ES2708430T3 - Vacuna de LPS - Google Patents

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Masashi Sakaguchi
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Abstract

Una composición de vacuna contra la salmonela para su uso en la inmunización de aves contra la salmonela que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antígeno O derivado de Salmonella, siempre que dicha estructura no contenga una célula completa, en donde dicha estructura contiene lípido A.

Description

DESCRIPCION
Vacuna de LPS
Campo tecnico
La presente invencion proporciona una nueva vacuna util para prevenir enfermedades infecciosas causadas por Salmonela en las aves. Espedficamente, la presente invencion se refiere a un metodo para inmunizar aves utilizando como antfgeno protector una estructura que contiene antigeno O, siempre que dicha estructura no contenga una celula completa, en donde dicha estructura contiene el Lfpido A (p. ej., lipopolisacarido) derivado de Salmonella.
Tecnica anterior
Las bacterias tienen una afinidad por el colorante diferente dependiendo de las diferentes composiciones de la pared celular cuando se someten a prueba con tincion Gram y se dividen en dos grupos principales de bacterias Gram negativas y Gram positivas en funcion de las diferencias en su afinidad por el colorante. En el caso de las bacterias Gram negativas, la pared celular consiste en una membrana externa y una capa de peptidoglicano en el interior de la membrana externa. La membrana externa consiste en fosfolfpidos, lipopolisacaridos (LPS), lipoprotemas y protemas de membrana. Una estructura de membrana unitaria de la membrana externa consiste en fosfolfpidos y lipopolisacaridos. Un lipopolisacarido se encuentra en una capa externa de la membrana y un fosfolfpido en una capa interna de la misma. Un lipopolisacarido consiste en un lfpido de elevado peso molecular, llamado lfpido A, y un polisacarido unido a el. El lfpido A forma una capa externa de la membrana externa, mientras que el polisacarido se extiende hacia afuera desde la membrana externa. Los tipos de sacaridos difieren entre sf entre la porcion externa y la porcion en las proximidades del Lfpido A. La porcion externa se denomina polisacarido de cadena lateral O (antfgeno O) y la porcion interna se denomina polisacarido central. El sacarido que consiste en antigeno O es principalmente una hexosa y una pentosa y una estructura alcalina que consiste en 3 a 5 tipos de estos sacaridos aparecen repetidamente. En el polisacarido central estan presentes, ademas de estos sacaridos, sacaridos exclusivos de las bacterias respectivas, tales como una octosa, p. ej., cetodesoxioctonato, y una heptosa. El lfpido A es un lfpido exclusivo de las bacterias respectivas que comprende un sacarido, es decir, dos moleculas de glucosamina que estan unidas entre sf mediante enlaces p-1,6, y un acido fosforico y un acido graso unidos a Dicho sacarido. El lfpido A esta unido a un polisacarido central en la posicion 6' del sacarido.
Hay muchos tipos de bacterias Gram negativas. Salmonella y E. coli, que pertenecen a Enterobacteriaceae, y Haemophilus, que pertenece a Pasteurella, tambien se incluyen en las bacterias Gram negativas.
Salmonella, un bacilo grande secundario con flagelos peritricos se divide en grupos atendiendo al tipo de antfgeno O y se subdivide adicionalmente atendiendo a los tipos de antfgeno H, dando como resultado mas de 2.000 clases de serotipos. La gama de anfitriones de Salmonella es bastante amplia y se sabe que una gran variedad de mairnferos, incluidos los seres humanos y las aves, son infectados con o albergan Salmonella. Cuando los pollos son infectados, la Salmonela puede causar enfermedades septicas en los pollos jovenes. Sin embargo, en el caso de los pollos adultos, los pollos portadores son asintomaticos escapando del sacrificio y, como resultado, la carne de pollo y los huevos derivados de pollos contaminados con Salmonella son distribuidos induciendo la intoxicacion alimentaria en seres humanos atraves de productos alimenticios manufacturados de ese modo.
La intoxicacion alimentaria por Salmonella se desarrolla despues de un penodo de latencia de 12 a 48 horas tras la ingestion de alimentos contaminados. El penodo de latencia puede variar dependiendo de la cantidad de bacterias ingeridas, el estado y la edad de los pacientes. Los smtomas son principalmente gastroenteritis aguda y los smtomas cardinales son diarrea, dolor abdominal, vomitos y fiebre. Por lo tanto, una vacuna contra la salmonela para pollos no evita el inicio de la enfermedad en los pollos, pero es una vacuna importante utilizada para la salud publica.
Entre las vacunas convencionales contra Salmonella se encuentra una vacuna de celulas completas que comprende celulas inactivadas de Salmonella. Tales vacunas de celulas completas se describen, por ejemplo, en la Referencia relacionada con patentes 4. Sin embargo, una vacuna de celulas completas puede causar efectos secundarios, ya que contiene porciones que no tienen antigenicidad. En el caso de los pollos que se cnan en bandadas, en vista del ahorro de mano de obra de la vacunacion, existe una gran demanda de una vacuna multivalente que pueda prevenir muchas enfermedades con una sola inyeccion. Ademas, una vacuna multivalente puede contribuir a la reduccion del estres en los pollos, ya que reduce el numero de inyecciones. Sin embargo, aunque una vacuna multivalente es muy conveniente, es probable que cause una reaccion a la vacunacion en el lugar de la inyeccion, en particular, cuando contiene bacterias tales como Salmonella.
En estas circunstancias, la investigacion de una vacuna de componentes contra Salmonella se ha llevado a cabo, en la cual se estudia la aplicacion de un lipopolisacarido (antfgeno O). Por ejemplo, existe un informe de que un producto conjugado que consiste en antigeno O derivado de Salmonella typhimurium unido a una protema portadora se ha administrado a ratones para confirmar su eficacia (Referencia no relacionada con patentes 1). Tambien existe un informe de que un lipopolisacarido derivado de Salmonella Typhi se ha administra a ratones para confirmar su eficacia (Referencia relacionada con patentes 1). Ademas de Salmonella, existe un informe de que un lipopolisacarido derivado de Burkholderia thailandensis o Burkholderia pseudomallei se ha administrado a ratones para confirmar su eficacia (Referencia relacionada con patentes 2, Referencia no relacionada con patentes 2). Sin embargo, la contaminacion de un lipopolisacarido se evita con cuidado meticuloso en un medicamento utilizado para un organismo vivo, ya que un lipopolisacarido puede causar clmicamente una variedad de enfermedades altamente letales como choque septico, coagulacion intravascular diseminada (CID) y fallo multiorganico (FMO) y se puede convertir en un factor causal de fiebre incluso en una pequena cantidad (Referencia no relacionada con patentes 3). En la practica, se informa de que mas de 90% de los ratones mueren en un plazo de 72 horas cuando se les administra un lipopolisacarido (Referencia relacionada con patentes 3). En estas circunstancias, la idea de utilizar un lipopolisacarido per se como antigeno de vacuna generalmente no surgina.
Referencias relacionadas con patentes
Referencia relacionada con patentes 1: WO2004/052394
Referencia relacionada con patentes 2: WO2010/082020
Referencia relacionada con patentes 3: Publicacion de Patente Japonesa Num.2001-26602
Referencia relacionada con patentes 4: WO00/04920
Referencias no relacionadas con patentes
Referencia no relacionada con patentes 1: Infecc. Immun, 60, pag. 4679-4686, 1992
Referencia no relacionada con patentes 2: Vaccine, 28, pag. 7551-7555, 2010
Referencia no relacionada con patentes 3: Bull. Natl. Inst. Health Sci., 126, pag. 19-33, 2008
Referencia no relacionada con patentes 4: AVIAN DISEASES, 53, pag. 281-286, 2009
Descripcion de la invencion
(Problema tecnico a resolver por la invencion)
La presente invencion pretende hacer posible producir una vacuna multivalente y una vacuna mixta para una vacuna contra Salmonella y a reducir la reaccion frente a la inoculacion.
(Medios para resolver los problemas)
Los autores de la presente invencion han estudiado seriamente los problemas mencionados anteriormente y, como resultado, han encontrado que la inflamacion en el lugar de la inyeccion se restringe inesperadamente cuando se administra a las aves una vacuna que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O (p. ej., lipopolisacarido) derivado de bacterias Gram negativas. A saber, una estructura que contiene antfgeno O se libera de las celulas contenidas en el cultivo de Salmonella, p. ej. mediante tratamiento con ultrasonidos o fenol, y a continuacion se recoge con una columna a la que se adhiere dicha estructura. Despues se prepara una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo la estructura antes mencionada mediante una etapa de emulsificacion, si es necesario. Los autores de la presente invencion han descubierto que la composicion de vacuna asf preparada puede conferir inmunizacion contra Salmonella a las aves (p. ej., pollo) cuando se inmunizan con ella sin efectos secundarios espedficos para completar de ese modo la presente invencion.
La presente invencion incluye las siguientes invenciones.
1. Una composicion de vacuna contra la salmonela para su uso en la inmunizacion de aves contra la salmonela que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O derivado de Salmonella, siempre que dicha estructura no contenga una celula completa, en donde dicha estructura contiene lfpido A.
2. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con el apartado 1, en donde la estructura que contiene antfgeno O es un lipopolisacarido.
3. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con el apartado 1 en donde la Salmonella es una o mas seleccionadas del grupo que consiste en los Grupos O4, O7 y O9.
4. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con el apartado 1 o 3, en donde la Salmonela es una o mas seleccionadas del grupo que consiste en Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium y Salmonella infantis.
5. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con el apartado 1 o 3, en donde la estructura que contiene el antfgeno O derivado de Salmonela es una mezcla de estructuras que contienen antigeno O derivado de Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium y Salmonella infantis.
6. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados 1 a 5, en donde la estructura que contiene el antigeno O es una estructura que contiene el antigeno O contenido en al menos 5.400 UE/ml de cada Salmonella en la composicion de vacuna contra la salmonela.
7. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los apartados 1 a 6, en donde la composicion de vacuna comprende adicionalmente un antfgeno derivado de uno o mas patogenos seleccionados del grupo que consiste en el virus de la enfermedad de Newcastle, el virus de la bronquitis infecciosa aviar, Mycoplasma gallisepticum, Virus del smdrome de la disminucion de la puesta y Haemophilus paragallinarum.
Efectos de la invencion
Al utilizar una estructura que contiene antigeno O, en donde dicha estructura no contiene una celula completa y en donde dicha estructura contiene Lfpido A (p. ej., lipopolisacarido) derivado de Salmonella como ingrediente activo de una composicion de vacuna, es posible aliviar la hinchazon en el lugar de la inyeccion en comparacion con la vacuna convencional de celulas completas. Ademas, al preparar una vacuna de componentes, es posible aumentar aun mas el numero de otros antigenos que se mezclan con ellos sin aumentar la cantidad de inyeccion.
Breve descripcion de los dibujos.
La Fig. 1 muestra una puntuacion de hinchazon en el sitio de inyeccion para una vacuna mixta de lipopolisacaridos derivados de Salmonella enteritidis, Salmonella infantis y Salmonella typhimurium (vacuna de LPS trivalente) o una vacuna que comprende otros antigenos ademas de la vacuna trivalente de LPS (vacuna de LPS mixta decavalente).
La Fig. 2 muestra el numero de celulas desprendidas cuando se realiza una prueba de sensibilizacion con Salmonella typhimurium para la vacuna de LPS trivalente en donde el asterisco * muestra una diferencia significativa con el grupo de control (p <0,05).
La Fig. 3 muestra el numero de celulas desprendidas cuando se realiza una prueba de sensibilizacion con Salmonella enteritidis para la vacuna de LPS trivalente en donde el asterisco * muestra una diferencia significativa con el grupo de control (p <0,05).
La Fig. 4 muestra el numero de celulas desprendidas cuando se realiza una prueba de sensibilizacion con Salmonella infantis para la vacuna de LPS trivalente en donde el asterisco * muestra una diferencia significativa con el grupo de control (p <0,05).
La Fig. 5 muestra el numero de celulas desprendidas cuando se realiza una prueba de sensibilizacion con Salmonella enteritidis para la vacuna de LPS mixta decavalente en donde el asterisco * muestra una diferencia significativa con el grupo de control (p <0,05).
La Fig. 6 muestra el numero de celulas desprendidas cuando se realiza una prueba de sensibilizacion con Salmonella infantis para la vacuna de lPs mixta decavalente en donde el asterisco * muestra una diferencia significativa con el grupo de control (p <0,05).
Mejor modo de llevar a cabo la invencion
1. Composicion de la vacuna
La primera realizacion de la presente invencion es una composicion de vacuna de salmonela para su uso en la inmunizacion de aves contra la salmonela que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O derivado de Salmonella siempre que dicha estructura no contenga una celula completa, en donde dicha estructura contiene lfpido A.
De acuerdo con la presente invencion, en una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O (espedficamente, lipopolisacarido) derivado de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis o Salmonella enteritidis, el desprendimiento de celulas se reduce frente a la sensibilizacion con las celulas respectivas. Se supone que esto se debe al mantenimiento de la antigenicidad contra las estructuras respectivas derivadas de una pluralidad de bacterias Gram negativas, incluso si las estructuras respectivas se mezclan entre sf. Ademas, en la vacuna mixta decavalente que comprende la vacuna trivalente mezclada con antfgenos diferentes de las estructuras mencionadas anteriormente, se mantiene la antigenicidad contra las celulas que proporcionan las estructuras mencionadas anteriormente. Se supone que esto se debe al mantenimiento de la antigenicidad contra las estructuras mencionadas anteriormente, incluso si la vacuna mixta comprende antfgenos distintos de las estructuras mencionadas anteriormente.
Como tal, la composicion de vacuna de la presente invencion incluye:
(A) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo la estructura mencionada anteriormente derivada de una unica bacteria Gram negativa (en lo sucesivo, tambien denominada "vacuna monovalente");
(B) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo la estructura mencionada anteriormente derivada de una pluralidad de bacterias Gram-negativas (en lo sucesivo, tambien denominada "vacuna polivalente"); y
(C) una composicion de vacuna que comprende una vacuna monovalente o una vacuna polivalente junto con antigenos diferentes de la estructura mencionada anteriormente (tambien denominada en lo sucesivo "vacuna mixta").
(1) Celulas bacterianas
La composicion de vacuna de la presente invencion comprende como un ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O como se describe anteriormente. Por lo tanto, la composicion de vacuna de la presente invencion se puede aplicar en sentido amplio a Salmonella dividida en grupos en funcion de los tipos de antigeno O y subdividida a continuacion en funcion de los tipos de antfgeno H, incluidos el Grupo 02 (A), el Grupo 04 (B), el Grupo 07 (C1, C4), el Grupo 08 (C2, C3)), el Grupo 09 (D1) y el Grupo O3/O10 (E1, E2, E3) como se muestra en la Tabla 1 y la Tabla 2 (la designacion anterior se muestra entre parentesis).
Tabla 1
Serotipo O Serotipo Antfgeno O: (eliminado opcionalmente)
O2 (A) Salmonella paratyphi A 1, 2, 12
O4 (B) Salmonella paratyphi B 1, 4, (5), 12
Salmonella Stanley 1, 4, (5), 12, 27
Salmonella derby 1, 4, (5), 12
Salmonella agona 1, 4, 12
Salmonella typhimurium 1, 4, (5), 12
Salmonella heidelberg 1, 4, (5), 12
O7 (C1, C4) Salmonella paratyphi C 6, 7, (Vi)
Salmonella choleraesuis 6, 7,
Salmonella braenderup 6, 7, 14
Salmonella montevideo 6, 7, 14
Salmonella thompson 6, 7, 14
Salmonella virchow 6, 7
Salmonella infantis 6, 7, 14
Salmonella bareilly 6, 7, 14
Salmonella tennessee 6, 7, 14
Tabla 2
Serotipo O Serotipo Antfgeno O: (eliminado opcionalmente) O8 (C2, C3) Salmonella narashino 6, 8
Salmonella newport 6, 8, 20
Salmonella lichfield 6, 8
O9(D1) Salmonella sendai 1, 9, 12
Salmonella typhi 9, 12, (Vi)
Salmonella enteritidis 1, 9, 12
Salmonella panama 1, 9, 12
Salmonella enterica subsp. salamae 1, 9, 12
Salmonella gallinarum 1, 9, 12
Serotipo O Serotipo Antfgeno O: (eliminado opcionalmente) O3/O10 (E1, E2, E3) Salmonella anatum 3, 10, (15), (15, 34)
Salmonella meleagridis 3, 10, (15), (15, 34)
Salmonella london 3, 10, (15)
Salmonella give 3, 10, (15), (15, 34)
Salmonella weltevreden 3, 10, (15)
De acuerdo con la presente invencion, en una vacuna trivalente que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antigenos O como se ha descrito anteriormente derivada de Salmonella typhimurium (Grupo O4), Salmonella infantis (Grupo O7) y Salmonella enteritidis (Grupo O9), el desprendimiento de celulas se reduce frente a la sensibilizacion con las celulas respectivas. Se supone que se debe al mantenimiento de la antigenicidad de las estructuras mencionadas anteriormente preparadas por medio del procedimiento para la preparacion de la presente invencion independientemente de los tipos de antigeno O. Por lo tanto, se supone que la composicion de vacuna de la presente invencion puede ser aplicable a Salmonella en su conjunto, pero no limitada a Salmonella pertenecientes al Grupo O4, al Grupo O7 y al Grupo O9.
En la Referencia no relacionada con patentes 4, en aves inmunizadas con una vacuna que comprende celulas de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis y Salmonella enteritidis, el desprendimiento de celulas se reduce frente a la sensibilizacion no solamente con las cepas de vacuna respectivas, sino tambien con Salmonella heidelberg pertenecientes al mismo grupo de antigeno O (grupo O4) que Salmonella typhimurium. Por lo tanto, se supone que la vacuna tambien puede ser eficaz para las celulas que tienen un antigeno O homologo al de las cepas de la vacuna pero que son de diferentes serotipos. A saber, en caso de una vacuna de Salmonella, se supone que la vacuna tambien puede ser eficaz para celulas que tienen un antigeno O homologo al de las cepas de la vacuna, en otras palabras, para celulas del mismo Grupo de antigeno O que las de las cepas de la vacuna. Por lo tanto, la composicion de la vacuna de la presente invencion, cuando se aplica para Salmonella, tambien puede ser aplicable a las celulas de otras Salmonella pertenecientes al Grupo O4, al Grupo O7 y al Grupo 09.
Por lo tanto, la composicion de vacuna de la presente invencion incluye:
(A) una vacuna monovalente que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antigeno O derivado de Salmonella;
(B) una vacuna polivalente que comprende como ingrediente activo estructuras que contienen antigeno O derivado de dos o mas Salmonella;
(C) una vacuna monovalente que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O derivado de Salmonella pertenecientes al Grupo O4, al Grupo O7 o al Grupo O9;
(D) una vacuna polivalente que comprende como ingrediente activo estructuras que contienen antfgeno O derivado de dos o mas Salmonella seleccionado del grupo que consiste en el Grupo O4, el Grupo O7y el Grupo O9; y
(E) una vacuna mixta que comprende la vacuna monovalente o la vacuna polivalente anteriores junto con antfgenos diferentes de la estructura mencionada anteriormente.
Las Salmonella ilustrativas incluidas en Salmonella, Grupo O4, Grupo O7 o Grupo O9 pueden incluir las celdas que se muestran en la Tabla 1 y la Tabla 2. Preferiblemente, las Salmonella son aquellas pertenecientes al Grupo O4, Grupo O7 y Grupo O9. Ademas, preferentemente, el grupo O4 es Salmonella typhimurium, el Grupo O7 es Salmonella Infantis y el grupo O9 es Salmonella enteritidis.
(2) Estructura que contiene antfgeno O
La composicion de vacuna de la presente invencion comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antfgeno O. Como el antfgeno O es principalmente responsable de la antigenicidad, una estructura que contiene antfgeno O puede ser cualquier estructura en la medida en que contenga el antfgeno O, siempre que sea una estructura que no contenga una celula completa. Por ejemplo, una estructura que contiene antfgeno O incluye lipopolisacaridos. En caso de que no se utilice una etapa de eliminacion del Lfpido A con el proposito de una produccion eficaz, la composicion de vacuna de la presente invencion comprende preferiblemente como ingrediente activo lipopolisacaridos. No hay preocupacion por los efectos secundarios de la composicion de vacuna de la presente invencion.
(3) Vacuna monovalente
La composicion de vacuna de la presente invencion incluye una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo la estructura mencionada anteriormente derivada de una sola clase de bacterias Gram negativas (vacuna monovalente), en particular Salmonella.
La Salmonella es preferiblemente una Salmonella perteneciente a los Grupos O4, O7 y O9. La Salmonella perteneciente al grupo O4 es preferentemente Salmonella typhimurium, la Salmonella perteneciente al grupo O7 es preferentemente Salmonella infantis, y la Salmonela perteneciente al grupo O9 es preferentemente Salmonella enteritidis.
Por lo tanto, una vacuna monovalente de la presente invencion incluye:
(A) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antigeno O derivado de un solo tipo de Salmonella;
(B) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antigeno O derivado de un solo tipo de Salmonella perteneciente al grupo O4;
(C) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgeno O derivado de un solo tipo de Salmonella perteneciente al grupo O7;
(D) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgeno O derivado de un solo tipo de Salmonella perteneciente al grupo O9;
(E) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgeno O derivado de Salmonella typhimurium;
(F) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgeno O derivado de Salmonella infantis;
(G) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgeno O derivado de Salmonella enteritidis.
(4) Vacuna polivalente
La composicion de vacuna de la presente invencion incluye una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo la estructura mencionada anteriormente derivada de varios tipos de Salmonella (vacuna polivalente).
En el caso de una vacuna polivalente, las clases de Salmonella de las cuales deriva una estructura que contiene antfgeno O son preferiblemente 2 o mas, 3 o mas, 4 o mas, o 5 o mas. Preferiblemente son 2 (vacuna bivalente), 3 (vacuna trivalente), 4 (vacuna tetravalente) o 5 (vacuna pentavalente).
Una vacuna trivalente de Salmonella comprende preferiblemente las estructuras mencionadas anteriormente derivadas de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis y Salmonella enteritidis.
La Salmonella es preferiblemente una Salmonella perteneciente a los Grupos O4, O7 y O9. La Salmonella perteneciente al Grupo O4 es preferentemente Salmonella typhimurium, la Salmonella perteneciente al Grupo O7 es preferentemente Salmonella infantis, y la Salmonela perteneciente al Grupo O9 es preferentemente Salmonella enteritidis.
Por lo tanto, una vacuna polivalente de la presente invencion incluye:
(A) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de dos o mas tipos de Salmonella;
(B) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella perteneciente al Grupo O4 y Salmonella perteneciente al Grupo O7;
(C) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella pertenecientes al Grupo O4 y Salmonella perteneciente al Grupo O9;
(D) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella perteneciente al Grupo O7 y Salmonella perteneciente al Grupo O9;
(E) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella perteneciente al Grupo O4, Salmonella perteneciente al Grupo O7 y Salmonella perteneciente al grupo O9;
(F) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella typhimurium y Salmonella infantis;
(G) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella typhimurium y Salmonella enteritidis;
(H) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella infantis y Salmonella enteritidis;
(I) una composicion de vacuna que comprende como ingrediente activo antfgenos O derivados de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis y Salmonella enteritidis.
(5) Vacuna mixta
La composicion de vacuna de la presente invencion incluye una composicion de vacuna que comprende una vacuna monovalente o una vacuna polivalente junto con antigenos diferentes de la estructura mencionada anteriormente (vacuna mixta).
Tales antigenos incluyen un patogeno atenuado, un patogeno inactivado, una protema, un peptido, un acido nucleico y una partfcula similar a un virus. La vacuna monovalente o la vacuna polivalente de la presente invencion se pueden utilizar como una vacuna mixta combinadas con al menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste en vacunas contra otros virus (p. ej., virus de la bronquitis infecciosa, virus de la enfermedad infecciosa de la bolsa, virus de la encefalomielitis aviar, virus del smdrome de la disminucion de la puesta, virus de la enfermedad de Newcastle, reovirus aviar, virus de la influenza aviar, virus de la enfermedad de Marek, virus de la laringotraqueitis infecciosa, neumovirus aviar y virus de la viruela aviar), bacterias (p. ej., Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Clostridium septicum, Clostridium perfringens, Campylobacter jejuni, y Campylobacter fetus) y protozoos (p. ej., Leucocytozoon caulleryi, Eimeria tenella, Eimeria maxima, y Eimeria necatrix).
(6) Concentracion y proporcion de ingrediente activo.
La composicion de vacuna de la presente invencion comprende como un ingrediente activo una estructura que contiene antigeno O como se ha descrito anteriormente. La concentracion de la estructura mencionada anteriormente se determina utilizando la unidad de endotoxina (= UE) como un mdice. La UE se mide de acuerdo con la etapa 2-(6) de la medicion como se describe a continuacion. La concentracion de la estructura mencionada anteriormente contenida en una composicion de vacuna, en el caso de una vacuna polivalente, puede variar dependiendo de la clase de estructura mencionada anteriormente o puede ser la misma. La concentracion de la estructura mencionada anteriormente es preferiblemente de al menos 5.400 UE/mL, y mas preferiblemente de 54.000 UE/mL, para la estructura respectiva.
En el caso de una vacuna polivalente, la proporcion de la estructura antes mencionada (proporcion de UE) puede ser igual o diferente. En el caso de una vacuna trivalente que comprende como ingrediente activo la estructura mencionada anteriormente derivada de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis, o Salmonella enteritidis, la razon de la estructura mencionada es preferiblemente de Salmonella typhimurium : Salmonella infantis: Salmonella enteritidis (1:1:1).
(7) Sujeto de administracion
De acuerdo con la presente invencion, el desprendimiento de celulas en los excrementos cecales en pollos inmunizados con una vacuna trivalente se redujo como en el Ejemplo 1. De este modo, la composicion de la vacuna de la presente invencion se puede utilizar para aves. Las aves incluyen las criadas con fines comerciales y no comerciales. Los ejemplos de aves incluyen Galliformes (p. ej., pollo, codornices y pavo), Anseriformes (p. ej., pato y ganso), Charadriiformes (p. ej., gaviota, codorniz barrada y chorlo), Columbiformes (p. ej., paloma), Struthioniformes (p. ej., avestruz), Paseriformes (p. ej., cuervo, pinzon, gorrion, estornino y golondrina), Psitaciformes (p. ej., loro), Falconiformes (p. ej., aguila y halcon), Strigiformes (p. ej., buho), Sphenisciformes (p. ej., pinguino), y Psitaciformes (p. ej., periquito y loro), preferiblemente pollo.
(8) Ruta de administracion
La composicion de vacuna de la presente invencion produce una inflamacion en el sitio de administracion restringida a un nivel aceptable como una vacuna. Por lo tanto, se puede concebir una variedad de rutas de administracion para la composicion de vacuna de la presente invencion, incluyendo, p. ej., la administracion en la pata, el pecho, el cuello uterino, la administracion oral, percutanea, enterica, la inyeccion intramuscular, intramuscular, subcutanea, intramedular, la inyeccion directa intraventricular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal e intraocular. La pata es una ruta de administracion conveniente de una composicion de vacuna. Por lo tanto, una ruta de administracion preferible es la pata.
(9) Portador
La composicion de vacuna de la presente invencion puede comprender un portador farmaceuticamente aceptable. Para un portador farmaceuticamente aceptable, se puede utilizar sin limitacion cualquier portador utilizado para la produccion de una vacuna. Espedficamente, un portador incluye solucion salina, solucion salina tamponada, dextrosa, agua, glicerol, tampon acuoso isotonico y una combinacion de los mismos. Ademas de esto, la composicion de vacuna de la presente invencion puede comprender adicionalmente un agente emulsionante, un agente conservante (p. ej., timerosal), un agente isotonico, un ajustador de pH, un agente inactivante (p. ej., formalina) y un coadyuvante. El coadyuvante es preferiblemente un coadyuvante oleoso.
(10) Protema transportadora
Una estructura que contiene antigeno O se puede unir opcionalmente a una protema portadora con el fin de mejorar la reaccion de inmunizacion cuando se administre. Tal protema portadora incluye toxoide difterico (DT), toxoide tetanico (TT), toxina del colera (CT) y CRM197. La union a una protema portadora se puede realizar a traves de un conector (p. ej., SPDP o ADH) o la estructura se puede unir directamente a una protema portadora. Como ejemplo, se describe la union a una protema portadora (DT/TT/CT) a traves de SPDP o ADH utilizando bromuro de cianogeno (Referencia no relacionada con patentes 1).
2. Procedimiento para la preparacion de la composicion de vacuna.
La presente invencion tambien describe un procedimiento para la preparacion de una composicion de vacuna para aves que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antigeno O derivado de Salmonella como se describio anteriormente.
Dicho procedimiento comprende una etapa de cultivo de bacterias Gram negativas (etapa de cultivo); una etapa de liberacion de la estructura mencionada anteriormente a partir de celulas contenidas en la solucion despues de dicho cultivo (etapa de liberacion); una etapa para recoger la estructura mencionada anteriormente de la solucion despues de dicha liberacion (etapa de recogida), y una etapa para preparar la solucion despues de dicha recogida para obtener una composicion de vacuna (etapa de preparacion). Ademas de las etapas anteriores, el procedimiento puede comprender adicionalmente una etapa de inactivacion de celulas (etapa de inactivacion) y/o una etapa de emulsificacion de la estructura mencionada anteriormente (etapa de emulsificacion). Preferiblemente, la etapa de inactivacion se lleva a cabo despues de la etapa de cultivo y la etapa de emulsificacion se lleva a cabo despues de la etapa de recogida. Ademas, el procedimiento comprende preferiblemente una etapa de medicion de una cantidad de la estructura mencionada anteriormente (etapa de medicion) despues de la etapa de recogida.
Cada una de las etapas respectivas se explica a continuacion. Segun lo requiera la ocasion, las etapas respectivas no se llevan a cabo necesariamente en el orden indicado a continuacion, algunas etapas se pueden omitirse o algunas etapas se pueden llevar a cabo repetidamente. Por ejemplo, no es necesario realizar la etapa de emulsificacion cuando no se utiliza un coadyuvante oleoso. La etapa de inactivacion y la etapa de liberacion se pueden llevar a cabo simultaneamente (p. ej., el tratamiento de sonicacion y el tratamiento con formalina se realizan en ambas etapas).
(1) Etapa de cultivo
La etapa de cultivo se puede modificar adecuadamente para la clase de medio de cultivo y las condiciones de crecimiento (tiempo, temperatura, concentracion de oxfgeno, concentracion de dioxido de carbono, pH y concentracion de sal) dependiendo de la clase de bacterias Gram negativas. En el caso de la Salmonella, las celulas se cultivan en cultivo de TPB de 35° a 43°C (preferiblemente a 37°C) durante 8 a 24 horas (preferiblemente 16 horas). En el caso de E. coli, las celulas se cultivan en cultivo de LB a una temperatura de 30°C a 43°C (preferiblemente a 37°C) durante 8 a 24 horas (preferiblemente 16 horas).
(2) Etapa de inactivacion.
La etapa de inactivacion se puede modificar adecuadamente dependiendo de la clase de bacterias Gram negativas. Por ejemplo, se puede realizar con tratamiento ffsico (p. ej., radiacion de rayos X, tratamiento termico o sonicacion) o tratamiento qmmico (p. ej., tratamiento con formalina, tratamiento con mercurio, tratamiento con alcohol o tratamiento con hidrogeno). Cualquiera de estos tratamientos se puede realizar solo o en forma de una combinacion de los mismos. Es preferible el tratamiento con formalina.
(3) Etapa de liberacion
La etapa de liberacion puede ser cualquier procedimiento que permita la conservacion de la antigenicidad de la estructura mencionada anteriormente. Los procedimientos y las condiciones pueden seleccionarse adecuadamente dependiendo de las bacterias Gram negativas o de las propiedades de la estructura mencionada anteriormente. Por ejemplo, incluye sonicacion, tratamiento con fenol, tratamiento mecanico, congelacion y descongelacion, compresion y descompresion, presion osmotica, descomposicion de la pared celular (p. ej., tratamiento con lisozima descrito en la Referencia no relacionada con patentes 1 y la Referencia no relacionada con patentes 2) y tratamiento con tensioactivo, ya sea solo o en forma de una combinacion de los mismos, preferiblemente descomposicion de la pared celular, sonicacion o tratamiento con fenol.
La sonicacion se puede llevar a cabo bajo cualquier condicion que permita la conservacion de la antigenicidad de la estructura mencionada. Por ejemplo, se puede realizar a 25°C o menos, preferiblemente en agua con hielo, durante 5 a 30 minutos, preferiblemente durante 15 minutos. La solucion despues de la sonicacion se puede someter a centrifugacion para eliminar las impurezas.
El tratamiento con fenol se puede llevar a cabo en cualquier condicion que permita conservar la antigenicidad de la estructura mencionada. Por ejemplo, se puede realizar con fenol de 45 a 100%, preferiblemente 100%, de 4 a 80°C, preferiblemente a 68°C durante 5 a 30 minutos, preferiblemente durante 15 minutos. Durante el procedimiento, el recipiente se puede agitar a intervalos de tiempo regulares. Despues de la reaccion la solucion se puede someter a centrifugacion para eliminar las impurezas. Despues del tratamiento con fenol la solucion se puede someter a dialisis con un tampon adecuado (p. ej., PBS).
El tratamiento nucleolttico (p. ej., el tratamiento con ADNasa o el tratamiento con ARNasa) o el tratamiento proteolftico (tratamiento con proteasa) se puede realizar despues de la etapa de liberacion, como se describe en la Referencia no relacionada con patentes 1 y la Referencia no relacionada con patentes 2. Los acidos nucleicos se pueden eliminar mediante fraccionamiento con etanol. La eliminacion de protemas y la eliminacion de la cadena lateral del acido graso del Lfpido A se puede realizar mediante tratamiento con acido acetico.
(4) Etapa de recogida
La etapa de recogida se puede modificar adecuadamente dependiendo de las propiedades de la estructura mencionada anteriormente. Por ejemplo, el lipopolisacarido esta cargado negativamente en conjunto, ya que comprende una gran cantidad de grupos fosfato y, por lo tanto, se adsorbe facilmente a una sustancia cargada positivamente. Por lo tanto, la estructura mencionada anteriormente se puede recoger por adsorcion utilizando tales propiedades, por ejemplo, cromatograffa de afinidad y adsorcion con una membrana cargada positivamente. Por ejemplo, se pueden concebir esferas de Polimixina B, histidina, histamina, lisina, poli(acido Y-metil-L-glutamico) aminado y una membrana cargada positivamente con grupos de amonio introducidos para una sustancia cargada positivamente.
Alternativamente, la estructura mencionada anteriormente se puede recoger utilizando el caracter hidrofobo del Lfpido A. La sustancia hidrofoba incluye polipropileno, polietileno, poliestireno y membrana de PTEE. Para recoger la estructura mencionada anteriormente, tambien se concibe utilizar una sustancia que se una al lipopolisacarido, incluido un anticuerpo anti-LPS, un factor anti-LPS de Limulus polyphemus, protema BPI (aumento de la permeabilidad bactericida), CAP18 (protema antibacteriana cationica de 18 kDa), y LBP (Protema de Union a LPS). Se puede utilizar la cromatograffa con un portador al que se una dicha sustancia.
La recogida de la estructura mencionada anteriormente se puede lograr utilizando productos disponibles en el mercado. Por ejemplo, puede usarse ET-clean (marca registrada; Chisso Corporation). La recogida tambien se puede realizar mediante ultracentrifugacion como se describe en la Referencia no relacionada con patentes 1.
(5) Etapa de medicion
Se puede llevar a cabo un procedimiento ilustrativo para medir lipopolisacaridos como se describe a continuacion. Se anaden a una microplaca una solucion de las estructuras antes mencionadas diluidas con agua destilada y un patron de referencia del CSE-L Set (E. coli O113: endotoxina derivada de H10). Se anade el reactivo LAL de Endospecy ES-50M Set (SEIKAGAKU BIOBUSINESS CORPORATION). La placa se cubre para la reaccion a 37°C durante 30 minutos. Se anaden una mezcla de nitrito de sodio/acido clorlmdrico, una solucion de sulfamato de amonio y una mezcla de dihidrocloruro de N-(1-naftil)etilendiamina/N-metil-2-pirrolidona en Toxicolor System DIA Set (SEIKa Ga KU BIOBUSINESS CORPORATION) y la microplaca se agita bien. La absorbancia se mide a dos longitudes de onda de 545 nm y 630 nm (Molecular Devices Japan, VersaMax) para determinar la endotoxina.
(6) Etapa de emulsificacion.
La etapa de emulsificacion es un procedimiento de mezclado de una solucion que contiene la estructura mencionada anteriormente, aceite y un agente emulsionante. El agente emulsionante incluye Tween 80 (marca registrada), Tween 60 (marca registrada), Brij 721 (marca registrada), Eumulgin B2 (marca registrada), Arlacel 165 FL (marca registrada), Tefose 1500 (marca registrada), Glucamate SSE20 (marca registrada), Surfhope C-1216 (marca registrada), Surfhope C-1811 (marca registrada), Surhope SE Pharma D-1816 (marca registrada), Surfhope SE Pharma D-1616 (marca registrada), Span 60 (marca registrada), Olepal isoestearico (marca registrada), Glucate SS (marca registrada) y Surfhope C-1205 (marca registrada), preferiblemente monooleato de sorbitan. El aceite incluye aceite vegetal, aceite mineral, aceite animal, aceite sintetico y aceite de silicona, preferiblemente parafina lfquida ligera.
(7) Etapa de preparacion
La etapa de preparacion es, en el caso de una vacuna polivalente, un procedimiento de mezclado de composiciones que comprenden las respectivas estructuras mencionadas anteriormente derivadas de las celulas microbianas espedficas que se obtuvieron en las etapas anteriores. Por ejemplo, en el caso de una vacuna trivalente que comprende como ingrediente activo las estructuras mencionadas anteriormente derivadas de Salmonella typhimurium, Salmonella infantis y Salmonella enteritidis, se mezclan entre sf una composicion que comprende la estructura mencionada anteriormente derivada de Salmonella typhimurium, una composicion que comprende la estructura mencionada anteriormente derivada de Salmonella Infantis y una composicion que comprende la estructura mencionada anteriormente derivada de Salmonella enteritidis.
La vacuna obtenida se puede utilizar sola como una vacuna contra la salmonela para aves o se puede utilizar como una vacuna mixta combinada con al menos una vacuna seleccionada del grupo que consiste en vacunas contra otros virus (p. ej., virus de la bronquitis infecciosa, virus de la enfermedad infecciosa de la bolsa, virus de la encefalomielitis aviar, virus del smdrome de la disminucion de la puesta, virus de la enfermedad de Newcastle, reovirus aviar, virus de la influenza aviar, virus de la enfermedad de Marek, virus de la laringotraqueitis infecciosa, neumovirus aviar y virus de la viruela aviar), bacterias (p. ej., Mycoplasma gallisepticum, Mycoplasma synoviae, Clostridium septicum, Clostridium perfringens, Campylobacter jejuni, y Campylobacter fetus) y protozoos (p. ej., Leucocytozoon caulleryi, Eimeria tenella, Eimeria maxima, y Eimeria necatrix).
En el caso de una vacuna polivalente y una vacuna mixta, la proporcion de las composiciones respectivas que comprenden la estructura mencionada anteriormente (proporcion de UE) puede ser igual o la proporcion de una composicion espedfica puede aumentar o disminuir.
La presente invencion se explica con mas detalle por medio de los siguientes Ejemplos, pero no se limita a los mismos.
Ejemplo 1
(1) Preparacion de antfgeno
1) Etapa de cultivo
Se cultivaron (37°C, 16 a 24 horas, 4 X 108 a 4 x 109 UFC/mL) Salmonella enteritidis (en lo sucesivo referida como "SE"), Salmonella infantis (en lo sucesivo referida como "SI"), y Salmonella typhimurium (en lo sucesivo referida como "ST") en 50 mL de medio LB (que comprendfa 10 g de cloruro de sodio, 10 g de triptona Bact, 5 g de extracto de levadura Bact en 1.000 ml de medio de cultivo),.
2) Etapa de inactivacion.
Se anadio formalina al cultivo respectivo en formalina al 0,4% para el tratamiento a 37°C durante 16 horas para inactivar las celulas.
3) Etapa de liberacion
Las celulas inactivadas se sometieron a trituracion ultrasonica o se trataron con fenol para liberar lipopolisacarido. La trituracion ultrasonica (Branson, Sonifier 350) de las celulas se llevo a cabo en agua helada durante 15 minutos. Despues, se realizo la centrifugacion (TOMY SEIKO Co, Ltd., 10.000 X g, 15 minutos) y se utilizo el sobrenadante en la etapa de recogida.
El tratamiento con fenol de las celulas se llevo a cabo mezclando 20 mL de la solucion celular despues de la inactivacion con formalina con un volumen equivalente de una solucion saturada de fenol y calentando la mezcla a 68°C durante 15 minutos mientras se agitaba cada 3 minutos. A continuacion, una vez que la mezcla se dejo en reposo a 4°C durante 1 dfa, se realizo una centrifugacion (TOMY SEIKO Co, Ltd., 10.000 X g, 15 minutos). Para eliminar mas las impurezas, se centrifugo el sobrenadante (TOMY SEIKO Co, Ltd., 10.000 X g, 15 minutos). Despues de eso, el sobrenadante se sometio a dialisis con PBS durante 3 dfas y se utilizo en la etapa de recogida.
4) Etapa de recogida
Se anadieron 30 mL de cada sobrenadante a la columna ET-clean L (Chisso Corporation, numero de catalogo 20015). Despues del lavado de la columna con un tampon de fosfato que contema NaCl 0,15 M (NaCl 8,76 g en 1.000 mL de solucion), el lipopolisacarido se hizo eluir con un tampon de fosfato que contema NaCl 2 M (NaCl 117,54 g en 1.000 ml de solucion).
(2) Determinacion de endotoxinas.
Se anadieron una solucion de los antfgenos respectivos diluidos con agua destilada y patron de referencia del CSE-L Set (E. coli O113: endotoxina derivada de H10) a una microplaca. Se anadio el reactivo LAL de Endospecy ES-50M Set (SEIKAGAKU BIOBUSINESS CORPORATION). La placa se cubrio para la reaccion a 37°C durante 30 minutos. Se anadieron una mezcla de nitrito de sodio/acido clorhudrico, una solucion de sulfamato de amonio y una mezcla de hidrocloruro de N-(1-naftil)etilendiamina/N-metil-2-pirrolidona a DIA Toxicolor System Set (SEIKAGAKU BIOBUSINESS CORPORATION) y la microplaca se agito bien. La absorbancia se midio a dos longitudes de onda de 545 nm y 630 nm (Molecular Devices Japan, VersaMax) para determinar las unidades de endotoxina.
(3) Etapa de emulsificacion y etapa de preparacion.
Se mezclaron 3,6 mL de cada solucion de antigeno y se emulsionaron con 14,4 mL de coadyuvante oleoso (una mezcla de parafina lfquida ligera, monooleato de sorbitan y polisorbato 80). Se mezclo una cantidad equivalente de las respectivas vacunas para preparar una vacuna contra la salmonela que comprendfa tres tipos de lipopolisacaridos (vacuna de LPS trivalente). Para dicha vacuna, se preparo una vacuna que comprendfan 54.000 UE/mL, una vacuna que comprendfa 5.400 UE/mL y una vacuna que comprendfa 540 UE/mL de lipopolisacaridos derivados de SE, ST o SI.
(4) Prueba de inmunizacion
Se administraron 0,5 mL de cada una de las vacunas respectivas a pollos SPF de 5 semanas de edad en el musculo del muslo inferior. Como control, se utilizo una vacuna de celulas completas mixta trivalente que comprendfa celulas completas inactivadas de SE, ST y SI. La vacuna de celulas completas trivalente mixta se preparo cultivando las celulas respectivas, inactivando las celulas, diluyendo las celulas con PBS a 54.000 UE/mL de lipopolisacarido, y mezclando y emulsionando las celulas inactivadas con coadyuvante oleoso. Tambien se proporciono un grupo sin administracion de vacuna. El sitio de administracion se observo hasta 10 semanas despues de la administracion y se evaluo la seguridad. Cuatro semanas despues de la inmunizacion, los pollos fueron sensibilizados por via oral con Salmonella SE (9,1 X 109 UFC/pollo), SI (2,3 X 109 UFC/pollo), o ST (1,2 X 109 UFC/pollo) para investigar la eficacia. Para evaluar la eficacia, se recogieron las heces a los 1, 4, 7, 10 y 14 dfas de la sensibilizacion y se midio el numero de celulas que se desprenden en la cafda de cecal mediante el metodo que se describe a continuacion.
(5) Medicion del numero de celulas.
Las heces recogidas se diluyeron con medio HTT en emulsion al 20% y se aplicaron 50 |jL de la emulsion a una placa de agar DHL para cultivo (37°C, 16 a 24 horas). Al dfa siguiente, se conto el numero de colonias emergidas para medir el numero de celulas en las heces del ciego (UFC/g). Para aquellas muestras que no proporcionaron ninguna colonia despues de este cultivo directo, se llevo a cabo el cultivo de enriquecimiento durante 1 dfa y se determino el numero de celulas por la presencia de colonias (aquellas muestras que proporcionaron colonias despues de este cultivo teman un numero de celulas de 50 UFC/g). Para aquellas muestras que no proporcionaron ninguna colonia despues del cultivo de enriquecimiento durante 1 dfa, se realizo un cultivo secundario diferido y el numero de celulas se determino por la presencia de colonias (aquellas muestras que proporcionaron colonias despues de este cultivo teman un numero de celulas de 10 UFC/g) y aquellas muestras que no dieron colonias incluso despues de este cultivo teman un numero de celulas de 0 CFU/g).
(6) Metodo de valoracion del edema en las patas.
El sitio de administracion se observo durante 10 semanas y la seguridad se evaluo con la puntuacion de la hinchazon de las patas. Para la puntuacion de la hinchazon, la Puntuacion 1 representaba leve hinchazon (hinchazon en una porcion de la parte inferior del muslo) en el sitio de administracion, la Puntuacion 2 representaba una inflamacion moderada (hinchazon en la totalidad de la parte inferior del muslo) y la Puntuacion 3 representaba una inflamacion severa (ademas de hinchazon en la totalidad de la parte inferior del muslo, se detectaba hidropesfa por palpacion). La puntuacion se decidio por observacion visual y palpacion.
(7) Resultados
Los resultados de la observacion de la hinchazon en las patas se muestran en la Fig. 1. Los resultados obtenidos despues de la sensibilizacion con ST se muestran en la Fig. 2. Los resultados obtenidos despues de la sensibilizacion con SE se muestran en la Fig. 3. Los resultados obtenidos despues de la sensibilizacion con SI se muestran en la Fig. 4. Como se muestra en la Fig. 1, se comprobo el alivio de la hinchazon de las patas para la vacuna de LPS trivalente en comparacion con la vacuna trivalente mixta de celulas enteras. La hinchazon en las patas se alivio aun mas para la vacuna de LPS trivalente en la que las impurezas como las protemas se eliminaron aun mas mediante la etapa de extraccion con fenol. Con respecto a la eficacia, el desprendimiento de celulas se redujo significativamente en todas las pruebas de sensibilizacion con ST, SE y SI para el grupo de administracion de la vacuna de LPS trivalente como se muestra en la Fig. 3, la Fig. 4 y la Fig. 5 para afirmar la eficacia de la vacuna de LPS trivalente. El desprendimiento de celulas tambien se redujo en el grupo de administracion de la vacuna de LPS trivalente con extraccion con fenol para probar que una estructura que contema antigeno O (espedficamente, lipopolisacarido) era util como antigeno para una vacuna contra salmonela.
Ejemplo 2
(1) Preparacion de antfgeno
La vacuna preparada en el Ejemplo 1 que comprende 54.000 UE/mL de lipopolisacaridos derivados de cada una de SE, ST o SI se mezclo con OILVAX 7 (marca registrada; The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute; que comprende la cepa Nerima del virus de la bronquitis infecciosa, la cepa TM de Mycoplasma gallisepticum, virus del smdrome de la disminucion de la puesta, y coriza infecciosa A y C (antigeno recombinante)). La mezcla resultante fue una vacuna de LPS mixta decavalente que comprendfa 7.200 UE/mL de lipopolisacaridos derivados de cada una de SE, ST o SI, 1084 DIH50/1T1L o mas del virus de la enfermedad de Newcastle, 1064 DIH50/1T1L o mas de la cepa Nerima del virus de la bronquitis infecciosa, 1064 DIH50/1T1L o mas de la cepa TM, 1074 DIH50/1T1L o mas de Mycoplasma gallisepticum, 1067 DIH50/1T1L o mas del virus del smdrome de la disminucion de la puesta, y 2,4 pg/mL o mas de coriza A y C infecciosa (antigeno recombinante).
(2) Prueba de inmunizacion
Se administraron 0,5 mL de cada vacuna de LPS mixta decavalente preparada anteriormente a pollos SPF de 5 semanas de edad en el musculo del muslo inferior. Como control, se proporcionaron el grupo de administracion de OILVAX 7 o la vacuna de LPS trivalente (5.400 UE/mL de lipopolisacarido de cada una de SE, ST y SI) y un grupo sin administracion de vacuna. Se observo hinchazon en las patas hasta 10 semanas despues de la administracion para evaluar la seguridad. Cuatro semanas despues de la inmunizacion, los pollos fueron sensibilizados por via oral con Salmonella SE (9.1 X 109 UFC/pollo), o SI (2.3 X 109 UFC/pollo) para investigar la eficacia. Para evaluar la eficacia, se recogieron heces a los 1, 4, 7, 10 y 14 dfas de la exposicion y se midio el numero de desprendimientos de celulas en las heces cecales por medio del metodo de medicion del numero de celulas descrito en el Ejemplo 1. El grado de hinchazon se evaluo como se describe en el Ejemplo 1.
(3) Resultados
Los resultados de la observacion de la hinchazon en las patas se muestran en la Fig. 1. Los resultados obtenidos despues de la sensibilizacion con SE se muestran en la Fig. 5. Los resultados obtenidos despues de la sensibilizacion con SI se muestran en la Fig. 6. Como se muestra en la Fig. 1, se comprobo el alivio de la hinchazon en las patas para la vacuna de LPS mixta decavalente cuando el lipopolisacarido se purifico aun mas agregando la etapa de extraccion con fenol. Como resultado de la observacion del sitio de inyeccion hasta 10 semanas despues de la inmunizacion; no se observo hinchazon problematica en el campo que causara distasia (Puntuacion 3) para la vacuna de LPS mixta decavalente que comprendfa lipopolisacarido no tratado con fenol para afirmar la seguridad de la vacuna de LPS mixta decavalente. Con respecto a la eficacia, se observo una reduccion en el desprendimiento de celulas equivalente a la vacuna de LPS trivalente en las pruebas de sensibilizacion con SE o SI para afirmar la eficacia de la vacuna de LPS mixta decavalente.
Aplicabilidad industrial
Una vacuna contra la salmonela como se describe anteriormente permite la reduccion de los efectos secundarios en el lugar de la inyeccion. Ademas, al mezclar las estructuras mencionadas anteriormente derivadas de una pluralidad de bacterias Gram negativas, es posible fabricar una vacuna polivalente y una vacuna mixta sin aumentar la cantidad de inyeccion.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion de vacuna contra la salmonela para su uso en la inmunizacion de aves contra la salmonela que comprende como ingrediente activo una estructura que contiene antigeno O derivado de Salmonella, siempre que dicha estructura no contenga una celula completa,
en donde dicha estructura contiene lfpido A.
2. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso segun la reivindicacion 1, en donde la estructura que contiene antigeno O es lipopolisacarido.
3. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso segun la reivindicacion 1, en donde la Salmonella es una o mas seleccionada del grupo que consiste en los Grupos 04, 07 y 09.
4. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso segun la reivindicacion 1 o 3, en donde la Salmonella es una o mas seleccionada del grupo que consiste en Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium y Salmonella infantis.
5. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso segun la reivindicacion 1 o 3, en donde la estructura que contiene antfgeno O derivado Salmonela es una mezcla de estructuras que contienen antfgeno O derivado de Salmonella enteritidis, Salmonella typhimurium y Salmonella infantis.
6. La composicion de vacuna contra la salmonela para su uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la estructura que contiene antfgeno O es una estructura que contiene antfgeno O que contiene al menos 5.400 UE/mL de cada Salmonella en la composicion de vacuna contra la salmonela.
7. La composicion de vacuna contra la salmonela para uso su segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la composicion de vacuna comprende ademas un antfgeno derivado de uno o mas patogenos seleccionados del grupo que consiste en virus de la enfermedad de Newcastle, virus de la bronquitis infecciosa aviar, Mycoplasma gallisepticum, Virus del smdrome de la disminucion de la puesta y Haemophilus paragallinarum.
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