ES2674531T3 - Moduladores del receptor acoplado a la proteína g 40 (gpr40) de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades como la diabetes - Google Patents

Moduladores del receptor acoplado a la proteína g 40 (gpr40) de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades como la diabetes Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde: X se selecciona independientemente de: un enlace, O, S, NH, N(C1-4 alquilo), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 alquilo), OCH2, CH2O, OCH2CH2 y CH2CH2O; el anillo A es independientemente**Fórmula** el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno que se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; y el anillo B se sustituye con 0-4 R2; R1 es independientemente**Fórmula** fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S; en donde dichos fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: >=O, OH, halógeno, C1-6 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-6 alcoxi sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalcoxi sustituido con 0-1 R12, - (CH2)m-C3-6 carbociclo sustituido con 0-1 R12 y -(CH2)m-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde dicho heteroarilo se sustituye con 0-1 R12; cuando dos grupos R2 están unidos a dos átomos de carbono diferentes, se pueden combinar para formar un puente de átomos de carbono de 1 a 3 miembros sobre el anillo B; cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, se pueden combinar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un átomo de carbono de 3 a 6 miembros que contiene un anillo spiro; R3 se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10, C2-6 alquenilo sustituido con R10, C2-6 alquinilo sustituido con R10, C1-4 haloalquilo sustituido con R10, -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9 y CONHR9; R4 y R4a se seleccionan independientemente de: H, halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi y -(CH2)m-C3-6 carbociclo; R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi; R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquiltio, CN, SO2(C1-2 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-8 alquilo sustituido con 0-1 R7, C1-6 alcoxi sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(C3-10 carbociclo sustituido con 0-2 R7) y -(CH2)m-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde el heteroarilo se sustituye con 0-2 R7; R7, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, SO2(C1-2 alquilo) y fenilo; R8 se selecciona independientemente de: H y C1-4 alquilo; R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10; R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo; R11, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, C1-4 alquilo y bencilo; R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1 o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.

Description

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DESCRIPCION
Moduladores del receptor acoplado a la proteína g 40 (gpr40) de pirrolidina para el tratamiento de enfermedades como la diabetes
Campo de la invención
La presente invención proporciona compuestos novedosos de pirrolidina sustituidos con ácido carboxílico y sus análogos, que son moduladores del receptor acoplado a la proteína G GPR40, composiciones que los contienen y dichos compuestos para su uso en terapia, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas.
Antecedentes de la invención
La diabetes mellitus es un trastorno debilitante progresivo de proporciones epidémicas, que genera varias complicaciones microvasculares y macrovasculares, y morbidez. El tipo más frecuente de diabetes, la diabetes tipo 2, se caracteriza por un aumento de la resistencia a la insulina asociado a una inadecuada secreción de insulina después de un período de hiperinsulinemia compensatoria. Se sabe que los ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) influyen en la secreción de insulina de los linfocitos p principalmente por que mejoran la secreción de la insulina estimulada por la glucosa (GSIS, por sus siglas en inglés). Se sabe que los receptores acoplados a la proteína G (GPCR, por sus siglas en inglés) expresados en los linfocitos p modulan la liberación de insulina en respuesta a los cambios en los niveles plasmáticos de glucosa. GPR40, también conocido como receptor de ácidos grasos 1 (FFAR1, por sus siglas en inglés), es un receptor de FFA ligado a la membrana que se expresa, con preferencia, en los islotes pancreáticos y, específicamente, en los linfocitos p y media la secreción de insulina inducida por los ácidos grasos de cadena mediana a larga. GPR40 también se expresa en las células enteroendócrinas en donde la activación promueve la secreción de hormonas intestinales incretina, tales como GLP- 1, GIP, CCK y PYY. Para disminuir la carga médica de la diabetes tipo 2 mediante un control glucémico mejorado, los compuestos del modulador de GPR40 prometen ejercer un efecto de incretina para promover GSIS y también la posible combinación con una amplia gama de fármacos antidiabéticos. Los documentos WO201478609 y WO2011044073 desvelan compuestos que son moduladores del receptor acoplado a la proteína G GPR40, que pueden ser usados como medicamentos. La presente invención se refiere a compuestos novedosos de pirrolidina sustituidos que tienen la capacidad de modular GPR40. Por lo tanto, estos compuestos son potencialmente útiles para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas.
Breve descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos de pirrolidina sustituido y sus análogos, que son útiles como moduladores de GPR40, que incluyen estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, polimorfos o solvatos de los mismos.
También se desvela en el presente documento procesos e intermediarios para obtener los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, polimorfos o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, polimorfos o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona una forma cristalina de uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, polimorfos o solvatos de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados a GPR40, tales como diabetes y afecciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas a la diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas a la diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y sus afecciones relacionadas, trastornos del metabolismo de la glucosa, obesidad y otras enfermedades.
Los compuestos de la invención se pueden usar en terapia.
Los compuestos de la invención se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados a GpR40.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con los otros compuestos de la presente invención o en combinación con uno o más de otros agentes.
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Otras características y ventajas de la invención serán evidentes luego de analizar la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
I. COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula (I):
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o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
X se selecciona independientemente de un enlace, O, S, NH, N(C1-4 alquilo), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 alquilo), OCH2, CH2O, OCH2CH2 y CH2CH2O; el anillo A es independientemente
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el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno que se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; y el anillo B se sustituye con 0-4 R2;
R1 es independientemente
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fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S; en donde el fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, con 0-3
R6;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: =O, OH, halógeno, C1-6 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-6 alcoxi sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalcoxi sustituido con 0-1 R12, - (CH2)mC3.6 carbociclo sustituido con 0-1 R12 y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde el heteroarilo se sustituye con 0-1 R12; cuando dos grupos R2 se unen a dos átomos de carbono diferentes, se pueden combinar para formar un puente de átomos de carbono de 1 a 3 miembros sobre el anillo B;
cuando dos grupos R2 se unen al mismo carbono, se pueden combinar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un átomo de carbono de 3 a 6 miembros que contiene un anillo spiro;
R3 se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10, C2-6 alquenilo sustituido con R10, C2-6 alquinilo sustituido con R10, C1.4 haloalquilo sustituido con R10, -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9 y CONHR9;
R4 y R4a se seleccionan independientemente de: H, halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi y -(CH2)mC3-6 carbociclo;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6
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haloalcoxi;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquiltio, CN, SÜ2(Ci-2 alquilo), N(Ci-4 alquilo)2, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-8 alquilo sustituido con 0-1 R7, C1-6 alcoxi sustituido con 0-1 R7, -(O)n(CH2)m(C3-10 carbociclo sustituido con 0-2 R7) y -(CH2)m(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde el heteroarilo se sustituye con 0-2 R7;
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, SO2(C1-2 alquilo) y fenilo;
R8 se selecciona independientemente de: H y C1-4 alquilo;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, C1-4 alquilo y bencilo;
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo ) y tetrazolilo;
m, en cada caso, es independientemente 0, 1 o 2; y
n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
En un segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de la Fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, también caracterizado por la Fórmula (II):
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o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
X se selecciona independientemente de: O, N(CH3), CH2, CH2O y CH2CH2O; el anillo A es independientemente
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el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y el átomo de nitrógeno que se muestra en el anillo B; y el anillo B se sustituye con 0-4 R2;
R1 es independientemente
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fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S; en donde el fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, con 0-3
R6;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: =O, OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 alcoxi sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi y bencilo;
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cuando dos grupos R2 se unen a dos átomos de carbono diferentes, se pueden combinar para formar un puente de átomos de carbono de 1 a 3 miembros sobre el anillo B;
cuando dos grupos R2 se unen al mismo carbono, se pueden combinar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un átomo de carbono de 3 a 6 miembros que contiene un anillo spiro;
R3 se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con R10, C1-4 alcoxi sustituido con R10, C1-4 haloalquilo sustituido con R, C1-4 haloalcoxi sustituido con R, OR9 y -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R;
R4a se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y -(CH2)m-C3-6 carbociclo;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1.6 alcoxi y C1.6 haloalcoxi;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquiltio, CN, SO2(C1-2 alquilo), NÍC1-4 alquilo)2, C1.4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, C1.8 alquilo sustituido con 0-1 R7, C1.4 alcoxi sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(C3-6 carbociclo sustituido con 0-2 R7), -(CH2)m-(naftilo sustituido con 0-2 R7) y -(CH2)m- (heteroarilo 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el heteroarilo se sustituye con 0-2 R7);
R7, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, SO2(C1-2 alquilo) y fenilo;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
R11, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, C1-4 alquilo y bencilo;
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1.4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
m, en cada caso, es independientemente 0, 1 o 2; y
n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
En un tercer aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de la Fórmula (I) o (II), un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, dentro del alcance del primer o segundo aspecto, en donde:
el anillo A es independientemente
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el anillo B se selecciona independientemente de:
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R1 es independientemente,
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fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde el heteroarilo se selecciona de: furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
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y
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R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 alcoxi sustituido con 0-1 R12 y bencilo;
R3 se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con 1 R10, C1-4 alcoxi sustituido con 1 R10, C1-4 haloalquilo sustituido con 1 R , OR y C1-4 haloalcoxi sustituido con 1 R ;
R4a se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y C3-6 cicloalquilo;
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-6 alquilo sustituido con 0-1 OH, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, CN, SO2(C1-2 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-2 C1.4 alquilo, C5-6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, bencilo y oxazolilo;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10;
R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo; y
R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1.4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, CO2(C1-2 alquilo) y tetrazolilo.
En un cuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de la Fórmula (I) o (II), un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, dentro del alcance del primer, segundo o tercer aspecto, en donde:
R1 es independientemente,
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fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde el heteroarilo se selecciona de tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
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En un quinto aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de las Fórmulas (I) o (II), un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
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el anillo B se selecciona independientemente de:
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y
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R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6, piridinilo sustituido con 0-2 R6, pirazinilo sustituido con 0-2 R6, pirimidinilo sustituido con 0-2 R6, tiazolilo sustituido con 0-2 R6,
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R , en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 CN, C1-4 alcoxi, bencilo y tetrazolilmetilo.
En un sexto aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de la Fórmula (I) o (II), un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
el anillo B se selecciona independientemente de:
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R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y tetrazolilmetilo;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con R10, C1-4 alcoxi sustituido con R10, OR9 y -O(CH2)1-2O(CH2)1-4 R10; y
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C3.6 cicloalquilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo, C5.6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo y bencilo;
R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10; y
R , en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo ) y tetrazolilo.
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En un séptimo aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de las Fórmulas (III), (Illa), (IIIb) o (IIIc):
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o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi sustituido con C1.4 alcoxi;
R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y ciclopropilo;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 haloalquilo y C1-6 alcoxi; y
R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-4 alcoxi, C3.6 cicloalquilo
sustituido con 0-2 C1-4 alquilo y C5.6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo.
En un octavo aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de las Fórmulas (I), (II), (III), (IIIa), (IIIb) o (IIIc), o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde:
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R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno y C1-2 alquilo;
R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi sustituido con C1-4 alcoxi;
R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de: H y metilo;
R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 haloalquilo y C1-6 alcoxi; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C1-6 alquilo y C1-4 alcoxi.
En un noveno aspecto, la presente invención incluye un compuesto seleccionado de los ejemplos o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos o un solo compuesto de los ejemplos, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 de < 5 pM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 de < 1 pM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 de < 0.5 pM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 de < 0.2 pM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 de < 0.1 pM.
II. OTRAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
También se divulga en el presente documento un proceso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
También se divulga en el presente documento un intermediario para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que también comprende agentes terapéuticos adicionales. Algunos ejemplos de agentes terapéuticos adicionales, de acuerdo con la presente invención, incluyen, entre otros, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiateroescleróticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes contra la obesidad, agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos y supresores del apetito.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un inhibidor de DPP4 (por ejemplo, un miembro seleccionado de saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin, linagliptin y alogliptin).
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo, un miembro seleccionado de dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin y remagliflozin).
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En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de múltiples enfermedades o trastornos asociados a GPR40, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
Los ejemplos de enfermedades o trastornos asociados a la actividad de GPR40 que se pueden prevenir, modular o tratar de acuerdo con la presente invención incluyen, entre otros, diabetes, hiperglucemia, tolerancia a la glucosa, diabetes gestacional, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, nefropatía diabética, lesión renal aguda, síndrome cardiorrenal, síndrome coronario agudo, cicatrización tardía, ateroesclerosis y sus secuelas, actividad cardíaca anormal, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia de miocardio, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, hepatopatía grasa, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), lipoproteína de bajadensidad (LDL, por sus siglas en inglés), isquemia no cardíaca, pancreatitis, trastornos lipídicos, y enfermedades hepáticas, tales como EHNA (esteatohepatitis no alcohólica), HPGNA (hepatopatía grasa no alcohólica), cirrosis hepática, enfermedades intestinales inflamatorias que incorporan colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, osteoartritis, nefritis, psoriasis, dermatitis atópica e inflamación cutánea.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la diabetes, la hiperglucemia, la diabetes gestacional, la obesidad, la dislipidemia, la hipertensión y el deterioro cognitivo, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la diabetes, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la hiperglucemia, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la obesidad, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u,
opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la dislipidemia, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una
cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u,
opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u,
opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para su uso en un método para el tratamiento del deterioro cognitivo, el método comprende administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención solo u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para usar en la terapia.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la invención para usar en la terapia para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos asociados a GPR40.
En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para su uso
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en un método para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos asociados a GPR40, el método comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer y un segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención. Preferentemente, el segundo agente terapéutico es, por ejemplo, un inhibidor de DPP4 (por ejemplo, un miembro seleccionado de saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin, linagliptin y alogliptin).
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agentes terapéuticos adicionales para el uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento de varias enfermedades o trastornos asociados a GPR40.
Si se desea, el compuesto de la presente invención se puede usar en combinación con uno o más de otros tipos de agentes contra la diabetes y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección. El otro tipo de agente contra la diabetes que se puede usar opcionalmente en combinación con el modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede ser 1, 2, 3 o más agentes contra la diabetes o agentes antihiperglucémicos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral diferente o mediante inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los agentes contra la diabetes que se usan en combinación con el modulador del receptor GPR40 de la presente invención incluyen, entre otros, secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, otros moduladores del receptor GPR40 u otros agentes contra la diabetes. Estos agentes incluyen, entre otros, inhibidores de DPP4 (por ejemplo, sitagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin y vildagliptin), biguanidas (por ejemplo, metformin y phenformin), sulfonilureas (por ejemplo, glyburide, glimepiride y glipizide), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbose, miglitol), agonistas de PPARy, tales como tiazolidinedionas (por ejemplo, rosiglitazone y pioglitazone), agonistas duales de PPAR a/Y (por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar y aleglitazar), activadores de glucoquinasa, moduladores del receptor GPR119 (por ejemplo, MBX-2952, PSN821 y APD597), moduladores del receptor GpR120 (por ejemplo, como se describe en Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511 -4515 (2012)), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin y remagliflozin), inhibidores de MGAT (por ejemplo, como se describe en Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)), análogos de amilina, tales como pramlintide y/o insulina.
El modulador del receptor GPR40 de la presente invención también se puede usar opcionalmente en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones de la diabetes. Estos agentes incluyen inhibidores de PKC y/o inhibidores de AGE.
El modulador del receptor GPR40 de la presente invención también se puede usar opcionalmente en combinación con uno o más agentes hipofágicos y/o para la pérdida de peso, tales como diethylpropion, phendimetrazine, phentermine, orlistat, sibutramine, lorcaserin, pramlintide, topiramate, antagonistas del receptor de MCHR1, oxyntomodulin, naltrexone, péptido amilina, moduladores del receptor de NPY Y5, moduladores del receptor de NPY Y2, moduladores del receptor de NPY Y4, cetilistat, moduladores del receptor de 5HT2c y similares. El modulador del receptor GPR40 de la presente invención también se puede usar en combinación con un agonista del receptor del péptido 1 tipo glucagón (GLP-1 R), tal como exenatide, liraglutide, amida GPR-1(1-36), amida GLP-1(7-36),GLP- 1(7-37), que se puede administrar mediante inyección, por vía intranasal o mediante dispositivos transdérmicos o bucales.
Las modalidades adicionales proporcionan compuestos que tienen las siguientes estructuras:
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Claims (15)

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    1. Un compuesto de Fórmula (I):
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    o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
    X se selecciona independientemente de: un enlace, O, S, NH, N(C1-4 alquilo), CH2, CH2CH2, CH(Cm alquilo), OCH2, CH2O, OCH2CH2 y CH2CH2O; el anillo A es independientemente
    imagen2
    el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno que se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; y el anillo B se sustituye con 0-4 R2;
    R1 es independientemente
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    fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S; en donde dichos fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, con 0-3 R6;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: =O, OH, halógeno, C1-6 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-6 alcoxi sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalcoxi sustituido con 0-1 R12, - (CH2)m-C3-6 carbociclo sustituido con 0-1 R12 y -(CH2)m-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde dicho heteroarilo se sustituye con 0-1
    R12;
    cuando dos grupos R2 están unidos a dos átomos de carbono diferentes, se pueden combinar para formar un puente de átomos de carbono de 1 a 3 miembros sobre el anillo B;
    cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, se pueden combinar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, para formar un átomo de carbono de 3 a 6 miembros que contiene un anillo spiro;
    R3 se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10, C2.6 alquenilo sustituido con R10, C2.6 alquinilo sustituido con R10, C1.4 haloalquilo sustituido con R10, -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9 y CONHR9;
    R4 y R4a se seleccionan independientemente de: H, halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi y -(CH2)m-C3-6 carbociclo; R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquilo y C1-6 haloalcoxi;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquiltio, CN, SO2(C1-2 alquilo), NÍC1-4 alquilo)2, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1.8 alquilo sustituido con 0-1 R7, C1.6 alcoxi sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(C3-10 carbociclo sustituido con 0-2 R7) y -(CH2)m-(heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene
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    átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S); en donde el heteroarilo se sustituye con 0-2 R7;
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C1-4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, SO2(C1-2 alquilo) y fenilo;
    R8 se selecciona independientemente de: H y C1-4 alquilo;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
    R11, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, C1-4 alquilo y bencilo;
    R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
    m, en cada caso, es independientemente 0, 1 o 2; y
    n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
  2. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R4 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, caracterizado por que además tiene la Fórmula (II):
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    o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
    X se selecciona independientemente de: O, N(CH3), CH2, CH2O y CH2CH2O; el anillo A es independientemente
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    el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y el átomo de nitrógeno que se muestra en el anillo B; y el anillo B se sustituye con 0-4 R2;
    R1 es independientemente
    imagen6
    fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, NR11, O y S; en donde dichos fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo se sustituyen, cada uno, con 0-3 R6;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: =O, OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 alcoxi sustituido con 0-1 R12, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi y bencilo;
    cuando dos grupos R2 están unidos a dos átomos de carbono diferentes, se pueden combinar para formar un puente de átomos de carbono de 1 a 3 miembros sobre el anillo B;
    cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, se pueden combinar, junto con el átomo de carbono al
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    que están unidos, para formar un átomo de carbono de 3 a 6 miembros que contiene un anillo espiro;
    R3 se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con R10, C1-4 alcoxi sustituido con R10, C1-4 haloalquilo sustituido con R10, C1-4 haloalcoxi sustituido con R10, OR9 y -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10;
    R4a se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y -(CH2)m-C3-6 carbociclo;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C1-6 alquilo, C1-6 haloalquilo, C1-6 alcoxi y C1-6 haloalcoxi;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquiltio, CN, SO2(C1-2 alquilo), NÍC1-4 alquilo)2, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, C1-8 alquilo sustituido con 0-1 R7, C1-4 alcoxi sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(C3-6 carbociclo sustituido con 0-2 R7), -(CH2)m-(naftilo sustituido con 0-2 R7) y -(CH2)m- (heteroarilo 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S; en donde el heteroarilo se sustituye con 0-2 R7);
    R7, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-4 alquilo, C2-4 alquenilo, C1.4 alcoxi, C1-4 alquiltio, C1.4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, SO2(C1-2
    alquilo) y fenilo;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1.4 haloalquilo sustituido con R10;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1.4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
    R11, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, C1-4 alquilo y bencilo;
    R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1.4 alcoxi, C1.4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo;
    m, en cada caso, es independientemente 0, 1 o 2; y
    n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado por que: el anillo A es independientemente
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    el anillo B se selecciona independientemente de:
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    R1 es independientemente
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    fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde el heteroarilo se selecciona de: furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
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    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 R12, C1-4 alcoxi sustituido con 0-1 R12 y bencilo;
    R3 se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con 1 R10, C1-4 alcoxi sustituido con 1 R10, C1-4 haloalquilo sustituido con 1 R , OR y C1-4 haloalcoxi sustituido con 1 R ;
    R4a se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y C3-6 cicloalquilo;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, OH, C1-6 alquilo sustituido con 0-1 OH, C1-4 alcoxi, C1.4 alquiltio, C1.4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, CN, SO2(C1-2 alquilo), N(C1-4 alquilo)2, C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo, C5-6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo, -O-C3-6 cicloalquilo, bencilo y oxazolilo;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10;
    R10, en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo; y
    R12, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, CN, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-2 alquilo) y tetrazolilo.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado por que:
    R1 es independientemente
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    fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde el heteroarilo se selecciona de tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
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  5. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado por que: el anillo B se selecciona independientemente de:
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    R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6, piridinilo sustituido con 0-2 R6, pirazinilo sustituido con 0-2 R6, pirimidinilo sustituido con 0-2 R6, tiazolilo sustituido con 0-2 R6,
    imagen15
    y
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: OH, halógeno, C1-4 alquilo sustituido con 0-1 CN, C1-4 alcoxi, bencilo y tetrazolilmetilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado por que:
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    R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y tetrazolilmetilo;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con R10, C1-4 alcoxi sustituido con
    R10, OR9 y -O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10;
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1.4 alcoxi, C1-4 haloalquilo, C1.4 haloalcoxi, C3-6 cicloalquilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo, C5-6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1.4 alquilo y bencilo;
    R9, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-6 alquilo sustituido con R10 y C1-4 haloalquilo sustituido con R10; y
    R , en cada caso, se selecciona independientemente de: CN, C1-4 alcoxi, C1-4 haloalcoxi, CO2(C1-4 alquilo), SO2(C1-4 alquilo) y tetrazolilo.
  7. 7. Un compuesto caracterizado por que tiene las Fórmulas (III), (IIIa), (IIIb) o (IIIc):
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    o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos, en donde:
    R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de halógeno, C1-4 alquilo y C1-4 alcoxi;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi sustituido con C1-4 alcoxi;
    R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de: H, halógeno, C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi y ciclopropilo;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 haloalquilo y C1-6 alcoxi; y
    R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo, C1.4 alcoxi, C3-6 cicloalquilo
    sustituido con 0-2 C1-4 alquilo y C5-6 cicloalquenilo sustituido con 0-2 C1-4 alquilo.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado por que:
    R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6;
    R2, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno y C1-2 alquilo;
    R3, en cada caso, se selecciona independientemente de: C1-4 alquilo sustituido con C1-4 alcoxi y C1-4 alcoxi sustituido con C1.4 alcoxi;
    R4a, en cada caso, se selecciona independientemente de: H y metilo;
    R5, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-4 haloalquilo y C1-6 alcoxi; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente de: halógeno, C1-6 alquilo y C1-4 alcoxi.
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de
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    o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
    5
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que se selecciona de
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    y
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    o un estereoisómero, un tautómero, una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, un polimorfo o un solvato de los mismos.
  11. 11. Una composición farmacéutica caracterizada por que comprende un vehículo aceptable desde el punto de vista farmacéutico y el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y opcionalmente comprende además uno o más agentes terapéuticos distintos adecuados seleccionados entre: agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiateroescleróticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes contra la obesidad, agentes antidislipidémicos, agentes antihiperlipidémicos, agentes antihipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes contra la reestenosis, agentes antipancreáticos, hipolipemiantes, anorexígenos y supresores del apetito.
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada por que comprende además un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV y/o un inhibidor del transportador de sodio-glucosa 2.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en terapia.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en el tratamiento de diabetes, hiperglucemia, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes gestacional, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, nefropatía diabética, lesión renal aguda, síndrome cardiorrenal, síndrome coronario agudo, cicatrización tardía, ateroesclerosis y sus secuelas, actividad cardíaca anormal, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia de miocardio, ictus, síndrome metabólico, hipertensión, obesidad, hepatopatía grasa, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de
    alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), isquemia no cardíaca, pancreatitis, trastornos lipídicos, y enfermedades hepáticas, tales como EHNA (esteatohepatitis no alcohólica), HPGNA (hepatopatía grasa no alcohólica), cirrosis hepática, enfermedades intestinales inflamatorias que incorporan colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca, osteoartritis, nefritis, psoriasis, dermatitis atópica e inflamación cutánea.
    5
  15. 15. Un compuesto para usarse de conformidad con las reivindicaciones 13 o 14, en donde el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 es adaptado para ser administrado de manera simultánea, separada o secuencial con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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