ES2621521T3 - Método para la rotura selectiva de tejido graso mediante enfriamiento controlado - Google Patents

Método para la rotura selectiva de tejido graso mediante enfriamiento controlado Download PDF

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Abstract

Un método de tratamiento cosmético para reducir de manera local el tejido adiposo en una región local de la zona abdominal, la zona de las nalgas, una extremidad, un brazo, una pierna, la cintura o el costado del cuerpo de un sujeto que no es un bebé, que comprende: (a) aplicar medios de enfriamiento de un dispositivo en un área definida de la piel del sujeto en una región local donde se desee reducir el tejido adiposo subcutáneo; (b) utilizar al menos un dispositivo de retroalimentación para controlar la temperatura y/o la formación de cristales para proporcionar información de respuesta; caracterizada porque comprende además (c) controlar los medios de enfriamiento mediante una unidad control basada en información recibida de al menos un dispositivo de retroalimentación, en el que las células ricas en lípidos en dicha región local, se enfrían a una temperatura entre aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 10 °C durante hasta dos horas de modo que ahí se rompan de forma selectiva las células ricas en lípidos, y, de manera simultánea se mantenga con ello la piel del sujeto a una temperatura conforme a la cual no se rompan las células no ricas en lípidos próximas al medio de enfriamiento y las células no ricas en lípidos que rodean al tejido graso subcutáneo, y (d) modificar una forma de la región local para moldear una superficie de la región local.

Description

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DESCRIPCION
Metodo para la rotura selectiva de tejido graso mediante enfriamiento controlado.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos para su uso en la rotura selectiva de celulas ricas en Ifpidos mediante enfriamiento controlado. La presente divulgacion se refiere ademas a un dispositivo para uso en la realizacion de los metodos para la rotura selectiva de celulas ricas en lfpidos mediante enfriamiento controlado. Se describen otros aspectos de la invencion o son evidentes a partir de la siguiente memoria descriptiva (y dentro del ambito de la invencion).
Antecedentes
El tejido graso subcutaneo de los recien nacidos es especialmente sensible al fno. En los recien nacidos, el contenido intracelular de lfpidos de las celulas grasas subcutaneas, o “adipocitos”, comprende proporciones mayores de trigliceridos muy saturados. Incluso las temperaturas moderadamente fnas pueden afectar de forma adversa a las celulas que tienen un alto contenido de lfpidos saturados, haciendo que el tejido graso subcutaneo del recien nacido sea vulnerable a la necrosis de adipocitos despues de la exposicion al fno. La hipotermia del tejido graso subcutaneo puede producir la inflamacion asociada de la dermis y/o epidermis. Por ejemplo, se sabe que los trastornos de paniculitis inducidos por fno en recien nacidos producen lesiones dolorosas en la piel.
A medida que los recien nacidos maduran, la proporcion de acidos grasos saturados frente a insaturados entre los trigliceridos intracelulares de los adipocitos disminuye gradualmente. El tener un contenido mayor de acidos grasos insaturados es mas protector frente al fno, y la incidencia de paniculitis por fno en bebes disminuye gradualmente. Para revisiones detalladas sobre el tema de la paniculitis por fno, vease Epstein y col. (1970) New England J. of Med. 282(17):966-67; Duncan y col. (1966) Arch. Derm. 94:722-724; Kellum y col. (1968) Arch. Derm. 97:372-380; Moschella, Samuel L. y Hurley, Harry J. (1985) Diseases of the Corium and Subcutaneous Tissue. En Dermatoloav (W.B. Saunders Company): 1169-1181; John C. Maize (1998) Panniculitis En Cutaneous Pathology (Churchill 30 Livingstone): 327-344; Bondei, Edward E. y Lazarus, Gerald S. (1993) Disorders of Subcutaneous Fat (Coid Panniculitis). En Dermatoloav in General Medicine (McGraw-Hill. Inc.): 1333-1334.
En los adultos, el contenido intracelular de lfpidos vana entre los tipos de celulas. Las celulas dermicas y epidermicas, por ejemplo, son relativamente bajas en acidos grasos insaturados en comparacion con los adipocitos subyacentes que forman el tejido graso subcutaneo. Para una revision detallada de la composicion del tejido graso en mairnferos, vease Renold, Albert E. and Cahill, Jr., George F. (1965) Adipose Tissue. En Handbook of Phvsioloav (American Physiology Society): 170-176. Como resultado, los diferentes tipos de celulas, por ejemplo, celulas ricas en lfpidos y no ricas en lfpidos, tienen diferentes grados de susceptibilidad al fno. En general, las celulas no ricas en lfpidos pueden aguantar temperaturas mas fnas que las celulas ricas en lfpidos.
Sena muy conveniente danar de forma selectiva y no invasiva los adipocitos del tejido graso subcutaneo sin causar lesiones al tejido dermico y epidermico de alrededor. Se conocen los beneficios tanto para la salud como para los cosmeticos que resultan de la reduccion del tejido graso, sin embargo, los metodos actuales, tales como la liposuccion, implican procedimientos invasivos con riesgos potencialmente mortales (por ejemplo, sangrado excesivo, dolor, choque septico, infeccion e hinchazon).
Los metodos actuales para la eliminacion no invasiva de tejido graso subcutaneo incluyen el uso de energfa radiante y disoluciones de enfriamiento. Las Patentes de Estados Unidos n.° 5.143.063, 5.507.790 y 5.769.879 describen metodos para usar energfa radiante para reducir el tejido graso subcutaneo, sin embargo, los niveles de energfa aplicados son diffciles de controlar y a menudo hay danos colaterales en la dermis y/o epidermis. Las disoluciones de enfriamiento propuestas por el documento WO 00/44346 no estabilizan las temperaturas de la superficie de la piel, y por lo tanto, tampoco protegen adecuadamente frente a danos colaterales a la dermis y/o epidermis.
Un estudio previo llevado a cabo en cobayas, describfa la eliminacion de tejido graso subcutaneo mediante dano criogenico. Burge, S. y Dawber, R. (1990) Cryobiology 27:153-163. Sin embargo, este resultado se logro usando modalidades de enfriamiento relativamente agresivas (por ejemplo, nitrogeno lfquido), que indudan dano epidermico. De forma ideal, la eliminacion de tejido graso subcutaneo no producina dano asociado a la epidermis.
Los metodos y dispositivos de temperatura controlada para danar selectivamente las celulas ricas en lfpidos (por ejemplo, adipocitos que comprenden el tejido graso subcutaneo) sin causar lesion a las celulas no ricas en lfpidos (por ejemplo, dermis y/o epidermis) eran hasta ahora desconocidos.
Resumen
Ahora se ha demostrado que el tejido adiposo que comprende celulas ricas en lfpidos se puede romper selectivamente sin causar lesiones al tejido no rico en lfpidos de alrededor (por ejemplo, tejido dermico y epidermico)
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controlando la temperatura y/o presion aplicados a los respectivos tejidos.
En un aspecto, la invencion se refiere a un metodo de enfriamiento para romper selectivamente celulas ricas en lfpidos en un sujeto humano, que no es un bebe, que comprende aplicar un elemento de enfriamiento proximo a la piel del sujeto para crear un gradiente de temperatura en una region local suficiente para romper selectivamente y de esta forma reducir las celulas ricas en lfpidos de dicha region, y ademas de eso, mantener simultaneamente la piel del sujeto a una temperatura a la que las celulas no ricas en lfpidos proximas al elemento de enfriamiento no se rompan, tal como se define en la reivindicacion adjunta 1. Las realizaciones preferidas se describen en las reivindicaciones dependientes.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para tratar una region del cuerpo de un sujeto para lograr una reduccion deseada del tejido adiposo subcutaneo, que comprende a) aplicar un elemento de enfriamiento proximo a la piel del sujeto en la region en la que se desea la reduccion del tejido adiposo subcutaneo para crear un gradiente de temperatura en dicha region suficiente para romper selectivamente las celulas ricas en lfpidos de la misma, y simultaneamente mantener la piel del sujeto a una temperatura a la que las celulas no ricas en lfpidos proximas al elemento de enfriamiento no se rompan; b) repetir la aplicacion del elemento de enfriamiento a la piel del sujeto de la etapa (a) una pluralidad de veces hasta lograr la reduccion deseada del tejido adiposo subcutaneo.
En otro aspecto, la divulgacion se refiere a un dispositivo para romper selectivamente a las celulas ricas en lfpidos en un sujeto humano que no es un bebe mediante enfriamiento que comprende: medios para crear un gradiente de temperatura en la region local de la piel del sujeto para romper selectivamente y reducir de este modo las celulas ricas en lfpidos de la region, mientras, ademas de eso, al mismo tiempo se mantiene la piel del sujeto a una temperatura en la que las celulas no ricas en lfpidos no se rompen.
En un aspecto, la divulgacion se refiere a un aparato para reducir localmente celulas ricas en lfpidos, que comprende un dispositivo de tratamiento operable para recibir un agente de enfriamiento; una fuente de agente refrigerante conectada al dispositivo de tratamiento para suministrar dicho agente de enfriamiento; una unidad de control acoplada al dispositivo de tratamiento y la fuente de agente de refrigeracion para controlar una temperatura de enfriamiento de dicho agente de enfriamiento, en el que dicho dispositivo de tratamiento expone el tejido diana a dicho agente de enfriamiento, el cual induce selectivamente dano a las celulas lipfdicas en dicho tejido diana.
En otro aspecto, la descripcion se refiere ademas a un aparato para reducir localmente celulas ricas en lfpidos, que comprende un medio para ajustar un agente de enfriamiento a una temperatura predeterminada; y un medio para aplicar dicho agente de enfriamiento al tejido diana, por lo que el agente de enfriamiento induce selectivamente dano a las celulas ricas en lfpidos en dicho tejido diana.
Estos y otros objetos y realizaciones se describen o son evidentes a partir de y dentro del alcance de la invencion de la siguiente descripcion detallada.
Descripcion de los dibujos
La figura 1A ilustra un sistema de tratamiento.
La figura 1B representa un diagrama que ilustra una configuracion de la unidad de control.
La figura 1C representa un diagrama que muestra el elemento de enfriamiento/calentamiento.
La figura 1D ilustra un sistema de tratamiento de enfriamiento plano con un controlador de sonda.
La figura 2A ilustra un sistema de tratamiento para el enfriamiento de celulas ricas en lfpidos en piel.
La figura 2B ilustra un sistema de tratamiento para el enfriamiento de celulas ricas en lfpidos en piel con un controlador de sonda.
La figura 3A ilustra un sistema de tratamiento que incluye una unidad de succion.
La figura 4 ilustra un sistema de tratamiento que se combina con un sistema de succion para proporcionar el tratamiento de una zona aislada.
Las figuras 5A, B ilustran un sistema de tratamiento que puede encerrar de forma circunferencial una masa de tejido diana.
La figura 6 representa una imagen de la superficie de la piel que muestra hendiduras despues de 17 dfas en algunas zonas que se corresponden con los sitios de exposicion al fno.
La figura 7 representa la histologfa del tejido adiposo subcutaneo 17 dfas despues de exposicion al fno (Cerdo II, sitio E). La figura 7A muestra una vista con pocos aumentos y la figura 7B muestra la vista con muchos aumentos.
Las figuras 8A, B representan el Sitio C; 8 C, D representan el Sitio E; y 8 E, F representan el Sitio F; cada una de las cuales muestra la histologfa del tejido adiposo subcutaneo 17 dfas despues de exposicion al fno (Cerdo II, Sitio 55 C, E y F).
La figura 9 representa una imagen del dispositivo usado para administrar enfriamiento al Cerdo III.
Las figuras 10a, B, C, D, E, F, G, H, I y J representan graficas de temperatura de los sitios de exposicion 1, 2, 7, 11, 60 12, 13, 14, 15, 16 y 18 del Cerdo III a diferentes profundidades del tejido.
La figura 11 representa una imagen por ultrasonidos del sitio de ensayo 11, 3,5 meses despues de la exposicion.
un pliegue de un pliegue de
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Las figuras 12 A, B representan la histologfa del sitio de ensayo 8, 6 dfas despues de exposicion. Las figuras 12 C, D representan la histologfa del sitio de ensayo 9 (control).
Las figuras 13A, B, C, D y E representan secciones macroscopicas a traves del centro de los sitios de ensayo 1, 3, 11, 12 y 18, 3,5 meses despues de exposicion.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a un metodo para reducir localmente el tejido adiposo, que comprende aplicar un elemento de enfriamiento a un sujeto a una temperatura suficiente para romper selectivamente celulas ricas en lfpidos, en el que la temperatura no produce efectos indeseados en las celulas no ricas en lfpidos. Preferentemente, el elemento de enfriamiento esta acoplado a o contiene un agente de enfriamiento.
En un aspecto, la invencion se refiere a un metodo de enfriamiento para romper selectivamente celulas ricas en lfpidos en un sujeto humano, que no es un bebe, que comprende aplicar un elemento de enfriamiento proximo a la piel del sujeto para crear un gradiente de temperatura en una region local suficiente para romper selectivamente y de esta forma reducir las celulas ricas en lfpidos de dicha region, y manteniendo simultaneamente la piel del sujeto a una temperatura a la que las celulas no ricas en lfpidos proximas al elemento de enfriamiento no se rompan.
En una realizacion, la invencion se refiere a un metodo para tratar una region del cuerpo de un sujeto para lograr una reduccion deseada del tejido adiposo subcutaneo, que comprende a) aplicar un elemento de enfriamiento proximo a la piel del sujeto en la region en la que se desea la reduccion del tejido adiposo subcutaneo para crear un 25 gradiente de temperatura en dicha region suficiente para romper selectivamente las celulas ricas en lfpidos de la misma, y simultaneamente mantener la piel del sujeto a una temperatura a la que las celulas no ricas en lfpidos proximas al elemento de enfriamiento no se rompan; b) repetir la aplicacion del elemento de enfriamiento a la piel del sujeto de la etapa (a) una pluralidad de veces hasta lograr la reduccion deseada del tejido adiposo subcutaneo.
Los elementos de enfriamiento pueden contener agentes de enfriamiento en forma de un solido, lfquido o gas. Los agentes de enfriamiento solidos pueden comprender, por ejemplo, materiales conductores termicos, tales como metales, placas metalicas, vidrios, geles y hielo o suspensiones heladas. Los agentes de enfriamiento lfquidos pueden comprender, por ejemplo, solucion salina, glicerol, alcohol o mezclas de agua/alcohol. Donde el elemento de enfriamiento incluya un agente de enfriamiento circulante, preferentemente la temperatura del agente de enfriamiento es constante. Se pueden combinar sales con mezclas de lfquidos para obtener las temperaturas deseadas. Los gases pueden incluir, por ejemplo, aire frio o nitrogeno lfquido.
En una realizacion, los elementos de enfriamiento se pueden aplicar de forma que se haga contacto directo con un sujeto, a traves del agente o del elemento. En otra realizacion, el contacto directo se hace a traves del agente solo. En otra realizacion mas, no se hace contacto directo ni a traves del agente ni del elemento; el enfriamiento se lleva a cabo mediante el posicionamiento proximo del elemento y/o del agente de enfriamiento.
Preferentemente, la temperatura del agente de enfriamiento es menor de aproximadamente 37 °C, pero no inferior a -196 °C (es decir, la temperatura del nitrogeno lfquido).
Preferentemente, el intervalo de temperatura del elemento de enfriamiento administrado es entre aproximadamente 40 °C y -15 °C, incluso mas preferentemente entre 4 °C y -10 °C si el agente de enfriamiento es un lfquido o un solido. En general, el elemento de enfriamiento se mantiene preferentemente a una temperatura media entre aproximadamente -15 °C y aproximadamente 35 °C, 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C, 10 °C o 5 °C; aproximadamente -10 °C y aproximadamente 35 °C, 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C, 10 °C o 5 °C; aproximadamente -15 °C y aproximadamente 20 °C, 15 °C, 10 °C o 5 °C.
El elemento y/o agente de enfriamiento se puede aplicar durante hasta 2 horas. Preferentemente, el elemento de enfriamiento se aplica durante 1 a 30 minutos. El elemento de enfriamiento se puede aplicar durante al menos cien milisegundos (por ejemplo, estan previstas duraciones mas cortas, por ejemplo, con pulverizadores). Por ejemplo, se puede aplicar nitrogeno lfquido en intervalos muy cortos (por ejemplo, aproximadamente 1 segundo), de forma repetida (por ejemplo, aproximadamente 10-100 veces) y entre aplicaciones se mantiene una temperatura que no cause dano epidermico (por ejemplo, aproximadamente de 0 °C a -10 °C, dependiendo de la duracion de la exposicion). En un regimen de enfriamiento suave, por ejemplo, se puede pulverizar el nitrogeno lfquido desde una distancia (por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 30 cm) en el que una parte de las gotas de nitrogeno lfquido se evaporan durante la pulverizacion y/o se mezclan con el aire ambiente.
Los elementos y/o agentes de enfriamiento se aplican, por ejemplo, a la superficie de la piel mediante el contacto directo o indirecto. La piel de un sujeto comprende la epidermis, la dermis o una combinacion de las mismas. El elemento y/o agente de enfriamiento es un agente de enfriamiento no toxico cuando se aplica directamente a la superficie de la piel.
El elemento y/o agente de enfriamiento se puede aplicar mas de una vez, por ejemplo, en ciclos repetidos. El agente de enfriamiento se puede aplicar de una forma en pulsos o de forma continua. El elemento y/o agente de
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enfriamiento se puede aplicar por todos los metodos convencionales conocidos en la tecnica, incluyendo la aplicacion topica mediante pulverizacion si el material esta en forma lfquida, gaseosa o en partfculas solidas. Preferentemente, la aplicacion se realiza por medios externos, sin embargo, los elementos y/o agentes de enfriamiento de la presente invencion tambien se pueden aplicar de forma subcutanea mediante inyeccion u otros medios convencionales. Por ejemplo, el agente de enfriamiento se puede aplicar directamente al tejido subcutaneo y entonces tambien se puede tanto eliminar tras el contacto o dejar en el tejido subcutaneo para alcanzar el equilibrio termico y, por lo tanto, el enfriamiento del tejido rico en lfpidos (por ejemplo, la inyeccion subcutanea de un agente de enfriamiento lfquido o de pequenas partfculas de enfriamiento, tales como bolitas o microperlas).
Los metodos de la presente invencion son no invasivos (por ejemplo, metodos superficiales, laparoscopicos o topicos que no requieren tecnicas quirurgicas invasivas).
El elemento y/o agente de enfriamiento se puede aplicar a una zona definida o a multiples zonas. La distribucion espacial del elemento y/o agente de enfriamiento se puede controlar segun sea necesario. En general, las dimensiones del area superficial (por ejemplo, en la que el agente de enfriamiento esta en contacto con la piel) debe ser al menos tres veces la profundidad del tejido graso subcutaneo que es objetivo del enfriamiento. Preferentemente, el diametro mmimo del area superficial es al menos de 1 cm2. Incluso mas preferentemente, el diametro del area superficial es entre 3 y 20 cm2. La determinacion del area superficial optima requerira la variacion rutinaria de varios parametros. Por ejemplo, las areas superficiales mas grandes, tales como aquellas mayores de 3500 cm2, se pueden enfriar segun los metodos de la presente invencion si se previene la hipotermia por medios adicionales. La hipotermia se puede prevenir compensando la transferencia de calor hacia el exterior del cuerpo en otros sitios (por ejemplo, aplicando agua caliente en uno o mas sitios adicionales). Se pueden usar multiples elementos y/o agentes de enfriamiento, por ejemplo, en contacto con las areas superficiales mayores (por ejemplo, mayores de 3500 cm2).
El elemento y/o agente de enfriamiento puede seguir el contorno de la zona en el que se aplica. Por ejemplo, se puede usar un aparato flexible para seguir el contorno del area superficial en la que se aplica el enfriamiento. El aparato tambien puede modificar la forma de la superficie con la que esta en contacto de modo que la superficie queda contorneada o contenida dentro del agente de enfriamiento o el aparato que contiene el agente de enfriamiento durante el contacto. El elemento y/o agente de enfriamiento puede estar en contacto con mas de una superficie a la vez, por ejemplo, cuando la superficie esta plegada y se pone en contacto en ambos lados con el elemento y/o agente de enfriamiento. Preferentemente, un pliegue de la piel se pone en contacto por ambos lados mediante el elemento y/o agente de enfriamiento para aumentar la eficacia del enfriamiento.
Preferentemente, el elemento y/o agente de enfriamiento solido se moldea para potenciar el intercambio de calor termodinamico (“intercambio termico”) en la superficie de contacto (por ejemplo, superficie de la piel). Con el fin de mejorar la conduccion, se puede usar un lfquido en la interfaz entre el agente de enfriamiento solido y la superficie de contacto.
Donde sea necesario, la aplicacion del elemento y/o agente de enfriamiento se puede acoplar con el uso de un agente de tratamiento del dolor, tal como un anestesico o analgesico (el enfriamiento por sf solo tiene propiedades analgesicas, por lo que el uso de agentes de tratamiento del dolor adicionales es opcional). Se pueden aplicar anestesicos locales, por ejemplo, por via topica en el punto de contacto antes, despues o durante la aplicacion del agente de enfriamiento. Cuando sea necesario, se puede proporcionar la administracion sistemica del anestesico mediante metodos convencionales, tales como inyeccion o administracion oral. La temperatura del agente de enfriamiento se puede cambiar durante el tratamiento, por ejemplo, de modo que la velocidad de enfriamiento disminuya con el fin de proporcionar un tratamiento que produzca menos incomodidad. Ademas, los metodos de la presente invencion se pueden llevar a cabo en combinacion con otros metodos de reduccion de grasa conocidos en la tecnica, tales como la liposuccion.
Preferentemente, las celulas ricas en lfpidos de la presente invencion son adipocitos contenidos en el tejido graso subcutaneo o celulitis. Por lo tanto, el objetivo para la rotura por metodos de la presente invencion son las celulas ricas en lfpidos que comprenden el tejido adiposo subcutaneo. Ademas, esta dentro del campo de la invencion el dirigirse a la rotura de celulas ricas en lfpidos que comprenden la capa adventicia de los organos de alrededor u otras estructuras anatomicas internas.
Los lfpidos intracelulares de los adipocitos estan confinados dentro de la vacuola paraplasmatica. Hay adipocitos univacuolares y plurivacuolares dentro del tejido graso subcutaneo. La mayona son univacuolares y mayores de aproximadamente 100 nm de diametro. Este tamano puede aumentar notablemente en sujetos obesos debido a un aumento del contenido intracelular de lfpidos.
Preferentemente, las celulas ricas en lfpidos en la presente invencion tienen un contenido intracelular de lfpidos total entre el 20-99 %. Preferentemente, las celulas ricas en lfpidos de la presente invencion tienen un contenido intracelular de lfpidos compuesto de aproximadamente el 20-50 % de trigliceridos saturados, e incluso mas preferentemente aproximadamente el 30-40 % de trigliceridos saturados. Los trigliceridos intracelulares incluyen, pero sin limitar, acidos grasos saturados, por ejemplo, acido minstico, palmttico y estearico; acidos grasos
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monoinsaturados, por ejemplo, acido palmitoleico y oleico; y acidos grasos poliinsaturados, por ejemplo, acido linoleico y linolenico.
Preferentemente, las celulas ricas en Upidos en la presente invencion estan situadas dentro del tejido adiposo subcutaneo. La composicion de acidos grasos saturados del tejido adiposo subcutaneo vana en las diferentes posiciones anatomicas del cuerpo humano. Por ejemplo, el tejido adiposo subcutaneo humano en el abdomen puede tener la siguiente composicion de acidos grasos saturados: acido minstico (2,6 %), palmftico (23,8 %), palmitoleico (4,9 %), estearico (6,5 %), oleico (45,6 %), linoleico (15,4 %) y linolenico (0,6 %). El tejido adiposo subcutaneo de la zona abdominal puede comprender aproximadamente el 35 % de acidos grasos saturados. Este es comparativamente mayor que la zona de los gluteos, que puede comprender aproximadamente el 32 % de acidos grasos saturados. A temperatura ambiente, los acidos grasos saturados de la zona abdominal estan en un estado semisolido como resultado del mayor contenido de acidos grasos. La zona de los gluteos no se afecta de la misma forma. Malcom G. y col., (1989) Am. J. Clin. Nutr. 50(2):288-91. Un experto en la materia puede modificar los intervalos de temperatura o los tiempos de aplicacion segun sea necesario para dar cuenta de las diferencias anatomicas en respuesta a los metodos de enfriamiento de la presente invencion.
Preferentemente, las celulas no ricas en lfpidos en la presente invencion tienen un contenido intracelular de lfpidos total menor del 20 %, y/o no se rompen por los metodos de enfriamiento de la presente invencion. Preferentemente, las celulas no ricas en lfpidos en la presente invencion incluyen celulas que tienen un contenido intracelular de lfpidos que comprende menos de aproximadamente el 20 % de trigliceridos muy saturados, incluso mas preferentemente menos de aproximadamente 7-10 % de trigliceridos muy saturados. Las celulas no ricas en lfpidos incluyen, pero no se limitan a, las que rodean el tejido graso subcutaneo, tales como la vasculatura, sistema nervioso periferico, epidermis (por ejemplo, melanocitos) y dermis (por ejemplo, fibrocitos).
El dano a la dermis y/o epidermis que se evita mediante los metodos de la presente invencion puede implicar, por ejemplo, inflamacion, irritacion, hinchazon, formacion de lesiones e hiperpigmentacion o hipopigmentacion de los melanocitos.
Sin estar ligado por la teona, se cree que la rotura selectiva de celulas ricas en lfpidos es el resultado de la cristalizacion localizada de acidos grasos muy saturados tras el enfriamiento a temperaturas que no inducen la cristalizacion de los acidos grasos muy saturados en las celulas no ricas en lfpidos. Los cristales rompen la bicapa de la membrana de las celulas ricas en lfpidos, produciendo necrosis. De esta forma se evita el dano de las celulas no ricas en lfpidos, tales como las celulas dermicas, a temperaturas que inducen la formacion de cristales en celulas ricas en lfpidos. Tambien se cree que el enfriamiento induce lipolisis (por ejemplo, metabolismo) de las celulas ricas en lfpidos, potenciando adicionalmente la reduccion en el tejido adiposo subcutaneo. La lipolisis se puede potenciar mediante la exposicion local a fno induciendo la estimulacion del sistema nervioso simpatico.
En una realizacion, la temperatura de las celulas ricas en lfpidos no es inferior a aproximadamente -10 °C. Preferentemente, la temperatura de las celulas ricas en lfpidos es entre -10 °C y 37 °C. Mas preferentemente, la temperatura de las celulas ricas en lfpidos es entre -4 °C y 20 °C. Incluso mas preferentemente, la temperatura de las celulas ricas en lfpidos es entre -2 °C y 15 °C. Preferentemente, las celulas ricas en lfpidos se enfnan a menos de 37 °C, durante hasta dos horas. En general, las celulas ricas en lfpidos preferentemente se mantienen a una temperatura media de entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 37 °C, 35 °C, 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C, 10 °C o 4 °C; aproximadamente -4 °C y aproximadamente 35 °C, 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C, 10 °C o 4 °C; aproximadamente -2 °C y aproximadamente 35 °C, 30 °C, 25 °C, 20 °C, 15 °C, 10 °C o 5 °C.
En otra realizacion mas, el intervalo de temperatura de las celulas ricas en lfpidos oscila entre 37 °C y -10 °C. Se pueden usar los metodos de enfriamiento por pulsos seguido de periodos breves de calentamiento para minimizar el dano colateral a las celulas no ricas en lfpidos. Mas preferentemente, el intervalo de temperatura de las celulas ricas en lfpidos oscila entre -8 °C y 33 °C. Incluso mas preferentemente, el intervalo de temperatura de las celulas ricas en lfpidos oscila entre -2 °C y 15 °C. El perfil temporal de enfriamiento de la piel se puede realizar en un acto de enfriamiento continuo o en multiples ciclos de enfriamiento, o realmente en una combinacion de enfriamiento con ciclos de calentamiento activo.
Los metodos de enfriamiento de la presente invencion eliminan de forma ventajosa los efectos no deseados en la epidermis. En una realizacion, la temperatura de la epidermis no es inferior a aproximadamente -15 °C. Preferentemente, la temperatura de la epidermis esta entre aproximadamente -10 °C y 35 °C. Mas preferentemente, la temperatura de la epidermis es entre aproximadamente -5 °C y 10 °C. Incluso mas preferentemente, la temperatura de la epidermis esta entre aproximadamente -5 °C y 5 °C.
Los metodos de enfriamiento de la presente invencion eliminan de forma ventajosa los efectos no deseados en la dermis. En una realizacion, la temperatura de la dermis no es inferior a aproximadamente -15 °C. Preferentemente, la temperatura de la dermis esta entre aproximadamente -10 °C y 20 °C. Mas preferentemente, la temperatura de la dermis esta entre aproximadamente -8 °C y 15 °C. Incluso mas preferentemente, la temperatura de la dermis esta entre aproximadamente - 5°C y 10°C. En una realizacion preferida, las celulas ricas en lfpidos se enfnan de aproximadamente -5 °C a 5 °C durante hasta dos horas y las celulas dermicas y epidermicas mantienen una
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temperatura media de aproximadamente 0°C. En una realizacion mas preferida, las celulas ricas en Ifpidos se enfnan de aproximadamente -5 a 15 °C, durante penodos de tiempo en el intervalo de aproximadamente un minuto hasta aproximadamente dos horas.
Los metodos de la presente invencion se pueden aplicar en intervalos cortos (por ejemplo, intervalos de tiempo de 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos y 60 minutos), o intervalos largos (por ejemplo, intervalos de tiempo de 12 horas y 24 horas). Preferentemente, los intervalos de tiempo estan entre 5 y 20 minutos. Se puede aplicar calor opcionalmente entre los intervalos de enfriamiento.
Se usan mecanismos de retroalimentacion para controlar y controlar las temperaturas en el tejido adiposo subcutaneo de la piel (es decir, la dermis, la epidermis o una combinacion de las mismas). Un mecanismo de retroalimentacion puede controlar la temperatura de la piel de un sujeto para asegurar que la temperatura de la misma no disminuye por debajo de una temperatura minima predeterminada, por ejemplo, de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 30°C. Se puede aplicar de forma externa un dispositivo no invasivo para medir la temperatura de la superficie en el punto de contacto y/o en la region de alrededor. Se puede usar un dispositivo invasivo, tal como un termopar, para medir las temperaturas internas.
Los mecanismos de retroalimentacion pueden incluir todos los conocidos en la materia para controlar la temperatura y/o la formacion de cristales. La formacion de cristales se puede medir, por ejemplo, mediante generacion de imagenes por ultrasonidos y por mediciones acusticas, opticas y mecanicas. Las mediciones mecanicas pueden incluir, por ejemplo, mediciones de la resistencia a la traccion.
En una realizacion, se puede usar un modelo de multicapas para calcular los perfiles de temperaturas a lo largo del tiempo y a diferentes profundidades. Los perfiles de temperaturas se disenan para producir un gradiente de temperatura dentro del tejido, teniendo una temperatura inferior en la superficie. En una realizacion preferida, los perfiles de temperatura se disenan para minimizar el flujo sangumeo durante el enfriamiento. Se pueden usar mecanismos de retroalimentacion que comprenden, por ejemplo, termopares, ultrasonidos (por ejemplo, para detectar cambios de fase del tejido adiposo subcutaneo) o propagacion de ondas de choque (por ejemplo, la propagacion de una onda de choque se altera si se produce una transicion de fase) para lograr gradientes de temperatura optimos.
El enfriamiento sustancial de la capa adiposa subcutanea, por ejemplo a una temperatura objetivo entre aproximadamente -5 °C y 15 °C, por enfriamiento de la superficie de la piel tiene varios requisitos. El calor extrafdo de la superficie de la piel establece un gradiente de temperatura dentro de la piel, que a su vez enfna primero la epidermis, la dermis y finalmente las capas adiposas subcutaneas. El flujo sangumeo dermico lleva calor desde el centro del cuerpo a la dermis. Por lo tanto, el flujo sangumeo dermico puede limitar gravemente el enfriamiento de la dermis profunda y la capa adiposa subcutanea. Por lo tanto, es muy preferido el limitar o eliminar temporalmente el flujo sangumeo cutaneo, por ejemplo aplicando localmente a la piel una presion mayor que la presion sangumea sistolica, mientras se enfna como tratamiento para lograr la reduccion de la capa adiposa subcutanea. Un requisito general es que el tiempo de enfriamiento en la superficie de la piel debe ser suficientemente largo para permitir que el calor fluya desde la dermis y las capas adiposas subcutaneas con el fin de lograr la temperatura deseada para el tratamiento de las mismas. Cuando la capa adiposa subcutanea se enfna a una temperatura inferior a esta para la cristalizacion de sus lfpidos, el calor latente de congelacion de estos lfpidos tambien debe eliminarse por difusion. La temperatura de enfriamiento de la superficie de la piel y el tiempo de enfriamiento se pueden ajustar para controlar la profundidad del tratamiento, por ejemplo la profundidad anatomica a la que se afecta la capa adiposa subcutanea. La difusion de calor es un proceso pasivo y la temperatura central del cuerpo esta casi siempre cercana a 37 °C. Por lo tanto, otro requisito general es que la temperatura de la superficie de la piel durante el enfriamiento debe ser inferior a la temperatura objetivo deseada (por ejemplo, adipocitos) para el tratamiento de la region, durante al menos parte del tiempo durante el cual se lleva a cabo el enfriamiento.
Cuando se enfna un diametro de la piel mayor de aproximadamente 2 cm y sin flujo sangumeo, la difusion del calor unidimensional ofrece una buena aproximacion para calcular los perfiles de temperatura en la piel a lo largo del tiempo durante el enfriamiento. La difusion de calor esta controlada por la ecuacion de difusion general, 5T/5t = k52T/5z2, en la que T(z,t) es la temperatura de la piel en funcion de la profundidad z y el tiempo t, y k es la difusividad termica, que es aproximadamente 1,3 x 10-3 cmV para el tejido de la piel. Las soluciones y soluciones aproximadas de la ecuacion de difusion de calor se han hecho para la geometna planar de una lamina semi-infinita, que se aproxima a la situacion de la piel. Cuando la superficie de la piel (z = 0) se mantiene a una temperatura inferior dada una aproximacion util es que el flujo de calor desde una profundidad z requiere un tiempo de aproximadamente t = z2 para lograr una diferencia de temperatura de la 1/2 de la diferencia inicial, en la que t esta en segundos y z en milfmetros. Por lo tanto, z2 se puede considerar un valor aproximado para una constante de tiempo termica. Por ejemplo, si la temperatura inicial de la piel es 30 °C, y se pone hielo a 0 °C firmemente contra la superficie de la piel, es necesario aproximadamente 1 segundo para que la temperatura a una profundidad de 1 mm alcance aproximadamente 15 °C. La capa de grasa subcutanea normalmente empieza a z = 3 mm, y se extiende desde milfmetros hasta muchos centfmetros de espesor. La constante de tiempo termica para la transferencia de calor desde la parte superior de la capa adiposa subcutanea, es por lo tanto aproximadamente 10 segundos. Para lograr un enfriamiento sustancial de la capa adiposa subcutanea, son necesarios al menos varios y preferentemente mas
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de 10 constantes de tiempo termicas de enfriamiento. Por lo tanto, el enfriamiento se debe mantener durante aproximadamente 30-100 segundos en la superficie de la piel, y en ausencia de flujo sangumeo dermico, para que la temperatura de la parte mas superior de la capa adiposa subcutanea se aproxime a la de la superficie de la piel enfriada. El calor latente de cristalizacion para lfpidos, mencionado anteriormente, tambien debe eliminarse cuando la temperatura de la grasa disminuye por debajo de la de cristalizacion. Por lo tanto, en general se desean tiempos de enfriamiento de mas de 1 minuto, y se pueden usar tiempos de enfriamiento mayores de aproximadamente 1 minuto para ajustar la profundidad de los adipocitos afectados, durante tiempos de hasta mas de 1 hora.
Por consiguiente, en otra realizacion mas, la dermis se enfna a una velocidad suficiente para inducir vasoconstriccion. La circulacion sangumea en la dermis estabiliza la temperatura de la dermis cerca de la temperatura corporal. Con el fin de enfriar el tejido adiposo subcutaneo a temperaturas inferiores a la temperatura corporal, se puede minimizar el flujo sangumeo. El enfriamiento rapido de la superficie epidermica puede lograr el reflejo de vasoconstriccion que limita la circulacion sangumea de una forma adecuada.
En otra realizacion mas, se administra un farmaco vasoconstrictor para inducir la vasoconstriccion. Los farmacos vasoconstrictores, por ejemplo, se pueden aplicar por via topica en el punto de contacto antes, despues o durante la aplicacion del agente de enfriamiento. Cuando sea necesario, se puede proporcionar la administracion sistemica del farmaco vasoconstrictor por metodos convencionales, tales como inyeccion o administracion oral. El farmaco vasoconstrictor puede ser cualquiera conocido en la materia. Preferentemente, el farmaco vasoconstrictor es crema EMLA o epinefrina.
En otra realizacion mas, se aplica presion a una superficie, tanto en el punto de contacto con el agente de enfriamiento como en la proximidad del mismo, de forma que se limita el flujo sangumeo lateral. Se puede aplicar presion, por ejemplo, a una superficie de la piel comprimiendo la superficie de la piel en un pliegue de piel que comprende uno o multiples pliegues. La presion tambien puede ser aplicando el vacm en el punto de contacto con el agente de enfriamiento o en la proximidad del mismo.
Sin estar ligados por la teona, se cree que la velocidad de formacion de cristales en las celulas ricas en lfpidos se puede alterar mediante la aplicacion de presion durante el metodo de enfriamiento. La cristalizacion repentina, en lugar de una acumulacion lenta de cristales, producina mayor dano a las celulas ricas en lfpidos. Tambien se cree que la aplicacion de presion puede forzar el movimiento de los cristales dentro de las celulas ricas en Upidos, potenciando el dano a la membrana de la bicapa. Ademas, los diferentes compartimentos del tejido adiposo subcutaneo tienen diferentes viscosidades. En general, la viscosidad se potencia a temperaturas mas fnas (por ejemplo, aquellas particularmente cercanas al punto del cambio de fase). Puesto que el cambio de fase para las celulas ricas en lfpidos se produce a temperaturas mayores que para las celulas no ricas en lfpidos, se forman lmeas de tension no uniformes dentro del tejido adiposo subcutaneo tras la aplicacion de presion. Se cree que se produce un dano pronunciado dentro de estas lmeas de tension.
En otro aspecto mas, la temperatura de la dermis y/o de la epidermis oscila entre 35 °C y -15 °C. Mas preferentemente, la temperatura de la dermis y/o epidermis oscila entre -10 °C y 10 °C. Incluso mas preferentemente, la temperatura de la 60 dermis y/o epidermis oscila entre -8 °C y 8 °C. Las temperaturas que oscilan en la superficie de la piel pueden proporcionar el calentamiento intermitente para contrarrestar los potenciales efectos secundarios del metodo de enfriamiento (por ejemplo, formacion de cristales en las celulas dermicas o epidermicas).
En otro aspecto mas, la aplicacion del agente de enfriamiento se acopla con la aplicacion de campos electricos o acusticos, tanto constantes como oscilantes en el tiempo, localizados en la dermis y/o epidermis para reducir o eliminar la formacion de cristales en las mismas.
La figura 1A ilustra un sistema de tratamiento 100 para enfriar una zona objetivo. Como se muestra en la figura 1A, el sistema de tratamiento 100 puede incluir una unidad de control 105 y una unidad de tratamiento 107, que puede incluir un elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y una interfaz de tratamiento 115.
La unidad de control 105 puede incluir una fuente de energfa, por ejemplo la unidad de control puede estar acoplada a una fuente de energfa, para suministrar energfa a la unidad de tratamiento 107. La unidad de control 105 tambien puede incluir un dispositivo informatico que tiene hardware y/o software de control, para el control basado en las propiedades y/o parametros introducidos, del elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la interfaz de tratamiento 115. La interfaz de tratamiento 115 puede incluir un detector 120.
La figura 1B es un diagrama que ilustra una configuracion de la unidad de control 105 de acuerdo con una realizacion de la invencion. Como se muestra en la figura 1B, la unidad de control 105 puede comprender un dispositivo informatico 125, que puede ser un ordenador de proposito general (tal como un PC), estacion de trabajo, sistema de ordenador central, etc. El dispositivo informatico 125 puede incluir un dispositivo procesador (o unidad central de procesamiento “CPU”) 130, un dispositivo de memoria 135, un dispositivo de almacenamiento 140, una interfaz de usuario 145, un bus del sistema 150 y una interfaz de comunicacion 155. La CPU 130 puede ser cualquier tipo de dispositivo de procesamiento para llevar a cabo instrucciones, procesamiento de datos, etc. El
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dispositivo de memoria 135 puede ser cualquier tipo de dispositivo de memoria incluyendo una cualquiera o mas de memorias de acceso aleatorio (“RAM”), memoria solo de lectura (“ROM”), memoria rapida, memoria de solo lectura borrable y programable electricamente (“EEPROM”), etc. El dispositivo de almacenamiento 140 puede ser cualquier dispositivo de almacenamiento de datos para la lectura/escritura desde/a cualquier medio de almacenamiento optico, magnetico y/u optico-magnetico extrafble y/o integrado, y similares (por ejemplo, un disco duro, un disco compacto de memoria solo de lectura “CD-ROM”, cD regrabable “Cd-RW”, disco versatil digital-ROM “DVD-ROM”, DVD-RW, etc.). El dispositivo de almacenamiento 140 puede incluir tambien un controlador/interfaz (no se muestra) para la conexion al bus del sistema 150. Por lo tanto, el dispositivo de memoria 135 y el dispositivo de almacenamiento 140 son adecuados para el almacenamiento de datos asf como de instrucciones para los metodos programados para la ejecucion en la CPU 130. La interfaz de usuario 145 puede incluir una pantalla tactil, panel de control, teclado, teclado numerico, pantalla o cualquier otro tipo de interfaz, que se puede conectar al bus del sistema 150 mediante el correspondiente dispositivo de interfaz/adaptador de entrada/salida (no se muestra). La interfaz de comunicacion 155 se puede adaptar para la comunicacion con cualquier tipo de dispositivo externo, incluyendo la unidad de tratamiento 107. La interfaz de comunicacion 155 puede estar adaptada ademas para la comunicacion con cualquier sistema o red (no se muestra) tal como uno o mas dispositivos informaticos en una red de area local (“LAN”), red de area extensa (“WAN”), internet, etc. La interfaz 155 puede estar conectada directamente al bus del sistema 150, o puede estar conectada por una interfaz adecuada (no se muestra). Por lo tanto, la unidad de control 105 proporciona metodos de ejecucion, por sf misma y/o en cooperacion con uno o mas dispositivos adicionales, que pueden incluir algoritmos para controlar la unidad de tratamiento 107 segun la presente invencion. La unidad de control 105 se puede programar o instruir para realizar estos procesos segun cualquier protocolo de comunicacion, lenguaje de programacion o cualquier plataforma. Por lo tanto, los metodos se pueden caracterizar en los datos y las instrucciones se pueden almacenar en el dispositivo de memoria 135 y/o el dispositivo de almacenamiento 140 o recibir en la interfaz 155 y/o la interfaz de usuario 145 para la ejecucion en la CPU 130.
En relacion otra vez con la figura 1A, la unidad de tratamiento 107 puede ser un dispositivo portatil, un aparato automatico y similares. El elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede incluir cualquier tipo de componente de enfriamiento/calentamiento, tal como un enfriador termoelectrico, y similares.
La figura 1C es un diagrama que muestra el elemento de enfriamiento/calentamiento 110. Como se muestra en la figura 1C, el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede incluir una red de conductos por la que fluye un fluido de enfriamiento/calentamiento. Los conductos pueden estar formados por cualquier tubena conductora de calor y similar. El fluido de enfriamiento/calentamiento se puede dirigir al elemento 110 por una entrada 175 y sacar por una salida 180. El fluido de enfriamiento/calentamiento puede ser cualquier fluido que tenga una temperatura controlada, tal como aire/gas o lfquido enfriado. Por ejemplo, se puede usar un bano de sal con agua o acetona que se enfna usando hielo o dioxido de carbono congelado, como fuente de lfquido enfriado bombeado por el elemento 110. Por lo tanto, se puede formar un sistema de circulacion en el que el fluido sacado por la salida 180 se vuelve a enfriar en la fuente de fluido y se vuelve a dirigir a la entrada 175. La temperatura de la fuente de fluido y/o el elemento 110, que puede incluir la velocidad a la que el fluido de enfriamiento es bombeado por el elemento 110, se puede controlar y controlar mediante la unidad de control 105. De este modo, la temperatura del elemento de enfriamiento/calentamiento 110 se puede controlar o programar usando la unidad de control 105. Como se muestra ademas en la figura 1C, puede haber una diferencia de temperatura, AT, entre las regiones del elemento 110. Por ejemplo, se puede transferir calor desde el tejido diana al fluido de enfriamiento durante el tratamiento haciendo que el fluido cerca de la salida 180 tenga una temperatura superior que el fluido de enfriamiento cerca de la entrada 175. Dicha AT se puede reducir reduciendo el tamano del elemento 110.
La configuracion de los conductos en el elemento 110 y la correspondiente aplicacion del elemento 110 al tejido diana 10 pueden representar cualquier diferencia de temperatura necesaria para tratar diferentes tejidos diana. Por ejemplo, la region del elemento 110 cerca de la salida 180 se puede aplicar a zonas de tratamiento que requieren una temperatura de tratamiento mayor, etc. Por lo tanto, los conductos del elemento 110 se pueden configurar segun el tamano, forma, formacion etc. del tejido diana que requieren las diferentes temperaturas de tratamiento.
El fluido de enfriamiento/calentamiento tambien se puede bombear por el elemento 110 de una forma pulsada.
En relacion otra vez a la figura 1A, la interfaz de tratamiento 115 puede ser cualquier tipo de interfaz entre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la epidermis 160 para realizar el tratamiento sobre la epidermis 160, la dermis 165 y las celulas grasas 170. Por ejemplo, el tratamiento de la interfaz 115 puede incluir una placa de enfriamiento (conductora), un recipiente cargado con fluido de enfriamiento, una membrana de formacion libre (para una interfaz complementaria con una epidermis desigual), un elemento de enfriamiento convexo (por ejemplo, como se muestra en la figura 3), y similares. Preferentemente, la interfaz de tratamiento 115 comprende un material conductor del calor que complementa la epidermis 160 para la maxima transferencia de calor entre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la epidermis 160, la dermis 165 y/o las celulas grasas 170. Por ejemplo, la interfaz de tratamiento 115 puede ser un recipiente cargado de fluido o una membrana de modo que el cambio de presion del elemento de enfriamiento 110 producido por un flujo en pulsos del fluido de enfriamiento se pueda transferir al tejido diana. Ademas, la interfaz de tratamiento 115 puede ser simplemente una camara en la que el fluido de enfriamiento/calentamiento se puede aplicar directamente al tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y celulas grasas 170), por ejemplo usando un dispositivo de pulverizacion y similares.
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El detector 120 puede ser un monitor de temperatura, por ejemplo, un termopar, un termistor, y similares. El detector 120 puede incluir cualquier tipo de termopar, incluyendo los tipos T, E, J, K, G, C, D, R, S, B, para controlar el enfriamiento del tejido. El detector 120 tambien puede incluir un termistor, que puede comprender resistencias termosensibles cuyas resistencias cambian con un cambio de temperatura. El uso de termistores puede ser particularmente ventajoso debido a su sensibilidad. Segun una realizacion de la invencion, se puede usar un 35 termistor con un coeficiente de temperatura negativo grande de resistencia (“NTC”). Preferentemente, un termistor usado para el detector 120 puede tener un intervalo de temperatura de trabajo que incluye de aproximadamente -15 °C a 40 °C. Ademas, el detector 120 puede incluir un termistor con elementos activos de polfmeros o ceramicos. Puede ser lo mas preferible un termistor ceramico ya que estos pueden tener mediciones de temperatura mas reproducibles. Un termistor usado para el detector 120 se puede encapsular en un material protector tal como vidrio. 40 Por supuesto, tambien se pueden usar otros dispositivos de monitorizacion de la temperatura distintos dictados por el tamano, geometna y resolucion de temperatura deseados. El detector 120 tambien puede comprender un electrodo que se puede usar para medir la resistencia electrica del area superficial de la piel. La formacion de hielo dentro de las estructuras de la piel superficial como la epidermis o la dermis produce un aumento de la resistencia electrica. Este efecto se puede usar para controlar la formacion de hielo dentro de la dermis. El detector 120 puede consistir ademas en una combinacion de varios metodos de medicion.
De este modo, el detector 120 puede extraer, entre otros, informacion de la temperatura de la epidermis 160, la dermis 165 y/o las celulas grasas 170 como retroalimentacion a la unidad de control 105. La informacion de la temperatura detectada se puede analizar mediante la unidad de control 105 basandose en las propiedades y/o parametros introducidos. Por ejemplo, la temperatura de las celulas grasas 170 se puede determinar mediante calculos basados en la temperatura de la epidermis 160 detectada mediante el detector 120. Por lo tanto, el sistema de tratamiento 100 puede medir de forma no invasiva la temperatura de las celulas grasas 170. Despues, esta informacion la puede usar la unidad de control 105 para el control continuo por retroalimentacion de la unidad de tratamiento 107, por ejemplo, ajustando la energfa/temperatura del elemento de enfriamiento/calentamiento 110 y la interfaz de tratamiento 115, manteniendo asf la temperatura de tratamiento optima de las celulas grasas diana 170 mientras que se dejan intactas la epidermis 160 y dermis 165 de alrededor. Como se ha descrito antes, el elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede proporcionar temperaturas ajustables en el intervalo de aproximadamente -10 °C hasta 42 °C. Se puede repetir una secuencia de medicion y control de la temperatura automatico para mantener dichos intervalos de temperatura hasta completarse un procedimiento.
Notese que la reduccion del tejido adiposo por enfriamiento de las celulas ricas en lfpidos puede ser incluso mas eficaz cuando el enfriamiento de tejido se acompana de manipulacion ffsica, por ejemplo, mediante masaje del tejido diana. La unidad de tratamiento 107 puede incluir un dispositivo de masaje del tejido, tal como un dispositivo de vibracion y similares. Alternativamente, se puede usar un transductor 5 piezoelectrico en la unidad de tratamiento 107 I con el fin de proporcionar oscilacion o movimiento mecanico del elemento de enfriamiento/calentamiento 107 (o mejor unidad de tratamiento). El detector 120 puede incluir dispositivos de retroalimentacion para detectar cambios en la viscosidad de la piel para controlar la eficacia del tratamiento y/o prevenir cualquier dano al tejido de alrededor. Por ejemplo, se puede usar un dispositivo de deteccion de vibracion para detectar cualquier cambio en la frecuencia de resonancia del tejido diana (o tejido de alrededor), que puede indicar un cambio en la viscosidad del tejido, que se esta moviendo o haciendo vibrar mecanicamente mediante un dispositivo de vibracion contenido de la unidad de tratamiento 107.
Para asegurar ademas que la epidermis 160 y/o la dermis 165 no se danan por el tratamiento de enfriamiento, se puede usar un dispositivo detector optico/de retroalimentacion para controlar el cambio de las propiedades opticas de la epidermis (dispersion potenciada si se producen formaciones de hielo); se puede usar un dispositivo de retroalimentacion electrico para controlar el cambio de la impedancia electrica de la epidermis producida por la formacion de hielo en la epidermis; y/o se puede usar un dispositivo de retroalimentacion de ultrasonidos para controlar la formacion de hielo (realmente para evitarla) en la piel. Cualquiera de dichos dispositivos puede incluir una unidad de control de senalizacion 105 para detener o ajustar el tratamiento para prevenir el dano a la piel.
El sistema de tratamiento 100 puede incluir una serie de configuraciones e instrumentos. Se pueden incluir algoritmos que se disenan para diferentes tipos de metodos, configuraciones y/o instrumentos para la unidad de control 105.
Tal como se muestra en la figura 1D, el sistema de tratamiento 100 puede incluir un controlador de sonda 175 y una sonda 180 para la medicion de la temperatura invasiva minima de las celulas grasas 170. Ventajosamente, la sonda 180 puede ser capaz de medir una temperatura mas precisa de las celulas grasas 170 mejorando asf el control de la unidad de tratamiento 107 y la eficacia del tratamiento.
Notese que el sistema de tratamiento 100 se puede controlar de forma remota. Por ejemplo, la conexion entre la unidad de control 105 y la unidad de tratamiento 107 puede ser una conexion remota (con cable o sin cable) que proporciona el control remoto de la unidad de control 105 sobre el elemento de enfriamiento/calentamiento 110, la interfaz de tratamiento 115, el controlador de sonda 175 y la sonda 180.
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Mientras que el sistema de tratamiento de ejemplo 100 anterior es ilustrativo de los componentes basicos de un sistema adecuado para usar con la presente invencion, la arquitectura mostrada no debe considerarse limitante puesto que son posibles muchas variaciones de la configuracion de hardware.
La figura 2A ilustra un sistema de tratamiento 200 para enfriar celulas grasas 170 mediante el plegamiento del tejido diana. Como se muestra en la figura 2A, el sistema de tratamiento 200 puede incluir las correspondientes unidades de control 105 y unidades de tratamiento 107 en dos lados acoplados a una unidad de compresion 205. La unidad de compresion 205 puede estar adaptada para atraer las unidades de tratamiento 107 entre sf, plegando de esta forma (o “pellizcando”) el tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y celulas grasas 170) entre las unidades de tratamiento 107. La interfaz de tratamiento 115 de las respectivas unidades de tratamiento 107 en cada lado del tejido diana puede asf enfriar las celulas grasas 170 desde multiples lados con una mayor eficacia, como se ha descrito antes. Se pueden incluir detectores 120 para medir y controlar la temperatura del tejido diana. Como se muestra en la figura 2A, las unidades de control 105 pueden estar conectadas para formar un sistema integrado. De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, los diferentes componentes del sistema 200 se pueden controlar usando cualquier numero de unidades de control.
Como se ha descrito antes, la manipulacion ffsica del tejido diana puede mejorar la eficacia del tratamiento de enfriamiento. Segun una realizacion de la presente invencion, la unidad de compresion 205 puede variar la fuerza con la que las unidades de tratamiento 107 se atraen entre sf alrededor del tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y celulas grasas 170). Por ejemplo, la unidad de compresion 205 puede aplicar una fuerza en pulsos para apretar y aflojar alternativamente el pliegue (o “pinzamiento”) del tejido diana. La resistencia al apretamiento se puede controlar ademas para detectar cualquier cambio en las caractensticas (por ejemplo, la viscosidad) del tejido diana, y de esta forma asegurar que la eficacia y seguridad del tratamiento.
La figura 2B ilustra el sistema 200 con una sonda 180 similar a la del sistema 100 mostrado en la figura 1C para la medicion de la temperatura invasiva minima de las celulas grasas 170. Como se ha descrito antes, la sonda 180 puede ser capaz de medir una temperatura mas precisa de las celulas grasas 170, mejorando de esta forma el control de la unidad de tratamiento 107 y la eficacia del tratamiento.
Las figuras 3A y 3B son diagramas que muestran un sistema de tratamiento 300. Como se muestra en la figura 3A, el sistema 300 puede incluir una unidad de succion 305, y la unidad de tratamiento 107 puede incluir la interfaz de tratamiento 115 que tiene una superficie curvada, que forma por ejemplo una cupula, para formar y contener una camara 310 encima de la epidermis 160. Como se muestra en la figura 3B, la unidad de succion 305 se puede activar para extraer el aire de la camara 310 de modo que el tejido diana (epidermis 160, dermis 165 y celulas grasas 170) es empujado para ponerse en contacto con la interfaz de tratamiento 115. Ventajosamente, la interfaz de tratamiento 115 puede rodear las celulas grasas diana 170 para un enfriamiento mas eficaz. La interfaz de tratamiento 115 puede consistir en un material solido ngido o flexible, que esta en contacto con la piel o un agente de acoplamiento termico entre la superficie de la piel y la unidad de tratamiento. La superficie de la interfaz 115 tambien puede tener multiples aberturas conectadas a la unidad de succion 305. La piel entra parcialmente en estas multiples aberturas que pueden aumentar el area superficial total de la epidermis 160 en contacto termico con la interfaz de tratamiento (por ejemplo, estiramiento de la piel). El estiramiento de la piel disminuye el espesor de la epidermis y la dermis, facilitando el enfriamiento de la grasa 170. Se pueden incluir una serie de detector(es) 120 y/o sonda(s) 180 en el sistema de tratamiento 300 para controlar la temperatura del tejido durante el tratamiento, como se ha descrito antes con referencia a las figuras 1A, 1C, 2A y 2B, cuya descripcion detallada no se repetira aquf
La figura 4 ilustra un sistema de tratamiento 400. Como se muestra en la figura 4, la unidad de succion 305 puede estar conectada a una abertura anular alrededor de la interfaz de tratamiento 115 de modo que, cuando esta activada, se forma un cierre de succion 410 con la epidermis 160 alrededor de la interfaz de tratamiento 115. Como resultado, el tratamiento se puede realizar en la interfaz de tratamiento 115 a una zona del tejido diana aislada.
Ventajosamente, el sujeto o parte del cuerpo se pueden sumergir en un bano de calentamiento sin afectar al tratamiento en la interfaz 115. Por consiguiente, la zona de tratamiento se puede aumentar si un entorno de calentamiento circundante puede prevenir la hipotermia general.
Las figuras 5A y 5B son diagramas que muestran un sistema de tratamiento 500. Como se muestra en las figuras 5A y 5B, el sistema de tratamiento 500 puede formar una banda (o cilindro) alrededor de una masa de tejido diana 515. El sistema de tratamiento 500 puede comprender cualquier material flexible o ngido. El fluido de enfriamiento/calentamiento se puede bombear a traves del sistema de tratamiento 500 por la entrada 175 y la salida 180, como se muestra en la figura 5B. El elemento de enfriamiento/calentamiento 110 puede estar formado por un recipiente interno o una red de conductos, tal como tubenas y similares. La transferencia de calor con la masa de tejido diana 515 se puede realizar mediante la interfaz de tratamiento 115, que puede incluir cualquier material conductor del calor. El sistema de tratamiento 500 puede incluir ademas un mecanismo de fijacion 510, tal como un gancho y presilla y similares, para la sujecion y envoltura alrededor de la masa de tejido 515. Ademas, la interfaz de tratamiento 115 puede incluir un material flexible de modo que la presion del fluido de enfriamiento bombeado a traves del sistema de tratamiento 500 se puede transferir al tejido diana 515. Por ejemplo, con referencia a la figura 5A, el sistema de tratamiento 500 puede aplicar presion hacia el interior a la masa de tejido diana 515. La masa de
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tejido diana 515 puede ser cualquier seccion, parte del cuerpo o extremidad de un sujeto. Por ejemplo, la masa de tejido diana 515 puede ser un brazo, la parte superior o inferior de una pierna, la cintura, etc. de un sujeto. La presion y el flujo del fluido de enfriamiento en el sistema 500 se puede controlar con la unidad de control 105 hasta una temperatura y/o presion de tratamiento optimos. Un ajuste apretado alrededor de la masa de tejido 515 y una mayor presion hacia el interior tambien pueden permitir que el sujeto se sumerja en un bano de calentamiento. Como se ha descrito anteriormente, el flujo de fluido puede ser un flujo en pulsos.
La presente invencion se describe ademas mediante los siguientes ejemplos ilustrativos y no limitantes, que proporcionan una mejor comprension de la presente invencion y de sus muchas ventajas.
Ejemplos
Ejemplo 1: Dano selectivo al tejido graso mediante enfriamiento controlado in vivo
Los metodos de la presente invencion se llevaron a cabo en un cerdo miniatura de Hanford, hembra, de 6 meses de edad, blanco (“cerdo I”) y un cerdo miniatura de Yucatan, hembra, de 6 meses de edad, negro (“cerdo II”). Los cerdos se anestesiaron usando telazol/xilazina (4,4 mg/kg i.m. + 2,2 mg/kg i.m.). Se suministraron anestesicos por inhalacion (Halotano o Isoflurano (1,5-3,0 %) con oxfgeno (3,0 l/min) mediante mascara y filtrado con un cartucho de filtro de aire solamente si los anestesicos inyectables no proporcionaron suficiente analgesia somatica. Se marcaron varios sitios de ensayo con microtatuajes aplicando tinta india en las esquinas de cada sitio de ensayo. Despues de cartografiar los sitios de ensayo se llevaron a cabo las exposiciones al fno usando un dispositivo de enfriamiento tal como se describe en la figura 1A. La zona de la interfaz de tratamiento era una zona plana de un tamano de 2 x 4 cm2 con un sensor de temperatura incorporado. La interfaz estaba en contacto termico con un enfriador termoelectrico, que era regulado electronicamente mediante una unidad de control de modo que la temperatura de la superficie de la interfaz se mantuviera constante a una temperatura previamente fijada. Durante la exposicion al fno, se aplico el dispositivo de enfriamiento a la piel con una presion de pequena a moderada que no causaba compresion mecanica significativa del flujo sangumeo. El elemento de enfriamiento se aplico a la piel sin ninguna manipulacion del perfil de la superficie.
Se ensayaron diferentes combinaciones de temperaturas de la interfaz de enfriamiento y de tiempos de exposicion previamente fijados. Para algunos sitios se aplico una locion termoconductora entre la piel y la interfaz de enfriamiento. Esta locion termoconductora consistia principalmente en glicerol. El cerdo I se observo durante 61 dfas hasta que se obtuvieron las biopsias excisionales de todos los sitio de ensayo y se sacrifico al cerdo. Del sitio de ensayo C habfa una biopsia por perforacion adicional obtenida el dfa 2.
Las biopsias se procesaron mediante microscopfa optica rutinaria y se tineron con hematoxilina y eosina. La temperatura indicada es la del elemento de enfriamiento aplicado. La tabla 1 representa los parametros de la aplicacion del enfriamiento y los resultados obtenidos en diferentes sitios en el cerdo I.
Tabla 1
Sitio
Temperatura Tiempo Locion Resultados
A
-6 °C 1 minuto + A los 61 dfas: No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay hendidura obvia. No hay alteraciones histologicas obvias.
B
-6 °C 1 minuto - A los 61 dfas: No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay hendidura obvia. No hay alteraciones histologicas obvias.
C
-6 °C 5 minutos + A los 61 dfas: No hay dano epidermico. No hay dano dermico. Hendidura debida a la perdida de tejido adiposo subcutaneo (1 semana a 61 dfas). Menor tamano medio de adipocitos a una profundidad entre aproximadamente 3-6 mm. Dano histologico obvio en el tejido adiposo. A los 2 dfas: Inflamacion del tejido y paniculitis.
Sitio
Temperatura Tiempo Locion Resultados
D
-3,5 °C 5 minutos + A los 61 dfas: No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay hendidura obvia. Dano histologico en el borde del tejido adiposo. Menor tamano medio de los adipocitos.
E
Control Normal - no hay cambios en la epidermis, dermis y tejido adiposo subcutaneo.
El cerdo II se observo durante 50 d^as hasta que se obtuvieron las biopsias excisionales de todos los sitios de ensayo y se sacrifico al cerdo. Del sitio de ensayo E se obtuvo una biopsia adicional el dfa 17. Las biopsias se procesaron por microscopfa optica rutinaria y se tineron con hematoxilina y eosina como se ha descrito 5 anteriormente. La temperatura indicada es la del elemento de enfriamiento aplicado. La tabla 2 representa los parametros de la aplicacion del enfriamiento y los resultados obtenidos en diferentes sitios en el cerdo II:
Tabla 2
Sitio
Temperatura Tiempo Locion Resultados
C
-6 °C 5 minutos A los 50 dfas: Hendidura pronunciada (2-3 mm) debido a la perdida de tejido adiposo subcutaneo. No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay cambios pigmentarios, sin embargo, hay menor tamano de los adipocitos y dano histologico al tejido adiposo.
D
-8 °C 5 minutos A los 50 dfas: Hendidura pronunciada (2-3 mm) debido a la perdida de tejido adiposo subcutaneo. No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay cambios pigmentarios, sin embargo, habfa dano en los adipocitos a una profundidad de aproximadamente 6 mm. Menor tamano de los adipocitos y dano histologico al tejido adiposo.
E
-9 °C 5 minutos A los 50 dfas: Hendidura pronunciada (2-3 mm) debido a la perdida de tejido adiposo subcutaneo. No hay dano epidermico. No hay dano dermico. No hay cambios pigmentarios, sin embargo, habfa dano en las celulas adiposas a una profundidad de aproximadamente 6 mm. Menor tamano de los adipocitos y dano histologico al tejido adiposo. A los 17 dfas: Signos de paniculitis.
F
O o CM CM 5 minutos A los 50 dfas: Dano epidermico pronunciado con hipopigmentacion pronunciada. Formacion de cicatriz con contraccion dermica y ablacion completa del tejido adiposo subcutaneo
10 La figura 6 representa una imagen de la superficie de la piel de los sitios de ensayo D, E y F del cerdo II, 17 dfas despues de la exposicion. Se puede ver una hendidura que corresponde al sitio de exposicion al fno en 1, que empareja el sitio de ensayo D y 2, que se corresponde con el sitio de ensayo E. No se ven cambios epidermicos anomalos en estos sitios de ensayo. En 3, que se corresponde con el sitio de ensayo F, donde se aplicaron metodos de enfriamiento agresivos, el dano a la epidermis es pronunciado (por ejemplo, perdida de pigmentacion y formacion 15 de una costra central).
La figura 7 representa la histologfa del sitio de ensayo E (cerdo II), 17 dfas despues de la exposicion al fno a -9 °C durante 5 minutos, en muestras tomadas de una zona debajo del sitio de exposicion al fno. La figura 7A representa pocos aumentos (1,25x) y la figura 7B representa un acercamiento con aumentos medios (5x) de la misma muestra. 20 Se muestran la epidermis 701, la dermis 702, la capa adiposa subcutanea 703 y la capa muscular 704. La histologfa pone de manifiesto signos de paniculitis lobular y septal en la capa adiposa subcutanea 703, que es una inflamacion del tejido adiposo. El tamano medio de las celulas grasas disminuye comparado con la muestra de la zona no expuesta. No se observan pruebas de alteraciones del tejido en la epidermis, dermis o capa muscular.
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Se mostro una disminucion del tejido adiposo subcutaneo mediante observacion clmica de la hendidura en la superficie de la piel en el sitio exacto del enfriamiento, asf como por la histologfa (tincion con hematoxilina y eosina). Las figuras 8A, B, C, D, E y F representan la histologfa 50 dfas despues de la exposicion con pocos aumentos de 2,5x (figuras 8A, 8C y 8E) y aumentos medios de 5x (figuras 8B, 8D y 8F) del sitio de ensayo C (figuras 8A y 8B), sitio de ensayo E (figuras 8C y 8D) y sitio de ensayo F (figuras 8E y 8F). La epidermis 801 y la dermis 802 no estan danadas en los sitios C y E, mientras que el regimen de enfriamiento mas agresivo aplicado en el sitio F produjo dano en la epidermis y la dermis (por ejemplo se puede ver formacion de cicatriz e inflamacion). La capa adiposa subcutanea 803 muestra una disminucion del tamano de los adipocitos y cambios estructurales (por ejemplo, condensacion aparente de la capa de celulas grasas con septo fibroso incluido en la capa de grasa condensada). Como resultado del regimen de enfriamiento agresivo aplicado en el sitio de ensayo F, se elimino la capa casi entera, dejando solo algunos grupos de celulas grasas residuales. Por lo tanto, cuando se aplica un regimen de enfriamiento agresivo (sitio de ensayo F) se observa dano no selectivo y pronunciado en la epidermis y la dermis.
Considerados en conjunto, los resultados demuestran que se logra la rotura selectiva del tejido adiposo subcutaneo usando metodos de enfriamiento de la presente invencion sin producir dano a la epidermis y la dermis.
Se llevo a cabo la medicion de la temperatura durante el enfriamiento de la superficie de la piel a -7 °C aplicado con una presion suficiente para detener el flujo sangumeo de la piel, para ilustrar la dependencia del tiempo y la profundidad del enfriamiento en un cerdo vivo. Se usaron termopares insertados a una profundidad de 0, 2, 4 y 8 mm para registrar la temperatura. Aunque las condiciones de este experimento no eran ideales (el enfriador de la piel no se mantuvo estrictamente a -7°C en la superficie), esta claro que el enfriamiento de la dermis (2 mm) y la grasa (4 mm, 8 mm) se produjeron en general como se esperaba (vease por ejemplo, figura 10).
Ejemplo 2: Mediciones del perfil de temperatura a diferentes profundidades de tejido
Este estudio se llevo a cabo usando un cerdo enano de Yucatan sin pelo, hembra de 6 meses de edad, negra (Sinclair Research Center, Columbia, Mo.). El cerdo se anestesio usando telazol/xilazina (4,4 mg/kg i.m. + 2,2 mg/kg i.m.). Se suministro anestesico por inhalacion (Halotano o Isoflurano (1,5-3,0%)) con oxfgeno (3,0 l/min) mediante mascara y filtrado con cartucho de filtro de aire solamente si los anestesicos inyectables no proporcionaron suficiente analgesia somatica. Los sitios de ensayo se marcaron con microtatuajes aplicando tinta india en las esquinas de cada sitio de ensayo e insertando agujas hipodermicas en dichas esquinas de los sitios de ensayo. La exposicion al fno se llevo a cabo con una placa de cobre redonda convexa unida a un intercambiador de calor, que se enfrio mediante un agente de enfriamiento que circulaba atemperado a -7 °C. El tiempo de exposicion estaba en el intervalo entre 600 y 1200 s. La tabla 3 representa los parametros de la aplicacion del enfriamiento y los resultados obtenidos en diferentes sitios en el cerdo III. La placa fna tema tres aberturas centrales de aproximadamente 1 mm de diametro a traves de las cuales se colocaron los termopares para controlar el perfil de temperatura a diferentes profundidades del tejido durante la exposicion al fno. El dispositivo de exposicion al fno, mostrado en la figura 9, se mantuvo firmemente en el sitio de ensayo durante la exposicion al fno. Las exposiciones al fno se llevaron a cabo en dos dfas diferentes del experimento separados una semana entre sf En el primer dfa de experimento los termopares se desplazaron ocasionalmente durante la exposicion al fno conduciendo a una variabilidad de 0,5 mm de la medicion de la profundidad del termopar. Se llevo a cabo un conjunto adicional de exposiciones con termopares el segundo dfa de experimento a profundidades bien definidas con una variabilidad desde minima a sin variabilidad en la profundidad de los termopares. La situacion de los termopares el primer dfa del experimento para los sitios 1, 2, 3, 7, 11 y 12 era a 2,5, 4,5 y 10 mm de profundidad (+/-0,5 mm). Los sitios de ensayo 14, 15, 16 y 18 se trataron el segundo dfa de experimento con una profundidad del termopar de 2, 4 y 8 mm, con desplazamiento de mmimo a sin desplazamiento. Aun puede haber algo de variabilidad de la profundidad del termopar presente debido a la compresion del tejido durante la exposicion al fno. Se uso una disolucion que contema glicol para asegurar un buen contacto termico en la superficie de la piel. El cerdo se observo durante 3 1/2 meses despues del tratamiento, hasta que se sacrifico y se recogio el tejido de los sitios de ensayo para el analisis. La tabla 3 representa los parametros de la aplicacion del enfriamiento y los resultados obtenidos en diferentes sitios en el cerdo III:
Tabla 3
Sitio
Temperatura (agente de enfriamiento) Tiempo de exposicion Situacion Temp min a profundidad Temp min a profundidad Temp min a profundidad Hendidura 3 1/2 meses Disminucion relativa de la capa de grasa superficial a los 3 /2 meses
1
-7 °C 5 minutos Flanco 0 °C a 2,5 mm 7 °C a 5 mm 24 °C a 10 mm + 66%
2
-7 °C 5 minutos Flanco -2°C a 2,5 mm N/A 21 °C a 10 mm +
3
control Flanco - 9%
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-7 °C 10 minutos Abdomen 3°C a 2,5 mm 7°C a 5 mm 19 °C a 10 mm +
9
control Abdomen
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-7 °C 10 minutos Nalga N/A N/A 12 °C a 10 mm ++ 79%
12
-7 °C 10 minutos Nalga 4 °C a 2,5 mm N/A 13 °C a 10 mm + 57%
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-7 °C 10 minutos Nalga -4 °C a 2 mm N/A 7 °C a 10 mm +
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Sitio
Temperatura (agente de enfriamiento) Tiempo de exposicion Situacion Temp min a profundidad Temp min a profundidad Temp min a profundidad Hendidura 3 1/2 meses Disminucion relativa de la capa de grasa superficial a los 3 /2 meses
14
-7 °C 21 minutos Nalga -4 °C a 2 mm 3 °C a 4 mm 12 °C a 8 mm +
15
-7 °C 11 minutos Nalga -4 °C a 2 mm 1 °C a 4 mm 12 °C a 8 mm +
16
-7 °C 10 minutos Nalga -4 °C a 2 mm 0 °C a 4 mm 14 °C a 8 mm ++
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-7 °C 15 minutos Flanco -3 °C a 2 mm N/A 15 °C a 8mm + 66%
Los sitios de ensayo se expusieron al dispositivo, fijado a una temperatura de enfriamiento de -7 °C y expuestos durante 600 a 1200 s. La dermis se endurecio inmediatamente despues de la exposicion al fno, como se determino por palpacion, y se volvio viscosa cuando volvio a su temperatura normal, aproximadamente un minuto despues de la exposicion. No ha^a dano epidermico o alteracion evidente mediante un examen de cerca con lupa polarizada minutos despues de la exposicion. No habfa formacion de ampollas y el signo de Nikolsky era negativo. Durante todo el penodo de supervivencia no hubo un dano grande a la epidermis. No se observaron costras, ampollas o cambios de pigmentacion pronunciada. Algunos sitios de ensayo presentaban un aumento pequeno de la pigmentacion epidermica. Esta ligera hiperpigmentacion podfa eliminarse despues de algunos meses mediante el frotado suave de la epidermis.
Las mediciones de temperatura de los termopares dependfan de la profundidad, localizacion en el cuerpo y la presion con la que se aplico el enfriamiento. En las figuras 10 A-J se muestran las graficas de temperatura a diferentes profundidades del tejido durante la exposicion al fno para diferentes sitios de ensayo y tambien se resumen en la tabla 3. Para algunos sitios de ensayo, se observaron oscilaciones de la temperatura que pueden estar relacionadas con un vaso sangumeo cercano. Algunas graficas de temperatura no se consideraron debido a los movimientos o desplazamientos erroneos del termopar (marcados como "error" en la tabla 3). La temperatura en la dermis profunda o la capa de grasa superficial esta en el intervalo de -2 °C a -4 °C. La temperatura a una profundidad de 4-5 mm esta en el intervalo de aproximadamente 0 °C a 7 °C, dependiendo de variaciones en la presion de contacto y la zona anatomica. Esta situacion demuestra una alta variabilidad de las diferentes graficas temperatura. La temperatura a una profundidad de 8-10 mm, que corresponde a una profundidad en la capa de grasa subcutanea tema una 20 temperatura en el intervalo de 7-24 °C.
Se obtuvo la histologfa de un sitio de control (sitio 9) y uno expuesto al fno (sitio 8) (-7 °C, 600 s) 6 dfas despues de la exposicion y fue analizada por un dermatopatologo. Se describio lo siguiente en el sitio de control y el de exposicion al fno:
La epidermis de ambas muestras es normal y presenta estrato corneo laxo con espesor normal, crestas interpapilares normales comparado con el control. Dentro del sitio expuesto al fno hay presente una ligera infiltracion linfocitaria, perivascular. Sin embargo, no hay signos claros de vasculitis presentes en ninguna de las muestras.
La grasa subcutanea del control presenta la morfologfa normal. La grasa subcutanea del sitio expuesto al fno presenta signos claros de paniculitis lobular y septal. La mayona de los adipocitos estan rodeados de infiltracion linfocitaria con macrofagos que contienen lfpidos ocasionales. El espesor del septo subcutaneo es mayor. Hay pequenos cambios vasculares, sin embargo no hay signos claros de vasculitis. Tres meses y medio despues de la exposicion al fno el cerdo se sacrifico y se recogio del tejido de los sitios de exposicion mediante escision del espesor completo, y despues se llevo a cabo la generacion de imagenes por ultrasonidos de 20 MHz de los sitios de ensayo seleccionados. Las imagenes por ultrasonidos in vivo demostraron claramente la perdida de tejido graso en la zona de tratamiento por enfriamiento de la piel frente al tejido de alrededor no expuesto al fno. En la figura 11 se muestra una imagen por ultrasonidos in vivo 3 1/2 meses despues de la exposicion al fno.
El tejido recogido se corto macroscopicamente por los sitios de ensayo y se tomaron imagenes de las secciones transversales del tejido macroscopico. Las secciones transversales macroscopicas de los sitios 1, 3, 11, 12 y 18 se muestran en las figuras 13 A-E. Se observo una disminucion del espesor de la capa de grasa subcutanea para todos los sitios expuestos al fno frente a la capa de grasa adyacente no expuesta al fno. Las secciones transversales macroscopicas se correspondfan bien con las imagenes por ultrasonidos: se pudieron identificar dos compartimentos diferentes en la grasa subcutanea, una capa de grasa superficial y una capa de grasa profunda. El espesor de la capa de grasa superficial se habfa reducido notablemente en los sitios de tratamiento con fno, mientras que la capa de grasa profunda no habfa cambiado significativamente. El porcentaje de disminucion de la capa de grasa superficial dentro de la zona de ensayo frente a la exterior, se lista para algunos sitios de ensayo en la tabla 3. Se observo un cambio de la capa de grasa subcutanea para los sitios expuestos al fno 1, 11, 12 y 18. La disminucion media del espesor de la capa de grasa superficial en los sitios de ensayo evaluados era 47 %. Para el sitio de control no expuesto, no se encontro una disminucion significativa del espesor en ninguna de las capas de grasa.
Estos ejemplos confirman que en un modelo del cerdo se puede lograr el dano de tejidos selectivo del tejido adiposo subcutaneo por enfriamiento externo en un intervalo espedfico de temperatura de enfriamiento externa y tiempo de exposicion, sin dano significativo a la epidermis y la dermis. Tambien se demostro la eliminacion de la grasa subcutanea mediante una hendidura obvia en la superficie de la piel tratada, que se correspondfa exactamente con
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la exposicion al fno, y con las mediciones de la capa de grasa en relacion con los sitios de exposicion al fno por ultrasonidos y las secciones transversales macroscopicas despues de sacrificio. Se observaron cambios histologicos pronunciados, que eran selectivos del tejido adiposo subcutaneo 6 d^as despues de la exposicion al fno. Histologicamente se observo una paniculitis con una disminucion del tamano de las celulas grasas. Ha^a pruebas de que la respuesta al fno puede variar para los diferentes sitios y que la perdida de tejido afecta mas a la capa de grasa mas superficial que a la capa de grasa mas profunda. Sin embargo, los resultados del cerdo III implican que hay una eliminacion de grasa potenciada en la capa de grasa superficial frente a la capa mas profunda. La explicacion para esto es a) la capa de grasa superficial esta expuesta a temperaturas mas fnas debido al gradiente, y/o b) la capa de grasa mas profunda en cerdos puede ser menos susceptible al dano por fno selectivo.
La figura 9 representa una imagen del dispositivo para la exposicion al fno del cerdo III. La placa de cobre fna 91 se pone en contacto con la piel. El perfil de temperatura en la piel durante la exposicion al fno se mide mediante los termopares 92 insertados en el tejido a diferentes profundidades. El dispositivo es accionado por el resorte 93 para proporcionar una presion durante la exposicion al fno.
Las figuras 10 representan el perfil de temperatura a diferentes profundidades durante la exposicion al fno del cerdo III para diferentes sitios de ensayo: 10A (Sitio 1), 10B (Sitio 2), 10C (Sitio 7), 10D (Sitio 11), 10E (Sitio 12), 10F (Sitio 13), 10G (Sitio 14), 10H (Sitio 15), 10I (Sitio 16) y 10J (Sitio 18). La temperatura a diferentes profundidades esta marcada con T3 -E (superficie), t0 -B (2-2,5 mm), T1 -C (4-5 mm) y T2 -D (8-10 mm).
La figura 11 representa una imagen por ultrasonidos del sitio de ensayo 11 tomada 3 1/2 meses despues de la exposicion. La seccion debajo de 1105 esta fuera de la zona expuesta al fno, la seccion debajo de 1106 esta dentro de la zona expuesta al fno. La dermis 1102 se puede distinguir claramente de la capa de grasa 1103 y la capa muscular 1104. En la capa de grasa 1103 se pueden distinguir claramente dos capas diferentes: la capa de grasa superficial 1103a y la capa de grasa profunda 1103b. La imagen por ultrasonidos se corresponde bien con la seccion transversal macroscopica del mismo tejido en la figura 13c.
La figura 12 representa la histologfa del sitio de ensayo 8 (figuras 12A y 12B) 6 dfas despues de la exposicion al fno (-7 °C, 600 s) y el sitio de ensayo 9, que es un sitio de control no expuesto (figuras 12C y 12D). Las micrograffas muestran una imagen con pocos aumentos (1,25x) en las figuras 12A y 12C, y con aumentos medios (5x) en las figuras 12B y 12D. Las imagenes muestran la epidermis 701, la dermis 702 y la grasa subcutanea 703.
Mientras que el control no expuesto presenta una morfologfa del tejido normal, el tejido expuesto al fno presenta signos claros de paniculitis en la grasa subcutanea. Las celulas inflamatorias han migrado a esta zona y ha disminuido el tamano medio de las celulas grasas.
Las figuras 13 A-E representan secciones macroscopicas a traves del centro de los diferentes sitios de ensayo despues de sacrificar al cerdo, 3 1/2 meses despues de la exposicion al fno: 13A (Sitio 1), 13B (Sitio 3), figura 13c (Sitio 11), figura 13D (Sitio 12) y figura 13E (Sitio 18). Cada figura presenta una escala de 1300, que tiene unidades de 1 cm y subunidades de 1 mm. La epidermis 1301, la dermis 1302, la capa de grasa superficial 1303 y la capa de grasa profunda 1304. Para la figura 13B del control no expuesto, no se observan cambios en el espesor de las capas. Las figuras 13A, 13C, 13D y 13E muestran la seccion transversal de las zonas expuestas al fno, que se corresponden con los 4-5 cm centrales de tejido y las zonas de alrededor no expuestas al fno. Se puede ver una disminucion del espesor en la capa de grasa superficial de las zonas expuestas al fno frente a las zonas no expuestas al fno, en todas las muestras expuestas al fno. El cambio en % de espesor de cada muestra se lista en la tabla 3.
Se han descrito una serie de realizaciones de la invencion. No obstante, se entendera que se pueden hacer diferentes modificaciones sin salirse del alcance de la invencion. Por consiguiente, otras realizaciones estan dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo de tratamiento cosmetico para reducir de manera local el tejido adiposo en una region local de la zona abdominal, la zona de las nalgas, una extremidad, un brazo, una pierna, la cintura o el costado del cuerpo de un sujeto que no es un bebe, que comprende:
    (a) aplicar medios de enfriamiento de un dispositivo en un area definida de la piel del sujeto en una region local donde se desee reducir el tejido adiposo subcutaneo;
    (b) utilizar al menos un dispositivo de retroalimentacion para controlar la temperatura y/o la formacion de cristales para proporcionar informacion de respuesta; caracterizada porque comprende ademas
    (c) controlar los medios de enfriamiento mediante una unidad control basada en informacion recibida de al menos un dispositivo de retroalimentacion, en el que las celulas ricas en lfpidos en dicha region local, se enfnan a una temperatura entre aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 10 °C durante hasta dos horas de modo que ah se rompan de forma selectiva las celulas ricas en lfpidos, y, de manera simultanea se mantenga con ello la piel del sujeto a una temperatura conforme a la cual no se rompan las celulas no ricas en lfpidos proximas al medio de enfriamiento y las celulas no ricas en lfpidos que rodean al tejido graso subcutaneo, y
    (d) modificar una forma de la region local para moldear una superficie de la region local.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que las celulas ricas en lfpidos son adipocitos en el tejido adiposo subcutaneo o celulitis.
  3. 3. El metodo de una de las reivindicaciones 1 o 2, en el que las celulas ricas en lfpidos se enfnan a una temperatura entre aproximadamente -10 °C y 4 °C, o a una temperatura entre aproximadamente -4 °C y 10 °C, o a una temperatura entre aproximadamente -4 °C y 4 °C, o una temperatura entre aproximadamente -2 °C y 10 °C, o una temperatura entre aproximadamente -2 °C y 4 °C.
  4. 4. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los medios de enfriamiento se aplican a un pliegue en la piel del sujeto.
  5. 5. El metodo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el pliegue en la piel del sujeto se presiona entre el medio de enfriamiento y un segundo medio de enfriamiento.
  6. 6. El metodo de la reivindicacion 1, que ademas comprende controlar la temperatura del medio de enfriamiento de manera que la temperatura se mantenga a una temperatura media entre aproximadamente -10 °C y 5 °C.
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