ES2667209T3 - Genes del receptor-1 de VEGF soluble modificado y vectores para terapia génica - Google Patents
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Abstract
Un gen de sFlt1 optimizado para su uso en el tratamiento de un trastorno ocular que causa neovascularización en un sujeto humano, en el que el gen optimizado se ha modificado para aumentar las secuencias de CG y reducir los motivos en cis respecto a un gen de tipo silvestre, en el que el gen optimizado se selecciona del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2 y 8.
Description
Producción de vector vírico empaquetado
También se divulgan células de empaquetado que pueden cultivarse para producir vectores víricos empaquetados de la invención. Las células de empaquetado generalmente incluyen células con (1) una o más funciones de vector 5 vírico heterólogo, (2) una o más funciones de empaquetado y (3) una o más funciones auxiliares. Cada una de estas funciones de los componentes se analiza en las secciones consiguientes.
Funciones del vector vírico
Las células de empaquetado incluyen funciones de vector vírico, junto con funciones de empaquetado y vector. Las funciones del vector vírico típicamente incluyen una parte de un genoma de parvovirus, tal como un genoma de AAV, con rep y cap eliminadas y remplazadas por la secuencia de sFlt1 modificada y sus secuencias de control de la expresión asociadas. Las funciones del vector vírico incluyen suficientes secuencias de control de la expresión para provocar la replicación del vector vírico para el empaquetado. Típicamente, el vector vírico incluye una parte de un
15 genoma de parvovirus, tal como un genoma de AAV con rep y cap eliminadas y remplazadas el transgén y sus secuencias de control de la expresión asociadas. El transgén típicamente está flanqueado por dos TR de AAV, en el lugar de las ORF de rep y cap víricas eliminadas. Se incluyen secuencias de control de la expresión apropiadas, tales como un promotor específico de tejido y otras secuencias reguladoras adecuadas para su uso en facilitar la expresión específica de tejido del transgén en la célula diana. El transgén típicamente es una secuencia de ácido nucleico que puede expresarse para producir un polipéptido terapéutico o un polipéptido marcador. El vector vírico puede ser cualquier construcción de ácido nucleico adecuada, tal como una construcción de ADN o ARN y puede ser monocatenaria, bicatenaria o de dúplex.
Las funciones del vector vírico pueden proporcionarse adecuadamente como moldes de vector en dúplex, como se
25 describe en la publicación de patente de Estados Unidos n.º 2004/0029106 de Samulski et al. Los vectores en dúplex son polinucleótidos autocomplementarios (sc) diméricos (típicamente, ADN). Por ejemplo, el ADN de los vectores en dúplex puede seleccionarse para formar una estructura de horquilla bicatenaria debido al emparejamiento de bases entre hebras. Ambas hebras de los vectores de ADN en dúplex pueden empaquetarse dentro de una cápsida vírica. El vector en dúplex proporciona una función comparable a vectores víricos de ADN bicatenario y puede aliviar la necesidad de que la célula diana sintetice ADN complementario al genoma monocatenario normalmente encapsidado por el virus.
Las TR (resolubles y no resolubles) seleccionadas para su uso en los vectores víricos son preferiblemente secuencias de AAV, siendo preferidos los serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Las TR de AAV resolubles no necesitan tener
35 una secuencia de TR de tipo silvestre (por ejemplo, una secuencia de tipo silvestre puede alterarse por inserción, eliminación, truncamiento o mutaciones de sentido erróneo), siempre que la TR medie las funciones deseadas, por ejemplo, empaquetado del virus, la integración y/o el rescate de provirus, y similares. Las TR pueden ser secuencias sintéticas que funcionan como repeticiones terminales invertidas de AAV, tales como la "secuencia de doble-D" como se describe en la patente de Estados Unidos n.º 5.478.745 de Samulski et al. Típicamente, pero no necesariamente, las TR son del mismo parvovirus, por ejemplo, ambas secuencias TR son de AAV2.
Las funciones de empaquetado incluyen componentes de la cápsida. Los componentes de la cápsida son preferiblemente de una cápsida de parvovirus, tal como una cápsida de AAV o una función de cápsida de AAV quimérica. Los ejemplos de componentes de cápsida vírica de parvovirus adecuados son componentes de la
45 cápsida de la familia Parvoviridae, tal como un parvovirus autónomo o un Dependovirus. Por ejemplo, los componentes de la cápsida pueden seleccionarse de cápsidas de AAV, por ejemplo, AAV1-AAV12 y otras cápsidas novedosas aún no identificadas o de fuentes de primates no humanos. Los componentes de la cápsida pueden incluir componentes de dos o más cápsidas de AAV, que proporcionan un AAV quimérico.
También se divulga que una o más de las proteínas de la cápsida VP es una proteína quimérica, que comprende las secuencias de aminoácidos de dos o más virus, preferiblemente dos o más AAV, como se describe en Rabinowitz et al., patente de Estados Unidos 6.491.907, titulada "Recombinant parvovirus vectors and method of making," concedida el 10 de diciembre de 2002.
55 Por ejemplo, la cápsida del virus quimérico puede incluir una región de cápsida de un virus adenoasociado (AAV) y al menos una región de la cápsida de un virus B19. La cápsida quimérica puede incluir, por ejemplo, una cápsida de AAV con una o más subunidades de la cápsida de B19, por ejemplo, una subunidad de la cápsida de AAV puede remplazarse por una subunidad de la cápsida de B19. Por ejemplo, se divulga que la subunidad VP1, VP2 o VP3 de la cápsida de AAV puede remplazarse por la subunidad VP1, VP2 o VP3 de B19. Como otro ejemplo, la cápsida quimérica puede incluir una cápsida de AAV de tipo 2 en que se ha remplazado la subunidad VP1 de tipo 2 por la subunidad VP1 de una cápsida de AAV de tipo 1, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente una cápsida de tipo 3, 4 o 5. Como alternativa, el parvovirus quimérico tiene una cápsida de AAV de tipo 2 en que se ha remplazado la subunidad VP2 de tipo 2 por la subunidad VP2 de una cápsida de AAV de tipo 1, 3, 4, 5 o 6, preferiblemente una cápsida de tipo 3, 4
o 5. Asimismo, se prefieren parvovirus quiméricos en que la subunidad VP3 de un AAV de tipo 1, 3, 4, 5 o 6 (más
65 preferiblemente, de tipo 3, 4 o 5) está sustituida con la subunidad VP3 de una cápsida de AAV de tipo 2. Como una alternativa adicional, se prefieren parvovirus quiméricos en que dos de las subunidades de AAV de tipo 2 están
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Las líneas celulares preferidas para su uso como célula de empaquetado son líneas celulares de insecto. Cualquier célula de insecto que permita la replicación de AAV y que pueda mantenerse en cultivo puede usarse de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos incluyen Spodoptera frugiperda, tales como líneas celulares Sf9 o Sf21, líneas celulares de Drosophila spp. o líneas celulares de mosquito, por ejemplo, líneas celulares derivadas de Aedes
5 albopictus. Una línea celular preferida es la línea celular Sf9 de Spodoptera frugiperda. Las siguientes referencias se refieren al uso de células de insecto para la expresión de polipéptidos heterólogos, métodos de introducción de ácidos nucleicos en dichas células y métodos de mantenimiento de dichas células en cultivo: Methods in Molecular Biology, ed. Richard, Humana Press, NJ (1995); O'Reilly et al., Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, Oxford Univ. Press (1994); Samulski et al., J. Vir. 63:3822-8 (1989); Kajigaya et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 88: 4646-50 (1991); Ruffing et al., J. Vir. 66:6922-30 (1992); Kimbauer et al., Vir. 219:37-44 (1996); Zhao et al., Vir. 272:382-93 (2000); y Samulski et al., patente de Estados Unidos n.º 6.204.059.
Durante la producción, las células de empaquetado generalmente incluyen una o más funciones del vector vírico junto con funciones auxiliares y funciones de empaquetado suficientes para provocar la replicación y empaquetado
15 del vector vírico. Estas diversas funciones pueden suministrarse juntas o por separado a la célula de empaquetado usando una construcción genética tal como un plásmido o un amplicón, y pueden existir de forma extracromosómica dentro de la línea celular o integrarse en los cromosomas de la célula.
Las células pueden dotarse de una o más de las funciones indicadas ya incorporadas, por ejemplo, una línea celular con una o más funciones de vector incorporadas de forma extracromosómica o integradas en el ADN cromosómico de la célula, una línea celular con una o más funciones de empaquetado incorporadas de forma extracromosómica o integradas en el ADN cromosómico de la célula o una línea celular con funciones auxiliares incorporadas de forma extracromosómica o integradas en el ADN cromosómico de la célula.
25 sFlt1 de la invención para su uso en métodos de tratamiento
El gen de sFlt1 modificado puede ser para su uso en terapia génica de enfermedades de neovascularización ocular, tal como degeneración macular. Un individuo puede necesitar terapia génica para tratamiento clínico de la angiogénesis en la retina. Además, la presente invención puede incluir tratamiento de pérdida visual causada por edema macular y evidente en sujetos con diabetes, uveítis y después de cirugía de cataratas.
En realizaciones particulares, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vector de la presente invención que incluye un gen modificado de sFlt1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable y/u otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc. Para inyección, el
35 vehículo típicamente será un líquido. Para otros métodos de administración, el vehículo puede ser sólido o líquido. Para la administración por inhalación, el vehículo será respirable y estará preferiblemente en forma de partículas sólidas o líquidas. Como medio de inyección, se prefiere usar agua que contiene los aditivos habituales para soluciones de inyección, tales como agentes estabilizantes, sales o solución salina, y/o tampones.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen agua apirógena estéril y solución salina tamponada con fosfato apirógena estéril. Los vehículos fisiológicamente aceptables incluyen vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son aquellos que no son indeseables biológicamente o de otro modo, es decir, el material puede administrarse a un sujeto sin causar efectos biológicos indeseables que contrarrestan los efectos biológicos ventajosos del material.
45 Puede usarse una composición farmacéutica, por ejemplo, en la transfección de una célula ex vivo o en la administración de un vector vírico o célula directamente a un sujeto.
Los vectores de virus recombinante que comprenden el gen modificado de sFlt1 se administran preferiblemente a la célula en una cantidad biológicamente eficaz. Si el vector vírico se administra a una célula in vivo (por ejemplo, el virus se administra a un sujeto como se describe a continuación), una cantidad biológicamente eficaz del vector vírico es una cantidad que es suficiente para provocar la transducción y expresión del transgén en una célula diana y en una cantidad para reducir la cantidad de VEGF.
55 También se divulga un método de tratamiento de sujetos in vivo con el vector que contiene genes modificados. La administración del vector a un sujeto humano o un animal que lo necesita puede ser por cualquier medio conocido en la técnica para administrar vectores víricos.
Los modos ejemplares de administración incluyen administración intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular e intraarticular y similares, así como inyección directa al tejido u órgano, como alternativa, inyección intratecal, intramuscular directa, intraventricular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal o intraocular. Las sustancias inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como soluciones líquidas o suspensiones, formas sólidas adecuadas para disolución o suspensión en un líquido antes de la inyección o como emulsiones. Como alternativa, se puede administrar el virus de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, en una formulación de
65 depósito o de liberación sostenida.
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