ES2914430T3 - Composiciones que comprenden cepas bacterianas - Google Patents

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Abstract

Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium que tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % idéntica al SEQ ID NO: 2, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde la composición no comprende una cepa bacteriana de la especie Bacillus subtilis, y donde la cantidad de la cepa bacteriana es de aproximadamente 1 × 106 a aproximadamente 1 ×1011 unidades formadoras de colonias por gramo con respecto a un peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden cepas bacterianas
CAMPO TÉCNICO
Esta invención pertenece al campo de las composiciones que comprenden cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium y al uso de dichas composiciones en el tratamiento de enfermedades, en particular, en enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Se cree que el intestino humano es estéril en el útero, pero está expuesto a una gran variedad de microbios maternos y ambientales inmediatamente después del nacimiento. A partir de entonces, se produce un período dinámico de colonización y sucesión microbiana, que está influenciado por factores como el modo de administración, el medio ambiente, la dieta y el genotipo del huésped, todos los cuales afectan a la composición de la microbiota intestinal, particularmente durante los primeros años de vida. Posteriormente, la microbiota se estabiliza y se vuelve adulta. [1]. La microbiota intestinal humana contiene más de 500-1000 filotipos diferentes que pertenecen esencialmente a dos divisiones bacterianas principales, Bacteroidetes y Firmicutes. [2]. Las relaciones simbióticas exitosas que surgen de la colonización bacteriana del intestino humano han producido una amplia variedad de funciones metabólicas, estructurales, protectoras y otras funciones beneficiosas. Las actividades metabólicas mejoradas del intestino colonizado aseguran que los componentes de la dieta que de otro modo no serían digeribles se degraden con la liberación de subproductos que proporcionan una importante fuente de nutrientes para el huésped. De manera similar, la importancia inmunológica de la microbiota intestinal está bien reconocida y se ejemplifica en animales libres de gérmenes que tienen un sistema inmunológico deteriorado que se reconstituye funcionalmente después de la introducción de bacterias comensales [3-5].
Se han documentado cambios drásticos en la composición de la microbiota en los trastornos gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Por ejemplo, los niveles de bacterias del grupo de Clostridium XIVa se reducen en pacientes con EII mientras que las cifras de E. coli aumentan, lo que sugiere un cambio en el equilibrio de simbiontes y patobiontes en el intestino [6-9]. Curiosamente, esta disbiosis microbiana también se asocia con desequilibrios en las poblaciones de linfocitos T efectores.
En reconocimiento del posible efecto positivo que pueden tener ciertas cepas bacterianas en el intestino del animal, se han propuesto varias cepas para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades (ver, por ejemplo, [10-13]).Además, se han propuesto ciertas cepas, incluidas principalmente cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium, para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunes que no están directamente relacionadas con los intestinos (ver [14] y [15] para consulta). Sin embargo, la relación entre diferentes enfermedades y diferentes cepas bacterianas, y los efectos precisos de cepas bacterianas particulares en el intestino y a nivel sistémico y en cualquier tipo particular de enfermedad no están bien caracterizados.
En la técnica, existe la necesidad de nuevos procedimientos de tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. También existe la necesidad de caracterizar los posibles efectos de las bacterias intestinales para poder desarrollar nuevas terapias que usen bacterias intestinales.
S. Chen y col. (2014) Int J Inflam. 878054 describe una composición que comprende Bacillus subtilis y Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento experimental de la colitis.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los autores de la invención han desarrollado nuevas terapias para tratar y prevenir enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias. En particular, los autores de la invención han desarrollado nuevas terapias para tratar y prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. En particular, los autores de la invención han identificado que las cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium pueden ser eficaces para tratar y prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Como se describe en los ejemplos, la administración por vía oral de composiciones que comprenden Enterococcus faecium puede reducir la gravedad de la respuesta inflamatoria, incluida la respuesta inflamatoria de Th17, en modelos de uveítis en ratones.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium que tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % idéntica al SEQ ID NO: 2, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde la composición no comprende una cepa bacteriana de la especie Bacillus subtilis, y donde la cantidad de la cepa bacteriana es de aproximadamente 1 * 106a aproximadamente 1 *1011 unidades formadoras de colonias por gramo con respecto a un peso de la composición. Los autores de la invención han identificado que el tratamiento con cepas bacterianas de esta especie puede proporcionar beneficios clínicos en modelos de ratón de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias mediadas por IL-17 y la vía de Th17, puede reducir los niveles de citocinas que forman parte de la vía de Th17, que incluye IL-17, y puede aliviar la respuesta inflamatoria de Th17.
En realizaciones particulares, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria seleccionada de entre el grupo que consiste en: uveítis; esclerosis múltiple; artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis óptica (enfermedad de Devic); espondiloartritis anquilosante; espondiloartritis; soriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; celiaquía; asma, tal como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; ateroesclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica y rechazo de aloinjerto. El efecto mostrado por las cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium sobre la respuesta inflamatoria de Th17 y sobre enfermedades mediadas por IL-17 y la vía de Th17 puede proporcionar beneficios terapéuticos para otras enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 y la vía de Th17, como los enumerados anteriormente.
En realizaciones particularmente preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faeciumpara su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la uveítis, tal como uveítis posterior. Los autores de la invención han identificado que el tratamiento con cepas de Enterococcus faecium puede reducir la incidencia y la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón con uveítis y puede prevenir o reducir el daño en la retina. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento de la uveítis. Las composiciones que usan Enterococcus faeciumpueden ser particularmente eficaces para tratar la uveítis.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faeciumpara su uso en un procedimiento para tratar o prevenir el asma, tal asma neutrofílica o alérgica. El tratamiento con cepas de Enterococcus faecium puede reducir el reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos en los pulmones, lo que puede ayudar a tratar o prevenir el asma. En determinadas realizaciones, la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir el asma neutrofílica o el asma eosinofílica. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para tratar o prevenir el asma neutrofílica y el asma eosinofílica. En efecto, en determinadas realizaciones, la composición es para su uso en un procedimiento que reduce una respuesta inflamatoria neutrofílica en el tratamiento o prevención del asma, o la composición es para su uso en un procedimiento de reducción de una respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o prevención del asma. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento del asma, en particular, el asma eosinofílica o el asma alérgica. Además, la Enterococcus faecium puede tener un efecto particularmente pronunciado en los neutrófilos en modelos de asma y el tratamiento con Enterococcus faecium puede ser particularmente eficaz para tratar el asma neutrofílica.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faeciumpara su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la artritis reumatoide. El tratamiento con cepas de Enterococcus faecium puede proporcionar beneficios clínicos en un modelo de ratón con artritis reumatoide y reducir la inflamación de las articulaciones. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. Las composiciones que usan Enterococcus faeciumpueden ser particularmente eficaces para tratar la artritis reumatoide.
En otras realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faeciumpara su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la esclerosis múltiple. El tratamiento con cepas de Enterococcus faecium puede reducir la incidencia y la gravedad de la enfermedad en un modelo de esclerosis múltiple en ratones. En realizaciones preferidas, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple. Las composiciones que usan Enterococcus faeciumpueden ser particularmente eficaces para tratar la esclerosis múltiple.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un procedimiento para reducir la producción de IL-17 o para reducir la diferenciación de linfocitos Th17 en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17. En particular, las composiciones de la invención se pueden usar para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de linfocitos Th17 en el tratamiento o prevención del asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o uveítis. Preferiblemente, la invención proporciona composiciones que comprenden una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium, para su uso para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de linfocitos Th17 en el tratamiento o prevención del asma, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o uveítis.
En determinadas realizaciones, la composición es para su uso en un paciente con niveles elevados de IL-17 o de linfocitos Th17. El efecto mostrado por Enterococcus faecium sobre la uveítis, que se asocia estrechamente con la respuesta inflamatoria de Th17, significa que las cepas de Enterococcus faecium pueden ser particularmente beneficiosas para dichos pacientes.
La cepa bacteriana en la composición tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % o, preferiblemente, un 99,5 % o un 99,9 % idéntica al SEQ ID NO: 2. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene la secuencia de ARNr 16s representada por el SEQ ID NO: 2.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención es para administración por vía oral. La administración por vía oral de las cepas de la invención puede ser eficaz para tratar enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. También, la administración por vía oral es conveniente para los pacientes y los médicos y permite la administración y/o la colonización parcial o total en el intestino.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención comprende una cepa bacteriana que se ha liofilizado. La liofilización es una técnica eficaz y conveniente para preparar composiciones estables que permiten la administración de bacterias.
En otro aspecto, la invención proporciona un producto alimenticio que comprende la composición descrita anteriormente.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición de vacuna que comprende la composición descrita anteriormente.
Al desarrollar la invención anterior, los autores de la invención han identificado y caracterizado una cepa bacteriana que es particularmente útil para terapia. Se ha demostrado que la cepa de Enterococcus faecium de la invención es eficaz para tratar las enfermedades descritas en esta solicitud, tales como la uveítis. Por lo tanto, en otro aspecto, la invención proporciona una célula de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 o un derivado de la misma. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones que comprenden dichas células o cultivos biológicamente puros de dichas células. En otro aspecto, la invención también proporciona una célula de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487, o un derivado de la misma, para su uso en terapia, en particular, para las enfermedades descritas en esta solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: modelo de ratón de uveítis: respuesta proliferativa de los ganglios linfáticos al péptido IRBP. Recuentos por minuto del fondo del medio sustraído [péptido IRBP estimulado: fondo del medio] basados en la incorporación de 3H-timidina. Todos los datos se presentaron como media EEM (n = 3).
Figura 2: modelo de ratón de uveítis: puntuaciones de TEFI en el grupo de control. Los datos se presentan como media ± EEM.
Figura 3: modelo de ratón de uveítis: puntuaciones de TEFI el día 21. Los datos se presentan como media ± EEM.
Figura 4: Análisis con Rapid ID 32 A de MRx0010
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Cepas bacterianas
Las composiciones de la invención comprenden una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium.Los ejemplos demuestran que las bacterias de esta especie son útiles para tratar o prevenir uveítis y enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
La invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria y/o autoinmunitaria. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden Enterococcus faecium y no contienen ninguna otra especie bacteriana. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una única cepa de Enterococcus faecium y no contienen ninguna otra cepa ni especie bacteriana.
La Enterococcus faecium es una bacteria Gram-positiva, alfa-hemolítica o no hemolítica del género Enterococcus que, a menudo, se presenta en pares (diplococos) o en cadenas cortas. La cepa tipo de Enterococcus faecium es ATCC 19434 = CCUG 542 = CIP 103014 = CFBP 4248 = DSM 20477 = HAMBI 1710 = JCM 5804 = JCM 8727 = LMG 11423 = NBRC 100486 = NBRC 100485 = NCIMB 11508 (anteriormente NCDO 942) = NCTC 7171 [16]. El número de acceso de GenBank para la secuencia del gen de ARNr 16S de la cepa de Enterococcus faecium LMG 11423 es AJ301830 (descrito en esta solicitud como SEQ ID NO:1). Esta cepa ejemplar de Enterococcus faecium se describe en [16].
Otras cepas deEnterococcus faecium para su uso en la invención incluyen: R13 [17], CFR 3003 [18], AL41 [19], DSM 10663 NCIMB 10415 [20], NCIMB 10415 E1707 [21], NM113 y NM213 [22]. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una de estas cepas, o un derivado o biotipo de las mismas. Otro ejemplo de Enterococcus faecium para su uso en la invención es la cepa DO. La secuencia genómica de esta bacteria consta de un cromosoma y tres plásmidos. La secuencia del cromosoma se describe en esta solicitud como SEQ ID NO:3 y la secuencia de los tres plásmidos se describe como SEQ ID NO:4, 5 y 6. La secuencia genómica se obtuvo usando secuencias indiscriminadas completas y está disponible usando el número de acceso de GenBank NC_017960.1.
La bacteria Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 se sometió a prueba en los Ejemplos y se denomina cepa MRX010 en esta solicitud. En esta solicitud, los términos "MRX010" y "MlRx0010" se usan de manera indistinta. Se proporciona una secuencia del gen de ARNr 16S para la cepa MRX010 que se sometió a prueba en el SEQ ID NO:2. La cepa MRX010 se depositó en la autoridad de depósito internacional NCIMB, Ltd. (Edificio Ferguson, Aberdeen, AB21 9YA, Escocia) por 4D Pharma Research Ltd. (Edificio Life Sciences Innovation, Aberdeen, AB252ZS, Escocia) el 16 de noviembre de 2015 como "Enterococcus faecium" y se le asignó el número de acceso NCIMB 42487.
También se espera que las cepas bacterianas emparentadas estrechamente con las cepas sometidas a prueba en los Ejemplos sean eficaces para tratar o prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. La cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % o, preferiblemente, un 99,5 % o un 99,9 % idéntica al SEQ ID NO: 2. Preferiblemente, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene la secuencia de ARNr 16s representada por el SEQ ID NO:2.
También se espera que las cepas bacterianas que son biotipos de las bacterias depositadas con el número de acceso 42487 sean eficaces para tratar o prevenir la uveítis y enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Un biotipo es una cepa emparentada estrechamente que tiene las mismas características fisiológicas y bioquímicas o muy similares.
Las cepas que son biotipos de la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487 y que son adecuadas para su uso en la invención se pueden identificar secuenciando otras secuencias de nucleótidos para la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487. Por ejemplo, se puede secuenciar sustancialmente todo el genoma y una cepa del biotipo para su uso en la invención puede tener al menos un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % de identidad de secuencia en al menos un 80 % de todo su genoma (por ejemplo, en al menos un 85 %, un 90 %, un 95 % o un 99 %, o en todo su genoma). Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cepa del biotipo tiene al menos un 98 % de identidad de secuencia en al menos un 98 % de su genoma o al menos un 99 % de identidad de secuencia en un 99 % de su genoma. Otras secuencias adecuadas para su uso en la identificación de cepas del biotipo pueden incluir hsp60 o secuencias repetitivas tales como BOX, ERIC, (GTG)5 o REP o [23]. Las cepas del biotipo pueden tener secuencias con al menos un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487. En algunas realizaciones, una cepa del biotipo tiene una secuencia con al menos un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa MRX010 depositada como NCIMB 42487 y comprende una secuencia de ARNr 16S que es al menos un 99 % idéntica (por ejemplo, al menos un 99,5 % o al menos un 99,9 % idéntica) al SEQ ID NO:2. En algunas realizaciones, una cepa del biotipo tiene una secuencia con al menos un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % de identidad de secuencia con la secuencia correspondiente de la cepa MRX010 depositada como NCIMB 42487 y tiene la secuencia de ARNr 16S del SEQ ID NO:2.
De forma alternativa, las cepas que son biotipos de la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487 y que son adecuadas para su uso en la invención se pueden identificar usando el número de acceso NCIMB 42487 y análisis de fragmentos de restricción y/o análisis por PCR, por ejemplo, usando polimorfismo en la longitud de fragmentos amplificados fluorescentes (FAFLP) e identificación genética de elementos de ADN por (rep)-PCR, o análisis de proteínas, o secuenciación parcial de ADNr 16S o 23S. En realizaciones preferidas, dichas técnicas se pueden usar para identificar otras cepas de Enterococcus faecium.
En determinadas realizaciones, las cepas que son biotipos de la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487 y que son adecuadas para su uso en la invención son cepas que proporcionan el mismo patrón que la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487 cuando se analiza mediante análisis de restricción de ADN ribosómico amplificado (ARDRA), por ejemplo, cuando se usa la enzima de restricción Sau3AI (para procedimientos ilustrativos y orientación, véase, por ejemplo, [24]). De forma alternativa, las cepas del biotipo se identifican como cepas que tienen los mismos patrones de fermentación de carbohidratos que la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana usada en la invención es:
(i) Positiva para al menos uno de (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o todos): arginina dihidrolasa, p-glucosidasa, fermentación de manosa, ácido glutámico descarboxilasa, arginina arilamidasa, fenilalanina arilamidasa, leucina arilamidasa, ácido piroglutámico arilamidasa, tirosina arilamidasa, glicina arilamidasa, histidina arilamidasa y serina arilamidasa; y/o
(ii) Intermedia para N-acetil-p-glucosaminidasa;
preferiblemente determinado por un ensayo del metabolismo de carbohidratos, aminoácidos y nitratos, y, opcionalmente, un ensayo de actividad de fosfatasa alcalina, más preferiblemente, determinado por análisis con Rapid ID 32A (preferiblemente, usando el sistema Rapid ID 32A de bioMérieux).
Otras cepas de Enterococcus faecium que son útiles en las composiciones y procedimientos de la invención, tales como los biotipos de la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487, se pueden identificar usando cualquier procedimiento o estrategia apropiados, que incluyen los ensayos descritos en los ejemplos. Por ejemplo, las cepas para su uso en la invención se pueden identificar cultivando en YCFA anaeróbico y/o administrar las bacterias al modelo de ratón con artritis inducida por colágeno de tipo II y, a continuación, evaluar los niveles de citocinas. En particular, las cepas bacterianas que tienen patrones de crecimiento similares, tipo metabólico y/o antígenos de superficie a la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487 pueden ser útiles en la invención. Una cepa útil tendrá una actividad inmunitaria moduladora comparable a la cepa NCIMB 42487. En particular, una cepa del biotipo provocará efectos comparables sobre la uveítis a los efectos mostrados en los Ejemplos, que se pueden identificar usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos.
Una cepa particularmente preferida de la invención es la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487. Esta es la cepa MRX010 ejemplar sometida a prueba en los ejemplos y que ha mostrado ser eficaz para tratar enfermedades. Por lo tanto, la invención proporciona una célula, tal como una célula aislada, de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 o un derivado de la misma. La invención también proporciona una composición que comprende una célula de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 o un derivado de la misma. La invención también proporciona un cultivo biológicamente puro de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487. La invención también proporciona una célula de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487, o un derivado de la misma, para su uso en terapia, en particular, para las enfermedades descritas en esta solicitud. Un derivado de la cepa depositada con el número de acceso NCIMB 42487 puede ser una cepa hija (descendencia) o una cepa cultivada (subclonada) a partir de la original.
Un derivado de una cepa de la invención se puede modificar, por ejemplo, a nivel genético, sin eliminar la actividad biológica. En particular, una cepa derivada de la invención es terapéuticamente activa. Una cepa derivada tendrá una actividad inmunitaria moduladora comparable a la cepa NCIMB 42487 original. En particular, una cepa derivada provocará efectos comparables sobre la uveítis a los efectos mostrados en los Ejemplos, que se pueden identificar usando los protocolos de cultivo y administración descritos en los Ejemplos. Un derivado de la cepa NCIMB 42487 será, en general, un biotipo de la cepa NCIMB 42487.
Las referencias a células de la cepaEnterococcus faecium depositadas con el número de acceso NCIMB 42487 abarcan cualquier célula que tenga las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que las cepas depositadas con el número de acceso NCIMB 42487, y dichas células las abarca la invención. Por tanto, en algunas realizaciones, la referencia a células de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 se refiere solo a la cepa MRX010 depositada con NCIMB 42487 y no se refiere a una cepa bacteriana que no se depositó con NCIMB 42487. En algunas realizaciones, la referencia a células de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 se refiere a células que tienen las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que las cepas depositadas con el número de acceso NCIMB 42487, pero que no son la cepa depositada con el número NCIMB 42487.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con al menos un 90 % de identidad de secuencia (por ejemplo, al menos un 92 %, un 94 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 % de identidad de secuencia) con el SEQ ID NO:3 en al menos un 60 % (por ejemplo, en al menos un 65 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 85 %, un 95 %, un 96 %, un 97 %, un 98 %, un 99 % o un 100 %) del SEQ ID NO:3. Por ejemplo, la cepa bacteriana para su uso en la invención puede tener un cromosoma con al menos un 90 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 70 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 90 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 80 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 90 % de identidad de secuencia con SEQ ID NO:3 en un 90 % de SEQ ID NO:3, o al menos un 90 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 100 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 95 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 70 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 95 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 80 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 95 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 90 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 95 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 100 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 98 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 70 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 98 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 80 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 98 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 90 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 98 % de identidad en un 95 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 98 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 100 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 99,5 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 90 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 99,5 % de identidad en un 95 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 99,5 % de identidad en un 98 % del SEQ ID NO:3, o al menos un 99,5 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en un 100 % del SEQ ID NO:3.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3, por ejemplo, como se describe anteriormente, y una secuencia de ARNr 16S con identidad de secuencia con el SEQ ID NO: 1 o 2, por ejemplo, como se describe anteriormente, y con una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % idéntica a SEQ ID NO: 2, preferiblemente, que comprende la secuencia de ARNr 16S del SEQ ID NO:2.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3, por ejemplo, como se describe anteriormente, y es eficaz para tratar o prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene un cromosoma con identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3, por ejemplo, como se describe anteriormente, y una secuencia de ARNr 16s con identidad de secuencia con el SEQ ID NO:1 o 2, por ejemplo, como se describe anteriormente, y es eficaz para tratar o prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % idéntica a la secuencia de ARNr 16s representada por el SEQ ID NO: 2 (por ejemplo, que comprende la secuencia de ARNr 16S del SEQ ID NO:2) y un cromosoma con al menos un 95 % de identidad de secuencia con el SEQ ID NO:3 en al menos un 90 % del SEQ ID NO:3, y que es eficaz para tratar o prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
En determinadas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención es una Enterococcus faecium y tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 %, un 99,5 % o un 99,9 % idéntica a la secuencia de ARNr 16s representada por el SEQ ID NO: 2 (por ejemplo, que comprende la secuencia de ARNr 16s del SEQ ID NO:2) y un cromosoma con al menos un 98 % de identidad de secuencia (por ejemplo, al menos un 99 % o al menos un 99,5 % de identidad de secuencia) con el SEQ ID NO:3 en al menos un 98 % (por ejemplo, en al menos un 99 % o al menos un 99,5 %) del SEQ ID NO:3, y que es eficaz para tratar o prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
En realizaciones preferidas, las cepas bacterianas en las composiciones de la invención son viables y capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino.
Usos terapéuticos
Como se demuestra en los ejemplos, las composiciones bacterianas de la invención son eficaces para reducir la respuesta inflamatoria de Th17. En particular, el tratamiento con composiciones de la invención logra mejoras clínicas en modelos animales de afecciones mediadas por IL-17 y la vía de Th17 y puede lograr una reducción en los niveles de IL-17A y otras citocinas de la vía de Th17. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias, y, en particular, enfermedades o afecciones mediadas por IL-17. En particular, las composiciones de la invención pueden ser útiles para reducir o prevenir la elevación de la respuesta inflamatoria de IL-17.
Los linfocitos Th17 son un subconjunto de linfocitos T auxiliares que producen, por ejemplo, IL-17A, IL17-F, IL-21 e IL-22. La diferenciación de linfocitos Th17 y la expresión de IL-17 las pueden impulsar IL-23. Estas citocinas y otras forman partes importantes de la vía de Th17, que es una vía de señalización inflamatoria bien establecida que contribuye y es la base de varias enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias (como se describe, por ejemplo, en [25-30]). Las enfermedades donde se activa la vía de Th17 son enfermedades mediadas por la vía de Th17. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 se pueden mejorar o aliviar reprimiendo la vía de Th17, lo que puede conseguir a través de una reducción en la diferenciación de los linfocitos Th17 o una reducción en su actividad o una reducción en el nivel de citocinas de la vía de Th17. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 se pueden caracterizar por niveles elevados de citocinas producidas por los linfocitos Th17, tales como IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-26, IL-9 (revisado en [31]). Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 se pueden caracterizar por una mayor expresión de genes emparentados con Th-17, tales como Stat3 o IL-23R. Las enfermedades mediadas por la vía de Th17 se pueden asociar con niveles elevados de linfocitos Th17.
La IL-17 es una citocina proinflamatoria que contribuye a la patogenia de varias enfermedades y afecciones inflamatorias y autoinmunitarias. La IL-17, como se usa en esta solicitud, se puede referir a cualquier miembro de la familia IL-17, que incluye IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E e IL-17F. Las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 se caracterizan por una alta expresión de IL-17 y/o por la acumulación o presencia de células positivas para IL-17 en un tejido afectado por la enfermedad o afección. De forma similar, las enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 son enfermedades y afecciones que se ven exacerbadas por niveles altos de IL-17 o un aumento en los niveles de IL-17, y que se alivian por niveles bajos de IL-17 o una reducción en los niveles de IL-17. La respuesta inflamatoria de IL-17 puede ser local o sistémica.
Los ejemplos de enfermedades y afecciones que pueden mediar IL-17 o la vía de Th17 incluyen uveítis; esclerosis múltiple; artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis óptica (enfermedad de Devic); espondiloartritis anquilosante; espondiloartritis; soriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; celiaquía; asma, tal como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; ateroesclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto. En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de una o más de estas afecciones o enfermedades. En otras realizaciones preferidas, estas afecciones o enfermedades las median IL-17 o la vía de Th17.
En algunas realizaciones, la patogenia de la enfermedad o afección afecta al intestino. En algunas realizaciones, la patogenia de la enfermedad o afección no afecta al intestino. En algunas realizaciones, la patogenia de la enfermedad o afección no se localiza en el intestino. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención se produce en un lugar distinto al intestino. En algunas realizaciones, el tratamiento o la prevención se produce en el intestino y también en un lugar distinto al intestino. En un aspecto, la enfermedad o afección es sistémica.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un procedimiento para reducir la producción de IL-17 o para reducir la diferenciación de linfocitos Th17 en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde dicho tratamiento o prevención se logra reduciendo o previniendo la elevación de la respuesta inflamatoria de Th17. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde el paciente tiene niveles elevados de IL-17 o niveles elevados de linfocitos Th17 o presenta una respuesta inflamatoria de Th17. En determinadas realizaciones, se le puede haber diagnosticado una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria crónica al paciente, o la composición de la invención puede ser para su uso en la prevención de una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria que se convierte en una enfermedad o afección inflamatoria o autoinmunitaria crónica. En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección puede no responder al tratamiento con inhibidores de TNF-a. Estos usos de la invención se pueden aplicar a cualquiera de las enfermedades o afecciones específicas enumeradas en el párrafo anterior.
La IL-17 y la vía de la Th17 se asocian con frecuencia con enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar o prevenir las enfermedades o afecciones crónicas enumeradas anteriormente. En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso en pacientes con enfermedades crónicas. En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso para prevenir el desarrollo de una enfermedad crónica.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Tti17 y para dirigirse a la respuesta inflamatoria de Th17, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para tratar o prevenir enfermedades crónicas, tratar o prevenir enfermedades en pacientes que no han respondido a otras terapias (como el tratamiento con inhibidores de TNF-a),y/o para tratar o prevenir el daño tisular y los síntomas asociados con IL-17 y los linfocitos Th17. Por ejemplo, se sabe que la IL-17 activa la destrucción de la matriz en el cartílago y el tejido óseo y que la IL-17 tiene un efecto inhibidor en la producción de la matriz en los condrocitos y los osteoblastos, por lo que las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir la erosión ósea o el daño del cartílago.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación de los niveles de IL-17, en particular, los niveles de IL-17A. En determinadas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación de los niveles de TNFa, IFN-y o IL-6. Dicha reducción o prevención de niveles elevados de estas citocinas puede ser útil para tratar o prevenir enfermedades y afecciones inflamatorias y autoinmunitarias, en particular, las mediadas por IL-17 o la vía de Th17.
Uveítis
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la uveítis. Los ejemplos demuestran que las composiciones de la invención logran una reducción en la incidencia y la gravedad de la enfermedad en un modelo animal de uveítis y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la uveítis. La uveítis es la inflamación de la úvea y puede provocar la destrucción del tejido de la retina. Se puede presentar en diferentes formas anatómicas (anterior, intermedia, posterior o difusa) y deberse a causas diferentes pero relacionadas, que incluyen trastornos autoinmunitarios sistémicos. La IL-17 y la vía de Th17 están implicadas de forma central en la uveítis, por lo que la eficacia de las composiciones de la invención para tratar la uveítis indica que las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para tratar y prevenir enfermedades y afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Las referencias [32-39] describen niveles séricos elevados de interleucina-17A en pacientes con uveítis, asociación específica de variantes genéticas de IL17A con panuveítis, el papel de las citocinas asociadas a Th17 en la patogenia de la uveítis autoinmunitaria experimental, el desequilibrio entre los linfocitos Th17 y los linfocitos T reguladores durante la uveítis autoinmunitaria experimental monofásica, la regulación al alza de IL-17A en pacientes con uveítis y enfermedades activas de Adamantiades-Behget y Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), el tratamiento de uveítis no infecciosa con secukinumab (anticuerpo anti-IL-17A) y Th17 en ojos uveíticos.
En determinadas realizaciones, la uveítis es uveítis posterior. La uveítis posterior presenta principalmente inflamación de la retina y la coroides y los ejemplos demuestran que las composiciones de la invención son eficaces para reducir la inflamación y el daño de la retina.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una reducción en el daño de la retina. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción o prevención del daño de la retina en el tratamiento de la uveítis. En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes con uveítis grave que tienen riesgo de daño de la retina. En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una reducción en la inflamación de la papila óptica. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción o prevención de la inflamación de la papila óptica. En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una reducción en la infiltración en el tejido de la retina por parte de las células inflamatorias. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso para reducir la infiltración en el tejido de la retina por parte de las células inflamatorias. En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una conservación o mejora de la visión. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso para conservar o mejorar la visión.
En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso para tratar o prevenir la uveítis asociada con una enfermedad no infecciosa o autoinmunitaria, como la enfermedad de Behget, enfermedad de Crohn, iridociclitis heterocrómica de Fuchs, la granulomatosis con poliangeítis, uveítis relacionada con HLA-B27, enfermedad idiopática juvenil artritis, sarcoidosis, espondiloartritis, oftalmia simpática, nefritis tubulointersticial y síndrome de uveítis o síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Se ha demostrado que la IL-17A está implicada, por ejemplo, en las enfermedades de Behget y Vogt-Koyanagi-Harada.
El tratamiento o la prevención de la uveítis se puede referir, por ejemplo, al alivio de la gravedad de los síntomas o a la prevención de una recidiva.
Asma
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención del asma. Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción en el reclutamiento de neutrófilos y/o eosinófilos en las vías respiratorias después de la sensibilización y la exposición con extracto de ácaros del polvo doméstico, por lo que pueden ser útiles en el tratamiento o prevención del asma. El asma es una enfermedad crónica caracterizada por la inflamación y restricción de las vías respiratorias. La inflamación en el asma la puede mediar IL-17 y/o los linfocitos Th17, por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir o tratar el asma. La inflamación en el asma la pueden mediar eosinófilos y/o neutrófilos.
En determinadas realizaciones, el asma es asma eosinofílica o alérgica. El asma eosinofílica y alérgica se caracteriza por un mayor número de eosinófilos en la sangre periférica y en las secreciones de las vías respiratorias y se asocia patológicamente con el engrosamiento de la zona de la membrana basal y, farmacológicamente, por la respuesta a los corticoesteroides [46]. Las composiciones que reducen o inhiben el reclutamiento o activación de eosinófilos pueden ser útiles para tratar o prevenir el asma eosinofílica y alérgica.
En realizaciones adicionales, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención del asma neutrofílica (o asma no eosinofílica). Un número elevado de neutrófilos se asocia con un asma grave que puede no responder al tratamiento con corticoesteroides. Las composiciones que reducen o inhiben el reclutamiento o activación de neutrófilos pueden ser útiles para tratar o prevenir el asma neutrofílica.
El asma eosinofílica y neutrofílica no son afecciones que se excluyan entre sí y los tratamientos que ayudan a dirigir las respuestas de eosinófilos y neutrófilos pueden ser útiles para tratar el asma en general.
Los niveles elevados de IL-17 y la activación de la vía de Th17 se asocian con el asma grave, por lo que las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma grave o para tratar el asma grave.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en procedimientos que reducen una respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o prevención del asma, o para su uso en procedimientos para reducir una respuesta inflamatoria neutrofílica en el tratamiento o prevención del asma. Como se señaló anteriormente, los niveles altos de eosinófilos en el asma se asocian patológicamente con el engrosamiento de la zona de la membrana basal, por lo que la reducción de la respuesta inflamatoria eosinofílica en el tratamiento o la prevención del asma puede dirigirse específicamente a esta característica de la enfermedad. Además, los neutrófilos elevados, ya sea en combinación con eosinófilos elevados o en su ausencia, se asocian con asma grave y estrechamiento crónico de las vías respiratorias. Por lo tanto, la reducción de la respuesta inflamatoria neutrofílica puede ser particularmente útil para tratar el asma grave.
En determinadas realizaciones, las composiciones reducen la infiltración peribronquiolar en el asma alérgica o son para uso para reducir la infiltración peribronquiolar en el tratamiento del asma alérgica. En determinadas realizaciones, las composiciones reducen la infiltración peribronquiolar y/o perivascular en el asma neutrofílica, o son para su uso para reducir la infiltración peribronquiolar y/o perivascular en el tratamiento del asma alérgica neutrofílica.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación de los niveles de TNFa.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un procedimiento de tratamiento del asma que da lugar a una reducción de la respuesta inflamatoria eosinofílica y/o neutrofílica. En determinadas realizaciones, el paciente que se va a tratar tiene, o se ha identificado previamente que tiene, niveles elevados de neutrófilos o eosinófilos, por ejemplo, según se identifica mediante muestreo de sangre o análisis de esputo.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma en un recién nacido cuando se administran a un recién nacido o a una mujer embarazada. Las composiciones pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de asma en niños. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o prevenir el asma de inicio en la edad adulta. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para manejar o aliviar el asma. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con el asma agravada por alérgenos, tales como los ácaros del polvo doméstico.
El tratamiento o la prevención del asma se puede referir, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o a una reducción de la frecuencia de las exacerbaciones o del grupo de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Artritis
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la artritis reumatoide (AR). Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción de los signos clínicos de la AR en un modelo de ratón, reducir el daño del cartílago y del hueso y reducir la respuesta inflamatoria de IL-17, por lo que pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la AR. La a R es un trastorno inflamatorio sistémico que afecta principalmente a las articulaciones. La AR se asocia con una respuesta inflamatoria que produce inflamación de las articulaciones, hiperplasia sinovial y destrucción del cartílago y del hueso. La IL-17 y los linfocitos Th17 pueden desempeñar un papel clave en la a R, por ejemplo, porque la IL-17 inhibe la producción de la matriz en condrocitos y osteoblastos y activa la producción y función de las metaloproteinasas de la matriz y porque la actividad de la enfermedad de AR se correlaciona con los niveles de IL-17 y el número de linfocitos Th-17 [47,48], por lo que las composiciones de la invención pueden ser particularmente eficaces para prevenir o tratar la a R.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se usan para reducir los niveles de IL-17 o prevenir la elevación de los niveles de IL-17 en el tratamiento o la prevención de la AR. En determinadas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación de los niveles de IL-17, en particular, los niveles de IL-17A. En determinadas realizaciones, el tratamiento con composiciones de la invención proporciona una reducción o previene una elevación de los niveles de IFN-y o IL-6.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una reducción de la inflamación de las articulaciones. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en pacientes con articulaciones inflamadas o pacientes identificados con riesgo de tener articulaciones inflamadas. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en un procedimiento para reducir la inflamación de las articulaciones en la AR.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da como resultado una reducción del daño del cartílago o del hueso. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción o prevención del daño del cartílago o del hueso en el tratamiento de la AR. En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes con AR grave que tienen riesgo de daño del cartílago y del hueso.
El aumento de los niveles de IL-17 y el número de linfocitos Th17 se asocian con la destrucción del cartílago y del hueso en la AR [47,48]. Se sabe que la IL-17 activa la destrucción de la matriz en el cartílago y el tejido óseo y que la IL-17 tiene un efecto inhibidor sobre la producción de la matriz en condrocitos y osteoblastos. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la erosión ósea o daño del cartílago en el tratamiento de la AR. En determinadas realizaciones, las composiciones son para su uso en el tratamiento de pacientes que exhiben erosión ósea o daño del cartílago o pacientes identificados con riesgo de erosión ósea o daño del cartílago.
El TNF-a también se asocia con la AR, pero el TNF-a no está implicado en la patogenia de las últimas etapas de la enfermedad. Por el contrario, la IL-17 desempeña un papel en todas las etapas de la enfermedad crónica [49]. Por lo tanto, en determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento de la AR crónica o la AR en etapa avanzada, tal como una enfermedad que incluye destrucción de las articulaciones y pérdida del cartílago. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para el tratamiento de pacientes que han recibido previamente terapia anti-TNF-a. En determinadas realizaciones, los pacientes que se van a tratar no responden o ya no responden a la terapia anti-TNF-a.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para modular el sistema inmunitario de un paciente, por lo que en determinadas realizaciones las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la AR en un paciente que ha sido identificado como en riesgo de padecer AR, o que ha sido diagnosticado con AR en etapa temprana. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de AR.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para manejar o aliviar la AR. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con la inflamación de las articulaciones o la destrucción del hueso. El tratamiento o la prevención de la AR se puede referir, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o a una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o del grupo de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Esclerosis múltiple
En realizaciones preferidas, las composiciones de la invención son para su uso en el tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple. Las composiciones de la invención pueden lograr una reducción en la incidencia y la gravedad de la enfermedad en un modelo de ratón de esclerosis múltiple (el modelo EAE), y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de la esclerosis múltiple. La esclerosis múltiple es un trastorno inflamatorio asociado con daño en las vainas de mielina de las neuronas, particularmente, en el cerebro y la columna vertebral. La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, progresivamente incapacitante y que evoluciona en episodios. La IL-17 y los linfocitos Th17 pueden desempeñar un papel clave en la esclerosis múltiple, por ejemplo, porque los niveles de IL-17 se pueden correlacionar con lesiones de la esclerosis múltiple, la IL-17 puede alterar las uniones estrechas de las células endoteliales de la barrera hematoencefálica y los linfocitos Th17 pueden migrar hacia el sistema nervioso central y provocar pérdida neuronal [50,51]. Por lo tanto, las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para prevenir o tratar la esclerosis múltiple.
En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención da lugar a una reducción de la incidencia o gravedad de la enfermedad. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la reducción de la incidencia o gravedad de la enfermedad. En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención evita una disminución de la función motora o da como resultado una función motora mejorada. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para uso en la prevención de una disminución de la función motora o para uso en la mejora de la función motora. En determinadas realizaciones, el tratamiento con las composiciones de la invención previene el desarrollo de parálisis. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de la parálisis en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para modular el sistema inmunitario de un paciente, por lo que, en determinadas realizaciones, las composiciones de la invención son para su uso en la prevención de esclerosis múltiple en un paciente que ha sido identificado como en riesgo de padecer esclerosis múltiple, o que ha sido diagnosticado con esclerosis múltiple en etapa temprana o con esclerosis múltiple "recidivante-remitente". Las composiciones de la invención pueden ser útiles para prevenir el desarrollo de esclerosis múltiple.
Las composiciones de la invención pueden ser útiles para tratar o aliviar la esclerosis múltiple. Las composiciones de la invención pueden ser particularmente útiles para reducir los síntomas asociados con la esclerosis múltiple. El tratamiento o la prevención de la esclerosis múltiple se puede referir, por ejemplo, a un alivio de la gravedad de los síntomas o a una reducción en la frecuencia de las exacerbaciones o del grupo de desencadenantes que son un problema para el paciente.
Modos de administración
Preferiblemente, las composiciones de la invención deben administrarse al tracto gastrointestinal para permitir el suministro a y/o colonización parcial o total del intestino con la cepa bacteriana de la invención. En general, las composiciones de la invención se administran por vía oral, pero se pueden administrar por vía rectal, intranasal o bucal o sublingual.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar como espuma, aerosol o gel.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden administrar como un supositorio, tal como un supositorio rectal, por ejemplo, en forma de aceite de teobroma (manteca de cacao), grasa dura sintética (por ejemplo, suppocire, witepsol), glicerogelatina, polietilenglicol o composición de glicerina en jabón.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención se administra al tubo digestivo a través de un tubo, tal como un tubo nasogástrico, tubo orogástrico, tubo gástrico, tubo de yeyunostomía (tubo en J), gastrostomía endoscópica percutánea (GEP), o una vía, tal como una vía en la pared torácica que proporciona acceso al estómago, yeyuno y otras vías de acceso adecuadas.
Las composiciones de la invención se pueden administrar una vez o se pueden administrar secuencialmente como parte de una pauta de tratamiento. En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención se deben administrar de forma diaria.
En determinadas formas de realización de la invención, el tratamiento según la invención viene acompaño de la evaluación de la microbiota intestinal del paciente. El tratamiento se puede repetir si se administra y/o si la colonización parcial o total con la cepa de la invención no se logra de modo que no se observe eficacia, o el tratamiento se puede interrumpir si la administración y/o la colonización parcial o total es satisfactoria y se observa eficacia.
En determinadas realizaciones, la composición de la invención se puede administrar a un animal gestante, por ejemplo, un mamífero tal como un ser humano, para prevenir el desarrollo de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria en su cría en el útero y/o después de que nazca.
Las composiciones de la invención se pueden administrar a un paciente que ha sido diagnosticado con una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17, o que se ha identificado como en riesgo de una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17. Las composiciones también se pueden administrar como medida profiláctica para prevenir el desarrollo de enfermedades o afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17 en un paciente sano.
Las composiciones de la invención se pueden administrar aun paciente que se ha identificado que tiene una microbiota intestinal anómala. Por ejemplo, el paciente puede tener una colonización reducida o nula por Enterococcus faecium.
Las composiciones de la invención se pueden administrar como un producto alimenticio, tal como un suplemento nutricional.
En general, las composiciones de la invención son para el tratamiento de seres humanos, aunque se pueden usar para tratar animales, incluidos mamíferos monogástricos tales como aves de corral, cerdos, gatos, perros, caballos o conejos. Las composiciones de la invención pueden ser útiles para mejorar el crecimiento y el rendimiento de los animales. Si se administra a animales, se puede usar sonda oral.
Composiciones
Generalmente, la composición de la invención comprende bacterias. En realizaciones preferidas de la invención, la composición se formula en forma liofilizada. Por ejemplo, la composición de la invención puede comprender gránulos o cápsulas de gelatina, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura, que comprenden una cepa bacteriana de la invención.
Preferiblemente, la composición de la invención comprende bacterias liofilizadas. La liofilización de bacterias es un procedimiento bien establecido y la orientación pertinente está disponible, por ejemplo, en las referencias [52-54].
De forma alternativa, la composición de la invención puede comprender un cultivo bacteriano activo vivo.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha activado, por ejemplo, no se ha activado mediante calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no se ha suprimido, por ejemplo, no se ha suprimido mediante calor. En algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no ha sido atenuada, por ejemplo atenuada por calor. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención no ha sido destruida, inactivada y/o atenuada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención está viva. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana en la composición de la invención es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
En algunas realizaciones, la composición comprende una mezcla de cepas bacterianas vivas y de cepas bacterianas que se han suprimido.
En realizaciones preferidas, la composición de la invención se encapsula para permitir la administración de la cepa bacteriana en el intestino. La encapsulación protege la composición de la degradación hasta la administración en la localización objetivo mediante, por ejemplo, la ruptura con estímulos químicos o físicos tales como presión, actividad enzimática o desintegración física, que se pueden desencadenar por cambios en el pH. Se puede usar cualquier procedimiento de encapsulación apropiado. Las técnicas de encapsulación ejemplares incluyen atrapamiento dentro de una matriz porosa, unión o adsorción sobre superficies sólidas del vehículo, autoagregación por floculación o con agentes reticulantes y contención mecánica detrás de una membrana microporosa o microcápsula. La orientación sobre encapsulación que puede ser útil para preparar composiciones de la invención está disponible en, por ejemplo, las referencias [55] y [56].
La composición se puede administrar por vía oral y puede estar en forma de comprimido, cápsula o polvo. Se prefieren los productos encapsulados porque las Enterococcus faecium son anaerobias. Se pueden incluir otros ingredientes (tales como vitamina C, por ejemplo) como captadores de oxígeno y sustratos prebióticos para mejorar la administración y/o la colonización parcial o total y la supervivencia in vivo.De forma alternativa, la composición probiótica de la invención puede administrarse por vía oral como alimento o producto nutricional, tal como un producto lácteo fermentado a base de leche o suero, o como un producto farmacéutico.
La composición se puede formular como probiótico.
Una composición de la invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana de la invención. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana es suficiente para ejercer un efecto beneficioso sobre un paciente. Una cantidad terapéuticamente eficaz de una cepa bacteriana puede ser suficiente para dar lugar a la administración y/o colonización parcial o total del intestino del paciente.
Una dosis diaria adecuada de las bacterias, por ejemplo, para un adulto humano, puede ser de aproximadamente 1 x 103 a aproximadamente 1 x 1011 unidades formadoras de colonias (UFC); por ejemplo, de aproximadamente 1 x 107 a aproximadamente 1 x 1010 UFC; en otro ejemplo, de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1010 UFC.
La composición contiene la cepa bacteriana en una cantidad de aproximadamente 1 x 106 a aproximadamente 1 x 1011 UFC/g, con respecto al peso de la composición; por ejemplo, de aproximadamente 1 x 108 a aproximadamente 1 x 1010 UFC/g. La dosis puede ser, por ejemplo, de 1 g, 3 g, 5 g y 10 g.
Normalmente, un probiótico, tal como la composición de la invención, se combina opcionalmente con al menos un compuesto prebiótico adecuado. Un compuesto prebiótico suele ser un carbohidrato no digerible, tal como un oligo o polisacárido, o un alcohol de azúcar, que no se degrada ni se absorbe en la porción alta del tubo digestivo. Los prebióticos conocidos incluyen productos comerciales tales como inulina y transgalacto-oligosacáridos.
En ciertas realizaciones, la composición probiótica de la presente invención incluye un prebiótico en una cantidad de aproximadamente un 1 a aproximadamente un 30 % en peso, con respecto al peso total de la composición (por ejemplo, de un 5 a un 20 % en peso). Los carbohidratos pueden seleccionarse del grupo que consiste en: fructooligosacáridos (o FOS), fructo-oligosacáridos de cadena corta, inulina, isomalt-oligosacáridos, pectinas, xilooligosacáridos (o XOS), quitosano-oligosacáridos (o COS), beta -glucanos, almidones resistentes y modificados con goma de cultivo, polidextrosa, D-tagatosa, fibras de acacia, algarroba, avena y fibras de cítricos. En una realización, los prebióticos son los fructo-oligosacáridos de cadena corta (por simplicidad mostrados a continuación en esta invención como FOSs-c.c); dichos FOSs-c.c. no son carbohidratos digeribles, generalmente obtenidos por conversión del azúcar de remolacha y que incluyen una molécula de sacarosa a la que se unen tres moléculas de glucosa.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Se pueden encontrar ejemplos de dichos excipientes adecuados en la referencia [57]. Los vehículos o diluyentes aceptables para uso terapéutico se conocen bien en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en la referencia [58]. Los ejemplos de vehículos adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua. El diluyente, excipiente o portador farmacéutico se puede seleccionar conforme a la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como, o además de, el vehículo, excipiente o diluyente cualquier aglutinante(s), lubricante(s), agente(s) de suspensión, agente(s) de revestimiento, agente(s) solubilizantes adecuados. Ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa en flujo libre, beta-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol. Ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. En la composición farmacéutica se pueden proporcionar conservantes, estabilizadores, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También se pueden usar antioxidantes y agentes de suspensión.
Las composiciones de la invención se pueden formular como un producto alimenticio. Por ejemplo, un producto alimenticio puede proporcionar un beneficio nutricional además del efecto terapéutico de la invención, como en un suplemento nutricional. De manera similar, se puede formular un producto alimenticio para mejorar el sabor de la composición de la invención o para hacer que la composición sea más atractiva para consumir al ser más similar a un artículo alimenticio común, en lugar de a una composición farmacéutica. En determinadas realizaciones, la composición de la invención se formula como un producto a base de leche. El término "producto a base de leche" significa cualquier producto a base de leche o suero líquido o semisólido que tenga un contenido de grasa variable. El producto a base de leche puede ser, p. ej., leche de vaca, leche de cabra, leche de oveja, leche desnatada, leche entera, leche recombinada de leche en polvo y suero sin ningún procesamiento, o un producto procesado, como yogur, leche cuajada, cuajada, leche agria, leche entera agria, leche de mantequilla y otros productos lácteos agrios. Otro grupo importante incluye las bebidas lácteas, tales como bebidas de suero, leches fermentadas, leches condensadas, leches para lactantes o bebés; leches aromatizadas, helados; alimentos que contienen leche, tales como dulces.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una o más cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium y no contienen bacterias de ningún otro género, o que comprenden solo cantidades deminimis o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género. Por tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende una o más cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium que no contiene bacterias de ningún otro género o que comprende solo cantidades de minimis o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género, para su uso en terapia.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden una o más cepas bacterianas de la especie Enterococcus faecium y no contienen bacterias de ninguna otra especie de Enterococcus, o que comprenden solo cantidades de minimis o biológicamente irrelevantes de bacterias de otra especie de Enterococcus. Por tanto, en algunas realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende una o más cepas bacterianas de la especie Enterococcus faeciumy no contiene bacterias de ninguna otra especie de Enterococcus , o que comprende solo cantidadesde minimis o biológicamente irrelevantes de bacterias de otra especie de Enterococcus , para su uso en terapia.
En determinadas realizaciones, las composiciones de la invención contienen una única cepa o especie bacteriana y no contienen ninguna otra cepa ni especie bacteriana. Dichas composiciones pueden comprender solo cantidades de minimis o biológicamente irrelevantes de otras cepas o especies bacterianas. Dichas composiciones pueden ser un cultivo que está sustancialmente libre otras especies de organismos.
En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición que comprende una única cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium, que no contiene bacterias de ninguna otra cepa, o que comprende solo cantidades de minimis o biológicamente irrelevantes de bacterias de otro género, para su uso en terapia.
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa bacteriana. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden más de una cepa de la misma especie (por ejemplo, más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 cepas) y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden menos de 50 cepas de la misma especie (por ejemplo, menos de 45, 40, 35, 30, 25, 20, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 cepas) y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. En algunas realizaciones, las composiciones de la invención comprenden 1-40, 1-30, 1-20, 1-19, 1-18, 1-15, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-50, 2-40, 2-30, 2-20, 2-15, 2-10, 2-5, 6-30, 6-15, 16-25 o 31-50 cepas de la misma especie y, opcionalmente, no contienen bacterias de ninguna otra especie. La invención comprende cualquier combinación de lo anterior.
En algunas realizaciones, la composición comprende un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende la cepa bacteriana Enterococcus faecium como parte de un consorcio microbiano. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cepa bacteriana Enterococcus faecium está presente en combinación con una o más (por ejemplo, al menos 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20) de otras cepas bacterianas de otros géneros con las que puede vivir simbióticamente in vivo en el intestino. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición comprende una cepa bacteriana de Enterococcus faecium en combinación con una cepa bacteriana de un género diferente. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende dos o más cepas bacterianas obtenidas de una muestra de heces de un único organismo, por ejemplo, un ser humano. En algunas realizaciones, el consorcio microbiano no se encuentra junto en la naturaleza. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el consorcio microbiano comprende cepas bacterianas obtenidas de muestras de heces de al menos dos organismos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son de la misma especie, p. ej., dos humanos diferentes. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un humano infantil y un humano adulto. En algunas realizaciones, los dos organismos diferentes son un mamífero humano y uno no humano.
En algunas realizaciones, la composición de la invención comprende adicionalmente una cepa bacteriana que tiene las mismas características de seguridad y eficacia terapéutica que la cepa MRX010, pero que no es MRX010 depositada como NCIMB 42487, o que no es Enterococcus faecium.
La composición de la invención no comprende Bacillus subtilis.En algunas realizaciones, la composición de la invención no comprende adicionalmente Bacillus coagulans.
En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa, especie o género bacteriano, las cepas, especies o géneros bacterianos individuales pueden ser para administración separada, simultánea o secuencial. Por ejemplo, la composición puede comprender todas de las más de una cepa, especie o género bacteriano, o las cepas, especies o géneros bacterianos se pueden almacenar por separado y administrarse por separado, simultánea o secuencialmente. En algunas realizaciones, las más de una cepa, especie o género bacteriano se almacenan por separado pero se mezclan antes de su uso.
En algunas realizaciones, la cepa bacteriana para su uso en la invención se obtiene a partir de heces de adultos humanos. En algunas realizaciones en las que la composición de la invención comprende más de una cepa bacteriana, todas las cepas bacterianas se obtienen a partir de heces de adultos humanos o, si están presentes otras cepas bacterianas, están presentes solo en cantidades de minimis. Las bacterias se pueden haber cultivado después de haberlas obtenido de las heces de adultos humanos y haberlas usado en una composición de la invención.
Como se menciona anteriormente, una o más cepas bacterianas de Enterococcus faecium es/son el único agente o agentes terapéuticamente activos en una composición de la invención. En algunas realizaciones, la(s) cepa(s) bacteriana(s) en la composición es/son el único agente o agentes terapéuticamente activos en una composición de la invención.
Las composiciones para su uso de acuerdo con la invención pueden requerir o no aprobación para comercialización.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde dicha cepa bacteriana se liofiliza. En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde dicha cepa bacteriana se seca por pulverización. En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en la que la cepa bacteriana está liofilizada o seca pulverizada y en donde está viva. En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde dicha cepa bacteriana está liofilizada o seca pulverizada y en donde es viable. En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, en donde la cepa bacteriana está liofilizada o seca pulverizada y en donde es capaz de colonizar parcialmente o totalmente el intestino. En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde la cepa bacteriana se liofiliza o seca por pulverización y donde es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
En algunos casos, la cepa bacteriana liofilizada o seca pulverizada se reconstituye antes de la administración. En algunos casos, la reconstitución se realiza mediante el uso de un diluyente descrito en esta solicitud.
Las composiciones de la invención pueden comprender excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cepa bacteriana como se usa en la invención; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; donde la cepa bacteriana está en una cantidad suficiente para tratar un trastorno cuando se administra a un sujeto que lo necesita; y donde el trastorno se selecciona de entre el grupo que consiste en uveítis; esclerosis múltiple; artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis óptica (enfermedad de Devic); espondiloartritis anquilosante; espondiloartritis; soriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; celiaquía; asma, tal como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; ateroesclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende: una cepa bacteriana de la invención; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; donde la cepa bacteriana está en una cantidad suficiente para tratar o prevenir una enfermedad o afección mediada por IL-17 o la vía de Th17. En realizaciones preferidas, dicha enfermedad o afección se selecciona de entre el grupo que consiste en uveítis; esclerosis múltiple; artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis óptica (enfermedad de Devic); espondiloartritis anquilosante; espondiloartritis; soriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; celiaquía; asma, tal como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; ateroesclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica; y rechazo de aloinjerto.
La invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde la cantidad de cepa bacteriana es de aproximadamente 1 *106 a aproximadamente 1 * 1011 unidades formadoras de colonias por gramo con respecto al peso de la composición.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde la composición se administra en una dosis de 1 g, 3 g, 5 g o 10 g.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde la composición se administra mediante un procedimiento seleccionado de entre el grupo que consiste en oral, rectal, subcutáneo, nasal, bucal y sublingual.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un vehículo seleccionado de entre el grupo que consiste en lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol y sorbitol.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un diluyente seleccionado de entre el grupo que consiste en etanol, glicerol y agua.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un excipiente seleccionado de entre el grupo que consiste en almidón, gelatina, glucosa, lactosa anhidra, lactosa de flujo libre, beta-lactosa, edulcorante de maíz, goma arábiga, tragacanto, alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio y cloruro de sodio.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende además al menos uno de entre un conservante, un antioxidante y un estabilizador.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, que comprende un conservante seleccionado de entre el grupo que consiste en benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido phidroxibenzoico.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona la composición farmacéutica anterior, donde, cuando la composición se almacena en un recipiente sellado a aproximadamente 4°C o aproximadamente 25°C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tiene un 50 % de humedad relativa, al menos un 80 % de la cepa bacteriana medida en unidades formadoras de colonias permanece después de un periodo de al menos aproximadamente: 1 mes, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años.
En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en un recipiente sellado que comprende una composición como se describe en esta solicitud. En algunas realizaciones, el recipiente sellado es una bolsita o un frasco. En algunas realizaciones, la composición de la invención se proporciona en una jeringa que comprende una composición como se describe en esta solicitud.
La composición de la presente invención puede, en algunas realizaciones, proporcionarse como una formulación farmacéutica. Por ejemplo, la composición se puede proporcionar como comprimido o cápsula. En algunas realizaciones, la cápsula es una cápsula de gelatina ("cápsula de gel").
En algunas realizaciones, las composiciones de la invención se administran por vía oral. La administración por vía oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto entre en el tubo digestivo, y/o administración por vía bucal, lingual o sublingual mediante la cual el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para la administración por vía oral incluyen tapones sólidos, micropartículas sólidas, semisólidas y líquidas (incluidas múltiples fases o sistemas dispersados) tales como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contienen partículas múltiples o nanopartículas, líquidos (por ejemplo, soluciones acuosas), emulsiones o polvos; pastillas para chupar (incluidas las rellenas de líquido); chicles, geles formas galénicas de rápida dispersión; películas; óvulos; aerosoles y parches bucales/mucoadhesivos.
En algunas realizaciones, la formulación farmacéutica es una formulación entérica, es decir, una formulación gastrorresistente (por ejemplo, resistente al pH gástrico) que es adecuada para la administración de la composición de la invención al intestino mediante administración por vía oral. Las formulaciones entéricas pueden ser particularmente útiles cuando las bacterias u otro componente de la composición son sensibles a los ácidos, por ejemplo, propensos a la degradación en condiciones gástricas.
En algunas realizaciones, la formulación entérica comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una forma galénica con recubrimiento entérico. Por ejemplo, la formulación puede ser una tableta con recubrimiento entérico o una cápsula con recubrimiento entérico, o similares. El recubrimiento entérico puede ser un recubrimiento entérico convencional, por ejemplo, un recubrimiento convencional para una tableta, cápsula o similar para administración oral. La formulación puede comprender un recubrimiento de película, por ejemplo, una capa de película fina de un polímero entérico, por ejemplo, un polímero insoluble en ácido.
En algunas realizaciones, la formulación entérica es intrínsecamente entérica, por ejemplo, gastrorresistente sin la necesidad de un recubrimiento entérico. Por tanto, en algunas realizaciones, la formulación es una formulación entérica que no comprende un recubrimiento entérico. En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula hecha de un material termogelificante. En algunas realizaciones, el material termogelificante es un material celulósico, tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cubierta que no contiene ningún polímero formador de película. En algunas realizaciones, la cápsula comprende una cubierta y la cubierta comprende hidroxipropilmetilcelulosa y no comprende ningún polímero formador de película (por ejemplo, véase [59]). En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula intrínsecamente entérica (por ejemplo, Vcaps® de Capsugel).
En algunas realizaciones, la formulación es una cápsula blanda. Las cápsulas blandas son cápsulas que pueden, debido a la adición de emolientes, tales como, por ejemplo, glicerol, sorbitol, maltitol y polietilenglicoles, presentes en la cubierta de la cápsula, tener una cierta elasticidad y blandura. Las cápsulas blandas se pueden producir, por ejemplo, a base de gelatina o almidón. Las cápsulas blandas a base de gelatina están disponibles comercialmente de varios proveedores. Dependiendo del método de administración, tal como, por ejemplo por vía oral o rectal, las cápsulas blandas pueden tener varias formas, pueden ser, por ejemplo, redondas, ovaladas, oblongas o en forma de torpedo. Las cápsulas blandas se pueden producir mediante procesos convencionales, tales como, por ejemplo, mediante el proceso de Scherer, el proceso de Accogel o el proceso de gotitas o soplado.
Métodos de cultivo
Las cepas bacterianas para su uso en la presente invención se pueden cultivar usando técnicas de microbiología estándar como se detalla, por ejemplo, en las referencias [60-62].
El medio sólido o líquido usado para el cultivo puede ser agar YCFA o medio YCFA. El medio YCFA puede incluir (por 100 ml, valores aproximados): Casitone (1,0 g), extracto de levadura (0,25 g), NaHCO3 (0,4 g), cisteína (0,1 g), K2HPO4 (0,045 g), KH2PO4 (0,045 g), NaCl (0,09 g), (NH4)2SO4 (0,09 g), MgSO4 ■ 7H2O (0,009 g), CaCh (0,009 g), resazurina (0,1 mg), hemina (1 mg), biotina (1 |jg), cobalamina (1 |jg), ácido p-aminobenzoico (3 jg), ácido fólico (5 jg ) y piridoxamina (15 jg).
Cepas bacterianas para su uso en composiciones de vacuna
Los autores de la invención han identificado que las cepas bacterianas de la invención son útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17. Es probable que esto sea el resultado del efecto que las cepas bacterianas de la invención tienen sobre el sistema inmunitario del huésped. Por lo tanto, las composiciones de la invención también pueden ser útiles para prevenir enfermedades o afecciones mediadas por IL-17 o la vía de Th17, cuando se administran como composiciones de vacuna. En dichas determinadas realizaciones, las cepas bacterianas de la invención son viables. En dichas determinadas realizaciones, las cepas bacterianas en las composiciones de la invención son capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino. En dichas determinadas realizaciones, las cepas bacterianas en las composiciones de la invención son viables y capaces de colonizar parcial o totalmente el intestino. En dichas determinadas realizaciones, las cepas bacterianas de la invención se pueden suprimir, inactivar o atenuar. En dichas determinadas realizaciones, las composiciones pueden comprender una vacuna adyuvante. En determinadas realizaciones, las composiciones son para administración mediante inyección, tal como mediante inyección subcutánea.
General
La práctica de la presente invención empleará, a menos que se indique lo contrario, procedimientos convencionales de química, bioquímica, biología molecular, inmunología y farmacología, dentro de los conocimientos de la técnica. Dichas técnicas se explican completamente en la bibliografía. Véanse, por ejemplo, las referencias [63] y [64-70], etc.
El término "que comprende" abarca "que incluye" así como "que consiste", por ejemplo, una composición "que comprende" X puede consistir exclusivamente en X o puede incluir algo adicional, por ejemplo X Y.
El término "aproximadamente" con respecto a un valor numérico x es opcional y significa, por ejemplo, x 10 %.
La palabra "sustancialmente" no excluye "completamente", por ejemplo, una composición que está "sustancialmente libre" de Y puede estar completamente libre de Y. Cuando sea necesario, la palabra "sustancialmente" se puede omitir de la definición de la invención.
Las referencias a un porcentaje de identidad de secuencia entre dos secuencias de nucleótidos significan que, cuando se alinean, ese porcentaje de nucleótidos es el mismo al comparar las dos secuencias. Este alineamiento y el porcentaje de homología o identidad de secuencia se pueden determinar usando programas de software conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en la sección 7.7.18 de la ref. [71]. Una alineación preferida se determina mediante el algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman usando una búsqueda de huecos afines con una penalización por apertura de huecos de 12 y una penalización por extensión de huecos de 2, matriz BLOSUM de 62. El algoritmo de búsqueda de homología de Smith-Waterman se describe en la ref. [72].
A menos que se indique específicamente, un proceso o procedimiento que comprende numerosas etapas puede comprender etapas adicionales al principio o al final del procedimiento, o puede comprender etapas intermedias adicionales. Además, las etapas se pueden combinar, omitir o realizar en un orden alternativo, según corresponda.
En el presente documento se describen varias realizaciones de la invención. Se apreciará que las características especificadas en cada realización se pueden combinar con otras características especificadas, para proporcionar otras realizaciones. En particular, las realizaciones destacadas en el presente documento como adecuadas, típicas o preferidas pueden combinarse entre sí (excepto cuando son mutuamente excluyentes).
MODO(S) DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
Ejemplo 1: eficacia de inóculos bacterianos en un modelo de uveítis en ratón
Resumen
Este estudio usó un modelo de ratón de uveítis inducida por la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBP) para probar los efectos de la administración bacteriana sobre la uveítis. La uveítis es una afección que pone en peligro la vista como resultado de la inflamación intraoculary la destrucción del tejido de la retina. Esta enfermedad se puede estudiaren roedores en un modelo de uveorretinitis autoinmunitaria experimental (EAU) [73]. La EAU es un trastorno específico de un órgano en el que los linfocitos Th1/Th17 se dirigen hacia los antígenos de la retina y producen citocinas que activan las células mononucleares residentes e infiltrantes que llevan a la destrucción del tejido. La EAU se puede inducir en ratones mediante la provocación con antígenos de la retina, incluido el péptido de la proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBPp). El inicio de la enfermedad normalmente se produce entre los días 8 y 9 y alcanza su punto máximo después de los días 14 y 15. Los signos clínicos de la enfermedad se pueden controlar mediante imagenología fundal endoscópica tópica (TEFI).
Cepa
MRX010: Enterococcus faecium, bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487.
El bioterapéutico se proporcionó en solución madre de glicerol. Se utilizaron medios de crecimiento microbiológicos (YCFA) para el cultivo del agente.
Ratones
Los ratones pertenecían a la cepa C57BL/6 y tenían más de 6 semanas de edad al comienzo del estudio. Se usaron 72 ratones (+36 animales secundarios). Se excluyeron los animales enfermos del estudio. Los animales se alojaron en condiciones libres de patógenos específicos (spf), en una sala de espera controlada termostáticamente (22 ± 4 °C). Se permitió que los animales se aclimataran en condiciones estándar de alojamiento para animales durante un mínimo de una semana antes de su uso. El estado de salud de los animales se controló durante este periodo y se evaluó la idoneidad de cada animal para el uso experimental antes del inicio del estudio. Los ratones se alojaron en grupos de hasta 10 animales por jaula durante la duración del estudio. Dieta de gránulos irradiados (dieta de laboratorio, dieta de roedores de la UE al 22 %, 5LF5) y agua estuvieron disponibles a voluntad durante los periodos de aclimatación y estudio. Es poco probable que algún componente de la dieta o el agua interfiriera con el estudio.
Cronograma del experimento
Los ratones hembra adultos C57BL/6 se asignaron aleatoriamente a grupos experimentales y se les permitió aclimatarse durante una semana. Los tratamientos se administraron según el siguiente cronograma. El día 0, a los animales se les administró una emulsión que contenía 200 |jg de péptido 1-20 de proteína de unión a retinoides interfotorreceptores (IRBP p1-20) en adyuvante completo de Freund (CFA) suplementado con 2,5 mg/ml de Mycobacterium Tuberculosis H37 Ra por inyección subcutánea. También en el Día 0, a los animales se les administró 1,5 jg de toxina de Bordetella Pertussis mediante inyección intraperitoneal. Desde el Día 14, los animales se pesan tres veces por semana. Desde el día 1 hasta el final del experimento el día 42, los animales se controlan dos veces por semana para detectar signos clínicos de uveítis usando imagenología fundal endoscópica tópica (TEFI).
Cronograma de administración
Todos los grupos son n = 12
El vehículo para la administración por vía oral es el medio YCFA.
El volumen de administración para la administración por vía oral dos veces al día es 5 ml/kg.
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0002
También se sometió a prueba a un grupo de control positivo usando el tratamiento con el fármaco ciclosporina A. Lecturas
Pesos corporales. Desde el Día 14, los animales se pesan tres veces por semana. Se sacrifican los animales con una pérdida de peso corporal igual o superior a un 15 % de su peso corporal inicial (Día 0) en dos ocasiones consecutivas.
Observaciones clínicas no específicas.Desde el día 14 hasta el final del experimento, los animales se controlan diariamente para detectar signos clínicos no específicos que incluyen postura anormal (encorvado), condición anómala del pelaje (piloerección) y niveles de actividad anómalos (actividad reducida o aumentada).
Puntuaciones clínicas: imágenes de la retina mediante imagenología fundal endoscópica tópica (TEFI).Desde el Día 1 hasta el final del experimento, los animales se puntúan dos veces por semana para detectar signos clínicos de uveítis. Las imágenes de la retina se capturan usando TEFI en animales no anestesiados pero inmovilizados después de dilatación de la pupila usando Tropicamida al 1 %, a continuación, clorhidrato de fenilefrina al 2,5 %. Las imágenes de la retina se puntúan usando el siguiente sistema. La puntuación acumulada máxima es 20.
Figure imgf000019_0001
Resultados
Los resultados del estudio se muestran en las Figuras 1-3.
Proliferación celular (animales secundarios, día 21).Se extirparon los ganglios linfáticos de drenaje (DLN) y se aislaron las células. Después del recuento, las células se cultivaron durante 72 h en presencia o ausencia del péptido IRBP. Los sobrenadantes para el análisis de citocinas se eliminaron antes de someterlos a pulsos con 3H-timidina. A continuación, las células se cultivaron durante 18 h adicionales antes de la recolección y la determinación de la proliferación mediante la incorporación de 3H-timidina usando un contador beta.
Los grupos mostraron una proliferación celular al estímulo de IRBP superior a la observada en los pocillos de control de medios (estos valores de fondo se restaron del resultado de IRBP para proporcionar datos como Acpm). Ambos grupos presentaron fuertes respuestas proliferativas a un estímulo de control positivo (anti-CD3/CD28), lo que demostró que las células en cultivo eran viables y capaces de proliferar (datos no mostrados).
Las respuestas proliferativas al péptido IRBP se analizaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba posterior de Dunnett para comparar las respuestas estimuladas en el grupo experimental con el grupo de control. Las respuestas proliferativas al péptido IRBP en animales de control de enfermedades fueron de la magnitud esperada para este modelo. El fármaco de control positivo, ciclosporina A, redujo la proliferación, aunque esta reducción no alcanzó significación estadística (Figura 1).
Los grupos de tratamiento (incluido el vehículo solo) mostraron un aumento no significativo de la proliferación por encima de la observada en los animales de control.
Las respuestas proliferativas al péptido IRBP se analizaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba posterior de Dunnett para comparar las respuestas en los grupos de tratamiento con el grupo de vehículo. No se observaron diferencias estadísticas.
Puntuaciones clínicas: imágenes de la retina mediante imagenología fundal endoscópica tópica (TEFI).Los datos de las puntuaciones de TEFI medidos en el grupo de control desde el día 0 hasta el día 21 se analizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis para datos no paramétricos seguidos de la prueba posterior de Dunn para comparaciones múltiples entre días experimentales.
La administración de IRBP indujo un aumento significativo en las puntuaciones de TEFI medidas desde el día 14 (p <0,01) y el día 21 (p <0,0001) en comparación con el día 0 en el grupo de control (Figura 2).
Los datos de las puntuaciones de TEFI medidos en todos los grupos experimentales el día 21 se analizaron mediante la prueba de Kruskal-Wallis para datos no paramétricos seguidos de la prueba posterior de Dunn para comparaciones múltiples entre grupos experimentales.
En esta etapa del experimento, no hubo diferencias significativas entre los grupos experimentales, pero las puntuaciones de TEFI fueron más bajas en el grupo tratado con MRX010 que en el grupo de control negativo. De hecho, las puntuaciones de TEFI en el grupo tratado con MRX010 fueron comparables a las del grupo de control positivo tratado con ciclosporina A.
Conclusiones. Se observaron respuestas proliferativas al péptido IRBP en cultivos de ganglios linfáticos de todos los grupos experimentales, excluyendo a los animales sin exposición, lo que indica una inducción satisfactoria de la enfermedad. Las puntuaciones clínicas determinadas por TEFI aumentaron a partir del día 14, como se esperaba en este modelo de uveítis inducida por IRBP. En el día 21, aún no son visibles diferencias significativas entre los grupos experimentales, pero se observó una notable reducción en la incidencia y la gravedad de la enfermedad en el grupo tratado con MRX010, que fue una reducción comparable a la observada en el grupo de control positivo. En particular, estos datos indican que el tratamiento con la cepa MRX010 redujo el daño de la retina, la inflamación de la papila óptica y/o la infiltración en el tejido de la retina por células inflamatorias (véase el sistema de puntuación de imágenes de la retina mediante TEFI anterior). Estos datos indican que la cepa MRX010 puede ser útil para tratar o prevenir la uveítis.
Ejemplo 2: prueba de estabilidad
Una composición descrita en este documento que contiene al menos una cepa bacteriana descrita en este documento se almacena en un recipiente sellado a 25 °C o 4 °C y el recipiente se coloca en una atmósfera que tenga un 30 %, un 40 %, un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 75 %, un 80 %, un 90 % o un 95 % de humedad relativa. Después de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 año, 1,5 años, 2 años, 2,5 años o 3 años, al menos un 50 %, un 60 %, un 70 %, un 80 % o un 90 % de la cepa bacteriana permanecerá según se mide en unidades formadoras de colonias determinadas por protocolos estándar.
Ejemplo 3: caracterización de la actividad enzimática
Resumen
El sistema de prueba Analytical Profile Index (API®) consta de tiras que contienen pruebas bioquímicas miniaturizadas que analizan la actividad enzimática en especies bacterianas. MRX010 (la bacteria depositada con el número de acceso NCIMB 42487) se caracterizó usando Rapid ID 32A. Este sistema se ha diseñado específicamente para especies anaerobias y abarca pruebas para el metabolismo de carbohidratos, aminoácidos y nitratos, así como para la actividad de la fosfatasa alcalina.
La prueba Rapid ID 32A se llevó a cabo en colonias bacterianas según las instrucciones del fabricante. En resumen, las bacterias se cultivaron en agar YCFA durante 24 horas a 37 °C en una estación de trabajo anaeróbica. Las colonias se retiraron de las placas usando un circuito de inoculación estéril de 5 pl y se resuspendieron en una ampolla de 2 ml de medio de suspensión API® hasta que se logró una densidad aproximadamente equivalente a la del estándar N.° 4 de McFarland. Se añadieron cincuenta y cinco microlitros de suspensión bacteriana a cada cúpula en una tira Rapid ID 32A, y la prueba de ureasa se cubrió con dos gotas de aceite mineral. Las tiras se cubrieron con una tapa de plástico y se incubaron aeróbicamente a 37 °C durante 4 horas, después de lo cual se desarrolló la fila inferior de cúpulas usando los siguientes reactivos: NIT: 1 gotadeNIT1 y NIT2; IND: 1 gota de reactivo James; todas las cúpulas restantes: 1 gota de reactivo FastBlue. Las tiras se incubaron a temperatura ambiente durante 5 minutos, después de lo cual se registró el color de cada cúpula y se le asignó un valor de negativo, positivo intermedio o positivo.
Resultados
Los resultados del análisis Rapid ID 32A se muestran en la Figura 4. MRX010 dio positivo para arginina dihidrolasa, P-glucosidasa, fermentación de manosa, ácido glutámico descarboxilasa, arginina arilamidasa, fenilalanina arilamidasa, leucina arilamidasa, ácido piroglutámico arilamidasa, tirosina arilamidasa, glicina arilamidasa, histidina arilamidasa y serina arilamidasa. MRX010 mostró una reacción intermedia para la N-acetil-P-glucosaminidasa.
Secuencias
SEQ ID NO: 1 (Gen de ARNr 16S de Enterococcus faecium , cepa LMG 11423 - AJ301830)
1 agagtttgat cctggctcag gacgaacgct ggcggcgtgc ctatacatgc aagtcgaacg
61 cttctttttc caccggagct tgctccaccg gaaaaagagg agtggcgaac gggtgagtaa 121 cacgtgggta acctgcccat cagaaaggga taacacttgg aaacaggtgc taataccgta 181 taacaaatca aaaccgcatg gttttgattt gaaaggcgct ttcgggtgtc gctgatggat 241 ggacccgcgg tgcattagct agttggtgag gtaacggctc accaaggcca cgatgcatag 301 ccgcacctga gagggtgatc ggccacattg ggactgagac acggcccaaa ctctacggga 361 ggcagcagta gggaatcttc ggcaatggac gaaagtctga ccgagcaacg ccgcgtgagt 421 gaagaaggtt ttcggatcgt aaaactctgt tgttagagaa gaacaaggat gagagtaact 481 gttcatccct tgacggtatc taaccagaaa gccacggcta actacgtgcc agcagccgcg 541 gtaatacgta ggtggcaagc gttgtccgga tttattgggc gtaaagcgag cgcaggcggt 601 tcttaagtct gatgtgaaag cccccggctc aaccggggag ggtcattgga aactgggaga 661 cttgagtgca gaagaggaga gtggaattcc atgtgtagcg gtgaaatgcg tagatatatg 721 gaggaacacc agtggcgaag gcggctctct ggtctgtaac tgacgctgag gctcgaaagc 781 gtggggagca aacaggatta gataccctgg tagtccacgc cgtaaacgat gagtgctaag 841 tgttggaggg tttccgccct tcagtgctgc agctaacgca ttaagcactc cgcctgggga 901 gtacgaccgc aaggttgaaa ctcaaaggaa ttgacggggg cccgcacaag cggtggagca 961 tgtggtttaa ttcgaagcaa cacgaagaac cttaccaggt cttgacatcc tttgaccact 1021 ctagagatag agcttcccct tcgggggcaa agtgacaggt ggtgcatggt tgtcgtcagc 1081 tcgtgtcgtg agatgttggg ttaagtcccg caacgagcgc aacccttatt gttagttgcc 1141 atcattcagt tgggcactct agcaagactg ccggtgacaa accggaggaa ggtggggatg 1201 acgtcaaatc atcatgcccc ttatgacctg ggctacacac gtgctacaat gggaagtaca 1261 acgagttgcg aagtcgcgag gctaagctaa tctcttaaag cttctctcag ttcggattgc 1321 aggctgcaac tcgcctgcat gaagccggaa tcgctagtaa tcgcggatca gcacgccgcg 1381 tgaatacgtt cccgggcctt gtacacaccg cccgtcacac cacgagagtt tgtaacaccc 1441 gaagtcggtg aggtaacctt ttggagccag ccgcctaagg tgggatagat gattggggtg 1501 aagtcgtaac aaggtagccg tatctgaagg tgcggctgga tcacctcctt tctaaggaat 1561 attacggata ctacacactt tttttttact tttttcattt tgaatttact ctcaaacact 1621 tttgttcatt gacactgcat atctgaagta t
SEQ ID NO:2 (secuencia consenso de ARNr 16S para la cepa MRX010 de Enterococcus faecium)
TTAGGCGGCTGGCTCCAAAAGGTTACCTCACCGACTTCGGGTGTTACAAACTCTCGTGGTGTGACGGGCGGTGTGTA
CAAGGCCCGGGAACGTATTCACCGCGGCGTGCTGATCCGCGATTACTAGCGATTCCGGCTTCATGCAGGCGAGTTGC
AGCCTGCAATCCGAACTGAGAGAAGCTTTAAGAGATTAGCTTAGCCTCGCGACTTCGCAACTCGTTGTACTTCCCAT
TGTAGCACGTGTGTAGCCCAGGTCATAAGGGGCATGATGATTTGACGTCATCCCCACCTTCCTCCGGTTTGTCACCG
GCAGTCTTGCTAGAGTGCCCAACTGAATGATGGCAACTAACAATAAGGGTTGCGCTCGTTGCGGGACTTAACCCAAC
ATCTCACGACACGAGCTGACGACAACCATGCACCACCTGTCACTTTGCCCCCGAAGGGGAAGCTCTATCTCTAGAGT
GGTCAAAGGATGTCAAGACCTGGTAAGGTTCTTCGCGTTGCTTCGAATTAAACCACATGCTCCACCGCTTGTGCGGG
CCCCCGTCAATTCCTTTGAGTTTCAACCTTGCGGTCGTACTCCCCAGGCGGAGTGCTTAATGCGTTAGCTGCAGCAC
TGAAGGGCGGAAACCCTCCAACACTTAGCACTCATCGTTTACGGCGTGGACTACCAGGGTATCTAATCCTGTTTGCT
CCCCACGCTTTCGAGCCTCAGCGTCAGTTACAGACCAGAGAGCCGCCTTCGCCACTGGTGTTCCTCCATATATCTAC
GCATTTCACCGCTACACATGGAATTCCACTCTCCTCTTCTGCACTCAAGTCTCCCAGTTTCCAATGACCCTCCCCGG
TTGAGCCGGGGGCTTTCACATCAGACTTAAGAAACCGCCTGCGCTCGCTTTACGCCCAATAAATCCGGACAACGCTT
GCCACCTACGTATTACCGCGGCTGCTGGCACGTAGTTAGCCGTGGCTTTCTGGTTAGATACCGTCAAGGGATGAACA
GTTACTCTCATCCTTGTTCTTCTCTAACAACAGAGTTTTACGATCCGAAAACCTTCTTCACTCACGCGGCGTTGCTC
GGTCAGACTTTCGTCCATTGCCGAAGATTCCCTACTGCTGCCTCCCGTAGGAGTTTGGGCCGTGTCTCAGTCCCAAT
GTGGCCGATCACCCTCTCAGGTCGGCTATGCATCGTGGCCTTGGTGAGCCGTTACCTCACCAACTAGCTAATGCACC
GCGGGTCCATCCATCAGCGACACCCGAAAGCGCCTTTCAAATCAAAACCATGCGGTTTTGATTGTTATACGGTATTA
GCACCTGTTTCCAAGTGTTATCCCCTTCTGATGGGCAGGTTACCCACGTGTTACTCACCCGTTCGCCACTCCTCTTT
TTCCGGTGGAGCAAGCTCCGGTGGAAAAAGAAGCGTTCGACTGCA
SEQ ID NO:3 (secuencia cromosómica de la cepa DO de Enterococcus faecium) - véase la lista electrónica de secuencias del documento WO 2017/085518.
SEQ ID NO:4 (secuencia del plásmido 1 de la cepa DO de Enterococcus faecium) - véase la lista electrónica de secuencias.
SEQ ID NO:5 (secuencia del plásmido 2 de la cepa DO de Enterococcus faecium) - véase la lista electrónica de secuencias.
SEQ ID NO:6 (secuencia del plásmido 3 de la cepa DO de Enterococcus faecium) - véase la lista electrónica de secuencias.
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Por lo tanto, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende una cepa bacteriana de la especie Enterococcus faecium que tiene una secuencia de ARNr 16s que es al menos un 99 % idéntica al SEQ ID NO: 2, para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde la composición no comprende una cepa bacteriana de la especie Bacillus subtilis, y donde la cantidad de la cepa bacteriana es de aproximadamente 1 x 106a aproximadamente 1 x1011 unidades formadoras de colonias por gramo con respecto a un peso de la composición.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, donde la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria seleccionada de entre el grupo que consiste en: uveítis; esclerosis múltiple; artritis, tal como artritis reumatoide, osteoartritis, artritis soriásica o artritis idiopática juvenil; neuromielitis óptica (enfermedad de Devic); espondiloartritis anquilosante; espondiloartritis; soriasis; lupus eritematoso sistémico; enfermedad inflamatoria intestinal, como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa; celiaquía; asma, tal como asma alérgica o asma neutrofílica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); escleritis; vasculitis; enfermedad de Behcet; ateroesclerosis; dermatitis atópica; enfisema; periodontitis; rinitis alérgica y rechazo de aloinjerto.
3. La composición para el uso de la reivindicación 2, donde la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la uveítis, opcionalmente, donde la composición es para su uso en un procedimiento para reducir o prevenir el daño de la retina en la uveítis.
4. La composición para el uso de la reivindicación 2, donde la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir el asma, tal como asma neutrofílica o asma alérgica, opcionalmente, donde la composición es para su uso en un procedimiento para reducir la neutrofilia o eosinofilia en el tratamiento del asma.
5. La composición para el uso de la reivindicación 2, donde la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la artritis reumatoide, opcionalmente, donde la composición es para su uso en un procedimiento para reducir la inflamación de las articulaciones en la artritis reumatoide.
6. La composición para el uso de la reivindicación 2, donde la composición es para su uso en un procedimiento para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, opcionalmente, donde la composición es para su uso en un procedimiento para reducir la incidencia o la gravedad de la enfermedad.
7. La composición para el uso de cualquier reivindicación anterior, donde la composición es para su uso en un procedimiento para reducir la producción de IL-17 o reducir la diferenciación de linfocitos Th17 en el tratamiento o prevención de la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria; o donde la composición es para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria, donde el paciente tiene niveles elevados de IL-17 o de linfocitos Th17.
8. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde la cepa bacteriana tiene una secuencia del gen de ARNr 16s que es al menos un 99,5 % o un 99,9 % idéntica al SEQ iD NO:2, o donde la cepa bacteriana tiene la secuencia del gen ARNr 16s representada por el SEQ ID NO:2.
9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición es para administración por vía oral; donde la composición comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables; donde la cepa bacteriana se liofiliza; o donde la cepa bacteriana es viable y capaz de colonizar parcial o totalmente el intestino.
10. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición comprende una única cepa de Enterococcus faecium y no contiene ninguna otra cepa o especie bacteriana o comprende solo cantidades de minimis o biológicamente irrelevantes de otras cepas o especies bacterianas; o donde la composición comprende la cepa bacteriana de Enterococcus faecium como parte de un consorcio microbiano.
11. Un producto alimenticio o una composición de vacuna que comprende la composición de cualquier reivindicación anterior, para el uso de cualquier reivindicación anterior.
12. Una célula o un cultivo biológicamente puro de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487.
13. Una composición que comprende la célula de la reivindicación 12, que comprende opcionalmente un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Una célula de la cepa de Enterococcus faecium depositada con el número de acceso NCIMB 42487 para su uso en terapia, donde, opcionalmente, la célula es para su uso en un procedimiento definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7.
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