ES2836137T3 - Composiciones y métodos útiles para el tratamiento de trastornos del espectro de neuromielitis óptica - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende un inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) para su uso en un método para tratar o retrasar la progresión de la neuromielitis óptica (NMO) o trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) en un paciente con necesidad de tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente durante un ataque de SNC activo una dosis de 2000 U de inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) al día, y en donde el tratamiento da como resultado un retorno a las Puntuaciones de las Escalas de Discapacidad Ampliadas (EDSS) anteriores al ataque.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones y métodos útiles para el tratamiento de trastornos del espectro de neuromielitis óptica

Campo de la invención

La invención se refiere a los campos del sistema nervioso central y los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMO).

Antecedentes de la invención

Numerosas publicaciones y documentos de patentes, que incluyen tanto las solicitudes publicadas como las patentes concedidas, se citan a lo largo de la memoria descriptiva para describir el estado de la técnica al que pertenece esta invención.

Los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) incluyen formas limitadas de la enfermedad de Devic, como eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente, esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis transversa asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo, el núcleo periventricular y el tallo cerebral y NMO negativa para NMO-IgG: NMO seronegativa para anticuerpo AQP4.

La neuromielitis óptica (NMO o enfermedad de Devic) es un síndrome inflamatorio desmielinizante del sistema nervioso central que se caracteriza por ataques graves de neuritis óptica y mielitis transversa, que, a diferencia de los ataques de la esclerosis múltiple, generalmente no afectan al cerebro en las etapas tempranas.

En las naciones desarrolladas, la neuromielitis óptica afecta de manera desproporcionada a las poblaciones que no son de raza blanca, en las que la esclerosis múltiple es poco común. La neuromielitis óptica se presenta con hallazgos clínicos, de neuroimagen y de laboratorio que la distinguen de la esclerosis múltiple. Además, la detección de la inmunoglobulina G de neuromielitis óptica (NMO-IgG), un autoanticuerpo, en el suero de pacientes con neuromielitis óptica, distingue la neuromielitis óptica de otros trastornos desmielinizantes. La NMO-IgG se une a la acuaporina 4, que es el canal principal que regula la homeostasis del agua en el sistema nervioso central. La NMO-IgG también se detecta en el suero de pacientes con trastornos relacionados con la neuromielitis óptica, incluyendo la esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, mielitis transversa recurrente asociada con lesiones medulares longitudinales extensas, neuritis óptica aislada recurrente, y neuritis óptica o mielitis transversa en el contexto de ciertas enfermedades autoinmunes específicas de órganos y no específicas de órganos.

Los pacientes con NMO se tratan actualmente con agentes que reducen los síntomas y reducen o previenen las recaídas. Actualmente no hay cura disponible para NMO o NMOSD. La mayoría de los individuos con NMO tienen un curso de la enfermedad impredecible y recurrente con ataques que se producen con meses o años de diferencia. La discapacidad es acumulativa, el resultado de cada ataque dañando nuevas áreas de mielina. Claramente, hay una necesidad de tratamientos mejorados para esta enfermedad devastadora que puedan limitar la disfunción neurológica que resulta de las sucesivas recaídas agudas de NMO.

NCT01759602 (2013-01-28) describe un estudio de fase 1b del inhibidor de la esterasa C1 (Cinryze) con el estándar de atención para el tratamiento agudo de las exacerbaciones de NMO.

La WO 2013/137912 A2 se refiere a métodos para autorizar la distribución de fármacos inhibidores del complemento a pacientes que tienen un trastorno asociado al complemento.

Puay-Wah Phuan et al. (2013) describe el uso de un anticuerpo monoclonal dirigido a C1q en la prevención de la citotoxicidad dependiente del complemento.

Collongues Nicolas et al. (2011) describe los enfoques de tratamiento para la NMO.

Kim Su-Hyun et al. (2013) describe la plasmaféresis en pacientes con NMO.

Pittock Sean J et al. (2013) describe un estudio piloto de eculizumab para NMO.

Cocchio Craig et al. (2009) describe CINRYZE para la profilaxis del angioedema hereditario.

Sumario de la invención

La invención proporciona una composición que comprende un inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) para su uso en un método para tratar o retrasar la progresión de la neuromielitis óptica (NMO) o el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) en un paciente con necesidad de tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente durante un ataque activo del SNC una dosis de 2000 U de inhibidor de esterasa C1 (C1-INH) por día, en donde el tratamiento da como resultado un retorno a las Puntuaciones de Escala de Discapacidad Ampliada (EDSS) antes del ataque.

El inhibidor de C1-esterasa (C1-INH) puede ser o puede comprender un C1-INH derivado de plasma humano (hC1-INH), por ejemplo, CINrYz E®., O un C1-INH recombinante (rC1-INH).

El NMOSD puede ser eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente, esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo, núcleo periventricular y tallo cerebral, o NMO negativo para NMO-IgG: NMO seronegativo para anticuerpo AQP4.

El C1-INH puede administrarse en combinación con otro agente o tratamiento útil para tratar NMO o NMOSD. Tales agentes/tratamientos incluyen, sin limitación, plasmaféresis y/o administración de preparaciones de inmunoglobulina intravenosas, administración de micofenolato, rituximab y/o eculizumab. El agente o tratamiento puede ser un agente o tratamiento biológicamente activo adicional eficaz para tratar o retrasar la progresión de un trastorno del SNC, neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic, eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente, esclerosis múltiple ópticoespinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo, núcleo periventricular y tallo cerebral y NMO negativo para NMO-IgG: NMO seronegativo para anticuerpo AQP4. Por ejemplo, el agente biológicamente activo adicional puede ser un corticosteroide, una preparación de inmunoglobulina (intravenosa) o una preparación antilinfocitos, micofenolato, rituximab y/o eculizumab. En una realización preferida, el paciente es o también ha sido tratado con inmunoterapia intravenosa (por ejemplo, un corticosteroide, por ejemplo un glucocorticoide (sintético), como metilprednisolona). Por consiguiente, el agente biológicamente activo adicional puede ser un corticosteroide, por ejemplo un glucocorticoide (sintético), como metilprednisolona. El agente biológicamente activo adicional puede administrarse por vía intravenosa. El agente/tratamiento puede incluir alternativamente, o además, plasmaféresis (intercambio de plasma), por ejemplo, en aquellos pacientes que no responden a los esteroides IV (por ejemplo, cuando se observa o se ha observado una supresión insuficiente de la inflamación del SNC después de un ciclo de tratamiento con esteroides IV). Por tanto, el paciente puede ser un paciente que no responde a los esteroides y, opcionalmente, puede estar recibiendo plasmaféresis. Un no respondedor con respecto a un tratamiento particular puede definirse como un paciente que no muestra una mejora o que muestra alguna mejora pero que mantiene un déficit neurológico significativo después de dicho tratamiento. Las mejoras relativas pueden determinarse comparando la puntuación de EDSS al comienzo del tratamiento con la puntuación de EDSS después del inicio del tratamiento (por ejemplo, el día 5, el día 7, el día 14 o el día 30 después del comienzo o al alta del hospital).

En ciertos enfoques, los agentes/tratamientos se administran concurrentemente. En otros enfoques, se administran secuencialmente.

Las composiciones y composiciones para uso como se describen en la presente pueden formularse como una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender un C1-INH y un medio portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede administrarse en combinación con (por ejemplo, concurrentemente o secuencialmente con) un agente o tratamiento adicional como se define en la presente.

También se divulga un kit que comprende: (i) un C1-INH; y (ii) un agente biológicamente activo adicional como se define en la presente, en donde dichos componentes (i) y (ii) se envasan para la administración concurrente o secuencial a un paciente.

Se divulga además un C1-INH y un agente biológicamente activo adicional como se define en la presente como una preparación combinada para uso concurrente o secuencial en un método de tratamiento.

Breve descripción del dibujo

La Figura 1 es una fotografía (Roemer et al. (2007) Brain 130:1194-1205) que muestra el depósito de complemento clásico en las lesiones de NMO tanto en el patrón de borde (izquierda) como en el patrón de roseta. La tinción es para C9neo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere al descubrimiento de que la proteína inhibidora de la C1 esterasa (C1-INH) puede administrarse ventajosamente a pacientes con NMO y NMOSD que presentan una enfermedad autoinmune recurrente dirigida a la médula espinal y al nervio óptico que lleva a parálisis y ceguera. Se ha descubierto inesperadamente que el tratamiento temprano a corto plazo con C1-INH, como complemento de la terapia inmunosupresora con corticosteroides intravenosos (como metilprednisolona IV) y la plasmaféresis en aquellos pacientes que no responden a los esteroides IV ("estándar de atención"), puede reducir el daño al sistema nervioso de los pacientes en comparación con el "estándar de atención" solo. Como ventaja adicional de este enfoque, los presentes inventores han descubierto que el tratamiento temprano y/o de corta duración con C1-INH puede producir una reducción duradera (a más largo plazo) de la carga de enfermedad después de la interrupción del tratamiento. Por consiguiente, la invención se dirige a una composición que comprende un inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) para su uso en un método para tratar o retrasar la progresión de la neuromielitis óptica (NMO) o el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) en un paciente con necesidad de tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente durante un ataque activo del SNC una dosis de 2000 U de inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) al día, y en donde el tratamiento da como resultado un retorno a las puntuaciones de las escalas de discapacidad ampliadas anteriores al ataque (EDSS). En una realización preferida de la invención, el C1-INH es CINRYZE®. Un aspecto preferido de la invención es cuando los pacientes son tratados con inmunoterapia intravenosa convencional (por ejemplo, un glucocorticoide sintético, como metilprednisolona). En una realización alternativa, la inmunoterapia IV incluye otras terapias conocidas para el tratamiento de NMO, por ejemplo, plasmaféresis y/o preparaciones de inmunoglobulina intravenosa. Otros enfoques incluyen usos no aprobados de preparaciones de antilinfocitos, rituximab (anticuerpo contra CD20), micofenolato y/o eculizumab (anticuerpo monoclonal contra la proteína C5 de cascada del complemento terminal).

Por tanto, un paciente que se va a tratar de acuerdo con la presente invención puede presentar una enfermedad autoinmune recurrente dirigida a la médula espinal y al nervio óptico y, opcionalmente, puede padecer parálisis y ceguera. El paciente que se va a tratar puede haber recibido anteriormente y/o puede estar recibiendo un agente biológicamente activo o tratamiento eficaz para tratar o retrasar la progresión de NMO o NMOSD, como se define en la presente. Por ejemplo, el paciente puede haber sido tratado anteriormente con y/o puede estar recibiendo la inmunoterapia (intravenosa). La inmunoterapia (intravenosa) puede seleccionarse de inmunoterapia intravenosa convencional (por ejemplo, un glucocorticoide sintético, como metilprednisolona) y/o plasmaféresis. El paciente puede ser un paciente que no responde a dicho tratamiento previo o concurrente (por ejemplo un paciente que no responde al tratamiento con esteroides IV, que opcionalmente puede estar recibiendo o haber recibido plasmaféresis). Alternativamente, o adicionalmente, el paciente puede estar recibiendo preparaciones de inmunoglobulina (intravenosa) o preparaciones anti-linfocitos, rituximab, micofenolato y/o eculizumab. El C1-INH puede administrarse al inicio, y/o durante, la fase aguda temprana de un ataque activo del SNC. Alternativamente, o adicionalmente, el C1-INH puede administrarse al paciente durante un período corto. La administración de C1-INH temprano durante un ataque agudo activo del SNC significa que el inhibidor se administra cuando el daño del complemento está en su punto máximo y la administración por un período corto minimiza la exposición a este medicamento y minimiza el costo de la atención.

El inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) es una proteína plasmática endógena (o un análogo funcional de la misma) en la familia de los inhibidores de las serina proteasas (SERPIN) y tiene una amplia actividad inhibidora en las vías del complemento, contacto y coagulación. C1-INH inhibe la vía clásica del sistema del complemento al unirse a C1r y C1s e inhibe las serina proteasas asociadas a lectina que se unen a manosa en la vía de la lectina. Un C1-INH derivado de plasma nanofiltrado (Cinryze®; Viropharma) está aprobado por la FDA para la profilaxis rutinaria contra ataques de angioedema en pacientes adolescentes y adultos con angioedema hereditario (AEH), una enfermedad caracterizada por deficiencia constitucional o disfunción del inhibidor de esterasa C1 endógeno.

Se sabe que Cinryze® es bien tolerado en humanos a través de la experiencia en pacientes con HAE estudiados en ensayos aleatorizados, así como en un ensayo de extensión. Los eventos adversos más frecuentes notificados a las dosis usadas para HAE fueron dolores de cabeza y nasofaringitis. En más de cuatro años de vigilancia posterior a la comercialización, no ha habido preocupaciones de seguridad por eventos infecciosos que pudieran atribuirse a Cinryze®. Además, las formulaciones derivadas de plasma de C1-INH se han evaluado para su uso clínico en estudios piloto de sepsis, lesión por isquemia-reperfusión y fuga capilar en el trasplante de médula ósea. Por tanto, C1-INH es un agente terapéutico ideal, ya sea solo o como parte de una terapia de combinación, para enfermedades que implican, por ejemplo, la vía clásica del complemento (por ejemplo, enfermedades mediadas por anticuerpos) y de la vía de la lectina (por ejemplo, lesión por reperfusión de isquemia).

Con respecto a la presente invención, el C1-INH puede ser, por ejemplo, un C1-INH derivado de plasma humano aislado (hC1-INH) o un C1-INH recombinante (rC1-INH). En un aspecto preferido, el C1-INH es rC1-INH.

El rC1-INH puede ser conestat alfa; el análogo recombinante del inhibidor de la esterasa C1 humana (rhC1-INH) (que se produce mediante tecnología de ADN recombinante en la leche de conejos transgénicos). El C1-INH usado en la presente invención puede nanofiltrarse.

Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar la comprensión de la presente invención.

Los “trastornos del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD)” incluyen, por ejemplo, la neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic, formas limitadas de la enfermedad de Devic, como eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, y neuritis óptica simultánea o recurrente bilateral, esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo, núcleo periventricular y tallo cerebral, NMO negativo para NMO-IgG: NMO seronegativo para anticuerpo AQP4-.

NMOSD y NMO incluyen "NMO clínicamente definida", que se define por un historial de neuritis óptica y un historial de mielitis transversa con una MRI cerebral sin EM, lesiones de mielitis longitudinalmente extensas y/o presencia del biomarcador NMO-IgG y "NMO seronegativo", en la que los pacientes tienen mielitis transversa y neuritis óptica, mielitis longitudinalmente extensa y una MRI cerebral que no es típica de la esclerosis múltiple. Los pacientes que tienen "NMOSD" se identifican como individuos positivos para el anticuerpo AQP4 con o neuritis óptica o mielitis transversa. Un paciente que se va a tratar puede no responder a los tratamientos típicos de la EM. Alternativamente, o adicionalmente, el paciente puede dar positivo para el anticuerpo anti-AQP4. El NMOSD puede comprender los síndromes espacialmente limitados de mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM), neuritis óptica aislada recurrente (RION)/neuritis óptica bilateral (BON), y esclerosis múltiples opticoespinal asiática (OSMS), junto con pacientes con prueba positiva para el anticuerpo anti-AQP4 (también referidos en la presente como “seropositivos para NMO-IgG”).

Tal como se usa en la presente, "administrar" se refiere a administrar una composición de la invención (por ejemplo, Cinryze®) sola y en combinación con agentes y/o tratamientos que se sabe que son útiles para mejorar los síntomas de NMO y NMOSD al paciente. Tales métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen, pero no están limitados a, administración oral, nasal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, intratecal, intradérmica o tópica. La vía de administración puede depender de una variedad de factores, como los objetivos terapéuticos. Las composiciones pueden administrarse de manera continua o intermitente. Los métodos para formular y administrar posteriormente composiciones terapéuticas son bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington, 2000, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro & Gennaro, eds., Lippincott, Williams & Wilkins. La dosis administrada dependerá de muchos factores, incluyendo el modo de administración y la formulación. Típicamente, la cantidad en una dosis individual es una cantidad que reduce eficazmente el nivel de polipéptidos antigénicos de NMO o autoanticuerpos específicos de NMO en un individuo sin exacerbar los síntomas de la enfermedad. Una característica preferida de la invención implica la autoadministración de C1-INH mediante inyección sistémica (IV) o subcutánea en formas de dosificación apropiadas.

El C1-INH puede administrarse mediante infusión (por ejemplo, infusión IV). El C1-INH puede administrarse a una concentración de 50-200 unidades/ml. Por ejemplo, el C1-INH puede administrarse a una concentración de 80-170 unidades/ml, 90-160 unidades/ml, 95-155 unidades/ml, 90-110 unidades/ml (por ejemplo para hC1-INH derivado de plasma humano), o 140-160 unidades/ml (por ejemplo, para rhC1-INH). En algunos casos, el C1-INH se administra a una concentración de aproximadamente 100 unidades/ml (por ejemplo, para hC1-INH derivado de plasma humano) o 150 unidades/ml (por ejemplo, para rhC1-INH). El C1-INH puede administrarse a un paciente en una dosis suficiente para lograr una concentración en suero en el paciente de por lo menos aproximadamente 1 unidad/ml, por lo menos aproximadamente 2 unidades/ml o por lo menos aproximadamente 3 unidades/ml. La concentración en suero que debe alcanzarse en el paciente puede ser de hasta aproximadamente 15 unidades/ml (por ejemplo, 1-15 unidades/ml, 2-15 unidades/ml, 3-15 unidades/ml). En algunos casos, la concentración en suero que se va a alcanzar en el paciente puede ser de aproximadamente 3-9 unidades/ml, por ejemplo, aproximadamente 6 unidades/ml. La concentración en suero puede, por ejemplo, detectarse 1 hora después de la administración.

El término "cantidad eficaz", como se usa en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto o composición que logra un resultado clínico beneficioso cuando el compuesto o composición se administra a un paciente. Por ejemplo, cuando una composición de la invención se administra a un paciente con terapia inmune intravenosa (y posiblemente junto con plasmaféresis), un "resultado clínico beneficioso" incluye la reducción de los déficits neurológicos provocados por la neuritis óptica (pérdida visual/ceguera), mielitis transversa (parálisis, pérdida sensorial, pérdida de la función intestinal/vesical, posible disfunción del tallo cerebral) y/u otras secuelas médicas que pueden resultar como consecuencia de una disfunción neurológica de recaídas agudas de NMO/NMOSD que podrían afectar negativamente la longevidad del paciente (por ejemplo, en comparación con un paciente que no recibe una composición de la invención).

El término "temprano" como se usa en la presente con respecto al tratamiento, se refiere al momento del tratamiento que puede producirse ventajosamente o iniciarse inmediatamente tras el inicio del ataque, o en el plazo de 7 días desde el inicio del ataque del SNC, más preferiblemente en el plazo de 5 días. Un momento preferido es en el plazo de 72 horas, más preferiblemente en el plazo de 24 horas y lo más preferible en el plazo de 8 horas después del inicio de un ataque agudo del SNC. Una característica alternativa de la invención es donde "temprano" denota el inicio del tratamiento de un paciente en el plazo de 24 horas después del pródromo de un ataque del SNC agudo en dicho paciente, más preferiblemente en el plazo de8 horas, y más preferiblemente en el plazo de 4 horas. En algunos casos, el paciente a tratar presenta mielitis transversa aguda y/o neuritis óptica aguda. Estos síntomas pueden presentarse al inicio del ataque agudo del SNC. En algunos casos, el C1-INH ( y opcionalmente el agente biológicamente activo adicional) se administra en el día 1 de hospitalización.

Como se usa en la presente, "duración a corto plazo" con respecto al tratamiento, se refiere a tratamientos de fármacos que se producen entre 1 y 10 días, más preferiblemente entre 3 y 7 días y lo más preferible durante 5 días. En algunos casos, por ejemplo, el C1-INH solo se administra durante entre 1 y 10 días, más preferiblemente entre 3 y 7 días y más preferiblemente durante de 3 a 5 días, lo más preferible 5 días. En algunos casos, el C1-INH se administra solamente durante 3 días.

El paciente que está siendo tratado con C1-INH también puede recibir el agente biológicamente activo adicional (por ejemplo, un esteroide, como metilprednisolona) al mismo tiempo y durante la misma duración, por ejemplo, durante los mismos de 3 a 5 días, preferiblemente los mismos 5 días. Alternativamente, o adicionalmente, el paciente puede haber recibido el agente biológicamente activo adicional (por ejemplo, un esteroide, como metilprednisolona) antes del tratamiento con C1-INH, por ejemplo, durante 3-5 días, antes de recibir el tratamiento con C1-INH. La metilprednosolona puede administrarse (por ejemplo, IV) a una dosis de aproximadamente 0,5-1,5 gramos, por ejemplo, aproximadamente 0,8-1,2 gramos al día, y preferiblemente aproximadamente 1 gramo al día. En algunos casos, la metilprednisolona se administra por vía oral a una dosis de 500 mg a 2 g al día. El paciente también puede haber comenzado la plasmaféresis antes de recibir el tratamiento con C1-INH, o puede comenzar la plasmaféresis durante o concurrentemente con el tratamiento de C1-INH.

Un "agente o tratamiento biológicamente activo adicional útil para tratar NMO o NMOSD" puede ser, por ejemplo, una terapia inmunosupresora como un esteroide, plasmaféresis, una preparación de inmunoglobulina o una preparación anti-linfocitos, micofenolato, rituximab y/o eculizumab. El esteroide puede ser un esteroide inmunosupresor. El esteroide puede ser un corticosteroide, por ejemplo, un glucocorticoide (sintético), como metilprednisolona. El esteroide puede administrarse por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el agente biológicamente activo o tratamiento adicional puede ser eficaz para tratar la recaída aguda de NMO. Por ejemplo, el agente puede ser metilprednisolona, prednisolona, azatioprina, metotrexato, micofenolato o eculizumab. Los ejemplos de preparaciones anti-linfocitos incluyen rituximab y mitoxantrona.

Como se usa en la presente, EDSS se refiere a "la escala de estado de discapacidad de Kurtzke (DSS)" que fue desarrollada por el Dr. John Kurtzke en la década de 1950 para medir el estado de discapacidad de las personas con esclerosis múltiple. Esta escala se ha modificado varias veces para reflejar con mayor precisión los niveles de discapacidad observados clínicamente. La escala pasó a llamarse escala de estado de discapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS). La EDSS proporciona una puntuación total en una escala que va de 0 a 10. Los primeros niveles de 1,0 a 4,5 se refieren a personas con un alto grado de capacidad ambulatoria y los niveles posteriores de 5,0 a 9,5 se refieren a la pérdida de capacidad ambulatoria. El intervalo de categorías principales incluye (0) = examen neurológico normal; a (5) = ambulatorio sin ayuda ni descanso durante 200 metros; discapacidad lo suficientemente grave para impedir las actividades diarias completas; a (10) = muerte por EM. Adicionalmente, también proporciona ocho medidas de subescala denominadas puntuaciones del sistema funcional (FS). Esta escala también es apropiada para puntuar a los pacientes con NMO y NMOSD.

El término "aislado", como se usa en la presente para describir un material, por ejemplo, se refiere a material eliminado de su entorno original (por ejemplo, el entorno natural si es de origen natural). Por ejemplo, un polipéptido de origen natural (es decir, una proteína) presente en un animal vivo no está aislada, pero el mismo polipéptido, separado de algunos o de todos los materiales coexistentes en el sistema natural está aislado.

Las proteínas recombinantes C1-INH (rC1-INH) pueden expresarse o producirse mediante tecnología de ADN recombinante convencional, usando una secuencia de polinucleótidos específica para C1-INH como se conoce en la técnica. Generalmente, dicho procedimiento recombinante comprende los siguientes pasos:

(1) transfectar o transformar las células huésped apropiadas con el polinucleótido o sus variantes que codifican la proteína de C1-INH de la invención o el vector que contiene el polinucleótido;

(2) cultivar las células huésped en un medio apropiado; y

(3) aislar o purificar la proteína del medio o las células.

El C1-INH puede usarse en combinación con un agente biológicamente activo adicional eficaz para tratar la recaída aguda de NMO para limitar la discapacidad de los ataques individuales y, con el tiempo, reducir la morbilidad total y la carga de enfermedad que se acumula a partir de múltiples ataques de NMO. Además, tales agentes biológicamente activos pueden no proporcionar tratamientos completos para los trastornos de NMO y, de hecho, pueden proporcionar meramente un tratamiento parcial o incompleto, como en el caso del eculizumab. Por lo tanto, en ciertos aspectos preferidos, puede administrarse un C1-INH a un paciente en combinación con uno o más de los agentes enumerados anteriormente (por ejemplo, coadministración).

El C1-INH y el agente biológicamente activo pueden administrarse simultáneamente o por separado en momentos escalonados, es decir, secuencialmente. Las composiciones pueden comprender un C1-INH y otro agente biológicamente activo como se describe en la presente (por ejemplo, un esteroide o un inhibidor de C5 como eculizumab) concurrentemente. En la práctica, los agentes pueden administrarse como unidades de dosificación separadas o formularse para su administración juntos, de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Ver, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a ed., A. Genaro et al., Lippencot, Williams & Wilkins, Baltimore, MD (2000). Preferiblemente, el C1-INH se administra concurrentemente con el agente biológicamente activo. En otras estrategias de coadministración preferidas, el C1-INH puede administrarse, por ejemplo, antes de la administración del agente biológicamente activo, después de la administración del agente biológicamente activo o concomitantemente con la administración del agente biológicamente activo. Adicionalmente, el C1-INH puede administrarse concurrentemente con el agente biológicamente activo cuando la cantidad o concentración del agente biológicamente activo disminuye o se reduce con respecto al C1-INH, en donde la cantidad o concentración del C1-INH aumenta, disminuye o permanece fija.

La administración concurrente puede incluir la administración de dos o más agentes simultáneamente y/o en el plazo de 12 horas uno del otro, en el plazo de 6 horas, en el plazo de 3 horas, en el plazo de 2 horas o en el plazo de 1 hora uno del otro, típicamente en la misma visita a un centro clínico. La administración secuencial puede incluir la administración de dos o más agentes en el plazo de 1 mes, en el plazo de 2 semanas (por ejemplo, 14 ± 2 días), en el plazo de una semana, en el plazo de 3 días, en el plazo de 2 días o en el plazo de 24 horas uno del otro.

Los métodos adecuados de introducción de composiciones a un paciente incluyen, pero no está limitadas a, vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, intraocular, epidural y oral. Además, las composiciones pueden administrarse mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.). Además, la administración puede ser sistémica o local. Y la administración puede ser diaria, semanal, mensual, etc.

La unidad de dosificación administrada por vía oral puede estar en forma de comprimidos, comprimidos oblongos, grageas, píldoras, semisólidos, cápsulas de gelatina blanda o dura, soluciones acuosas u oleosas, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los ejemplos representativos de formas de dosificación para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables, supositorios, formulaciones en polvo, como microcristales o pulverización de aerosol. La composición también puede incorporar a un sistema de administración transdérmico convencional.

Como se usa en la presente, la expresión "medio portador farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, diluyentes u otros vehículos líquidos, agentes auxiliares de dispersión o suspensión, agentes de superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes, cargas y similares como sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, AR Genaro et al., Parte 5, Fabricación farmacéutica, págs.669-1015 (Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD/Filadelfia, PA) (2000)) divulga varios portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para su preparación. Excepto en la medida en que cualquier medio portador farmacéutico convencional sea incompatible con las composiciones descritas en la presente, como por ejemplo produciendo un efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de una manera perjudicial con cualquier otro componente de una formulación que comprende el agente activo, se contempla su uso.

Más específicamente, en la producción de formas de dosificación sólidas, la composición farmacéutica puede mezclarse con excipientes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes como lactosa, sacarosa, glucosa, gelatina, malta, gel de sílice, almidón o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, leche desnatada en polvo, aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa, polioles y similares. Las soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones o jarabes pueden usar excipientes como agua, alcoholes, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, polioles, glicerina, lípidos, fosfolípidos, ciclodextrinas, aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos. Los supositorios pueden incluir excipientes, como aceites vegetales, de petróleo, animales o sintéticos, cera, grasa y polioles. Las formulaciones en aerosol pueden incluir gases comprimidos adecuados para este propósito como oxígeno, nitrógeno y dióxido de carbono. La composición o formulación farmacéutica también puede contener uno o más aditivos que incluyen, sin limitación, conservantes, estabilizantes, por ejemplo, estabilizantes de UV, emulsionantes, edulcorantes, sales para ajustar la presión osmótica, tampones, materiales de recubrimiento y antioxidantes.

Las formas de dosificación terapéuticas de liberación controlada, liberación sostenida o liberación prolongada para una composición farmacéutica pueden incorporarse en un sistema de administración. Esta forma de dosificación controla la liberación de los agentes activos de tal manera que pueda mantenerse una concentración eficaz de los agentes activos en el torrente sanguíneo durante un período de tiempo prolongado, con la concentración en la sangre permaneciendo relativamente constante, para mejorar los resultados terapéuticos y/o minimizar los efectos secundarios. Además, un sistema de liberación controlada proporcionaría un mínimo de fluctuaciones de punto máximo a punto mínimo en los niveles del agente activo en plasma sanguíneo.

Además, se conocen varios sistemas de administración y pueden usarse para administrar composiciones que comprenden C1-INH o C1-INH en combinación con un agente biológicamente activo, como eculizumab. Por ejemplo, tales composiciones pueden encapsularse en liposomas, micropartículas y microcápsulas, por ejemplo.

Tiene lugar un seguimiento médico para determinar el efecto terapéutico o profiláctico producido en el paciente que se está sometiendo a tratamiento con la composición descrita en la presente.

Los resultados de los experimentos descritos en el siguiente ejemplo demuestran que el C1-INH derivado de plasma disponible comercialmente puede limitar la discapacidad neurológica de los ataques individuales y, con el tiempo, reducir la morbilidad general y la carga de enfermedad que se acumula a partir de múltiples ataques de NMO.

El siguiente ejemplo se proporciona para describir la invención con más detalle. Este ejemplo se proporciona solo con propósitos ilustrativos.

Ejemplo I

CINRYZE® (inhibidor de la esterasa C1 [humano]) para el tratamiento de la neuritis óptica aguda y/o mielitis transversa en neuromielitis óptica y trastorno del espectro de neuromielitis óptica

La NMO es una enfermedad autoinmune desmielinizante grave del sistema nervioso central que afecta preferentemente a los nervios ópticos y la médula espinal. Aunque históricamente se ha considerado un subtipo de esclerosis múltiple (EM) con síntomas superpuestos, la NMO es distinta desde el punto de vista radiológico y de pronóstico y tiene una fisiopatología que no responde a los tratamientos típicos de la EM (Weinshenker et al., (2007) Arch Neurol 64:899-901); Kimbrough et al., (2012). En 2004, se descubrió que un anticuerpo dirigido a la proteína del canal de agua, la acuaporina-4, estaba asociado con la NMO. En comparación con la EM, la NMO presenta una edad de inicio más avanzada, un pronóstico más pobre y una rareza de las bandas de IgG oligoclonales del líquido cefalorraquídeo. Los ataques de NMO suelen producir una discapacidad de moderada a grave que lleva a la acumulación de discapacidad con cada ataque; entre los ataques, los pacientes generalmente permanecen neurológicamente estables sin evidencia de deterioro progresivo. Por lo tanto, es crucial optimizar el tratamiento agresivo de cada recaída para prevenir la discapacidad.

La NMO afecta principalmente a mujeres, con una proporción de mujeres a hombres de 6,5: 1. La frecuencia relativa de NMO entre los trastornos desmielinizantes es bastante variable, siendo mayor en las poblaciones asiática, hispana y africana y menor entre la caucásica. Los pocos estudios poblacionales de prevalencia de NMO realizados proporcionan tasas de prevalencia de 0,32 a 3,1 por 100.000 en la población no blanca (Nandhagopal, et al., (2010) Postgrad Med J 86:153-159).

La NMO clínicamente definida se define por un historial de neuritis óptica y un historial de mielitis transversa con una MRI cerebral sin EM, lesiones de mielitis longitudinalmente extensas y/o presencia del biomarcador NMO-IgG. Los pacientes con NMO seronegativos con mielitis transversa y neuritis óptica deben tener mielitis longitudinalmente extensa y una MRI cerebral que no es típica de la esclerosis múltiple. NMO seronegativo es un grupo que no se ha caracterizado adecuadamente para su inclusión generalizada en ensayos clínicos. Un tercer grupo, NMOSD, se identifica como individuos positivos para el anticuerpo AQP4 con neuritis óptica o mielitis transversa.

La NMOSD comprende los síndromes espacialmente limitados de mielitis transversa longitudinalmente extensa (LETM), neuritis óptica aislada recurrente (RION)/neuritis óptica bilateral (BON) y esclerosis múltiple ópticoespinal asiática (OSMS), siempre que los pacientes den positivo para el anticuerpo anti-AQP4 (Sellner, et al., (2010) European J. Neurol 17:1019-1032). Bizzoco, et al., informó que 7 de 13 (56%) pacientes con NMOSD de Tuscany desarrollaron NMO clínicamente definida después de un periodo de seguimiento de por lo menos 2 años con los otros seis (46%) NMOSD restantes (Bizzoco et al., (2009) J. Neurol 256:1891-1898). Weinshenker et al., (Supra) estudiaron prospectivamente a 29 pacientes con un primer evento de LETM. En 1 año, 6 de los 11 pacientes seropositivos (AQP4+) tuvieron una recaída de mielitis (indicativo de mielitis transversa recurrente) o desarrollaron neuritis óptica (indicativo de neuromielitis óptica). Por el contrario, ningún paciente seronegativo recayó durante un seguimiento de 1 a 7 años. La NMO y la OSMS asiática tienen características de neuroimagen, serológicas e inmunopatológicas similares, y la diferencia es principalmente de clasificación, ya que en Japón estos individuos son diagnosticados con EM, pero en Norteamérica y Europa, estos pacientes son diagnosticados con NMO (Matsuoka, et al., (2007) Brain 130:1206-23; Wingerchuk et al., (2007) Lancet Neurol 6: 805-815).

El estándar de atención actual para el tratamiento de los ataques agudos de NMO de tanto neuritis óptica como mielitis transversa es un ciclo de 5 días de metilprednisolona en dosis altas (1000 mg al día) (Kimbrough, supra 2012). En algunos pacientes, este curso de tratamiento con esteroides es suficiente para suprimir la inflamación del SNC y revertir alguna disfunción neurológica. Los factores que pueden predecir el éxito solo con los esteroides incluyen una pequeña lesión del SNC detectada pronto en el proceso e inmunosupresión preventiva concurrente. En muchos pacientes, los esteroides no son suficientes para suprimir la inflamación del SNC y es necesario intensificar el tratamiento hasta el recambio plasmático. Cinco ciclos de intercambios de volumen de 1,0 a 1,5 requieren una hospitalización del paciente de 2 semanas adicionales y un catéter de vía central. La plasmaféresis conlleva un riesgo de 4 a 10% de infección de la línea o complicaciones trombóticas. A pesar de estos riesgos, el intercambio de plasma es el estándar de atención en pacientes que no respondes a esteroides ya que es un 50-70% eficaz en la reducción de la inflamación del SNC activa y en reducir el daño inflamatorio en esta población de pacientes (Szczepiorkowski et al., (2010) J Clin Apher 25(3):83-177). En última instancia, la recuperación neurológica después de dosis altas de esteroides y plasmaféresis puede estratificarse en tres grupos: un grupo que no mejora en absoluto, un grupo que mejora algo pero mantiene un déficit neurológico significativo y un grupo que mejora bien si no vuelve a los valores de referencia.

El fundamento del uso del inhibidor de la esterasa C1 (CINRYZE®) en la NMO se basa en la patología que muestra un papel prominente del complemento en las lesiones de NMO activas (Luchinetti et al. (2002) Brain 125:1450-1461; Misu et al. (2007) Brain 130:1224-1234; Roemer et al. (Supra, 2007). La NMO no es la única que implica al complemento, que puede tener un papel patogénico en otras enfermedades desmielinizantes, incluyendo la esclerosis múltiple (Prineas, 2012). Sin embargo, la NMO se caracteriza por su implicación del complemento en depositar un patrón de borde o roseta en todas las lesiones activas (Figura 1). In vitro, el complemento es fundamental para mediar el daño iniciado por la unión del anticuerpo anti-AQP4 a los astrocitos (Hinson et al., (2007) Neurology 69:2221-2231; Kinoshita et al., (2008) NeuroReport 20(5):508-512). El efector del daño celular desencadenado por anticuerpos es la cascada del complemento (Marignier et al. (2010) Brain 133:2578-2591; Sabater et al. (2009) J. of Neuroimmunology 215:31-35) y el bloqueo de la cascada del complemento con el inhibidor de C1 previene el daño ex vivo (Saadoun et al. (2012) Annals of Neurology 71(3):323-333). En base a esta creciente evidencia, el consenso en el campo es que la prevención de la cascada del complemento en el SNC mejoraría el daño provocado en los ataques inflamatorios por NMO. Esta fue la base del primer ensayo prospectivo abierto en NMO usando eculizumab (Soliris®). Los resultados de este ensayo ahora están disponibles públicamente. A diferencia del ensayo con eculizumab, que es un ensayo de prevención, el enfoque inventivo descrito en la presente proporciona la inhibición del complemento como un tratamiento agudo durante un ataque activo del SNC. Este enfoque está diseñado para administrar el fármaco inhibidor cuando el daño del complemento está en su punto máximo. Este enfoque minimiza la exposición a este medicamento y reduce drásticamente el costo de la atención en comparación con la terapia con eculizumab.

Los pacientes con NMO no carecen de inhibidor de la esterasa C1 natural, pero la administración de pd C1-INH para aumentar los niveles endógenos parece suprimir las vías del complemento. En particular, en pacientes con activación del complemento hiperactiva, este enfoque ha demostrado que es beneficioso en la sepsis y el infarto de miocardio. En la sepsis, la activación del complemento es un factor que contribuye a la insuficiencia de órganos terminales. Independientemente de las preocupaciones de que la inhibición del complemento evitaría la depuración bacteriana, el inhibidor de la esterasa C1 en dosis altas administrado a pacientes con sepsis redujo la mortalidad inducida por sepsis y la mortalidad por todas las causas (Ignonin et al., (2012) Crit Care Med 40(3):770-777). En el infarto de miocardio, la activación del complemento participa en la lesión por reperfusión y la inducción de inflamación, lo que lleva a una perfusión coronaria reducida. Varios estudios han demostrado un beneficio de los inhibidores de esterasa C1 en la mejora de la lesión por reperfusión mediada por el complemento (Buerke et al. (1995) Circulation 91:393-402; Shandelya et al. (1993) Circulation 88:2812-2826; Weisman et al. (1990) Science 24:146-151; Fattouch et al. (2007) Eur J Cardiothorac Surg 32(2):326-332) después de un infarto de miocardio. El fundamento de todos estos estudios es que en pacientes con una función del complemento por lo demás normal, inclinar la balanza hacia la inhibición del complemento puede reducir el daño a los órganos terminal en ciertas condiciones de enfermedad.

Se presume que el daño mediado por el complemento explica un componente significativo de los cambios patológicos observados en pacientes con NMO y está respaldado por estudios ex vivo sobre el papel del complemento en la NMO. De manera similar a los estudios sobre sepsis e infarto de miocardio, el fundamento para añadir el inhibidor de la esterasa C1 humana al tratamiento de las exacerbaciones agudas de NMO es inclinar la balanza hacia la supresión del complemento en un esfuerzo por reducir el daño neurológico mediado por el complemento.

Realizamos un ensayo abierto de fase 1b de seguridad y prueba de concepto en 10 sujetos con NMO seropositivos para NMO-IgG o enfermedad del espectro de NMO (NMOSD) que presentaban mielitis transversa aguda y/o neuritis óptica. Además de tratar con 1 gramo de metilprednisolona intravenosa diaria, infundimos 2000 Unidades de inhibidor de esterasa C1 al día x3 días comenzando el día 1 de hospitalización. La medida de resultado primaria fue la seguridad y la medida de eficacia secundaria fue el cambio en las puntuaciones de la escala de discapacidad ampliada (EDSS).

Resultados

Se inscribieron diez sujetos seropositivos para NMO-IgG, 7 de los cuales presentaban mielitis transversa aguda y 3 neuritis óptica aguda. El inhibidor de la esterasa C1 (Cinryze®) demostró ser seguro en los 10 sujetos con NMO sin que se informaran eventos adversos graves. Un sujeto tuvo dolor de cabeza durante la primera infusión. No hubo eventos tromboembólicos o anomalías de laboratorio relacionadas en ninguno de los sujetos. Las puntuaciones de EDSS cayeron de una mediana de 4,5 en el ingreso a 4,0 en el alta y luego a 2,5 en el seguimiento de 30 días. Ver la Tabla 1. Todos menos uno regresaron a la EDSS previa al ataque y solo un sujeto requirió escalada a plasmaféresis.

Tabla I

Se usó la prueba t no paramétrica pareada para comparar las puntuaciones de EDSS antes del tratamiento con cada puntuación de EDSS después del tratamiento.

Conclusiones

El inhibidor de la esterasa C1 (Cinryze®) es una terapia complementaria segura para los pacientes con NMO/NMOSD que se presentan con mielitis transversa aguda y neuritis óptica. La evidencia proporcionada en la presente muestra un beneficio prometedor con el inhibidor de la esterasa C1 para reducir la discapacidad neurológica y mejorar los resultados.

Aunque se han descrito y ejemplificado específicamente con anterioridad algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención, no se pretende que la invención se limite a tales realizaciones.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende un inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) para su uso en un método para tratar o retrasar la progresión de la neuromielitis óptica (NMO) o trastorno del espectro de neuromielitis óptica (NMOSD) en un paciente con necesidad de tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicho paciente durante un ataque de SNC activo una dosis de 2000 U de inhibidor de la esterasa C1 (C1-INH) al día, y en donde el tratamiento da como resultado un retorno a las Puntuaciones de las Escalas de Discapacidad Ampliadas (EDSS) anteriores al ataque.

2. La composición para su el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el C1-INH comprende un C1-INH derivado de plasma humano (hC1-INH) o un C1-INH recombinante (rC1-INH).

3. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la NMOSD son eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente, esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro que comprenden por lo menos uno del hipotálamo, el núcleo periventricular y el tallo cerebral, o NMO negativo para NMO-IgG: NMO seronegativo para anticuerpo AQP4.

4. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el uso trata o retrasa la progresión de la NMO.

5. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar un tratamiento adicional eficaz para tratar o retrasar la progresión de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de neuromielitis óptica (NMO) o enfermedad de Devic, eventos únicos o recurrentes de mielitis transversa longitudinalmente extensa, neuritis óptica bilateral simultánea o recurrente, esclerosis múltiple óptico-espinal asiática, neuritis óptica asociada con enfermedad autoinmune sistémica, neuritis óptica o mielitis asociadas con lesiones en áreas específicas del cerebro como el hipotálamo, el núcleo periventricular y el tallo cerebral, y NMO negativo para NMO-IgG: NMO seronegativo para anticuerpo AQP4, y en donde el tratamiento adicional se selecciona de inmunoterapia intravenosa, plasmaféresis, administración de micofenolato, administración de rituximab, administración de eculizumab, administración de preparaciones de inmunoglobulina intravenosas, o una combinación de las mismas, y en donde la inmunoterapia intravenosa es opcionalmente un glucocorticoide, como metilprednisolona.

6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el C1-INH y el agente biológicamente activo o tratamiento se administran concurrente o secuencialmente.

7. La composición para el uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la dosis de 2000 U de C1-INH se administra en el plazo de 7 días desde el inicio del ataque del SNC activo.

8. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la dosis de 2000 U de C1-INH se administra en el plazo de 72 horas desde el inicio del ataque del SNC activo.

9. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la dosis de 2000 U de C1-INH se administra en el plazo de 24 horas desde el inicio del ataque del SNC activo.