ES2712103T3 - Nuevos carboxilatos de 4-aminopiridina y 6-aminopirimidina como herbicidas - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en donde X es N o CY, en donde Y es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil C1-C3 tio, o haloalquil C1-C3 tio; R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10; R2 es halógeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquil C2-C4 amino, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, ciano o un grupo de fórmula -CR17= CR18-SiR19R20R21, en donde R17 es hidrógeno, F o Cl; R18 es hidrógeno, F, Cl, alquilo C1- C4, o haloalquilo C1-C4; y R19, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C1-C10, u OH; R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquil(C1- C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)carbamilo, alquil(C1- C6)sulfonilo, trialquil(C1-C6)sililo, dialquil(C1-C6)fosfonilo, o R3 y R4 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, o R3 y R4 en conjunto representan = CR3'R4', en donde R3' y R4' son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3- C6, alcoxi C1-C6 o alquil C1-C6 amino, o, R3' y R4' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros; Ar se selecciona del grupo que consiste en Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5,

Description

DESCRIPCION

Nuevos carboxilatos de 4-aminopiridina y 6-aminopirimidina como herbicidas

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos Num. Serie 61/791,892 presentada el 15 de marzo de 2013.

Antecedentes

La aparicion de vegetation no deseable, p.ej., malas hierbas, es un problema constante al que se enfrentan los agricultores en cultivos, pastos y otros entornos. Las malas hierbas compiten con los cultivos y producen un impacto negativo en el rendimiento de los cultivos. El uso de herbicidas qmmicos es una herramienta importante para reprimir la vegetacion no deseable. Los derivados de herbicidas piridina y pirimidina se describen, p. ej., en los documentos

WO 2009/138712 A1, WO 2013/003740 A1, WO 03/011853 A1, WO 2005/063721 A1, US 2009/0062125 A1 y US 2007/0179060 A1.

Sigue existiendo la necesidad de nuevos herbicidas qmmicos que ofrezcan un espectro mas amplio de represion de malas hierbas, selectividad, dano mmimo al cultivo, estabilidad en el almacenamiento, facilidad de manejo, mayor actividad contra las malas hierbas y/o medios para abordar la tolerancia a los herbicidas que se desarrolla con respecto a herbicidas actualmente en uso.

Compendio

En la presente memoria se proporcionan compuestos de Formula (I):

en donde

X es N o CY, en donde Y es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi Ci-C3, haloalcoxi Ci-C3,

alquil C1-C3 tio, o haloalquil C1-C3 tio;

R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10;

R2 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquilamino

C2-C4, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, ciano, o un grupo de formula -CR17=CR18-SiR19R20R21, en donde R17 es hidrogeno, F, o Cl; R18 es hidrogeno, F, Cl, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y R19, R20, y R21 son independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C1-C10, u OH;

R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo

C3-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)carbamilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, trialquil(C1-C6)sililo, dialquil(C1-C6)fosfonilo, o R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros, o R3 y R4 en conjunto representan =CR3'R4', en donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6, o, R3'y R4' junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros;

Ar se selecciona del grupo que consiste en Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5

en donde

Wi es F;

W2 es hidrogeno o F;

X1 es hidrogeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo, ciclopropilo C1-C4, halociclopropilo, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi

C1-C4;

X2 es hidrogeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C2-C4,

haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN, C0 NH2, X3 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN, CONH2, CO2H, o NO2;

Y1 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo

C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquil C1-C4 amino, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, CN, o NO2;

Z1 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4tio, o haloalquil C1-C4 tio;

Z2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4,

alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

Z3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

Z4 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo

C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio; y

en donde cuando Ar es:

a)

en ese caso X es N, CH, CF, CCl o CCH3;

con la condicion de que:

i) X1 no es hidrogeno, F, Cl u OCH3 cuando R2 es Cl o vinilo y X es N;

ii) X1 no es hidrogeno, Cl u OCH3 cuando R2 es Cl y X es CH;

iii) X1 no es Cl cuando R2 es Cl y X es CF; y

iv) X1 no es CF3, ciclopropilo u OCH3 cuando R2 es OCH3 y X es CF;

b)

en ese caso X es N, CH o CF;

con la condition de que X1 no es hidrogeno, CH3, o OCH3 cuando R2 es Cl y X es N;

c)

en ese caso X es N, CH o CF;

d)

en ese caso X es N, CH o CF; y

e)

en ese caso X es N, CH o CF;

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agncola de este.

Tambien se proporcionan metodos para reprimir la vegetacion no deseable que comprende (a) poner en contacto la vegetacion no deseable o zona adyacente a la vegetacion no deseable o (b) poner en contacto con el suelo o el agua antes del brote una cantidad eficaz como herbicida de al menos un compuesto de Formula (I) o un derivado de este aceptable desde el punto de vista agncola.

Segun se utiliza en la presente memoria, herbicida e ingrediente activo herbicida significa un compuesto que reprime la vegetacion no deseable cuando se aplica en una cantidad apropiada.

Segun se utiliza en la presente memoria, reprimir o reprimir la vegetacion no deseable significa eliminar o prevenir la vegetacion, o causar algun otro efecto que modifique adversamente la vegetacion, p. ej., desviaciones del crecimiento o desarrollo natural, regulacion, desecacion, retraso y similares.

Segun se utiliza en la presente memoria, una cantidad eficaz como herbicida o que reprime la vegetacion es una cantidad de ingrediente activo herbicida cuya aplicacion reprime la vegetacion no deseable relevante.

Segun se utiliza en la presente memoria, aplicar un herbicida o una composicion herbicida representa distribuir directamente a la vegetacion elegida como diana o al lugar de este o la zona donde se desea reprimir la vegetacion no deseable. Los metodos de aplicacion incluyen, pero no se limitan a, ponerlo en contacto antes del brote con el suelo o el agua, o ponerlo en contacto despues del brote con la vegetacion no deseable o la zona adyacente a la vegetacion no deseable.

Segun se utiliza en la presente memoria, las plantas y la vegetacion incluyen, pero no se limitan a, semillas latentes, semillas germinantes, plantulas brotantes, plantas brotantes a partir de propagulos vegetativos, vegetacion inmadura y vegetacion establecida.

Segun se utiliza en la presente memoria, las sales y esteres aceptables desde el punto de vista agncola se refieren a sales y esteres que muestran actividad herbicida, o que se convierten o pueden convertirse en plantas, agua o suelo en el herbicida al que se hace referencia. Los esteres aceptables desde el punto de vista agncola ilustrativos son aquellos que son o pueden ser hidrolizados, oxidados, metabolizados o convertidos de otra manera, p ej., en plantas, agua o suelo, en el acido carboxflico correspondiente que, dependiendo del pH, puede estar en la forma disociada o no disociada.

Las sales adecuadas incluyen aquellas derivadas de metales alcalinos o alcalinoterreos y aquellas derivadas de amomaco y aminas. Los cationes preferidos incluyen cationes de sodio, potasio, magnesio y amonio de formula:

R13R14R15R16N+

en donde R13, R14, R15 y R16 cada uno, independientemente representa hidrogeno o alquilo C1-C12, alquenilo C3-C12 0 alquinilo C3-C12, cada uno de los cuales esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como hidroxi, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio o grupos fenilo, siempre que R13, R14, R15 y R16 sean estericamente compatibles. Ademas, dos cualesquiera R13, R14, R15 y R16 pueden representar juntos un radical difuncional alifatico que contiene de uno a doce atomos de carbono y hasta dos atomos de ox^geno o azufre. Las sales de los compuestos de Formula 1 se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Formula I con un hidroxido de metal, tal como hidroxido de sodio, con una amina, tal como amoniaco, trimetilamina, dietanolamina, 2-metiltiopropilamina, bisalilamina, 2-butoxietilamina, morfolina, ciclododecilamina o bencilamina o con un hidroxido de tetraalquilamonio, tal como el hidroxido de tetrametilamonio o el hidroxido de colina. Las sales de amina de los compuestos de Formula (I) son formas utiles o derivadas de los compuestos de Formula (I) porque son solubles en agua y se prestan a la preparacion de composiciones herbicidas de base acuosa deseables.

Los compuestos de la formula (I) incluyen N-oxidos. Los N-oxidos de piridina se pueden obtener por oxidacion de las piridinas correspondientes. Los metodos de oxidacion adecuados se describen, por ejemplo, en Houben-Weilo, Metoden der organischen Chemie [Metods in organic chemistry], volumenes ampliados y posteriores a la 4a edicion, volumen E 7b, pag. 565 f.

Segun se utiliza en la presente memoria, "acilo" se refiere a formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, y haloalquil(C1-C3)carbonilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada. A menos que se especifique lo contrario, se desea grupos alquilo C1-C10. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, 1-metil-etilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-propilo, 1,1 -dimetil-etilo, pentilo, 1 -metil-butilo, 2-metil-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo, 1 -etil-propilo, hexilo, 1,1 -dimetil-propilo, 1,2-dimetil-propilo, 1 -metil-pentilo, 2-metilpentilo, 3-metil-pentilo, 4-metil-pentilo, 1,1 -dimetil-butilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetil-butilo, 2,2-dimetil-butilo, 2,3-dimetil-butilo, 3,3-dimetil-butilo, 1 -etil-butilo, 2-etil-butilo, 1,1,2-trimetil-propilo, 1,2,2-trimetil-propilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, y 1 -etil-2-metil-propilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "haloalquilo" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada, donde en estos grupos los atomos de hidrogeno pueden estar parcial o totalmente sustituidos con atomos de halogeno. A menos que se especifique lo contrario, se desea grupos C1-C8. Los ejemplos incluyen clorometilo, bromometilo, diclorometilo, triclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1 -cloroetilo, 1-bromoetilo, 1 -fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2 trifluoroetilo, 2-cloro-2-fluoroetilo, 2-cloro-2-difluoroetilo, 2,2-dicloro-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, pentafluoroetilo y 1,1,1 -trifluoroprop-2-ilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquenilo" se refiere a radicales hidrocarbonados insaturados, de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace doble. A menos que se especifique lo contrario, se desea alquenilo C2-C8. Los grupos alquenilo pueden contener mas de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-metiletenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-1-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1 -metil-1-butenilo, 2-metil-1 -butenilo, 3- metil-1-butenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil-3-butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1, 1-dimetil-2-propenilo, 1,2-dimetil-1-propenilo, 1,2-dimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -propenilo, 1 -etil-2-propenilo, 1-hexenilo, 2- hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-1-pentenilo, 2-metil-1-pentenilo, 3-metil-1- pentenilo, 4-metil-1-pentenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 1-metil-3-pentenilo, 2-metil-3-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1,1 -dimetil-2-butenilo, 1,1 -dimetil-3-butenilo, 1,2-dimetil-1-butenilo, 1,2-dimetil-2-butenilo, 1,2-dimetil-3-butenilo, 1,3-dimetil-1-butenilo, 1,3-dimetil-2-butenilo, 1,3-dimetil-3-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-1 -butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 3,3-dimetil-1-butenilo, 3,3-dimetil-2-butenilo, 1 -etil-1 -butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1 -etil-3-butenilo, 2-etil-1-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1,1,2-trimetil-2-propenilo, 1 -etil-1 -metil-2-propenilo, 1 -etil-2-metil-1 -propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquinilo" representa radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que contienen un enlace triple. A menos que se especifique lo contrario, se desea grupos alquinilo C2-C8. Los grupos alquinilo pueden contener mas de un enlace insaturado. Los ejemplos incluyen alquinilo C2-C6, tal como etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo (o propargilo), 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 3-metil-1-butinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 1,1-dimetil-2- propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 4-metil-1-pentinilo, 1 -metil-2-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 -metil-3-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 1,1 -dimetil-2-butinilo, 1,1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 3,3-dimetil-1 -butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1 -etil-1 -metil-2-propinilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alcoxi" se refiere a un grupo de la formula R-O-, donde R es alquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alcoxi en donde R es un grupo alquilo C1-C8. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, 1-metil-etoxi, butoxi, 1-metil-propoxi, 2-metil-propoxi, 1,1-dimetil-etoxi, pentoxi, 1 -metil-butiloxi, 2-metil-butoxi, 3-metil-butoxi, 2,2-di-metil-propoxi, 1 -etil-propoxi, hexoxi, 1,1-dimetil-propoxi, 1,2-dimetil-propoxi, 1-metil-pentoxi, 2-metil-pentoxi, 3-metil-pentoxi, 4-metil-penoxi, 1,1 -dimetil-butoxi, 1.2- dimetil-butoxi, 1,3-dimetil-butoxi, 2,2-dimetil-butoxi, 2,3-dimetil butoxi, 3,3-dimetil-butoxi, 1-etil-butoxi, 2-etilbutoxi, 1.1.2- trimetil-propoxi, 1,2,2-trimetil-propoxi, 1 -etil-1 -metil-propoxi, y 1 -etil-2-metil-propoxi.

Segun se utiliza en la presente memoria, "haloalcoxi" se refiere a un grupo de la formula R-O-, donde R es haloalquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalcoxi en donde R es un grupo alquilo C1-C8. Los ejemplos incluyen: clorometoxi, bromometoxi, diclorometoxi, triclorometoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, clorofluorometoxi, diclorofluorometoxi, clorodifluorometoxi, 1-cloroetoxi,

1-bromoetoxi, 1-fluoroetoxi, 2-fluorfluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-cloro-2-fluoroetoxi, 2-cloro-2-difluoroetoxi, 2,2-dicloro-2-fluoroetoxi, 2,2,2-tricloroetoxi, pentafluoroetoxi y 1,1,1-trifluoroprop-2-oxi.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquiltio" se refiere a un grupo de la formula R-S- donde R es alquilo como se define anteriormente. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos alquiltio en donde R es un grupo alquilo C1-C8. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, propiltio, 1 -metiletiltio, butiltio, 1 -metil-propiltio, 2-metilpropiltio, 1,1 -dimetiletiltio, pentiltio, 1 -metilbutiltio, 2-metilbutiltio, 3-metilbutiltio, 2,2-dio-metilpropiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 1,1 -dimetil propiltio, 1,2-dimetil propiltio, 1 -metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 3-metil-pentiltio, 4-metilpentiltio, 1,1 -dimetil butiltio, 1,2-dimetil-butiltio, 1,3-dimetil-butiltio, 2,2-dimetil butiltio, 2,3-dimetil butiltio, 3,3-dimetil butiltio, 1 -etilbutiltio, 2-etilbutiltio, 1,1,2-trimetilo propiltio, 1,2,2-trimetil propiltio, 1 -etil-1 -metil propiltio y 1 -etil-2-metilpropiltio.

Segun se utiliza en la presente memoria, "haloalquiltio" se refiere a un grupo alquiltio como se define anteriormente en donde los atomos de carbono estan parcial o totalmente sustituidos con atomos de halogeno. A menos que se especifique lo contrario, se desean grupos haloalquiltio en donde R es un grupo alquilo C1-C8. Los ejemplos incluyen clorometiltio, bromometiltio, diclorometiltio, triclorometiltio, fluorometiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, clorofluorometiltio, diclorofluoro-metiltio, clorodifluorometiltio, 1 -cloroetiltio, 1-bromoetiltio, 1 -fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio,

2.2- difluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, 2-cloro-2-fluoroetiltio, 2-cloro-2-difluoroetiltio, 2,2-dicloro-2-fluoroetiltio, 2,2,2-tricloroetiltio, pentafluoroetiltio, y 1,1,1 -trifluoroprop-2-iltio.

Segun se utiliza en la presente memoria, "arilo", asf como terminos derivados tales como "ariloxi", se refiere a un grupo fenilo, indanilo o naftilo, siendo fenilo el preferido. El termino "heteroarilo", asf como los terminos derivados como "heteroariloxi", se refiere a un anillo aromatico de 5 o 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos, p.ej.,

N, O o S; estos anillos heteroaromaticos pueden fusionarse con otros sistemas aromaticos. Los sustituyentes arilo o heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o mas sustituyentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, nitro, ciano, formilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halo C1-C6, acilo C1-C6, alquil C1-C6 tio, alquil C1-C6 sulfinilo, alquil C1-C6 sulfonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, carbamoilo, hidroxicarbonilo, alquil(C1-C6)carbonilo, aminocarbonilo, alquil(C1-C6)aminocarbonilo, dialquil(C1-C6)aminocarbonilo, siempre que los sustituyentes sean estericamente compatibles y se cumplan las reglas de enlace qmmico y energfa de deformacion. Los sustituyentes preferidos incluyen halogeno, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la formula

en donde R es alquilo

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo, que pueden ser iguales o diferentes.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquilcarbamilo" se refiere a un grupo carbamilo sustituido en el nitrogeno con un grupo alquilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, "alquilsulfonilo" se refiere a -SO2R, en donde R es alquilo (p.ej., alquilo C1-C10).

Segun se utiliza en la presente memoria, "carbamilo" (tambien denominado carbamoflo y aminocarbonilo) se refiere a un grupo de la formula

Segun se utiliza en la presente memoria, "haloalquilamino" se refiere a un grupo alquilamino en donde los atomos de carbono del alquilo estan parcial o totalmente sustituidos con atomos de halogeno,

Segun se utiliza en la presente memoria, "Me" se refiere a un grupo metilo.

Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "halogeno" que incluye terminos derivados como "halo" se refiere a fluor, cloro, bromo y yodo.

Segun se utiliza en la presente memoria, las plantas y la vegetacion incluyen, pero no se limitan a, semillas germinantes, plantulas brotantes, plantas que brotande propagulos vegetativos, vegetacion inmadura y vegetacion establecida.

Compuestos

La invencion proporciona compuestos de Formula (I) como se definen anteriormente y N-oxidos y sales aceptable desde el punto de vista agncolas de los mismos.

En algunas realizaciones, el compuesto es el acido carboxflico o un ester o sal aceptable desde el punto de vista agncola. En algunas realizaciones, el compuesto es el acido carboxflico o su ester metflico.

En una realizacion, X es N.

En una realizacion, X es CY, en donde Y es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil Ci-C3tio, o haloalquil Ci-C3 tio.

En una realizacion, X es CY, en donde Y es hidrogeno o halogeno. En una realizacion, X es CY, en donde Y es hidrogeno. En otra realizacion, X es CY, en donde Y es halogeno. En una realizacion, X es CY, en donde Y es F.

En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10. En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es H o alquilo C1-C8. En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es H o metilo. En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es H.

En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es alquilo C1-C8. En una realizacion, R1 es OR1' en donde R1' es metilo.

En una realizacion, R1 es OR1', en donde R1' es arilalquilo C7-C10.

En una realizacion, R2 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquilamino C1-C4, haloalquilamino C2-C4, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, o ciano.

En una realizacion, R2 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

En una realizacion, R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

En una realizacion, R2 es halogeno. En una realizacion, R2 es Cl.

En una realizacion, R2 es alquenilo C2-C4. En una realizacion, R2 es vinilo.

En una realizacion, R2 es alcoxi C1-C4. En una realizacion, R2 es metoxi.

En una realizacion, R2 es un grupo de la formula -CR17= CR18-SiR19R20R21, en donde R17, R18, R19, R20y R21 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realizacion, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo

C3-C6, haloalquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)carbamilo, alquil(Cr C6)sulfonilo, trialquil(C1-Ca)sililo, o dialquil(C1-C6)fosfonilo.

En una realizacion, R3 y R4 son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-Ca, o haloalquilo C1-Ca. En una realizacion, R3 y R4 ambos son hidrogeno.

En una realizacion, R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o a miembros.

En una realizacion, R3 y R4 en conjunto representan =CR3'R4', en donde R3' y R4' son cada uno independientemente hidrogeno, alquilo C1-Ca, alquenilo C3-Ca, alquinilo C3-Ca, alcoxi C1-Ca o alquilamino CrCa, o, R3' y R4' junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo saturado de 5 o a miembros.

En una realizacion, Ar es Ar1. En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-1):

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde X, R1, R2, R3, R4y Xi se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realization, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-1), o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde:

R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10;

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es Br. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es I. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), ^{y X1 es -CH2F. En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es} -ChF². ^En una realizacion de Formula (I-1), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es-CF3. En una realizacion de ^{Formula (I-1), X es CY, en donde Y es F, y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F,} -^cH^f2, ^o -C^f3. ^{En una realizacion de Formula (I-}1), X es CY, en donde Y es Cl, y X 1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es hidrogeno. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo, ciclopropilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es F. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es Br. En una realizacion de Formula (I-1), X 1 es I.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es alquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es Me.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -CH2F o -CHF2. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -CF3.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es ciclopropilo.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es alcoxi C1-C4. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es metoxi.

En una realizacion de Formula (I-1), X1 es haloalcoxi C1-C4. En una realizacion de Formula (I-1), X 1 es -OCH2F, -OCHF2, o -OCF3. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -OCH2F. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -OCHF2. En una realizacion de Formula (I-1), X1 es -o Cf3.

En una realizacion, Ar es Ar2. En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-2):

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde X, R1, R2, R3, R4, X1 y Z1 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realization, aqm se proporciona un compuesto de Formula (I-2), o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en la que:

R1 es OR1', donde R1' es H o alquilo Ci-C8

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (1-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p.ej., F), y X1 es Br. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es I. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p.ej., F), y XI es -CH2F. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es -CHF2. En una realizacion de Formula (I-2), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es-CF3. En una realizacion de ^{Formula (I-2), X es CY, en donde Y es F, y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F,} -cHf², ^o -Cf³. ^{En una realizacion de Formula (I-}2), X es CY, en donde Y es Cl, y X 1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3.

En una realizacion de Formula (I-2), X1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Cl, Me, CF3, OMe. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es CF3. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Me. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es OMe.

En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es halogeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4. En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es F, Cl, Me, OMe. En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es F. En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es Me. En una realizacion de Formula (I-2), Z1 es OMe.

En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Cl y Z1 es F, Cl, Me, OMe. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es CF3 y Z1 es F, Cl, Me, OMe. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Cl, Me, CF3, OMe y Z1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-2), X1 es Cl, Me, CF3, OMe y Z1 es OMe.

En una realizacion, Ar es Ar3. En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-3):

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde X, R1, R2, R3, R4, X1, Z2, y W 1 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-3), o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde:

R1 es OR1', en donde R1' es H o alquilo C1-C8;

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es F. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es Cl. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es Br. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es I. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p.ej., F), y X1 es -CH2F. En una realization de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es -CHF2. En una realizacion de Formula (I-3), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1 es-CF3. En una realizacion de ^{Formula (I-3), X es CY, en donde Y es F, y X1 es F, Cl, Br, I, -CH2F,} -cHf², ^o -Cf³. ^{En una realizacion de Formula (I-}3), X es CY, en donde Y es Cl, y X 1 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3.

En una realizacion de Formula (I-3), W 1 es F y Z2 es hidrogeno.

En una realizacion, Ar es Ar4. En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-4):

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde X, R1, R2, R3, R4, X2, Z3, y W2 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-4), o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este, en donde:

R1 es OR1', en donde R1' es H o alquilo C1-C8.

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es F. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es Cl. En una realizacion de Formula

(I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es Br. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde

Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es I. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es -CH2F. En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es -ChF². ^En una realizacion de Formula (I-4), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X2 es-CF3. En una realizacion de ^{Formula (I-4), X es CY, en donde Y es F, y X2 es F, Cl, Br, I, -CH2F,} -cHf², ^o -Cf³. ^{En una realizacion de Formula (I-}4), X es CY, en donde Y es Cl, y X2 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3.

En una realizacion de Formula (I-4), X2 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-4), X2 es Cl, I o CF3. En una realizacion de Formula (I-4), X2 es Cl. En una realizacion de Formula (I-4), X2 es I. En una realizacion de Formula (I-4), X2 es CF3.

En una realizacion de Formula (I-4), Z3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio. En una realizacion de Formula (I-4), Z3 es Me, etilo, -CH2F, -CHF2, etenilo, etinilo, OMe o SMe. En una realizacion de Formula (I-4), Z3 es metilo, o metoxi.

En una realizacion de Formula (I-4), W2 es hidrogeno. En otra realizacion de Formula (I-4), W2 es F.

En una realizacion, Ar es Ar5. En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-5):

0 un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agncola de este, en donde X, R1, R2, R3, R4, X3, Y1, Z4, y W 2 se definen en la presente memoria en otra parte.

En una realizacion, en la presente memoria se proporciona un compuesto de Formula (I-5), o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agncola de este, en donde:

R1 es OR1', en donde R1' es H o alquilo C1-C8.

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

En una realizacion de la formula (1-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de la formula (1-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es F. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p.ej., F), y X3 es Cl. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p.ej., F), y X3 es Br. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es I. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es -CH2F. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es -CHF2. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X3 es -CF3. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es F, y X3 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3. En una realizacion de Formula (I-5), X es CY, en donde Y es Cl, y X3 es F, Cl, Br, I, -CH2F, -CHF2, o -CF3.

En una realizacion de Formula (I-5), X3 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4. En una realizacion de Formula (I-5), X3 es Cl, I o CF3. En una realizacion de Formula (I-5), X3 es Cl. En una realizacion de Formula (I-5), X3 es I. En una realizacion de Formula (I-5), X3 es CF3.

En una realizacion de Formula (I-5), Z4 es Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio. En una realizacion de Formula (I-5), Z4 es Cl, Me, etilo, -CH2F, -CHF2, etenilo, etinilo, OMe o SMe. En una realizacion de Formula (I-5), Z4 es Cl, metilo o metoxi.

En una realizacion de Formula (I-5), W 2 es hidrogeno. En otra realizacion de Formula (I-5), W 2 es F.

En una realizacion de Formula (I-5), W 2 es F y Y1 es F.

En una realizacion de Formula (I-5), Y1 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4. En una realizacion de Formula (I-5), Y1 es F, Cl o OMe.

En una realizacion, Ar es Ar1, Ar3 o Ar4.

En una realizacion, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), y X1, X2 y X3 son cada uno independientemente F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En una realizacion, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), Ar es Ar1, y X1 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), Ar es Ar2, y X1 es F, Cl, Br, 1 o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion mas, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), Ar es Ar3, y X1 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion mas, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), Ar es Ar4, y X2 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4. En otra realizacion mas, X es CY, en donde Y es halogeno (p. ej., F), Ar es Ar5, y X3 es F, Cl, Br, I o haloalquilo C1-C4.

En ciertas realizaciones de Formula (I-1), (1-2) y (1-3), X1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4. En una realizacion, X1 es F, Cl, Br, I, -CH3, ciclopropilo, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3. En una realizacion, X1 es F. En una realizacion, X1 es Cl. En una realizacion, X1 es Br. En una realizacion, X1 es I. En una realizacion, X1 es -CH3. En una realizacion, X1 es ciclopropilo. En una realizacion, X1 es -CHF2. En una realizacion, X1 es -CF3. En una realizacion, X1 es -OCH3. En una realizacion, X1 es -OCHF2. En una realizacion, X1 es-OCF3.

En ciertas realizaciones de formula (1-4), X2 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4. En una realizacion, X2 es F, Cl, Br, I, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3. En una realizacion, X2 es F. En una realizacion, X2 es Cl. En una realizacion, X2 es Br. En una realizacion, X2 es I. En una realizacion, X2 es -CH3. En una realizacion, X2 es -CHF2. En una realizacion, X2 es -CF3. En una realizacion, X2 es -OCH3. En una realizacion, X2 es -OCHF2. En una realizacion, X2 es-OCF3.

En ciertas realizaciones de Formula (I-5), X3 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4. En una realizacion, X3 es F, Cl, Br, I, -CH3, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCHF2, o -OCF3. En una realizacion, X3 es F. En una realizacion, X3 es Cl. En una realizacion, X3 es Br. En una realizacion, X3 es I. En una realizacion, X3 es -CH3. En una realizacion, X3 es -CHF2. En una realizacion, X3 es -CF3. En una realizacion, X3 es -OCH3. En una realizacion, X3 es -OCHF2. En una realizacion, X3 es-OCF3.

En algunas realizaciones:

Ar se selecciona del grupo que consiste en Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5;

R1 es OR1', en donde R1' es H o alquilo C1-C8.

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

Todas las combinaciones de las realizaciones anteriores estan abarcadas por esta invencion.

Metodos para preparar los compuestos

Los procedimientos ilustrativos para sintetizar los compuestos de Formula (I) se proporcionan a continuacion.

Los acidos 3,5-disustituidos-4-amino-6-(fenil o piridil opcionalmente sustituidos)picolmicos de Formula (I) se pueden preparar de varias maneras. Como se muestra en el Esquema I, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Formula (II) se pueden convertir en 4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (III), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a traves del acoplamiento de Suzuki con un acido o ester boronico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente protico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reaccion ai). Los 4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (III) se pueden transformar en los 5-yodo-4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (IV) a traves de una reaccion con reactivos de yodacion, tales como acido peryodico y yodo, en un disolvente protico, polar, tal como alcohol metflico (reaccion bi). El acoplamiento de Stille de los 5-yodo-4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (IV) con un estanano, tal como tetrametilestano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5-(sustituido)-4-amino-6-sustituido-picolinatos de Formula (I-A), en donde Z1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reaccion ci).

Alternativamente, los 4-amino-6-cloropicolinatos de Formula (II) pueden transformarse en los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Formula (V) a traves de una reaccion con reactivos de yodacion, tales como acido peryodico y yodo, en un disolvente protico, polar, tal como alcohol metilico (reaccion b2). El acoplamiento de Stille de los 5-yodo-4-amino-6-cloropicolinatos de Formula (V) con un estannano, tal como tetrametilestano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro bis(trifenilfosfina)-paladio (II), en un disolvente no reactivo, tal como 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 5-(sustituido)-4-amino-6-cloropicolinatos de formula (VI), en donde Z1 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reaccion C2). Los 5-sustituidos-4-amino-6-cloropicolinatos de Formula (VI) pueden convertirse en los 5-sustituidos-4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (I-A), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a traves del acoplamiento de Suzuki con un acido o ester boronico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente protico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reaccion a2).

Como se muestra en el Esquema II, el 4,5,6-tricloropicolinato de Formula (VII) se puede convertir en el correspondiente ester isoprop^lico de Formula (VIII), a traves de una reaccion con alcohol isoprc^lico y acido sulfurico concentrado, p. ej., a temperatura de reflujo en condiciones de Dean-Stark (reaccion d). El isopropil ester de Formula (VIII) se puede hacer reaccionar con una fuente de iones fluoruro, tal como fluoruro de cesio, en un disolvente aprotico, polar, tal como dimetilsulfoxido, a una temperatura, tal como 80°C, bajo condiciones de Dean-Stark para dar el isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato de Formula (IX) (reaccion e). El isopropil 4,5,6-trifluoropicolinato de Formula (IX) puede aminarse con una fuente de nitrogeno, tal como amornaco, en un disolvente aprotico, polar, como dimetilsulfoxido, para producir un 4-amino-5,6-difluoropicolinato de formula (X) (reaccion f). El sustituyente fluor en la posicion 6 del 4-amino-5,6-difluoropicolinato de Formula (X) puede intercambiarse con un sustituyente cloro por tratamiento con una fuente de cloruro, tal como cloruro de hidrogeno p. ej., en dioxano, en un reactor Parr, a una temperatura, tal como 100°C, para producir un 4-amino-5-fluoro-6-cloro-picolinato de Formula (XI) (reaccion g). El 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Formula (XI) puede transesterificarse al correspondiente ester metilico de Formula (XII) por reaccion con isopropoxido de titanio (IV) en alcohol metflico a temperatura de reflujo (reaccion h).

Como se muestra en el Esquema III, el 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Formula (XII) se puede transformar en el 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinato de Formula (XIII) a traves de reaccion con reactivos de yodacion, tales como acido peryodico y yodo, en un disolvente protico polar, tal como alcohol metflico (reaccion b3). El acoplamiento de Stille de los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Formula (XIII) con un estannano, tal como tributil(vinil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente no reactivo, tal como el 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de formula (XIV), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reaccion C³). Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de formula (XIII) se pueden tratar con carbonato de cesio y una cantidad catalttica de yoduro de cobre(I) y 1,10-fenantrolina en presencia de un disolvente protico, polar, tal como alcohol metilico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar un acido 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolmico de formula (XIV), en donde R2 es alcoxi o haloalcoxi (reaccion ii), que puede ser esterificado a los esteres metflicos, p. ej., por tratamiento con cloruro de hidrogeno (gas) y alcohol metilico a 50°C (reaccion ji). Los 3-(sustituidos)-4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de formula (XIV) pueden convertirse en los 4-amino-6-sustituidos-picolinatos de formula (I­ B), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a traves del acoplamiento de Suzuki con un acido o ester boronico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente protico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reaccion a3).

Alternativamente, los 4-amino-5-fluoro-6-cloropicolinatos de Formula (XII) se pueden convertir en los 4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XV), en donde Ar es como se define en la presente memoria a traves del acoplamiento de Suzuki con un acido o ester boronico, en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente protico, polar, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura, tal como 110 °C, p. ej., en un reactor de microondas (reaccion a⁴). Los 4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XV) se pueden transformar en los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XVI) a traves de reaccion con reactivos de yodacion, tales como acido peryodico y yodo, en un disolvente protico, polar, tal como alcohol metflico (reaccion b4). El acoplamiento de Stille de los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XVI) con un estannano, tal como tributil(vinil)estannano, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio-(II), en un disolvente no reactivo, tal como el 1,2-dicloroetano, a una temperatura, tal como 120-130°C, p. ej., en un reactor de microondas, proporciona 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolinatos de Formula (I-B), en donde R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquenilo y alquiltio (reaccion c4). Alternativamente, los 3-yodo-4-amino-5-fluoro-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XVI) pueden tratarse con carbonato de cesio y una cantidad catalftica tanto de yoduro de cobre(I) como de 1 ,10-fenantrolina en presencia de un disolvente protico, polar, tal como alcohol metflico, a una temperatura, tal como 65°C, para proporcionar un acido 3-(sustituido)-4-amino-5-fluoro-6-sustituido-picolrnico de Formula (I-B), en donde R2 es alcoxi o haloalcoxi (reaccion i2), que puede ser esterificado a los esteres metflicos, p. ej., por tratamiento con cloruro de hidrogeno (gas) y alcohol metflico, a una temperatura, tal como 50°C (reaccion j2).

Como se muestra en el Esquema IV, los 4-acetamido-6-(trimetilestannil)picolinatos de Formula (XVII) se pueden convertir en los 4-acetamido-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XVIII), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a traves del acoplamiento de Stille con bromuro de arilo o yoduro de arilo, en presencia de un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en un disolvente, tal como dicloroetano p. ej., a temperatura de reflujo (reaccion k). Los con 4-amino-6-sustituidos-picolinatos de Formula (I-C), en donde Ar es como se define en la presente memoria, se pueden sintetizar a partir de con 4-acetamido-6-sustituidos-picolinatos de Formula (XVIII) a traves de metodos de desproteccion convencionales, tal como gas acido clortndrico en metanol (reaccion /).

Como se muestra en el Esquema V, la 2,4-dicloro-5-metoxipirimidina (XIX) se puede transformar en 2,4-dicloro-5-metoxi-6-vinilpirimidina (XX) a traves de una reaccion con bromuro de vinil magnesio, en un disolvente aprotico, polar, tal como tetrahidrofurano (reaccion m). La 2,4-dicloro-5-metoxi-6-vinilpirimidina (XX) puede transformarse en 2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxaldel'ndo (XXI) a traves de tratamiento con ozono p. ej., en una mezcla disolvente diclorometano:metanol (reaccion n). La 2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxaldel'ndo (XXI) se puede transformar en metil-2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato (XXII) a traves de tratamiento con bromo, p. ej., en una mezcla disolvente metanol:agua (reaccion o). El metil-2,6-dicloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato (XXII) se puede transformar en 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (XXIII) a traves de tratamiento con amomaco (p. ej., 2 equivalentes) en un disolvente, tal como DMSO (reaccion p). Finalmente, se puede preparar 6-amino-2-sustituido-5-metoxipirimidino-4-carboxilatos de Formula (I-D), en donde Ar es como se define en la presente memoria, a traves de un acoplamiento de Suzuki con un acido o ester boronico, con 6-amino-2-cloro-5-metoxipirimidino-4-carboxilato (XXIII), en presencia de una base, tal como fluoruro de potasio, y un catalizador, tal como dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio(II), en una mezcla de disolvente protico, polar, tal como acetonitriloagua, a una temperatura, tal como 110°C, p. ej., en un reactor de microondas (reaccion as).

Los compuestos de Formulas I-A, I-B, I-C e I-D obtenidos por cualquiera de estos procedimientos, pueden recuperarse por medios convencionales y purificarse por procedimientos convencionales, tales como por recristalizacion o cromatograffa. Los compuestos de Formula (I) se pueden preparar a partir de compuestos de Formulas I-A, I-B, I-C e I-D utilizando metodos convencionales bien conocidos en la tecnica.

Composiciones y metodos

En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en la presente memoria se emplean en mezclas que contienen una cantidad eficaz como herbicida del compuesto junto con al menos un coadyuvante o portador aceptable desde el punto de vista agncola. Los coadyuvantes o portadores ilustrativos incluyen aquellos que no son fitotoxicos o significativamente fitotoxicos para cultivos valiosos, p. ej., a las concentraciones empleadas en la aplicacion de las composiciones para la represion selectiva de malas hierbas en presencia de cultivos, y/o no reaccionan o reaccionan significativamente qmmicamente con los compuestos proporcionados en la presente memoria u otros ingredientes de la composicion. Dichas mezclas pueden disenarse para aplicarse directamente a las malas hierbas o su lugar o pueden ser productos concentrados o formulaciones que se diluyen con portadores y coadyuvantes adicionales antes de la aplicacion. Pueden ser solidos, tales como, por ejemplo, polvos, granulos, granulos dispersables en agua, o polvos humectables, o Kquidos, tales como, y por ejemplo, productos concentrados, soluciones, emulsiones o suspensiones emulsionables. Tambien se pueden proporcionar como premezcla o mezcla en tanque.

Los coadyuvantes y portadores agncolas adecuados que son utiles para preparar las mezclas herbicidas de la descripcion son bien conocidos por los expertos en la tecnica. Algunos de estos coadyuvantes incluyen, pero no se limitan a, producto concentrado de aceite de cultivo (aceite mineral (85%) emulsionantes (15%)); producto etoxilado de nonilfenol; sal de amonio cuaternario de bencilcocoalquildimetilo; combinacion de hidrocarburos de petroleo, esteres alqmlicos, acido organico, y tensioactivo anionico; alquil C9-C11 poliglicosido; producto etoxilado de alcohol fosfatado; producto etoxilado de alcohol primario natural (C12-C16); copolfmero de bloques EO-PO de di-secbutilfenol; polisiloxano con proteccion terminal de metilo; producto etoxilado de nonilfenol urea nitrato de amonio; aceite de semilla metilado emulsionado; producto etoxilado (8EO) de alcohol tridedlico (sintetico); producto etoxilado (15 OE) de amina de sebo; dioleato-99 PEG (400).

Los portadores lfquidos que se pueden emplear incluyen agua y disolventes organicos. Los disolventes organicos utilizados tfpicamente incluyen, pero no se limitan a, fracciones de petroleo o hidrocarburos tales como aceite mineral, disolventes aromaticos, aceites parafrnicos y similares; aceites vegetales tales como aceite de soja, aceite de colza, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de linaza, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de tung y similares; esteres de los aceites vegetales anteriores; esteres de monoalcoholes o polialcoholes diddroxilados, triddroxilados, u otros polialcoholes inferiores (que contienen 4-6 hidroxilos), tales como estearato de 2 -etilhexilo, n-oleato de butilo, miristato de isopropilo, dioleato de propilenglicol, succinato de di-octilo, adipato de dibutilo, ftalato de di-octilo y similares; esteres de acidos mono-, di- y policarboxflicos y similares. Los disolventes organicos espedficos incluyen tolueno, xileno, nafta de petroleo, aceite de cultivo, acetona, metil etil cetona, ciclohexanona, tricloroetileno, percloroetileno, acetato de etilo, acetato de amilo, acetato de butilo, monometil eter propilenglicol y monometil eter dietilenglicol, alcohol medico, alcohol edico, alcohol isopropflico, alcohol airnlico, etilenglicol, propilenglicol, glicerina, W-metil-2-pirrolidinona, W,A/-dimetilalquilamidas, dimetilsulfoxido, fertilizantes lfquidos y similares. En algunas realizaciones, el agua es el portador para la dilucion de los productos concentrados.

Los portadores solidos adecuados incluyen talco, arcilla pirofilita, sflice, arcilla atapulgita, arcilla caolm, kieselguhr, tiza, tierra de diatomeas, cal, carbonato de calcio, arcilla bentonita, tierra de Fuller, cascos de semilla de algodon, harina de trigo, harina de soja, piedra pomez, harina de madera, harina de cascara de nuez, lignina, y similares.

En algunas realizaciones, se utilizan uno o mas agentes tensioactivos en las composiciones de la presente descripcion. Tales agentes tensioactivos se emplean, en algunas realizaciones, tanto en composiciones solidas como lfquidas, p. ej., aquellas disenadas para ser diluidas con portador antes de la aplicacion. Los agentes tensioactivos pueden ser de caracter anionico, cationico o no ionico y se pueden emplear como agentes emulsionantes, agentes humectantes, agentes de suspension o para otros fines. Se describen tensioactivos utilizados convencionalmente en la tecnica de formulacion y que tambien pueden utilizarse en las presentes formulaciones, entre otros, en McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual, MC Publishing Corp., Ridgewood, New Jersey, 1998, y en Encyclopedia of surfactants, vol. I-III, Chemical Publishing Co., Nueva York, 1980-81. Los agentes tensoactivos tfpicos incluyen sales de alquil sulfatos, tales como laurilsulfato de dietanolamonio; sales de alquilarilsulfonato, tales como dodecilbencenosulfonato de calcio; productos de adicion de oxido de alquilfenolalquileno, tales como producto etoxilado de nonilfenol-C1s; productos de adicion de oxido de alquileno-alcohol, tales como producto etoxilado de alcohol tridedlico-C^; jabones, tales como estearato de sodio; sales alquilnaftalensulfonato, tales como dibutilnaftalensulfonato de sodio; esteres dialqdlicos de sales sulfosuccinato, tales como di(2-etilhexil)sulfosuccinato de sodio; esteres de sorbitol, tales como oleato de sorbitol; aminas cuaternarias, tales como cloruro de lauril trimetilamonio; esteres de polietilenglicol de acidos grasos, tales como estearato de polietilenglicol; copolfmeros de bloque de oxido de etileno y oxido de propileno; sales de esteres de mono- y dialquilfosfato; aceites vegetales o de semillas, tales como aceite de soja, aceite de colza/canola, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de coco, aceite de mafz, aceite de semilla de lino, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de tung y similares; y esteres de los aceites vegetales anteriores, p. ej., esteres medicos.

A menudo, algunos de estos materiales, como los aceites vegetales o de semillas y sus esteres, se pueden utilizar indistintamente como coadyuvante agncola, como portador lfquido o como agente tensioactivo.

Otros coadyuvantes utilizados comunmente en composiciones agncolas incluyen agentes compatibilizantes, agentes antiespumantes, agentes secuestrantes, agentes neutralizantes y tampones, inhibidores de la corrosion, colorantes, odorantes, agentes de propagacion, auxiliares de la penetracion, agentes adherentes, agentes dispersantes, agentes espesantes, depresores del punto de congelacion, agentes antimicrobianos, y similares. Las composiciones tambien pueden contener otros componentes compatibles, por ejemplo, otros herbicidas, reguladores del crecimiento de las plantas, fungicidas, insecticidas y similares, y se pueden formular con fertilizantes lfquidos o portadores de fertilizantes solidos en forma de padculas tales como nitrato de amonio, urea y similares.

La concentracion de los ingredientes activos en las composiciones herbicidas de esta descripcion es generalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 98 por ciento en peso. Con frecuencia se emplean concentraciones de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 90 por ciento en peso. En composiciones disenadas para ser empleadas como productos concentrados, el ingrediente activo esta generalmente presente en una concentracion de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 por ciento en peso. Tales composiciones se diluyen tipicamente con un portador inerte, tal como agua, antes de la aplicacion. Las composiciones diluidas usualmente aplicadas a las malas hierbas o al lugar de las malas hierbas generalmente contienen de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 1 por ciento en peso de ingrediente activo y preferiblemente contienen de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 0,05 por ciento en peso.

Las presentes composiciones se pueden aplicar a las malas hierbas o su lugar mediante el uso de espolvoreadores, pulverizadores y aplicadores de granulos terrestres o aereos convencionales, por adicion al agua riego o a inundacion, y por otros medios convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en la presente memoria se aplican como una aplicacion despues del brote, aplicacion antes del brote, aplicacion en agua a arrozales inundados o masas de agua (p. ej., estanques, lagos y arroyos), o aplicacion con efecto de quemado.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para reprimir malas hierbas en cultivos, incluyendo, pero no limitados a, cftricos, manzanos, caucho, aceite, palma, silvicultura, arroz de siembra directa, de siembra en agua y transplantado, trigo, cebada, avena, centeno, sorgo, mafz/mafz dulce, pastos, praderas, pastizales, tierras de barbecho, cesped, huertos de arboles y vides, cultivos acuaticos o en hileras, asf como en entornos sin cultivos, p. ej., manejo de la vegetacion industrial (IVM, por sus siglas en ingles) o servidumbre de paso. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones se utilizan para reprimir plantas lenosas, malas hierbas de hoja ancha y cespitosa, o juncias.

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para reprimir la vegetacion no deseable en el arroz. En ciertas realizaciones, la vegetacion no deseable es Brachiaria platyphilla (Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG), Echinochloa colonum (L.) LINK (arrocillo silvestre, ECHCO), Echinochloa oryzoides (Ard.) Fritsch (pasto de agua temprano, ECHOR), Echinochloa oryzicola (Vasinger) Vasinger (pasto de agua tardfo, ECHPH), Ischaemum rugosum Salisb. (paja rugosa, ISCRU), Leptochloa chinensis (L.) Nees (cola china, LEFCH), Leptochloa fascicularis (Lam.) Gris (cola americana, LEFFA), Leptochloa Panicoides (Presl.) Hitchc. (cola amazonica, LEFPA), Panicum dichotomiflorum (L.) Michx. (falso mafz, PANDI), Paspalum dilatatum Poir. (heno lenoso, PASDI), Cyperus difformis L. (juncia de agua, CYPDl), Cyperus esculentus L. (chufa, CYPES), Cyperus iria L. (juncia de los arrozales, CYPIR), Cyperus rotundus L. (juncia real, CYPRO), Eleocharis sp. (ELOSS), Fimbristilois miliacea (L.) Vahl (fimbristilois menor, FIMMI), Schoenoplectus juncoides Roxb. (espadana japonesa, SCPJU), Schoenoplectus maritimus L. (cirpo marino, SCPMA), Schoenoplectus mucronatus L. (junco de laguna, SCPMU), Aeschynomene sp., (jointvetch, AESSS), Alternantera philoxeroides (Mart.) Griseb. (lagunilla, ALRPH), Alisma plantago-aquatica L. (plantago de agua comun, ALSPA), Amaranto sp., (verdulagas y amarantos, AMASS), Ammannia coccinea Rottb. (amania, AMMCO), Eclipta Alba (L.) Hassk. (falsa margarita americana, ECLAL), Heterantera limosa (SW.) Willd./Vahl (cucharilla, HETLI), Heterantera reniformis R. & P. (buche de gallina, HETRE), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (dondiego de dfa trepador, IPOHE), Lindernia dubia (L.) Pennell (falsa pimpinela, LIDDU), Monochoria korsakowii Regel & Maack (monochoria, MOOKA), Monochoria vaginalis (Burm. F.) C. Presl ex Kuht, (monochoria, MOOVA), Murdannia nudiflora (L.) Brenan (cangrejillo, MUDNU), Polygonum pensilovanicum L. (polfgono de Pennsilovania, POLPY), Polygonum persicaria L. (polfgono pejiguera, POLPE), Polygonum hydropiperoides Michx. (polfgono tenue, POLHP), Rotala indica (Willd.) Koehne (rotala enana, ROTIN), Sagittaria sp., (punta de flecha, SAGSS), Sesbania exaltata (Raf.) Cory/Rydb. Ex Hill (canamo colorado, SEBEX), o Sphenoclea zeiloanica Gaertn. (correhuela de los caminos, SPDZE).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para reprimir la vegetacion no deseable en cereales. En ciertas realizaciones, la vegetacion no deseable es Alopecurus myosuroides Huds. (cola de zorra, ALOMY), Apera spica-venti (L.) Beauv. (pasto de invierno, APESV), Avena fatua L. (avena loca, AVEFA), Bromus tectorum L. (arabueyes BROTE), Lolium multiflorum Justicia. (vallico italiano, LOLMU), Phalaris minor Retz. (alfarm, PHAMI), Poa annua L. (pastito de invierno, POAAN), Setaria pumila (Poir.) Roemer & J.A. Schultes (almorejo, SETLU), Setaria viridis (L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Galium aparine L. (amor de hortelano, GALAP), Kochia scoparia (L.) Schrad. (Kochia, KCHSC), Lamium purpureum L. (ortiga muerta, LAMPU), Matricaria recutita L. (manzanilla silvestre, PARTIDO), Matricaria matricarioides (Less.) Porter (manzanilla suave, MATMT), Papaver rhoeas L. (amapola comun, PAPRH), Polygonum convolvulus L. (enredadera del trigo, POLCO), Salsola tragus L. (barrilla, SASKR), Stellaria media (L.) Vill. (pamplina comun, STEME), Veronica Persica Poir. (veronica, VERPE), Viola arvensis Murr. (pensamiento silvestre, VIOAR), o Viola tricolor L. (violeta silvestre, VIOTR).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para reprimir la vegetacion no deseable en el prado y el pasto. En ciertas realizaciones, la vegetacion no deseable es Ambrosia Artemisiifolia L. (ambrosia comun, AMBEL), Casia obtusifolia (casia falcada, CASOB), Centaurea maculosa auct. no lam. (centaurea moteada, CENMA), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Convolvulus arvensis L. (correhuela, CONAR), Euphorbia esula L. (lechetrezna frondosa, EPHES), Lactuca serriola L./Torn. (lechuga silvestre, LACSE), Plantago lanceolata L. (llanten menor, PLALA), Rumex obtusifolius L. (acedera, RUMOB), Sida spinosa L. (sida espinosa, SIDSP), Sinapis arvensis L. (mostaza silvestre, SINAR), Sonchus arvensis L. (cerraja, SONAR), Solidago sp. (vara de oro, SOOSS), Taraxacum officinale G.H. Weber ex Wiggers (diente de leon, TAROF), Trifolium repens L. (trebol blanco, TRFRE), o Urtica dioica L. (ortiga comun, URTDI).

En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria se utilizan para reprimir la vegetacion no deseable encontrada en cultivos en hileras. En ciertas realizaciones, la vegetacion no deseable es Alopecurus myosuroides Huds. (cola de zorra, ALOMY), Avena fatua L. (avena loca, AVEFA), Brachiaria platyphilola (Groseb.) Nash (pasto bandera, BRAPP), Digitaria sanguinalis (L.) Scop. (pata de gallina, DIGSA), Echinochloa crus-galli (L.) P. Beauv. (cerreig, ECHCG), Echinochloa colonum (L.) Enlace (arrocillo silvestre, ECHCO), Lolium multiflorum Lam. (vallico italiano, LOLMU), Panicum dichotomiflorum Michx. (falso mafz, PANDI), Panicum miliaceum L. (mijo comun, PANMI), Setaria faberi Herrm. (almorejo gigante, SETFA), Setaria viridis (L.) Beauv. (almorejo verde, SETVI), Sorgo halepense (L.) Pers. (canota, SORHA), Sorgo bicolor (L.) Moench ssp. Arundinaceum (sorgoe, SORVU), Cyperus esculentus L. (chufa, CYPES), Cyperus rotundus L. (juncia real, CYPRO), Abutilon teophrasti Medik (verbasco, ABUTH), Amaranto especies (verdulagas y amarantos, AMASS), Ambrosia Artemisiifolia L. (ambrosia comun, AMBEL), Ambrosia psilostachya D.C. (ambrosia occidental, AMBPS), Ambrosia trifida L. (ambrosia gigante, AMBTR), Asclepias syriaca L. (algodoncillo comun, ASCSY), Chenopodium album L. (cenizo, CHEAL), Cirsium arvense (L.) Scop. (cardo cundidor, CIRAR), Commelina benghalensis L. (comelina, COMBE), Datura Estramonio L. (estramonio, DATST), Daucus carota L. (zanahoria silvestre, DAUCA), Euphorbia heterophilola L. (flor de Pascua silvestre, EPHHL), Erigeron bonariensis L. (rama negra, ERIBO), Erigeron canadensis L. (erigeron canadiense, ERICA), Heliantus annuus L. (girasol comun, HELAN), Jacquemontia tamnifolia (L.) Griseb. (dondiego de flores pequenas, IAQTA), Ipomoea hederacea (L.) Jacq. (dondiego de dfa trepador, IPOHE), Ipomoea lacunosa L. (dondiego de dfa blanco, IPOLA), Lactuca serriola L./Torn. (lechuga silvestre, LACSE), Portulaca oleracea L. (verdulaga, POROL), Sida spinosa L. (sida espinosa, SIDSP), Sinapis arvensis L. (mostaza silvestre, SINAR), Solanum ptychantum Dunal (belladona oriental, SOLPT), o Xantium strumarium L. (cadillo comun, XANST).

En algunas realizaciones, las tasas de aplicacion de aproximadamente 1 a aproximadamente 4.000 gramos/hectarea (g/ha) se emplean en operaciones despues del brote. En algunas realizaciones, se emplean tasas de aproximadamente 1 a aproximadamente 4.000 g/ha en operaciones antes del brote.

En algunas realizaciones, los compuestos, composiciones y metodos proporcionados en la presente memoria se utilizan junto con uno o mas herbicidas diferentes para reprimir una variedad mas amplia de vegetacion no deseable. Cuando se utilizan junto con otros herbicidas, los compuestos actualmente reivindicados pueden formularse con el otro herbicida o herbicidas, mezclarse en el tanque con el otro herbicida o herbicidas o aplicarse secuencialmente con el otro herbicida o herbicidas. Algunos de los herbicidas que se pueden emplear junto con los compuestos de la presente descripcion incluyen: 4-CPA, 4-CPB, 4-CPP, 2,4-D, sal de colina 2,4-D, esteres y aminas de 2,4-D, 2,4-DB, 3,4-DA, 3,4-DB, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 3,4-DP, 2,3,6-TBA, 2,4,5-T, 2,4,5-TB, acetoclor, acifluorfen, aclonifen, acrolema, alaclor, allidoclor, aloxidim, alcohol alflico, alorac, ametridiona, ametrin, amibuzin, amicarbazona, amidosulfuron, aminociclopiraclor, aminopiralid, amiprofos-metilo, amitrol, sulfamato de amonio, anilofos, anisuron, asulam, atraton, atrazina, azafenidina, azimsulfuron, aziprotrina, barban, BCPC, beflubutamid, benazolin, bencarbazona, benfluralin, benfuresato, bensukfuron-metilo, bensulida, bentiocarb, bentazon-sodio, benzadox, benzfendizona, benzipram, benzobiciclon, benzofenap, benzofluor, benzoilprop, benztiazuron, biciclopirona, bifenox, bilanafos, bispiribac-sodio, borax, bromacilo, bromobonilo, bromobutida, bromofenoxima, bromoxinil, brompirazon, butaclor, butafenacilo, butamifos, butenaclor, butidazol, butiuron, butralin, butroxidim, buturon, butilato, acido cacodflico, cafenstrole, clorato calcico ,calcio cianamida, cambendiclor, carbasulam, carbetamida, carboxazola, clorprocarb, carfentrazona-etilo, CDEA, CEPC, clometoxifen, cloramben, cloranocril, clorazifop, clorazina, clorbromuron, clorbufam, cloreturon, clorfenac, clorfenprop, clorflurazol, clorflurenol, cloridazon, clorimuron, clornitrofen, cloropon, clorotoluron, cloroxuron, cloroxinil, clorprofam, clorsulfuron, clortal, clortiamid, cinidon-etilo, cinmetilin, cinosulfuron, cisanilida, cletodim, cliodinato, clodinafop-propargilo, clofop, clomazona, clomeprop, cloprop, cloproxidim, clopiralid, cloransulam-metilo, CMA, sulfato de cobre, CPMF, CPPC, credazina, cresol, cumiluron, cianatrin, cianazina, cicloato, ciclosulfamuron, cicloxidim, cicluron, cihalofop-butilo, ciperquat, ciprazina, ciprazol, cipromid, daimuron, dalapon, dazomet, delaclor, desmedifam, desmetrin, di-alato, dicamba, diclobenil, dicloralurea, diclormato, diclorprop, diclorprop-P, diclofop, diclosulam, dietamquat, dietatil, difenopenteno, difenoxuron, difenzoquat, diflufenican, diflufenzopir, dimefuron, dimepiperato, dimetaclor, dimetametrin, dimetenamida, dimetenamida-P, dimexano, dimidazon, dinitramina, dinofenato, dinoprop, dinosam, dinoseb, dinoterb, difenamid, dipropetrin, diquat, disul, ditiopir, diuron, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, eglinazina, endotal, epronaz, EPTC, erbon, esprocarb, etalfluralin, etbenzamida, etametsulfuron, etidimuron, etiolato, etobenzamid, etobenzamid, etofumesato, etoxifeno, etoxisulfuron, etinofen, etnipromid, etobenzanid, EXD, fenasulam, fenoprop, fenoxaprop, fenoxaprop-P-etilo, fenozaprop-P-etilo isoxadifen-etilo, fenoxasulfona, fenteracol, fentiaprop, fentrazamida, fenuron, sufato ferrico, flamprop, framprop-M, flazasulfuron, florasulam, fluazifop, fluazifop-P-butilo, fluazolato, flucarbazona, flucetosulfuron, flucloralin, flufenacet, flufenican, flufenpir-etilo, flumetsulam, flumezin, flumiclorac-pentilo, flumioxazin, flumipropin, fluometuron, fluorodifen, fluoroglicofen, fluoromidina, fluoronitrofen, fluotiuron, flupoxam, flupropacil, flupropanato, flupirsulfuron, fluridona, flurocloridona, fluroxipir, flurtamone, flutiacet, fomesafen, foramsulfuron, fosamina, furiloxifen, glufosinato, glufosinato-amonio, glifosato, halosafen, halosulfuron-metilo, haloxidina, haloxifop-metilo, haloxifop-P-metilo, halauxifen-metilo, hexacloroacetona, hexaflurato, hexazinona, imazametabenz, imazamox, imazapic, imazapir, imazaquin, imazetapir, imazosulfuron, indanofan, indaziflam, yodobonil, iodometano, iodosulfuron, iofensulfuron, ioxinil, ipazina, ipfencarbazona, iprimidam, isocarbamid, isocil, isometiozin, isonoruron, isopolinato, isopropalin, isoproturon, isouron, isoxaben, isoxaclortol, isoxaflutol, isoxapirifop, karbutilato, ketospiradox, lactofen, lenacilo, linuron, esteres y aminas de MAA, MAMA, MCPA, MCPA-tioetilo, MCPB, mecoprop, mecoprop-P, medinoterb, mefenacet, mefluidida, mesoprazina, mesosulfuron, mesotriona, metam, metamifop, metamitron, metazaclor, metazosulfuron, metflurazon, metabenztiazuron, metapropalin, metazol, metiobencarb, metiozolin, metiuron, metometon, metoprotrina, bromida de metilo, isotiocianato de metilo, metildimron, metobenzuron, metobromuron, metolaclor, metosulam, metoxuron, metribuzina, metsulfuron, molinato, monalida, monisouron, acido monocloroacetico, monolinuron, monuron, morfamquat, MSMA, naproanilida, napropamida, napropamida-M, naptalam, neburon, nicosulfuron, nipiraclofen, nitralin, nitrofen, nitrofluorfen, norflurazon, noruron, OCH, orbencarb, orfo-diclorobenceno, ortosulfamuron, orizalina, oxadiargilo, oxadiazon, oxapirazon, oxasulfuron, oxaziclomefona, oxifluorfen, paraflufen-etilo, parafluron, paraquat, pebulato, acido pelargonico, pendimetalin, penoxsulam, pentaclorofenol, pentanoclor, pentoxazona, perfluidona, petoxamida, fenisofam, fenmedifam, fenmedifm-etilo, fenobenzuron, acetato fenilmercurio, picloram, picolinafen, pinoxaden, piperofos, arsenito potasico, azida de potasio, cianato potasico, pretilaclor, primisulfuron-metilo, prociazina, prodiamina, profluazol, profluralin, profoxidim, proglinazina, prohexadiona-calcio, prometon, prometrin, propaclor, propanil, propaquizafop, propazina, profam, propisoclor, propoxicarbazona, propirisulfuron, propizamida, prosulfalin, prosulfocarb, prosulfuron, proxan, prinaclor, pidanon, piraclonil, piraflufen, pirasulfotol, pirazogil, pirazolinato, pirazosulfuron-etilo, pirazoxifen, piribenzoxim, piributicarb, piriclor, piridafol, piridato, piriftalida, piriminobac, pirimisulfan, piritiobac-metilo, piroxasulfona, piroxsulam, quinclorac, quinmerac, quinoclamina, quinonamida, quizalofop, quizalofop-P-etilo, rodetanil, rimsulfuron, saflufenacil, S-metolaclor, sebutilazina, secbumeton, setoxidim, siduron, simazina, simeton, simetrin, SMA, arsenito de sodio, azida de sodio, clorato de sodio, sulcotriona, sulfalato, sulfentrazona, sulfometuron, sulfosato, sulfosulfuron, acido sulfurico, sulglicapin, swep, TCA, tebutam, tebutiuron, tefuriltriona, tembotriona, tepraloxidim, terbacil, terbucarb, terbuclor, terbumeton, terbutilazina, terbutrina, tetrafluron, tenilclor, tiazafluron, tiazopir, tiadizimina, tidiazuron, tiencarbazona-metilo, tifensulfuron, tiobencarb, tiocarbazil, tioclorim, topramezona, tralkoxidim, triafamona, tri-alato, triasulfuron, triaziflam, tribenuron, tricamba, esteres y aminas de triclopir, tridifano, trietazina, trifloxisulfuron, trifluralin, triflusulfuron, trifop, trifopsima, trihidroxitriazina, trimeturon, tripropindan, tritac, tritosulfuron, vernolato y xilaclor.

Los compuestos y composiciones de la presente descripcion se pueden emplear generalmente en combinacion con agentes protectores de herbicidas conocidos, tales como benoxacor, bentiocarb, brassinolida, cloquintocet (p. ej., mexilo), ciometrinil, daimuron, diclormid, diciclonon, dimepiperato, disulfoton, fenclorazol-etilo, fenclorim, flurazol, fluxofenim, furilazol, protemas harpin, isoxadifen-etilo, mefenpir-dietilo, MG 191, MON 4660, anhfdrido naftalico (NA), oxabetrinil, R29148 y amidas de acido W-fenilsulfonilbenzoico, para mejorar su selectividad.

Los compuestos, composiciones y metodos descritos en la presente memoria se utilizaran para reprimir la vegetacion no deseable en cultivos tolerantes al glifosato, tolerantes al glufosinato, tolerantes a dicamba, tolerantes fenoxi auxina, tolerantes piridiloxi auxina, tolerantes ariloxifenoxipropionato, tolerantes a inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), tolerantes a la imidazolinona, tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), tolerantes a inhibidores 4-hidroxifenil-piruvato dioxigenasa (HPPD), tolerantes a inhibidores protoporfirinogeno oxidasa (PPO), tolerantes a triazina, y tolerantes bromoxinil (tales como, pero no limitados a, soja, algodon, canola/colza oleaginosa, arroz, cereales, mafz, cesped, etc), por ejemplo, junto con glifosato, glufosinato, dicamba, fenoxi auxinas, piridiloxi auxinas, ariloxifenoxipropionatos, inhibidores de ACCasa, imidazolinonas, inhibidores de ALS, inhibidores de HPPD, inhibidores de PPO, triazinas y bromoxinil. Las composiciones y los metodos se pueden utilizar para reprimir la vegetacion no deseable en cultivos que poseen rasgos multiples o acumulados que confieren tolerancia a multiples compuestos qrnmicos y/o inhibidores de multiples modos de accion.

Los compuestos y composiciones proporcionados en la presente memoria tambien se pueden emplear para reprimir malas hierbas resistentes o tolerantes a herbicidas. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos resistentes o tolerantes a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS), inhibidores del fotosistema II, inhibidores de acetil CoA carboxilasa (ACCasa), auxinas sinteticas, inhibidores del fotosistema I, inhibidores de 5-enolpiruvilshikitato-3-fosfato (EPSP) sintasa, inhibidores del ensamblaje de microtubulos, inhibidores de la smtesis de lfpidos, inhibidores de protoporfirinogeno oxidasa (PPO), inhibidores de la biosmtesis de carotenoides, inhibidores de los acidos grasos de cadena muy larga (VLCFA), inhibidores de fitoeno desaturasa (PDS), inhibidores de glutamina sintetasa, inhibidores de 4-hidroxifenil-piruvato-dioxigenasa (HPPD), inhibidores de la mitosis, inhibidores de la biosmtesis de la celulosa, herbicidas con multiples modos de accion tales como quinclorac y herbicidas no clasificados tales como los acidos arilaminopropionicos, difenzoquat, endotal y organoarsenicos. Las malas hierbas resistentes o tolerantes ilustrativas incluyen, pero no se limitan a, biotipos con resistencia o tolerancia a multiples herbicidas, multiples clases de compuestos qrnmicos y multiples modos de accion de herbicidas.

Las realizaciones descritas y los siguientes ejemplos son para fines ilustrativos.

Síntesis de precursores

Ejemplo 1: Preparacion de 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal A)

Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 2: Preparation de 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal B)

Preparado como se describe en Fields et al., Tetrahedron Letters 2010, 51,79-81.

Ejemplo 3: Preparacion de 2,6-dicloro-5-metoxi-4-vinil-pirimidina

Se anadio gota a gota bromuro de vinil magnesio 1 molar (M) en disolvente de tetrahidrofurano (124 g, 0,94 moles) durante una hora (h) a temperatura ambiente, a una solution de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidina disponible en el mercado (100 gramos (g), 0,55 moles (mol) en tetrahidrofurano seco. La mezcla se agito a continuation durante 4 h a temperatura ambiente. El exceso de reactivo de Grignard se sofoco mediante la adicion de acetona (200 mililitros (mL)) mientras que la temperatura de la mezcla se mantuvo a una temperatura por debajo de 20°C. Despues de eso, se anadio 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ; 151 g, 0,67 moles) de una vezy se agito durante la noche. Precipito un solido de color amarillo. El solido se filtro y se lavo con acetato de etilo (500 mL). El producto filtrado se concentro a presion reducida y el compuesto bruto resultante se diluyo con acetato de etilo (2 litros (L)). El semisolido oscuro no disuelto resultante se separo por filtration utilizando acetato de etilo. Se concentro adicionalmente a presion reducida para proporcionar un compuesto bruto, que se purifico por cromatograffa en columna. El compuesto se hizo eluir con una mezcla de acetato de etilo en hexanos del 5% al 10% para proporcionar el compuesto del titulo (70 g, 60%): pf 60-61°C; RMN H1 (CDCls) 53,99 (s, 3H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H).

Ejemplo 4: Preparacion de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carbaldehfdo

Se enfrio a -78°C una solucion de 2,6-dicloro-5-metoxi-4-vinil pirimidina (50 g, 0,24 moles) en diclorometano:metanol (4:1,2 L). Se burbujeo gas ozono durante 5 h. La reaction se sofoco con sulfuro de dimetilo (50 mL). La mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente y se concentro a presion reducida a 40°C para proporcionar el compuesto del titulo (50,5 g, 100%) que se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional.

Ejemplo 5: Preparacion de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo

Se prepare una solucion de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carbalde^do (50 g, 0,24 moles) en metanol (1 L) y agua (60 mL). A la solucion se le anadio bicarbonato de sodio (400 g). Se anadio gota a gota una solucion 2 M de bromo (192 g, 1,2 moles) en metanol/agua (600 mL, 9:1) a la solucion de pirimidina durante 45 minutos (min) a 0°C mientras se agitaba la mezcla. La agitation se continuo a la misma temperatura durante 1 h. Mas tarde, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Mientras se agitaba, la mezcla de reaction se vertio posteriormente en una mezcla de hielo triturado (2 L), bisulfito de sodio (50 g) y cloruro de sodio (200 g). El producto se extrajo con acetato de etilo (1 L x 2) y la capa organica combinada se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. La evaporation del disolvente a presion reducida produjo un material espeso, que se solidifico tras un reposo prolongado para proporcionarel compuesto del fitulo (50,8 g, 87%): ESIm S m/z 238 ([M H]+).

Ejemplo 6 : Preparation de 6-amino-2-cloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal C)

Se prepare una solucion de 2,6-dicloro-5-metoxi-pirimidino-4-carboxilato de metilo (25 g, 0,1 moles) y dimetilsulfoxido (DMSO). A esta solucion se le anadio, una solucion de amomaco (2 equivalentes (equiv.)) a 0-5°C en DMSO. Esta mezcla se agito a la misma temperatura de 0-5°C durante 10 a 15 min. Mas tarde, la mezcla se diluyo con acetato de etilo y el solido resultante se retiro por filtration. El filtrado de acetato de etilo se lavo con una solucion de salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. Tras la concentration, se obtuvo el producto bruto. El producto bruto se agito en una cantidad minima de acetato de etilo y se filtro para obtener el compuesto puro. Se obtuvo compuesto puro adicional a partir del filtrado que, despues de la concentracion, se purifico por cromatografia instantanea. Esto proporciono el compuesto del fitulo (11 g, 50%): pf 158°C; RMN H1 (DMSO-cf6) 53,71 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,65 (s ancho, 1H), 8,01 (s ancho, 1H).

Ejemplo 7: Preparacion de 4-amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo

Se disolvio 4-amino-3,6-dicloropicolinato de metilo (10,0 g, 45,2 mmoles), acido peryodico (3,93 g, 17,2 milimoles (mmoles)) y yodo (11,44 g, 45,1 mmoles) en metanol (30 mL) y se agito a reflujo a 60°C durante 27 h. La mezcla de reaccion se concentre, se diluyo con eter dietflico y se lavo dos veces con bisulfito sodico acuoso saturado. Las capas acuosas se extrajeron una vez con eter dietflico y las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto se concentre y se purifico por cromatografia instantanea (gel de sflice; acetato de etilo/hexanos 0-50%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo palido (12,44 g, 79%):pf 130,0-131,5°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 5,56 (s, 2H), 3,97 (s, 3H); RMN C13 (101 MHz, CDCls) 5 163,80, 153,00, 152,75, 145,63, 112,12, 83,91, 53,21; EIMS m/z 346.

Ejemplo 8 : Preparacion de 4-amino-3,6-dicloro-5-metilpicolinato de metilo (Compuesto principal D)

Se irradio en un microondas Biotage™ Initiator a 120°C durante 30 min, una mezcla de 4-amino-3,6-dicloro-5-yodopicolinato de metilo (8,1 g, 23,4 mmoles), tetrametilestannano (8,35 g, 46,7 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (2,5 g, 3,5 mmoles) en 1,2-dicloroetano (40 mL), con control de la temperatura con un sensor de infrarrojo externo (IR) desde el lateral. La mezcla de reaction se cargo directamente en un cartucho de gel de sflice y se purifico por cromatografia instantanea (gel de sflice; acetato de etilo/hexanos 0-50%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color naranja (4,53 g, 83%):pf 133-136°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 4,92 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); RMN C13 (101 MHz, CDCls) 5 164,34, 150,24, 148,69, 143,94, 117,01, 114,60, 53,02, 14,40; ESIMS m/z 236 ([M H]+), 234 ([M-H]-).

Ejemplo 9: Preparation de 6-amino-2,5-dicloropirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal E)

Preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2007082076 A1.

Ejemplo 10: Preparacion de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-metoxipicolinato de metilo (Compuesto principal F)

Preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1.

Ejemplo 11: Preparacion de 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-vinilpicolinato de metilo (Compuesto principal G)

Se suspendieron en dicloroetano (71,1 mL), 4-amino-6-cloro-5-fluoro-3-yodopicolinato de metilo (7,05 g, 21,33 mmoles, preparado como se describe en Epp et al., documento WO 2013003740 A1) y vinil tri-n-butil estano (7,52 mL, 25,6 mmoles) y la mezcla se desgasifico con argon durante 10 min. Despues se anadio cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (1,497 g, 2,133 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a 70°C durante la noche (solution de color naranja claro). La reaccion se controlo por cromatografia de gases-espectrometria de masas (GC-MS). Despues de 20 h, la mezcla de reaccion se concentro, se adsorbio en Celite® y se purifico por cromatografia en columna (gel de sflice (SiO2); gradiente de hexanos/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color pardo claro (3,23 g, 65,7%):pf 99-100°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 56,87 (dd, J =18,1, 11,6 Hz, 1H), 5,72 (dd, J =11,5, 1,3 Hz, 1H), 5,52 (dd, J =18,2, 1,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,91 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5 -138,79 (s); EIMS m/z 230.

Ejemplo 12: Preparacion de 4-amino-3,5,6-tricloropicolinato de metilo (Compuesto principal H)

Preparado como se describe en Finkelstein et al., documento WO 2006062979 A1.

Ejemplo 13: Preparacion de 4-amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto principal I)

Preparado como se describe en Arndt et al., documento US 20120190857 A1.

Ejemplo 14: Preparation de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (Compuesto principal J)

Se combinaron en dioxano seco (6 mL), 4-amino-6-bromo-3-cloro-5-fluoropicolinato de metilo (500 miligramos (mg), 1,8 mmoles), 1,1,1,2,2,2-hexametildistannano (580 mg, 1,8 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (120 mg, 0,18 mmoles), se rociaron con una corriente de nitrogeno durante 10 min y a continuation se calentaron a 80°C durante 2 h. La mezcla enfriada se agito con acetato de etilo (25 mL) y NaCl saturado (25 mL) durante 15 min. La fase organica se separo, se filtro a traves de tierra de diatomeas, se seco (Na2SO4) y se evaporo. El residuo se recogio en acetato de etilo (4 mL), se agito y se trato en porciones con hexanos (15 mL). La solution blanca lechosa se decanto de cualquier solido producido, se filtro a traves de lana de vidrio y se evaporo para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanquecino (660 mg, 100%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 54,63 (d, J = 29,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 0,39 (s, 9H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5 -130,28; EIMS m/z 366.

Ejemplo 15: Preparacion de 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)-picolinato de metilo (Compuesto principal K)

Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2003011853 A1.

Ejemplo 16: Preparacion de 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (Compuesto principal L)

Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 17: Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal M)

Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2007082098 A2.

Ejemplo 18: Preparation de 4-acetamido-3-cloro-6-yodopicolinato de metilo (Compuesto principal N)

Preparado como se describe en Balko et al., documento WO 2007082098 A2.

Ejemplo 19: Preparacion de 4-amino-6-bromo-3,5-difluoropicolinato de metilo (Compuesto principal O)

Preparado como se describe en Fields et al., documento WO 2001051468 A1.

Ejemplo 20: Preparacion de 6-amino-2-cloro-5-vinilpirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto principal P)

Preparado como se describe en Epp et al., documento US 20090088322.

Ejemplo 22: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorobenceno

Se anadio 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzalde^do (0,750 g, 3,16 mmoles) y dicloroetano (16 mL) a un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra agitadora. La reaction se coloco bajo nitrogeno atmosferico (N2) y se anadio Deoxo-Fluor (2,33 mL, 12,6 mmoles). El matraz se coloco en un bloque de calentamiento y se calento a 80°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio en 1 normal (N) de bicarbonato de sodio (NaHCO3) y se extrajo con diclorometano (3x 75 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (sflice; acetato de etilo en hexano al 0-30%) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un liquido de color claro (0,660 g, 81%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 57,77 (dd, J = 8,9, 7,6 Hz, 1H), 7,62 -7,71 (m, 1H), 7,29 (t, J = 51,8 Hz, 1H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-da) 5-113,87 (d, J = 17,3 Hz), -115,21 (t, J = 16,5 Hz); EIMS m/z 260.

Ejemplo 23: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)benceno

Se agrego (6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metanol (0,750 g, 3,13 mmoles), dicloroetano (16 mL) y Deoxo-Fluor (1,16 mL, 6,26 mmoles) a un matraz de fondo redondo de 50 mL equipado con una barra de agitation. El matraz se tapo y se coloco en un bloque de calentamiento y se calento a 80°C durante 18 h. La mezcla de reaction se vertio en NaHCO31 M y se extrajo con diclorometano (3x 75 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (sflice; acetato de etilo en hexano al 0-30%) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un flquido de color claro (0,509 g, 67%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 57,73 - 7,54 (m, 2H), 5,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5 -114,12 (d, J = 3,6 Hz), -209,52 (d, J = 3,2 Hz); EIMS m/z 241.

Ejemplo 24: Preparation de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se agrego 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno (7,24 g, 30,2 mmoles), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (11,5 g, 45,4 mmoles), acetato de potasio (5,93 g, 60,5 mmoles) y dioxano (120 mL) a un matraz de fondo redondo de 200 mL equipado con una barra de agitation. La mezcla de reaccion se rocio con gas N2 durante 10 min. A continuation se anadio DppfPdCl2 (1,11 g, 1,51 mmoles) en forma de un solido. El matraz se coloco bajo N2 atmosferico y se calento a una temperatura interna de 80°C durante 18 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se vertio en solution salina y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (sflice; acetato de etilo en hexano al 0-40%) para proporcionar el compuesto del fitulo como un flquido incoloro claro: RMN H1 (400 MHz, D M S O d) 57,41 - 7,27 (m, 2H), 3,83 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,30 (s, 12H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5 -134,50; EIMS m/z 286.

Las siguientes moleculas se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 24:

2-(4-Cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 24 con 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)benceno (0,387 g, 1,60 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color amarillo (0,240 g, 52%): RMN H1 (400 MHz, D M S O d) 57,68 (ddd, J = 8,0, 7,0, 2,3 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 12H); RMN F19 (376 MHz, D M S O d) 5-120,36 (d, J = 3,9 Hz), -203,92 (d, J = 4,1 Hz); EIMS m/z 288.

3-Cloro-2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 24 con 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehido (7,50 g, 31,6 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color amarillo (6,28 g, 70%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 510,15 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 7,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,21 (s, 12H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-d6) 5-123,48; EIMS m/z 285.

Ejemplo 25: Preparacion de 2-bromo-4-cloro-3,6-difluoroanilina

Se disolvio en acetonitrilo (122 mL) 4-cloro-2,5-difluoroanilina (4,00 g, 24,46 mmoles) y se anadio 1-bromopirrolidina-2,5-diona (4,57 g, 25,7 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente, despues se concentro al vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo y una solucion acuosa de sulfotioato de sodio (3,87 g, 24,46 mmoles). La fase organica se concentro en gel de sflice y el producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir en primer lugar con hexanos y en segundo lugar con acetato de etilo en hexanos al 2-10%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color naranja claro (5,13 g, 84%): pf 72-74°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,06 (dd, J = 10,2, 6,4 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5 -112,07, -112,10, -134,87, -134,90; EIMS m/z 242,9.

Ejemplo 26: Preparacion de 4-cloro-3,6-difluoro-2-metilanilina

Se combinaron en 1,2-dicloroetano (16,50 mL), 2-Bromo-4-cloro-3,6-difluoroanilina (2,000 g, 8,25 mmoles), tetrametilestannano (7,38 g, 41,2 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,579 g, 0,825 mmoles) y se calentaron a 130°C durante 1 h en un reactor de microondas. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vado y se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir en primer lugar con hexanos y en segundo lugar con acetato de etilo en hexanos al 2 - 10%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un aceite de color claro (1,13 g, 74,8%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 56,92 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,12 (d, J = 2,0 Hz, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5-124,06, -124,10, -138,64, -138,68; EIMS m/z 177.

Ejemplo 27: Preparacion de 1-cloro-2,5-difluoro-4-yodo-3-metilbenceno

Se disolvio en acetonitrilo (10 mL) y diclorometano (20 mL) 4-cloro-3,6-difluoro-2-metilanilina (1,0 g, 5,63 mmoles) y se enfrio a 0°C. Se anadio tetrafluoroborato de nitrosilo (0,658 g, 5,63 mmoles) en una sola porcion, y la mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos a 0°C. Se anadio yoduro de sodio (4,2 g, 28,2 mmoles) disuelto en una cantidad minima de agua y se retiro el bano de hielo. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se diluyo con diclorometano (25 mL) y se lavo con una solucion al 5% de tiosulfato de sodio (25 mL). La fase organica se concentro y se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con hexanos) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un aceite de color rosa (1,2 g, 66,5%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 57,04 (m, 1H), 2,44 (m, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCfe) 5 -93,66, -93,70, -117,55, -117,59; EIMS m/z 288. Ejemplo 28: Preparacion de 1-bromo-3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)benceno

Se anadio n-butillitio (3,62 mL, 9,05 mmoles) a una solucion agitada de bis(isopropil)amina (1,383 mL, 9,87 mmoles) en THF (27,4 mL) a -78°C. La solucion resultante de color amarillo palido se agito a -78°C durante 15 min, se calento a 0°C durante 15 min, despues se volvio a enfriar a -78°C durante 15 min. A continuacion se anadio 4-bromo-2-fluoro-I-(trifluorometil)benceno (2 g, 8,23 mmoles) y la solucion resultante se agito a -78°C durante 2 h. A continuacion se anadio yodometano (0,512 mL, 8,22 ^moles). La solucion se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente (rt) y se agito durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acido clorddrico (HCl) 0,1 M y se extrajo con diclorometano. Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vado. El residuo bruto de color pardo se purifico por cromatografia instantanea sobre sflice (acetato de etilo (EtOAc)/hexanos al 5-30%) para producir el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color claro (1,7 g, 80%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,57 - 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 2,41 (dd, J = 10,0, 8,3 Hz, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5-61,2, - 105,7, -108,1; IR (peKcula delgada) 2177, 1319 cm-1.

Ejemplo 29: Preparacion de 2-(3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se anadio gota a gota 1-Bromo-3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)benceno (1,5 g, 5,84 mmoles) a una solucion de n-butillitio (2,57 mL, 6,43 mmoles) en THF (14,59 mL) que se enfrio a -78°C bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se agito a -70-75°C durante 10 min, despues se anadio gota a gota 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,310 mL, 6,42 mmoles), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Despues, la mezcla de reaccion se dejo calentar a 0°C. Se anadio agua y la mezcla resultante se extrajo con eter dietflico (Et2O). La fase acuosa se acidifico cuidadosamente con HCl 2 M y se extrajo con Et2O. La fase organica se seco y se concentro para proporcionar el compuesto del titulo (0,8 g, 45%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 57,72 - 7,55 (m, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,43 -2,24 (m, 3H), 1,37 (s, 12H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5-61,4, -104,3; IR (pelicula delgada) 2981, 1622 cm-1.

Ejemplo 30: Preparacion de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina

Se anadio a una solucion agitada de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (890 mg, 3,9 mmoles, 1,0 equiv.) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78°C, una solucion 2,5 M de n-butillitio (1,9 mL, 4,7 mmoles, 1,2 equiv.). La solucion resultante de color naranja se agito a -78°C durante 2 h. Se anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,1 mL, 5,9 mmoles, 1,5 equiv.) y la solucion de color pardo claro se dejo calentar lentamente a 23°C, permitiendo que el bano de hielo seco/acetona se fundiera y se agito durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con HCl 0,1 M (150 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un semisolido de color tostado (1,0 g, rendimiento bruto del 91%): RMN H1 (300 MHz, CDCh) 59,04 (s ancho, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8 , 1 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H).

Ejemplo 31: Preparacion de 6-cloro-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

Se anadio a una solucion agitada de diisopropilamina (1,4 mL, 9,9 mmoles, 1,3 equiv.) en tetrahidrofurano (11 mL) a -78°C, una solucion 2,5 M de n-butillitio (3,6 mL, 9,1 mmoles, 1,2 equiv.). La solucion resultante de color amarillo palido se agito a -78°C durante 15 min, se calento a 0°C y se agito durante 15 min, y despues se enfrio de nuevo a -78°C y se agito durante 15 min. Se anadio a traves de una canula a -78°C, una solucion de 2-cloro-6-fluoropiridina (1,0 g, 7,6 mmoles, 1,0 equiv.), en tetrahidrofurano (9 mL). La mezcla resultante de color amarillo palido se agito a -78°C durante 2 h. Se anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,3 mL, 11 mmoles, 1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se dejo calentar lentamente a 23°C, permitiendo que el bano de hielo seco/acetona se fundiera, y se agito durante 20 h. La mezcla de reaccion se diluyo con hidroxido de sodio 2 M (150 mL) y se lavo con Et2O (3 x 50 mL). La capa acuosa se ajusto a pH 2, utilizando HCl concentrado, y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un aceite incoloro (1,9 g, rendimiento bruto del 95%): RMN H1 (300 MHz, CDCI3) 58,11 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 1,36 (s, 12H).

El siguiente compuesto se fabrico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 31:

2-Fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina

RMN H1 (300 MHz, CDCls) 58,36 (t, J = 7,5, 1H), 7,57 (dd, J = 8 , 2 Hz, 1H), 1,37 (s, 12H).

Ejemplo 32: Preparation de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina

Se anadio secuencialmente Deoxofluor® (1,7 mL, 9,1 mmoles, 1,7 equiv.) y etanol (63 ^L, 1,1 mmoles, 0,20 equiv.) a una solution agitada de 5-bromopicolinaldehido (1,0 g, 5,4 mmoles, 1,0 equiv.) en diclorometano (5,4 mL) a 0°C. La solucion resultante de color naranja se dejo calentar lentamente a 23°C y se agito durante 18 h. La mezcla de reaccion de color pardo oscuro se detuvo con una solucion saturada de bicarbonato de sodio (6 mL) y se agito a 23°C durante 1 h. La mezcla de reaction se diluyo con agua (100 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 M (1 x 150 mL) y se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron mediante evaporation rotatoria para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un semisolido de color pardo (400 mg, 36%): IR (pelicula delgada) 3051 (m), 2925 (s), 2853 (m), 1641 (w ) cm-1; RMN H1 (300 MHz, CDCls) 58,72 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8 , 2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55 Hz, 1H).

Ejemplo 33: Preparacion de 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

Se anadio secuencialmente dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio(II) (42 mg, 0,058 mmoles, 0,03 equiv.), acetato de potasio (570 mg, 5,8 mmoles, 3,0 equiv.), y ester de diboro bis(pinacol) (490 mg, 1,9 mmoles, 1,0 equiv.) a una solucion agitada de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (400 mg, 1,9 mmoles, 1,0 equiv.) en N,N-dimetilformamida (4,8 mL) a 23°C. La mezcla resultante de color pardo oscuro se sello bajo nitrogeno, se calento a 80°C y se agito durante 24 h. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (400 mL) y se extrajo con Et2O (4 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un semisolido de color pardo (500 mg, rendimiento bruto de 99%): IR (pelicula pura) 2996 (s), 2935 (w), 1668 (w), 1600 (m) cm-1; RMN H1 (300 MHz, CDCh) 58,96 (s ancho, 1H), 8,21 (dd, J = 8 , 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 55 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). El siguiente compuesto se fabrico de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 33:

2-(4-bromo-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 5 7,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8 , 1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,30 (s, 12H).

Ejemplo 34: Preparation de 6-bromo-3-cloro-2-fluorofenol

Se anadio diisopropilamina (5,02 mL, 35,8 mmoles) seguido de n-butillitio (11,94 mL, 29,8 mmoles) a un matraz de 200 mL cargado con THF (40 mL) y enfriado en un bano de acetona con hielo seco. El matraz de reaction se calento a 0°C y despues se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona. Se anadio 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (5,0 g, 23,87 mmoles) en una portion. Despues de 60 min a -78°C, se anadio borato de trimetilo (10,65 mL, 95 mmoles), se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a -78°C y se anadio acido acetico (5,47 mL, 95 mmoles) y peroxido de hidrogeno (9,75 mL, 95 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo calentar nuevamente a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con NaOH 2 N (100 mL) y se lavo con Et2O (100 mL). La capa acuosa se neutralizo con HCl 2 N y se lavo con Et2O (100 mL x 3). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. La solution se concentro en 5 g de Celite® utilizando EtOAc como disolvente. El Celite® impregnado se cargo en una columna de gel de sflice y se purifico por cromatografia instantanea utilizando EtOAc:hexanos al 0­ 30% para producir 6-bromo-3-cloro-2-fluorofenol en forma de un aceite de color pardo claro (608 mg, 11%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 56,96 (dd, J = 8 ,8 , 7,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5 -132,58; ESIMS m/z 226 ([M H] 1).

Ejemplo 35: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno

Se anadio 6-bromo-3-cloro-2-fluorofenol (1,0 g, 4,44 mmoles) y carbonato de potasio (0,920 g, 6,65 mmoles) a un matraz de 100 mL cargado con acetona (20 mL). Esta suspension se agito durante 30 min a rt. A continuation, se anadio yodometano (0,414 mL, 6,65 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito en un bloque de calentamiento que se precalento a 65°C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). La capa acuosa se lavo con EtOAc (100 mL x 3). Los extractos organicos combinados se lavaron con una solucion saturada de NaCl (100 mL) y se secaron sobre MgSO4. Despues de la filtration, los extractos organicos se concentraron para proporcionar 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metoxibenceno (800 mg, 75%) como un Kquido de color pardo oscuro que se utilizo sin purification adicional: RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 53,90 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 7,24 -7 ,36 (m, 1H), 7,49 (dt, J = 9,1, 2,0 Hz, 1H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-128,75; ESIMS m/z 240 ([M H] 1).

Ejemplo 36: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metilbenceno

Se anadio diisopropilamina (7,49 mL, 52,5 mmoles) a un matraz de 500 mL cargado con THF (100 mL). El matraz de reaccion se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona y se anadio n-butillitio (3,06 g, 47,7 mmoles). Despues de 40 min de agitation a -78°C, se anadio en una porcion 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (10 g, 47,7 mmoles). Una vez que hubieron trascurrido 40 minutos adicionales a -78°C, se anadio yodometano (8,96 mL, 143 mmoles), se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaction se diluyo con CH2CI2 (300 mL) y se lavo con bisulfato de sodio 1 M (NaHSO4; 200 mL) seguido de NaHCO3 saturado (200 mL). La capa organica resultante se hizo pasar a traves de un tapon de algodon y se concentro para proporcionar 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metilbenceno en forma de un aceite de color claro (10,1 g, 94%): Rm N H1 (400 MHz, CDCl3) 57,27 (dt, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,14 - 7,02 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCl)s) 5 ­ 112,42; ESIMS m/z 256 ([M H] 1).

Ejemplo 37: Preparation de 6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)(metil)sulfano

Se anadio diisopropilamina (2,66 g, 26,3 mmoles) a un matraz de 500 mL cargado con THF (100 mL). El matraz de reaccion se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona y se anadio n-butillitio (1,45 g, 22,7 mmoles). Despues de 1 h de agitation a -78°C, se anadio 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (5 g, 23,87 mmoles) por el lado del matraz. Una vez que hubo transcurrido una hora adicional a -78°C, la solution se transfirio a traves de una canula a un matraz de 500 mL que contema 1,2-dimetildisulfano (22,5 g, 239 mmoles) y THF (30 mL) en un bano de hielo seco/acetona. Una vez completada la transferencia, se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (300 mL) y se lavo con NaHSO41 M (200 mL) seguido de NaHCO3 saturado (200 mL). La capa organica resultante se hizo pasar a traves de un tapon de algodon y se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea con un sistema eluyente en gradiente de hexanos y EtOAc para proporcionar 6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)(metil)sulfano en forma de un aceite de color claro (1 g, 16%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 57,36 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 2,51 (d, J = 1,5 Hz, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCh) 5 159,70, 157,22, 130,08, 128,65, 128,61, 126,77, 121,25, 121,05, 120,38, 120,14, 18,30, 18,23; ESIMS m/z 256 ([M H] 1).

Ejemplo 38: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-2-etil-3-fluorobenceno

Se anadio diisopropilamina (7,49 mL, 52,5 mmoles) a un matraz de 500 mL cargado con THF (100 mL). El matraz de reaccion se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona y se anadio n-butillitio (3,06 g, 47,7 mmoles). Despues de 40 min de agitacion a -78°C, se anadio en una portion 4-bromo-1-cloro-2-fluorobenceno (10 g, 47,7 mmoles). Una vez que hubieron transcurrido 40 min adicionales a -78°C, se anadio yodoetano (37,2 g, 239 mmoles), se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (50 mL) y se lavo con NaHSO41 M (50 mL) seguido de NaHCO3 saturado (50 mL). La capa organica resultante se hizo pasar a traves de un tapon de algodon y se concentro para proporcionar un aceite de color claro con una razon de producto 2,3:1 con respecto a material de partida que se utilizo en la siguiente etapa sin purification adicional (7,4 g): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 57,38 -7 ,20 (m, 1H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,84 (dq, J = 7,6, 2,6 Hz, 2H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5-115,10; ESIMS m/z 238 ([M H] 1).

Ejemplo 39: Preparacion de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metilfenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano

Se anadio 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano), 1-bromo-4-cloro-3-fluoro-2-metilbenceno (0,8 g, 3,58 mmoles), acetato de potasio (1,05 g, 10,74 mmoles) y PdCl2(dppf) (0,262 g, 0,358 mmoles) a un vial de 20 mL cargado con DMSO (10 mL). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura externa de 80°C durante 18 h. Tras enfriarse, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada (50 mL). La mezcla de agua y hielo se transfirio a un embudo de decantation y se completaron dos extracciones con EtOAc (50 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. La solucion se concentro en 5 g de Celite® utilizando EtOAc como disolvente. El Celite® impregnado se cargo en una columna de gel de sflice y se purifico por cromatografia instantanea utilizando EtOAc:hexanos al 0-30% para producir 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metilfenil)-5,5-dimetil-1,3,2dioxaborinano en forma de un aceite de color amarillo (338 mg, 36%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 57,42 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 3,77 (s, 4H), 2,45 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,03 (s, 6 H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) 5 157,72, 155,28, 132,19, 132,04, 130,54, 130,49, 126,79, 122,79, 122,60, 72,34, 31,64, 21,83, 13,51, 13,46; ESIMS m/z 257 ([M H] 1).

Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 39:

2-(4-Cloro-3-fluoro-2-(metiltio)fenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano

RMN H1 (400 MHz, CDCls) 5 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 4H), 2,46 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,08 (s, 6 H); IR (pelicula delgada) 669,71,813,78, 796,08, 867,93, 999,49, 1032,28, 1130,46, 1174,76, 1249,33, 1419,57, 1477,06, 1580,82, 2961,20, 2929,68, 1304,44, 1334,69, 1382,93, 1382,93, 1382,93 cm-1; ESIMS m/z 289 ([M H] 1).

2-(4-Cloro-2-etil-3-fluorofenil)-5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinano

RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,43 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8 ,1 ,6,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 4H), 2,94 (qd, J = 7,5, 2,5 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,03 (s, 6 H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5-122,68; ESIMS m/z 271 ([M H] 1).

Ejemplo 40: Preparation de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se anadio 1-cloro-2-fluoro-3-metoxibenceno (1 g, 6,23 mmoles) a un matraz de 100 mL cargado con THF (25 mL). El matraz de reaction se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona y se anadio n-butillitio (0,399 g, 6,23 mmoles). Despues de 40 min de agitation a -78°C, la mezcla de reaccion se calento a una temperatura interna de -40°C y se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona. Se anadio en una portion 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,159 g, 6,23 mmoles) en THF (5 mL). Se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con una solution de HCl 1 N y se diluyo con Et2O (50 mL) y agua. La capa organica resultante se seco sobre Na2SO4, se filtro y se concentro para dar una mezcla 1:1 de 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano y 2-(2-cloro-3-fluoro-4-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como aceite de color amarillo claro que se utilizo en el siguiente paso sin purification adicional (300 mg): ESIMS m/z 271 ([M H] 1).

Ejemplo 42: Preparacion de (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano

Se anadio diisopropilamina (1,285 g, 12,70 mmoles) a un matraz de 100 mL cargado con THF (30 mL). El matraz de reaccion se enfrio a -78°C en un bano de hielo seco/acetona y se anadio n-butillitio (0,746 g, 11,64 mmoles). Despues de 40 min de agitacion a -78°C, se anadio gota a gota 1-bromo-3-fluoro-2-metilbenceno (2 g, 10,58 mmoles) en THF (10 mL). Una vez que hubieron transcurrido 40 min adicionales a -78°C, se anadio en una porcion clorodimetil(fenil)silano (5,42 g, 31,7 mmoles), se retiro el bano de hielo seco/acetona y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se neutralizo con una solucion de HCl al 5% y se diluyo con agua (200 mL). La solucion acuosa se lavo con EtOAc (200 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Despues de la filtracion, los extractos organicos se concentraron y el residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea con un sistema eluyente en gradiente de hexanos y EtOAc para producir un aceite de color claro como una mezcla de productos que conteman (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano que se utilizo sin purification adicional (850 mg): ESIMS m/z 324 ([M H] 1).

Ejemplo 43: Preparation de (4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano

Se anadio PdCl2(dppf) (0,226 g, 0,309 mmoles), acetato de potasio (0,911 g, 9,28 mmoles), (4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano (1 g, 3,09 mmoles) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,537 g, 6,81 mmoles) a un vial de 20 mL cargado con DMSO (10 mL). La mezcla de reaccion se calento a una temperatura externa de 80°C durante 18 h. Tras enfriarse, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada (50 mL). La mezcla de agua y hielo se transfirio a un embudo de decantation y se completaron dos extracciones con EtOAc (50 mL). Las capas organicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. La solucion se concentro en 5 g de Celite® utilizando EtOAc como disolvente. El Celite® impregnado se cargo en una columna de gel de sflice y se purifico por cromatografia instantanea utilizando EtOAc:hexanos al 0-30% para producir (4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano en una mezcla de materiales en forma de silato en forma de un aceite de color claro que se utilizo en la siguiente etapa sin purificacion adicional (425 mg): ESIMS m/z 324 ([M H] 1).

Ejemplo 44: Preparacion de 6-bromo-3-cloro-2-metoxibenzaldetido

Se preparo con metanol seco (20 mL) y sodio metalico (650 mg, 28 mmoles), metoxido de sodio, se trato con 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldetido (1,7 g, 7,0 mmoles) y se calento a reflujo durante 90 min. Despues de enfriar, los compuestos volatiles se eliminaron al vatio y el residuo se repartio entre HCl 2 N y acetato de etilo. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (Na2SO4), y se evaporo para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color tostado que se utilizo sin purificacion adicional (1,8 g, 100%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 5 10,31 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,47 -7,35 (m, 1H), 3,96 (s, 3H); EIMS m/z 248.

Ejemplo 45: Preparacion de 1-bromo-4-cloro-2-(difluorometil)-3-metoxibenceno

Se disolvio en diclorometano seco (15 mL), 6-Bromo-3-cloro-2-metoxibenzaldetido (1,6 g, 6,4 mmoles), se enfrio en un bano de sal con hielo y se trato con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST; 1,1 mL, 1,3 g, 8,0 mmoles). La mezcla de reaction se dejo calentar a 20°C y se agito durante 20 h. La solution se lavo con agua, se lavo con NaCl saturado, se seco (Na2SO4), y se concentro al vatio. La purification por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con EtOAc en hexanos al 5%) proporciono el compuesto del trtulo como un liquido de color claro (1,2 g, 70%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,35 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,07 (t, 1H), 3,94 (s, 3H); EIMS m/z 270.

Ejemplo 46: Preparation de 5-bromo-2-(difluorometoxi)piridina

Se combinaron en seco N,N-dimetilformamida (DMF; 200 mL), 5-Bromopiridin-2-ol (10,0 g, 58 mmoles), carbonato de cesio (29 g, 87 mmoles) y 2-cloro-2,2-difluoroacetato de sodio (8,9 g, 58 mmoles) y se calentaron a 100°C durante 3 h para producir una mezcla 3:1 de isomero O y productos N-difluorometilados. La mezcla enfriada se diluyo con agua (300 mL) y se extrajo con eter (250 mL). La fase organica se lavo con agua, se lavo con NaCl saturado, se seco (Na2sO 4), y se evaporo. El isomero principal, el producto O-alquilado se aislo por cromatografTa instantanea (SiO2; se hizo eluir con EtOAc en hexano al 0-30%) como el componente menos polar para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un liquido de color claro (6,7 g, 50%): RMN H1 (400 MHz, CDCl3) 58,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 72,7 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5 -89,12; EIMS m/z 223.

Ejemplo 47: Preparacion de 2-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina

Se disolvio en THF seco (10 mL) 5-Bromo-2-(difluorometoxi)piridina (1,0 g, 4,5 mmoles), se enfrio a 0°C y se trato en porciones con complejo de cloruro de isopropilmagnesio litio (1,3 M; 3,3 mL, 4,3 mmoles). La mezcla se dejo calentar a 20°C, se agito durante 2 h, se trato con 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (910 pl, 4,3 mmoles) y se agito durante 70 min mas. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (NH4Cl; 5 mL) y se repartio entre acetato de etilo y agua. La fase organica se lavo con NaCl saturado, se seco (Na2SO4), y se evaporo para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color pardo que se utilizo sin purificacion adicional (1,1 g, 86%): RMN H1 (400 MHz, CDCfe) 58,54 (dd, J = 1,9, 0,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 73,0 Hz, 2H), 6,87 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 1,34 (s, 13H); RMN F19 (376 MHz, CDCfe) 5-89,22.

Ejemplo 48: Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-5-fluoropicolinato de metilo (Compuesto 39)

Se anadio Compuesto principal B (400 mg, 1,67 mmoles), 2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5 -tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (621 mg, 1,84 mmoles), fluoruro de cesio (508 mg, 3,35 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (117 mg, 0,167 mmoles) como solidos, a un recipiente de reaccion de microondas de 10 mL, equipado con una barra de agitation. El recipiente fue sellado y colocado bajo atmosfera N2. Despues se anadieron Dioxano (5,0 mL) y H2O (1,0 mL). La mezcla de reaccion se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 60 min a 120°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La mezcla de reaccion se vertio en solucion de salmuera y se extrajo con acetato de etilo (3x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (EtOAc en hexano al 0-40%) y cromatografia de fase inversa (acetonitrilo en H2O al 0-100%), segun sea necesario, para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color tostado (428 mg, 70%).

Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 48:

6-amino-2-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)-5-metoxipirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 70)

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 48 con Compuesto principal C (400 mg, 1,84 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanquecino (484 mg, 77%).

4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil) de metilo

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 48 con Compuesto principal L (328 mg, 1,25 mmoles) y 2-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (240 mg, 0,832 mmoles) y aislado en forma de un solido de color blanquecino (303 mg, 94%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-cf6) 5 10,03 (s, 1H), 8,39 (d, J = 33,1 Hz, 1H), 7,72 -7 ,90 (m, 1H), 7,44 (dt, J = 8 ,6 , 1,2 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 47,4, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-117,81, -204,72 (d, J = 4,1 Hz); ESIMS m/z 389 [(M H)+], 387 [M-H)-].

4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 48 con Compuesto principal L (2,00 g, 7,60 mmoles) y 3-cloro-2-fluoro-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzaldehido (3,00 g, 10,5 mmoles) y aislado en forma de un solido de color amarillo: RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 5 10,05 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5 - 120,34; ESIMS m/z 385 [(M H)+], 383 [(M-H)-].

Ejemplo 49: Preparation de 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)picolinato de metilo

Se anadio Compuesto principal K (0,950 g, 2,43 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (0,154 g, 0,220 mmoles) a un recipiente de reaccion de microondas de 20 mL, equipado con una barra de agitacion. El recipiente fue sellado y colocado bajo atmosfera N2. A continuacion se anadio una solucion de 1-bromo-4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorobenceno (0,570 g, 2,20 mmoles) en tolueno (11,0 mL). La reaccion se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 60 min a 100°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La reaccion se vertio en una solucion de NH4Cl saturado y se extrajo con EtOAc (4 x 75 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (sflice; EtOAc en hexano al 0-50%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (0,361 g, 46%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,93 - 7,34 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-110,75 (d, J = 16,0 Hz), -116,61 f t J = 16,6 Hz); ESIMS m/z 407 [(M H)+], 405 [M-H)-].

Ejemplo 50: Preparacion de 4-acetamido-2',5,6'-tricloro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo

Se anadio 2,6-dicloro-3-yodopiridina (1,0 g, 2,04 mmoles), CsF (0,62 g, 4,1 mmoles) y Cul (39 mg, 0,20 mmoles) a una solucion de 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (1,0 g, 2,55 mmoles) en DMF (5 mL). Esta mezcla fue rociada con N2 y luego se anadio dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(ll) (18 mg, 0,026 mmoles). La mezcla se calento a 70°C durante 3 h, y despues la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano y se lavo con H2O y salmuera. Las capas organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vado y a continuacion se purifico por cromatografia en gel de sflice haciendo eluir con Et2O en Ch2CI2 al 3% para proporcionar un solido de color tostado (910 mg, 95%): pf 178-179°C; RMN H1 (400 MHz, CDCI3) 59,04 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,34 (s, 3H); ESIMS m/z 375 ([M H]+).

Ejemplo 51: Preparacion de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 59)

Se anadio acetato de paladio (14 mg, 0,06 mmoles) a una suspension de Compuesto principal I (350 mg, 1,25 mmoles), acido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)boronico (283 mg, 1,50 mmoles), fluoruro de potasio (KF; 144 mg, 2,50 mmoles) y sal sodica de hidrato tris(3-sulfonatofenil)fosfina (TPPTS; 80 mg, 0,13 mmoles) en una mezcla de agua/acetonitrilo (2,0/2,0 mL). La mezcla de reaccion se calento despues en un microondas de sobremesa Biotage™ a 150°C durante 5 min. La mezcla de reaccion se filtro despues a traves de Celite®, se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. Las capas organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron al vado y despues se purificaron por cromatografia en gel de sflice haciendo eluir con una mezcla de dietil eter al 10%/diclorometano al 40%/ hexanos al 50% para proporcionar un solido de color blanco (273 mg, 78%).

El compuesto 50 se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 51, con la excepcion de que se empleo el catalizador/ligando de cloruro bis(trifenilfosfina)paladio(N).

Ejemplo 52: Preparacion de 4-amino-5-cloro-2',3-difluoro-6'-metil-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 76)

Se anadio acetato de paladio(II) (23 mg, 0,11 mmoles) a una suspension de Compuesto principal I (300 mg, 1,1 mmoles), trifluoro(2-fluoro-6-metilpiridin-3-il)borato de potasio (459 mg, 2,12 mmoles), KF (184 mg, 3,17 mmoles), TPPTS (136 mg, 0,21 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo/agua (1,0/1,0 mL). La mezcla de reaccion se calento despues en un microondas de sobremesa Biotage™ a 140°C durante 10 min. La mezcla de reaccion se diluyo despues con diclorometano y se lavo con agua. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron al vado y se purificaron mediante cromatografia en gel de sflice haciendo eluir con acetona en hexanos al 0-100% para proporcionar un solido de color blanco (148 mg, 45%).

Ejemplo 53: Preparacion de 4-amino-2',5-dicloro-3-fluoro-6'-metoxi-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 88)

Se anadio cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (49,5 mg, 0,071 mmoles) a una suspension de Compuesto principal I (200 mg, 0,71 mmoles), acido 2-cloro-6-metoxipiridin-3-ilboronico (198 mg, 1,06 mmoles), carbonato de sodio (150 mg, 1,41 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo/agua (1,2/1,2 mL). La mezcla de reaccion se calento despues en un microondas de sobremesa Biotage™ a 120°C durante 15 min. La mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano, se lavo con agua y las capas organicas se separaron. La capa organica despues se seco (MgSO4), se filtro, se concentro y se purifico mediante cromatografia en gel de sflice haciendo eluir con EtOAc en hexanos al 0-70% para proporcionar un solido de color blanco (94 mg, 39%).

Ejemplo 54: Preparacion de 6-amino-5-metoxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 43)

Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4; 106 mg, 0,092 mmoles) a una suspension de Compuesto principal C (200 mg, 0,92 mmoles) y 5-(tributilestannil)-2-(trifluorometil)piridina (602 mg, 1,38 mmoles) en una mezcla de dioxano/tolueno (2,25/2,25 mL). En un microondas de sobremesa Biotage, la mezcla de reaccion se calento a 150°C durante 5 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con una solucion de bifluoruro de potasio acuoso (ac.) al 10% (KHF2), salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatografia en gel de sflice haciendo eluir con dietil eter al 0-40% (Et2O) en diclorometano para proporcionar un solido de color amarillo claro (179 mg, 59%).

Ejemplo 55: Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo (Compuesto 38)

Paso 1: Se combinaron con DMF (10,22 mL) en un recipiente de microondas, Compuesto principal K (1,000 g, 2,55 mmoles), 1-cloro-2,5-difluoro-4-yodo-3-metilbenceno (1,032 g, 3,58 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (0,179 g, 0,255 mmoles) y yoduro de cobre(I) (0,073 g, 0,383 mmoles) y se calentaron a 100°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reaccion se repartio entre dietil eter y agua. La fase organica se lavo con agua y se concentro sobre gel de sflice. El producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con EtOAc en hexanos al 7-60%) para proporcionar 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo (0,320 g, 0,822 mmoles, 32,2%) en forma de un solido de color blanquecino.

Paso 2: Se disolvio en metanol (16,44 mL) 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo (0,320 g, 0,822 mmoles), y se anadio gota a gota cloruro de acetilo (1,291 g, 16,44 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante la noche y despues se concentro al vado. El residuo se repartio entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio. La fase organica se seco y se concentro. El producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir EtOAc en hexanos al 5-60%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (0,235 g, 80%).

Ejemplo 56: Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (Compuesto 9)

Se anadio a un vial de microondas Compuesto principal A (200 mg, 0,905 mmoles), 2-(3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (303 mg, 0,995 mmoles), KF (137 mg, 2,353 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (63,5 mg, 0,090 mmoles). Posteriormente, se anadieron acetonitrilo (2,79 mL) y agua (2,79 mL). El vial de reaccion se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 20 min a 115°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La mezcla de reaccion se enfrio a rt, se diluyo con EtOAc y se lavo con H2O. Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vado. El producto bruto se purifico por cromatografia instantanea (sflice; hexanos/EtOAc). Esto produjo el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (264 mg, 80%).

Ejemplo 57: Preparacion de 6-amino-5-cloro-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 82)

Se combinaron en un vial de 20 mL, Compuesto principal E (410 mg, 1,8 mmoles, 1,0 equiv.) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (500 mg, 1,8 mmoles, 1,0 equiv.) seguido de fluoruro de cesio (560 mg, 3,7 mmoles, 2,0 equiv.) y dicloro[bis(trifenilfosfino)]-paladio(II) (130 mg, 0,18 mmoles, 0,10 equiv.). Se anadio una mezcla 1:1 de agua:dimetoxietano (5,2 mL) y la mezcla resultante de color amarillo se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 15 min a 100°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico secuencialmente mediante cromatografia en columna de gel de sflice (EtOAc en hexano al 33%) y cromatografia en columna de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 100% de acetonitrilo al 5%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un polvo de color amarillo palido (78 mg, 13%).

Ejemplo 58: Preparacion de 4-amino-5,6-dicloro-2-nuoro-[2,3-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 17)

Se combinaron en un vial de 20 mL, Compuesto principal L (470 mg, 1,8 mmoles, 1,0 equiv.) y 6-cloro-2-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (650 mg, 2,1 mmoles, 1,2 equiv.) seguido de fluoruro de cesio (540 mg, 3,6 mmoles, 2,0 equiv.) y didoro[bis(trifenilfosfino)]-paladio(N) (130 mg, 0,18 mmoles, 0,10 equiv.). Se anadio una mezcla 1:1 de agua:dimetoxietano (4,8 mL) y la mezcla resultante de color tostado se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 15 min a 100°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (150 mL) y se extrajo con diclorometano (5 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria. La cromatografia en columna de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 100% de acetonitrilo al 5%) proporciono 110 mg de residuo. Se anadio lentamente cloruro de acetilo (220 pl, 3,1 mmoles, 10 equiv.) a metanol (3,0 mL) y se agito a 23°C durante 30 min. Se anadio el residuo (110 mg, 0,31 mmoles, 1,0 equiv.) y la mezcla blanca heterogenea se agito a 23°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se diluyo con bicarbonato de sodio saturado (100 mL) y se extrajo con diclorometano (4 x 50 mL). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro por gravedad y se concentro por evaporacion rotatoria para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un polvo de color blanco (90 mg, 16%).

Ejemplo 59: Preparacion de 4-amino-5-cloro-6'-(difluorometil)-3-fluoro-2,3'-bipiridina-6-carboxilato de metilo (Compuesto 34)

Se combinaron en un vial de 20 mL, Compuesto principal B (380 mg, 1,6 mmoles, 1,0 equiv.) y 2-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (500 mg, 1,7 mmoles, 1,1 equiv.) seguido de fluoruro de cesio (480 mg, 3,2 mmoles, 2,0 equiv.), acetato de paladio (18 mg, 0,079 mmoles, 0,05 equiv.) y sodio 3,3',3"-fosfinetriiltribenzenosulfonato (90 mg, 0,16 mmoles, 0,10 equiv.). Se anadio una mezcla 3:1 de agua:acetonitrilo (3,2 mL) y la mezcla resultante de color pardo se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 6 min a 150°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. La mezcla de reaccion enfriada se diluyo con agua (200 mL) y se extrajo con diclorometano (5 x 60 mL). Las capas organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron por gravedad y se concentraron por evaporacion rotatoria. El residuo se purifico secuencialmente por cromatografia en columna de fase inversa (gradiente de acetonitrilo al 100% de acetonitrilo al 5%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un polvo de color blanquecino (140 mg, 26%).

Ejemplo 61: Preparacion de 4-amino-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-5-vinil-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 14)

Se agito bajo irradiacion de microondas (120°C, 30 min), en un recipiente de microondas, una suspension de 4amino-6-cloro-5-fluoro-3-vinilpicolinato de metilo (Compuesto principal G; 0,5 g, 2,168 mmoles), acido (6-(trifluorometil)piridin-3-il)boronico (disponible comercialmente; 0,621 g, 3,25 mmoles), KF (0,378 g, 6,50 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,152 g, 0,217 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (4,34 mL) y agua (4,34 mL). La mezcla de reaction se vertio en una solution semisaturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia instantanea en columna (SiO2; gradiente de hexano/EtOAc) para proporcionar 4-amino-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-5-vinil-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (522 mg, 67%) en forma de un solido de color blanco.

Ejemplo 62: Preparation de 6-amino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-vinilpirimidino-4-carboxilato de metilo (Compuesto 6 )

Se agito con irradiation de microondas (120°C, 30 min), en un recipiente de microondas, una suspension de Compuesto principal P (0,5 g, 2,341 mmoles), acido 6-(trifluorometil)piridin-3-il)boronico (disponible comercialmente; 0,670 g, 3,51 mmoles), KF (0,408 g, 7,02 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(lI) (0,164 g, 0,234 mmoles) en una mezcla de acetonitrilo (4,68 mL) y agua (4,68 mL). La mezcla de reaccion se vertio en una solucion semisaturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia instantanea en columna (SiO2; gradiente de hexano/EtOAc) para proporcionar 6-amino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5-vinilpirimidino-4-carboxilato de metilo (267 mg, 33,4%) en forma de un solido de color blanco.

Ejemplo 63: Preparacion de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2'-metoxi-6'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6-carboxilato de metilo (Compuesto 44)

Se anadio a un vial seguro para microondas de 5 mL, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,088 g, 0,126 mmoles), KF (0,219 g, 3,77 mmoles), 4-amino-3,6-dicloro-5-fluoropicolinato de metilo (0,3 g, 1,255 mmoles) y 2-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-6-(trifluorometil)piridina (0,399 g, 1,318 mmoles). Se anadio una mezcla de agua (1 mL) y acetonitrilo (2 mL) y la reaccion se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 20 min a 115°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con diclorometano (CH2Ch; 25 mL) y agua (25 mL) y la capa organica se filtro a traves de un tapon de algodon. Se combino una extraction adicional utilizando EtOAc (25 mL) con el CH2Cl2 y se seco sobre Na2SO4 (50 g). Tras la filtration de los compuestos organicos combinados a traves de un tapon de algodon y la concentration en un evaporador rotatorio, el residuo se purifico por cromatografia instantanea con un sistema eluyente en gradiente de CH2Cl2 y EtOAc para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido de color tostado (256 mg).

Ejemplo 64: Preparacion de 4-acetamido-3-cloro-6-(4-(dimetil(fenil)silil)-3-fluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo

Se anadio a un vial seguro para microondas de 5 mL, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(N) (1,334 g, 1,901 mmoles), KF (0,331 g, 5,70 mmoles), 4-acetamido-3,6-dicloropicolinato de metilo (0,5 g, 1,901 mmoles) y una mezcla que contiene (4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-fluoro-3-metilfenil)dimetil(fenil)silano (942 mg). Se anadio una mezcla de agua (1 mL) y acetonitrilo (2 mL) y el vial de reaccion se tapo y se coloco en un reactor de microondas Biotage Initiator™ durante 20 min a 115°C, con monitoreo externo de la temperatura del sensor IR desde el lado del recipiente. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (25 mL) y agua (25 mL) y la capa organica se filtro a traves de un tapon de algodon. Se combino una extraction adicional utilizando EtOAc (25 mL) con CH2Cl2 y se seco sobre Na2SO4 (50 g). Tras la filtration de los compuestos organicos combinados a traves de un tapon de algodon y la concentration en un evaporador rotatorio, el residuo se purifico por cromatografia instantanea con un sistema eluyente en gradiente de CH2Cl2 y EtOAc para producir 4-acetamido-3-cloro-6-(4-(dimetil(fenil)silil)-3-fluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo en forma de un solido de color amarillo (199 mg, 22%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 58,67 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,38 (ddd, J = 4,7, 2,0, 0,9 Hz, 3H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 0,61 (d, J = 1,1 Hz, 6 H); ESIMS m/z 472 ([M H] 1).

Ejemplo 65: Preparation de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-metoxifenil)picolinato de metilo (Compuesto 60)

Se combinaron en DMF seco (8 mL), 1-Bromo-4-cloro-2-(difluorometil)-3-metoxibenceno (860 mg, 3,2 mmoles), 4-acetamido-3-cloro-6-(trimetilestannil)picolinato de metilo (1,2 g, 3,2 mmoles), fluoruro de cesio (970 mg, 6,4 mmoles), yoduro de cobre(I) (61 mg, 0,32 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (220 mg, 0,32 mmoles) y se calentaron a 80°C durante 15 h. Se anadio 300 mg adicionales (0,80 mmoles) de estannano y se continuo calentando durante 3 h mas. Despues de enfriar, la mezcla se repartio entre EtOAc/agua, la fase organica se lavo con agua, se lavo con NaCl saturado, se seco (Na2SO4), y se evaporo. El material bruto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con dietil eter en diclorometano al 3%) para proporcionar la acetamida intermedia (530 mg, 40%). Este material se agito en metanol (15 mL), se trato con cloruro de acetilo (2 mL) y se calento a 60°C durante 1 h. Despues de enfriar, los compuestos volatiles se eliminaron al vatio, el residuo se repartio entre EtOAc y NaHCO3 saturado. La fase organica se seco (Na2SO4) y se evaporo para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de una goma (500 mg).

Ejemplo 66 : Preparacion de 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinato de metilo

Se anadieron a un matraz de fondo redondo de 100 mL, equipado con una barra de agitation, 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo (0,400 g, 1,04 mmoles), metanol (10,0 mL) y borohidruro de sodio (0,043 g, 1,142 mmoles). La mezcla de reaction se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Se anadio una portion adicional de borohidruro de sodio (0,043 g, 1,142 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. La mezcla de reaccion se trato con NH4Cl 1 M y se agito durante 30 min. La mezcla de reaccion se vertio despues en una solution de salmuera y se extrajo con EtOAc (4 x 75 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco (0,364 g, 91%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-cf6) 5 10,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-119,20; ESIMS m/z 327 [(M H)+] (-CO2CH3), 385 [(M-H)-].

Ejemplo 67: Preparation de acido 6-(4-acetamido-5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-3-cloro-2-fluorobenzoico

Se anadio a un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitacion, 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo (0,300 g, 0,779 mmoles), y acido bencenoselenmico (7,36 mg, 0,039 mmoles). El matraz fue sellado y colocado bajo atmosfera N2. Despues se anadieron tetrahidrofurano (5,0 mL) y peroxido de hidrogeno (0,115 g, 1,01 mmoles). El matraz se coloco en un bloque de calentamiento que se calento a 60°C durante 18 h. Se anadio una porcion adicional de acido bencenoselenmico (7,36 mg, 0,039 mmoles) y peroxido de hidrogeno (0,115 g, 1,013 mmoles). La mezcla de reaccion se vertio en solucion de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un semisolido de color amarillo claro (0,331 g): RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 513,70 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-118,11; ESIMS m/z 341 [(M H)+] (-CO2Me), 399 [(M-H)-].

Ejemplo 68 : Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-etinil-3-fluorofenil)picolinato de metilo (Compuesto 75)

Se suspendieron en metanol (9,0 mL), en un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitacion, 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo (0,220 g, 0,571 mmoles) y carbonato de potasio (0,316 g, 2,29 mmoles). El matraz fue sellado, colocado bajo atmosfera N2 y se enfrio en un bano de agua helada. Despues, se anadio gota a gota una solucion de dimetil (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (0,165 g, 0,857 mmoles) en metanol (2,0 mL). La reaccion se dejo agitar durante 18 h, calentando a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se vertio en solucion de salmuera y se acidifico con HCl 1 N. La solucion resultante se extrajo con EtOAc (4 x 30 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia de fase inversa (acetonitrilo en H2O al 5-100%) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color tostado (0,078 g, 43%).

Ejemplo 69: Preparacion de 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-vinilfenil)picolinato de metilo

Se anadieron a un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitation, 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-formilfenil)picolinato de metilo (0,220 g, 0,571 mmoles), hidruro de sodio (0,027 g, 1,142 mmoles) y tetrahidrofurano (3,0 mL). El matraz se enfrio en un bano de agua helada y se anadio bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,245 g, 0,685 mmoles). La reaction se coloco bajo atmosfera N2 y se agito durante 18 h, calentando a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio una vez mas en un bano de agua helada, y se anadio otra portion de hidruro de sodio (0,027 g, 1,142 mmoles) y bromuro de metiltrifenilfosfonio (0,245 g, 0,685 mmoles). La reaccion se agito durante 18 h adicionales mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se concentro. El residuo resultante se purifico por cromatografia de fase inversa (acetonitrilo en H2O al 5­ 100%) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color pardo claro (78,0 mg, 36%): RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 59,98 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 17,9, 11,7 Hz, 1H), 5,68 (dt, J = 18,0, 1,7 Hz, 1H), 5,57 (dt, J = 11,7, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, DMSO-de) 5-117,30; ESIMS m/z 383 [(M H)+] 381 [(M-H)-].

Ejemplo 70: Preparation de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)picolinato de metilo (Compuesto 78)

Se anadieron a un matraz de fondo redondo de 200 mL, equipado con una barra de agitacion, 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)picolinato de metilo (306 mg, 0,786 mmoles), metanol (8,0 mL) y cloruro de acetilo (0,20 mL, 2,8 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reaccion se vertio en solution de salmuera y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia instantanea (sflice; EtOAc en hexano al 0-40%) y cromatografia en fase inversa (Ci8-columna, acetonitrilo en H2O al 5-100%), segun sea necesario, para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (130 mg, 48%).

Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 70:

4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinato de metilo (Compuesto 29)

El compuesto del fitulo se preparo como se describe en el Ejemplo 70 con 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinato de metilo (364 mg, 0,940 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanco (220 mg, 68%).

E je m p lo 71: P rep a ra c ion de ac ido 6 -(4 -a m in o -5 -c lo ro -6 -(m e to x ic a rb o n il)p ir id in -2 - il) -3 -c lo ro -2 -flu o ro b e n z o ic o (C o m p u e s to 91)

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 70 con acido 6-(4-acetamido-5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-3-cloro-2-fluorobenzoico (331 mg, 0,825 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanquecino (200 mg, 68%).

Ejemplo 72: Preparation de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-vinilfenil)picolinato de metilo (Compuesto 79)

El compuesto del tUulo se preparo como se describe en el Ejemplo 70 con 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-vinilfenil)picolinato de metilo (75,0 mg, 0,196 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color pardo claro (60,0 mg, 90%).

Ejemplo 73: Preparacion de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)picolinato de metilo (Compuesto 53)

El compuesto del titulo se preparo como se describe en el Ejemplo 70 con 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)picolinato de metilo (0,361 g, 0.887 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color tostado (0,323 g, 99%).

Ejemplo 74: Preparacion de 4-amino-2',5,6'-tricloro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 15)

Se anadio lentamente Cloruro de acetilo (4 g, 51 mmoles) a una solution de 4-acetamido-2',5,6'-tricloro-[2,3-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (0,60 g, 1,60 mmoles) en metanol (MeOH; 5 mL). La solucion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reaction se concentro despues al vatio. El residuo se recogio despues en EtOAc y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Las capas organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron para proporcionar un solido de color blanco (500 mg, 93%).

E jem plo 75: P reparac ion de 4 -a m ino -6 '-b ro m o-5 -c lo ro -3 -fluo ro -[2 ,3 '-b ip irid in a ]-6 -ca rbox ila to de m etilo (C om puesto 22)

Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,091 g, 0,079 mmoles) a una suspension desgasificada (argon) de 4-amino-5,6-dicloro-3-fluoro-[2,3-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (PCT Int. Appl. 2003, documento WO 2003011853 A1 20030213; 0,5 g, 1,582 mmoles) y hexametilditina (363 ^L, 1,740 mmoles) en tolueno (6,33 mL) y la mezcla de reaction se agito a 105°C durante la noche. La mezcla de reaction se concentro bajo presion reducida. El residuo se suspendio en CH2Cl2 (7 mL) y se anadio bromo (0,244 mL, 4,75 mmoles). La suspension de color pardo oscuro se agito a 20°C durante 4 h, despues se vertio en una mezcla 1:1 de sulfito de sodio al 10% (Na2SO3)/NaHCO3 saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia instantanea en columna (SiO2; gradiente de hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (125 mg, 0,347 mmoles, 21,9%).

Ejemplo 76: Preparation de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-6'-yodo-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (Compuesto 54)

Se anadio tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,037 g, 0,032 mmoles) a una suspension desgasificada (Ar) de 4-amino-5,6'-dicloro-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (PCT Int. Appl. 2003, documento WO 2003011853 A1 20030213; 0,2 g, 0,633 mmoles) y hexametilditina (145 ^L, 0,669 mmoles) en tolueno (2,53 mL) y la mezcla de reaccion se agito a 105°C durante la noche. La mezcla de reaccion se concentro bajo presion reducida. El residuo se suspendio en CH2Cl2 (3 mL) y se anadio yodo (0,321 g, 1,265 mmoles). La suspension de color pardo oscuro se agito a 20°C durante 4 h, despues se vertio en una mezcla 1:1 de Na2SO3/NaHCO3 saturado al 10% y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purifico por cromatografia instantanea en columna (SiO2; gradiente de hexano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un solido de color blanco (51 mg, 19.7%).

Ejemplo 77: Preparacion de 4-acetamido-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodo-2-metilfenil)picolinato de metilo

Se anadieron a un vial de 10 mL cargado con CH2Cl2 (1mL), 4-acetamido-3-cloro-6-(4-(dimetil(fenil)silil)-3-fluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo (0,1 g, 0,212 mmoles) y cloruro de yodo (0,069 g, 0,425 mmoles). La mezcla de reaccion se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo despues con CH2Cl2 (25 mL) y se lavo con una solution de bisulfito de sodio al 5% (25 mL). La capa organica se hizo pasar a traves de un tapon de algodon y se concentro para dar un aceite de color pardo. El residuo se absorbio en 1 g de Celite® utilizando CH2Cl2 como disolvente. El Celite® impregnado se cargo en una columna de gel de sflice y se purifico por cromatografia instantanea utilizando EtOAc:CH2Cl2 al 0-50% para producir el compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo (22 mg): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 58,67 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 6,2 Hz, 1H), 7,06 -6,91 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5 -94,41; ESIMS m/z 463 ([M H] 1).

E jem p lo 78: P rep a ra c ion de 4 -a m in o -3 -c lo ro -6 -(3 -flu o ro -4 -y o d o -2 -m e tilfe n il)p ic o lin a to de m e tilo (C o m p u e s to 25)

Se anadio 4-acetamido-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodo-2-metilfenil)picolinato de metilo (22 mg, 0,048 mmoles) a un vial de 20 mL cargado con MeOH (10 mL). Se anadio gota a gota cloruro de acetilo (37,3 mg, 0,476 mmoles) al recipiente de reaccion. Despues de 4 h, la mezcla de reaction se concentro para producir 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-4-yodo-2-metilfenil)picolinato de metilo en forma de un aceite de color pardo (18 mg, 89%): 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,86 (ddd, J = 8,1,6,2, 0,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,08 (s, 3H); RMN F19 (376 MHz, CD3OD) 5 -95,34; ESIMS m/z 421 ([M H] 1).

Ejemplo 79: Preparation de acido 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)picolmico (Compuesto 84)

Se disolvieron en tetrahidrofurano (2,0 mL), metanol (2,0 mL) y H2O (1,0 mL), en un matraz de fondo redondo de 50 mL, equipado con una barra de agitation, 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-metoxifenil)picolinato de metilo (0,175 g, 0,507 mmoles) e hidrato de hidroxido de litio (71,0 mg, 1,69 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se elimino el disolvente por evaporador rotatorio. El solido resultante se trato con H2O, el cual despues se ajusto a pH 3,0 con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purifico por cromatografia de fase inversa (150 g C i8, acetonitrilo en H2O al 5-100%), segun sea necesario, para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo opaco (0,163 g, 97%).

Los siguientes compuestos se fabricaron de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 79:

Acido 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)picolmico (Compuesto 80)

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 79 con 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(fluorometil)fenil)picolinato de metilo (0,100 g, 0,288 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color tostado (0,083 g, 86%).

Acido 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolmico (Compuesto 11 )

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 79 con 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-(hidroximetil)fenil)picolinato de metilo (150 mg, 0,435 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanco (142 mg, 99%).

Acido 4-amino-6-(2-carboxi-4-cloro-3-fluorofenil)cloropicolmico (Compuesto 56)

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 79 con acido 6-(4-amino-5-cloro-6-(metoxicarbonil)piridin-2-il)-3-cloro-2-fluorobenzoico (150 mg, 0,418 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color tostado claro (78,0 mg, 54%).

Acido 4-Amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-vinilfenil)picolmico (Compuesto 89)

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 79 con 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3-fluoro-2-vinilfenil)picolinato de metilo (36,0 mg, 0,106 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanquecino (33,0 mg, 96%).

Acido 4-Amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)picolmico (Compuesto 13)

El compuesto del trtulo se preparo como se describe en el Ejemplo 79 con 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-2-(difluorometil)-3-fluorofenil)picolinato de metilo (200 mg, 0,548 mmoles) y se aislo en forma de un solido de color blanquecino (185 mg, 96%).

Ejemplo 80: Preparacion de acido 4-amino-2',5,6'-tricloro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 1)

Se anadio una solucion ac. de hidroxido de sodio 2 N (NaOH; 2 mL, 6 mmoles) a una solucion de 4-amino-2',5,6'-tricloro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (130 mg, 0,39 mmoles) en MeOH (2 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h mientras se calentaba a 40°C. La solucion despues se concentro y se acidifico con una solucion ac. de HCl 2 N. El producto deseado precipito de la solucion, se recogio en un embudo Buchner y se dejo secar durante la noche para proporcionar un solido de color blanco (47 mg, 38%).

Ejemplo 81: Preparacion de acido 4-amino-5-doro-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 46)

Se anadio una solucion ac. de hidroxido de litio 2 N (LiOH; 2,9 mL, 5,72 mmoles) a una solucion de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6-carboxilato de metilo (2 g, 5,72 mmoles) en MeOH (11,44 mL). La mezcla de reaccion se agito a 25°C durante 15 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro y se acidifico con una solucion ac. de HCl 2 N. El producto precipito de la solucion y despues se extrajo de la solucion con diclorometano tres veces. Las capas organicas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron al vado y se purificaron por cromatografia de fase inversa haciendo eluir con agua al 60% con acido trifluoroacetico (TFA) al 0,1% y acetonitrilo al 40% para proporcionar un solido de color blanco (1,3 g, 68%).

Ejemplo 82: Preparacion de acido 6-amino-5-metoxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidino-4-carboxflico (Compuesto 5)

Se anadio una solucion ac. de LiOH 2 N (2 mL, 6 mmoles) a una solucion de 6-amino-5-metoxi-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidino-4-carboxilato de metilo (124 mg, 0,38 mmoles) en MeOH (2 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla despues se concentro y se acidifico con una solucion ac. de HCl 2 N. El producto deseado precipito de la solucion, se recogio en un embudo Buchner y se dejo secar durante la noche para proporcionar un solido de color tostado (71 mg, 60%).

Ejemplo 83: Preparacion de acido 4-amino-5-cloro-3-fluoro-2'-metoxi-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 2)

Se anadio una solucion al 25% en peso de metoxido de sodio en solucion de metanol (0,097 mL, 0,42 mmoles), a una solucion de 4-amino-5-cloro-2',3-difluoro-6'-(trifluorometil)-2,3'-bipiridina-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0,33 mmoles) en metanol (1,1 mL). La solucion de reaccion se agito durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se acidifico con solucion ac. de HCl 1 N y despues se concentro. El residuo se disolvio en diclorometano, se filtro y despues se concentro para proporcionar un solido de color blanco (122 mg, 100%).

Ejemplo 84: Preparacion de acido 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metilfenil)picolmico (Compuesto 92)

Se anadio metanol (4,12 mL) y hidroxido de sodio ( 0,824 mL, 1,648 mmoles) a un recipiente de reaccion que contema 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metilfenil)picolinato de metilo (0,143 g, 0,412 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a rt y despues se acidifico anadiendo un ligero exceso de HCl 2 N. La mezcla se concentro y el producto precipitado que se formo se lavo con agua y se seco al vado para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco (0,115 g, 81%).

Ejemplo 85: Preparacion de acido 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)fenil)picolmico (Compuesto 61)

Se anadio una solucion de hidroxido de sodio 2 M (0,318 mL, 0,637 mmoles) a una solucion de 4-amino-3-cloro-6-(3-fluoro-2-metil-4-(trifluorometil)fenil)picolinato de metilo (231 mg, 0,637 mmoles) en MeOH (1 mL). La solucion de reaccion se agito a 25°C durante 15 h. La mezcla de reaccion despues se concentro al vado, y el residuo bruto se acidifico con una solucion de HCl 2 M. El producto precipito de la solucion y despues se recogio por filtracion para producir el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco (195 mg, 88%).

Ejemplo 86 : Preparacion de acido 4-amino-5-cloro-6'-(difluorometil)-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 27)

Se anadio una solucion de hidroxido de sodio 2 M (300 ^L, 0,60 mmoles, 2,0 equiv.) a una suspension agitada de 4-amino-5-cloro-6'-(difluorometil)-3-fluoro-2,3'-bipiridina-6-carboxilato de metilo (100 mg, 0,30 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (2,0 mL) a 23°C. La solucion resultante de color amarillo palido se agito a 23°C durante 20 h. La mezcla de reaccion se ajusto a pH 4, utilizando acido clorhidrico concentrado y se concentro por evaporacion rotatoria. El residuo se suspendio en agua y se filtro al vado para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un polvo de color blanco (68 mg, 71%).

Ejemplo 87: Preparacion de acido 4-amino-5-cloro-6'-ciclopropil-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 36)

Se anadio una solucion de hidroxido sodico acuoso 2 M (470 ^L, 0,93 mmoles, 2,0 equiv.) a una suspension agitada de 4-amino-5-cloro-6'-ciclopropil-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (150 mg, 0,47 mmoles, 1,0 equiv.) en metanol (4,7 mL) a 23°C. La solucion incolora se agito a 23°C durante 18 h. La mezcla de reaccion se ajusto a aproximadamente pH 4 mediante la adicion gota a gota de acido clorddrico concentrado y se concentro mediante evaporacion rotatoria. El residuo se disolvio en diclorometano (250 mL), se hizo pasar a traves de un separador de fase de membrana hidrofoba, se seco (MgSO4), se filtro por gravedad y se concentro mediante evaporacion rotatoria para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un polvo de color blanco (150 mg, 99%).

Ejemplo 88 : Preparacion de acido 4-amino-6'-bromo-5-cloro-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 8)

Se anadio una solucion acuosa de hidroxido de sodio 2 N (354 ^L, 0,707 mmoles) a una solucion de 4-amino-6'­ bromo-5-cloro-3-fluoro-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (85 mg, 0,236 mmoles) en THF (1,18 mL) y MeOH (1,18 mL). La mezcla de reaccion se agito a 20°C durante la noche. La mezcla de reaccion se acidifico con una solucion acuosa de HCl 2 N (1 mL), se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se secaron al vado para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo claro (28 mg, 34,3%).

Ejemplo 89. Preparacion de acido 4-amino-5-doro-3-metil-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxflico (Compuesto 51)

Se anadio NaOH 2 N (0,44 mL, 0,88 mmoles) a 4-amino-5-doro-3-metil-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (75 mg, 0,22 mmoles) en metanol (1 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 20 h, despues se acidifico con HCl 2 N y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas organicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un polvo de color blanco (55 mg, 76%).

Ejemplo 91: Preparacion de (3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilsilano

Se anadio gota a gota n-butillitio (7,63 mL, 19,08 mmoles) a un recipiente de reaccion que contema THF (58 mL) a -78°C. A esta mezcla de reaccion se anadio gota a gota 1,4-difluoro-2-metoxibenceno (2,500 g, 17,35 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -78°C. Esta solucion se transfirio por canulacion a una solucion de bromotrimetilsilano (3,19 g, 20,82 mmoles) en THF (12 mL) enfriada a -78°C. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar a rt y despues se diluyo con acetato de etilo y agua en un embudo de decantacion. Se anadio sulfotioato de sodio (2,74 g, 17,35 mmoles) a la solucion bifasica y la mezcla resultante se agito hasta que desaparecio el color oscuro (se obtuvo una solucion bifasica, clara). La fase organica se concentro y la mezcla resultante se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con hexanos) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un aceite de color claro (2,82 g, 71,4%): RMN H1 (400 MHz, CDCh) 57,01 (ddd, J= 11,2, 8,9, 5,3 Hz, 1H), 6,63 (ddd, J = 8,9, 7,8, 3,2 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 0,34 (d, J = 1,9 Hz, 9H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5-104,00, -104,05, -135,70, -135,74; EIMS m/z 216.

Ejemplo 92: Preparacion de (4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilsilano

Se anadio gota a gota (3,6-Difluoro-2-metoxifenil)trimetilsilano (4,00 g, 18,49 mmoles) a tetrahidrofurano (45 mL) enfriado a -78°C y la solucion resultante se enfrio posteriormente a -78°C de nuevo. Se anadio gota a gota una solucion THF de (3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilsilano (4,00 g, 18,49 mmoles) y la mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 h. Una solucion separada de 1,1,2-tricloro-1,2,2-trifluoroetano (10,40 g, 55,5 mmoles) en THF (46,2 mL) se enfrio a -78°C. La primera solucion se transfirio mediante una canula a la segunda solucion, y la mezcla de reaccion resultante se dejo calentar a rt y se concentro al vado. El residuo se repartio entre dietil eter y agua. La fase organica se concentro y el producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con hexanos) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un aceite de color claro (3,9 g, 80%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 56,77 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 0,32 (d, J = 1,8 Hz, 9H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5 -102,88, -102,92, -138,18, -138,22; EIMS m/z 250.

Ejemplo 93: Preparacion de 1-cloro-2,5-difluoro-4-yodo-3-metoxibenceno

Se disolvio cloruro de yodo (1,415 g, 8,71 mmoles) en dicloroetano (18,94 mL) y se anadio gota a gota a una solucion de (4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilsilano (1,9 g, 7,58 mmoles) en dicloroetano (20 mL). La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a rt, se diluyo con diclorometano y se lavo con una solucion acuosa de hidrogenosulfito de sodio (1,577 g, 15,15 mmoles) en agua. La fase organica se concentro al vado y el producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con hexanos) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un aceite de color claro (2,0 g, 87%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 56,94 (dd, J = 7,0, 5,6 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 2,1 Hz, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCfe) 5-96,00, - 96,04, -134,12, -134,15; EIMS m/z 304.

Ejemplo 94: Preparacion de (4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilestannano

Se combino en 1,4-dioxano (6 mL), 1-Cloro-2,5-difluoro-4-yodo-3-metoxibenceno (0,900 g, 2,96 mmoles), 1,1,1,2,2,2-hexametildistannano (1,937 g, 5,91 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,207 g, 0,296 mmoles) y se calento a 90°C durante 2 h. La mezcla de reaccion enfriada se concentro al vado y el producto se purifico por cromatografia instantanea (SiO2; se hizo eluir con hexanos) para proporcionar el compuesto del fitulo en forma de un aceite de color claro (0,92 g, 87%): RMN H1 (400 MHz, CDCfe) 56,58 (dd, J = 5,6, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 0,16 (d, J = 0,8 Hz, 7H); RMN F19 (376 MHz, CDCh) 5 -99,33, -99,37, -138,50, -138,55; EIMS m/z 327 (M-CH3).

Ejemplo 95: Preparacion de (6-bromo-3-cloro-2-fluorofenil)metanol

Se anadio 6-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehido (2 g, 8,42 mmoles) a un matraz de 100 mL cargado con MeOH (50 mL). El matraz de reaccion se coloco en un bano de agua helada a 0°C y se anadio en dos porciones borohidruro de sodio solido (0,351 g, 9,26 mmoles). Tras la adicion del borohidruro de sodio, se retiro el bano de agua helada. La mezcla de reaccion se dejo agitar durante 18 h, despues de lo cual se coloco en un bano de agua helada y se anadio a la mezcla de reaccion, una solucion de NH4Cl saturado (50 mL). Se retiro el bano de agua helada y se dejo agitar la reaccion durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (100 mL) y se transfirio a un embudo de separation. Despues de agitar vigorosamente el embudo, se recogio la capa organica y se realizaron dos extracciones adicionales con EtOAc (100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron a traves de un tapon de algodon y se concentraron para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un polvo de color blanco (1,55 g): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,32 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 7,5 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 2,5 Hz, 2H); ESIMS m/z 240 ([M H] 1).

Ejemplo 96: Preparation de 4-amino-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)picolinato de metilo (Compuesto 103)

Se combinaron con DMF (3,38 mL) en un recipiente de microondas, Compuesto principal N (0,300 g, 0,846 mmoles), (4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)trimetilestannano (0,578 g, 1,692 mmoles), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,178 g, 0,254 mmoles) y yoduro de cobre(I) (0,048 g, 0,254 mmoles) y se calentaron a 130°C en un microondas Biotage durante 30 min. La mezcla de reaccion se cargo en una columna de gel de sflice y se hizo eluir con un sistema disolvente en gradiente de acetato de etilo/hexano al 7,60% para proporcionar 4-acetamido-3-cloro-6-(4-cloro-3,6-difluoro-2-metoxifenil)picolinato de metilo en forma de un solido de color blanco (170 mg, rendimiento de 47%): pf 138-141°C; RMN H1 (400 MHz, CDCls) 58,67 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8 ,6 , 5,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H); ESIMS m/z 406 ([M H] 1). Este intermedio se disolvio en metanol (8,39 mL) y se anadio gota a gota cloruro de acetilo (0,659 g, 8,39 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante la noche y despues se concentro al vatio. El residuo se repartio entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio. La fase organica se seco y se concentro. El producto se purifico por cromatografTa instantanea (gradiente de hexanos en acetato de etilo al 5-60%) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanquecino (140 mg, 0,366 mmoles, 87%).

Ejemplo 97: Preparacion de 4-amino-5-cloro-3-fluoro-6-(metoxicarbonil)-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]1'-oxido (Compuesto 104)

Se enfrio a 0°C en un bano de hielo, 4-amino-5-cloro-3-fluoro-6'-(trifluorometil)-[2,3'-bipiridina]-6-carboxilato de metilo (0,400 g, 1,144 mmoles) en cloroformo (11,44 mL). A esta mezcla de reaccion se anadio peroxido de hidrogeno urea (0,215 g, 2,288 mmoles) seguido de anhidrido trifluoroacetico (0,485 mL, 3,43 mmoles). La mezcla de reaccion resultante se calento despues a 50°C durante 1 h, se enfrio a rt y se filtro. Se anadio metanol al producto filtrado y la solucion resultante se concentro sobre gel de sflice (1,2 g). El producto se purifico por cromatografia instantanea (acetato de etilo en hexanos al 5-60%) para proporcionar el compuesto del tUulo en forma de un solido de color blanquecino (106 mg, 24,58%).

Ejemplo 98: Preparacion de 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

se anadio una solucion de diisopropilamina a -78°C (2,503 mL, 17,56 mmoles) en THF (58,5 mL), una solucion de 2,5 M de n-BuLi (6,44 mL, 16,1 mmoles). La solucion resultante de color amarillo palido se agito a -78°C durante 10 min, se calento a 0°C durante 15 min y se enfrio de nuevo a -78°C. Se anadio 1-bromo-3-fluoro-2-metoxibenceno (3 g, 14,63 mmoles) y la solucion incolora resultante se agito a -78°C durante 2 h. Se anadio 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (3,28 mL, 16,10 mmoles) y la solucion incolora se agito a -78°C durante 1 h. Se anadio una solucion 2,5 M de n-BuLi (12,87 mL, 32,2 mmoles) y la solucion resultante de color amarillo palido se agito a -78°C durante 30 min. Se anadio clorotrimetilsilano (4,68 mL, 36,6 mmoles) y la solucion de color amarillo palido se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente dejando que el bano de hielo seco/acetona se fundiera, mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 mL), se ajusto a pH 7 utilizando HCl 1 M y se extrajo con diclorometano (2 x 75 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se concentraron y se secaron al vado para proporcionar una mezcla del compuesto del trtulo junto con (3-fluoro-2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)trimetilsilano y 2-(2-fluoro-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion adicional.

Ejemplo 99: preparacion de 4-amino-3-cloro-5-fluoro-6-(3-fluoro-2-metoxifenil)picolinato de metilo (Compuesto 105)

Se anadio a un recipiente de microondas, una mezcla de Compuesto principal B (0,975 g, 4,08 mmoles), bruto 2-(3-fluoro-2-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,15 g, 5,30 mmoles), carbonato de sodio (0,432 g, 4,08 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,286 g, 0,408 mmoles) en acetonitrilo (10,20 mL) y agua (3,40 mL) y la mezcla de reaccion se agito bajo irradiacion de microondas a 115°C durante 15 min. La mezcla se vertio en una solucion ac. saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatografia instantanea en columna (40 g de gel de sflice; gradiente hexano/EtOAc 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un solido de color amarillo claro (172 mg, 12,82%): RMN H1 (400 MHz, CDCls) 57,23 - 7,06 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,90 (dd, J = 2,1, 0,5 Hz, 3H); RMN F19 (376 MHz, CDCls) 5 -129,90, -137,18; ESIMS m/z 329 [(M H)+].

Tabla 1. Numero compuesto, estructura, preparacion y apariencia.

Tabla 2. Datos analrticos para compuestos en la tabla 1

a Los datos de espectrometna de masas son espectrometna de masas de ionizacion por electropulverizacion (ESIMS) a menos que se indique lo contrario. bTodos los datos medidos de RMN H1 en CDCl3 a 400 MHz a menos que se indique lo contrario.

Ejemplos

Ejemplo A. Evaluacion de la actividad herbicida despues del brote

Ensayo I despues del brote: Se obtuvieron especies de ensayo de semillas de proveedores comerciales y se plantaron en una maceta de 13 centfmetros (cm) de diametro que contiene una mezcla de medios sin suelo (Metro-Mix 360®, Sun Gro Horticulture). Los tratamientos despues del brote se plantaron 8-12 dfas antes de la aplicacion y se cultivaron en un invernadero equipado con fuentes de luz suplementarias para proporcionar un fotopenodo de l 6 horas (h) a 24-29°C. Todas las macetas fueron irrigadas en superficie.

Una cantidad ponderada, determinada por la tasa mas alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto se disolvio en 1,3 mL de acetona-dimetilsulfoxido (DMSO; 97:3, volumen por volumen (v/v)) y se diluyo con 4,1 mL de agua-isopropanol-producto concentrado de aceite de cultivo (78:20:2, v/v/v) que contema Triton X-155 al 0,02% para obtener soluciones de partida concentradas. Se obtuvieron por dilucion en serie de la solucion de alta tasa en una solucion que contema un volumen apropiado de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y un volumen apropiado de una mezcla acuosa de agua, alcohol isopropflico, producto concentrado de aceite de cultivo (78:20:2, v/v/v) que contema Triton X-155 al 0,02%.

Los compuestos formulados se aplicaron utilizando un pulverizador de aire comprimido DeVilbiss® a 0,13-0,27 atmosferas (2-4 libras por pulgada cuadrada (psi)). Despues del tratamiento, las macetas se devolvieron al invernadero durante la duracion del experimento. Todas las macetas fueron sub-irrigadas a demanda para proporcionar condiciones optimas de crecimiento. Todas las macetas se fertilizaron una vez por semana mediante sub-irrigacion con fertilizante Peters Peat-Lite Special® (20-10-20).

Las clasificaciones de fitotoxicidad se obtuvieron 10 dfas despues de las aplicaciones despues del brote del tratamiento. Todas las evaluaciones se realizaron visualmente en una escala de 0 a 100, donde 0 representa ninguna actividad y 100 representa la muerte completa de la planta y se presenta como se indica en la Tabla A. Las evaluaciones visuales de la lesion de la planta se realizaron en funcion de la reduccion del crecimiento, la decoloracion, la deformidad de la hoja y la necrosis.

Algunos de los compuestos de ensayo, las tasas de aplicacion empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 3

Tabla 3. Actividad herbicida de ensayo I despues del brote en malas hierbas de hoja ancha y cespitosas clave, asf como tambien en las especies de cultivos

AMARE: bledo (Amarantus retroflexus)

AVEFA: avena loca (Avena fatua)

ECHCG: cerreig (Echinochloa crus-galli)

HELAN: girasol (Heliantus annuus)

IPOHE: dondiego de dfa trepador (Ipomoea hederecea)

SETFA: almorejo gigante (Setariafaberi)

kg ia/ha: kilogramo de ingrediente activo por hectarea

Ejemplo B. Evaluacion de la actividad herbicida antes del brote

Ensayo I antes del brote: Se plantaron semillas de especies de ensayo en macetas de plastico redondas (12,7 cm de diametro) que conteman suelo franco arenoso. Despues de la plantacion, todas las macetas fueron sub-irrigadas 16 h antes de la aplicacion del compuesto.

Los compuestos se disolvieron en una mezcla de 97:3 v/v de acetona y DMSO y se diluyeron a la concentracion apropiada en una solucion de aplicacion final que contema agua, acetona, isopropanol, DMSO y Agri-dex (producto concentrado de aceite de cultivo) a una razon 59:23:15:1,0:1,5 v/v y 0,02% p/v (peso/volumen) de Triton X-155 para obtener la solucion de pulverizacion que contenga la tasa de aplicacion mas alta. Las tasas de aplicacion adicionales se obtuvieron por dilucion en serie de la solucion de tasa alta con la solucion de aplicacion anterior.

El compuesto formulado (2,7 mL) se pipeteo uniformemente sobre la superficie del suelo, seguido de la incorporacion con agua (15 mL). Despues del tratamiento, las macetas se devolvieron al invernadero durante la duracion del experimento. El invernadero se programo para un fotopenodo de aproximadamente 15 h que se mantuvo a aproximadamente 23-29°C durante el dfa y 22-28°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular a traves de irrigacion de la superficie y se proporciono iluminacion adicional con lamparas de 1.000 vatios halogenas suspendidas, segun fuera necesario.

Las valoraciones de los efectos herbicidas se obtuvieron 14 dfas despues del tratamiento. Todas las evaluaciones se realizaron en relacion con testigos apropiados en una escala de 0 a 100 , donde 0 representa ningun efecto herbicida y 100 representa la muerte de la planta o ausencia de brote del suelo y se presenta como se indica en la Tabla A. Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, tasas de aplicacion empleadas, especies de plantas sometidas a ensayo, y los resultados se proporcionan en la Tabla 4.

Tabla 4. Actividad herbicida de ensayo I antes del brote en malas hierbas de hoja ancha y cespitosas clave, asf como tambien en especies de cultivos

AMARE: bledo (Amarantus retroflexus)

AVEFA: avena loca (Avena fatua)

ECHCG: cerreig (Echinochloa crus-galli)

HELAN: girasol (Heliantus annuus)

IPOHE: dondiego de dfa trepador (Ipomoea hederecea)

SETFA: almorejo gigante (Setaria faberi)

kg ia/ha: kilogramo de ingrediente activo por hectarea

Ejemplo C. Evaluacion de la actividad herbicida despues del brote

Ensayo II despues del brote: Se plantaron semillas o nuculas de las especies de plantas de ensayo deseadas en mezcla de plantacion Sun Gro Metro-Mix® 360, que generalmente tiene un pH de 6,0 a 6,8 y un contenido de materia organica de aproximadamente 30 por ciento, en macetas de plastico con un area de superficie de 64 centimetros cuadrados. Cuando fue necesario para asegurar una buena germinacion y plantas sanas, se aplico un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento qmmico o ffsico. Las plantas se cultivaron durante 7-21 d en un invernadero con un fotopenodo de aproximadamente 15 h que se mantuvo a aproximadamente 23-29°C durante el dfa y 22-28°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporciono iluminacion adicional con lamparas de 1.000 vatios halogenas suspendidas, segun sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron la primera o la segunda etapa verdadera de la hoja.

Se coloco una cantidad ponderada, determinada mediante la tasa mas alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo se situo en un vial de vidrio de 25 mL y se disolvio en 4 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener soluciones de partida concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvfa facilmente, la mezcla se calentaba y/o se sometfa a sonicacion. Las soluciones de partida concentradas obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contema acetona, agua, alcohol isopropflico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F y tensioactivo Triton® X-155 a una razon 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v para obtener soluciones de pulverizacion que contienen las tasas de aplicacion mas altas. Se obtuvieron tasas de aplicacion adicionales por dilucion en serie de 12 mL de la solucion de alta tasa en una solucion que contema 2 mL de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 mL de una mezcla acuosa que contema acetona, agua, alcohol isopropflico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Atplus 411F y tensioactivo Triton X-155 a una razon 48,5:39:10:1,5:1,0:0,02 v/v para obtener tasas de 1/2X, 14X, 1/8X y 1/16X de la alta tasa. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicacion de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectarea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha en una zona de aplicacion de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverizacion de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas testigo se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas testigo se colocaron en un invernadero como se describio anteriormente y se regaron mediante sub-irrigacion para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Despues de 14 dfas, la condicion de las plantas de ensayo en comparacion con la de las plantas no tratadas se determino visualmente y se califico en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ninguna lesion y 100 corresponde a la destruccion completa y se presenta como se indica en la Tabla A. Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicacion empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 5.

ABUTH: verbasco (Abutilon teophrasti)

AMARE: bledo (Amarantus retroflexus)

BRSSS: colza, canola incluyendo invierno y primavera (Brassica napus)

CHEAL: cenizo (Chenopodium album)

EPHHL: flor de Pascua silvestre (Euphorbia heterophilola)

HELAN: girasol (Heliantus annuus)

VIOTR: violeta silvestre (Viola tricolor)

n/t: no sometido a ensayo

g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectarea

Tabla 6. Actividad herbicida de ensayo II despues del brote en malas hierbas cespitosas yjuncia clave, asf como en cultivos de pasto

ECHCG: cerreig (Echinochloa crus-galli)

CYPES: chufa (Cyperus esculentus)

DIGSA: pata de gallina (Digitaria sanguinalis)

ORYSA: arroz (Oryza sativa)

SETFA: almorejo gigante (Setaria faberi)

SORVU: sorgo (Sorghum vulgare)

TRZAS: trigo, primavera (Triticum aestivum)

ZEAMX: mafz dulce, mafz (Zea mays)

g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectarea

n/t: no sometido a ensayo

Ejemplo D. Evaluacion de la actividad herbicida despues del brote en trigo y cebada

Ensayo III despues del brote. Las semillas de las especies de plantas de ensayo deseadas se plantaron en la mezcla de plantacion Sun Gro MetroMix® 306, que tipicamente tiene un pH de 6,0 a 6,8 y un contenido de materia organica de aproximadamente 30 por ciento, en macetas de plastico con un area de superficie de 103,2 centimetros cuadrados (cm2). Cuando fue necesario para asegurar una buena germinacion y plantas sanas, se aplico un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento qrnmico o ffsico. Las plantas se cultivaron durante 7-36 dfas en un invernadero con un fotopenodo de aproximadamente 14 h que se mantuvo a aproximadamente 18°C durante el dfa y 17°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporciono iluminacion adicional con lamparas de 1.000 vatios halogenas suspendidas, segun sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron la fase de segunda o tercera hojas verdaderas.

Se coloco una cantidad ponderada, determinada por la tasa mas alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en un vial de vidrio de 25 mL y se disolvio en 4 mL de una mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO para obtener soluciones de partida concentradas. Si el compuesto de ensayo no se disolvfa facilmente, la mezcla se calentaba y/o se sometfa a sonicacion. Las soluciones de partida concentradas obtenidas se diluyeron con 20 mL de una mezcla acuosa que contema acetona, agua, alcohol isopropflico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex y tensioactivo X-77 a una razon 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v para obtener soluciones de pulverizacion que contienen las tasas de aplicacion mas altas. Se obtuvieron tasas de aplicacion adicionales por dilucion en serie de 12 mL de la solucion de alta tasa en una solucion que contema 2 mL de mezcla 97:3 v/v de acetona y DMSO y 10 mL de una mezcla acuosa que contema acetona, agua, alcohol isopropflico, DMSO, producto concentrado de aceite de cultivo Agri-Dex y tensioactivo X-77 a una razon 48:39:10:1,5:1,5:0,02 v/v para obtener tasas de 1/2X, 1/4X, 1/8X y 1/16X de la alta tasa. Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicacion de 12 mL a una tasa de 187 litros por hectarea (L/ha). Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha en un area de aplicacion de 0,503 metros cuadrados a una altura de pulverizacion de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas testigo se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas testigo se colocaron en un invernadero como se describio anteriormente y se regaron mediante sub-irrigacion para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Despues de 21 dfas, el estado de las plantas de ensayo en comparacion con la de las plantas no tratadas se determino visualmente y se califico en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ninguna lesion y 100 corresponde a la destruccion completa y se presenta como se indica en la Tabla A.

Aplicando el analisis probit bien aceptado segun lo descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede utilizar el dano por herbicida de un compuesto espedfico a diferentes tasas para calcular los valores RC10, RC20, RC50, RCs0 y RC90, que se definen como factores de reduccion del crecimiento que corresponden a la dosis eficaz de herbicida requerida para proporcionar una reduccion del crecimiento de las plantas (RC) del 10 por ciento, 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. Se aplico el analisis Probit a los datos recopilados a partir de tasas de dosis multiples de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los analisis de esas tasas de dosis se recogen en las siguientes tablas.

Algunos de los compuestos sometidos a ensayo, las tasas de aplicacion empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en las Tablas 7 a 9.

Tabla 7: Actividad de los compuestos herbicidas en trigo y cebada

Tabla 8 : Actividad de los compuestos herbicidas en el trigo y la cebada

Tabla 9: Actividad de los compuestos herbicidas en trigo y cebada

ALOMY: cola de zorra (Alopecurus myosuroides)

APESV: pasto de invierno (Apera spica-venti)

BRSSS: colza, canola incluyendo de primavera y verano (Brassica napus)

BROTE: arabueyes (Bromus tectorum)

CHEAL: cenizo (Chenopodium album)

HORSS: cebada, incluyendo de primavera e invierno (Hordeum vulgare)

TRZSS: trigo, incluyendo de primavera e invierno (Triticum aestivum)

LOLSS: vallico incluyendo, vallico italiano (Lolium multiflorum), vallico ngido (Lolium rigidum), vallico anual (Lolium multiflorum subsp. Gaudini)

PHAMI: alfarfn (Phalaris minor)

POLCO: enredadera del trigo (Polygonum convolvulus)

SETVI: almorejo verde (Setaria viridis)

KCHSC: kochia (Kochia scoparia)

LAMPU: ortiga muerta (Lamium purpureum)

GALAP: amor de hortelano (Galium aparine)

SINAR: mostaza silvestre (Sinapis arvensis)

VERPE: veronica (Veronica persica)

PAPRH: amapola comun (Papaver rhoeas)

SASKR: barrilla (Salsola iberica)

VIOTR: violeta silvestre (Viola tricolor)

STEME: pamplina (Stellaria media).

g ia/ha: gramos de ingrediente activo por hectarea

n/t: no sometido a ensayo

RC10: Reduccion del crecimiento del 10% del crecimiento de la planta

RC20: Reduccion del crecimiento del 20% del crecimiento de la planta

RC50: Reduccion del crecimiento del 50% del crecimiento de la planta

RC80: Reduccion del crecimiento del 80% del crecimiento de la planta

RC90: Reduccion del crecimiento del 90% del crecimiento de la planta

Ejemplo E. Evaluacion de la actividad herbicida despues del brote en arroz de semilla directa

Se plantaron semillas o nuculas de las especies de plantas de ensayo deseadas en una matriz de suelo preparada mezclando un suelo franco (43 por ciento de limo, 19 por ciento de arcilla y 38 por ciento de arena, con un pH de aproximadamente 8,1 y un contenido de materia organica de aproximadamente 1,5 por ciento) y arena de no a una razon de 80 a 20. La matriz del suelo estaba contenida en macetas de plastico con un area de superficie de 139,7 cm2. Cuando fue necesario para asegurar una buena germinacion y plantas sanas, se aplico un tratamiento con fungicidas y/u otro tratamiento qmmico o ffsico. Las plantas se cultivaron durante 10-17 dfas en un invernadero con un fotopenodo de aproximadamente 14 h que se mantuvo a aproximadamente 29°C durante el dfa y 26°C durante la noche. Los nutrientes y el agua se agregaron de manera regular y se proporciono iluminacion adicional con lamparas de 1.000 vatios halogenas suspendidas, segun sea necesario. Las plantas se emplearon para el ensayo cuando alcanzaron fase de segunda o tercera hoja verdadera.

Se coloco una cantidad ponderada, determinada por la tasa mas alta que se iba a someter a ensayo, de cada compuesto de ensayo en viales de vidrio de 25 mL y se disolvio en un volumen de 97:3 v/v de acetona-DMSO para obtener soluciones de partida 12X. Si el compuesto de ensayo no se disolvfa facilmente, la mezcla se calento y/o se sometio a sonicacion. Las soluciones de partida concentradas se agregaron a las soluciones de pulverizacion de manera que las concentraciones finales de acetona y DMSO fueran 16,2% y 0,5%, respectivamente. Las soluciones de pulverizacion se diluyeron a las concentraciones finales apropiadas con la adicion de 10 mL de una mezcla acuosa de producto concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1,5% (v/v). Las soluciones de pulverizacion finales conteman producto concentrado de aceite de cultivo Agri-dex al 1,25% (v/v). Los requisitos de los compuestos se basan en un volumen de aplicacion de 12 mL a una tasa de 187 l/ha. Los compuestos formulados se aplicaron al material vegetal con un pulverizador de riel Mandel suspendido equipado con boquillas 8002E calibradas para suministrar 187 L/ha sobre un area de aplicacion de 0,503 metros cuadrados (m2) a una altura de pulverizacion de 43 cm (18 pulgadas) por encima de la altura del dosel vegetal promedio. Las plantas testigo se pulverizaron de la misma manera con el blanco de disolvente.

Las plantas tratadas y las plantas testigo se colocaron en un invernadero como se describio anteriormente y se regaron mediante sub-irrigacion para evitar el lavado de los compuestos de ensayo. Despues de 20-22 dfas, se determino visualmente el estado de las plantas de ensayo, en comparacion con el de las plantas no tratadas, y se califico en una escala de 0 a 100 por ciento, donde 0 corresponde a ninguna lesion y 100 corresponde a la destruccion completa y se presenta como se indica en la tabla A.

Aplicando el analisis probit bien aceptado segun lo descrito por J. Berkson en Journal of the American Statistical Society, 48, 565 (1953) y por D. Finney en "Probit Analysis" Cambridge University Press (1952), se puede utilizar la lesion por herbicida de un compuesto espedfico a diferentes tasas para calcular los valores de RC20, RC50, RCs0 y RC90, que se definen como factores de reduccion del crecimiento que corresponden a la dosis eficaz de herbicida requerida para proporcionar una reduccion del crecimiento de las plantas (RC) de 20 por ciento, 50 por ciento, 80 por ciento y 90 por ciento, respectivamente. El analisis Probit se aplico a los datos recopilados a partir de tasas de dosis multiples de compuestos individuales utilizando los procedimientos explicados en los siguientes ejemplos. Los datos de algunas de las tasas de dosis y el analisis de todas las tasas de dosis se recogen en las siguientes tablas.

Algunas de las tasas y proporciones de aplicacion empleadas, las especies de plantas sometidas a ensayo y los resultados se proporcionan en la Tabla 10.

Tabla 10. Actividad de los compuestos herbicidas en arroz de semilla directa

BRAPP: pasto bandera, Brachiaria platyphilla

CYPSS: juncia, incluyendo juncia de agua (Cyperus difformis), chufa (Cyperus esculentus), juncia de los arrozales (Cyperus iria)

ECHSS: incluyendo cerreig, (Echinochloa crus-galli), arrocillo silvestre, (Echinochloa colonum)

LEFSS: leptochloa, incluido cola china (Leptochloa chinensis), cola verde (Leptochloa dubia)

SCPJU: espadana japonesa, Schoenoplectus juncoides

SEBEX: canamo colorado, Sesbania exaltata

ORYSS: Oryza sativa

g ia/ha: gramo de ingrediente activo por hectarea

n/t: no sometido a ensayo

RC20: Reduccion del crecimiento del 20% del crecimiento de la planta

RC50: Reduccion del crecimiento del 50% del crecimiento de la planta

RC80: Reduccion del crecimiento del 80% del crecimiento de la planta

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de formula (I):

en donde

X es N o CY, en donde Y es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, alquil C1-C3 tio, o haloalquil C1-C3 tio;

R1 es OR1', en donde R1' es H, alquilo C1-C8, o arilalquilo C7-C10;

R2 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquil C2-C4 amino, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, ciano o un grupo de formula -c R17= CR18-SiR19R20R21, en donde R17 es hidrogeno, F o Cl; R18 es hidrogeno, F, Cl, alquilo C1-C4, o haloalquilo C1-C4; y R19, R20 y R21 son independientemente alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C10, halocicloalquilo C3-C6, fenilo, fenilo sustituido, alcoxi C1-C10, u OH;

R3 y R4 son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, haloalquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, haloalquinilo C3-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, alquil(C1-C6)carbamilo, alquil(C1-C6)sulfonilo, trialquil(C1-C6)sililo, dialquil(C1-C6)fosfonilo, o R3 y R4 junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos forman un anillo saturado o insaturado de 5 o 6 miembros, o R3 y R4 en conjunto representan = CR3'R4', en donde R3' y R4' son independientemente hidrogeno, alquilo C1-C6, alquenilo C3-C6, alquinilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o alquil C1-C6 amino, o, R3' y R4'junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo saturado de 5 o 6 miembros;

Ar se selecciona del grupo que consiste en Ar1, Ar2, Ar3, Ar4 y Ar5,

en donde

W 1 es F;

W2 es hidrogeno o F;

X1 es hidrogeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4;

X2 es hidrogeno, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN, CONH2, CO2H, o NO2;

X3 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, halociclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, CN, CONH2, CO2H, o NO2;

Y1 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquil C1-C4 amino, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi C1-C6, CN, o NO2;

Z1 es halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C rC 4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

Z2 es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio; Z3 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

Z4 es alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio; y

en donde cuando Ar es:

a)

en ese caso X es N, CH, CF, CCI o CCH3;

con la condicion de que:

i) X1 no es hidrogeno, F, Cl u OCH3 cuando R2 es Cl o vinilo y X es N;

ii) X1 no es hidrogeno, Cl u OCH3 cuando R2 es Cl y X es CH;

iii) X1 no es Cl cuando R2 es Cl y X es CF; y

iv) X1 no es CF3, ciclopropilo u OCH3 cuando R2 es OCH3 y X es CF;

b)

en ese caso X es N, CH o CF;

con la condicion de que X1 no es hidrogeno, CH3, u OCH3 cuando R2 es Cl y X es N;

c)

en ese caso X es N, CH o CF;

d)

en ese caso X es N, CH o CF; y

e)

en ese caso X es N, CH o CF;

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este.

2. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde X es N.

3. El compuesto de la reivindicacion 1, en donde X es CY.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R2 es halogeno, alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C4, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, haloalquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, haloalquil C1-C4 tio, amino, alquil C1-C4 amino, haloalquil C2-C4 amino, formilo, alquil(C1-C3)carbonilo, haloalquil(C1-C3)carbonilo, o ciano.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R3 y R4 son hidrogeno.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Formula (I) es un compuesto de Formula (I-1):

en donde X 1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ciclopropilo, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Formula (I) es un compuesto de Formula (I-2):

en donde X 1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Formula (I) es un compuesto de Formula (I-3):

en donde X 1 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, o haloalcoxi C1-C4.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Formula (I) es un compuesto de Formula (I-4):

en donde X2 es F, Cl, Br, I, alquilo C1-C4, o C1-C4 haloalquilo.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde el compuesto de Formula (I) es un compuesto de Formula (I-5):

en donde X3 es F, Cl, Br, I, alquilo Ci-C4, o Ci-C4 haloalquilo.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 6-10, en donde:

R1' es H o alquilo C1-C8

R2 es halogeno, alquenilo C2-C4, haloalquenilo C2-C4, alcoxi C1-C4, haloalcoxi C1-C4, alquil C1-C4 tio, o haloalquil C1-C4 tio;

R3 y R4 son hidrogeno; y

X es N, CH o CF.

12. El compuesto de la revindication 1, en donde el compuesto es:

o un N-oxido o una sal aceptable desde el punto de vista agricola de este.

13. Una composicion herbicida que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un coadyuvante o portador aceptable desde el punto de vista agricola, que comprende preferiblemente al menos un compuesto herbicida adicional y/o un protector.

14. Un metodo para reprimir la vegetacion no deseable que comprende aplicar el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composicion de la reivindicacion 13.