ES2941638T3 - CD70 y venetoclax, un inhibidor de BCL-2, terapia de combinación para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a terapias combinadas, particularmente terapias combinadas para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides. Las terapias de combinación son particularmente útiles en métodos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). Las terapias de combinación incluyen un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo que se une a CD70 y un inhibidor de BCL-2, preferiblemente venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
CD70 y venetoclax, un inhibidor de BCL-2, terapia de combinación para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Campo de la invención
La presente invención se refiere a terapias de combinación, particularmente terapias de combinación para el tratamiento de neoplasia maligna mieloide. Las terapias de combinación son particularmente útiles para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). Las terapias de combinación incluyen un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 y un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Las terapias de combinación pueden incluir además un agente anticanceroso adicional, por ejemplo, un agente usado para el tratamiento de AML tal como azacitidina o decitabina.
Antecedentes de la invención
En los últimos años, el desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer se ha centrado en dianas moleculares, en particular proteínas, implicadas en la progresión del cáncer. La lista de dianas moleculares implicadas en el crecimiento, la invasión y la metástasis tumorales sigue ampliándose e incluye proteínas sobreexpresadas por las células tumorales, así como dianas asociadas con los sistemas que sustentan el crecimiento tumoral, tales como la vasculatura y el sistema inmunitario. El número de agentes terapéuticos o anticancerosos diseñados para interactuar con estas dianas moleculares también sigue aumentando. Una gran cantidad de medicamentos dirigidos contra el cáncer ahora están aprobados para su uso clínico y muchos más están en fase de desarrollo.
CD70 ha sido identificado como una diana molecular de particular interés debido a su expresión constitutiva en muchos tipos de neoplasias malignas hematológicas y carcinomas sólidos. (Junker et al. (2005) J Urol. 173:2150-3; Sloan et al. (2004) Am J Pathol. 164:315-23; Held-Feindt and Mentlein (2002) Int J Cáncer 98:352-6; Hishima et al. (2000) Am J Surg Pathol. 24:742-6; Lens et al. (1999) Br J Haematol. 106:491-503; Boursalian et al. (2009) Adv Exp Med Biol.
647:108-119; Wajant H. (2016) Expert Opin Ther Targets 20(8):959-973). CD70 es una glicoproteína transmembrana de tipo II que pertenece a la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF), que media sus efectos a través de la unión a su receptor de superficie celular análogo, CD27. Tanto CD70 como CD27 se expresan en múltiples tipos de células del sistema inmunitario y la ruta de señalización de CD70-CD27 se ha implicado en la regulación de varios aspectos diferentes de la respuesta inmunitaria. Esto se refleja en el hecho de que la sobreexpresión de CD70 ocurre en diversas enfermedades autoinmunes, incluidas la artritis reumatoide y psoriásica y el lupus. (Boursalian et al. (2009) Adv Exp Med Biol. 647:108-119; Han et al. (2005) Lupus 14(8):598-606; Lee et al. (2007) J lmmunol. 179(4):2609-2615; Oelke et al. (2004) Arthritis Rheum. 50(6):1850-1860).
La expresión de CD70 se ha relacionado con un mal pronóstico de varios tipos de cáncer, incluidos el linfoma de células B, el carcinoma de células renales y el cáncer de mama. (Bertrand et al. (2013) Genes Chromosomes Cancer 52(8):764-774; Jilaveanu et al. (2012) Hum Pathol. 43(9):1394-1399; Petrau et al. (2014) J Cancer 5(9):761-764). La expresión de CD70 también se ha encontrado en tejido metastásico en un alto porcentaje de casos, lo que indica un papel clave para esta molécula en la progresión del cáncer. (Jacobs et al. (2015) Oncotarget 6(15):13462-13475). La expresión constitutiva de CD70 y su receptor CD27 en células tumorales de linaje hematopoyético se ha relacionado con el papel del eje de señalización CD70-CD27 en la regulación directa de la proliferación y supervivencia de células tumorales. (Gato et al. (2012) Leuk Lymphoma 53(8):1494-1500; Lens et al. (1999) Br J Haematol. 106(2); 491-503; Nilsson et al. (2005) Exp Hematol. 33(12):1500-1507; van Doorn et al (2004) Cancer Res. 64(16):5578-5586).
La expresión regulada positivamente de CD70 en tumores, en particular tumores sólidos que no expresan conjuntamente CD27, también contribuye a la inmunosupresión en el microambiente tumoral en una variedad de formas. Por ejemplo, se ha demostrado que la unión de CD70 a CD27 en las células T reguladoras aumenta la frecuencia de las Treg, reduce las respuestas de las células T específicas del tumor y promueve el crecimiento tumoral en ratones. (Claus et al. (2012) Cancer Res. 72(14):3664-3676). La señalización de CD70-CD27 también puede amortiguar la respuesta inmunitaria mediante la apoptosis de los linfocitos T inducida por el tumor, como se demostró en las células de carcinoma de células renales, glioma y glioblastoma. (Chahlavi et al. (2005) Cancer Res. 65(12):5428-5438; Diegmann et al. (2006) Neoplasia 8(11):933-938); Wischusen et al. (2002) Cancer Res 62(9):2592-2599). Finalmente, la expresión de CD70 también se ha relacionado con el agotamiento de las células T, por lo que los linfocitos adoptan un fenotipo más diferenciado y no logran destruir las células tumorales (Wang et al. (2012) Cancer Res 72(23):6119-6129; Yang et al. (2014) Leukemia 28(9):1872-1884).
Dada la importancia de CD70 en el desarrollo del cáncer, CD70 es una diana atractiva para la terapia contra el cáncer y los anticuerpos dirigidos a esta proteína de la superficie celular están en desarrollo clínico. (Jacob et al. (2015) Pharmacol Ther. 155:1-10; Silence et al. (2014) mAbs 6(2):523-532)
El documento WO2018/229303 se refiere a métodos de tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) o el síndrome mielodisplásico (MDS) usando un anti CD70 (ARGX-110) solo o en combinación con un agente hipometilante.
El documento WO2017/160954 se refiere al tratamiento del cáncer usando conjugados de fármacos de anticuerpos que comprenden moléculas de PBD en combinación con inhibidores de Bcl-2.
Aftimos, P. et al. (2017) Phase I Dose-Escalation Study of the Anti-CD70 Antibody ARGX-110 in Advanced Malignancies, Clinical Cáncer Research, 23(21), 6411-6420, DOI: 10.1158/1078-0432, describe un estudio destinado a evaluar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la eficacia antitumoral preliminar de ARGX-110 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que expresan CD70.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a terapias de combinación que comprenden anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen a antígenos que se unen a CD70. Como se señaló anteriormente, la lista de proteínas implicadas en el crecimiento tumoral continúa ampliándose, y las terapias combinadas que se dirigen a dos o más de estas proteínas se están volviendo cada vez más atractivas como tratamientos contra el cáncer. En las terapias de combinación de la invención, un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 se combina con un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). La sobreexpresión de BCL-2 en las células cancerosas confiere resistencia a la apoptosis y, por lo tanto, la inhibición de esta proteína puede promover la muerte de las células tumorales. Como se explica en otra parte en este documento, el venetoclax es un ejemplo de un potente inhibidor selectivo de molécula pequeña de la proteína BCL-2. Como se informa en este documento, la combinación de un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 y un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), proporciona una terapia eficaz para el tratamiento del cáncer, en particular de las neoplasias malignas mieloides tales como leucemia mieloide (AML).
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una combinación que comprende (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; y (ii) un inhibidor de BCL-2, en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera (VL) en el que los dominios VH y VL comprenden las secuencias CDR:
HCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 3;
HCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 2;
HCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 1;
LCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 7;
LCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 6; y
LCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 5.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que se une a CD70 se selecciona entre: un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que comprende un dominio Vh que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 % idéntica a s Eq ID NO: 4 y un dominio VL que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 70 %, al menos 80 %, al menos 90 %, al menos 95 % idéntica a s Eq ID NO: 8; o ARGX-110. En determinadas realizaciones, el anticuerpo es una IgG, preferiblemente una IgG1.
El anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión a antígeno de las combinaciones puede poseer una o más funciones efectoras. En determinadas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno tiene actividad ADCC; y/o comprende un dominio de anticuerpo defucosilado; y/o tiene actividad CDC; y/o tiene actividad ADCP. En realizaciones preferidas, el anticuerpo contra c D70 es ARGX-110.
En determinadas realizaciones, el fragmento de unión al antígeno CD70 de las combinaciones se selecciona independientemente del grupo que consiste en: un dominio variable de cadena ligera (VL) de anticuerpo; un dominio variable de cadena pesada (VH) de anticuerpo; un anticuerpo de cadena sencilla (scFv); un fragmento F(ab')2; un fragmento Fab; un fragmento Fd; un fragmento Fv; un anticuerpo de un solo brazo (monovalente); diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos o cualquier molécula de unión a antígeno formada por combinación, ensamblaje o conjugación de dichos fragmentos de unión a antígeno.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo y el inhibidor de BCL-2 se formulan como composiciones separadas. En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo y venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formulan como composiciones separadas.
Las combinaciones de la invención pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, al menos un agente anticanceroso adicional, preferiblemente un agente para el tratamiento de una neoplasia maligna mieloide. En determinadas realizaciones, el agente anticanceroso adicional es un agente para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML). En realizaciones preferidas, las combinaciones comprenden un agente hipometilante, preferiblemente azacitidina o decitabina.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona combinaciones según el primer aspecto de la invención para su uso en terapia. En particular, la presente invención proporciona combinaciones según el primer aspecto de la invención para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano. La presente invención también proporciona combinaciones según el primer aspecto de la invención para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad eficaz de cualquiera de dichas combinaciones.
La presente invención también proporciona un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones que se une a CD70 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, en el que la molécula de anticuerpo se administra en combinación con un inhibidor de BCL-2, en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también proporciona un inhibidor de BCL-2 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna mieloide en un sujeto humano, en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el inhibidor de BCL-2 se administra en combinación con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones que se une a CD70.
Las combinaciones de la invención son particularmente ventajosas porque exhiben una eficacia sinérgica. Preferiblemente, por lo tanto, en realizaciones de todos los aspectos de la invención, la dosis a la que se administra y/o se proporciona en la combinación el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo, y la dosis a la que se administra y/o se proporciona en la combinación el inhibidor de BCL-2, se seleccionan cada una de manera que la combinación proporcione un tratamiento sinérgico.
En determinadas realizaciones preferidas de la combinación de la invención, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo y el inhibidor de BCL-2 están presentes cada uno en la combinación en una cantidad suficiente para proporcionar una destrucción celular sinérgica cuando se cultivan con una línea celular de AML seleccionada de: NOMO-1, MOLM-13, NB4 y MV4-1
Con respecto a las neoplasias malignas que se van a tratar usando combinaciones de la invención, dichas neoplasias malignas pueden ser neoplasias malignas mieloides recién diagnosticadas; neoplasias malignas mieloides reincidentes o refractarias; o neoplasias malignas mieloides seleccionadas de: leucemia mieloide aguda (AML); síndromes mielodisplásicos (MDS); neoplasias mieloproliferativas (MPN); leucemia mieloide crónica (CML); y leucemia mielomonocítica crónica (CMML). En realizaciones particularmente preferidas, las combinaciones de la invención son para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML).
En determinadas realizaciones, el sujeto o paciente tratado de acuerdo con los métodos comprendidos en la invención es un paciente con AML recién diagnosticada que no es elegible para quimioterapia intensiva estándar. El sujeto puede ser un paciente con AML recién diagnosticada de 75 años o más o un paciente con AML recién diagnosticada que tenga una comorbilidad que impida el uso de quimioterapia intensiva estándar.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo de 0.1-25 mg/kg, preferiblemente 10 mg/kg. Como alternativa o además, el inhibidor de BCL-2, venetoclax, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede administrarse en una dosis en el intervalo de 100 mg-600 mg. En realizaciones preferidas, los métodos descritos en este documento comprenden la administración de una combinación que comprende adicionalmente azacitidina en la que la azacitidina se administra a una dosis de 75 mg/m2. En realizaciones preferidas adicionales, los métodos descritos en este documento comprenden la administración de una combinación que comprende además decitabina, en la que la decitabina se administra a una dosis de 20 mg/m2.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención comprenden además la monitorización del recuento de blastos del paciente. El recuento de blastos en la sangre periférica y/o la médula ósea del paciente puede reducirse, por ejemplo, reducirse a menos del 25 %, por ejemplo, reducirse al 5 %, por ejemplo, reducirse a menos del 5 %, por ejemplo, reducirse a niveles mínimos de enfermedad residual, por ejemplo, reducirse a niveles indetectables. En determinadas realizaciones, el recuento de blastos en la médula ósea se reduce entre un 5 % y un 25 % y el porcentaje de blastos en la médula ósea se reduce en más del 50 % en comparación con el pretratamiento.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención inducen una respuesta parcial. En determinadas realizaciones, los métodos inducen una respuesta completa, opcionalmente con recuperación de plaquetas y/o recuperación de neutrófilos. Los métodos pueden inducir la independencia de la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas, o ambos, durante 8 semanas o más, 10 semanas o más, 12 semanas o más. En determinadas realizaciones, los métodos reducen la tasa de mortalidad después de un período de 30 días o después de un período de 60 días.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención aumentan la supervivencia. Por ejemplo, los métodos pueden aumentar la supervivencia en relación con el agente estándar de atención o los agentes usados para tratar la neoplasia maligna mieloide particular que se trata con la combinación. Los métodos pueden inducir un estado de enfermedad residual mínima que es negativo.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención comprenden además una etapa de someter al sujeto a un trasplante de médula ósea. Alternativamente o además, los métodos pueden comprender además una etapa de administrar uno o más agentes anticancerosos adicionales. El uno o más agentes anticancerosos adicionales pueden seleccionarse de cualquier agente apropiado para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides, preferiblemente AML. Los agentes preferidos pueden seleccionarse de inhibidores de selectina (por ejemplo, GMI-1271); inhibidores del receptor 3 de tirosina quinasa de tipo FMS (FLT3) (por ejemplo, midostaurina); inhibidores de quinasa dependientes de ciclina; inhibidores de aminopeptidasa; inhibidores de JAK/STAT; citarabina; compuestos de antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, idarrubicina); doxorrubicina; hidroxiurea; Vyxeos; inhibidores de IDH1 o IDH2 tales como Idhifa (o Enasidenib) o Tibsovo (o ivosidenib); inhibidores de Smoothened tales como Glasdegib, inhibidores de bromodominio BET, agentes dirigidos a CD123 o CD33, inhibidores de HDAC, agentes dirigidos a LSC, agentes dirigidos a nichos de médula ósea para AML e inhibidores de la enzima activadora de NEDD8- tales como Pevonedistat.
Todas las referencias en este documento a métodos o métodos comprendidos en la invención se refieren a tales métodos en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación son para su uso de acuerdo con las reivindicaciones. La invención reivindicada no abarca los métodos de tratamiento realizados en el cuerpo humano o animal como se excluye por el Artículo 53 (c) EPC.
Figuras
Figura 1: El cotratamiento con cusatuzumab y decitabina elimina sinérgicamente las células de NOMO-1 AML. Las células de NOMO-1 AML se trataron con vehículo, cusatuzumab, venetoclax o decitabina solos o en combinación en una proporción constante en presencia de células NK marcadas con éster succinimidilo de carboxifluoresceína (CFSE) (proporción 1:1). Se contó el número de células de NOMO-1 AML por pocillo después de 72 horas, se determinó el grado de células viables mediante tinción con anexina V y se calculó el efecto del tratamiento farmacológico como la proporción de células supervivientes frente a las células tratadas con vehículo. Se calcularon los valores del índice de combinación (CI) y los valores entre 0 y 10 se representaron frente a los valores de la fracción afectada (Fa). Se ilustra el gráfico Fa-CI [gráfico Chou-Talalay] que evalúa el sinergismo y/o el antagonismo. Los valores de Fa de 0, 0.5 y 1 corresponden a 0, 50 y 100 % de células muertas. Un CI de <1, 1, >1 representa sinergismo, propiedad aditiva y antagonismo, respectivamente. Las IC50 indican los valores de Fa alcanzados en las concentraciones de IC50 para las combinaciones Ve/Cusa (Fa inferior) y Ve/De/Cusa (Fa superior). Ve/De, venetoclax y decitabina; De/Cusa, decitabina y cusatuzumab; Ve/Cusa, venetoclax y cusatuzumab; Ve/De/Cusa, venetoclax y decitabina y cusatuzumab.
Figura 2: El cotratamiento con cusatuzumab y decitabina elimina sinérgicamente las células de NOMO-1 AML. Los gráficos individuales de CI-Fa de los datos para cada combinación presentada en la figura 1. (A) venetoclax y decitabina; (B) decitabina y cusatuzumab; (C) venetoclax y cusatuzumab; (D) venetoclax, decitabina y cusatuzumab.
Figura 3: El cotratamiento con cusatuzumab y decitabina elimina sinérgicamente las células de NB4 AML. Las células de NB4 AML se trataron con vehículo, cusatuzumab, venetoclax o decitabina solos o en combinación en una proporción constante en presencia de células NK marcadas con CFSE (proporción 1:1). Se contó el número de células de NB4 AML por pocillo después de 72 horas, se determinó el grado de células viables mediante tinción con anexina V y se calculó el efecto del tratamiento farmacológico como la proporción de células supervivientes a células tratadas con vehículo. Se calcularon los valores del índice de combinación (CI) y los valores entre 0 y 10 se representaron frente a los valores de la fracción afectada (Fa). Se ilustra el gráfico Fa-CI [gráfico Chou-Talalay] que evalúa el sinergismo y/o el antagonismo. Los valores de Fa de 0, 0.5 y 1 corresponden a 0, 50 y 100 % de células muertas. (A) venetoclax y decitabina; (B) venetoclax y cusatuzumab; (C) decitabina y cusatuzumab; (D) venetoclax, decitabina y cusatuzumab.
Figura 4: El cotratamiento con cusatuzumab y decitabina elimina sinérgicamente las células de MOLM-13 AML. Las células de MOLM-13 AML se trataron con vehículo, cusatuzumab, venetoclax o decitabina solos o en combinación en una proporción constante en presencia de células NK marcadas con CFSE (proporción 1:1). Se contó el número de células de MOLM-13 AML por pocillo después de 72 horas, se determinó el grado de células viables mediante tinción con anexina V y se calculó el efecto del tratamiento farmacológico como la proporción de células supervivientes a células tratadas con vehículo. Se calcularon los valores del índice de combinación (CI) y los valores se representaron frente a los valores de la fracción afectada (Fa). Se ilustra el gráfico Fa-CI [gráfico Chou-Talalay] que evalúa el sinergismo y/o el antagonismo. Los valores de Fa de 0, 0.5 y 1 corresponden a 0, 50 y 100 % de células muertas. (A) venetoclax y decitabina; (B) venetoclax y cusatuzumab; (C) decitabina y cusatuzumab; (D) venetoclax, decitabina y cusatuzumab.
Figura 5: El cotratamiento con cusatuzumab y decitabina elimina sinérgicamente las células de MV4-11 AML. Las células de MV4-11 AML se trataron con vehículo, cusatuzumab, venetoclax o decitabina solos o en combinación en una proporción constante en presencia de células NK marcadas con CFSE (proporción 1:1). Se contó el número de células de MV4-11 AML por pocillo después de 72 horas, se determinó el grado de células viables mediante tinción con anexina V y se calculó el efecto del tratamiento farmacológico como la proporción de células supervivientes a células tratadas con vehículo. Se calcularon los valores del índice de combinación (CI) y los valores se representaron frente a los valores de la fracción afectada (Fa). Se ilustra el gráfico Fa-CI [gráfico Chou-Talalay] que evalúa el sinergismo y/o el antagonismo. Los valores de Fa de 0, 0.5 y 1 corresponden a 0, 50 y 100 % de células muertas.
Figura 6: El tratamiento combinado con venetoclax y cusatuzumab elimina de forma sinérgica las células madre leucémicas (LSC) in vitro. LSC de CD34+CD38- AML de pacientes P1-3 se cultivaron con cusatuzumab (Cusa: 0.3 |jg/ml) o venetoclax (Ve: 6 nM) solos o en combinación en presencia de células NK (proporción 1:1) durante la noche por duplicado seguido de siembra en placas en metilcelulosa. La formación de colonias se evaluó 14 días después. (A) Número absoluto de colonias por pocillo para la primera siembra en placas después del tratamiento; (B) Las células recolectadas de la primera siembra en placas se volvieron a sembrar en placas (2a siembra en placas) y colonias por pocillo evaluadas 14 días después. Los datos se representan como la media ± S.D. Estadísticas: ANOVA unidireccional; test post de Tukey; *, P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.001.
Figura 7: El tratamiento combinado con venetoclax y cusatuzumab elimina sinérgicamente las LSC in vitro. Los datos presentados corresponden a los datos de la figura 6, normalizados al número medio de colonias por pocillo después del tratamiento con vehículo para cada paciente. (A) primera siembra en placas; (B) segunda siembra en placas.
Figura 8: El tratamiento combinado con venetoclax y cusatuzumab elimina sinérgicamente las LSC in vitro. LSC de CD34+CD38- AML de pacientes P4 y P5 se cultivaron con cusatuzumab (Cusa: 0.3 jg/ml), venetoclax (Ve: 6 nM) o decitabina (0.01 jM ) solos o en combinación en presencia de células NK (proporción 1:1) durante la noche por duplicado seguido de siembra en placas en metilcelulosa. La formación de colonias se evaluó 14 días después. Los datos se representan como la media ± S.D (A) Resultados de un único paciente; (B) Resultados de P4 y P5.
Figura 9: Expresión del ARNm de CD70 (como porcentaje del gen de mantenimiento) después del tratamiento con vehículo (Veh) o venetoclax (Ven) durante 24 o 48 horas.
Figura 10: Expresión de proteína CD70 y ARNm por células MOLM-13 y NOMO-1 en presencia (barras grises) y ausencia (barras negras) de venetoclax. La significancia se determinó usando una prueba t de Student. MFI = intensidad de fluorescencia media. *** P<0.001.
Descripción detallada
A. Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica en el campo técnico de la invención.
"Terapia de combinación" - Como se usa en este documento, el término "terapia de combinación" se refiere a un tratamiento en el cual un sujeto, por ejemplo, un sujeto humano, recibe dos o más agentes terapéuticos. Las "combinaciones" descritas en este documento son para su uso en terapia de combinación. Los dos o más agentes terapéuticos se administran por lo general para tratar una única enfermedad, en este documento un cáncer o neoplasia maligna. Las combinaciones o terapias de combinación de la presente invención comprenden anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno que se unen a CD70 y un inhibidor de BCL-2 (el inhibidor de molécula pequeña venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo). Como se describe en otra parte en este documento, los agentes incluidos en las terapias de combinación se pueden coformular para la administración o se pueden proporcionar por separado, por ejemplo, como composiciones separadas, para la administración a un sujeto o paciente que lo necesite.
"Anticuerpo" - Como se usa en este documento, el término "anticuerpo" pretende abarcar anticuerpos completos y variantes de los mismos, incluyendo, pero no limitando a, anticuerpos modificados, anticuerpos humanizados, anticuerpos de línea germinal. El término "anticuerpo" se usa por lo general en este documento para referirse a polipéptidos de inmunoglobulina que tienen una combinación de dos cadenas pesadas y dos ligeras en las que el polipéptido tiene una actividad inmunorreactiva específica significativa para un antígeno de interés (en este documento CD70). Para los anticuerpos de la clase IgG, los anticuerpos comprenden dos cadenas polipeptídicas ligeras idénticas de un peso molecular de aproximadamente 23,000 Dalton y dos cadenas pesadas idénticas de un peso molecular de 53,000-70,000. Las cuatro cadenas están unidas por enlaces disulfuro en una configuración en "Y" en la que las cadenas ligeras entrecruzan las cadenas pesadas comenzando en la boca de la "Y" y continuando a través de la región variable. Las cadenas ligeras de un anticuerpo se clasifican ya sea como kappa o lambda (k, A). Cada clase de cadena pesada puede estar unida a una cadena ligera kappa o lambda. En general, las cadenas ligera y pesada están unidas entre sí de forma covalente, y las porciones de "cola" de las dos cadenas pesadas están unidas entre sí mediante enlaces disulfuro covalentes o enlaces no covalentes cuando las inmunoglobulinas se generan ya sea por hibridomas, células B o células huésped modificadas genéticamente. En la cadena pesada, las secuencias de aminoácidos van desde un extremo N en los extremos bifurcados de la configuración Y, hasta el extremo C en la parte inferior de cada cadena.
Los expertos en la técnica apreciarán que las cadenas pesadas se clasifican como gamma, mu, alfa, delta o épsilon (Y, j , a, 8, £) con algunas subclases entre ellas (por ejemplo, Y1-Y4). Es la naturaleza de esta cadena la que determina la "clase" del anticuerpo como IgG, IgM, IgA, IgD o IgE, respectivamente. Las subclases de inmunoglobulinas (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, lgA1, etc. están bien caracterizadas y se sabe que confieren especialización funcional. El término "anticuerpo", como se usa en este documento, abarca anticuerpos de cualquier clase o subclase de anticuerpos.
"Fragmento de unión a antígeno" - El término "fragmento de unión a antígeno" como se usa en este documento se refiere a fragmentos que son partes o porciones de un anticuerpo de longitud completa o cadena de anticuerpo que comprende menos residuos de aminoácidos que un anticuerpo intacto o completo mientras retiene la actividad de unión a antígeno. Un fragmento de unión a antígeno de un anticuerpo incluye fragmentos peptídicos que exhiben una actividad inmunorreactiva específica frente al mismo antígeno que el anticuerpo (por ejemplo, CD70). El término "fragmento de unión a antígeno", como se usa en este documento, pretende abarcar fragmentos de anticuerpo seleccionados entre: un dominio variable de cadena ligera (VL) de anticuerpo; un dominio variable de cadena pesada (VH) de anticuerpo; un anticuerpo de cadena sencilla (scFv); un fragmento F(ab')2; un fragmento Fab; un fragmento Fd; un fragmento Fv; un anticuerpo de un solo brazo (monovalente); diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos o cualquier molécula de unión a antígeno formada por combinación, ensamblaje o conjugación de tales fragmentos de unión a antígeno. El término "fragmento de unión a antígeno", como se usa en este documento, también puede abarcar fragmentos de anticuerpos seleccionados del grupo que consiste en: monocuerpos; anticuerpos de dominio; y nanocuerpos. Los fragmentos se pueden obtener, por ejemplo, mediante tratamiento químico o enzimático de un anticuerpo intacto o completo o cadena de anticuerpo o por medios recombinantes.
"Especificidad" y "Anticuerpos multiespecíficos"- Los anticuerpos y los fragmentos de unión a antígeno para su uso en las terapias de combinación descritas en este documento se unen a antígenos diana particulares, por ejemplo, CD70. Se prefiere que los anticuerpos y los fragmentos de unión a antígeno se "unan específicamente" a su antígeno diana, en el que el término "se unen específicamente" se refiere a la capacidad de cualquier anticuerpo o fragmento de unión a antígeno para inmunorreaccionar preferentemente con una diana dada, por ejemplo, CD70. Los anticuerpos y fragmentos de unión a antígeno de las presentes combinaciones y métodos pueden ser monoespecíficos y contener uno o más sitios de unión que se unen específicamente a una diana particular. Los anticuerpos y los fragmentos de unión a antígeno de las presentes combinaciones y métodos pueden incorporarse en formatos de "anticuerpos multiespecíficos", por ejemplo, anticuerpos biespecíficos, en los que el anticuerpo multiespecífico se une a dos o más antígenos diana. Para lograr múltiples especificidades, los "anticuerpos multiespecíficos" se modifican por lo general para incluir diferentes combinaciones o parejas de polipéptidos de cadena ligera y pesada con diferentes pares VH-VL. Los anticuerpos multiespecíficos, especialmente los biespecíficos, pueden modificarse para adoptar la conformación general de un anticuerpo nativo, por ejemplo, un anticuerpo en forma de Y que tiene brazos Fab de diferentes especificidades conjugados con una región Fc. Alternativamente, los anticuerpos multiespecíficos, por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos, pueden modificarse para adoptar una conformación no nativa, por ejemplo, en la que los dominios variables o los pares de dominios variables que tienen diferentes especificidades se colocan en extremos opuestos de la región Fc.
"Anticuerpo modificado" - Como se usa en este documento, el término "anticuerpo modificado" incluye formas sintéticas de anticuerpos que se alteran de manera que no se producen de forma natural, por ejemplo, anticuerpos que comprenden al menos dos porciones de cadena pesada pero no dos cadenas pesadas completas (tales como, anticuerpos o minicuerpos de dominio eliminado); formas multiespecíficas de anticuerpos (por ejemplo, biespecíficos, triespecíficos, etc.) alterados para unirse a dos o más antígenos diferentes o a diferentes epítopos en un único antígeno); moléculas de cadena pesada unidas a moléculas scFv y similares. Las moléculas scFv son conocidas en la técnica y se describen, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos 5,892,019. Además, el término "anticuerpo modificado" incluye formas multivalentes de anticuerpos (por ejemplo, trivalentes, tetravalentes, etc., anticuerpos que se unen a tres o más copias del mismo antígeno). En otra realización, un anticuerpo modificado de la invención es una proteína de fusión que comprende al menos una porción de cadena pesada que carece de un dominio CH2 y que comprende un dominio de unión de un polipéptido que comprende la porción de unión de un miembro de un par de ligandos de receptores.
"Sustituciones humanizantes" - Como se usa en este documento, el término "sustituciones humanizantes" se refiere a sustituciones de aminoácidos en las que el residuo de aminoácido presente en una posición particular en el dominio VH o VL de un anticuerpo se reemplaza con un residuo de aminoácido que se encuentra en una posición equivalente en un dominio VH o VL humano de referencia. El dominio VH o VL humano de referencia puede ser un dominio VH o VL codificado por la línea germinal humana. Se pueden realizar sustituciones humanizadas en las regiones marco de lectura y/o las CDR de los anticuerpos, definidas en este documento.
"Variantes humanizadas" - Como se usa en este documento, el término "variante humanizada" o "anticuerpo humanizado" se refiere a una variante del anticuerpo que contiene una o más "sustituciones humanizantes" en comparación con un anticuerpo de referencia, en el que una parte del anticuerpo de referencia (por ejemplo, el dominio VH y/o el dominio VL o partes del mismo que contienen al menos una CDR) tiene un aminoácido derivado de una especie no humana, y las "sustituciones humanizantes" ocurren dentro de la secuencia de aminoácidos derivada de una especie no humana.
"Variantes de línea germinal" - El término "variante de línea germinal" o "anticuerpo de línea germinal" se usa en este documento para referirse específicamente a "variantes humanizadas" en las que las "sustituciones humanizantes" dan como resultado el reemplazo de uno o más residuos de aminoácidos presentes en una (s) posición (es) particular (es) en el dominio VH o VL de un anticuerpo con un residuo de aminoácido que se encuentra en una posición equivalente en un dominio VH o VL humano de referencia codificado por la línea germinal humana. Es típico que para cualquier "variante de línea germinal" dada, los residuos de aminoácidos de reemplazo sustituido en la variante de línea germinal se toman exclusivamente, o predominantemente, de un único dominio VH o VL codificado en la línea germinal humana.
Los términos "variante humanizada" y "variante de línea germinal" a menudo se usan indistintamente. La introducción de una o más "sustituciones humanizantes" en un dominio VH o VL derivado de camélido (por ejemplo, derivado de llama) da como resultado la producción de una "variante humanizada" del dominio VH o Vl derivado de camélido (llama). Si los residuos de aminoácidos sustituidos se derivan predominante o exclusivamente de una única secuencia de dominio VH o VL codificada por línea germinal humana, entonces el resultado puede ser una "variante de línea germinal humana" del dominio VH o VL derivado de camélido (llama).
"CD70" - Como se usa en este documento, los términos "CD70" o "proteína CD70" o "antígeno CD70" se usan indistintamente y se refieren a un miembro de la familia de ligandos TNF que es un ligando para TNFRSF7/CD27. CD70 también se conoce como CD27L o TNFSF7. Los términos "proteína CD70 humana" o "antígeno CD70 humano" o "CD70 humano" se usan indistintamente para referirse específicamente al homólogo humano, incluida la proteína CD70 humana nativa expresada de forma natural en el cuerpo humano y/o en la superficie de líneas celulares humanas cultivadas, así como formas recombinantes y fragmentos de las mismas. Los ejemplos específicos de CD70 humano incluyen el polipéptido que tiene la secuencia de aminoácidos que se muestra con el número de acceso de secuencia de referencia NCBI NP_001243, o el dominio extracelular del mismo.
"Familia BCL-2" - Como se usa en este documento, el término "familia BCL-2" o "familia de proteínas BCL-2" se refiere a la colección de proteínas pro y antiapoptóticas relacionadas con BCL-2, véase Delbridge et al. (2016) Nat Rev Cáncer. 16(2): 99-109. Hay al menos 16 miembros de esta familia categorizados en tres grupos funcionales: (i) las proteínas similares a BCL-2 (por ejemplo, BCL-2, BCL-x L/BCL2L1, BCLW/BCL2L2, MCL-1, BFL1/BCL2A1); (ii) BAX y BAK; y (iii) las proteínas de solo BH3 (por ejemplo, BIM, PUMA, BAD, BMF, BID, NOXA, HRK, BIK). La familia de proteínas BCL-2 juega un papel integral en la regulación de la ruta apoptótica intrínseca con los miembros antiapoptóticos de la familia (por ejemplo, BCL-2, BCL-x L) por lo general antagonizando a los miembros proapoptóticos (por ejemplo, BAX y BIM). La desregulación de los miembros de la familia BCL-2 se ha observado en muchos cánceres, por ejemplo, por translocaciones, amplificaciones, sobreexpresión y mutaciones de genes. El aguas abajo de esta desregulación es con frecuencia la resistencia a la apoptosis, que impulsa el crecimiento del cáncer.
"BCL-2" - Como se usa en este documento, "BCL-2" o la "proteína BCL-2" se refiere al primer miembro de la familia de proteínas BCL-2 que se identifica en humanos, es decir, el linfoma 2 de células B. El ADNc que codifica BCL-2 humano se clonó en 1986 y el papel clave de esta proteína en la inhibición de la apoptosis se elucidó en 1988. Se ha descubierto que BCL-2 está regulada positivamente en varios tipos diferentes de cáncer. Por ejemplo, BCL-2 es activado por la translocación cromosómica t(14;18) en el linfoma folicular. La amplificación del gen BCL2 también se ha informado en diferentes tipos de cáncer, incluidas las leucemias (tales como la CLL), los linfomas (tales como el linfoma de células B) y algunos tumores sólidos (por ejemplo, el carcinoma de pulmón de células pequeñas). La BCL-2 humana está codificada por el gen BCL2 (UniProtKB - P10415) y tiene las secuencias de aminoácidos que se muestran en las secuencias de referencia Nc Bi NP_000624.2 y NP_000648.2.
"Inhibidor de BCL-2" - Como se usa en este documento, un inhibidor de BCL-2 se refiere a cualquier agente, compuesto o molécula capaz de inhibir específicamente la actividad de BCL-2, en particular un agente, compuesto o molécula capaz de inhibir la actividad antiapoptótica de BCL-2. Los ejemplos de inhibidores de BCL-2 apropiados para su uso en las combinaciones descritas en este documento incluyen compuestos miméticos de homología 3 de linfoma de células B (BH3) (Merino et al. (2018) Cáncer Cell. 34(6): 879-891). Los inhibidores particulares de BCL-2 incluyen, pero no se limitan a, venetoclax, A bT-737 (Oltersdorf, T. et al. (2005) Nature 435: 677-681), navitoclax/ABT-263 (Tse, C. et al. (2008) Cancer Res. 68: 3421-3428), BM-1197 (Bai, L. et al. (2014) PLoS ONE 9: e99404), S44563 (Nemati, F. et al. (2014) PLoS ONE 9: e80836), BCL2-32 (Adam, A. et al. (2014) Blood 124:5304), AZD4320 (Hennessy, E. J. et al. (2015) ACS Medicinal Chemistry annual meeting https://www.acsmedchem. org/ama/orig/abstracts/mediabstractf2015.pdf_abstr. 24), y S55746 (lnternational Standard Randomised Controlled Trial Number Registry. ISRCTN http://www.isrctn.com/ iSr CTN04804337 (2016). Ejemplos adicionales de inhibidores de BCL-2 se describen en Ashkenazi, A et al. (2017) Nature Reviews Drug Discovery 16: 273-284.
"Venetoclax" - Como se usa en este documento, el término "venetoclax" se refiere al compuesto que tiene la estructura química que se muestra a continuación:
Este compuesto se denomina en este documento "compuesto (I)". Venetoclax es un inhibidor potente, selectivo y biodisponible por vía oral de la proteína BCL-2. Tiene la fórmula empírica C45H50ClN7O7S y un peso molecular de 868.44 g/mol. Tiene una solubilidad acuosa muy baja. El venetoclax puede describirse químicamente como 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-W-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4il metil) amino]fenil} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-5-iloxi)benzamida). Los nombres alternativos para venetoclax incluyen ABT-199; nombre químico 1257044-40-8; GDC-0199.
Venetoclax recibió la aprobación en 2015 de US Food and Drug Adminstration (FDA) para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (CLL) o leucemia linfocítica pequeña (SLL) que han recibido al menos una terapia previa. Venetoclax también está aprobado en los EE. UU. para su uso en combinación con azacitidina o decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
"Neoplasia maligna mieloide" - Como se usa en este documento, el término "neoplasia maligna mieloide" se refiere a cualquier enfermedad clonal de células madre o progenitoras hematopoyéticas. Las neoplasias malignas mieloides o las enfermedades malignas mieloides incluyen afecciones crónicas y agudas. Las afecciones crónicas incluyen los síndromes mielodisplásicos (MDS), las neoplasias mieloproliferativas (MPN) y la leucemia mielomonocítica crónica (CMML), y las afecciones agudas incluyen la leucemia mieloide aguda (AML).
"Neoplasia maligna mieloide aguda" - Como se usa en este documento, "leucemia mieloide aguda" o "AML" se refiere a neoplasias hematopoyéticas que implican células mieloides. La AML se caracteriza por la proliferación clonal de precursores mieloides con capacidad de diferenciación reducida. Los pacientes con AML exhiben una acumulación de blastocitos en la médula ósea. "Células blásticas", o simplemente "blastos", como se usa en este documento, se refiere a células progenitoras mieloides clonales que exhiben un potencial de diferenciación interrumpido. Los blastocitos normalmente también se acumulan en la sangre periférica de los pacientes con AML. Por lo general, la AML se diagnostica si el paciente exhibe un 20 % o más de blastocitos en la médula ósea o en la sangre periférica.
"Quimioterapia intensiva estándar" - Como se usa en este documento, "quimioterapia intensiva estándar" (también denominada en este documento "terapia de inducción intensiva" o "terapia de inducción") se refiere a la denominada quimioterapia de inducción "7+3" caracterizada por 7 días de dosis altas de citarabina seguidos de 3 días de administración de antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina o idarrubicina). La quimioterapia intensiva estándar se puede administrar a pacientes elegibles con AML recién diagnosticada con el objetivo de inducir la remisión completa de la AML, por lo general con la intención de que el paciente se someta a un trasplante de células madre después de una quimioterapia exitosa. Como se explica en este documento, no todos los pacientes con AML recién diagnosticada son elegibles para esta quimioterapia intensiva estándar.
"Células madre leucémicas" - Como se usa en este documento, las "células madre leucémicas" o "LSC" son un subconjunto de los blastocitos asociados con la AML. Las LSC son blastocitos que tienen propiedades de células madre tales que, si se trasplantan a un receptor inmunodeficiente, son capaces de iniciar una enfermedad leucémica. Las LSC pueden autorrenovarse dando lugar a la leucemia y también diferenciarse parcialmente en blastocitos convencionales no LSC que se asemejan a la enfermedad original pero no pueden autorrenovarse. Las LSC ocurren con una frecuencia en el intervalo de 1 en 10,000 a 1 en 1 millón como proporción de blastocitos primarias de AML (Pollyea and Jarcian (2017) Blood 129: 1627-1635). Las LSC se pueden caracterizar como células que son CD34+, CD38-, opcionalmente también CD45-y/o CD123+. Las LSC también se pueden caracterizar como células CD45dim, SSClo, CD90+CD34+.
"Agente anticanceroso" - Como se usa en este documento, un agente anticanceroso se refiere a cualquier agente que sea capaz de prevenir, inhibir o tratar el crecimiento del cáncer directa o indirectamente. Tales agentes incluyen
agentes quimioterapéuticos, agentes inmunoterapéuticos, agentes antiangiogénicos, radionúclidos, etc., muchos ejemplos de los cuales son conocidos para los expertos en la técnica.
B. Terapia combinada con un anticuerpo contra CD70 y un inhibidor de BCL-2
La presente invención proporciona una combinación para su uso en terapia que comprende (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; y (ii) un inhibidor de BCL-2 de acuerdo con las reivindicaciones.
Como se describe en otra parte en este documento, CD70 ya se ha caracterizado como una diana atractiva para la terapia contra el cáncer. CD70 se expresa de forma constitutiva en muchos tipos de neoplasias malignas hematológicas y carcinomas sólidos y su expresión se ha relacionado con un mal pronóstico para varios tipos de cáncer. Se han desarrollado anticuerpos dirigidos a CD70 y algunos se han llevado al desarrollo clínico.
Se ha encontrado que los anticuerpos dirigidos a CD70 son particularmente eficaces para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides, particularmente el tratamiento de sujetos con leucemia mieloide aguda (AML). Los resultados de un ensayo clínico de Fase I/II que evaluó el anticuerpo contra CD70, ARGX-110, en pacientes con AML revelaron una eficacia sorprendente en esta indicación, particularmente en pacientes recién diagnosticados clasificados como no aptos para la quimioterapia intensiva estándar (véase el documento WO2018/229303). Es particularmente notable que en los estudios clínicos, el anticuerpo contra CD70, cuando se usó en combinación con azacitidina, redujo de manera eficiente las células madre leucémicas (LSC) en los pacientes con AML. Las pruebas de las LSC aisladas de los pacientes en el ensayo revelaron evidencia de una mayor división asimétrica de las LSC, indicativo de diferenciación en células mieloides. En conjunto, estos resultados indican que los anticuerpos contra CD70 agotan el conjunto de LSC en pacientes con AML, lo que aumenta la posibilidad de remisión y reduciendo el riesgo de recaída.
La presente invención combina anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno de los mismos con un inhibidor de BCL-2 de acuerdo con las reivindicaciones.
La proteína BCL-2 es un miembro de la familia BCL-2. Esta familia comprende más de 20 proteínas. Los miembros de la familia BCL-2 están implicados en la regulación de la ruta intrínseca de la apoptosis y juegan un papel fundamental en la regulación del equilibrio entre la supervivencia y la muerte celular.
La proteína BCL-2 es un miembro antiapoptótico de la familia BCL-2 y está regulada positivamente en muchos tipos diferentes de cáncer. La sobreexpresión de BCL-2 permite que las células tumorales evadan la apoptosis secuestrando proteínas proapoptóticas. BCL-2 se expresa en gran medida en muchas neoplasias malignas hematológicas y es la proteína de prosupervivencia predominante en enfermedades tales como la leucemia linfocítica crónica (CLL), el linfoma folicular y el linfoma de células del manto. La inhibición de BCL-2 inhibe la actividad antiapoptótica o de prosupervivencia de esta proteína. Se ha informado que los miembros antiapoptóticos de la familia BCL-2, incluido BCL-2, se sobreexpresan en muestras primarias de AML (Bogenberger et al. (2014) Leukemia 28(2); 1657-65). También se ha informado la sobreexpresión de BCL-2 en células madre leucémicas (LSC) obtenidas de pacientes con AML (Lagadinou et al. (2013) Cell Stem Cell 12(3); 329-341). La inhibición de BCL-2 en poblaciones de LSC ex-vivo condujeron a la erradicación selectiva de las LSC inactivas (Lagadinou et al. (2013) Cell Stem Cell 12(3); 329-341).
Sin pretender imponer ninguna teoría, la combinación de la presente invención se considera particularmente eficaz para el tratamiento de la AML debido al efecto terapéutico combinado de los anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno y el inhibidor de BCL-2, en particular el efecto combinado a nivel de las LSC. La capacidad de autorrenovación de las LSC significa que la persistencia de estas células es un factor importante que contribuye a la recaída de la enfermedad.
Como se demuestra en los ejemplos, las combinaciones de la invención exhiben una eficacia de tratamiento sinérgico contra las células de AML, es decir, el nivel de inhibición inducido por la combinación es mayor que el efecto aditivo de las monoterapias solas. Los métodos para determinar la interacción sinérgica son familiares para los expertos y se describen en los ejemplos. Un método preferido para determinar si los efectos sinérgicos surgen de una combinación es el método de Chou-Talalay (Chou, TC. Cáncer Res. (2010) 70(2); 440-6).
La eficacia sinérgica de las combinaciones de la invención se tradujo en una potente inhibición de las células LSC primarias de pacientes con AML. La combinación para su uso en la terapia de la presente invención, de este modo, se dirige tanto a los blastocitos como al compartimento de LSC, mejorando así la probabilidad de remisión de la enfermedad al tiempo que reduce el riesgo de recaída.
De acuerdo con las reivindicaciones, el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Venetoclax es un inhibidor de molécula pequeña de BCL-2, descrito en el documento US2010/0305122.
Al inhibir BCL-2, venetoclax inhibe la actividad antiapoptótica o prosupervivencia de esta proteína. Venetoclax induce la apoptosis rápidamente en la mayoría de las células de CLL y en las líneas celulares de linfoma que sobreexpresan BCL-2.
Los primeros estudios indicaron que venetoclax puede ser útil como terapia para la AML (Konopleva et al. (2016) Cáncer Discov. 6(10); 1106-17). Sin embargo, se encontró que tenía una actividad limitada como monoterapia. Estudios posteriores investigaron la eficacia de venetoclax en combinación con agentes hipometilantes, a saber, azacitidina y decitabina, y se encontró que estas combinaciones eran particularmente eficaces (Bogenberger et al. (2015) Leuk Lymphoma 56(1): 226-229). Se han llevado a cabo ensayos clínicos para probar la combinación de venetoclax con cualquiera de azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas (Dinardo et al. (2018) Lancet Oncol.
19(2): 216-228; Dinardo et al. (2019) Blood 133(1); 7-17). Los resultados de estos ensayos llevaron a la aprobación de la FDA para el uso de venetoclax en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada en adultos de 75 años o más, o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva.
En determinados ejemplos alternativos, el inhibidor de BCL-2 es un compuesto mimético de homología 3 de linfoma de células B (BH3). En determinados ejemplos, el inhibidor de BCL-2 se selecciona de ABT-737, navitoclax, BM-1197, S44563, BCL2-32, AZD4320 o S55746.
Anticuerpos CD70
Los anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno que se unen a CD70 y que pueden incorporarse en cualquiera de las combinaciones descritas en este documento incluyen, pero no se limitan a: anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que inhiben la interacción de CD70 con CD27; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que compiten con CD27 por la unión a CD70; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que inhiben la señalización de CD27 inducida por CD70; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que inhiben la activación y/o proliferación de Treg; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que agotan las células que expresan CD70; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que inducen la lisis de células que expresan CD70; anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno que poseen ADCC, funcionalidad c Dc y/o inducen ADCP.
Los anticuerpos contra CD70 de ejemplo son ARGX-110 descritos en el documento WO2012/123586, SGN-70 (WO2006/113909, y McEarChern et al. (2008) Clin Cáncer Res. 14(23):7763, y los anticuerpos contra CD70 descritos en los documentos WO2006/044643 y WO2007/038637.
El documento WO2006/044643 describe anticuerpos contra CD70 que contienen un dominio efector de anticuerpo que puede mediar uno o más de ADCC, ADCP o CDC y ejercer un efecto ya sea citostático o citotóxico en un cáncer que expresa CD70 o ejercer un efecto inmunosupresor en un trastorno inmunológico que expresa CD70 en ausencia de conjugación a un agente citostático o citotóxico. Los anticuerpos ejemplificados en este se basan en las regiones de unión a antígeno de dos anticuerpos monoclonales, denominados 1F6 y 2F2.
El documento WO2007/038637 describe anticuerpos monoclonales completamente humanos que se unen a CD70. Estos anticuerpos se caracterizan por unirse al CD70 humano con una Kd de 1x10'7 M o menos. Los anticuerpos también se unen a, y son internalizados por, líneas de células tumorales de carcinoma de células renales que expresan CD70, tales como 786-0.
ARGX-110 es un anticuerpo IgG1 anti-CD70, también conocido como cusatuzumab. Se ha demostrado que ARGX-110 inhibe la interacción de CD70 con su receptor CD27 (Silence et al. (2014) Mabs. Mar-Apr;6(2):523-32). En particular, se ha demostrado que ARGX-110 inhibe la señalización de CD27 inducida por CD70. Los niveles de señalización de CD27 pueden determinarse, por ejemplo, mediante la medición de CD27 soluble en suero como se describe en Riether et al. (J. Exp. Med. (2017) 214(2); 359-380) o de la expresión de IL-8 como se describe en Silence et al. (Mabs (2014) 6(2): 523-1532). Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que la inhibición de la señalización de CD27 reduce la activación y/o proliferación de las células Treg, reduciendo así la inhibición de las células T efectoras antitumorales. También se ha demostrado que ARGX-110 agota las células tumorales que expresan CD70. En particular, se ha demostrado que ARGX-1 10 lisa células tumorales que expresan CD70 a través de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) y la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC), y también aumenta la fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP) de células que expresan CD70. células (Silence et al., ibid).
Las secuencias de aminoácidos CDR, VH y VL de ARGX-110 o cusatuzumab se muestran en la siguiente tabla.
Tabla 1
De acuerdo con las reivindicaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera (VL) en el que los dominios VH y VL comprenden las secuencias CDR:
HCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 3;
HCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 2;
HCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 1;
LCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 7;
LCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 6; y
LCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 5.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, el anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que tiene las secuencias de CDR mostradas anteriormente, es una IgG, preferiblemente una IgG1. En determinadas realizaciones, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (dominio VH) que comprende o consiste en una secuencia idéntica en al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o al menos el 95 % a SEQ ID NO: 4 y un dominio variable de cadena ligera (dominio VL) que comprende o consiste en una secuencia idéntica en al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o al menos un 95 % a SEQ ID NO: 8. En determinadas realizaciones, la molécula de anticuerpo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (dominio VH) que comprende o consiste en SEQ ID NO: 4 y un dominio variable de cadena ligera (dominio VL) que comprende o consiste en SEQ ID NO: 8. Para realizaciones en las que los dominios VH y/o VL se definen como que tienen un porcentaje de identidad particular con una secuencia de referencia, los dominios VH y/o VL retienen las secuencias CDR de la secuencia de referencia. En particular, los anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno definidos en este documento con referencia a SEQ ID NOs: 4 y 8 retienen las secuencias de CDR representadas por SEQ ID NOs: 1-3 y 5-7.
El anticuerpo contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno del mismo que pueden incorporarse en las combinaciones descritas en este documento incluyen conjugados de anticuerpo y fármaco (ADC). Los ADC son anticuerpos unidos a agentes activos, por ejemplo, auristatinas y maitansinas u otros agentes citotóxicos. Determinados ADC mantienen el bloqueo de anticuerpos y/o la función efectora (por ejemplo, ADCC, CDC, ADCP) al mismo tiempo que administran el agente activo conjugado a las células que expresan la diana (por ejemplo, CD70). Los ejemplos de ADC anti-CD70 incluyen vorsetuzumab mafodotin (también conocido como SGN-75, Seattle Genetics), SGN-70A (Seattle Genetics) y MDX-1203/BMS936561 (Bristol-Myers Squibb), cada uno de los cuales puede usarse de acuerdo con la invención. Los ADC anti-CD70 apropiados también se describen en los documentos WO2008074004 y WO2004073656.
Venetoclax
De acuerdo con las reivindicaciones, los anticuerpos contra CD70 o los fragmentos de unión a antígeno descritos en este documento se combinan con venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Venetoclax es un inhibidor de molécula pequeña de BCL-2 como se describe en otra parte en este documento.
El venetoclax para su uso en las terapias de combinación descritas en este documento se puede proporcionar en cualquier forma apropiada de manera que inhiba eficazmente la proteína BCL-2. Tales formas incluyen, pero no se limitan a, cualquier forma polimórfica, amorfa o cristalina apropiada o cualquier forma isomérica o tautomérica. En
determinadas realizaciones, las terapias de combinación descritas en este documento comprenden venetoclax sintetizado según el procedimiento descrito en el documento US2010/0305122. En realizaciones alternativas, las terapias de combinación descritas en este documento comprenden venetoclax según las formas o sintetizado según los procedimientos descritos en uno cualquiera de los documentos EP3333167, WO2017/156398, WO2018/029711, CN107089981 (A), WO2018/069941, WO2017/212431, WO2018/009444, CN107648185 (A), WO2018/167652, WO2018/157803, CZ201769. En determinadas realizaciones, las terapias de combinación descritas en este documento comprenden venetoclax en cualquiera de las formas cristalinas o de sal descritas en el documento WO2012/071336.
Las sales farmacéuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la presente invención incluyen sales de grupos ácidos o básicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, ptoluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Las sales básicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc y dietanolamina.
El venetoclax para su uso en las terapias de combinación descritas en este documento también se puede proporcionar en forma de hidrato, anhidrato o solvato.
Venetoclax es comercializado y vendido por AbbVie Inc and Genentech bajo el nombre comercial Venclexta®. En determinadas realizaciones, las combinaciones descritas en este documento comprenden un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 y Venclexta®.
Agentes adicionales
Las combinaciones de la presente invención pueden incluir uno o más agentes adicionales, por ejemplo, uno o más agentes anticancerosos adicionales.
En determinadas realizaciones, la combinación comprende uno o más "inhibidores metabólicos de nucleósidos" (NMl). Los NMl son moléculas que interfieren con la modificación epigenética (por ejemplo, metilación, desmetilación, acetilación o desacetilación) de nucleótidos (ADN y/o ARN). Los ejemplos de inhibidores metabólicos de nucleósidos incluyen agentes hipometilantes (HMA), inhibidores de isocitrato deshidrogenasa (IDH), inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) e inhibidores de bromodominio y extraterminal (BET). Los inhibidores metabólicos de nucleósidos preferidos son agentes hipometilantes. Los agentes hipometilantes inhiben la metilación normal del ADN y/o ARN. Ejemplos de agentes hipometilantes son azacitidina, decitabina y guadecitabina.
En realizaciones preferidas, las combinaciones de la invención comprenden adicionalmente azacitidina (también denominada en este documento azacitidina, AZA o aza). De este modo, en realizaciones preferidas, la presente invención proporciona una combinación que comprende (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones que se une a CD70; (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) azacitidina.
En realizaciones preferidas adicionales, las combinaciones de la invención comprenden adicionalmente decitabina. Por lo tanto, en realizaciones preferidas, la presente invención proporciona una combinación que comprende (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo como se define en las reivindicaciones que se une a CD70; (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) decitabina.
La azacitidina es un análogo de la citidina y la decitabina es su derivado desoxi. La azacitidina y la decitabina son inhibidores de las ADN metiltransferasas (DNMT) conocidas por regular positivamente la expresión génica mediante la hipometilación del promotor. Tal hipometilación interrumpe la función celular, lo que resulta en efectos citotóxicos.
En determinadas realizaciones, las combinaciones de la presente invención comprenden además citarabina. La citarabina (también conocida como "citosina arabinosa" o "ara-C") es un fármaco quimioterapéutico comúnmente usado para tratar la AML. La citarabina en dosis altas forma parte de la quimioterapia de inducción estándar "7+3" que por lo general se usa para pacientes con AML recién diagnosticada. Se puede usar citarabina en dosis bajas para pacientes con AML que no son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar. Por ejemplo, se prescribe citarabina en dosis bajas en combinación con venetoclax para pacientes con AML recién diagnosticada que no son elegibles para la quimioterapia de inducción estándar. Las combinaciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente citarabina en dosis bajas.
En determinadas realizaciones, las combinaciones de la presente invención comprenden un agente anticanceroso adicional. El uno o más agentes anticancerosos adicionales pueden seleccionarse de cualquier agente apropiado para el tratamiento de neoplasias malignas mieloides, preferiblemente AML. Los agentes preferidos pueden seleccionarse entre: inhibidores de selectina (por ejemplo, GMI-1271); inhibidores del receptor 3 de tirosina quinasa tipo FMS (FLT3) (por ejemplo, midostaurina o gilteritinib); inhibidores de quinasa dependientes de ciclina; inhibidores de aminopeptidasa; inhibidores de JAK/STAT; citarabina; fludarabina; compuestos de antraciclina (por ejemplo,
daunorrubicina, idarrubicina); doxorrubicina; hidroxiurea; Vyxeos; inhibidores de IDH1 o IDH2 tales como Idhifa (o Enasidenib) o Tibsovo (o ivosidenib); inhibidores de Smoothened tales como Glasdegib; inhibidores de bromodominio BET; agentes dirigidos a CD123 o CD33; inhibidores de HDAC; agentes dirigidos de LSC; agentes dirigidos a nichos de médula ósea para AML; inhibidores de la enzima activadora de NEDD8- tales como Pevonedistat; G-CSF e inhibidores de la topoisomerasa tales como mitoxantrona, selinexor y etopósido.
Formulación de la combinación
Los agentes de las combinaciones descritos en este documento pueden combinarse o formularse de cualquier manera que permita administrar la terapia de combinación a un sujeto o paciente que lo necesite, preferiblemente un sujeto humano o paciente que lo necesite. La combinación puede formularse para la administración de dosis única o para la administración de dosis múltiples.
En determinadas realizaciones, los agentes de las combinaciones se pueden coformular, es decir, formular como una única composición farmacéutica. Para realizaciones en las que los agentes están coformulados, la combinación o composición es apropiada para la administración simultánea de los agentes.
En realizaciones preferidas, los agentes de las combinaciones descritas en este documento se formulan como composiciones separadas o composiciones farmacéuticas. Para realizaciones en las que los agentes se formulan por separado, existe la posibilidad de administración simultánea o separada de los diferentes agentes o composiciones. Si las diferentes composiciones se administran por separado, puede haber una administración secuencial de los agentes en cualquier orden preferido. El intervalo entre la administración de los agentes puede ser cualquier intervalo de tiempo apropiado. La administración de las diferentes composiciones se puede llevar a cabo una vez (para una administración de dosis única) o repetidamente (para una administración de dosis múltiple).
Los anticuerpos contra CD70 o los fragmentos de unión a antígeno de las combinaciones descritas en este documento pueden formularse usando cualquier portador, adyuvante y/o excipiente farmacéutico apropiado. Las técnicas para formular anticuerpos para su uso terapéutico humano son bien conocidas en la técnica y se revisan, por ejemplo, en Wang et al. (2007) Journal o f Pharmaceutical Sciences, 96:1-26. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para formular las composiciones de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tal como albúmina sérica humana, sustancias de solución reguladora tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica), polietilenglicol, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
El inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede formularse usando cualquier portador, adyuvante y/o excipiente farmacéutico apropiado. Los agentes apropiados incluyen, por ejemplo, materiales de encapsulación o aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, soluciones reguladoras, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsionantes, extensores, cargas, agentes aromatizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propulsores, agentes de liberación, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizantes, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
En determinadas realizaciones, las composiciones se formulan para la administración a un sujeto a través de cualquier vía de administración adecuada incluyendo, pero no limitando a, inyección intramuscular, intravenosa, intradérmica, intraperitoneal, subcutánea, epidural, nasal, oral, rectal, tópica, por inhalación, bucal (por ejemplo, sublingual) y administración transdérmica. En determinadas realizaciones, las composiciones se formulan como soluciones acuosas, comprimidos, cápsulas, polvos o cualquier otra forma de dosificación apropiada.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un inhibidor de BCL-2 (venetoclax) para administrar por vía oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1,3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetilcelulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales de fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, sorbitol, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, surfactantes, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un inhibidor de b CL-2 (venetoclax) para administrar por vía oral en formas de dosificación líquida incluyen, por ejemplo, 1,3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácido graso de sorbitán , aceite de germen, aceite de maní, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un inhibidor de b CL-2 (venetoclax) para administrar por vía osmótica incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un
inhibidor de BCL-2 (venetoclax) para administrar por vía parenteral incluyen, por ejemplo, 1,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico , aceite de oliva, aceite de maní, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro de sodio U.S.P. o isotónica, agua y mezclas de los mismos.
Para realizaciones en las que los agentes de la combinación se formulan por separado, es decir, como composiciones separadas, las composiciones separadas se pueden formular para la misma vía de administración. Para realizaciones en las que los agentes de la combinación se formulan por separado, es decir, como composiciones separadas, las composiciones separadas se pueden formular para diferentes vías de administración. Por ejemplo, el anticuerpo contra CD70 o el fragmento de unión a antígeno o puede formularse para administración intravenosa y el inhibidor de BCL-2 (venetoclax) puede formularse para administración oral.
Como se indicó anteriormente, las terapias de combinación de la presente invención pueden comprender Venclexta®. Venclexta® es un producto de venetoclax comercializado y vendido por AbbVie lnc and Genentech. Los comprimidos de Venclexta® para administración oral se suministran como comprimidos de color amarillo pálido o beige que contienen 10, 50 o 100 mg de venetoclax como ingrediente activo. Cada comprimido también contiene los siguientes ingredientes inactivos: copovidona, dióxido de silicio coloidal, polisorbato 80, estearilfumarato de sodio y fosfato dibásico de calcio. Además, los comprimidos recubiertos de 10 mg y 100 mg incluyen lo siguiente: óxido de hierro amarillo, alcohol polivinílico, polietilenglicol, talco y dióxido de titanio. Los comprimidos recubiertos de 50 mg también incluyen lo siguiente: óxido de hierro amarillo, óxido de hierro rojo, óxido de hierro negro, alcohol polivinílico, talco, polietilenglicol y dióxido de titanio. Para realizaciones en las que un anticuerpo contra CD70 o un fragmento de unión al antígeno del mismo se combina con Venclexta®, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión a antígeno se puede formular para administración intravenosa mientras que Venclexta® se proporciona como una o más de las formas de comprimido descritas anteriormente.
Para las combinaciones de la invención que comprenden o consisten en agentes además de los anticuerpos contra CD70 o fragmentos de unión a antígeno y un inhibidor de BCL-2 (venetoclax), el uno o más agentes adicionales pueden formularse para su administración por la misma vía o por una vía diferente en comparación con los otros agentes. Por ejemplo, en realizaciones preferidas en las que la combinación incluye (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) azacitidina, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno puede administrarse por vía intravenosa, el venetoclax o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral mientras que la azacitidina puede administrarse por vía subcutánea mediante inyección. En realizaciones preferidas en las que la combinación incluye (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) decitabina, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno puede administrarse por vía intravenosa, el venetoclax o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse por vía oral mientras que la decitabina puede administrarse por vía subcutánea mediante inyección.
C. Anticuerpos, inhibidores de BCL-2 y combinaciones para su uso en métodos de tratamiento
Las terapias de combinación descritas de acuerdo con el primer aspecto de la invención pueden usarse en métodos de tratamiento de una neoplasia maligna, en particular una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano.
La presente invención proporciona un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, particularmente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra en combinación con un inhibidor de BCL-2, y de acuerdo con las reivindicaciones. La presente invención también proporciona un inhibidor de BCL-2 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, particularmente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, en el que el inhibidor de BCL-2 se administra en combinación con un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que se une a CD70, y de acuerdo con las reivindicaciones.
El inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además una combinación de acuerdo con el primer aspecto de la invención para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, particularmente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano.
En otro aspecto más, la presente invención proporciona una combinación de acuerdo con el primer aspecto de la invención para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna, particularmente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, comprendiendo dicho método administrar dicha combinación al sujeto. La invención también proporciona un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna, particularmente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, comprendiendo dicho método las etapas de (i) administrar al sujeto dicho anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; y (ii) administrar al sujeto un inhibidor de BCL-2, en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las etapas (i) y (ii) del método pueden realizarse en cualquier orden.
Todas las realizaciones descritas anteriormente en relación con la combinación del primer aspecto de la invención son igualmente aplicables a una combinación para su uso según los métodos descritos en este documento.
El término "neoplasia maligna" abarca enfermedades en las que células anormales proliferan de forma descontrolada e invaden los tejidos circundantes. Las células malignas que han entrado en los sistemas sanguíneo y linfático del cuerpo son capaces de viajar a sitios distales del cuerpo y diseminar en lugares secundarios. En determinadas realizaciones, los métodos descritos en este documento son para tratar neoplasias malignas que comprenden la producción de células madre o progenitoras de cáncer que expresan CD70, c D27 o ambas. Como se indica en otra parte en este documento, se ha detectado expresión de CD70 regulada positivamente en diferentes tipos de cánceres, incluidos carcinomas de células renales, cánceres de mama metastásicos, tumores cerebrales, leucemias, linfomas y carcinomas nasofaríngeos. También se ha detectado la coexpresión de CD70 y CD27 en tumores malignos del linaje hematopoyético, incluidos el linfoma linfoblástico agudo y el linfoma de células T. En determinadas realizaciones, los métodos descritos en este documento son para el tratamiento de cualquiera de las neoplasias malignas mencionadas anteriormente asociadas con la expresión de CD70, la expresión de CD27 o ambas.
En realizaciones particulares, los métodos descritos en este documento son para tratar neoplasias malignas mieloides, en los que una neoplasia maligna mieloide se refiere a cualquier enfermedad clonal de células madre o progenitoras hematopoyéticas. La neoplasia maligna mieloide tratada de acuerdo con los métodos comprendidos en la invención puede ser una neoplasia maligna mieloide recién diagnosticada o una neoplasia maligna mieloide reincidente/refractaria.
En determinadas realizaciones, la neoplasia maligna mieloide se selecciona de: leucemia mieloide aguda (AML); síndromes mielodisplásicos (MDS); neoplasias mieloproliferativas (MPN); leucemia mieloide crónica (CML); y leucemias mielomonocíticas crónicas (CMML). En realizaciones preferidas, la neoplasia maligna mieloide es la leucemia mieloide aguda (AML).
Las neoplasias malignas mieloides se pueden categorizary diagnosticar según la clasificación de la OMS de 2008, en combinación con la actualización de 2016 de esta clasificación, véase en particular Arber et al. (2016) Blood 127(20):2391-2405.
La leucemia mieloide aguda (AML) se refiere a las neoplasias hematopoyéticas que implican células mieloides. La AML se caracteriza por la proliferación clonal de precursores mieloides con capacidad de diferenciación reducida. Los pacientes con AML exhiben una acumulación de blastocitos en la médula ósea. Los blastocitos también se acumulan en la sangre periférica de los pacientes con AML. Por lo general, la AML se diagnostica si el paciente presenta un 20 % o más de blastocitos en la médula ósea o en la sangre periférica.
Según la clasificación de la OMS, la AML en general abarca los siguientes subtipos: AML con anomalías genéticas recurrentes; AML con cambios relacionados con mielodisplasia; neoplasias mieloides relacionadas con la terapia; sarcoma mieloide; proliferaciones mieloides relacionadas con el síndrome de Down; neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas; y AML no categorizada de otra manera (por ejemplo, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia basófila aguda).
La AML también se puede categorizar según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), que abarca los subtipos: M0 (leucemia mieloblástica aguda, mínimamente diferenciada); M1 (leucemia mieloblástica aguda, sin maduración); M2 (leucemia mieloblástica aguda, con maduración granulocítica); M3 (leucemia promielocítica o promielocítica aguda (APL)); M4 (leucemia mielomonocítica aguda); M4eo (leucemia mielomonocítica junto con eosinofilia de la médula ósea); M5 (leucemia monoblástica aguda (M5a) o leucemia monocítica aguda (M5b)); M6 (leucemias eritroides agudas, incluida la eritroleucemia (M6a) y muy raramente la leucemia eritroide pura (M6b)); o M7 (leucemia megacarioblástica aguda).
Como se usa en este documento, "AML" se refiere a cualquiera de las condiciones abarcadas por las clasificaciones de la OMS y/o FAB, a menos que se especifique lo contrario. Determinados subtipos de AML se consideran de pronóstico más favorable, algunos de pronóstico intermedio y algunos de mal pronóstico. El experto es consciente de qué subtipos caerían en qué categoría de riesgo.
El síndrome mielodisplásico (MDS) se caracteriza por displasia, citopenia y/o cambios anormales en la celularidad de la médula ósea y/o diferenciación mieloide, por ejemplo, aumento de la infiltración de blastocitos. Según la clasificación de la OMS, los MDS en general abarcan los siguientes subtipos: MDS con displasia de un único linaje (anteriormente llamado "citopenia refractaria con displasia de un único linaje", que incluye anemia refractaria, neutropenia refractaria y trombocitopenia refractaria); MDS con sideroblastos en anillo, que incluye subgrupos con displasia de un único linaje y displasia de múltiples linajes (anteriormente llamada "anemia refractaria con sideroblastos en anillo"); MDS con displasia multilinaje (anteriormente llamado "citopenia refractaria con displasia multilinaje"); MDS con exceso de blastos (MDS-EB, anteriormente denominada "anemia refractaria con exceso de blastos"), que se puede subclasificar en MDS-EB-1 y MDS-EB-2 según los porcentajes de blastos; MDS con del(5q) aislado; y MDS, sin clasificar.
Los MDS también se pueden categorizar según la clasificación franco-estadounidense-británica (FAB), que abarca los subtipos: M9980/3 (anemia refractaria (RA)); M9982/3 (anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS));
M9983/3 (anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB)); M9984/3 (anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (RAEB-T)); y M9945/3 (leucemia mielomonocítica crónica (CMML)).
Como se usa en este documento, "MDS" se refiere a cualquiera de las afecciones abarcadas por las clasificaciones de la OMS y/o FAB, a menos que se especifique lo contrario. Tanto para AML como para MDS, en este documento se prefiere la categorización de la OMS.
Las neoplasias mieloproliferativas (NMP) son similares a los MDS pero, según la clasificación de la OMS, las NMP en general abarcan los siguientes subtipos: leucemia mieloide crónica (CML); leucemia neutrofílica crónica (CNL); policitemia vera (PV); mielofibrosis primaria (PMF); trombocitemia esencial (ET); leucemia eosinofílica crónica, no especificada de otro modo; y MPN no clasificable.
La leucemia mielomonocítica crónica (CMML) y la leucemia mieloide crónica atípica (aCML) se encuentran dentro de la categoría de trastornos MDS/MPN según la clasificación de la OMS, debido a que representan neoplasias mieloides con características clínicas, de laboratorio y morfológicas que se superponen entre m Ds y MPN.
Características del paciente
Los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación, son para su uso particularmente en aquellos pacientes o sujetos que tienen AML, pueden tener enfermedad recién diagnosticada, enfermedad reincidente o enfermedad refractaria primaria.
Un enfoque estándar para el tratamiento de pacientes con AML recién diagnosticada es el enfoque de "quimioterapia intensiva estándar 7+3" caracterizado por 7 días de citarabina en dosis alta seguidos de 3 días de administración de antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina o idarrubicina). La quimioterapia intensiva se administra con el objetivo de inducir la remisión completa de la AML, generalmente con la intención de que el paciente se someta a un trasplante de células madre después de una quimioterapia exitosa.
La quimioterapia intensiva estándar está asociada con una toxicidad y efectos secundarios significativos, lo que significa que no es apropiada para pacientes que no pueden tolerar estos efectos. Estos pacientes se denominan "no elegibles para la quimioterapia intensiva estándar". Un paciente puede no ser elegible para la quimioterapia intensiva estándar porque, por ejemplo, presenta una o más comorbilidades que indican que no toleraría la toxicidad, o los factores pronósticos que caracterizan su enfermedad indican un resultado desfavorable de la quimioterapia intensiva estándar. La determinación de la elegibilidad de un paciente individual para la quimioterapia intensiva estándar la realizaría un médico teniendo en cuenta el historial médico y las pautas clínicas del paciente individual (por ejemplo, las pautas de National Comprehensive Cancer Network (NCCN)). Los pacientes con AML mayores de 60 años a menudo se evalúan como no elegibles para la quimioterapia intensiva estándar, y se deben considerar otros factores que incluyen la citogenética y/o anomalías moleculares de la AML que se está tratando.
Un paciente que no es elegible para la quimioterapia intensiva estándar puede recibir quimioterapia de intensidad reducida, tal como la citarabina en dosis bajas (LDAC). Los pacientes que no son elegibles para la quimioterapia intensiva estándar y para quienes la LDAC no es apropiada pueden recibir la mejor atención de apoyo (BSC), incluida la hidroxiurea (HU) y transfusión de apoyo.
Los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que se usan el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación, pueden ser aquellos pacientes o sujetos clasificados como "no elegibles para quimioterapia intensiva estándar". Las combinaciones de la invención comprenden terapias dirigidas que se puede predecir que tendrán menos efectos secundarios. Como tales, los pacientes que se consideren no elegibles para la quimioterapia intensiva estándar, por cualquiera de las razones identificadas anteriormente, pueden ser tratados con las combinaciones para su uso según la presente invención.
Como se discutió anteriormente, venetoclax está autorizado en los EE. UU. para su uso en combinación con azacitidina, decitabina o citarabina en dosis bajas para el tratamiento de AML recién diagnosticada en adultos de 75 años o más o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de inducción intensiva. De este modo, en determinadas realizaciones, el inhibidor de BCL es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el BCL-2 inhibidor, o la combinación para su uso, son pacientes con AML recién diagnosticada de 75 años o más. En realizaciones adicionales, los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación para su uso, son pacientes con AML recién diagnosticada que tienen comorbilidades que excluyen el uso de la terapia de inducción intensiva. Los pacientes que tienen una comorbilidad que impide el uso de quimioterapia de inducción intensiva pueden clasificarse como tales en base a al menos uno de los siguientes criterios: estado funcional inicial del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 2-3, comorbilidad cardíaca o pulmonar grave, insuficiencia hepática moderada, o CLcr <45 ml/min.
Los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación para su uso, pueden ser elegibles para otros tratamientos, por ejemplo, quimioterapia intensiva estándar, pero puede recibir las terapias combinadas descritas en este documento como una opción de tratamiento alternativa. Por ejemplo, los pacientes o sujetos tratados de acuerdo con los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación para su uso pueden ser pacientes con AML recién diagnosticada que de otro modo serían elegibles para la quimioterapia intensiva estándar.
Agentes adicionales para el tratamiento
Los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación para su uso, pueden incluir la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, agentes anticancerosos adicionales. En determinadas realizaciones, los métodos comprenden la administración de uno o más agentes para su uso en el tratamiento de neoplasias malignas mieloides, por ejemplo, agentes apropiados para su uso en el tratamiento de AML. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de selectina (por ejemplo, GMI-1271); inhibidores del receptor 3 de tirosina quinasa tipo FMS (FLT3) (por ejemplo, midostaurina o gilteritinib); inhibidores de quinasa dependientes de ciclina; inhibidores de aminopeptidasa; inhibidores de JAK/STAT; citarabina; fludarabina; compuestos de antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, idarrubicina); doxorrubicina; hidroxiurea; Vyxeos; inhibidores de IDH1 o IDH2 tales como Idhifa (o Enasidenib) o Tibsovo (o ivosidenib); inhibidores de Smoothened tales como Glasdegib; inhibidores de bromodominio BET; agentes dirigidos a CD123 o CD33; inhibidores de HDAC; agentes dirigidos a LSC; agentes dirigidos a nichos de médula ósea para AML; inhibidores de la enzima activadora de NEDD8- tales como Pevonedistat; G-CSF e inhibidores de la topoisomerasa tales como mitoxantrona, selinexor y etopósido.
En realizaciones preferidas, los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación para su uso, comprenden la administración de un agente adicional que es un inhibidor metabólico de nucleósidos, preferiblemente un agente hipometilante. Los agentes hipometilantes particularmente preferidos son azacitidina y decitabina. Como se describe anteriormente en este documento, en determinadas realizaciones, las combinaciones de la invención comprenden (i) un anticuerpo contra CD70 o un fragmento de unión al antígeno del mismo; y (ii) un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se pueden formular para incluir agentes adicionales, por ejemplo, azacitidina o decitabina.
Alternativamente, para realizaciones en las que la combinación consiste en (i) un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno que se une a CD70; y (ii) un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), los métodos en los que la combinación se administra a un sujeto pueden comprender una etapa adicional de administración del agente adicional, por ejemplo, azacitidina o decitabina. De este modo, en una realización preferida, la presente invención proporciona un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o un inhibidor de BCL-2 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna mieloide, preferiblemente AML, en un sujeto humano, dicho método que comprende administrar al sujeto: (i) el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; (ii) el inhibidor de BCL-2 venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (iii) azacitidina o decitabina. También se proporciona en este documento una combinación para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna mieloide, preferiblemente AML, en un sujeto humano, comprendiendo dicha combinación: (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; (ii) un inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo); y (iii) azacitidina o decitabina.
Dosificación
Como se demuestra en los ejemplos, las combinaciones de la invención exhiben una eficacia de tratamiento sinérgico contra las células de AML, es decir, el nivel de inhibición inducido por la combinación es mayor que el efecto aditivo de las monoterapias solas.
Los métodos de determinación de la interacción sinérgica son familiares para los expertos y se describen en los ejemplos. Un método preferido para determinar si los efectos sinérgicos surgen de una combinación es el método de Chou-Talalay (Chou, Tc . Cancer Res. 2010 Jan 15;70(2) :440-6).
Según el método de Chou-Talalay, un CI <1 muestra sinergia, un CI=1 muestra un efecto aditivo y un CI>1 muestra antagonismo. Como se presenta en la figura 1, la presencia y el alcance de la sinergia que surge de las combinaciones de la invención varía según la fuerza del efecto inhibidor de la combinación. La fuerza del efecto inhibidor de la combinación en sí depende de la concentración total de la combinación.
Preferiblemente, por lo tanto, en realizaciones de todos los aspectos de la invención, la dosis a la que se administra y/o se proporciona en la combinación el anticuerpo contra c D70 o fragmento de unión al antígeno del mismo, y la dosis a la que se administra y/o se proporciona el inhibidor de BCL-2 proporcionados en la combinación, se seleccionan de manera que la combinación proporcione un tratamiento sinérgico, es decir, cuando la combinación exhibe un CI de
menos de 1 según lo determinado por el método de Chou-Talalay. Preferiblemente, las dosis son tales que la combinación presenta un CI inferior a 0.5.
Preferiblemente, en determinadas realizaciones, la dosis a la que se administra y/o se proporciona en la combinación el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo, y la dosis a la que se administra y/o se proporciona el inhibidor de BCL-2 en la combinación, son cada una seleccionados de manera que la combinación exhibe un CI inferior a 1 y un Fa > 0.5, según lo determinado por el método de Chou-Talalay.
Como se muestra en los ejemplos, también se observó sinergia para una combinación de un anticuerpo anti-CD70 (ARGX-110), un inhibidor de BCL-2 (venetoclax) y un HMA (decitabina). Por lo tanto, en determinadas realizaciones preferidas de aspectos de la invención cuando la combinación incluye un HMA, la dosis a la que se administra y/o proporciona en la combinación el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo, la dosis a la que se administra el inhibidor de BCL-2 se administra y/o proporciona en la combinación, y la dosis a la que se administra y/o proporcionada el HMA en la combinación se seleccionan cada una de manera que la combinación proporcione una eficacia sinérgica en el tratamiento.
Se ha encontrado que los anticuerpos contra CD70, particularmente ARGX-110, son eficaces para el tratamiento de neoplasia maligna mieloide, particularmente AML, en dosis relativamente bajas. Por lo tanto, en determinadas realizaciones de todos los métodos comprendidos en la invención, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo de 0.1 mg/kg a 25 mg/kg por dosis, por ejemplo en el intervalo de 0.1 mg /kg a 20 mg/kg. En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo de 1 mg/kg a 20 mg/kg por dosis. Los intervalos descritos en este documento incluyen los puntos finales del intervalo a menos que se indique lo contrario; por ejemplo, la administración a una dosis en el intervalo de 0.1-25 mg/kg incluye la administración a una dosis de 0.1 mg/kg y la administración a una dosis de 25 mg/kg, así como todas las dosis entre los dos puntos finales.
En determinadas realizaciones de métodos comprendidos en la invención, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo desde 0.1 mg/kg a 15 mg/kg. En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o el fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo desde 0.5 mg/kg a 2 mg/kg. En determinadas realizaciones, el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg. En determinadas realizaciones preferidas, el anticuerpo contra CD70 o el fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis de 1 mg/kg. En determinadas realizaciones preferidas, el anticuerpo contra CD70 o el fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis de 10 mg/kg.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, se administran múltiples dosis del anticuerpo contra CD70 o del fragmento de unión al antígeno. En determinadas realizaciones de este tipo, cada dosis del anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se separa entre 10 y 20 días, opcionalmente entre 12 y 18 días. En determinadas realizaciones, cada dosis de anticuerpo anti-CD70 se separa entre 14 y 17 días.
El inhibidor de BCL-2 (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) de la combinación se puede dosificar según cualquier régimen que se determine que es eficaz para el compuesto. Información de prescripción de la FDA para el uso de Venclexta® en el tratamiento de la AML propone un esquema de dosificación que tiene una fase de aceleración seguida de una fase de mantenimiento. En situaciones cuando Venclexta® se prescribe en combinación con azacitidina o decitabina, se recomienda un esquema de dosificación consistente en: 100 mg de Venclexta® el día 1; 200 mg de Venclexta® el día 2; 400 mg de Venclexta® el día 3; y 400 mg de Venclexta® en combinación con 75 mg/m2 de azacitidina o 20 mg/m2 de decitabina diariamente hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. En situaciones en las que Venclexta® se prescribe en combinación con citarabina en dosis bajas, se recomienda un esquema de dosificación que consiste en: 100 mg de Venclexta® el día 1; 200 mg de Venclexta® el día 2; 400 mg de Venclexta® el día 3; y 600 mg de Venclexta® en combinación con 20 mg/m2 diariamente hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
En determinadas realizaciones, cada dosis, por ejemplo, la dosis oral, del venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está en el intervalo desde 100 mg-600 mg. En determinadas realizaciones, el venetoclax o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica diariamente a 400 mg. En determinadas realizaciones, el venetoclax o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica diariamente a 600 mg. Como se describe anteriormente, la dosis fija diaria de venetoclax puede estar precedida por un período de aceleración, por ejemplo, 3 días, en el que se administran al paciente dosis crecientes de venetoclax hasta alcanzar la dosis diaria de mantenimiento.
Para realizaciones de la invención en las que la combinación comprende un inhibidor metabólico de nucleósidos o el método comprendido en la invención comprende la administración de un inhibidor metabólico de nucleósidos, el inhibidor metabólico de nucleósidos se puede administrar a una dosis en el intervalo de 20-100 mg/m2 por día. Como ya se señaló, los intervalos descritos en este documento incluyen los puntos finales del intervalo a menos que se indique lo contrario, por ejemplo, la administración a una dosis en el intervalo de 20-100 mg/m2 por día incluye la administración a una dosis de 20 mg/m2 por día y administración a una dosis de 100 mg/m2 por día, así como todas las dosis entre los dos puntos finales.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, el inhibidor metabólico de nucleósidos es azacitidina y se administra a una dosis en el intervalo de 70-80 mg/m2 por día. En determinadas realizaciones preferidas, el inhibidor metabólico de nucleósidos es azacitidina y se administra a una dosis de 75 mg/m2 por día.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, el inhibidor metabólico de nucleósidos es decitabina y se administra a una dosis en el intervalo de 15-25 mg/m2 por día. En determinadas realizaciones preferidas, el inhibidor metabólico de nucleósidos es decitabina y se administra a una dosis de 20 mg/m2 por día.
Para realizaciones en las que la combinación de la invención incluye un inhibidor metabólico nucleósido o el método comprendido en la invención implica la administración de un inhibidor metabólico nucleósido, el inhibidor metabólico nucleósido puede administrarse durante un período de dosificación de una dosis diaria durante 5-10 días. Es decir, se administra una dosis del inhibidor de nucleósido todos los días durante un período de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de duración. En determinadas realizaciones preferidas, el inhibidor metabólico de nucleósidos se administra durante un período de dosificación de una dosis diaria durante 7 días. El inhibidor metabólico de nucleósidos preferido es la azacitidina.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, el inhibidor metabólico nucleósido se administra según un régimen de dosificación de periodos de dosificación repetidos, en el que el final de un periodo de dosificación y el inicio del siguiente periodo de dosificación están separados por 18-25 días. Es decir, el régimen de dosificación incluye al menos 2 periodos de dosificación en los que se administra una dosis del inhibidor de nucleósido cada día (por ejemplo durante un periodo de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días de duración), en los que el final del período de dosificación y el inicio del siguiente período de dosificación están separados por 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 o 25 días. En determinadas realizaciones, el final de un período de dosificación y el inicio del siguiente período de dosificación están separados por 21 días.
En determinadas realizaciones, cada período de dosificación tiene la misma duración (por ejemplo, 7 días). En determinadas realizaciones, el final de cada período de dosificación y el comienzo del siguiente período de dosificación están separados por el mismo número de días (por ejemplo, 21 días).
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, la primera dosis de inhibidor metabólico de nucleósidos se administra 7-21 días después de la primera dosis de anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, la primera dosis de inhibidor metabólico de nucleósidos se administra 10-17 días después de la primera dosis de anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo. En determinadas realizaciones, la primera dosis de inhibidor metabólico de nucleósidos se administra 14 días después de la primera dosis de anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, una de las dosis diarias del inhibidor metabólico de nucleósidos se administra el mismo día que una dosis del anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo. Es decir, en realizaciones de los métodos comprendidos en la invención en los que al sujeto se le administra tanto un anticuerpo contra CD70 (o un fragmento de unión al antígeno del mismo) como un inhibidor metabólico de nucleósidos, los regímenes de dosificación tanto del anticuerpo contra CD70 como del inhibidor metabólico de nucleósidos son tales que al menos una de las dosis programadas del anticuerpo contra CD70 sea el mismo día que una de las dosis diarias programadas del inhibidor metabólico de nucleósidos. Ese día podría ser el primero, segundo, tercero, cuarto, quinto, sexto o séptimo del período de dosificación del inhibidor metabólico nucleósido.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, se administra una dosis del anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo cada 14-17 días y el inhibidor metabólico de nucleósidos se administra según un régimen de dosificación de períodos de dosificación repetidos de una dosis diaria durante 7 días, en el que el final de un período de dosificación y el comienzo del siguiente período de dosificación están separados por 21 días, y en el que la primera dosis diaria del primer período de dosificación se administra 14 días después de la primera dosis del anticuerpo anti-CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo.
En determinadas realizaciones de los métodos comprendidos en la invención, el ciclo de tratamiento de un paciente consta de 28 días y el inhibidor metabólico nucleósido, preferiblemente azacitidina o decitabina, se administra todos los días durante un período de 5, 6, 7, 8, 9 o 10 días, a partir del día 1 del ciclo. Los métodos de tratamiento descritos en este documento pueden comprender múltiples ciclos de tratamiento. Cada ciclo de tratamiento puede replicar el ciclo de tratamiento anterior. En determinadas realizaciones, un paciente tratado con un anticuerpo contra CD70, un inhibidor de BCL (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y azacitidina se trata según un ciclo que consta de 28 días en el que se administra azacitidina diariamente en los primeros 7 días del ciclo de 28 días. En determinadas realizaciones, un paciente tratado con un anticuerpo contra c D70, un inhibidor de BCL (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y decitabina se trata según un ciclo que consta de 28 días en el que la decitabina se administra diariamente en los primeros 5 días del ciclo de 28 días. Para las realizaciones en las que el paciente se trata según un ciclo de 28 días con un anticuerpo contra CD70, un inhibidor de BCL (venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y un inhibidor metabólico de nucleósidos (preferiblemente azacitidina o decitabina), se puede administrar el anticuerpo contra CD70 el día 3 y/o el día 17 del ciclo de 28 días. En realizaciones preferidas, el anticuerpo contra CD70 es ARGX-110. En realizaciones preferidas adicionales, el anticuerpo contra CD70 (por ejemplo, ARGX-110) se administra a una dosis de 10 mg/kg.
Es una ventaja adicional de la invención que después de un período inicial de terapia de combinación, la administración de un NMI (por ejemplo, azacitidina) puede reducirse o interrumpirse. Existe la posibilidad de toxicidad acumulada derivada de períodos prolongados de tratamiento con NMI, por ejemplo, citopenias derivadas del efecto de los NMI en tipos de células no blásticas. Por lo tanto, al reducir o interrumpir la dosis de NMI después de un período inicial, se reducirá el riesgo de dicha toxicidad y los tipos de células no blásticas se pueden recuperar. En determinadas realizaciones, el tratamiento comprendido en la invención comprende administrar al paciente un anticuerpo contra CD70, un inhibidor de BCL-2 (por ejemplo venetoclax) y un NMI como terapia de combinación según cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente en una primera fase (terapia de inducción), y en una segunda etapa posterior administrar al paciente un anticuerpo contra CD70, un inhibidor de BCL-2 (por ejemplo, venetoclax) y un NMI como terapia de combinación pero en la que la dosis del NMI en la segunda fase (terapia de mantenimiento) es menor que la dosis de NMI administrada en la primera fase. La dosis del NMI en la segunda fase puede ser cero.
En tales realizaciones, la dosis de anticuerpo contra CD70 administrada en la segunda fase (es decir, terapia de mantenimiento) es cualquier dosis según las realizaciones ya descritas. Es decir, en determinadas realizaciones la dosis está en el intervalo desde 0.1 mg/kg a 25 mg/kg, por ejemplo de 0.1 mg/kg a 20 mg/kg, por ejemplo desde 1 mg/kg a 20 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis está en el intervalo desde 0.1 mg/kg a 15 mg/kg por dosis. En determinadas realizaciones, la dosis está en el intervalo desde 0.5 mg/kg a 2 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis es de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis es de 1 mg/kg. En determinadas realizaciones, la dosis es de 10 mg/kg.
La duración de la primera fase (es decir, la terapia de inducción), el momento de la transición a la segunda fase (es decir, la terapia de mantenimiento) y la medida en que la dosis de NMI se reduce o interrumpe por completo son factores que se adaptarán a cada paciente individual y determinaran por su médico según la respuesta del paciente individual a la terapia y su historial médico. Por lo tanto, las siguientes realizaciones se proporcionan a modo de ejemplo no limitativo. En determinadas realizaciones, la terapia de inducción comprendida en la invención se administra al paciente hasta que su porcentaje de blastos en la médula ósea y/o sangre periférica sea inferior al 10 %, opcionalmente inferior al 5 %. En determinadas realizaciones, la terapia de inducción se administra durante al menos 5 períodos de dosificación de NMI, opcionalmente al menos 6, 7, 8, 9 o al menos 10 períodos de dosificación de NMI.
En determinadas realizaciones, la dosis de NMI en el período de mantenimiento no es superior a 50 mg/m2 por día, opcionalmente no más de 40 mg/m2 por día, opcionalmente no más de 30 mg/m2 por día, opcionalmente no más de 20 mg/m2 por día. En determinadas realizaciones, la dosis de NMI en el período de mantenimiento es cero.
Como se explica en otra parte en este documento, los agentes de las combinaciones se pueden formular para su administración por cualquier vía de administración apropiada. De este modo, la administración de los agentes de acuerdo con los métodos comprendidos en la invención puede realizarse a través de cualquier ruta apropiada y no es necesario que sea a través de la misma ruta para los agentes individuales. Por ejemplo, el anticuerpo contra CD70 o su fragmento de unión a antígeno puede administrarse por vía intravenosa mientras que el inhibidor de BCL-2 (por ejemplo, venetoclax) se administra por vía oral. Para realizaciones en las que el paciente o sujeto recibe un agente hipometilante tal como azacitidina o decitabina, tal agente puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea mediante inyección.
Resultados del tratamiento
En determinadas realizaciones, los métodos descritos en este documento en los que el anticuerpo o el fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, o el inhibidor de BCL-2, o la combinación son para su uso implican controlar el recuento de blastos del paciente, es decir, el número de blastocitos. Como se usa en este documento, “blastocitos” o “blastos” se refieren a mieloblastos o blastos mieloides que son las células progenitoras mieloides dentro de la médula ósea. En individuos sanos, los blastos no se encuentran en la circulación sanguínea periférica y debería haber menos del 5 % de blastocitos en la médula ósea. En sujetos con neoplasias malignas mieloides, particularmente AML y MDS, hay una mayor producción de blastos anormales con potencial de diferenciación interrumpido, y la sobreproducción de estos blastos anormales se puede detectar mediante el control del recuento de blastos del paciente en la circulación sanguínea periférica o en la médula ósea o en ambos.
La proporción de blastocitos en la médula ósea o sangre periférica puede evaluarse mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, evaluación morfológica celular o citométrica de flujo de células obtenidas de una biopsia de médula ósea del sujeto, o un frotis de sangre periférica. La proporción de blastos se determina frente al total de células en la muestra. Por ejemplo, la citometría de flujo se puede usar para determinar la proporción de blastocitos usando el número de células CD45dim, SSCbajo en relación con el número total de células. A modo de ejemplo adicional, se puede usar la evaluación morfológica celular para determinar el número de blastos identificados morfológicamente en relación con el número total de células en el campo de visión que se examina.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la médula ósea a menos del 25 %, menos del 20 %, por ejemplo, menos del 10 %. En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la médula ósea a menos del 5 %. En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la médula ósea entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 25 %, en el que el
porcentaje de blastocitos de la médula ósea también se reduce en más del 50 % en comparación con el porcentaje de blastocitos de la médula ósea antes de realizar el método (o pretratamiento).
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la sangre periférica a menos del 25 %, menos del 20 %, por ejemplo, menos del 10 %. En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la sangre periférica a menos del 5 %. En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención son para reducir la proporción de blastocitos en la sangre periférica entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 25 %, en el que el porcentaje de blastocitos en la sangre periférica también se reduce en más del 50 % en comparación con el porcentaje de blastocitos periféricas antes de realizar el método (o pretratamiento).
Para la determinación clínica del porcentaje de blastocitos, por lo general se prefiere la evaluación morfológica celular (también conocida como citomorfología).
En realizaciones particulares, los métodos comprendidos en la invención inducen una respuesta completa. En el contexto del tratamiento de la AML, una respuesta completa o "remisión completa" se define como: blastos en la médula ósea < 5 %; ausencia de blastos circulantes y blastos con varillas de Auer; ausencia de enfermedad extramedular; ANC > 1.0 x 109/L (1000 j L); recuento de plaquetas > 100 x 109/L (100,000 j L), véase Dohner et al. (2017) Blood 129(4): 424-447.
Los métodos pueden lograr una respuesta completa con recuperación de plaquetas, es decir, una respuesta en la que el recuento de plaquetas es > 100 x 109/L (100,000/j L). Los métodos pueden lograr una respuesta completa con recuperación de neutrófilos, es decir, una respuesta en la que el recuento de neutrófilos es > 1.0 x 109/L (1000/j L). Alternativamente o además, los métodos pueden inducir una transfusión independiente de glóbulos rojos o plaquetas, o ambos, durante 8 semanas o más, 10 semanas o más, 12 semanas o más.
En realizaciones particulares, los métodos comprendidos en la invención inducen un estado de enfermedad residual mínima o medible (o MRD) que es negativo, véase Schuurhuis et al. (2018) Blood.131(12): 1275-1291.
En determinadas realizaciones, los métodos comprendidos en la invención inducen una respuesta completa sin enfermedad residual mínima (CRmrd-), véase Dohner et al. ibid.
El método puede lograr una respuesta parcial o inducir una remisión parcial. En el contexto del tratamiento de la AML, una respuesta parcial o remisión parcial incluye una disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea del 5 % al 25 % y una disminución del porcentaje de blastos en la médula ósea antes del tratamiento en al menos un 50 %, véase Dohner et al. ibid.
Los métodos comprendidos en la invención pueden aumentar la supervivencia. El término "supervivencia", como se usa en este documento, puede referirse a la supervivencia global, la supervivencia a 1 año, la supervivencia a 2 años, la supervivencia a 5 años, la supervivencia libre de eventos, la supervivencia libre de progresión. Los métodos comprendidos en la invención pueden aumentar la supervivencia en comparación con el tratamiento estándar de oro para la enfermedad o afección particular que se va a tratar. El tratamiento estándar de oro también puede identificarse como la mejor práctica, el estándar de atención, la atención médica estándar o la terapia estándar. Para cualquier enfermedad dada, puede haber uno o más tratamientos estándar de oro dependiendo de las diferentes prácticas clínicas, por ejemplo, en diferentes países. Los tratamientos ya disponibles para las neoplasias malignas mieloides son variados e incluyen quimioterapia, radioterapia, trasplante de células madre y determinadas terapias dirigidas. Adicionalmente, las pautas clínicas tanto en los EE. UU. como en Europa rigen el tratamiento estándar de las neoplasias malignas mieloides, por ejemplo, la AML, véase O'Donnell et al. (2017) Journal o f the National Comprehensive Cancer Network 15(7):926-957 y Dohner et al. (2017) Blood_129(4):424-447.
Los métodos comprendidos en la presente invención pueden aumentar o mejorar la supervivencia en relación con los pacientes que se someten a cualquiera de los tratamientos estándar para la neoplasia maligna mieloide.
Los métodos comprendidos en la invención pueden incluir una etapa adicional de someter al paciente o sujeto a un trasplante de médula ósea. Los métodos comprendidos en la invención también se pueden usar para preparar a un paciente o sujeto que tiene una neoplasia maligna mieloide para un trasplante de médula ósea. Como se ha descrito anteriormente, los métodos comprendidos en la presente invención pueden llevarse a cabo para reducir el número absoluto o relativo de blastocitos en la médula ósea o sangre periférica. En determinadas realizaciones, los métodos se llevan a cabo para reducir el recuento de blastocitos en la médula ósea y/o sangre periférica antes del trasplante. Los métodos pueden usarse para reducir el recuento de blastocitos a menos del 5 % para preparar al paciente o sujeto para un trasplante de médula ósea.
D. kits
Las combinaciones de la invención descritas en este documento pueden proporcionarse en forma de un kit empaquetado para incluir instrucciones de uso.
Ejemplos
En un ensayo clínico de fase 1 reciente, el tratamiento de pacientes con AML mayores y no aptos con el anticuerpo monoclonal anti-CD70 (mAb) humanizado potenciado con ADCC (mAb), cusatuzumab (también denominado en este documento ARGX-110) en combinación con HMA demostró una actividad clínica prometedora y un perfil de tolerabilidad favorable.
El antagonista de BCL-2, venetoclax, ataca y elimina las células madre leucémicas (LSC) mediante la supresión de la fosforilación oxidativa y demostró una actividad muy prometedora en pacientes mayores con AML en estudios clínicos de fase I y II en combinación con el estándar de cuidado (Pollyea et al., Nature Medicine (2018) 24; 1859-1866). Sin embargo, incluso con agentes novedosos tales como el venetoclax, todavía hay pacientes que se vuelven refractarios o recaen. Se planteó la hipótesis de que la combinación de venetoclax y cusatuzumab con mecanismos de acción distintos pero complementarios podría eliminar con éxito las LSC.
Métodos
Para probar esta hipótesis, se llevó a cabo un estudio de combinación de fármacos según el método de Chou-Talalay (Chou TC, Cáncer Research (2010) 70(2); 440-6) en líneas celulares de AML que expresan CD70, tales como las células MOLM-13, NB-4 y NOMO-1 in vitro. Las células MOLM-13 AML expresan FLT3-ITD y las células NOMO-1 expresan t(9;11)(p22;q23). Cada una de estas aberraciones genéticas transmite un mal pronóstico para el resultado del paciente. NB-4 es una línea celular de leucemia promielocítica aguda (APL), cuando APL es un subconjunto de pacientes con AML. Es de destacar que las células NOMO-1 y MOLM-13 expresan altos niveles de CD70 medidos en los niveles de ARNm y proteína. Las células de MOLM-13 AML también expresan BCL-2 y son sensibles a la inhibición de BCL-2 (Lin et al. Scientific Reports (2016) 6; 27696).
Las células MOLM-13 (Matsuo et al., Leukemia (1997) 11(9): 1469-77), NOMO-1 (Kato et al., Acta Haematol Jpn, 1986), MV4-11 y NB4 (Lanotte et al., Blood (1991) 77(5); 1080-86) se compraron de ATCC. Las líneas celulares se probaron libres de micoplasma y se cultivaron en un medio que contenía FCS recomendado por la ATCC con complemento GlutaMAX, 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina en una atmósfera humidificada con 95 % de aire y 5 % de CO2 a 37 °C.
Inicialmente, las células de cada línea celular de AML se trataron con decitabina, cusatuzumab o venetoclax solos para determinar la IC50 para cada tratamiento. Las células de AML 105 se trataron con un intervalo de concentración de cusatuzumab (0.1, 1.0 y 10 pg/ml), venetoclax (0.5 y 200 nM), decitabina (0.01-1 pM) o vehículo en presencia de células NK marcadas con CFSE derivadas de individuos sanos (proporción 1:1). El ensayo se realizó por triplicado.
La determinación de IC50 identificó las siguientes concentraciones de trabajo para los posteriores experimentos de sinergia:
1) IC 50s, MOLM-13: (decitabina: 0.01 nM, venetoclax: 0.42 nM, cusatuzumab: 0.68 pg/ml)
2) IC 50s, NOMO-1: (decitabina: 0.001 nM, venetoclax: 3.4 nM, cusatuzumab: 0.14 pg/ml)
3) IC 50s, NB4: (decitabina: 4.8 nM, venetoclax: 17.3 nM, cusatuzumab: 0.3 pg/ml)
4) IC 50s, MV4-11: (decitabina: 2.36 nM, venetoclax: 5 nM, cusatuzumab: 1.2 pg/ml)
Para determinar la sinergia, se llevó a cabo un experimento de proporción de combinación constante en proporción de equipotencia (IC50-i/IC502, o IC50-i/IC502/IC50s) de modo que cada fármaco contribuyó por igual a la muerte celular. Las respuestas a la dosis del fármaco combinado se evaluaron en dos repeticiones técnicas para cada dosis/combinación de dosis como se describe anteriormente (Riether et al., Sci Transí Med (2015) 7(298); 298ra119).
Las líneas celulares de AML, NOMO-1, MOLM-13, NB-4 o MV4-11 se trataron con vehículo, decitabina, cusatuzumab o venetoclax solos, una combinación doble de venetoclax y decitabina, decitabina y cusatuzumab, o venetoclax y cusatuzumab, o una combinación triple de combinación de decitabina, cusatuzumab y venetoclax. Todas las combinaciones se probaron a tres concentraciones altas y tres bajas (por encima y por debajo de las IC50s identificadas) y en proporción constante. Las células se cultivaron en presencia de células NK marcadas con CFSE (proporción 1:1). El número de células AML viables se evaluó 72 horas más tarde mediante tinción con anexina V, y el efecto del tratamiento farmacológico se calculó como la proporción de células supervivientes con respecto a las células tratadas con vehículo.
El índice de combinación (CI) se calculó y representó frente a la fracción afectada (Fa) usando el software CompuSyn. La gráfica resultante del índice de combinación (CI) contra la fracción afectada (Fa) para todas las combinaciones se muestra en la figura 1, con las combinaciones individuales mostradas en la figura 2.
Los valores de Fa de 0, 0,5 y 1 corresponden a 0, 50 y 100 % de células muertas. Un CI de <1, 1, >1 representa sinergismo, propiedad aditiva y antagonismo, respectivamente. Las IC50s indican los valores de Fa alcanzados por la combinación de las concentraciones IC50 respectivas. Los principios y ventajas del método gráfico de Fa-CI para evaluar el sinergismo se proporcionan, por ejemplo, en Chou TC, Cancer Research (2010) 70(2); 440-6 y Zhao et al. Front Biosci (Elite Ed). (2010) 2; 241-249.
Además, se probó el efecto de la combinación de cusatuzumab/venetoclaxy la cusatuzumab/venetoclax/HMA en LSC primarias de pacientes con AML. Las células madre leucémicas primarias CD34+CD38-(LSC) se aislaron de pacientes con AML recién diagnosticada y se trataron con monoterapia de cusatuzumab, decitabina o venetoclax o en combinación. A continuación, se evaluó el efecto sobre la formación de colonias y la capacidad de resiembra en placas de las LSC.
Específicamente, las LSC CD34+CD38- de AML de tres pacientes con AML (P1, P2 y P3) se cultivaron durante la noche en presencia de células NK (proporción 1:1) con cusatuzumab (Cusa: 0.3 pg/ml) o venetoclax (Ve: 6nM) como monoterapia o en combinación durante la noche por duplicado seguido de siembra en placas de metilcelulosa. LSC CD34+CD38- de AML de otros dos pacientes con AML (P4 y P5) se cultivaron durante la noche en presencia de células NK (proporción 1:1) con cusatuzumab (Cusa: 0.3 pg/ml), decitabina (0.01 pM) o venetoclax (Ve: 6nM) como monoterapia o en combinación. La formación de colonias se evaluó 14 días después.
Resultados
1. Cusatuzumab usado en combinación con venetoclax y/o decitabina demostró sinergia en la eliminación de líneas celulares de AML in vitro
Venetoclax y/o decitabina en combinación con cusatuzumab eliminaron sinérgicamente las células de NOMO-1 AML que expresan CD70 en un amplio intervalo de dosis (véanse la figura 1 y la figura 2B-D).
En los niveles de efecto más altos (Fa>0.7), que son más relevantes en la eliminación de tumores (Chou, 2010), las combinaciones demostraron una fuerte sinergia. Es importante destacar que el CI de venetoclax y cusatuzumab (Ven/Cusa) y venetoclax, cusatuzumab y decitabina (Ven/Cusa/Dec) se acercaba a 0.1, lo que indica una sinergia muy fuerte. Venetoclax y decitabina (Ven/Dec) y cusatuzumab y decitabina (Cusa/Dec) también lograron sinergia a niveles de efecto más altos, con un CI máximo de ~0.5. El efecto sinérgico de la combinación Ven/Cusa fue similar al efecto sinérgico observado para la combinación Ven/Cusa/Dec.
Se observaron resultados similares en las líneas celulares de NB4 AML y MV4-11, con todas las combinaciones de cusatuzumab exhibiendo una sinergia potente a niveles de alto efecto (Fa > 0.5) (véase la figura 3 y la figura 5).
En la línea celular MOLM-13, todas las combinaciones dobles mostraron un efecto sinérgico a niveles de efecto más bajos. Venetoclax/decitabina y cusatuzumab/decitabina mostraron una sinergia solo a concentraciones del fármaco por debajo de un Fa de 0.4 y 0.6, respectivamente. A niveles de efecto más altos (Fa ~0.7 a 0.8), que son más relevantes en la eliminación de tumores, la combinación de cusatuzumab/venetoclax demostró una fuerte sinergia (véase la figura 4), aunque se observó cierto antagonismo en los niveles de efecto más altos. La combinación triple de venetoclax, decitabina y cusatuzumab mostró bajos niveles de antagonismo en todos los niveles de efecto.
2. Cusatuzumab usado en combinación con venetoclax y/o decitabina demostró sinergia en la eliminación de células madre leucémicas (LSC) primarias de AML humana in vitro
Para evaluar el efecto de la combinación de cusatuzumab/venetoclax en LSC de AML humana primaria, se trataron LSC CD34+CD38- de cinco pacientes con AML (P1-P5). Las características de los pacientes se muestran a continuación.
Tabla 2 Características de los pacientes P1-P5
Los resultados para los pacientes P1, P2 y P3 se muestran en la figura 6 y la figura 7. La figura 6 muestra el número absoluto de colonias formadas por pocillo después del tratamiento, indicativo del número de LSC. La figura 7 muestra
los mismos datos expresados como proporción de las colonias medias por pocilio para el grupo tratado con vehículo para cada paciente.
Las figuras 6 y 7 muestran que el efecto sinérgico entre cusatuzumab y venetoclax observado en las líneas celulares de AML se tradujo en una reducción potente y significativa en el número de LSC en comparación con cualquiera de los tratamientos solos (Figura 6A y Figura 7A).
Las figuras 6B y 7B muestran que el efecto de reducción del número de LSC se mantuvo cuando las primeras colonias se volvieron a sembrar en placas en ausencia de las moléculas de tratamiento.
Los resultados para los pacientes P4 y P5 se muestran en la figura 8. En estos pacientes, la combinación triple de cusatuzumab, decitabina y venetoclax mostró una eficacia equivalente a la combinación dual de cusatuzumab y venetoclax. Esto está en línea con el hecho de que no se observó un aumento en la sinergia para la combinación triple en comparación con la combinación Ven/Cusa (Figura 1).
3. Venetoclax aumentó la expresión de CD70
Se evaluó el efecto de venetoclax sobre la expresión de CD70 tanto a nivel de ARNm como de proteína. Los resultados se muestran en la figura 9 y la figura 10, y demuestran claramente que la expresión de CD70 se reguló positivamente en las células de AML en presencia de venetoclax.
Conclusiones
Los presentes experimentos se realizaron para determinar si la terapia de combinación con cusatuzumab y venetoclax y/o un agente hipometilante (por ejemplo, azacitidina o decitabina) podría proporcionar un tratamiento más eficaz para la AML que cada monoterapia sola. Se exploró más a fondo si los tratamientos combinados podrían exhibir efectos terapéuticos sinérgicos.
El índice de combinación (CI) proporcionado por el método de Chou-Talalay es un medio establecido para determinar si las combinaciones de fármacos interactúan de manera sinérgica, aditiva o antagónica. Se planteó la hipótesis de que venetoclax y cusatuzumab pueden actuar de manera sinérgica, ya que mecánicamente podría demostrarse que el tratamiento con venetoclax da como resultado una regulación positiva de CD70 en las células de AML (Figuras 9 y 10). Esto podría significar que venetoclax hace que las LSC sean más susceptibles a la destrucción citolítica con cusatuzumab. Sin embargo, como se señaló en Chou 2010 (Chou Cáncer Res. (2010) Jan 15;70(2):440-6), los efectos sinérgicos entre fármacos son difíciles de predecir, incluso en los casos donde existe algún conocimiento del mecanismo por el cual actúa cada fármaco individual.
Los datos presentados en las figuras 1-5 demuestran que la combinación de Ven/Cusa exhibió un fuerte efecto sinérgico contra las células de AML, especialmente a niveles altos de efecto. La potente sinergia se mantuvo para la combinación triple que incluía además decitabina como agente hipometilante.
Esta sinergia es particularmente ventajosa ya que indica que, cuando los fármacos están combinados, se pueden usar concentraciones significativamente más bajas de cada fármaco en comparación con las concentraciones requeridas para lograr el mismo efecto que las monoterapias.
Debido a que los experimentos de líneas celulares exhibieron un fuerte efecto sinérgico de la combinación de venetoclax/cusatuzumab, la combinación se probó en LSC primarias de AML. Las LSC primarias proporcionan una evaluación más rigurosa y clínicamente más relevante del posible beneficio terapéutico, ya que estas células impulsan la proliferación aberrante característica de la AML. El efecto sinérgico de la terapia de combinación Ven/Cusa observado en las líneas celulares se tradujo en una potente reducción de las células madre leucémicas (LSC) primarias de AML de pacientes humanos (Figuras 6-8). Estos datos demuestran que para todas las muestras de pacientes, la terapia de combinación inhibió la formación de colonias de LSC en un grado significativamente mayor que cualquiera de las terapias solas. Los datos parecen mostrar una sinergia entre los componentes de la combinación Ven/Cusa. (Debido al bajo número de células primarias disponibles, no fue factible probar el efecto sinérgico usando el método de Chou-Talalay).
Cuando el efecto del tratamiento con cusatuzumab/venetoclax en la función de LSC se analizó de manera más estricta mediante experimentos de resiembra en placas en serie in vitro, la formación alterada de colonias después del tratamiento de combinación observada después de la primera siembra en placas se mantuvo durante la posterior resiembra en placas. Este fue el caso a pesar de que cusatuzumab y venetoclax no estaban presentes en la resiembra en placas, lo que indica una reducción efectiva de las LSC y su potencial proliferativo.
La combinación triple de cusatuzumab/venetoclax/decitabina redujo la capacidad de colonias y de resiembra en placas de LSC humanas primarias en la misma medida que el tratamiento de combinación de cusatuzumab/venetoclax. Puede ser, por lo tanto, que se pueda conseguir un tratamiento eficaz de la AML usando la combinación de cusatuzumab y venetoclax sin necesidad de incluir un HMA tal como la decitabina, reduciendo así la exposición del paciente a terapias tóxicas.
Claims (23)
1. Una combinación que comprende: (i) un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70; y (ii) un inhibidor de BCL-2,
en la que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en la que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera (VL) en la que los dominios VH y VL comprenden las secuencias CDR:
HCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 3;
HCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 2;
HCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 1;
LCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 7;
LCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 6; y
LCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 5.
2. La combinación de la reivindicación 1, en la que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio VH que comprende una secuencia de aminoácidos idéntica en al menos un 70 % a la SEQ ID NO: 4 y un dominio VL que comprende una secuencia de aminoácidos idéntica en al menos un 70 % a la SEQ ID NO: 8.
3. La combinación de la reivindicación 2, en la que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio VH que comprende la secuencia de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 4 y un dominio VL que comprende la secuencia de aminoácidos representada por SEQ ID NO: 8.
4. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el anticuerpo es una IgG y/o en la que el anticuerpo tiene actividad ADCC, actividad CDC o actividad ADCP, y/o en la que el anticuerpo comprende un dominio de anticuerpo defucosilado.
5. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el anticuerpo es ARGX-110 (cusatuzumab).
6. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el fragmento de unión a antígeno se selecciona del grupo que consiste en: un dominio variable de cadena ligera (VL) de anticuerpo; un dominio variable de cadena pesada (VH) de anticuerpo; un anticuerpo de cadena sencilla (scFv); un fragmento F(ab')2; un fragmento Fab; un fragmento Fd; un fragmento Fv; un anticuerpo de un solo brazo (monovalente); diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos y cualquier fragmento de unión a antígeno formado por combinación, ensamblaje o conjugación de tales fragmentos de unión a antígeno.
7. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo y el inhibidor de BCL-2 se formulan como composiciones separadas.
8. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la combinación comprende al menos un agente anticanceroso adicional, preferiblemente un agente para el tratamiento de una neoplasia maligna mieloide, opcionalmente en la que el agente anticanceroso es un agente para el tratamiento de leucemia mieloide (AML).
9. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la combinación comprende además un agente hipometilante, opcionalmente en el que el agente hipometilante es azacitidina o decitabina.
10. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que consiste en (i) el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, y (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. La combinación de la reivindicación 9 que consiste en (i) el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, (ii) venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) el agente hipometilante.
12. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en terapia.
13. La combinación de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano.
14. Un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra en combinación con venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70
comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera ( VL) en el que los dominios VH y VL comprenden las secuencias CDR:
HCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 3;
HCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 2;
HCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 1;
LCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 7;
LCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 6; y
LCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 5.
15. Un inhibidor de BCL-2 para su uso en el tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano,
en el que el inhibidor de BCL-2 se administra en combinación con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70, en el que el inhibidor de BCL-2 es venetoclax o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 comprende un dominio variable de cadena pesada (VH) y un dominio variable de cadena ligera (VL) en el que los dominios VH y VL comprenden las secuencias CDR:
HCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 3;
HCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 2;
HCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 1;
LCDR3 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 7;
LCDR2 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 6; y
LCDR1 que comprende o consiste en SEQ ID NO: 5.
16. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo para su uso según la reivindicación 14, o un inhibidor de BCL-2 para su uso según la reivindicación 15, en el que al sujeto se le administra adicionalmente azacitidina o decitabina.
17. Una combinación como se define en una cualquiera las reivindicaciones 1-11 para su uso en un método de tratamiento de una neoplasia maligna, preferiblemente una neoplasia maligna mieloide, en un sujeto humano, comprendiendo dicho método administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicha combinación.
18. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso según la reivindicación 14, o el inhibidor de BCL-2 para su uso según la reivindicación 15, o la combinación para su uso según la reivindicación 17,
en el que la neoplasia maligna mieloide se selecciona de neoplasias malignas mieloides recién diagnosticadas o reincidentes/refractarias,
y/o en el que la neoplasia maligna mieloide se selecciona entre: leucemia mieloide aguda (AML); síndromes mielodisplásicos (MDS); neoplasias mieloproliferativas (MPN); leucemia mieloide crónica (CML); y leucemia mielomonocítica crónica (CMML),
opcionalmente en el que la neoplasia maligna mieloide es leucemia mieloide aguda (AML).
19. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso, o el inhibidor de BCL-2 para su uso, o la combinación para su uso según la reivindicación 18,
en el que el sujeto es un paciente con AML recién diagnosticada que no es elegible para quimioterapia intensiva estándar,
opcionalmente, en el que el sujeto es un paciente con AML recién diagnosticada de 75 años o más o un paciente con AML recién diagnosticado que tiene una comorbilidad que impide el uso de quimioterapia intensiva estándar.
20. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso, o el inhibidor de BCL-2 para su uso, o la combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-19,
en el que el anticuerpo contra CD70 o fragmento de unión al antígeno del mismo se administra a una dosis en el intervalo de 0.1-25 mg/kg, preferiblemente 10 mg/kg,
y/o en el que el inhibidor de BCL-2 se administra a una dosis en el intervalo de 100 mg - 600 mg.
21. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso, o el inhibidor de BCL-2 para su uso, o la combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-20,
en el que la combinación comprende adicionalmente azacitidina o el método comprende una etapa adicional en la que al sujeto se le administra azacitidina, opcionalmente en la que la azacitidina se administra a una dosis de 70-80 mg/m2, preferiblemente 75 mg/m2,
o en el que la combinación comprende adicionalmente decitabina o el método comprende una etapa adicional en la que al sujeto se le administra decitabina, opcionalmente en la que la decitabina se administra a una dosis de 15-25 mg/m2, preferiblemente 20 mg/m2.
22. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso, o el inhibidor de BCL-2 para su uso, o la combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-21, que comprende además someter al sujeto a un trasplante de médula ósea.
23. El anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une a CD70 para su uso, o el inhibidor de BCL-2 para su uso, o la combinación para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-22, que comprende además administrar uno o más agentes anticancerosos adicionales apropiados para el tratamiento de neoplasias malignas, preferiblemente neoplasias malignas mieloides, opcionalmente AML,
opcionalmente, en el que el uno o más agentes anticancerosos adicionales se seleccionan entre: inhibidores de selectina (por ejemplo, GMI-1271); inhibidores del receptor 3 de tirosina quinasa tipo FMS (FLT3) (por ejemplo, midostaurina o gilteritinib); inhibidores de quinasa dependientes de ciclina; inhibidores de aminopeptidasa; inhibidores de JAK/STAT; citarabina; fludarabina; compuestos de antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, idarrubicina); doxorrubicina; hidroxiurea; Vyxeos; inhibidores de IDH1 o IDH2 tales como Idhifa (o Enasidenib) o Tibsovo (o ivosidenib); inhibidores de Smoothened tales como Glasdegib; inhibidores de bromodominio BET; agentes dirigidos a CD123 o CD33; inhibidores de HDAC; agentes dirigidos a LSC; agentes dirigidos a nichos de médula ósea para AML; inhibidores de la enzima activadora de NEDD8- tales como Pevonedistat; inhibidores de G-CSF y la topoisomerasa tales como mitoxantrona, selinexor y etopósido.
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