ES2550976T3 - Derivados de oxazolina para el tratamiento de trastornos del SNC - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula**Fórmula** en la que Ra es hidrógeno o alquilo C1-7; R1 es**Fórmula** o puede elegirse entre el grupo formado por**Fórmula** R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno; X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2-, -O-CHRCH2-**Fórmula** o ; y R es alquilo C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; R2 es a) alquilo C1-7; b) hidrógeno; c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1-7 sustituido por halógeno; d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo C1-7 sustituido por halógeno; e) (CR'R'')m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo; f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; g) (CR'R'')m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7, cicloalquilo, NHC(O)-alquilo C1-7, ciano, S(O)2-alquilo C1-7, NR6R7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; h) (CR'R'')m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 sustituido por halógeno, alquilo C1-7, alquinilo, alcoxi C1-7, CH2-alcoxi C1-7 o ciano; i) -O(CH2)o-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7 sustituido por halógeno; R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi C1-7 o alquilo C1-7; o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo; R3 es arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alcoxi C1-7; R4 es alquilo C1-7, arilo o heteroarilo, cuyos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno, ciano y alcoxi C1-7; R5 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo sustituido por halógeno; o R4 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; R6/R7 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-7 o (CH2)2-O-alquilo C1-7; m es el número 0, 1 ó 2; n es el número 1, 2 ó 3; o es el número 0 ó 1; p es el número 0, 1 ó 2; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
E10779293
22-10-2015
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10
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40
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en los que R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno, por ejemplo los compuestos siguientes: 1-(4-{1-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-ciclopropil}-fenil)-pirrolidin-2-ona 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-5,6-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 2-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-isoindolin-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona o (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.
Una forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula IB, en la que X es –(CH2)n-, por ejemplo el compuesto siguiente: N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3,4-dicloro-bencenosulfonamida.
Otra forma de ejecución de la invención son los compuestos de la fórmula IC, en la que X es –(CH2)n-, por ejemplo los compuestos siguientes: 4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-N-(4-cloro-fenil)-benzamida o (S)-4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)-N-(5-etinilpiridin-2-il)benzamida.
Otra forma de ejecución de la presente invención son los compuestos de la fórmula I
X
R1 imagen10
I en la que R1 es:
OO
N imagen12 SN
R2 imagen14
R5
Oimagen17 O
a) b) c) X es un enlace, -(CH2)n-, -CHRCH2, -CHR(CH2)2
o; y R es alquilo inferior; R2 es
a) alquilo inferior, b) hidrógeno, c) NH-arilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo inferior sustituido por halógeno, d) NH-heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo inferior sustituido por halógeno, e) cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo, f) heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, g) (CR’R’’)m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o por heteroarilo, h) (CR’R’’)m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquinilo, alcoxi inferior, CH2-alcoxi inferior o ciano,
R’ y R’’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior; R3 es arilo o heteroarilo, dichos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno o alcoxi inferior; R4 es alquilo inferior, arilo o heteroarilo, dichos anillos aromáticos están opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno o alcoxi inferior; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o arilo sustituido por halógeno:
o R2 y R5 junto con –(CH2)3-o con –N(R6)–(CH2)2-pueden formar un anillo de cinco eslabones; y en los que R6 es hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno;
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- o R4 y R5 junto con el átomo de N al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico; m es el número 0, 1 ó 2 y n es el número 1, 2 ó 3;
- o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación; dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula OH
O R5
con bromuro de cianógeno para obtener un compuesto de la fórmula
R5
IA
en el que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula OH
O R5
con bromuro de cianógeno para formar un compuesto de la fórmula
O
R5
IB
en la que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, o
si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
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THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son hidrogenación en presencia de PtO2 como catalizador y MeOH como disolvente.
5 Paso C: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
10 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso D: la ciclación del amino-alcohol para formar la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base, a t.amb. durante una noche, o
15 por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base, entre 0ºC y t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base, a t.amb. durante una noche y 20 posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Esquema 5
5 R2’ es arilo o heteroarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes elegidos entre halógeno y alquilo inferior sustituido por halógeno, W es un enlace o -CH2-y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
10 (4-nitro-bencil)-fosfonato de dietilo 24 (CAS 2609-49-6) puede realizarse empleando una base del tipo NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, en un disolvente del tipo THF, dioxano, acetonitrilo, 1,2dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura entre -78ºC y 80ºC, durante un tiempo comprendido entre 15 min y 8 h y, si procede, se añade opcionalmente un éter corona para la generación de la ilida y después se condensa la ilida con el compuesto carbonilo en el mismo disolvente, a una temperatura entre 0
15 y 80ºC, durante 1 – 24 h. Como alternativa, la base, el compuesto carbonilo y el éter corona opcional pueden añadirse a la mezcla reaccionante al mismo tiempo, sin formación previa de la ilida, a una temperatura entre -78ºC y 80ºC.
Las condiciones preferidas son la formación de la ilida a -78ºC empleando LDA (preparada “in situ” por tratamiento
20 de la N,N-diisopropilamina con n-BuLi) como base y THF como disolvente, haciéndola reaccionar con el fosfonato a 78ºC durante 1 hora y después de condensar con el componente carbonilo se calienta a temperatura ambiente durante una noche.
Paso B: la reducción simultánea de los grupos alqueno y grupo puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a
25 presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando el formiato amónico o ciclohexadieno como fuentes de hidrógeno, con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney, en disolventes del tipo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
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Paso B: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
5 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso C: la ciclación del amino-alcohol para formar la correspondiente 2-aminooxazolina puede realizarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o
10 por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base, entre 0ºC y t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y 15 posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Esquema 7
20 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y W es un enlace o -CH2-.
Las condiciones preferidas son trietilamina en THF a 50ºC durante 4 horas.
30 Paso B: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a 35 t.amb. durante una noche.
Paso C: la ciclación del amino-alcohol para generar la correspondiente 2-aminooxazolina puede realizarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb.
40 durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Las condiciones preferidas son NaOH acuoso 2N a 85ºC durante una noche.
Paso C: La formación de la amida puede realizarse por una reacción de condensación entre el ácido carboxílico 47 y
5 las aminas primarias o secundarias acíclicas 48 o las aminas secundarias cíclicas 51, en presencia de un reactivo de condensación del tipo DCC, EDC, TBTU o HATU, en presencia de una base inorgánica del tipo trietilamina, N,Ndiisopropiletil-amina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o en disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
10 Las condiciones preferidas son TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50ºC durante una noche.
Paso D: La eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
15 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso E: la ciclación del amino-alcohol para formar la correspondiente 2-aminooxazolina puede efectuarse por
20 tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
25 Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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empleando el yoduro de cobre (I), fosfato potásico como base y N,N’-dimetilglicina, L-prolina, glicina, 2-aminoetanol
o 1,2-etanodiol como ligando con arreglo al procedimiento de Chen y col. (Org. Lett. 10, 4565-4568, 2008).
Las condiciones preferidas son yoduro de cobre (I), fosfato potásico y N,N’-dimetilglicina en DMSO en un tubo 5 sellado a 110ºC durante una noche.
Paso C: la reducción del alqueno puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando como fuente de hidrógeno el formiato amónico o ciclohexadieno, con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney, en disolventes del tipo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc,
10 EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son hidrogenación en presencia de PtO2 como catalizador y con MeOH como disolvente.
15 Paso D: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a 20 t.amb. durante una noche.
Paso E: la ciclación del amino-alcohol para generar la correspondiente 2-aminooxazolina puede llevarse a cabo por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb.
25 durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora. 30
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EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa, la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o con LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son hidrogenación en presencia de PtO2 como catalizador con MeOH como disolvente.
5 Paso C: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
10 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso D: la ciclación del amino-alcohol para generar la correspondiente 2-aminooxazolina puede realizarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o
15 por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y 20 posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Esquema 14
5 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente y W es un enlace o -CH2-.
10 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso B: La ciclación del amino-alcohol para formar la correspondiente 2-aminooxazolina puede realizarse por
15 tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
20 Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Paso C: la reducción simultánea del alqueno y el grupo nitro grupo puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando como fuente de hidrógeno el formiato amónico o ciclohexadieno, con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney en disolventes del tipo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos. Como alternativa,
5 la reducción del alqueno puede efectuarse con Mg en MeOH o por LiAlH4 en THF o éter de dietilo.
Las condiciones preferidas son formiato amónico en presencia de paladio sobre carbón en MeOH a 60ºC durante 2 horas.
10 Paso D: la formación del enlace C-N puede realizarse por una reacción de condensación entre la anilina 72 y los compuestos ácido 73 en presencia del cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4-metilmorfolinio hidratado (CAS 3945-69-5) o del tetrafluorborato de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (CAS 293311-03-2), en disolventes del tipo MeOH a 0-5ºC durante 1 hora.
15 Las condiciones preferidas son tratamiento del compuesto ácido con el cloruro de 4-(4,6-dimetoxi[1,3,5]triazin-2-il)-4metilmorfolinio hidratado en metanol a 0ºC durante 15 minutos y posterior adición de la anilina en metanol y agitación a 0ºC durante 2 horas.
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con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo, m es el número 0 ó 1 y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Paso A: la adición de un grupo CF3 al aldehído 77 (CAS 147959-19-1) puede realizarse por tratamiento con
5 (trifluormetil)trimetilsilano en presencia de una fuente de iones fluoruro, por ejemplo el fluoruro de tetrabutilamonio, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloro-etano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME, y posterior tratamiento con un ácido acuoso. Con la reacción se obtiene una mezcla de productos epímeros 78 & 79 que pueden separarse por cromatografía.
10 Las condiciones preferidas son THF a 0ºC a temperatura ambiente durante 30 min, y posterior tratamiento con ácido clorhídrico acuoso 2 N a temperatura ambiente durante 30 min.
Paso B: la formación del éter puede realizarse por una reacción de sustitución nucleófila aromática (SNAr) entre el alcohol 79 y el 1-fluor-4-nitrobenceno 80 en presencia de una base del tipo NaH, KOtBu, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS,
15 KHMDS, LDA, en un disolvente etéreo del tipo THF, dioxano, 1,2-dimetoxi-etano, éter de dietilo o TBME, a una temperatura igual o inferior a la temperatura ambiente.
Las condiciones preferidas son KHMDS en THF a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 1 hora.
20 Paso C: la reducción del grupo nitro de 81 puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando como fuente de hidrógeno el formiato amónico o ciclohexadieno, con un catalizador del tipo PtO2, Pd-C o níquel Raney, en disolventes del tipo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos.
25 Las condiciones preferidas son paladio al 10 % sobre carbón en MeOH a temperatura ambiente durante 3 horas.
Paso D: la formación de la amida puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 82 y los ácidos carboxílico 28 en presencia de un reactivo de condensación del tipo DCC, EDC, TBTU o HATU, en presencia de una
30 base inorgánica del tipo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50ºC durante una noche.
35 Como alternativa, la formación de la amida puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 82 y los cloruros de acilo 30 en presencia de una base inorgánica del tipo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
40 Las condiciones preferidas son trietilamina en THF a 50ºC durante 4 horas.
Paso E: la eliminación simultánea de los grupos protectores del amino-alcohol puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido ptoluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
45 Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso F: la ciclación del amino-alcohol para generar la correspondiente 2-aminooxazolina puede realizarse por
50 tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche, o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
55 Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Esquema 17
42 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
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W es un enlace o -CH2-y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
Paso A: la reacción de Wittig entre el aldehído 2 (W = un enlace: CAS 95715-87-0 o W = -CH2-: CAS 147959-19-1) y el (4-bromo-bencil)-fosfonato de dietilo 85 (38186-51-5) puede realizarse empleando una base del tipo NaH, KOtBu, NaOMe, NaOEt, n-BuLi, LiHMDS, NaHMDS, KHMDS, LDA, en un disolvente del tipo THF, dioxano, acetonitrilo, 1,2dimetoxietano, DMF, benceno, tolueno o mezclas de los mismos, a una temperatura entre -78ºC y 80ºC, durante un tiempo comprendido entre 15 min y 8 h y, si procede, con la adición opcional de un éter corona para la generación de la ilida y posterior condensación de la ilida con el compuesto carbonilo en el mismo disolvente, a una temperatura entre 0 y 80ºC durante 1 – 24 h.
Como alternativa, la base, el compuesto carbonilo y el éter corona opcional pueden añadirse a la mezcla reaccionante al mismo tiempo sin formación previa de la ilida a una temperatura entre -78ºC y 80ºC.
Las condiciones preferidas son formación de la ilida a -78ºC empleando la LDA (preparada “in situ” por tratamiento de la N,N-diisopropilamina con n-BuLi) como base y el THF como disolvente, se hace reaccionar el éster fosfonato a -78ºC durante 1 hora y se condensa con el componente carbonilo calentando a temperatura ambiente durante una noche.
Paso B: la eliminación simultánea de los grupos protectores del compuesto 86 para generar el amino-alcohol 87 puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante 3 horas.
Paso C: la protección selectiva del grupo amino del amino-alcohol 87 puede efectuarse por tratamiento con carbonato de di-tert-butilo en presencia de una base inorgánica del tipo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o Nmetil-morfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o en disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son N,N-diisopropiletilamina en THF a temperatura ambiente durante una noche.
Paso D: la reducción del enlace olefínico del compuesto 88 sin eliminación concomitante del enlace aril-bromo puede llevarse a cabo por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada con un catalizador del tipo PtO2
o Pt/C en disolventes del tipo MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc, CH2Cl2, CHCl3, DMF o mezclas de los mismos.
Las condiciones preferidas son platino al 10 % sobre carbón en MeOH a temperatura ambiente durante 3 horas.
Paso E: la oxidación del alcohol 89 para formar el correspondiente aldehído 90 puede realizarse empleando reactivos oxidantes derivados de DMSO, p.ej. DMSO activado con el uso de cloruro de oxalilo y posterior tratamiento con trietilamina con arreglo al método de Swern, o DMSO activado mediante el uso de un complejo de trióxido de azufre-piridina en presencia de trietilamina con arreglo al método de Doering.
Las condiciones preferidas son un complejo de trióxido de azufre-piridina y trietilamina en DMSO a una temperatura entre 0ºC y temperatura ambiente durante 30 min.
Paso F: la adición nucleófila de un grupo metilo al aldehído 90 puede realizarse por reacción con un reactivo organometálico del tipo cloruro de metilmagnesio, bromuro de metilmagnesio, yoduro de metilmagnesio o metil-litio. La reacción se lleva a cabo en disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son bromuro de metilmagnesio en una mezcla de THF y éter de dietilo a 0ºC y después a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la reacción se obtiene el alcohol 91 en forma de mezcla de epímeros, que no necesita separarse en este paso.
Paso G: la protección del alcohol 91 en forma de aminal cíclico puede realizarse por tratamiento con 2,2-dimetoxipropano en presencia de una cantidad catalíticamente suficiente de un ácido orgánico del tipo ácido ptoluenosulfónico o ácido alcanforsulfónico. La reacción puede realizarse empleando un exceso de 2,2dimetoxipropano como disolvente, o en presencia de los co-disolventes no próticos habituales, como son los disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME. La reacción puede realizarse a temperatura ambiente o a una temperatura elevada, por ejemplo la temperatura de reflujo del disolvente.
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Esquema 18
R2’’
5 es (CR’R’’)m-cicloalquilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, fenilo sustituido por halógeno o por heteroarilo; o es (CR’R’’)m-heteroarilo opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, NHC(O)-alquilo inferior, ciano, S(O)2-alquilo inferior, NR6R7, o por heteroarilo o por heterociclilo que está opcionalmente sustituido por halógeno; o es (CR’R’’)m-arilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo
10 inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior, alquinilo, alcoxi inferior, CH2alcoxi inferior o ciano; y R’ y R’’ con independencia entre sí son hidrógeno, alcoxi inferior o alquilo inferior, o junto con el átomo de C pueden formar un grupo cicloalquilo, m es el número 0 ó 1 y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente.
15 Paso A: la formación de la amida puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 95 y los ácidos carboxílicos 28 en presencia de un reactivo de condensación del tipo DCC, EDC, TBTU o HATU, en presencia de
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15
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55
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una base inorgánica del tipo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50ºC durante una noche.
Como alternativa, la formación de la amida puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 95 y los cloruros de acilo 30 en presencia de una base inorgánica del tipo trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados del tipo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos del tipo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son trietilamina en THF a 50ºC durante 4 horas.
Paso B: la eliminación simultánea de los grupos protectores del compuesto 97 para formar el amino-alcohol 98 puede efectuarse con un ácido inorgánico del tipo HCl, H2SO4 o H3PO4 o un ácido orgánico del tipo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente del tipo CH2Cl2, CHCl3, THF, MeOH, EtOH o H2O, entre 0 y 80ºC.
Las condiciones preferidas son CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80ºC durante una noche o HCl 4N en dioxano a t.amb. durante una noche.
Paso C: la ciclación del amino-alcohol 98 para generar la correspondiente 2-aminooxazolina 1A-15 puede realizarse por tratamiento con bromuro de cianógeno en THF como disolvente y K2CO3 como base a t.amb. durante una noche,
o por tratamiento con bromuro de cianógeno en metanol como disolvente y acetato sódico como base a 0ºC a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
Las condiciones preferidas son metanol como disolvente y acetato sódico como base a t.amb. durante una noche y posterior tratamiento con una solución acuosa de amoníaco a temperatura ambiente durante 1 hora.
La amina 96 puede convertirse en la 2-aminooxazolina 1A-16 con arreglo a una serie de pasos de reacción similar a A, By C.
Aislamiento y purificación de los compuestos
El aislamiento y purificación de los compuestos y de los compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta presión o de baja presión o por una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento pueden encontrarse en relación con las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse también otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC quiral.
Sales de los compuestos de la fórmula I
Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o de ácidos orgánicos, por ejemplo de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo en éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0ºC y 50ºC. La sal resultante precipita espontáneamente y puede disolverse en un disolvente menos polar.
Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por lo menos una cantidad estequiométrica equivalente de una base idónea, por ejemplo del hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. En concreto, se ha constatado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1.
Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo descrito a continuación. 46
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- ej.
- Ki (µM) ratón / rata ej. Ki(µM) ratón / rata ej. Ki (µM) ratón / rata
- 15
- 0,0001 / 0,0001 93 0,0016 / 0,0003 164 0,0018 / 0,0027
- 16
- 0,0008 / 0,0003 94 0,0003 / 0,0003 168 0,0014 / 0,0009
- 17
- 0,0002 / 0,0004 95 0,0001 / 0,0001 169 0,0005 / 0,0001
- 18
- 0,0002 / 0,0002 96 0,001 / 0,0006 170 0,0074 / 0,0018
- 31
- 0,0025 / 0,0035 97 0,0018 / 0,0015 171 0,0008 / 0,0011
- 33
- 0,0006 / 0,001 98 0,0068 / 0,0019 172 0,0084 / 0,0019
- 34
- 0,0067 / 0,0035 99 0,0081 / 0,0018 173 0,0014 / 0,0014
- 35
- 0,0001 / 0,0003 100 0,004 / 0,0018 174 0,0035 / 0,0016
- 38
- 0,0017 / 0,0004 101 0,0007 / 0,0021 175 0,0008 / 0,0009
- 40
- 0,0036 / 0,0187 104 0,0034 / 0,0014 178 0,0004 / 0,0004
- 41
- 0,0091 / 0,0094 105 0,0051 / 0,0011 179 0,0059 / 0,0023
- 43
- 0,0029 / 0,002 106 0,0012 / 0,0009 186 0,0029 / 0,001
- 44
- 0,0035 / 0,0014 107 0,0014 / 0,0012 189 0,0008 / 0,0018
- 45
- 0,0026 / 0,0017 109 0,0006 / 0,0016 190 0,0041 / 0,004
- 46
- 0,0042 / 0,0018 110 0,0054 / 0,0048 191 0,0042 / 0,0021
- 48
- 0,001 / 0,0003 111 0,004 / 0,0057 194 0,0091 / 0,0035
- 49
- 0,0024 / 0,0036 112 0,0013 / 0,0005 195 0,0037 / 0,0023
- 52
- 0,0073 / 0,006 113 0,0006 / 0,001 197 0,003 / 0,0049
- 53
- 0,0009 / 0,0016 115 0,0029 / 0,0024 198 0,0036 / 0,0029
- 54
- 0,0008 / 0,0019 117 0,002 / 0,0008 199 0,0027 / 0,0037
- 55
- 0,0025 / 0,003 119 0,0015 / 0,0044 201 0,0005 / 0,0007
- 56
- 0,0094 / 0,0009 121 0,0032 / 0,0046 202 0,0007 / 0,0004
- 58
- 0,0014 / 0,0007 122 0,0043 / 0,0043 203 0,0008 / 0,0014
- 59
- 0,0022 / 0,0022 123 0,0007 / 0,0017 205 0,0007 / 0,0005
- 60
- 0,001 / 0,0006 124 0,004 / 0,0061 206 0,0076 / 0,0013
- 61
- 0,0002 / 0,0007 125 0,0006 / 0,0011 207 0,0007 / 0,0011
- 62
- 0,0003 / 0,0005 126 0,0007 / 0,002 208 0,0028 / 0,0023
- 63
- 0,0026 / 0,0013 127 0,0063 / 0,0022 209 0,0013 / 0,0035
- 66
- 0,0026 / 0,0017 128 0,0079 / 0,0054 211 0,0023 / 0,0024
- 68
- 0,0043 / 0,0019 129 0,0039 / 0,0033 213 0,0015 / 0,0022
- 69
- 0,003 / 0,0009 131 0,004 / 0,0008 214 0,0011 / 0,0028
- 70
- 0,001 / 0,001 136 0,0003 / 0,0006 215 0,0012 / 0,0038
- 71
- 0,0009 / 0,0005 137 0,0003 / 0,0006 216 0,0027 / 0,0061
- 72
- 0,0008 / 0,001 138 0,0002 / 0,0002 217 0,0051 / 0,0025
- 73
- 0,0026 / 0,0049 142 0,0044 / 0,0011 218 0,0014 / 0,0035
- 74
- 0,009 / 0,0073 145 0,0018 / 0,0001 219 0,0048 / 0,0037
- 76
- 0,009 / 0,0009 146 0,0001 / 0,0003 222 0,0071 / 0,004
- 78
- 0,0048 / 0,0031 147 0,0006 / 0,0003 226 0,0011 / 0,0021
- 79
- 0,0057 / 0,0051 148 0,0005 / 0,0006 227 0,007 / 0,0059
- 80
- 0,0014 / 0,0011 149 0,0097 / 0,0092 230 0,0009 / 0,0016
- 81
- 0,001 / 0,0022 150 0,0004 / 0,0005 231 0,0009 / 0,0013
- 82
- 0,0005 / 0,0017 151 0,0071 / 0,0028
- 83
- 0,0074 / 0,0052 152 0,008 / 0,0002
- 85
- 0,0012 / 0,0015 153 0,0009 / 0,001
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
5 dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, 10 grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el
15 agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
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5
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E10779293
22-10-2015
A una suspensión agitada del (S)-4-((E)-2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-vinil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (57 mg) en metanol (8 ml) se le añade el óxido de platino (IV) (14 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. Se filtra la mezcla a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el (S)-4-(2-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (60 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 476,2 ([{Cl37}M+H]+), 474,3 ([{Cl35}M+H]+), 420,2 ([{Cl37}M+H-C4H8]+), 418,3 ([{Cl35}M+H-C4H8]+).
d) 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-cloro-fenil)-urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1(g)-1(h) a partir del (S)-4-(2-{4-[3-(4-cloro-fenil)ureido]-fenil}-etil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS)-4-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]fenil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 361,1 ([{Cl37}M+H]+), 359,1 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 4
(RS)-N-[4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-fenil]-4-cloro-benzamida
NH2
Cl a) (RS)-4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo En un tubo sellado, se calienta a 110ºC durante una noche una suspensión agitada del (RS)-4-(4-yodo-fenil)-2,2dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (400 mg, ejemplo 1e), la 4-clorobenzamida (185 mg), el yoduro de cobre (I) (20 mg), la N,N’-dimetilglicina (20 mg) y el fosfato potásico (1,05 g) en DMSO (2 ml). Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (RS)-4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (297 mg, 69%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 450,2([{Cl37}M+NH4]+), 448,2 ([{Cl35}M+NH4]+), 433,2 ([{Cl37}M+H]+), 431,2 ([{Cl35}M+H]+), 377,2 ([{Cl37}M+H-C4H8]+), 375,2 ([{Cl35}M+H-C4H8]+).
b) (RS)-N-[4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-fenil]-4-cloro-benzamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1(g)-1(h) a partir del (RS)-4-[4-(4-cloro-benzoilamino)-fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS)-4-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]-fenil}2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 316,1 ([{Cl37}M-H]-), 314,1 ([{Cl35}M-H]-).
Ejemplo 5
(RS)-N-[4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-fenil]-benzamida
N
O
A una suspensión agitada de la (RS)-N-[4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-fenil]-4-cloro-benzamida (50 mg) en metanol (3 ml) se le añaden el formiato amónico (100 mg) y el paladio sobre carbón (13 mg, al 10% en peso) y se calienta la mezcla a 60ºC durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y se concentra el líquido filtrado con vacío. Se recoge el residuo en acetato de etilo/THF (1:1) y se lava esta solución sucesivamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por
cromatografía de columna (Isolute® Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/diclorometano/metanol),
52
acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con Na2SO4, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por HPLC preparativa, obteniéndose la {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-metoxi-pirimidina-5-carboxílico (9 mg) en forma de sólido amarillo. EM (ISP): 342,2 ([M+H]+).
Ejemplo 84
(RS)-4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-N-(4-cloro-fenil)-benzamida imagen94 NH2 O
HN imagen98 O
Cl
10 a) (RS)-4-(4-ciano-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo En atmósfera de argón, en un tubo sellado se calienta por irradiación de microondas a 160ºC durante 15 minutos una solución agitada del (RS)-4-(4-yodo-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (200 mg, ejemplo 1(e)), el cianuro de cinc (66 mg) y el tetrakis(trifenil-fosfina)paladio (57 mg) en DMF (4 ml). Se vierte la mezcla sobre agua-hielo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con agua, se
15 secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (RS)-4-(4-ciano-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (82 mg, 55%) en forma de aceite viscoso incoloro. EM (ISP): 325,4 ([M+Na]+), 303,4 ([M+H]+), 247,3 ([M+H-C4H8]+).
b) (RS)-4-(4-carboxi-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo
20 A una solución agitada del (RS)-4-(4-ciano-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (80 mg) en etanol (2 ml) se le añade una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico (2 ml) y se calienta la mezcla a 85ºC durante 18 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se acidifica por la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M. Se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se secan los extractos orgánicos con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS)-4-(4-carboxi-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (81 mg, 95%) en forma de
25 sólido blanco. EM (ISP): 320,2 ([M-H]-).
c) (RS)-4-[4-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenil]-2,2-di-metil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada del (RS)-4-(4-carboxi-fenil)-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (80 mg) en THF (4 ml) se le añaden sucesivamente la N-metilmorfolina (0,11 ml), el TBTU (160 mg) y la 4-cloro-anilina (48 mg) y
30 se calienta la mezcla a 50ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (SiO2; gradiente: heptano/EtOAc), obteniéndose el (RS)-4-[4-(4-cloro-fenilcarbamoil)fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (110 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 455,2 ([{Cl37}M+Na]+), 453,2 ([{Cl35}M+Na]+), 433,3 ([{Cl37}M+H]+), 431,4 ([{Cl35}M+H]+), 377,3 ([{Cl37}M+H-C4H8]+), 375,3([{Cl35}M+H-C4H8]+).
35 d) (RS)-4-(2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-N-(4-cloro-fenil)-benzamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1(g)-1(h) a partir del (RS)-4-[4-(4-cloro-fenilcarbamoil)-fenil]-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS)-4-{4-[3-(4-cloro-fenil)-ureido]fenil}-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 318,3 ([{Cl37}M+H]+), 316,2
40 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 85
N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-pirazol-1-il-nicotinamida
83
O
N
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 83 a partir del ácido 2-isopropilisonicotínico y la (S)4-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco. EM (ISP): 353,3 ([M+H]+). Ejemplo 199 (S)-N-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)-fenil)-2,4’-bipiridina-4-carboxamida
O
N N Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 83 a partir del ácido 2,4’-bipiridina-4-carboxílico y la 10 (S)-4-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-il-amina. Sólido blanco. EM (ISP): 388,2 ([M+H]+).
Ejemplo 200
(R)-N-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)-fenil)-5-metilpirazina-2-carboxamida
NH2
O
N
15
a) (R)-2,2-dimetil-4-[(E)-2-(4-nitro-fenil)-vinil]-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3(a) a partir del (4-nitro-bencil)-fosfonato de dietilo (CAS 2609-49-6) en lugar del (4-yodo-bencil)-fosfonato de dietilo y el (S)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3
20 carboxilato de tert-butilo (CAS 102308-32-7) en lugar del (R)-4-formil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tertbutilo.
b) (R)-4-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina
125
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 83 a partir del ácido 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3carboxílico y la (S)-4-[2-(4-amino-fenil)-etil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina. Sólido blanco. EM (ISP): 316,1 ([M+H]+).
Ejemplo 205
N-(4-(2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-4-clorobenzamida NChiral O imagen179 N
Oimagen183 N
Cl
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 4-cloro-benzoico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 360,1 ([{Cl37}M+H]+), 358,1 ([{Cl35}M+H]+).
Ejemplo 206
15 N-(4-(2-((4S,5R)-2-amino-5-metil-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-4-clorobenzamida imagen186
quiral
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el (4S,5R)-4-[2-(4-bromo-fenil)-etil]2,2,5-trimetil-oxazolidina-3-carboxilato de tert-butilo en lugar del (4S,5S)-4-[2-(4-bromo-fenil)-etil]-2,2,5-trimetil
128
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 6-fluor-nicotínico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 343,2 ([M+H]+). Ejemplo 222 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-metil-oxazol-4-carboxílico
10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 5-metil-oxazol-4-carboxílico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 329,2 ([M+H]+).
Ejemplo 223
15 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2,5-dimetil-oxazol-4-carboxílico imagen201 NH2 O N
NH
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 2,5-dimetil-oxazol-4carboxílico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 343,2 ([M+H]+). 20 Ejemplo 224 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico
136
O
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 5-metil-pirazina-2carboxílico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 340,2 ([M+H]+). Ejemplo 225 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 4,6-dimetil-piridina-2-carboxílico
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 4,6-dimetil-piridina-210 carboxílico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 353,2 ([M+H]+).
Ejemplo 226
{4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico
O
N
O
F
F F
15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 218 empleando el ácido 5-trifluormetil-piridina-2carboxílico en lugar del ácido 5-etoxipirazina-2-carboxílico en el paso (j). Sólido blanco. EM (ISP) 393,2 ([M+H]+).
Ejemplo 227 20 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-etil-pirazina-2-carboxílico
137
Claims (14)
-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4 imagen5 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-etoxi-pirazina-2-carboxílico {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-cloro-6-metoxi-pirimidina-4carboxílico {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-metil-oxazol-4-carboxílico5 {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-trifluormetil-piridina-2-carboxílico {4-[2-((4S,5S)-2-amino-5-metil-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 5-etil-pirazina-2-carboxílico (S)-N-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-6-isopropilpirazina-2-carboxamida o {4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-amida del ácido 2-cloro-6-metoxi-pirimidina-4-carboxílico.10 9. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es -CHRCH2-. - 10. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 9, dichos compuestos son: 1-{4-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-urea o 1-{4-[(S)-1-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-ilmetil)-propil]-fenil}-3-(4-trifluormetil-fenil)-urea.15
-
- 11.
- Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que X es -O-CHRCH2.
-
- 12.
- Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 11, dicho compuesto es la N-{4-[(R)-1-((S)-2-amino-4,5-di
hidro-oxazol-4-ilmetil)-2,2,2-trifluor-etoxi]-fenil}-4-cloro-benzamida. 20 - 13. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 2, en los que –N(R5)-C(O)-R2 se elige entre el grupo formado por
imagen6 imagen7 imagen8 imagen9 NOimagen10 NOimagen11 imagen12 NOimagen13 NO (R8)p(R8)oNR8, , y ; en los que R8 es hidrógeno, halógeno o arilo opcionalmente sustituido por halógeno.25 - 14. Compuestos de la fórmula IA según la reivindicación 13, dichos compuestos son:1-(4-{1-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-ciclopropil}-fenil)-pirrolidin-2-ona 1-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-3-(4-fluor-fenil)-imidazolidin-2-ona30 (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-5,6-dicloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona 2-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-fenil}-6-cloro-2,3-dihidro-isoindol-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)iso-indolin-1-ona (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona o (S)-2-(4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)fenil)-6-cloro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona.35 15. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 3, en los que X es –(CH2)n-.
- 16. Compuestos de la fórmula IB según la reivindicación 15, dicho compuesto es la N-{4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)-etil]-fenil}-3,4-dicloro-bencenosulfonamida.40 17. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 4, en los que X es –(CH2)n-.
- 18. Compuestos de la fórmula IC según la reivindicación 17, dichos compuestos son: 4-[2-((S)-2-amino-4,5-dihidro-oxazol-4-il)-etil]-N-(4-cloro-fenil)-benzamida o (S)-4-(2-(2-amino-4,5-dihidrooxazol-4-il)etil)-N-(5-etinil-piridin-2-il)benzamida.45
- 19. Un proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18, dicho proceso consiste en:a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula OHO R5 50 con bromuro de cianógeno 146
imagen14 imagen15 OHimagen16 con bromuro de cianógeno para generar un compuesto de la fórmula NH2OIC 5 en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. - 20. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 y unvehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 10
- 21. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, destinada al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad15 de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.20
-
- 22.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
-
- 23.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 para el uso como sustancias terapéuticamente
25 activas destinadas al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la30 dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares. - 24. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 18 para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el 35 trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y40 malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
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