FI58589B - ROENTGENCONTRASTMELEL INNEHAOLLANDE 3,6,9-TRIOXIUNDEKAN-1,11-DIOYL-BIS- (3-CARBOXY-2,4,6-TRIJOD-ANILID) ELLER SALT DAERAV OCH FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV DETTA - Google Patents
ROENTGENCONTRASTMELEL INNEHAOLLANDE 3,6,9-TRIOXIUNDEKAN-1,11-DIOYL-BIS- (3-CARBOXY-2,4,6-TRIJOD-ANILID) ELLER SALT DAERAV OCH FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV DETTA Download PDFInfo
- Publication number
- FI58589B FI58589B FI750214A FI750214A FI58589B FI 58589 B FI58589 B FI 58589B FI 750214 A FI750214 A FI 750214A FI 750214 A FI750214 A FI 750214A FI 58589 B FI58589 B FI 58589B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- carboxy
- bis
- trioxyundecane
- triiodanilide
- diyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Physical Deposition Of Substances That Are Components Of Semiconductor Devices (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
t-'-’·»·— J.1 ra1 Μ1. KUULUTUSJUL.KAISU coPQQt -'- ’·» · - J.1 ra1 Μ1. ANNOUNCEMENT COPQQ
™ *11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT ^ ^ ® * C Patentti «Työnnetty 10 03 1981 ” Patent meddelat (51) KyJkVo·3 A 61 K 49/04* C 07 C 105/46 SUOMI—·FINLAND (21) Η^αΛΛ«τω-ρκ·«*η·βίίη»ι»ι 750214 (22) H*k*ml»p*)vi — ArwOknlnfsdt| 28.01.75 * ' (2¾ AlkupUvi—GIMgh«tsdag 28.01.75 (41) Tullut JulklMlul — Bllvtt affuntllf gg™ * 11) UTLÄGGNI NGSSKRIFT ^ ^ ® * C Patent «Pushed 10 03 1981” Patent meddelat (51) KyJkVo · 3 A 61 K 49/04 * C 07 C 105/46 FINLAND— · FINLAND (21) Η ^ αΛΛ « τω-ρκ · «* η · βίίη» ι »ι 750214 (22) H * k * ml» p *) vi - ArwOknlnfsdt | 28.01.75 * '(2¾ AlkupUvi — GIMgh «tsdag 28.01.75 (41) Tullut JulklMlul - Bllvtt affuntllf gg
Patentti· 1» rekisterihallitut /44) NUttivUulptnon ]· kuuMulkataiii p»m.—Patent · 1 »registrihallitut / 44) NUttivUulptnon] · moonMulkataiii p» m.—
Patent· och reglsteretyreleen ' ' AmMcm uthgd och utUkrHtm pubUurad 28.11.80 (32)(33)(31) «tuoik*u»—Wj»rd prioritut 0li. 02.74Patent · och reglsteretyreleen '' AmMcm uthgd och utUkrHtm pubUurad 28.11.80 (32) (33) (31) «Tuoik * u» —Wj »rd priority 0li. 02.74
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2405652.8 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, D-l Berlin 65, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Heinrich Pfeiffer, Berlin, Ulrich Speck, Berlin, Karl Heinz Kolb,Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) P 2405652.8 (71) Schering Aktiengesellschaft, Berlin / Bergkamen, DE; Miillerstrasse 170-178, D-l Berlin 65, Federal Republic of Germany-Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (72) Heinrich Pfeiffer, Berlin, Ulrich Speck, Berlin, Karl Heinz Kolb,
Hamburg, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) 3,6,9-trioksiundekaani-l,ll-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,4,6-trijodi-anilidia) tai sen suoloja sisältävä röntgenvarjoaine ja menetelmä sen valmistamiseksi - Röntgenkontrastmedel innehällande 3,6,9-tri-oxiundekan-l,ll-dioyl-bis-(3“karboxi-2,4,6-trijod-anilid) eller sait därav och förfarande för framställning av dettaHamburg, Federal Republic of Germany Förbundsrepubliken Tyskland (DE) (74) Oy Kolster Ab (54) 3,6,9-trioxyundecane-1,1,-diioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodanilide) or an X-ray contrast agent containing salts thereof and a process for its preparation - X-ray contrast media containing 3,6,9-trioxydundecane-1,1-diioyl-bis- (3'-carboxy-2,4,6-triiodanilide) or a mixture thereof for the purposes of this Regulation
Keksintö koskee röntgenvarjoainetta, joka sisältää 3,6,9-trioksiundekaani- 1,11-dioyyli-bis-(3~karboksi-2,4,6-trijodi-anilidia), jonka kaava onThe invention relates to an X-ray contrast agent containing 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodanilide) having the formula
C00H C00HC00H C00H
äC /S* , HH-C0-(CH2-0-CH2) -CO-NK^ ,αC / S *, HH-CO- (CH2-O-CH2) -CO-NK2,
J JJ J
tai tämän suoloja fysiologisesti sopivien emästen kanssa.or salts thereof with physiologically acceptable bases.
Keksintö koskee lisäksi menetelmää tällaisen röntgenvarjoaineen valmistamiseksi.The invention further relates to a method for preparing such an X-ray contrast agent.
2 585892 58589
Suoloina fysiologisesti sopivien emästen kanssa tulevat kyseeseen sekä metallisuolat, kuten esim. natrium-, litium- ja magnesiumsuolat, että amiini-suolat, varsinkin glukamiini-, N-metyyliglukamiini-, N,N-dimetyyliglukamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini- tai morfoliinisuolat. Myös suolaseoksia voidaan käyttää.Suitable salts with physiologically acceptable bases are both metal salts, such as sodium, lithium and magnesium salts, and amine salts, in particular glucamine, N-methylglucamine, N, N-dimethylglucamine, ethanolamine, diethanolamine or morpholine. Salt mixtures can also be used.
Suoloja käytetään edullisesti parenteraalisina sappivarjoaineina. Useista tähän asti intravenöösiin sappikuvaukseen esitetyistä yhdisteistä ovat yksinomaan seuraavan kaavan omaavat yhdisteet saavuttaneet käytännön merkitystä.The salts are preferably used as parenteral bile contrast agents. Of the many compounds hitherto presented for intravenous bile imaging, only the compounds of the following formula have acquired practical significance.
COOH COOHCOOH COOH
J yl/' [OX TojJ yl / '[OX Toj
NH-CO-X-CO-NHNH-CO-X-CO-NH
J JJ J
Yhdisteet, joilla X = (CH^)^ (Jodipamid - DBP 936 928) ja joilla X = CH^-O-CHg (jodlycamid - DBP 962 698), ovat olleet käytössä jo pitemmän aikaa.Compounds with X = (CH 2) ^ (Iodipamide - DBP 936 928) and with X = CH 2 -O-CH 2 (iodlycamide - DBP 962 698) have been used for a long time.
Muilla yleisen kaavan edustajilla oli X = CHg-CHg-iO-CHg-CHg)^ saksalaisessa hakemusjulkaisussa 1 922 578 ja X = C^-CH^-CO-CH^-CH^)^ saksalaisessa hakemusjulkaisussa 1 937 211.Other members of the general formula had X = CH 2 -CH 2 -10-CH 2 -CH 2) in German Application 1,922,578 and X = C 1 -C 6 -CH 2 -CO-CH 2 -CH 2) in German Application 1,937,211.
Yhä perusteellisemman radiologisen diagnostiikan tarve juuri vaikeasti vahingoittuneille potilaille, joilla on puutteellinen maksan suorituskyky, asettaa korkeita vaatimuksia sekä varjoaineen sopivuudelle, vaikeiden ja vaikeimpien komplikaatioiden välttämiseksi, että myös sen ominaisuudelle kulkeutua nopeasti ja suurina konsentraatioina maksan läpi sappeen, jotta myös patologisissa tapauksissa vastaanottamiskyky olisi hyvä.The need for more in-depth radiological diagnostics in severely severely injured patients with hepatic impairment places high demands on both the suitability of the contrast agent to avoid difficult and most difficult complications and its ability to pass rapidly and in high concentrations through the liver into the bile.
Huomattiin, että 3,6,9-trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3~karb*oksi-2,U,6~trijodi-anilidissa) yhdistyivät suuressa määrin nämä vaadittavat ominaisuudet.It was found that 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxyoxy-2,6,6-triiodanilide) largely combined these required properties.
Seuraavissa taulukoissa verrataan keksittyä yhdistettä A tunnettuihin yhdisteisiin B, C, D ja E.The following tables compare the invented compound A with the known compounds B, C, D and E.
A: 3»6,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3~karboksi-2,k,6-trijodi-anilidi) B: k,7,10-trioksitridekaani-1,13~dioyyli-bis-(3-karboksi-2,6-trijodiani lidi)A: 3 »6,9-trioxyundecane-1,11-diioyl-bis- (3-carboxy-2, k, 6-triiodanilide) B: k, 7,10-trioxytrididane-1,13-diioyl-bis - (3-carboxy-2,6-triiodanide)
Saksalainen hakemusjulkaisu 1 922 578.German Application Publication 1,922,578.
3 58589 C: 1+ ,7,10,13-tetraoksiheksadekaani-1,l6-dioyyli-bis-(3“karboksi-2 ,U,6-trijodi-anilidi)3,58589 ° C: 1+, 7,10,13-tetraoxyhexadecane-1,16-diyl-bis- (3'-carboxy-2,1,6-triiodanilide)
Saksalainen hakemusjulkaisu 1 937 211.German application publication 1 937 211.
D: Adipinoyyli-bis-(3~karboksi-2,U,6-trijodi-anilidi); (Jodipamid)D3p 936928 E: Diglykoloyyli-bis-(3-karboksi-2,U,6-trijodi-anilidi ); (Joglycamid) DBF 962 698.D: Adipinoyl-bis- (3-carboxy-2,6,6-triiodanilide); (Iodopamide) D3p 936928 E: Diglycoloyl-bis- (3-carboxy-2,6,6-triiodanilide); (Joglycamide) DBF 962 698.
Taulukko 1table 1
Toksisuus (LD^q) rotalla intravenöösin metyyliglukamiinisuolaliuoksen aplikoinnin jälkeen. Ruiskutusnopeus 0,8 ml/min. Tilastolliset rajat ja merkitsevyys suoritettiin probiittianalyysillä.Toxicity (LD ^ q) in rats after application of intravenous methylglucamine saline. Injection rate 0.8 ml / min. Statistical limits and significance were performed by probit analysis.
Yhdiste (LD-- g jodia/kg) Tilastolliset Merkitsevyys A:han rajat (95 %) nähden (p<0,05) A 6,19 5,U6 - 7,29 B k,9 C 5,36 U,85 - 5,79 + D 2,97 2,51 - 3,52 + E U.51 3,21 - 5,70 +Compound (LD - g iodine / kg) Statistical Significance to A limits (95%) (p <0.05) A 6.19 5, U6 - 7.29 B k, 9 C 5.36 U, 85 - 5.79 + D 2.97 2.51 - 3.52 + E U.51 3.21 - 5.70 +
Taulukko 1:n tiedot osoittavat, että keksitty yhdiste A on vähiten toksinen aine.The data in Table 1 show that the invented Compound A is the least toxic substance.
Taulukko 2Table 2
Yhdisteen eliminointi koiralla intravenöösin metyyliglukamiini-suolaliuoksen injektion jälkeen.Elimination of the compound in dogs after intravenous injection of methylglucamine saline.
Annos mg Yhdiste Sappi {% annok- U8 tunnin Virtsa (% annoksesta) happoa/kg sesta) 1 tunnin kuluttua U8 tunnin kuluttua kuluttua annosta annosta annoksesta 100 mg A 61 87 13 58 83 9 C 61 89 9 51 85 8 D 31 66 5 37 81 10 E 28 58 2h 10,5 55 22 300 mg A 3U 79 20 33 70 31 C 19 U5 U9 23 51 Uo E 19 58 33 10 U8 Uit + 58589Dose mg Compound Bile {% dose- U8 hours Urine (% of dose) acid / kg) 1 hour U8 hours after dose 100 mg A 61 87 13 58 83 9 C 61 89 9 51 85 8 D 31 66 5 37 81 10 E 28 58 2h 10.5 55 22 300 mg A 3U 79 20 33 70 31 C 19 U5 U9 23 51 Uo E 19 58 33 10 U8 Uit + 58589
Taulukko 2 osoittaa, että keksitty yhdiste A on sappeen erottautumisensa suhteen parempi kuin vertailuaineet. Erottumisen osuus sapessa ja erottumis-nopeus on asetettu vertailuyhdisteitä vasten.Table 2 shows that the invented compound A is superior to the reference substances in terms of biliary excretion. The rate of biliary excretion and the rate of excretion are set against the reference compounds.
Valzelli-testillä, niskaan aplikoinnin ja injektion jälkeen A. carotis comm.:iin, tutkittiin hermostollinen sopivuus sappirakon ja sappiteiden kuvaukseen rotalla:The Valzelli test, after application to the neck and injection into A. carotis comm., Examined the neural suitability for the imaging of the gallbladder and bile ducts in the rat:
Taulukko 3Table 3
Hermostollinen sopivuusNervous system fit
Metodi ED,-q A C D EMethod ED, -q A C D E
Valzelli mg J/kg rotta 6,h 2,92 6,35 *+,83 luotettavuus- (5,0-^,8) O »56-3*96) (5»11*7,*+*+) (2,73-6,68) alueValzelli mg J / kg rat 6, h 2.92 6.35 * +, 83 reliability- (5.0 - ^, 8) O »56-3 * 96) (5» 11 * 7, * + * +) (2.73-6.68) range
Niska mg J/kg rotta 2,21 1,19 1,0? 1,98 luotettavuus- ( 1 ,53-3,53) (0,16-7,2*+) (0,5^-1,83) (0,65-117,½) alue A. carotis g J/kg rotta 2,06 1,65 1,55 1,82 luotettavuus- (1 ,69-2,50) (0,93-1,97) (0,87-1,83) (1,3*+-2,13) alueNeck mg J / kg rat 2.21 1.19 1.0? 1.98 confidence- (1.53-3.53) (0.16-7.2 * +) (0.5 ^ -1.83) (0.65-117, ½) range A. carotis g J / kg rat 2.06 1.65 1.55 1.82 reliability (1.69-2.50) (0.93-1.97) (0.87-1.83) (1.3 * + -2.13) range
Taulukosta 3 käy selville, että keksitty yhdiste A on selvästi tunnettuja yhdisteitä parempi, varsinkin cisternaalisessa ja cerebraalisessa mielessä.It can be seen from Table 3 that the invented compound A is clearly superior to the known compounds, especially in the cisternal and cerebral sense.
Uusi varjoaine A on siksi varsinkin konsentroidun vesipitoisen suolaliuoksen muodossa sopiva injektiopreparaatiksi sappikuvauksessa.The new contrast agent A is therefore particularly suitable in the form of a concentrated aqueous saline solution for injection in bile imaging.
Voidaan valmistaa liuoksia, joissa on noin 5~*+5 %* etupäässä noin 10-30 % jodia sitoutuneena. Sellaiset suolaliuokset sisältävät yhtäpitävästi 100 ml:aa kohden noin 10-90 g, etupäässä 20-60 g 3,6,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,*+,6-trijodianiliäia).Solutions of about 5 ~ * + 5% *, preferably about 10-30% iodine bound, can be prepared. Such saline solutions consistently contain about 10-90 g per 100 ml, preferably 20-60 g of 3,6,9-trioxyundecane-1,11-dioyl-bis- (3-carboxy-2,3 *, 6-triiodanilide) .
Keksinnön mukainen menetelmä uuden röntgenvarjoaineen valmistamiseksi on tunnettu siitä, että 3-amino-2,*+ ,6-trijodi-bentsoehappo saatetaan reagoimaan polaarisessa liuottimessa 3,6,9-trioksiundekaani-1,11-dihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa lämpötilassa 0-150°C ja saatu 3,6,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,*+ ,6-trijodi-anilidi) saatetaan suolanmuodostuksella fysiologisesti hyväksyttävän emäksen kanssa sopivaan muotoon intravenönsista annostusta varten.The process for preparing a novel X-ray contrast agent according to the invention is characterized in that 3-amino-2, * +, 6-triiodobenzoic acid is reacted in a polar solvent with a reactive derivative of 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diacid at a temperature of 0-150 ° C and the resulting 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,3 *, 6-triiodanilide) are salified with a physiologically acceptable base to a suitable form for intravenous administration.
3,6,9-trioksiundekaani-1,11-dihapon reaktiivisina johdannaisina tulevat kysymykseen varsinkin happohalogenidit tai sekoitetut anhydridit.Suitable reactive derivatives of 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diacid are, in particular, acid halides or mixed anhydrides.
5 585895,58589
Reaktio suoritetaan polaarisessa liuottimessa, kuten klorbentsolissa, dioksaanissa, dimetyyliasetamidissa, dimetyyliformamidissa tai asetonitriilissä lämpötilan ollessa 0°C:n ja 150°C:n välillä, edullisesti 20-120°C.The reaction is carried out in a polar solvent such as chlorobenzene, dioxane, dimethylacetamide, dimethylformamide or acetonitrile at a temperature between 0 ° C and 150 ° C, preferably 20-120 ° C.
Esimerkki 1 3,6 ,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-t>is-( 3-karboksi-2 th ,β-tri jodi anil idi ) a) Kondensaatio dimetyyliasetamidissaExample 1 3,6,9-Trioxyundecane-1,11-dioyl-tis- (3-carboxy-2 th, β-triiodo anilide) a) Condensation in dimethylacetamide
Suspensioon, joka sisältää 51 »5 g vedetöntä 3-amino-2,1+ ,6-trijodi-bentsoehappoa (0,1 M) 100 ml:ssa dimetyyliasetamidia tiputetaan hitaasti sekoittaen 15 s 5 g 3,6,9-trioksiundekaanidihapon dikloridia (θ,θ6 M), jolloin lämpötila kohoaa vähitellen noin 50°C:seen ja kaikki liukenee. Sekoittamisen jälkeen yli yön lisätään liuos 1 litraan 0,28 N natriumhydroksidia ja lopuksi siihen lisätään varovasti 200 ml 2 N kloorivetyhappoa. Saostuma suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto on käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.To a suspension of 51 to 5 g of anhydrous 3-amino-2,1 +, 6-triiodobenzoic acid (0.1 M) in 100 ml of dimethylacetamide is slowly added dropwise with stirring for 15 s 5 g of 3,6,9-trioxyundecanoic acid dichloride ( θ, θ6 M), whereupon the temperature gradually rises to about 50 ° C and everything dissolves. After stirring overnight, the solution is added to 1 liter of 0.28 N sodium hydroxide and finally 200 ml of 2N hydrochloric acid are carefully added. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried. The yield is practically quantitative.
b) Kondensaatio dioksaanissab) Condensation in dioxane
Liuokseen, jossa on 51>5 g vedetöntä 3-amino-2,U,6-trijodibentsoehappoa 52 mlrssa vedetöntä dioksaania, lisätään tipoittain noin 95°C:ssa 15,5 g 3.6.9- trioksiundekaanidihapon dikloridia. Sekoitusta ja kuumennusta jatketaan 3 tuntia, jonka jälkeen liuos jäähdytetään, sekoitetaan tipoittain 500 ml:aan 0,1+ N natriumhydroksidia ja jatketaan kohdan a) mukaisesti. Saanto on käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.To a solution of 51> 5 g of anhydrous 3-amino-2,2,6-triiodobenzoic acid in 52 ml of anhydrous dioxane is added dropwise at about 95 ° C 15.5 g of 3,6,9-trioxyundecanoic acid dichloride. Stirring and heating are continued for 3 hours, after which the solution is cooled, stirred dropwise into 500 ml of 0.1+ N sodium hydroxide and continued according to (a). The yield is practically quantitative.
c) Puhdistaminenc) Cleaning
Kohdasta a) tai b) saatu raakatuote yhdistetään hitaasti 300 ml:ssa metanolia sellaiseen määrään 12 N natriumhydroksidia (noin 15 ml), että vedellä laimentaen saadaan pH-arvoksi 8-9. Yön yli tapahtuneen sekoittamisen jälkeen suodatetaan 3,6,9-trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,1+ ,6-trijodi-anilidin) kiteytynyt natriumsuola, pestään metanolilla ja kuivataan. Saanto: 92 g (90 % teoreettisesta).The crude product from a) or b) is slowly combined in 300 ml of methanol with an amount of 12 N sodium hydroxide (about 15 ml) to give a pH of 8-9 when diluted with water. After stirring overnight, the crystallized sodium salt of 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,1 +, 6-triiodanilide) is filtered off, washed with methanol and dried. Yield: 92 g (90% of theory).
900 ml:aan vettä liuotettu suola käsitellään aktiivihiilellä ja siihen lisätään väkevää kloorivetyhappoa, kunnes pH on 1. Saostuma suodatetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan 50°C:ssa. Puhtaan 3>6,9-trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,l+,6-trijodi-anilidin) saanto: 80 g (80 % teoreettisesta). Aine sulaa 175°C:ssa sintrautumalla.The salt dissolved in 900 ml of water is treated with activated carbon and concentrated hydrochloric acid is added until the pH is 1. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and dried at 50 ° C. Yield of pure 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,1 +, 6-triiodanilide): 80 g (80% of theory). The substance melts at 175 ° C by sintering.
Välituotteena tarpeellinen 3»6,9~trioksiundekaani-1,11-dihappo voidaan valmistaa hapettaen typpihapolla tetraetyleeniglykolista, joka on analoginen Brit. Pat. 639 1+91:lle. Öljymäisen hapon puhdistaminen on mahdollista eristämällä di sykloheksyy li amiini suolat tai tislaamalla dimetyyliesterit (kpg -torr=175-l80°C).The intermediate 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diacid required as an intermediate can be prepared by oxidation with nitric acid from tetraethylene glycol analogous to Brit. Pat. 639 for 1 + 91. Purification of the oily acid is possible by isolating the cyclohexylamine salts or by distilling off the dimethyl esters (kpg -torr = 175-180 ° C).
3.6.9- trioksiundekaanidihappo-dikloridin synteesi voidaan suorittaa joko DOSThe synthesis of 3.6.9-trioxyundecanoic acid dichloride can be performed in either DOS
2 928 556:n mukaan bentseenissä oksalyylikloridin avulla tai yksinkertaisemmin 6 58589 tionyylikloridin avulla toluolissa. Kun liuotin on tislattu pois jää jäljelle toivottu dikarbonihapon dikloridi.2,928,556 in benzene by oxalyl chloride or, more simply, 6,58589 by thionyl chloride in toluene. When the solvent is distilled off, the desired dicarboxylic acid dichloride remains.
Esimerkki 2 Käyttövalmiin metyyliglukamiinihappoliuoksen valmistaminen: 3,6,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,U,6-trijodi-anilidi) 287 g N-metyyliglukamiini 92 gExample 2 Preparation of a ready-to-use methylglucamic acid solution: 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,1,6-triiodanilide) 287 g N-methylglucamine 92 g
Dinatriumedetaatti 0,1 gDisodium edetate 0.1 g
Kahdesti tislattu vesi ad 1000 mlDouble distilled water ad 1000 ml
Liuos laitetaan ampulleihin tai pieniin lääkepulloihin ja steriloidaan 120°C:ssa. Se sisältää 180 mg jodia/ml.The solution is placed in ampoules or small vials and sterilized at 120 ° C. It contains 180 mg of iodine / ml.
Esimerkki 3 Käyttövalmiin seossuolaliuoksen valmistaminen: 3,6,9~trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3-karboksi-2,U,6-trijodi-anilidi) ^U6,8 g N-metyyliglukamiini 75,5 gExample 3 Preparation of ready-to-use mixed saline solution: 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,6,6-triiodanilide) -6.8 g N-methylglucamine 75.5 g
Natriumhydroksidi 13,9 gSodium hydroxide 13.9 g
Dinatriumedetaatti 0,1 gDisodium edetate 0.1 g
Kahdesti tislattu vesi ad 1000 mlDouble distilled water ad 1000 ml
Liuos laitetaan ampulleihin tai pieniin lääkepulloihin ja steriloidaan 120°C:ssa. Se sisältää 280 mg jodia/ml.The solution is placed in ampoules or small vials and sterilized at 120 ° C. It contains 280 mg of iodine / ml.
Esimerkki h Käyttövalmiin natriumsuolaliuoksen valmistaminen: 3,6,9-trioksiundekaani-1,11-dioyyli-bis-(3~karboksi-2,i*,6-trijodi-anilidi ) 79,8^ gExample h Preparation of ready-to-use sodium salt solution: 3,6,9-trioxyundecane-1,11-diyl-bis- (3-carboxy-2,1 * 6-triiodanilide) 79.8 g
Natriumhydroksidi 5,25 gSodium hydroxide 5.25 g
Dinatriumedetaatti 0,1 gDisodium edetate 0.1 g
Kahdesti tislattu vesi ad 1000 mlDouble distilled water ad 1000 ml
Liuos laitetaan ampulleihin tai pieniin lääkepulloihin ja steriloidaan 120°C:ssa. Se sisältää 50 mg jodia/ml.The solution is placed in ampoules or small vials and sterilized at 120 ° C. It contains 50 mg of iodine / ml.
Claims (5)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2405652 | 1974-02-04 | ||
DE19742405652 DE2405652C3 (en) | 1974-02-04 | 3,6,9-trioxaundecane-1,11 -dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide), its salts with physiologically acceptable bases, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750214A FI750214A (en) | 1975-08-05 |
FI58589B true FI58589B (en) | 1980-11-28 |
FI58589C FI58589C (en) | 1981-03-10 |
Family
ID=5906762
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750214A FI58589C (en) | 1974-02-04 | 1975-01-28 | ROENTGENCONTRASTMELEL INNEHAOLLANDE 3,6,9-TRIOXIUNDEKAN-1,11-DIOYL-BIS- (3-CARBOXY-2,4,6-TRIJOD-ANILID) ELLER SALT DAERAV OCH FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV DETTA |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5939420B2 (en) |
AT (1) | AT338413B (en) |
BE (1) | BE825160A (en) |
CA (1) | CA1048536A (en) |
CH (1) | CH609565A5 (en) |
CS (1) | CS188213B2 (en) |
DD (1) | DD116141A5 (en) |
DK (1) | DK675974A (en) |
EG (1) | EG11543A (en) |
ES (1) | ES434447A1 (en) |
FI (1) | FI58589C (en) |
FR (1) | FR2259591B1 (en) |
GB (1) | GB1501507A (en) |
HU (1) | HU168569B (en) |
IE (1) | IE40578B1 (en) |
IL (1) | IL46535A (en) |
IT (1) | IT1060376B (en) |
NL (1) | NL7501289A (en) |
NO (1) | NO144595C (en) |
SE (1) | SE409992B (en) |
SU (1) | SU555848A3 (en) |
YU (1) | YU36609B (en) |
ZA (1) | ZA75722B (en) |
-
1974
- 1974-12-20 DK DK675974A patent/DK675974A/da unknown
-
1975
- 1975-01-23 YU YU0160/75A patent/YU36609B/en unknown
- 1975-01-28 FI FI750214A patent/FI58589C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-01-28 SU SU2101429A patent/SU555848A3/en active
- 1975-01-28 CS CS75554A patent/CS188213B2/en unknown
- 1975-01-31 IL IL46535A patent/IL46535A/en unknown
- 1975-01-31 IT IT19829/75A patent/IT1060376B/en active
- 1975-01-31 DD DD183944A patent/DD116141A5/xx unknown
- 1975-01-31 CH CH113575A patent/CH609565A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-02-02 EG EG42A patent/EG11543A/en active
- 1975-02-03 AT AT76975A patent/AT338413B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-02-03 GB GB4481/75A patent/GB1501507A/en not_active Expired
- 1975-02-03 NO NO750326A patent/NO144595C/en unknown
- 1975-02-03 SE SE7501158A patent/SE409992B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-02-04 FR FR7503374A patent/FR2259591B1/fr not_active Expired
- 1975-02-04 CA CA75219351A patent/CA1048536A/en not_active Expired
- 1975-02-04 HU HUSC508A patent/HU168569B/hu unknown
- 1975-02-04 JP JP50014767A patent/JPS5939420B2/en not_active Expired
- 1975-02-04 BE BE153038A patent/BE825160A/en not_active IP Right Cessation
- 1975-02-04 NL NL7501289A patent/NL7501289A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-02-04 ZA ZA00750722A patent/ZA75722B/en unknown
- 1975-02-04 ES ES434447A patent/ES434447A1/en not_active Expired
- 1975-02-04 IE IE218/75A patent/IE40578B1/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EG11543A (en) | 1977-11-30 |
YU16075A (en) | 1982-02-25 |
JPS50108237A (en) | 1975-08-26 |
NO750326L (en) | 1975-09-01 |
ES434447A1 (en) | 1976-12-16 |
JPS5939420B2 (en) | 1984-09-22 |
DE2405652B2 (en) | 1977-03-31 |
SE409992B (en) | 1979-09-17 |
FR2259591A1 (en) | 1975-08-29 |
SE7501158L (en) | 1975-08-05 |
IE40578B1 (en) | 1979-07-04 |
IE40578L (en) | 1975-08-04 |
FR2259591B1 (en) | 1978-06-30 |
BE825160A (en) | 1975-08-04 |
DD116141A5 (en) | 1975-11-12 |
AU7780275A (en) | 1976-08-05 |
AT338413B (en) | 1977-08-25 |
FI58589C (en) | 1981-03-10 |
CH609565A5 (en) | 1979-03-15 |
NL7501289A (en) | 1975-08-06 |
HU168569B (en) | 1976-05-28 |
IL46535A0 (en) | 1975-04-25 |
YU36609B (en) | 1984-08-31 |
NO144595B (en) | 1981-06-22 |
CA1048536A (en) | 1979-02-13 |
DK675974A (en) | 1975-09-29 |
IT1060376B (en) | 1982-07-10 |
GB1501507A (en) | 1978-02-15 |
SU555848A3 (en) | 1977-04-25 |
IL46535A (en) | 1978-06-15 |
DE2405652A1 (en) | 1975-08-21 |
ZA75722B (en) | 1976-01-28 |
NO144595C (en) | 1981-09-30 |
CS188213B2 (en) | 1979-02-28 |
FI750214A (en) | 1975-08-05 |
ATA76975A (en) | 1976-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1106401A (en) | Dicarboxylic acid bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6- triiodoanilides) | |
US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
US3097228A (en) | Derivatives of 2, 4, 6-trhodobenzoyloxyalkanoic acids and preparation thereof | |
DE3625417A1 (en) | TETRAAZACYCLODODECAN DERIVATIVES | |
US4005188A (en) | X-ray contrast media | |
IE882808L (en) | New dicarboxylic acid-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides), process for their production as well as X-ray contrast media containing them | |
DE2624153C2 (en) | N, N'-acylamido-triiodo-benzoylated alkylenediamines, process for their preparation and their use as contrast media for X-rays | |
EP0022744B1 (en) | Tri-iodated bases, their preparation and x-ray contrast agent containing them | |
DE3429949A1 (en) | Novel non-ionic 2,4,6-triiodoisophthalic acid bisamides, process for the preparation thereof and the use thereof as X-ray contrast media | |
DE2359536C2 (en) | 2,6-diaminonebularin derivatives | |
US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
DE3407473C2 (en) | N, N - [(3,5-Diacetamido-2,4,6-triiodobenzoyl) -aminoacyl] -N-methylglucamides, processes for their preparation and X-ray contrast media containing these compounds | |
DE69102762T2 (en) | BETA-PHENYLISOSER DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE. | |
FI58589B (en) | ROENTGENCONTRASTMELEL INNEHAOLLANDE 3,6,9-TRIOXIUNDEKAN-1,11-DIOYL-BIS- (3-CARBOXY-2,4,6-TRIJOD-ANILID) ELLER SALT DAERAV OCH FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV DETTA | |
EP0675105B1 (en) | Polyiodinated compounds, process for their preparation and diagnostic composition | |
IE64759B1 (en) | New substituted dicarboxylic acid-bis (3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodoanilides) process for their production as well as x-ray contrast media containing them | |
EP0642492B1 (en) | 5,5'-/(1,3-propanediyl) bis-/imino(2-oxo-2,1-ethanediyl)acetylimino/bis(2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxyamides), and contrast media containing them | |
EP0437144B1 (en) | Non-ionic iodinated compounds, procedure for their preparation and contrast agents containing them | |
US3772376A (en) | X-ray contrast agents | |
US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
WO1989012042A1 (en) | Non-ionic tri-iodobenzenic compound | |
US3428679A (en) | Tetracycline hydroxy carboxylic acids | |
DE2405652C3 (en) | 3,6,9-trioxaundecane-1,11 -dioyl-bis- (3-carboxy-2,4,6-triiodo-anilide), its salts with physiologically acceptable bases, processes for the preparation of these compounds and X-ray contrast media containing these compounds | |
RU2002113655A (en) | AROMATIC DIKETO DERIVATIVES, METHODS FOR PRODUCING AND APPLICATION OF THESE COMPOUNDS AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS | |
DE29923502U1 (en) | Biodegradable, non-ionic contrast agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SCHERING AG |