ES2543848B2 - Procedimiento para el diagnóstico de cánceres de mucosa oral y faríngea - Google Patents

Procedimiento para el diagnóstico de cánceres de mucosa oral y faríngea Download PDF

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    • A61B5/0075Detecting, measuring or recording for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by spectroscopy, i.e. measuring spectra, e.g. Raman spectroscopy, infrared absorption spectroscopy

Abstract

La presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico de cánceres en la cavidad oral y faringe mediante el uso de la espectroscopía Raman, que comprende la cuantificación de las intensidades y áreas de una diversidad de las bandas Stokes del espectro y la definición y cálculo de índices que resultan de dividir las áreas de dos bandas diferentes. El diagnóstico se determina por proximidad de los valores de estos índices con los valores previamente obtenidos en células normales y en células cancerosas.

Description

Procedimiento para el diagnóstico de cánceres en mucosa oral y faríngea

Antecedentes

Cánceres de cavidad oral y faringe Cáncer de cabeza y cuello es un ténnino amplio que abarca el grupo heterogéneo de cánceres que se presentan en las vías aéreas superiores y el tracto digestivo, incluyendo la cavidad oral, la faringe y la laringe. Más del 90% de estos cánceres se desarrollan en el epitelio escamoso de los revestimientos de la mucosa, por 10 que se conoce como carcinoma de células escamosas. Los principales factores de riesgo para el desarrollo de estos carcinomas son la exposición al tabaco y el consumo excesivo de alcohol. Se estima que este tipo de cáncer constituye el 6% del total y es la sexta causa de muerte relacionada con el cáncer. la incidencia del cáncer oral en España es de aproximadamente 6-13 casos por cada 100.000 hombres/año y 1-2 casos por cada 100.000 mujeres/año. La tasa global a los 5 años de supervivencia es de alrededor de 50-60% y depende principalmente de la etapa del tumor al momento del diagnóstico.

La histología es actualmente el método estándar para el diagnóstico de cánceres de la cavidad oral y la orofaringe. Ésta examina la morfología, grado de diferenciación y el número de mitosis presentes en la muestra. La precisión del método depende del muestreo apropiado de la lesión de que se trate y la correcta interpretación patológica. Junto con la histología, el tamaño, la afectación de los ganglios linfáticos, invasión perineural, invasión vascular y metástasis a distancia se tienen en cuenta con el fin de adaptar el tratamiento y decidir sobre la terapia adyuvante. Estos factores se utilizan como predictores de la agresividad del tumor y la probabilidad de recurrencia. Hay un período en la transfonnación maligna o carcinogénesis, en el que se definen las lesiones como pre-malignas. Éstas son la leucoplasia oral (OLK), hiperplasia, displasia mucosa (leve a severa) [P. Holmstrup, P. Vedtofte, J. Reibel, K. Stoltze, Oral Oncol. 2006, 42, 461). Con la creciente capacidad proliferativa de las células hiperplásicas, el contenido y los tipos de ADN y ARN, proteínas y Jípidos va a cambiar tanto cualitativa como cuantitativamente, lo que induce variaciones espectrales de células y tejidos. Todos estos cambios existcn antes de que aparezcan las manifcstaciones clínicas y patológicas y, por tanto, ofrecen la oportunidad para el diagnóstico precoz del cáncer de cavidad oral. La identificación temprana y la delimitación de estas lesiones malignas, junto con una terapia eficaz son cruciales para mejorar las lasas de supervivencia de las pacientes.

Hoy en día, existe la necesidad clínica de nuevas tecnologías para diagnosticar estos estadios tempranos de la enfennedad e incrementar la rapidez con la que un médico puede hacer el diagnóstico y prescribir el tratamiento apropiado. Técnicas ópticas tales como la espectroscopia de dispersión elástica, técnicas de fluorescen,:::ia, espectroscopia infrarroja y la tomografia de coherencia óptica han sido evaluados para la detección de tumores de cabeza y cuello (Amelink A, Kaspers OP, Sterenborg HJ, van der Wal JE, Roodenburg JL, Witjes MJ: Non-invasive measurement of the morphology and physiology of oral mucosa by use of optical spectroscopy. Oral Oncol 2008, 44(1):65-71)), (Arens e, Reussner D, Woenkhaus J, Leunig A, Betz es, Glanz H: Indirect fluorescence laryngoscopy in the diagnosis of precancerous and cancerous laryngeallesions. Eur Arch Otorhinolaryngol2007, 264(6):621-6), (Vokes DE, Jackson R, Guo S, et al: Optical coherence tomography enhanced microlaryngoscopy: preliminary report of a non-contact oplica! coherence tomography system integrated with a surgical microscope. Ann Otol Rhinol Laryngol 2008, 117:538-547)]. Entre ellos, la espectroscopía Raman ha mostrado un considerable potencial como herramienta de diagnóstico en el tracto aérodigestivo superior, así como en una gama de otros tejidos y órganos, incluyendo la vejiga, mama, hueso, pulmón, sangre, ganglios linfáticos, la laringe, estómago y colon.

Espectroscopia Raman La espectroscopia Raman es una técnica analítica de alta resolución cuyo principio se basa en la irradiación de un tejido diana con una luz láser monocromática y posterior registro de la luz dispersada ¡nelásticamente, que constituye el espectro Raman. Los espectros de muestras biológicas muestran una "'huella digital" (fingerprint) característica que viene detenninada por el tipo de vibraciones moleculares específicas de los enlaces químicos, proporcionando así infoonación de la composición química o bioquímica de los tejidos. La región Stokes del espectro Raman, situada entre 500 y 2000 cm-l, se correlaciona con las vibraciones moleculares de importancia bioquímica; así pues, las estntcturas y confonnaciones bioquímicas específicas del tej idu nos brindan una oportunidad única paca distinguir entre diferentes tipos de tej idos. Dado que las enfermedades y otras anomalf as patológicas conducen a cambios químicos y estructurales, se obselVan cambios en los espectros de vibración que pueden ser utilizados como marcadores fenotípicus, sensibles de la enfeITIledad. La espectruscopia Raman no requiere Wla preparación especial de la muestra ni marcador"es,la presencia de agua no distorsiona el análisis, la adquisición del espectro es rápida y la intensidad de banda Raman es directamente proporcional a la concentración.

En la última década se han dado importantes avances tecnológicos en espectrometría y técnicas de computación que han pennitido avanzar de fonna significativa en la espectroscopia Raman aplicada a las ciencias biológicas y de la vida [OC de Veld OC, Bakker Schut Te, Skurichina

M, Witjes MJ, Van der Wal JE, Roodenburg JL, Sterenborg HJ. Lasers Med Sci 2005, 19(4):203-9], [N Stone, MSc (Dist.); Pela Stavroulaki, MD; Catherine Kendall, MSc (Dist.); Martín Birchall, MD;Hugh Barr, MD (Dist.). Laryngoscope, 1 10:1756 -1763, 2000] [Harris AT, Garg M, Yang XB, Fisher SE, Kirkham J, Smith DA, Martin-Hirsch DP, High AS: Raman spectroscopy and advanced mathematical modelling in the discrimination of human thyroid cell lines. Head Neck Oncol 2009, 1(1): 38]. Se ha demostrado que el registro de los espectros Raman se puede realizar "in vitro" y "ex vivo" sin perturbar el entorno celular. Además, la técnica es capaz de detectar alteraciones mínimas en la composición bioquímica de las células vivas con el fin de producir una huella dactilar molecular para el diagnóstico del tejido diana.

La espectroscopía Raman en oncología En oncología, la espectroscopía Raman se está investigando como una herramienta de diagnóstico para caracterizar los cambios malignos tempranos. Aunque los estudios clínicos en la cabeza y el cuello son escasos, [Yi Li, Zhi-Ning Wen, Long-Jiang Li, Meng-Long Li, Ning Oao and Yan-Zhi Ouo, 1. Raman Spectrosc. 2010,41, 142-147] demuestran en su publicación que la diferencia en los espectros entre la mucosa nonnal y el"carcinoma es sutil pero los valores de sus variaciones son estadísticamente significativas. La comparación de los espectros Raman mostró un aumento de intensidad en las bandas Raman asociadas a las proteínas y el contenido de ADN, vinculadas ambas a la cancerización. Por su parte, investigadores del Hospital Universitario de Groningen [de Veld 2005, vide supra] publicaron un estudio con 37 pacientes con lesiones de la mucosa oral, mostrando variaciones claras entre diferentes capas de células (capa de tejido conectivo frente a queratina I epitelio). El grupo de Investigación Biofotónica en el Hospital Royal Glouceslershire [G Shetty, C Kendall, N Shepherd , N Stone, H Barr. Br J Cancer 2006, 94(10): 1460-4] demostró que la espectroscopia Raman es una técnica muy sensible y específica para la identificación de los cambios bioquímicos en la carcinogénesis del esófago de Barrett. Ya en el año 2000, Stone el al. [Stone 2000, vide supra] examinaron el uso de espectroscopía Raman en la detección de tumores malignos de laringe a partir de quince muestras de pacientes de distintas edades (18 a 79 años). Estos autores pudieron analizar por Raman tres tipos de muestras (carcinoma de células nonnales, displásicas y de células escamosas), con unas sensibilidades entre 76 y 92%. dependiendo del tipo de tejido examinado, y detenninaron que las diferencias espectrales están asociadas a variaciones en el ADN, aminoácidos, colágeno y glicolípidos. Recientemente, Wen-Liang Jo el al [Wen-Liang Lo, lianYun Lai, Stephen -E. Feinberg, Kenji lzumi, iShou-Yen Kao, Che-Shoa Chang, Alan Lin and Huihua Kenny Chiang. J. Raman Spectrosc. 2011, 42, 174-178.] Y Deshmukh el al [Atol Deshmukh; S. P. Singh; Pankaj Chaturvedi; C. Murali Krishna. Joumal of Biomedical Optics, 2011 , 16(12)] encontraron por microRaman diferencias moleculares entre la mUCOSa oral nonnal y anonnal (carcinoma de células escamosas) y evaluaron la variación del contenido de las proteínas, el ADN y los lípidos, pennitiendo así identificar varios índices de malignidad para carcinomas. Existen aplicaciones de variantes de esta técnica para distinguir tejidos sanos y carcinomas 'referidos a otras patologías. Por ejemplo, en la patente "Distinguishing between invasive ductal

5 carcinoma and invasive lobular carcmoma usrng Raman molecular imaging" (W02009035946Al) se muestran ejemplos donde se registran bases de datos de espectros de imagen Raman aplicados a tipos de tejidos de cáncer de próstata, hígado o pecho. O más recientemente en W02011072380Al. Estas difusiones no afectan en principio a la presente invención por no tratarse del mismo método ni patología.

Descripción de la invención

Un aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para el diagnóstico de cáncer de mucosa oral y faríngea por medio de espc:ctroscopía Raman que comprende las siguientes etapas:

15 -Toma de muestra de células (in vi/ro o "ex vivo '') -Irradiación de una muestra con una luz láser comprendida dcntro de los rangos tanto de ultravioleta, infrarrojo o visible y registro del espectro Raman de la muestra en el rango 100 3500 cmol , más particularmente entre 950 -1800 cm-].

20 -Cuanti ficación de las intensidades y áreas de una diversidad de las bandas Stokes del espectro

Raman. -Se defrnen y calculan índices que resultan de dividir las áreas de dos bandas diferentes: -Se detennina el diagnóstico por proximidad de los valores de estos índices con los valores previamente obtenidos en células normales y en células cancerosas.

Valor en células nonnales
Valor en células cancerosas Valor en células muestra

Indice A

Indice B

Indice e

Otro aspecto de la invención se refiere a la diversidad de modos de toma de la muestra, que pennite el análisis de muestras tanto in vitro como ex vivo en el laboratorio utilizando equipos 30 de Raman convencionales.

En otro aspecto de la invención el presente procedimiento es aplicable a diferentes tipos de cáncer (neoplasias), entre ellos, los del tracto aerodigestivo superior, estómago, colon, vejiga, mama, hueso, pulmón, hígado y próstata.

5 En otro aspecto de la invención el presentl;! procedimiento es aplicable al diagnóstico de neoplasias en diferentes estadios, tales como la leucoplasia oral, hiperplasia, displasia mucosa (leve a severa), que pueden considerarse COmo lesiones pre-malignas o potencialmente malignas3 anteriores a la aparición de manifestaciones clínicas y patológicas, pennitiendo así el diagnóstico precoz del cáncer de cavidad oral.

Este procedimiento puede utilizar con una diversidad de tipos de láseres que emiten en el rango visible, tales como el láser de He-Ne (632 nm), láser de diodo (637 nm, 785 nm) o similar. También los láseres emisores de radiación en los rangos ultravioleta (habitualmente 488 nm o 532 nm) o en el infrarrojo cercano, como el láser de Nd-YAG (1064 nm) pueden utilizarse.

15 Este procedimiento puede ser implementado por ordenador u otros medios electrónicos para facilitar y agilizar el tratamiento de la infonnac:ión diagnóstica.

Descripción de los dibujos

20 Figura. 1. Espectro Raman de células de mucosa con carcinoma epidennoide. Figura. 2. Espectro Raman de células de mucosa sana

Descripción detaUada de la invención

25 En un modo de realización particular, se han identificado y cuantificado las áreas de las bandas de Stokes asociadas a la fenilalanina (1003 cm'I), amida III (1200-1400 cm-I), amida 1 (1665 cm"') y grupos C-H (1450 cm-'). A continuación se ha definido y calculado los s.iguientes índices: Índice P (proteínico) = área banda amida 1II I área banda grupos eH

30 Índice F (fenilalanínico) = área banda amida 1II I área banda tenilalanina Índice L (lipídico) = área banda fenilalanina I área banda amida 1

Como un ejemplo de realización preferida se describe el siguiente procedimiento para el diagnóstico in vitro y ex vivo del carcinoma epi.dennoide:

l. Toma de muestra de mucosa humana oraVfaríngea (epitelio pseudoestmtificado no queratinizado) de aspecto sano y patológico (carcinoma epidennoide)

2.
Preparación con micrótomo, sobre portaobjetos con recubrimiento metálico, de una

sección cuyo espesor esté comprendido entre 15 y 120 micras.

3.
Registro del espectro Raman en el ran.go 950 -1800 cm-I con un equipo convencional dotado de un láser de He-Ne, de diodo o similar, que emita en tomo'a 633 run.

5 4. Evaluación del espectro y cuantificación de las intensidades y áreas de las bandas Stokes asociadas a la fenilalanina (1003 cm-I), amida ID (1200-1400 cm·]), amida 1 (1665 cm" ) y grupos C-H (1450 cm"').

5. A partir de las razones de las áreas de dichas bandas se determinan los siguientes índices:

10 Índice P (proteínico) := área banda amida III I área banda grupos eH Índice F (fenilalanínico) = área banda amida 111 1área banda fenilalanina Índice L (lipídico) "" área banda fenilalanina I área banda amida 1

6. Se elabora el diagnóstico por compa.ración de los valores de estos Índices con los

parámetros de normalidad y malignidad determinados para el carcinoma epidermoide. 15

parámetros de normalidad
parámetros de malignidad

lndice P (proteínico)
0,87 ~ 0,07 1,2'" 0,1

lndice F (fenilalanínico)
10,0 ± 0,7 19,1 ± 1,9

lndice L (lipídico)
0,,20 ± 0,02 0,14 ± 0,02

EJEMPLO 1:

20 Determinación de índices en células de carcinoma epidermoide de mucosa orallfaríngea "ex

VIVO

Se toma una muestra del tejido mucosa humana faríngea (epitelio pseudoestratificado no queratinizado) de aspecto patológico (carcinoma epidermoide).

25 Se prepara con micrótomo una sección del tejido de espesor 15 micras y se coloca sobre un portaobjetos con recubrimiento de aluminio. Se utiliza un espectrómetro micro-Raman (Horiba lobin Yvon LABRam-HR800, resolución 4 cm-I, 950 grooveslmm) equipado con un microscopio confocal (magnificación 50x) y un láser He-Ne (633 run, energía máxima de 11,5 mW).

30 Se registra el espectro Raman en el rango entre 800 y 1800 cm-I, con un barrido de 15 segu~dos y un acwnulado de 5 barridos, (Fig. 1).

Se evalúa y cuantifica (Tabla 1) el espectro registrado detenninando el área de las bandas asociadas a la fenilalanina (1003 cm,I), amida 1Il (l200~1400 cm,I), amida 1 (1665 cm,l) y grupos C-H (1450 cm·').

Tabla 1

Amida III
Ph Amida 1 C-H

88167,704
5732,19 55339,96 84261,62

85397,01
3944,7 32327,06 62349,68

124194,81
6607,6 28876,63 94763,62

60505,038
4654,27 35693,49 74462,4

89400,51
3699,93 24393,47 66121,91

Se detenninan los valores de los Índices P, L Y F (Tabla 2). El conjunto de datos se compara con los parámetro!\ de nonnalidad y de malignidad, que pennite concluir que el diagnóstico corresponde a un carcinoma epidennoide.

Tabla 2

Parámetros de la muestra
Parámetros de nonnalidad Parámetros de malignidad

lndicc P (proteínico)
1,2 0,87 ± 0,07 1,2 ± 0,1

lndice F (fenilalanínico)
18,2 10,0 ± 0,7 19,1 ± 1,9

Indice L (lipídico)
0,13 0,20 ± 0,02 0,14 ± 0,02

15 EJEMPLO 2:

Determinación de índices ell células de mucosa orallfaringea salla "ex vivo".

Se toma una muestra del tttiido mucosa hmnana faríngea (epitelio pseudoestratificado no queratinizado) de aspecto sano.

20 Se prepara con micrótomo una sección del Hjido de espesor 15 micras y se coloca sobre un portaobjetos con recubrimiento de aluminio. Se utiliza un espectrómetro micro~Raman (Horiba Jobin Yvon LABRam~HR800, resolución 4 cm,l , 950 grooves/nun) equipado Con un micwscopio con focal (magnificación 50x) y un láser He~Ne (633 nm , energía máxima de 11,5 mW).

I

Se registra el espectro Raman en el rango entre 800 y 1800 cm-, con un barrido de 15 segundos y un acumulado de 5 barridos, (Fig. 2). Se evalúa y cuantifica (Tabla 3) el espectro registrado determinando el área de las bandas

I

asociadas a la fenilalanina (1003 cm· ,. amida ID (1200-1400 cm-I), amida [ (1665 cm-I) y

grup'" C-H (1450 cm·').

Tabla 3

Amida ID
Ph Amida 1 C-H

87747,83
6928,28 50444,64 83354,77

36280,14
4587,88 26287,07 44201,84

40323,4
5655,88 21900,26 46341,47

86482,09
7822,28 31966,84 95463,12

84550,94
6600,31 33865,38 92501,96

Se determinan los valores de los índices P, L Y F (Tabla 4). El conjunto de datos se compara con 10 los parámetros de normalidad y de malignidad, que permite concluir que el diagnóstico corresponde a un mucosa sana.

Tabla 4

Parámetros de la muestra
Parámetros de normalidad Parámetros de malignidad

Indice P (proteínico)
0,92 0,87 ± 0,07 1,2±0,1

lndice F (fenilalanínico)
10,6 IO,O± 0,7 19, 1 ± 1,9

Indice L (lipídico)
0,19 0,20 ± 0,02 0,14 ± 0,02

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento in vilro y ex vivo p'ara el diagnóstico de cáncer en mucosa oral y faríngea por medio de espectroscopia Raman caracterizado por:
    5 -cuantificar en el espectro Raman, obtenido tras irradiar la mucosa oral o faringea con luz láser, las áreas de las bandas de Stokes asociadas a fenilalanina (1003 cm'l), amida III (1200-1400 cm-'), amida I (1665 cm-') y grupos C-H (1450 cm-') y calcular los siguientes Índices relativos definidos para el diagnóstico;
    Índice P (proteínico) = área banda amida III I área banda grupos eH 10 Índice F (fenilalanínico) = área 'banda amida III I área banda fenilalanina Índice L (lipídico) = área banda fenilalanina I área banda amida 1 -determinar el diagnóstico por proximidad de los valores de los índices con los previamente obtenidos para células normales y células cancerosas.
  2. 2. Procedimiento in vitro y ex vivo para el diagnóstico de carcinoma epidermoide de
    15 mucosa oral y faríngea por medio de espectroscopia Raman, según reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho procedimiento se implementa por ordenador.
  3. 3. Procedimiento in vitro y ex vivo para el diagnóstico de carcinoma epidermoide de
    mucosa oral y faríngea, según reivindicaciones 1-2 caracterizado por comprender 20 además una etapa previa de preparación de la muestra.
  4. 4. Procedimiento según las reivindicaciones 1-3 para el diagnóstico de diferentes estadios de neoplasias de carcinoma. epidermoide de mucosa oral y faríngea.
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