (50/50; même que dans l'exemple 1). lactic cide (50/50; as in Example 1). On dissout le mélange dans une solution de résine dans le chloroforme. The mixture was dissolved in a resin solution in chloroform. On ajoute un produit chimique indiqué dans le tableau 1 à la solution obtenue et on coule l'ensemble dans un moule en forme d'aiguille. Is added a chemical indicated in Table 1 to the solution obtained and the poured together in a needle-shaped mold. On vaporise le solvant pour obtenir un produit moulé en forme d'aiguille ayant un diamètre de 2 mm. Vaporizing the solvent to obtain a molded product in needle form having a diameter of 2 mm. La résistance à la compression dans la direction longitudinale (longueur 1 cm) figure dans The compressive strength in the longitudinal direction (length 1 cm) in figure

le tableau 1. Table 1.

TABLEAU 1 TABLE 1

Ingrédient actif Quantité pour un Résistance à la poids total de compression du mg produit moulé (Tétrahydrofuryl-2)-l fluoro-5 uracile 15 mg 740 g (carcinostatique) Mitomycine C 15 mg 750 g (carcinostatique) Ilosone 20 mg 250 g (carcinostatique) Active ingredient Quantity for Resistance to the total weight of the compression molded product mg (tetrahydrofuryl-2) -l 5-fluorouracil 15 mg 740 g (carcinostatic) Mitomycin C 15 mg 750 g (carcinostatic) Ilosone 20 mg 250 g (carcinostatic )

EXEMPLE 6 EXAMPLE 6

parties en poids d'acide polyglycolique (a- parts by weight of polyglycolic acid (a-

yant une viscosité intrinsèque de 0,3 dans une solution aving an intrinsic viscosity of 0.3 in a solution

mixte de 7 parties en poids de trichlorophénol et 10 par- mixed 7 parts by weight of trichlorophenol and 10 par-

ties en poids de phénol à 300C), passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille, sont mélangés de façon homogène, avec 30 parties en poids de fluoro-5 uracile en poudre fine. ties by weight of phenol to 300C), passing through a sieve of 0.25 mm mesh size, mixed homogeneously with 30 parts by weight of 5-fluorouracil to a fine powder. On maintient le mélange dans un bain à température constante de 210 C pour former une solution. The mixture was kept in a constant temperature bath of 210 C to form a solution. On prépare des tiges de 1 mm de diamètre à partir de la solution, par rods were prepared of 1 mm in diameter from the solution,

la méthode de tirage de cristal. the crystal pulling method.

Ces tiges, longues de 1 cm, ont une résistance à la com- These rods, 1 cm long, have a resistance to com-

pression dans la direction longitudinale de 750 g. pressure in the longitudinal direction of 750 g.

EXEMPLE 7 EXAMPLE 7

On mélange de façon homogène 100 parties en poids d'un copolymire de 8C% d'acide glycolique avec 20% d'acide lactique, passant au tamis de 0,25 mm d'ouverture de maille, avec 50 parties en poids de mitomycine (produit homogeneously mixing 100 parts by weight of a copolymire 8C% glycolic acid with 20% lactic acid passing through the sieve of 0.25 mm mesh size with 50 parts by weight of mitomycin ( product

de Sankyo Co.) finement broyée. Sankyo Co.) finely ground. On moule le mélange en ti- The mixture is molded in ti-

ges de 1 mm de diamètre au moyen d'un consistomètre de ges of 1 mm diameter by means of a consistometer

type Koka (produit de Shimazu Seisakusho) à 1800C. Koka type (product of Shimazu Seisakusho) at 1800C.

La résistance à la compression dans la direction longitu- the compressive strength in the direction longitu-

dinale de tiges longues de 1 cm est de 380 g. Dinale long stems 1 cm is 380 g.

Essai 1 test 1

On examine l'effet de libération programmée des tiges con- We examine the scheduled release effect stems con-

tenant du fluoro-5 uracile, préparées avec de l'acide poly- holder 5-fluorouracil, prepared with poly-

glycolique dans l'exemple 6. glycolic in Example 6.

Pour cela on enfonce complètement dans le foie d'un rat de poids corporel 385 g,de 100 jours d'âge, une aiguille de médicament longue de 1 cm et d'un diamètre de 2 mm (poids total: 50 mg; teneur en fluoro-5 uracile: 16, 5 mg). For this, completely sinks into the liver of a rat body weight 385 g, 100 days of age, a long drug needle of 1 cm and a diameter of 2 mm (total weight: 50 mg; content 5-fluorouracil: 16, 5 mg). Les variations de la quantité de fluoro-5 uracile demeurant dans la base de polymère sont examinées pour déterminer Changes in the amount of 5-fluorouracil within the polymer base are examined to determine

le taux d'exsudation du fluoro-5 uracile. the rate of exudation of 5-fluorouracil.

Les résultats figurent dans le tableau 2. The results are shown in Table 2.

TABLEAU 2 TABLE 2

Temps (jours) Quantité restante Taux (%) de fluoro-5 uracile (mg)- Time (days) Quantity Remaining rate (%) of 5-fluorouracil (mg) -

1 10,73 65 1 10.73 65

3 6,11 37 3 6.11 37

3,79 23 23 3.79

7 1,82 11 7 1.82 11

11 0.49 3 11 0.49 3

0 0 0 0

On voit donc que le fluoro-5 uracile a été libéré progres- This shows that the 5-fluorouracil was released progressive

sivement en 15 jours. sively in 15 days.

La concentration en fluoro-5 uracile du sérum du rat a une valeur faible de 0,2-0,021g/g pendant les 7 jours suivant l'enfouissement de l'aiguille. The 5-fluorouracil concentration in the rat serum has a low value of 0,2-0,021g / g during 7 days after burying the needle. On suppose que l'ingrédient actif à concentration élevée n'agit que sur la partie atteinte et son voisinage sans provoquer aucun It is assumed that the high concentration active ingredient acts only on the affected area and its vicinity without causing any

effet secondaire. side effect.

Essai 2 test 2

On implante des cellules du sarcome de Yoshida dans l'ab- Are implanted Yoshida Sarcoma cells in the ab-

domen de deux rats pesant respectivement 296 et 340 g. domen two rats weighing 296 and 340 g respectively.

Deux semaines après, on enfonce dans le corps de chaque rat une tige contenant du fluoro-5 uracile (longueur 1 cm, diamètre 1,5 mm; poids total 20 mg et teneur en Two weeks later, is driven into the body of each rat a rod containing 5-fluorouracil (length 1 cm, diameter 1.5 mm, total weight 20 mg and content

fluoro-5 uracile 6,0 mg) obtenue par emploi d'acide poly- 5-fluorouracil 6.0 mg) obtained by acid employment poly-

glycolique dans l'exemple 6, et on observe l'évolution du sarcome. Glycolic in Example 6, and we observe the evolution of sarcoma.

Les résultats figurent dans le tableau 3. The results are shown in Table 3.

TABLEAU 3 TABLE 3

Les valeurs entre parenthèses sont les diamètres du sar- Values ​​in parentheses are the diameters of sar-

come. come.

On voit que la maladie a été totalement guérie 13 jours We see that the disease has been completely cured 13 days

après l'administration du médicament moulé suivant l'in- after administration of the medicament according molded in-

ventiono Rat poids du rat Changeents a rès 1' dministration no avant l'admi- 4 8 l 13 20 nistration jours jours jours jours jours 296 g 303 315 330 332 360 II (15xlSmm) (18x14)(14xlO) (6x6) (0) (0) 340 g 340 359 364 376 402 (12x22mm) j(15x15)(14x14)(llxll)(6x6 (0) ventiono weight Rat rat Changeents Res 1 'dministration No. 4 before adminis- tration 8 l 13 20 days days days days days 296 g 303 315 330 332 360 II (15xlSmm) (18x14) (14xlO) (6x6) (0 ) (0) g 340 340 359 364 376 402 (12x22mm) j (15x15) (14x14) (llxll) (6x6 (0)

Claims (6)

  1. Revendications claims
    I. Médicament moulé, constitué par un mélange d'une I. molded Medicament, consisting of a mixture of
    matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un or- material of high molecular weight, absorbable by an or-
    ganisme vivant, et un produit thérapeutiquement açtif, ca- ganisme living, and a therapeutically active products, ca-
    ractérisé en ce qu'il est moulé en tiges susceptibles d'4- terized in that it is molded stems may 4-
    tre enfoncées dans la chair/u dans un organe de l'organis- be thrust into the flesh / u in an organ of organis-
    me vivant. me alive.
  2. 2. Médicament moulé, selon la revendication 1, carac- 2. Molded Medicament according to claim 1, charac-
    térisé en ce que la matière de poids moléculaire élevé, absorbable par un organisme vivant, est constitué par de terized in that the material of high molecular weight absorbable by a living organism, consists of
    l'acide polyglycolique, de l'acide polylactique, un copo- polyglycolic acid, polylactic acid, a copolymerized
    lymère de l'acide glycolique avec l'acide lactique ou/et lymère of glycolic acid with lactic acid and / or
    des polycyanoacrylates d'alkyle. alkyl polycyanoacrylates.
  3. 3. Médicament selon la revendication 1 ou 2, carac- 3. Medicament according to Claim 1 or 2, charac-
    térisé en ce que le produit actif est un produit utilisa- ized in that the active product is a product utilisa-
    ble à l'administration locale dans une partie atteinte. ble to the local administration in an affected area.
  4. 4. Médicament selon une des revendications 1 à 3, 4. Medicament according to one of claims 1 to 3,
    caractérisé en ce que le produit actif est un carcinosta- characterized in that the active product is a carcinosta-
    tique. tick.
  5. 5. Médicament selon une des revendications 1 à 4, ca- 5. Medicament according to one of claims 1 to 4, ca-
    ractérisé en ce que la tige a une résistance à la compres- terized in that the shaft has a resistance to the compressive
    sion d'au moins 200 g pour un diamètre de 1,5-2 mm et une longueur de 1 cmo sion of at least 200 g for a diameter of 1.5-2 mm and a length of 1 cmo
  6. 6. Carcinostatique moulé à libération programmée, se- 6. carcinostatic molded programmed release, se-
    lon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé lon any one of claims 1 to 5, characterized
    en ce qu'il contient 1 à 70% en poids d'agent carcinosta- in that it contains 1 to 70% by weight of agent carcinosta-
    tique, par rapport à un polyester aliphatique, notamment acide polyglycolique, acide polylactique ou un copolymère d'acide glycolique et d'acide lactique, et en ce qu'il est moulé en tiges destinées à être enfoncées dans une tick, with respect to an aliphatic polyester, including polyglycolic acid, polylactic acid or a copolymer of glycolic acid and lactic acid, and in that it is molded into rods intended to be driven into a
    partie atteinte de l'organisme. affected part of the body.
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