FI70025B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2,3-dioxo-1-piperazinylkarboxamido)cefalosporinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2,3-dioxo-1-piperazinylkarboxamido)cefalosporinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI70025B FI70025B FI801963A FI801963A FI70025B FI 70025 B FI70025 B FI 70025B FI 801963 A FI801963 A FI 801963A FI 801963 A FI801963 A FI 801963A FI 70025 B FI70025 B FI 70025B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- dioxo
- conh
- eller
- formula
- Prior art date
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
rB1 KUULUTUSJULKAISU πλλλγ
Wpfa lBJ utlAggningsskrift /uu.c.j 2¾¾ c ,4ς. P;te· : * i i-ySruv; tty
(45) p:.:.ter.t :::2.1--0l~t 12 29 19CG
(51) Kv.lk.*/lnt.Ci.4 C 07 D 501/26, 501/36 (21) Patenttihakemus — Patentansökning 801963 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag l8.06.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 20.07.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 18.06.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkalsun pvm.— 3Ί 01 .86
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 23.07.77 02.02.78, i3.O6.78 Japani-Japan(JP) 88733/77, 9869/78, 70*+17/78 (71) Toyama Chemical Co., Ltd., 2-5, 3_chome, Nishishinjuku , Shinjuku-ku,
Tokyo 160, Japani-Japan(JP) (72) Isamu Saikawa, Toyama-shi, Shuntaro Takano, Toyama-shi,
Hiroyuki Imaizumi, Toyama-shi, Isamu Takakura, Toyama-shi,
Hirokazu Ochiai, Toyama-shi, Takashi Yasuda, Toyama-shi,
Hideo Taki, Toyama-shi, Masaru Tai, Toyama-shi,
Yutaka Kodama , Toyama-shi, Japani-Japan(jP) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-/2,3-diokso-1-piperatsi-nyy 1 ikä rboksami do_/kefa 1 ospor i i n i johdanna i s ten valmi stami seksi -Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 7“/2,3-dioxo--1-p i peraz i ny 1 ka rboxam i do/cefa1ospor inder i vat (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 78229** “
Avdelad frän ansökan 78229*+
Keksintö koskee menetelmää uusien kefalosporiinien valmistamiseksi. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat FI-patenttihakemuksessa 782294 kuvattujen 7 <Λ -metoksikefalosporiinien valmistuksessa käytettäviä välituotteita ja näille yhdisteille on luonteenomaista niiden laaja antibakteerinen vaikutusalue grampositiivisia ja negatiivisia bakteereja vastaan, etenkin niiden erinomainen antibakteerinen vaikutus Pseudomonas aeruginosa-, Klebsiella pneumoniae- ja Proteus-lajeja vastaan, jotka tunnetaan kliinisesti vakavien infektiotautien aiheuttajina, sekä niiden stabiilisuus bakteerien tuottamaan /??-laktamaasiin nähden. Ne ovat siksi hvyin käyttökelpoisia välituotteina ja useiden infektiosairauksien hoidossa.
2 70025 Tämä keksintö kohdistuu uusien kefalosporiinien valmistukseen, jotka molekyylissään sisältävät 2,3-diokso-1-piperatsiinikarbonyyli-amidoryhmän ja ryhmän B (B-määritellään alempana).
Keksinnön mukaisesti valmistettava yhdiste on kefalosporiini, jonka yleinen kaava on V/
A-N N-CONH-CH-CONH—S 'N
\-/ i 2 (I)
COOK
2 jossa R on asetoksi-, 5-C -alkyylitiadiatsolyylitio- tai 5-C. - 1-4 alkyyli tai karbamoyyli-C1_4~alkyyli)tetratsolyylitio; A on C 4~ alkyyli ja B on N-n HN-- !| —|- tai sen tautomeeri --- 4 5 jossa R on amino- tai suojattu aminoryhmä ja R on imino- tai suojattu iminoryhmä; ja sen suolat.
FI-patentista 63 760 tunnetaan bakteerinvastainen kefalospo- riinijohdannainen, jonka kaava on
O O
M * 5\—/ I i li ^|T COOH CHj
OH
ja josta keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet (I) eroavat substituentin B puolesta 3 70025
Termi "alkyyli" tässä käytettynä merkitsee suoraketjuista tai haarautuvaa alkyvliä, jossa on 1-14 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, propyyliä, isopropyyliä, butyyliä, pentyyliä, heksyy-liä, heptyyliä, oktyyliä, dodekyyliä tai niiden kaltaista; 2-(substituoitu)-aminotiatsolyyliryhmä B esiintyy tautomeeri-sinä muotoina, jotka ovat tasapainossa seuraavien tasapainokaavo-jen mukaisesti N n x HN----, ΙΪ -7 il jr <.........- - — I i— • 4 n: joissa R tarkoittaa aminoryhmää tai suojattua aminoryhmää ja R tarkoittaa imino- tai suojattua iminoryhmää.
Yllä mainittujen suojattujen amino- ja iminoryhmien suojaryh-mät käsittävät kaikki ryhmät, joita yleensä voidaan käyttää amino-suojaryhminä, kuten helposti poistettavissa olevat ryhmät, esimerkiksi trikloorietoksikarbonyyli, tribromietoksikarbonyyli, bent-syylioksikarbonyyli, p-tolueenisulfonyyli, p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli, o-bromibentsyylioksikarbonyyli, o-nitrofenyylisulfe-nyyli, klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, formyyli, tert.-butoksi-karbonyyli, p-metoksibentsyylioksikarbonyyli, 3,4-dimetoksibent-syyli oksikarbonyyli, 4-(fenyyliatso)-bentsyylioksikarbonyyli, 4-(4-metoksifenyyliatso)bentsyylikarbonyyli, pyridiini-1-oksidi-2-yylimetoksikarbonyyli, 2-pyridyylimetoksikarbonyyli, 2-furyylioksi-karbonyyli, difenyylimetoksikarbonyyli, 1,1-dimetyylipropoksikarbo-nyyli, isopropoksikarbonyyli, 1-syklopropyylietoksikarbonyyli, fta-loyyli, sukkinyyli, 1-adamantyylioksikarbonyyli, 8-kinolyylioksi-karbonyyli ja niiden kaltaiset; ja muut helposti poistettavat amino-suojaryhmät, esimerkiksi trityyli, 2-nitrofenyylitio, 2,4-dinitro-fenyylitio, 2-hydroksibentsylideeni, 2-hydroksi-5-klooribentsylide-ni,2-hydroksi-1-naftyylimetyleeni, 3-hydroksi-4-pyridyylimetyleeni, 1-metoksikarbonyyli-2-propylideeni, 1-etoksikarbonyyli-2-propyli-deeni, 3-etoksikarbonyyli-2-butylideeni, 1-asetyyli-2-propylideeni, 4 70025 1- bentsoyyli-2-propylideeni, 1-/N-(2-metoksifenyyli)karbamoyyli7~ 2- propylideeni, 1-^N-(4-metoksifenyyli)karbamoyyli7-2-propylideeni, 2-etoksikarbonyylisykloheksylideeni, 2-etoksikarbonyylisyklopentyli-deeni, 2-asetyylisykloheksylideeni, 3,3-dimetyyli-5-oksosyklohek-sylideeni, di- tai trialkyylisilyyli ja niiden kaltaiset.
Tämän keksinnön yleisen kaavan (I) mukaisen kefalosporiinin suola käsittää happaman ryhmän ja emäksisen ryhmän muodostamat suolat, jotka tunnetaan hyvin penisillinin ja kefalosporiinin yhteydessä. Näistä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat suositeltavia. Happaman ryhmän muodostamat suolat käsittävät alkalimetal-lien, kuten natriumin, kaliumin ja niiden kaltaisten suolat; maa-alkalimetallien, kuten kaliumin, magnesiumin ja niiden kaltaisten muodostamat suolat; ammoniumin suolat; ja typpeä sisältävien orgaanisten emästen, kuten prokaiinin, dibentsyyliamiinin, N-bentsyyli-{b -fenetyyliamiinin, 1-efenamiinin, Ν,Ν-dibentsyylietyleenidiamii-nin, trimetyyliamiinin, tributyyliamiinin, pyridiinin, dimetyyli-aniliinin, N-metyylipiperidiinin, N-metyylimorfoliinin, dietyyli-amiinin ja disykloheksyyliamiinin muodostamat suolat.
Emäksisen ryhmän muodostamat suolat käsittävät mineraalihap-pojen, kuten kloorivetyhapon, rikkihapon ja niiden kaltaisten suolat; orgaanisten karboksyylihappojen, kuten oksaalihapon, muurahaishapon, trikloorietikkahapon, trifluorietikkahapon ja niiden kaltaisten suolat; ja orgaanisten sulfonihappojen, kuten metaani-sulfonihapon, tolueenisulfonihapon, naftaleenisulfonihapon ja niiden kaltaisten muodostamat suolat.
Kaikki yleisen kaavan (I) mukaisen kefalosporiinin ja sen suolan optiset isomeerit ja raseemiset yhdisteet ja kaikki kide-muodot ja hydraatit kuuluvat tämän keksinnön piiriin.
Keksinnölle on tunnusomaista, että yhdiste, jonka kaava on (IV) h2n——r i I J_r2 (IV)
QJ-N CH2R
COOR
5 70025 jossa R on vetyatomi tai kefalosporiini kemian alalla tavanomai- 2 nen esteriryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa
0 O
M
A-N N-CONH-CH-COOH (V) W > jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi.
Yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste saadaan helposti saattamalla yhdiste, jonka kaava on
H-N-CH-COOH
^ t
B
jossa B:llä on sama merkitys kuin edellä on määritelty, tai sen alkalimetallisuola, maa-alkalimetallisuola tai orgaanisen emäksen suola, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen karbok-syyliryhmän suhteen reaktiivisen johdannaisen kanssa
YT
A-N N-COOH (III) happoa sitovan aineen läsnä ollessa inertissä liuottimessa.
Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan seuraavissa olosuhteissa: Yhdiste (IV) liuotetaan tai suspendoidaan inerttiin liuot-timeen, kuten esimerkiksi veteen, asetoniin, tetrahydrofuraaniin, dioksaaniin, asetonitriiliin, dimetyyliformamidiin, dimetyyliaseta-midiin, metanoliin, etanoliin, metoksietanoliin, dietyylieetteriin, di-isopropyylieetteriin, bentseeniin, tolueeniin, metyleenikloridiin, kloroformiin, etyyliasetaattiin tai metyyliisobutyyliketoniin, kuhunkin yksin tai kahden tai useamman seokseen. Saatuun liuokseen 70025 tai suspensioon lisätään karboksyyliryhmän suhteen reaktiivinen yhdisteen (III) johdannainen tai yhdiste (V) tai yhdisteen (V) karboksyyliryhmän suhteen reaktiivinen johdannainen. Seoksen annetaan reagoida emäksen läsnä ollessa tai ilman emästä -60° - 80°C:ssa, edullisesti -40° - 30° C:ssa. Reaktioaika 5 minuutista 5 tuntiin on yleensä riittävä.
Yllämainitussa reaktiossa käytetyt emäkset käsittävät epäorgaaniset emäkset, kuten alkalimetallihydroksidit, alkalimetallien vetykarbonaatit, aikaiimetällikarbonaatit ja alkalimetalliasetaatit; tertiääriset amiinit, kuten trimetyyliamiini, trietyyliamiini, tri-butyyliamiini, pyridiini, N-metyylipiperidiini, N-metyylimorfoliini, lutidiini, kollidiini ja niiden kaltaiset; ja sekundaariset amiinit, kuten disykloheksyyliamiini, dietyyliamiini ja niiden kaltaiset.
Reaktio voidaan suorittaa dehydratoivan ja kondensoivan aineen kuten esimerkiksi N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin, N-syklohek-syyli-N'-morfoliinoetyylikarbodi-imidin, N,N'dietyylikarbodi-imidin, N,N'-karbonyyli-bis(2-metyyli-imidatsolin), trialkyylifosfiittien, etyylipolyfosfaatin, fosforioksidikloridin, fosforitrikloridin, 2-kloori-1,2,3-dioksafosfolaanin, oksatsolyylikloridin, dimetyyli-kloroforminiumkloridin ja dimetyylietoksiforminiumkloridin läsnä ollessa.
Saatettaessa reagoimaan yhdiste, jossa ryhmä A, B tai R2 on reaktiivinen, tämä reaktiivinen ryhmä voidaan suojata suojaryhmällä, jollaista yleensä käytetään karboksyyli-, amino- tai hydroksyyli- ryhmän suojaamiseen. Reaktion jälkeen sellainen suojaryhmä voidaan 2 poistaa tavanomaisella menetelmällä ryhmän A, B tai R ennalleen palauttamiseksi.
Kefalosporiinin (I) tai sen suolan erottaminen reaktioseoksesta voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä.
Lukuisten tämän keksinnön mukaisten kefalosporiinien joukosta 2 ovat suositeltavimpia ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on asetoksi-, substituoitu 5-(1,2,3,4-tetratsoyyli)tio- tai 2-/1,3,4-tiadiatsolyyli)tioryhmä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut kefalosporiinit ovat käyttökelpoisia ihmisten ja eläinten sairauksien hoidossa. Käytettäessä niitä ihmisten ja eläinten sairauksien hoidossa uusia kefa- 7 70025 losporiineja annetaan vapaan hapon tai farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai esterin muodossa. Yhdisteestä muodostetaan erilaisia annosmuotoja, jotka ovat tavallisia penisilliini- tai kefalo-sporiinivalmisteiden yhteydessä.
Tämän keksinnön mukaisten tyypillisten yhdisteiden bakteerin vastaiset vaikutukset on esitetty taulukossa 1.
O.v o
/ ^ (D> S
CH-,CH_-N N-CONH-CH-CONH----f > \_v _i I 2
OJ-CH2R
\_N I
/- COOH
H2N
Taulukossa 1 annetut luvut edustavat kunkin yhdisteen pienintä estävää pitoisuutta (MIC mikrog/ml), joka on määritetty julkaisussa "Chemoterapy (Japanin kemoterapiayhdistys) Voi. 16, 98-99 (1968)" kuvatun menetelmän mukaisesti: Testibakteeria sydäninfuusioliemessä (Eiken Kagaku Co.) viljelmällä saatu viljelmä istutettiin sydänin-fuusioagarpohjalle (Eiken Kagaku Co.). 20 tunnin hautomisen jälkeen 37°C:ssa bakteerien kasvu tutkittiin pienimmän estävän pitoisuuden 4 määrittämiseksi (MIC mikrog/ml). Bakteerin istutusmäärä oli 10 β solua levyä kohden (10 solua/ml).
------s-------------mi 2 5
=1 I ί I ί Μ ! ! I
\ I ^ I ί ! ! [ I 1 j <Τ° ' n GO on ' O ÖÖ U r~ ·—( r .—( .—ί J <—ί j !— —' o o rn n ' J ! o I o o 1 Vll 01 vui J 1/1 ΓΛ x __y 2 —-Λ >o co in in rn I \ m n m η ί ~ ί —i co · ....
I _/ --A r-4 o 04 .Ω io m o
2-/ in -h O
C/l m X i-D n in in rn (j n n un 04 04 .—i O · ....
(J Ή i—l Ο r\i η Ώ rn o O n rH o I 1—( ί—I 1 04
X
O 2 o Λί O oo rn n co
zrz ."Ί H Γ- .—4 04 LO
λ; \ x ...
Z-U o o n m m cd h o 3 / Vl| 04 04 n ^ 2~1 = ? \ fO ____________
H
Z1 - Z ^ co in m rn ί \ X m Γ" n rj —( 2 -CJ · ...
1/ ooouoo omm Z =/ in oi oj σι
I I
f -/--1-1- / 3 .-i —t n : τ vO 3 / 04 —' I I I J I O' O' 04 / ’J) ' O —, X < ·-£ > m CC / d 71 I E-ι 7Ϊ It rn / 01 Q -I ή1 U v CO O 40 / ; J n -J '/1 I 0) 7) r, -, 0 2
/ n M -, (,1 4-i n -i l-ι C CJ
/ OI -Q O o U C 10 --4 / υ "i c π3-4 o co cn /J" U -I 0) ι/l Q cl Ξ Ή cl / Tj π —( σ' -· o cj —1 a a m / " S = H ,-1 .U CJ -· U > 0) /}“ ή m v o o c / " · η υ - o u a.
/ t! c, o o j ,---. : ; o / ·ί <u -4 oi I υ n I · ^ ’j) / ™ cn n. < u-ι j < o co x a x /_______L__I ___ I___ 9 70025 z = z m 2
\ X H
Z-U .H
_/ tn
2-1 CU
CO :rÖ
™ i—I
=C i—i U :nj I 1 g /-λ g :§
en g—CJ +J
\ / >i m - z :rn x I Ai u O-----N :tö O r—|
r*H
ne :«5 z ε O r—i m u <u e
I -P CU
~ X. CU <u
Q U-rp— Z C -P
— I n CU -P
X g Λ SO
z en z 3
0 m (0 -P
CJ I Ή -H
I Ή »H
O „ z 3 :tö T Ί s > cAzj § s t y. -p fM o> "X, u Ci 2 -r- I Ό u ^ Λ U >1 :tÖ en c0
en -P
-h en ^ -h " P r0 __ <u ^ ε 3 ^ -h g ^ en CU e . =0 1 e e r td e
H (0 -H
Ό en to Λί
(0 CU
tn λ: ~ mc g m to O Γ" > C H J) K I m
— En O
10 70025
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 1) 15 ml:aan vedetöntä metyleenikloridia liuotettiin 2,0 g ¢0- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-Q(,-(2-trikloo-rietoksikarbonyyliamino-4*-tiatsolyyli)etikkahappoa. Liuokseen lisättiin -20°C:ssa 0,43 ml N-metyylimorfoliinia. Saatuun seokseen lisättiin tipoittain 5 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 0,41 ml etyylikloorikarbonaattia 2 mlrssa metyleenikloridia, säilyttäen lämpötila välillä -20° - -25°C. Reaktion annettiin edetä 1,5 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseokseen lisättiin tipoittain -15°- -20°C:ssa 15 minuutin aikana liuos, joka sisälsi 2,0 g di-fenyylimetyyli 7-amino-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli/--^-^-kefem-4-karboksylaattia 30 ml:ssa vedetöntä metyleenikloridia. Reaktion annettiin tapahtua 2 tuntia -10°- -15°C: ssa. Kun reaktioseoksen lämpötila oli kohonnut huoneen lämpöön, reaktioseos kaadettiin 30 ml:aan vettä ja sen pH säädettiin arvoon 6,5 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin uudestaan 30 ml vettä, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 2,0 6-n kloorivetyhapolla. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 30 ml:lla vettä ja 30 ml:11a natriumkloridin kyllästettyä vesiliuosta, tässä järjestyksessä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa saaden 3,3 g valkoista vaahtomaista jäännöstä. Ohutlevykromatografiällä (kehite: bentseenin ja etyyliasetaatin 1:3 seos) todettiin, että tämä koostui kahdesta komponentista. Valkoisella vaahtomaisella jäännöksellä suoritettiin pylväskroma-tografia (stationäärinen faasi: silikageeli; eluentti: bentseenin ja etyyliasetaatin 3:2 seos) saaden 1,3 g valkoista 166-179°C:ssa sulavaa pulveria (hajoaa), joka vastasi ohutlevykromatografiän ylemmän vyöhykkeen komponenttia, ja 1,4 g valkoista 180-190°C:ssa (hajoaa) sulavaa pulveria, joka vastasi ohutlevykromatografiän alemman vyöhykkeen komponenttia.
Ylemmän vyöhykkeen yhdiste: oletettavasti difenyylimetyyli 7-/D- oC-(2-trikloorietoksikarbonyyliamino-4-tiatsolyyli)(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-3-/5-(1-metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tioraetyyli/- Δ3-kefem-4-karboksy-laatti.
1 1 70025 ] R (KBr) cm l) C = 0 1780, 1710, 1685 NMR (CDC 1 $ -arvot: 1,12 (3H, t, -CH5), 2,90 - 3,87 (8H, m, > CH2 x 4), 3,47 (3H, a, >N-CH5), 4,12, 4,20 (2H, ABq, >CH2), 4,24, 4,90 (2H, ABq, >CH2), 9,04 (IX, d. >CH), 5,56 (IK, d,->CH), 9,93 (1H, d, d, ^ OH), 6,76 (IK, s, CH), 6,89 (1H, a, > OH), 7,26 (11H, ra, -CgH5 x 2, >NH), 8,62 (1H, bo, >NH), 9,70 (1H, d, > NK)
Alemman vyöhykkeen komponentti: oletettavasti difenyyli-metyyli 7-/L-<y~(2-trikloorietoksikarbonyyliamino-4-tiatsolyyli)-<X-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/- kd^-kefem-4-karb-oksylaatti.
IR (KBr) cm-1: V C = O 1730, 1710, 1685 11HR (CD Cl-,) ci - a r vo t: 3 1,05 (3H, t, -Cttj), 3,12 - 4,10 (8H, m, > CH2 x 4),,,3,81 (3H, s, -CH^), 4,16, 4,23 (2H, ABq, >CH2), 4,84 (2H, bs, >CH2), 4,97 (1H, d, ^ CH), 5,67 [1», d, d, OH), 6,12 (1H, d,-^CH), 6,75 (1H, g , 7> CH), 6,84 (1H, s, ^ CH), 7,23 (10H, s, -C6H5 x 2), 7,90 - 8,30 (2H, m, x 2), 9,79 (1H, d, >NH) 2) Seokseen/ joka sisälsi 15 ml vedetöntä kloroformia ja 5 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, liuotettiin 1/2 g kohdassa (1) saatua ylemmän vyöhykkeen komponenttia. Liuokseen lisättiin 75°C: 12 70025 ssa 2,17 ml litiummetoksidin metanoliliuosta (1,948 millimoolia/ml), ja saatua seosta sekoitettiin -75°C:ssa 3 minuuttia. Seokseen lisättiin -75°C:ssa kerralla 0,22 ml tert.-butyylihypokloriittia ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuuttia -75°C:ssa. Lisättiin 0,2 ml etikkahappoa liuotettuna 2 ml:aan kloroformia, minkä jälkeen reak-tiosysteemin lämpötila kohotettiin huoneen lämpöön. Reaktioseok-sesta poistettiin liuotin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin lisäämällä siihen 20 ml etyyliasetaattia ja 20 ml vettä ja seoksen pH säädettiin arvoon 6,5 kyllästetyllä natriumvetykarbonaa-tin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin ja siihen lisättiin 20 ml vettä, minkä jälkeen sen pH säädettiin arvoon 2,0 2-n kloorivetyhapolla. Jälleen orgaaninen kerros erotettiin, pestiin 10 ml :11a vettä ja 10 ml :11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, tässä järjestyksessä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (stationäärinen faasi: silikageeli; eluentti:bentseenin ja etyyliasetaatin 3:2 seos) saaden 0,45 g difenyylimetyyli 7 Ä/D-oi-(2-trikloorietoksikarbonyyliamino-4-tiat-solyyli) -c<.- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido) -aset-amido/-7 oi. -metoksi-3-/5- (1-metyyli-l ,2,3,4-tetratsolyyli) -tiomet-yyli/- ^3-kefem-4-karboksylaattia valkoisena pulverina, sp. 135”177°C (hajoaa), saanto 36,4 %.
IR (KBr) cm-1: \) C=0 1785, 1710, 1685 NMR (CDC13) 6 -arvot: 1,10 (3H, t, -CH3), 3,20-4,30 (10H, m, ^CH2 x 5), 3,41 (3H, s, -CH-j), 3,73 (3H, s, -CH3), 4,73, 4,79, (2H, ABq, >CH2), 4,92 (1H, s,-=>CH), 5,74 (lH,d, ^CH), 6,74 (1H, s, -^CH) , 7,04 (1H , s, —CH) , 7,20 (UH, m, -CgHj x 2, JJNH) , 8,34 (1H, bs, /NH) , 9,78 (1H, d, >NH) .
3) 7 ml:aan 85 % muurahaishappoa liuotettiin o,4 g kohdassa (2) saatua 0,4 g difenyylimetyyli 7/3-/D-o(-(2-trikloorietoksikar-bonyyliamino-4-tiatsolyyli)-θ( -(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksamido)-asetamido/-7o^-metoksi-3-/5-(metyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli) -tiometyyli/- -kefem-4-karboksylaattia. Liuokseen lisättiin 0,4 g sinkkipölyä jäähdyttäen sitä samalla jäähauteella ja seosta sekoitettiin 3 tuntia samassa lämpötilassa. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodoksesta poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin lisäämällä siihen 7 ml metyleenikloridia, 3 ml asetonia ja 10 ml 13 70025 vettä ja liuoksen pH säädettiin 7,0 kyllästetyllä natriumvetykar-bonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriurakloridin vesiliuoksella, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja poistettiin siitä liuotin tislaamalla alennetussa paineessa saaden 0,21 g valkoista pulveria. Valkoinen pulveri liuotettin 2ml:aan anisolia ja siihen lisättiin 2 ml trifluori-etikkahappoa jäähdyttäen liuosta samalla jäähauteella, minkä jälkeen sitä sekoitettiin samassa lämpötilassa 30 minuuttia. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja suodoksesta poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös käsiteltiin 5 ml :11a etyyliasetaattia saaden 0,19 7/.^-/D-C^- (2-amino-4-tiatsolyyli)- Ά-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-7 -metoksi-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tio- 3 metyyli/- Ζλ -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa, sp. 175-190°C (hajoaa), saanto 60,9 %.
IR (KBr) cm_1:Vc=o 1765 , 1700 , 1675
Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 7 p* -/D- 0\- (2-amino-4-tiatsolyyli) - (A- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-7(A -metoksi-3-/5-karbamo-yylimetyyli-1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-—1 -kefem-4-karbok-syylihapon trifluorietikkahapposuolaa. IR (KBr) cm c=o 1770, 1720^1630 .
7 yO-/D-GV - (2-amino-4-tiatsolyyli) - (A.- (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-metoksi-3-asetoksimetyyli-/^a — kef em—4 —karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola.
IR (KBr) cm_1:^c=o 1770 , 1720^1650.
7 /3-/D- (h - (2-amino-4-tiatsolyyli) -O - (4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/-7(> -metoksi-3-/2-(5-metyy- li-1,3,4-tiadiatsolyyli)tiometyyli /-/A3 -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuola. IR (KBr) cm ^:Vc=o 1770, 1700, 1670.
4) 3 ml:aan asetonia liuotettiin 0,16 g kohdassa (3) saatua 7 /3-/D- (λ - (2-amino-4-tiatsolyyli) - <A- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)-asetamido/7-C^-metoksi-3-/5-(1-metyyli- 3 1,2,3,4,-tetratsolyyli)-tiometyyli/- /A -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa ja lisättiin 0,0197 g (ekvimolaarinen määrä) pyridiiniä, minkä jälkeen liuoksesta poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännökseen lisättiin vettä ja kiteet koottiin suodattamalla, jolloin saatiin 7/3-/D-CN-(2-amino- 4-tiatsolyyli)- CA-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksamido)- ,4 70025 asetamido/-7'^ -metoksi-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tio-metyyli/-/!^ -kefem-4-karboksyylihappo.
IR (KBr) cm-1: V c=o 1765 , 1700 , 1670 , 1625.
Esimerkki 2 1) 15 ml:aan 85 % muurahaishappoa liuotettiin 0,8 g esimerkissä 1-(1) saatua ylemmän faasin komponenttia. Senjälkeen kun tähän liuokseen oli lisätty 0,4 g Zn-jauhetta ja jäähdytetty jäällä, reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia kyseessä olevassa lämpötilassa, liukenemattomat aineet suodatettiin ja suodos vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa. Tähän jäännökseen lisättiin 10 ml metyleenikloridia, 5 ml asetonia ja 10 ml vettä ja pH säädettiin arvoon 7 natriumvetykarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja vapautettiin liuottimesta tislaamalla alennetussa paineessa, jolloin saatiin 0,45 g difenyylimetyyli-7-/D- (S- (2-amino- 4-tiatsolyyli)-CA-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiami-do)asetamido/-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/-Zh--kefem-4-karboksylaattia valkoisen jauheen muodossa, sp. 185-192°C (hajoaa), saanto 67,5 %.
IR (KBr) cm""1; Ό c =o 1770, 1700 , 1675 NMR(CDC12)ό arvoja: 1,11 (3H, t, -CH3), 3,20-3,99 (8H, m, >CH2x4) 3,76 (3H, s, -CH3) , 4,21-4,26 (2H, ABq, >CH2), 3,81 (1H, d,~CH), 5,49 (1H, d,-”CH), 5,73 (1H, dd,— CH), 6,37 (1H, s, TCH), 6,85 (1H, s.^CH), 7,29 (10H, s, -CrH_x2), 8,07 b 5 (1H, bs, >NH), 9,70 (1H, d, >NH).
2) Käyttämällä 0,8 g esimerkissä 1-( 1) saatua alemman faasin komponenttia ja toistamalla (l):ssä esitetty menetelmä saatiin 0,4 g difenyylimetyyli-7-(L-(A-(2-amino-4-tiatsolyyli)-CA- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)-asetamido/- /x 3 3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli/Z-ä -kefem-4-karboksylaattia valkoisen jauheen muodossa, sp. 175-180°C (hajoaa), saanto 60,0 %.
IR (KBr) cm""1; \) c=o 1770 , 1700, 1675 NMR (CDC13)ö arvoja; 1,05 (3H, t, -CH3), 3,10-4,30 (10H, m, >CH2 x 5), 3,75 (3H, s, -CH3) , 4,90 (1H, d^CH), 5,60-5,85 2 H, m~CH x 2), 6,37 (1H, s,—CH), 6,79 (1H, s,^CH), 70025 7,30 (11H, m, -C,Hc x 2 >NH), 8,10 (1H, bs, >NH), 9,68 b 5 (1H, d, >NH).
3) 2 ml:aan anisolia liuotettiin 0,2 g (l):ssä saatua di-fenyyl ime tyy 11-7-/0-6^— (2-amino-4-tiatsolyyli)-lA -(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)asetamido/3-/5-(1-metyyli- 1,2,3,4-tetratsolyyli)tiometyyli/ -kefem-4-karboksylaattia.
Liokseen lisättiin 2,0 ml trifluorietikkahappoa ja jäähdytettiin jäällä ja reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ko. lämpötilassa. Liukenemattomat aineet suodatettiin ja liuotin poistettiin suodoksesta tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännöstä käsiteltiin 5 ml :11a etyyliasetaattia, jolloin saatiin 0,17 g 7-/D-0N-(2-amino-4-tiatsolyyli) - (A-- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiini-karboksiamido)-asetamido/3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli/ -Δ3 -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietikkahappo-suolaa valkoisen jauheen muodossa, sp. 185-195°C (hajoaa), saanti 90,4 %.
IR (KBr) cm"1;^ c=o 1765, 1700, 1670 NMR (DMSO-d^)<^ -arvoja:
O
1,08 (3H, t, -CH3), 3,21-4,07 (8H, m, >CH2x 4), 3,92 (3H, s, -CH3), 4,24, 4,80 (2H, ABq, >CH2), 5,00 (1H, d, — CH) , 5,48 (1H, d,^CH), 5,72 (1H, dd,~CH) , 6,75 (1H, bs, -C00H), 6,61 (1H, s,^=CH), 9,12 (1H, d, >NH), 9,61, (1H, d, >NH).
4) Käyttämällä 0,2 g (2):ssa saatua difenyylimetyyli-7-/L-(λ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-C\-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsii-nikarboksiamido)-asetamido/-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)- . 3 tiometyyli/-Z-L -kefem-4-karboksylaattia ja toistamalla (3):ssa esitetty menetelmä saatiin 0,16 g 7-/L-CV-(2-amino-4-tiatsolyy-li)-(A-(4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)asetami-do/-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli/Tl3-kefem- 4-karboksyylihapon trifluorietikkahapposuolaa valkoisen jauheen muodossa, sp. 183-189°C (hajoaa).
IR (KBr) cm-1;V c=o 1765, 1700, 1670 NMR (DMSO-dg)6 -arvoja: 1,11 (3H, t, -CH3), 3,30-4,10 (8H, m, >CH2 x 4), 3,94 (3H, s, -CH3), 4,28, 4,33 (2H, ABq, >CH2), 5,08 (1H, d, ZTCH) , 5,48 (1H, d, 'CH), 5,65 (1H ; dd,^CH), 6,60 1H, s,nrfCH) , 6,80 (1H, bs, -COOH) , 9,26 (1H, d, >NH) , 9,64 (1H, d, >NH).
16 70025 5) 3 ml:aan 50 % vesipitoista asetonia liuotettiin 0,15 g 7-/D-C\-(2-amino-4-tiätsolyyli)- (K-(4-etyyli-2,3-diokso-l-pipe-ratsiinikarboksiamido)-asetamido/-3-/5-(1-metyyli-l,2,3,4-tetrat- 3 solyyli) -tiometyyli/-/llx -kefem-4-karboksyylihapon trifluorietik-kahapposuolaa. Senjälkeen kun tähän liuokseen oli lisätty 0,018 g (ekvimolaarinen määrä) pyridiiniä reaktioseoksesta poistettiin liuotin tislaamalla alennetussa paineessa. Suodattamalla vedellä saatiin talteen 7/D-CA -(2-amino-4-tiatsolyyli/-Ck-(4-etyyli- 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)asetamido/-3-/5-(1-metyy- ^3 li-1,2,3,4-tetratsolyyli) tiometyyli/- ,f_^-kefem-4-karboksyyliha-pon kiteet. IR (KBr) cm V c=o 1765, 1700, 1670, 1625.
Samalla tavalla saatiin seuraavat yhdisteet: 7-/D- (Λ-(2-amino-4-tiatsolyyli)-0\-(4-etyyli-2,3-diokso-1-piperatsiinikarboksiamido)asetamido/-3-/5-(1-karbamoyylimetyy- 3 li-1,2,3,4-tetratsolyyli)-tiometyyli/-Z_\-kefem-4-karboksyyli-happo. IR (KBr) cm ^:Vc=o 1765, 1700, 1670, 1630.
7-/D- C\ - (2-amino-4-t iät solyyli) -CK- (4-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido)asetamido/-3-asetoksimetyyli-d_i-ke-fem-4-karboksyylihappo. IR (KBr) cm ^:Vc=o 1765, 1720^1620.
7-/D-CX-(2-amino-4-tiatsolyyli)-CK~(-etyyli-2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamido/-3-/2-(5-metyyli-l,3,4-tiadiatsolyyli)-tiometyyli/-^ -kefem-4-karboksyylihappo.
IR (KBr) cm Mc=o 1765 , 1710^1630.
Claims (1)
17 70025 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-/2,3-diokso-1-piperatsinyylikarboksamido/kefalosporiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on (I) K A-N N-CONH-CH-CONH-;-S \ / ' ! (I) \-' B I 2 ]=H2R COOH 2 jossa R on asetoksi, 5-C^ ^-alkyylitiadiatsolyylitio- tai 5-(C^ alkyyli- tai karbamoyyli-C^_^-alkyyli)tetratsolyylitio, A on C^_^-alkyyli ja B on li 4- tai sen tautomeeri HN- • · , , 3 4 joissa kaavoissa R on suojaamaton tai suojattu aminoryhmä ja R on suojaamaton tai suojattu iminoryhmä, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (IV) H-N-f η 2 (IV) C^— -CH2R COOR1 jossa R^ on vetyatomi tai kefalosporiinikemian alalla tavanomainen 2 18 70025 esteriryhmä ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, A-N N-CONH-CH-COOH (V) \-/ B jossa A ja B tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan suolaksi. 1 9 70025 Förfarande för terapeutiskt användbara l-(2,3-dioxo-1-piper-azinylkarboxamido7 cefalosporinderivat med formeln (I) H° ^ A-N F-CONH-CH-CONH-f ^ (D \_/ B J_CH r2 s— COOH 2 väri R är acetoxi, 5-C^_^-alkyltiadiazolyItiö- eller 5-(C^_^-alky1-eller karbamoy1-C^_^-alkyl)tetrazolyltio, A är C^_^-alkyl och B är N-- 3 j Ή eller dess tautomer HN- 3 4 i vitka formlar R är en oskyddad eller skyddad aminogrupp och R är en askyddad eller skyddad iminogrupp, kännetecknat därav, att en förening med formeln (IV) h9n--s' 'N 2 (IV) σch2r COOR1 väri R är en väteatom eller en pä cefalosporinkemiomrädet sed- 2 vanlig estergrupp och R har ovan angiven betydelse, omsätts med en förening med formeln (V) eller med ett reaktivt derivat därav
Applications Claiming Priority (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8873377A JPS5424888A (en) | 1977-07-23 | 1977-07-23 | Novel 7alpha-methoxycephalosporins and their preparation |
JP8873377 | 1977-07-23 | ||
JP986978 | 1978-02-02 | ||
JP986978A JPS54103889A (en) | 1978-02-02 | 1978-02-02 | Novel 7alpha-methoxycephalosporin |
JP53070417A JPS6027679B2 (ja) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | 新規な7α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 |
JP7041778 | 1978-06-13 | ||
FI782294A FI71744C (fi) | 1977-07-23 | 1978-07-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7 -metoxicefalosporinderivat. |
FI782294 | 1978-07-20 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI801963A FI801963A (fi) | 1980-06-18 |
FI70025B true FI70025B (fi) | 1986-01-31 |
FI70025C FI70025C (fi) | 1986-09-12 |
Family
ID=27444060
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI801963A FI70025C (fi) | 1977-07-23 | 1980-06-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2,3-dioxo-1-piperazinylkarboxamido/cefalosporinderivat |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
FI (1) | FI70025C (fi) |
-
1980
- 1980-06-18 FI FI801963A patent/FI70025C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI801963A (fi) | 1980-06-18 |
FI70025C (fi) | 1986-09-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4678781A (en) | 3-substituted-aminomethyl cephalosporin derivatives | |
US4172892A (en) | Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid | |
RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
US4039536A (en) | 7-(α-SUBSTITUTED GLYCINAMIDO)-3-SUBSTITUTED METHYL-3-CEPHEM-4-CARBOXYLIC ACIDS AND THEIR DERIVATIVES | |
US4751295A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4322347A (en) | 2-Carbamoyloxymethyl-penicillin derivatives | |
IE43845B1 (en) | 4-thia-1-azabicyclo/4.2.0/oct-2-ene derivatives | |
FI71744B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7alfa-metoxicefalosporinderivat | |
US4496560A (en) | Cephalosporin derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI70025B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 7-2,3-dioxo-1-piperazinylkarboxamido)cefalosporinderivat | |
US4195021A (en) | 1,3-Disubstituted 2-azetidinone antibitotics | |
GB2178032A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
US4263292A (en) | 7α-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition comprising the same | |
US4855420A (en) | Cephalosporin derivatives | |
HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
US4508717A (en) | Cephalosporin derivatives, their preparation and compositions containing them | |
US4399135A (en) | Oxacephalosporins and anti-bacterial composition containing same | |
US4103086A (en) | 8-Oxo-4-thia-1-azabicyclo (4.2.0)-oct-2-ene derivatives | |
US4310459A (en) | Process for producing carbamoyl substituted penams and carbamoyl substituted cephams from penicillin sulfoxide esters | |
US5332731A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
US4415562A (en) | 3-Thiovinylcephalosporins and pharmaceutical compositions | |
US4374982A (en) | Cepham compounds | |
US4526962A (en) | Cephalosporin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |
Owner name: TOYAMA CHEMICAL CO. LTD. |