ES2634260T3 - Métodos para tratar trastornos inmunitarios asociados a trasplante de injertos con moléculas de CTLA4 mutantes solubles - Google Patents

Métodos para tratar trastornos inmunitarios asociados a trasplante de injertos con moléculas de CTLA4 mutantes solubles Download PDF

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Abstract

Una molécula de CTLA4 mutante que comprende un dominio extracelular de CTLA4 como se muestra en SEQ ID NO. 8 que comienza con alanina en la posición 26 o metionina en la posición 27 y termina con ácido aspártico en la posición 150, en la que en el dominio extracelular una alanina en la posición 55 se sustituye con una tirosina y una leucina en la posición 130 se sustituye con un ácido glutámico, para uso en el tratamiento de un trastorno inmunitario asociado a trasplante de injerto, en donde el tratamiento comprende un régimen de fase temprana y un régimen de fase de mantenimiento y en donde (i) el régimen de fase temprana varía de los primeros 3 a los 6 meses después del trasplante y comprende la administración de la molécula de CTLA4 mutante a un sujeto el día 1, en la visita de la semana 2, la visita de la semana 4 y después mensualmente hasta la visita del mes 3 a una dosificación de 10 mg/kg de peso del sujeto, y (ii) el régimen de fase de mantenimiento comienza después de que termine el régimen de fase temprana e implica una administración con una frecuencia no superior a una vez al mes de una dosis eficaz de la molécula de CTLA4 mutante a un sujeto para proporcionar una concentración valle en suero de la molécula de CTLA4 mutante de entre aproximadamente 0,2 mg/ml y aproximadamente 3 mg/ml durante el régimen de fase de mantenimiento.

Description

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de Estados Unidos Números 6.090.914 5.844.095 y 5.773.253; y como se describe en Peach, R. J., et al., in J Exp Med 180: 2049-2058 (1994)). Pueden prepararse moléculas de CTLA4 mutantes de forma sintética o recombinante.
“L104EA29YIg” es una proteína de fusión que es una molécula soluble de CTLA4 mutante que comprende un dominio extracelular de CTLA4 de tipo silvestre con cambios de aminoácidos A29Y (un resto de aminoácido tirosina que sustituye una alanina en la posición 29) y L104E (un resto de aminoácido de ácido glutámico que sustituye una leucina en la posición +104), o una parte del mismo que se une con una molécula de B7, unido con una cola Ig (incluida en la Figura 7, SEQ ID NO: 3 y 4; se depositó ADN que codifica L104EA29YIg el 20 de junio de 2000 con el número de ATCC PTA-2104; relacionado con las Solicitudes de Patente de Estados Unidos Números de Serie 09/579.927, 60/287.576 y 60/214.065). Las moléculas de L104EA29YIg solubles usadas en el uso médico de la invención pueden incluir o no una secuencia peptídica señal (líder). Normalmente, en los métodos y/o kits de la invención, las moléculas no incluyen una secuencia de péptido señal.
Como se usa en el presente documento, el término “mutación” significa un cambio en la secuencia de nucleótidos o aminoácidos de una molécula de tipo silvestre, por ejemplo, un cambio en las secuencias de ADN y/o aminoácidos del dominio extracelular de CTLA4 de tipo silvestre. Una mutación en ADN puede cambiar un codón que conduce a un cambio en la secuencia de aminoácidos. Un cambio de ADN puede incluir sustituciones, supresiones, inserciones, corte y empalme alternativo o truncamientos. Un cambio de aminoácido puede incluir sustituciones, supresiones, inserciones, adicionales, truncamientos u errores de procesamiento o escisión de la proteína. Como alternativa, las mutaciones en una secuencia de nucleótidos pueden dar como resultado una mutación silenciosa en la secuencia de aminoácidos como se entiende bien en la técnica. A este respecto, ciertos codones de nucleótidos codifican el mismo aminoácido. Los ejemplos incluyen codones de nucleótidos CGU, CGG, CGC y CGA que codifican el aminoácido arginina (R); o los codones GAU y GAC que codifican el aminoácido ácido aspártico (D). Por lo tanto, una proteína puede estar codificada por una o más moléculas de ácido nucleico que difieren en su secuencia de nucleótidos específica, pero aún codifican moléculas proteicas que tienen secuencias idénticas. La secuencia codificante de aminoácidos es la siguiente:
Aminoácido
Símbolo Símbolo de una letra Codones
Alanina
Ala A GCU, GCC, GCA, GCG
Cisteína
Cys C UGU, UGC
Ácido aspártico
Asp D GAU, GAC
Ácido glutámico
Glu E GAA, GAG
Fenilalanina
Phe F UUU, UUC
Glicina
Gly G GGU, GGC, GGA, GGG
Histidina
His H CAU, CAC
Isoleucina
Ile I AUU, AUC, AUA
Lisina
Lys K AAA, AAG
Leucina
Leu L UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG
Metionina
Met M AUG
Asparagina
Asn N AAU, AAC
Prolina
Pro P CCU, CCC, CCA, CCG
Glutamina
Gln Q CAA, CAG
Arginina
Arg R CGU, CGC, CGA, CGG, AGA, AGG
Serina
Ser S UCU, UCC, UCA, UCG, AGU, AGC
Treonina
Thr T ACU, ACC, ACA, ACG
Valina
Val V GUU, GUC, GUA, GUG
Triptófano
Trp W UGG
Tirosina
Tyr Y UAU, UAC
La molécula mutante puede tener una o más mutaciones.
Como se usa en el presente documento, una “secuencia proteica distinta de CTLA4” o “molécula distinta de CTLA4” significa cualquier molécula proteica que no se una con B7 y no interfiera con la unión de CTLA4 con su diana. Un ejemplo incluye, pero sin limitación, una región constante de inmunoglobulina (Ig) o parte de la misma. Preferentemente, la región constante de Ig es una región constante Ig humana o de mono, por ejemplo, C(gamma)1 humana, que incluye las regiones bisagra, CH2 y CH3. La región constante de Ig puede mutarse para reducir sus funciones efectoras (Patentes de Estados Unidos 5.637.481, 5.844.095 y 5.434.131).
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Las moléculas de CTLA4 mutante descritas en el presente documento comprenden al menos el dominio extracelular de CTLA4, o partes del mismo que se unen con CD80 y/o CD86. La parte extracelular de una molécula de CTLA4 mutante comprende una secuencia de aminoácidos que comienza con metionina en la posición +1 hasta ácido aspártico en la posición +124 (figura 7, SEQ ID NO: 3 y 4; o figura 8, SEQ ID NO: 5 y 6). Como alternativa, la parte extracelular de la CTLA4 puede comprender una secuencia de aminoácidos que comienza con alanina en la posición -1 hasta ácido aspártico en la posición +124 (Figura 7, SEQ ID NO: 3 y 4; o figura 8, SEQ ID NO: 5 y 6).
Además, se describen en el presente documento moléculas solubles de CTLA4 mutante que son proteínas de fusión que comprende el domino extracelular de CTLA4 que tiene una o más mutaciones en una región de una secuencia de aminoácidos que comienza con serina en +25 y termina con arginina en +33 (S25-R33). Por ejemplo, la alanina en la posición +29 de CTLA4 de tipo silvestre puede sustituirse con tirosina (codones: UAU, UAC). Como alternativa, la alanina puede sustituirse con leucina (codones: UUA, UUG, CUU, CUC, CUA, CUG), fenilalanina (codones: UUU, UUC), triptófano (codón: UGG), o treonina (codones: ACU, ACC, ACA, ACG). Como entenderán fácilmente los expertos en la materia, el nucleótido uracilo (U) de la secuencia de ARN corresponde al nucleótido timina (T) de la secuencia de ADN.
Además, se ha descrito en el presente documento que las moléculas solubles de CTLA4 mutante son proteínas de fusión que comprenden el dominio extracelular de CTLA4 que tiene una o más mutaciones en o cerca de una región de una secuencia de aminoácidos que comienza con metionina en +97 y termina con glicina en +107 (M97-G107). Por ejemplo, leucina en la posición +104 de CTLA4 de tipo silvestre puede sustituirse con ácido glutámico (codones: GAA, GAG). Una molécula de CTLA4 mutante que tiene esta sustitución se denomina en el presente documento L104EIg (Figura 8, SEQ ID NO: 5 y 6).
Además, se describen en el presente documento moléculas solubles de CTLA4 mutante que son proteínas de fusión que comprenden el dominio extracelular de CTLA4 que tiene una o más mutaciones en las regiones S25-R33 y M97-G107. Por ejemplo, una molécula de CTLA4 mutante puede comprender tirosina en la posición +29 en lugar de alanina; y ácido glutámico en la posición +104 en lugar de leucina. Una molécula de CTLA4 mutante que tiene estas sustituciones se denomina en el presente documento L104EA29YIg (Figura 7, SEQ ID NO: 3 y 4). La molécula de ácido nucleico que codifica L104EA29YIg está contenida en pD16 L104EA29YIg y se depositó el 19 de junio de 2000 en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC), 10801 University Blvd., Manasas, VA 20110-2209 (ATCC N.º PTA-2104). El vector pD16 L104EA29YIg es un derivado del vector pcDNA3 (INVITROGEN).
La molécula soluble de CTLA4 mutante para el uso médico de la invención puede comprender un dominio extracelular de un mutante de CTLA4 como se muestra en la Figura 7 (SEQ ID NO: 3 y 4), y un resto que altera la solubilidad, afinidad y/o valencia de la molécula de CTLA4 mutante.
De acuerdo con una práctica de la invención, el resto puede ser una región constante de inmunoglobulina o parte de la misma, por ejemplo, uno o más de un dominio CH1, bisagra, dominio CH2 o dominio CH3. Para uso in vivo, se prefiere que la región constante de inmunoglobulina no induzca una respuesta inmunitaria perjudicial en el sujeto. Por ejemplo, en protocolos clínicos, puede preferirse que las moléculas mutantes incluyan regiones constantes de inmunoglobulina humana o de mono o parte de las mismas. Los ejemplos de dominios de inmunoglobulina adecuados incluyen, pero sin limitación, IgCγ1 (IgCgamma1), IgCγ2 (IgCgamma2), IgCγ3 (IgCgamma3), IgCγ4 (IgCgamma4), IgCµ (IgCmu), IgCα1 (IgCalfa1), IgCα2 (IgCalfa2), IgCδ (IgCdelta) o IgCε (IgCépsilon). Son posibles otros isotipos. Además, otras regiones constantes de inmunoglobulina o partes de la misma son posibles (preferentemente otras regiones constantes de inmunoglobulina débilmente o no inmunogénicas o parte de las mismas).
Para protocolos clínicos, se prefiere que el resto de inmunoglobulina no induzca una respuesta inmunitaria perjudicial en un sujeto. El resto preferido es la región constante de inmunoglobulina o parte de la misma, incluyendo las regiones constantes de inmunoglobulina humanas o de mono o partes de las mismas. Un ejemplo de una región de inmunoglobulina adecuada es Cγ1 humana, que incluye las regiones bisagra, CH2 y CH3, que pueden mediar en funciones efectoras tales como unión con receptores de Fc, mediar en citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) o mediar en citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC). El resto de inmunoglobulina puede tener una o más mutaciones en el mismo (por ejemplo, en el dominio CH2, para reducir las funciones efectoras tales como CDC o ADCC) donde la mutación modula la capacidad de unión de la inmunoglobulina con su ligando, aumentando o reduciendo la capacidad de unión de la inmunoglobulina con receptores de Fc. Por ejemplo, las mutaciones en el resto de inmunoglobulina pueden incluir cambios en cualquiera de o todos sus restos de cisteína dentro del dominio bisagra, por ejemplo, las cisteínas en las posiciones +130, +136 y +139 se sustituyen con serina (Figura 9, SEQ ID NO: 8). El resto de inmunoglobulina también puede incluir la prolina en la posición +148 sustituida con una serina, como se muestra en la Figura 9 (SEQ ID NO: 8). Además, las mutaciones en el resto de inmunoglobulina pueden incluir las que tienen la leucina en la posición +144 sustituida con fenilalanina, leucina en la posición +145 sustituida con ácido glutámico, o glicina en la posición +147 sustituida con alanina. Los ejemplos de restos de inmunoglobulina incluyen los descritos y desvelados en las Publicaciones de Patente de Estados Unidos N.º 2002/0114814 A1 y 2004/0151725 A1, Patentes de Estados Unidos N.º 6.444.792 y
6.750.334 y documento WO 97/28267.
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de las moléculas de CTLA4 mutante o composiciones farmacéuticas a intervalos de uno a dos meses tanto tiempo como sea necesario, normalmente tanto tiempo como el paciente conserve el trasplante. Un ejemplo de la fase de mantenimiento para el régimen más intensivo descrito anteriormente incluye administración mensual de 5 mg/kg de peso del paciente de L104EA29YIg comenzando en la visita del mes 7. Aunque un ejemplo de la fase de mantenimiento para el régimen menos intensivo anterior incluiría administración mensual de 5 mg/kg de peso del paciente de L104EA29YIg comenzando en la visita del mes 4.
Como alternativa, un experto en la materia será capaz de modificar el régimen de administración en respuesta al estado de riesgo de los pacientes y/o respuesta a la terapia después del trasplante. Por ejemplo, la fase temprana del régimen menos intensivo descrito anteriormente podría modificarse añadiendo administración el día 5 al régimen, aumentando de este modo la frecuencia de administración durante el periodo de mayor riesgo inmunológico.
Como se usa en el presente documento, “cuatro semanas”, “mes”, “meses” o “mensualmente” se refiere a un periodo de 28 ± 5 días. Como se usa en el presente documento, “dos semanas” se refiere a un periodo de 14 ± 3 días.
Se requiere flexibilidad de los regímenes de administración para facilitar el programa de administración en las vidas de los receptores de trasplantes, manteniendo al mismo tiempo el perfil de valle diana de las moléculas de CTLA4 mutante. Las ventanas permitidas para administración de las dosis pueden ser las siguientes:
Visita
Ventana de visita
Día 1 y día 5
Con 96 horas de diferencia ± 6 horas
Semana 2
Fecha diana ± 2 días
Semana 4 – Mes 6
Fecha diana ± 3 días
del mes 7 en adelante
Fecha diana ± 5 días
La fecha diana es un resultado de la adición de la duración deseada a la fecha de visita real previa. La duración deseada para la visita de la semana 2 es de 10 días. La duración deseada es de 14 días para una visita planeada para dos semanas después de la visita previa, por ejemplo, una visita en la semana 6 después de una visita en la semana 4. La duración deseada es de 28 días para una visita planeada durante un mes o cuatro semanas desde la visita previa, por ejemplo, una visita del mes 4 después de una visita del mes 3. La duración deseada es de 56 días para una visita planeada para dos meses después de la visita previa, por ejemplo, una visita en el mes 8 después de una visita en el mes 6. Por ejemplo, una fecha de visita real del día 15 más 14 días da como resultado una fecha diana de la semana 4 del día 29. Basándose en las ventanas de visita anteriores, la administración puede realizarse el día 29 ± 3 días. Si la administración sucediera el día 26, ese día se convierte en la fecha de visita real utilizada para el cálculo de la siguiente fecha diana.
Los receptores con bajo riesgo de rechazo agudo normalmente incluyen los que reciben trasplantes de donantes emparentados vivos y receptores/donantes bastante coincidentes. Los receptores de alto riesgo de rechazo agudo incluyen los que reciben trasplantes de donantes marginales o retrasplantes, tienen paneles de anticuerpos altamente reactivos o son afroamericanos.
Además del riesgo inmediato de rechazo de trasplante agudo, el uso de fármacos de mantenimiento tales como inhibidores de calcineurina y esteroides a largo plazo da como resultado toxicidades que influyen negativamente en los resultados a largo plazo y la calidad de vida de los pacientes. Por ejemplo, los efectos secundarios de fármacos de mantenimiento incluyen nefrotoxicidad (NAC) que da como resultado degradación de la función renal y/o pérdida de injertos, y enfermedades cardiovasculares y metabólicas tales como hipertensión, hiperlipidemia y diabetes que dan como resultado enfermedad cardiovascular y muerte. Los efectos secundarios adicionales incluyen hirsutismo, alopecia, hiperplasia de las encías, temblores, neurotoxicidad y pérdida de hueso que dan como resultado falta de observancia y reducción de la calidad de vida. Las moléculas de CTLA4 mutantes o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden usarse para evitar estos resultados, para reducir la incidencia, el desarrollo y/o la progresión de estos resultados cuando se tratan trastornos inmunitarios asociados a trasplante de injertos o para tratar trastornos inmunitarios asociados a trasplante de injertos en sujetos que tengan riesgo de tener estos resultados. Las moléculas de CTLA4 mutantes o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden usarse para mejorar la función renal tal como se mide por VFG.
La administración de las moléculas de CTLA4 mutantes o composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento puede ser mediante una infusión intravenosa de 30 minutos a una o más horas. Como alternativa, inyecciones subcutáneas de individuales a múltiples pueden suministrar la dosificación requerida. Normalmente, una infusión intravenosa de 30 minutos es la vía de administración utilizada durante la fase temprana de tratamiento cuando el paciente está en el hospital y/o realizando visitas programadas al profesional de cuidados sanitarios para supervisión. La inyección subcutánea es el modo de administración típico utilizado durante la fase de mantenimiento, permitiendo de este modo que el paciente vuelva a su programa normal reduciendo las visitas a un profesional de los cuidados sanitarios para infusiones intravenosas.
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