ES2372341A1 - Polymer composite and magnesium particles for biomedical applications. - Google Patents

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Abstract

Material compuesto de polímero y partículas de magnesio para aplicaciones biomédicas. Polymer composite and magnesium particles for biomedical applications.
La presente invención se refiere a un material de matriz polimérica y partículas de magnesio, biocompatible y reabsorbible con aplicaciones médicas en concreto para su aplicación como material de osteosíntesis y en ingeniería tisular ósea para la regeneración de tejido óseo. The present invention relates to a polymeric matrix material and particles of magnesium and resorbable biocompatible medical applications in particular for application as osteosynthesis material in bone tissue engineering and for the regeneration of bone tissue.

Description

Material compuesto de polímero y partículas de magnesio para aplicaciones biomédicas. Polymer composite and magnesium particles for biomedical applications.

La presente invención se refiere a un material de matriz polimérica y partículas de magnesio biocompatible y reabsorbible con aplicaciones médicas, en concreto como material de osteosíntesis y en la ingeniería tisular ósea. The present invention relates to a polymeric matrix material and particles of biocompatible, resorbable magnesium medical applications, in particular as osteosynthesis material and bone tissue engineering.

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Estado de la técnica anterior State of the prior art

El hueso es un tejido que se renueva de forma continua a lo largo de la vida del individuo mediante el proceso de remodelado óseo. Bone is a tissue that is continuously renewed throughout the life of the individual by bone remodeling process. Esta continua remodelación permite al hueso regenerarse tras ser dañado mediante la creación de un tejido idéntico al original. This allows the continuous remodeling bone regenerate after being injured by creating identical to the original tissue. Habitualmente, la dinámica del hueso es suficiente para reparar fracturas y reconstruir defectos comunes. Usually, the dynamics of bone fractures is sufficient to repair and rebuild common defects. Sin embargo, tras la destrucción de grandes volúmenes de masa ósea, como en el caso de traumatismos graves, tumores, infecciones y desórdenes en el desarrollo, el tejido dañado no es capaz de regenerarse por sí mismo. However, after the destruction of large volumes of bone mass, as in the case of severe trauma, tumors, infections and developmental disorders, damaged tissue can not regenerate itself. En estos casos se requiere un injerto óseo o un sustitutivo sintético para ayudar o completar la reparación de la deficiencia esquelética. In these cases a bone graft or a synthetic substitute or supplement to help repair of skeletal deficiency is required. El mejor sustitutivo óseo es el propio hueso, ya sea proveniente del propio paciente o bien obtenido de un donante. The bone substitute better is bone itself, either from the patient or obtained from a donor. Sin embargo, existen problemas asociados al uso de injertos óseos, como la insuficiente cantidad de tejido disponible cuando se trata del mismo paciente o el riesgo de transmisión de enfermedades en el caso de donaciones. However, there are problems associated with the use of bone grafts such as insufficient amount of tissue available when it comes from the patient or the risk of disease transmission in the case of donations. Como alternativa, la Ingeniería Tisular propone el desarrollo de materiales sintéticos de distinta naturaleza (polímeros, cerámicos o metales) sobre los cuales cultivar células para implantarse posteriormente en el paciente. Alternatively, Tissue Engineering proposes the development of synthetic materials of different nature (polymers, ceramics or metals) culturing cells on which to subsequently implanted into the patient. La búsqueda de nuevas estrategias y materiales para la reparación y regeneración del tejido óseo dañado es asimismo una prioridad motivada por el desafío socio-económico que se deriva del incremento en patologías óseas asociadas al envejecimiento de la población en las sociedades avanzadas. The search for new strategies and materials for repair and regeneration of damaged bone tissue is also a priority motivated by socioeconomic challenge stems from the increase in bone diseases associated with aging of the population in developed societies.

En los años 50 se buscaban materiales bioinertes, con una interacción mínima con el entorno biológico. In the 50 bioinert materials they were sought, with minimal interaction with the biological environment. La segunda generación de biomateriales, en los ochenta, propició el desarrollo de materiales bioactivos que perseguían una reacción controlada con el entorno. The second generation of biomaterials, in the eighties, led to the development of bioactive materials pursuing a controlled environment reaction. A partir del año 2000, el objetivo ha sido desarrollar biomateriales de tercera generación que permitan la regeneración de los tejidos en lugar de su sustitución. Since 2000, the goal has been to develop third-generation biomaterials that allow tissue regeneration rather than replacement. En el caso de las reparaciones del tejido óseo, los materiales deberían ser preferentemente osteoconductores, permitiendo el crecimiento del hueso hacia el interior del material, biocompatibles, es decir, que sean tolerados por el tejido circundante y no promuevan una respuesta adversa, y en lo posible deberían incorporar moléculas osteoinductoras, capaces de promover la formación ósea. For repair of bone tissue, the materials should preferably be osteoconductive, allowing bone ingrowth into the material, biocompatible, that is, to be tolerated by the surrounding tissue and do not promote an adverse response, and in possible should incorporate osteoinductive, able to promote bone formation molecules. Muchos de los materiales desarrollados son cerámicos bioactivos, vidrios bioactivos, polímeros sintéticos o biológicos, y sus compuestos. Many of the developed materials are ceramic bioactive, bioactive glasses, synthetic or biological polymers, and their compounds.

Los materiales inorgánicos bioactivos de interés clínico tienen una composición similar a la fase mineral del hueso. Bioactive inorganic materials have similar clinical interest to the mineral phase of bone composition. Los vidrios bioactivos, por ejemplo, cuando se sumergen en fluidos biológicos producen rápidamente una capa de apatita bioactiva que puede unirse al tejido biológico. Bioactive glasses, for example, when immersed in biological fluids quickly produce a bioactive apatite layer which can bind the biological tissue. Además, se pueden formular para liberar de forma controlada iones Si, capaces de aumentar la diferenciación celular y la osteogénesis. Furthermore, they can be formulated to controllably release If ions, capable of enhancing cell differentiation and osteogenesis. La velocidad de reabsorción de los vidrios bioactivos y biocerámicos se puede ajustar con hidroxiapatita cristalina durante largos periodos de tiempo, mientras que existen otros fosfatos cálcicos que tienen una mayor capacidad para reabsorberse pero poca resistencia para soportar cargas. The resorption rate of the bioceramic and bioactive glasses can be adjusted with crystalline hydroxyapatite for long periods of time, while there are other calcium phosphates that have a greater capacity to resorb but little resistance to withstand loads.

Los polímeros biológicos tales como colágeno y ácido hialurónico son materiales en uso para la reconstrucción de tejidos en aplicaciones clínicas. Biological polymers such as collagen and hyaluronic acid are materials in use for tissue reconstruction in clinical applications. Sin embargo, su debilidad está relacionada con el riesgo potencial de transmisión de enfermedades y las dificultades para su manipulación. However, their weakness is related to the potential risk of disease transmission and difficulties in handling. Por otro lado, los polímeros sintéticos tales como policaprolactona (PCL), polifumaratos, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y sus copolímeros (PLGA), se emplean en la actualidad para la fabricación de suturas, clavos, tornillos y placas, constituyendo una alternativa muy versátil. On the other hand, synthetic polymers such as polycaprolactone (PCL), polyfumarates, polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA) and their copolymers (PLGA), are currently used for the manufacture of sutures, pins, screws and plates , constituting a versatile alternative. Aunque sus productos de degradación son metabolizados y eliminados por el organismo, cuando se encuentran en concentraciones muy elevadas pueden provocar un descenso local del pH, comprometiendo la viabilidad de los tejidos. Although their degradation products are metabolized and eliminated by the body, when in very high concentrations can cause a local pH decrease, compromising the viability of the tissues.

En general, la naturaleza frágil de los materiales cerámicos bioactivos y las bajas propiedades mecánicas de los polímeros biodegradables desaconseja su uso en aplicaciones en las que se precise soportar altas cargas, como en la mayoría de las aplicaciones ortopédicas. In general, the fragile nature of the bioactive ceramic materials and low mechanical properties of biodegradable polymers discourages its use in applications where high load bearing is required, as in most orthopedic applications.

Los materiales compuestos de origen orgánico-inorgánico tienden a mimetizar la naturaleza del hueso combinando la tenacidad de un polímero con la resistencia a compresión de un cerámico, lo que da lugar a materiales con mejores propiedades mecánicas y perfiles de degradación. The composites of organic-inorganic origin tend to mimic nature bone combining the toughness of a polymer with the compressive strength of a ceramic, which results in materials with better mechanical properties and degradation profiles. Como materiales de refuerzo se han utilizado tanto hidroxiapatita como biovidrios (ME Navarro, Desarrollo y Caracterización de Materiales Biodegradables para Regeneración Ósea, Tesis Doctoral, UPC, 2005). As reinforcing materials have been used both as bioglasses hydroxyapatite (ME Navarro, Development and Characterization of Biodegradable materials for bone regeneration, Doctoral Thesis, UPC, 2005). La utilización de materiales compuestos cargados con metales ha sido poco investigada en este campo. The use of composite materials loaded with metals has been researched in this field. Sin embargo, parece ser una forma efectiva de controlar la degradación del metal, tal como se ha observado durante la degradación de nanocompuestos de Cu con polietilenos de baja densidad (S Cai, Xia X, Xie C, Biomaterials 26 (2005) 2671-2676). However, it seems to be an effective way to control degradation of the metal, as observed during the degradation of Cu nanocomposite with low density polyethylenes (Cai S, Xia X, Xie C, Biomaterials 26 (2005) 2671-2676 ).

Cabe destacar el desarrollo de materiales metálicos degradables para componentes sometidos a cargas. Include the development of biodegradable metallic materials for components subjected to loads. Las aleaciones de Mg, ampliamente investigadas en la actualidad, se introdujeron en la primera mitad del siglo pasado. Mg alloys, widely investigated today, were introduced in the first half of the last century. Su principal ventaja en relación con otros biomateriales metálicos es su baja densidad (1,7-2,0 g/cm^{3}). Its main advantage compared with other metallic biomaterials is their low density (1.7-2.0 g / cm 3} {). Adicionalmente, su tenacidad a la fractura es superior a la de los materiales cerámicos, con un valor del módulo elástico (41-45 GPa) muy próximo al del hueso natural (<20 GPa). Additionally, its fracture toughness is higher than that of ceramic materials with a value very close elastic modulus (GPa 41-45) to natural bone (<20 GPa). Uno de los problemas asociados a su utilización estuvo relacionado con su rápida velocidad de corrosión in vivo (D. Williams, Med. Device Technol . 17 (2006), 9, p8-10), que producía una acumulación importante de hidrógeno (1 litro por gramo de Mg). One of the problems associated with their use was associated with rapid corrosion rate in vivo (D. Williams, Med. Device Technol. 17 (2006), 9, p8-10), which produced a significant accumulation of hydrogen (1 liter per gram of Mg). Debido a este problema su utilización entró en desuso con el desarrollo de los aceros inoxidables. Because of this problem use fell into disuse with the development of stainless steels. En la actualidad son numerosos los esfuerzos que se están haciendo para disminuir su velocidad de degradación y aumentar sus propiedades mecánicas (MP Staiger, AM Pietak, J Huadmai, G Dias, Biomaterials 27 (2006) 1728-1734 y en WD Müller, ML Nascimento, M Sedéis, M. Corsico, LM Gassa, MAF Lorenzo de Mele, Mat. Res . 10 (2007) 5-10]. Desafortunadamente esto se está consiguiendo a partir de la introducción de elementos de aleación que, una vez degradado el implante, podrían plantear problemas de biocompatibilidad. At present there are numerous efforts are being made to slow down degradation and increase their mechanical properties (MP Staiger, AM Pietak, J Huadmai, G Dias, Biomaterials 27 (2006) 1728-1734 and WD Müller, ML Nascimento , M Sedéis, M. Corsico, LM Gassa, MAF Lorenzo Mele, Mat. res. 10 (2007) 5-10]. Unfortunately , this is being achieved from the introduction of alloying elements which, once degraded the implant , could pose problems of biocompatibility.

La Ingeniería Tisular persigue la utilización de andamios o estructuras materiales, decorados o no con moléculas bioactivas, sobre los que cultivar células para generar constructos implantables que promuevan la regeneración del tejido en el paciente. Tissue Engineering pursues the use of scaffolding or materials, decorated with bioactive molecules or structures, in which to grow cells to generate implantable constructs that promote tissue regeneration in the patient. Esta aproximación, que forma parte de lo que se conoce como Medicina Regenerativa, busca un sustrato que idealmente pudiese ser biodegradable, con el fin de que la regeneración tisular fuese lo más completa posible, al menos en la mayoría de las aplicaciones, y en el caso de la regeneración del tejido óseo, que sea necesariamente poroso para asegurar la osteoconducción y vascularización del nuevo tejido. This approach, which is part of what is known as regenerative medicine seeks a substrate that ideally could be biodegradable, so that tissue regeneration as complete as possible, at least in most applications, and in if the regeneration of bone tissue, which is necessarily porous to ensure osteoconduction and vascularization of new tissue. La gran mayoría de los andamios desarrollados para aplicaciones en Ingeniería de Tejidos, se basan en materiales de naturaleza polimérica. The vast majority of developed scaffolds for applications in tissue engineering, materials based on polymeric nature. Existen varias técnicas de procesado para generar estructuras tridimensionales con distintos grados de porosidad y características superficiales. Several processing techniques to generate three-dimensional structures with varying degrees of porosity and surface characteristics.

Un aspecto esencial para garantizar la osteoconducción en los andamios reside en que su porosidad esté interconectada (Hing et al. J. Mater. Sci.: Mater. Med . 16, (2005) 469-475), para permitir no sólo la colonización celular, sino también una adecuada vascularización. An essential to ensure osteoconduction on scaffolding aspect is that its porosity is interconnected (Hing et al. J. Mater. Sci .: Mater. Med. 16 (2005) 469-475), to allow not only cell colonization , but also adequate vascularization. Esta consideración exige que los poros tengan un tamaño superior a las 100 micras de diámetro para que las células precursoras de las células formadoras de hueso colonicen zonas profundas del material y regeneren una estructura tridimensional lo más próxima posible a la del hueso trabecular. This consideration requires that the pores are larger than 100 microns in diameter for the precursor cells of bone forming cells colonize deep parts of the material and regenerate one as close as possible to the three dimensional structure of trabecular bone. Así, el proceso de osteoconducción se verá favorecido por una alta porosidad de la matriz polimérica. Thus, the process of osteoconduction be favored by a high porosity of the polymer matrix. Se considera que para una adecuada colonización y vascularización el tamaño del poro debe estar en el rango de 200 a 500 \mum. It is considered that for adequate vascularization colonization and pore size should be in the range of 200 to 500 \ mum. Sin embargo, este requerimiento está limitado por la necesidad de que el andamio tenga una adecuada resistencia mecánica a la compresión y un valor del módulo elástico igual o ligeramente superior al del hueso para evitar que se colapse una vez sometido a cargas in vivo . However, this requirement is limited by the need for scaffolding has adequate mechanical resistance to compression and a value equal to or slightly greater than the elastic modulus of the bone to prevent collapse when subjected to loads in vivo. El efecto de la porosidad en el módulo elástico es diferente para los distintos tipos de materiales, siendo los materiales metálicos los únicos ofrecen una combinación de rigidez y porosidad próximas a las del hueso (40-80%). The effect of porosity on the elastic modulus is different for different types of materials, metallic materials being the only offer a combination of rigidity and close to the bone (40-80%) porosity. Consecuentemente, son numerosos los estudios realizados recientemente con materiales porosos de naturaleza metálica (Ti, Mg, NiTi). Consequently, numerous recent studies with porous materials made of metal (Ti, Mg, NiTi). Entre ellos, sólo el Mg puede considerarse biodegradable. Among them, only Mg can be considered biodegradable. Su utilización en ambientes acuosos está desaconsejado por la rápida velocidad de degradación, tal y como se ha comentado anteriormente. Use in aqueous environments advises against rapid degradation rate, as discussed above.

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Descripción de la invención DESCRIPTION OF THE INVENTION

La presente invención proporciona material biodegradable para la fabricación de dispositivos útiles como material de osteosíntesis o para la regeneración ósea, y su procedimiento de obtención. The present invention provides biodegradable material for the manufacture of useful devices as osteosynthesis material or for bone regeneration, and its preparation process.

Un primer aspecto de la presente invención se refiere a un material (a partir de ahora material de la invención) que comprende la mezcla de: A first aspect of the present invention relates to a material (hereinafter material of the invention) comprising the mixture of:

a. to.
una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable, y a polymer matrix comprising a biodegradable polymer, and

b. b.
partículas de magnesio. magnesium particles.

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Esta invención se centra en el desarrollo de materiales híbridos basados en polímeros comerciales biocompatibles y biodegradables cargados con partículas de Mg, con un perfil de degradación modulado por la fracción en volumen y tamaño de las partículas de Mg. This invention focuses on the development of hybrid materials based on biocompatible and biodegradable polymers commercial Mg loaded with particles, a degradation profile modulated by the volume fraction and particle size of Mg. Es de esperar que, de esta forma, la velocidad de liberación del hidrógeno durante el proceso de degradación sea tolerada por los tejidos humanos, permitiendo la reparación y/o regeneración del tejido óseo a medida que se produce su reabsorción. Hopefully, thus, the rate of release of hydrogen during the degradation process is tolerated by human tissue, allowing repair and / or regeneration of bone tissue as reabsorption occurs. Entre las ventajas que presenta la utilización de Mg destacan su biocompatibilidad y sus propiedades osteoconductoras. Among the advantages of using Mg include its biocompatibility and osteoconductive properties. Además, los iones liberados durante el proceso de degradación son solubles en medios fisiológicos y se excretan fácilmente a través de la orina. Moreover, the ions released during the degradation process are soluble in physiological media and are easily excreted through urine.

En una realización preferida el polímero biodegradable se selecciona de entre policaprolactona (PCL), polifumaratos, ácido poliláctico (PLA), ácido poliglicólico (PGA) y cualquiera de sus combinaciones. In a preferred embodiment the biodegradable polymer is selected from polycaprolactone (PCL), polyfumarates, polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA) and any combination thereof.

En una realización más preferida el polímero biodegradable es un copolímero formado por al menos ácido poliláctico. In a more preferred embodiment the biodegradable polymer is a copolymer comprising at least polylactic acid. Y en una realización más preferida la relación en peso de ácido poliáctico a copolímero es de entre 100:0 a 60:40. In a more preferred embodiment the weight ratio of polylactic acid copolymer is from 100: 0 to 60:40.

Preferiblemente las partículas de magnesio tienen un tamaño de entre 50 y 250 \mum si se considera su uso en ingeniería de tejidos (regeneración ósea), y preferiblemente las partículas de magnesio tienen un tamaño inferior a Preferably the magnesium particles have a size of between 50 and 250 \ mum considering its use in tissue engineering (bone regeneration), and preferably the magnesium particles have a size below
50 \mum si se considera su uso como material de osteosíntesis (reparación ósea). 50 \ mum considering use as osteosynthesis material (bone repair).

En otra realización preferida el porcentaje en volumen de las partículas de magnesio respecto al material total es menor o igual al 70%. In another preferred embodiment the volume percentage of particles of magnesium to total material is less than or equal to 70%.

El conjunto polímero/Mg presenta unas características mecánicas (resistencia, módulo) superiores a la de los polímeros reabsorbibles densos o porosos. polymer assembly / Mg has dimensions greater than that of the dense or porous resorbable polymers mechanical properties (strength, modulus). La selección del polímero dependerá de su aplicación, utilizando formas semicristalinas (L-PLA), cuando se requieran mayores prestaciones mecánicas (o plazos largos de degradación), o formas amorfas (DL-PLA) ya que está construido por las dos formas isoméricas del PLA, si se requieren menores cargas mecánicas (o tiempos menores de reabsorción). The selection of polymer will depend on its application, using semicrystalline forms (L-PLA), when higher mechanical performance (or long term degradation) are required, or amorphous forms (DL-PLA) as it is built by the two isomeric forms of PLA, if minor mechanical loads (or reabsorption times less) are required. También podrían utilizarse copolímeros para modular tanto las propiedades mecánicas como velocidades de degradación. Copolymers may also be used to modulate both the mechanical properties and degradation rates. Por ejemplo el L-PLA tiene un módulo elástico de 3 GPa, mientras que al combinar el DL-PLA con policaprolactona (PCL) en una proporción 60PLA/40PCL, se obtiene un material moldeable manualmente. For example the L-PLA has an elastic modulus of 3 GPa, while combining the DL-PLA with polycaprolactone (PCL) in a 60PLA / 40PCL ratio, a moldable material is obtained manually.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención del material de la invención, que comprende las etapas: A second aspect of the present invention relates to a process for obtaining the material of the invention, comprising the steps:

a. to.
mezclado del polímero formador de la matriz y de las partículas de magnesio con un disolvente orgánico. mixing the polymer forming the matrix and the magnesium particles with an organic solvent.

b. b.
evaporación del disolvente orgánico del producto obtenido en la etapa (a), y evaporating the organic solvent of the product obtained in step (a), and

c. c.
procesado del producto obtenido en la etapa (b). processing the product obtained in step (b).

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 

En una realización preferida el mezclado de la etapa (a) se realiza por una técnica que se selecciona de entre: gel casting, disolución y colada con liberación de partículas, laminación de membranas, separación de fases, liofilización o unión de fibras. In a preferred embodiment the mixing step (a) is performed by a technique selected from: gel casting, solvent casting with particle release, rolling membranes, phase separation, lyophilisation or fiber bonding.

Preferiblemente el disolvente empleado en la etapa (a) es cloroformo. Preferably the solvent used in step (a) is chloroform. Si bien se puede emplear cualquier disolvente orgánico que facilite la dispersión de las partículas de magnesio en la matriz polimérica. While any organic solvent may be used to facilitate the dispersion of the magnesium particles in the polymer matrix.

Preferiblemente la evaporación del disolvente en la etapa (b) se realiza por agitación orbital. Preferably the evaporation of the solvent in step (b) is performed by orbital shaking. Tras la evaporación se puede obtener un producto laminar que se puede preparar mediante troceado previo al procesado siendo este procesado cualquier método de conformado de polímeros conocidos por cualquier experto en la materia. After evaporation can obtain a sheet product that can be prepared by cutting prior to processing and this processing any method of forming polymers known to one skilled in the art.

En otra realización preferida el procesado de la etapa (c) es un procesado termomecánico de compactación y moldeado. In another preferred embodiment the processing of step (c) is a thermomechanical processing and compaction molding. En una realización más preferida el procesado termomecánico de la etapa (c) se realiza a un intervalo de temperaturas de entre 100 y 200ºC. In a more preferred embodiment the thermomechanical processing of step (c) is performed at a temperature range between 100 and 200C. Y en una realización aún más preferida el procesado termomecánico de la etapa (c) se realiza a un intervalo de temperaturas de entre 130 y 170ºC. And in an even more preferred embodiment the thermomechanical processing of step (c) is performed at a temperature range between 130 and 170C.

En un tercer aspecto, la presente invención se refiere al uso del material de la invención, para la fabricación de un implante o dispositivo biomédico. In a third aspect, the present invention relates to the use of the material of the invention, for the manufacture of an implant or biomedical device.

Preferiblemente el implante es para permitir la reparación ósea, como material de osteosíntesis, más preferiblemente cuando las partículas de magnesio tienen un tamaño inferior a 50 \mum, o preferiblemente el implante es para la regeneración del tejido óseo en la ingeniería tisular ósea, más preferiblemente las partículas de magnesio tienen un tamaño de entre 50 y 250 \mum. Preferably the implant is to permit bone repair, as osteosynthesis material, more preferably when the magnesium particles are less than 50 size \ mum, or preferably the implant is for bone tissue regeneration in bone tissue engineering, more preferably magnesium particles have a size of between 50 and 250 \ mum.

Al ser un material denso, la posibilidad de que el conjunto polímero/Mg colapse y modifique su arquitectura por efecto de las cargas mecánicas in vivo sería inferior, lo que facilitaría que desempeñara su papel de andamio en tanto se produce la regeneración y vascularización del tejido óseo en la superficie. Being a dense material, the possibility of polymer assembly / Mg collapse and change its architecture by effect of mechanical stress in vivo would be lower, thus facilitating to play its role of scaffold both regeneration and tissue vascularization occurs bone surface. La utilización de un material completamente biodegradable ofrece ventajas importantes en relación con el uso de aleaciones metálicas convencionales como eliminación del efecto de protección de carga ("stress shielding") y posibilidad de diagnóstico post-operatorio utilizando campos electromagnéticos. The use of a fully biodegradable material provides important advantages over the use of conventional metal alloys such as eliminating the effect dunnage ( "stress shielding") and possibility of post-operative diagnostics using electromagnetic fields. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Throughout the description and claims the word "comprises" and its variants are not intended to exclude other technical features, additives, components or steps. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. To those skilled in the art, other objects, advantages and features of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención. The following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
Descripción de las figuras DESCRIPTION OF FIGURES

Fig. 1. Imágenes de microscopía óptica correspondientes a: A) aspecto de las probetas de polímero cargado con Mg; Fig 1. Images corresponding to optical microscopy. A) aspect of the specimens of polymer loaded with Mg; y B) sección transversal de la misma; and B) cross section thereof; La imagen C se corresponde con una imagen electrónica de barrido mostrando un detalle de la interfaz polímero/Mg. The C image corresponds to an electronic scanning image showing a detail of the polymer / Mg interface.

Fig. 2. Variación de la carga en función de la profundidad para el PLA y el PLA/Mg. Fig. 2. Variation of load versus depth for the PLA and PLA / Mg.

Fig.3. Fig.3. Curva tensión-desplazamiento para el PLA con y sin magnesio. Voltage-displacement curve for PLA with and without magnesium.

Fig. 4. Viabilidad de células madre mesenquimales humanas cultivadas sobre muestras de PLA/Mg. Fig. 4. Viability of human mesenchymal stem cells cultured on samples of PLA / Mg. Los resultados se expresan como porcentaje de la viabilidad celular medida al cabo de 1 día, a la que se asignó un valor arbitrario de 100. Results are expressed as percentage of cell viability measured after 1 day, at an arbitrary value of 100 was assigned.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
Ejemplos Examples

A continuación se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto la especificidad y efectividad del material de la invención y de su procedimiento de obtención para la fabricación de un biomaterial de regeneración ósea. The invention will be illustrated by tests performed by the inventors, which show the specificity and effectiveness of the material of the invention and its preparation process for the manufacture of a biomaterial for bone regeneration.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
Síntesis del material Synthesis of material

Se ha preparado un material compuesto de ácido poliláctico (PLA) y una fracción en volumen nominal del 30%. It was prepared a composite material of polylactic acid (PLA) and a nominal volume fraction of 30%. La mezcla se ha producido previa disolución del polímero en cloroformo. The mixture has occurred prior dissolution of the polymer in chloroform. Una vez disuelto se ha procedido al mezclado con el polvo de Mg, con un tamaño medio de unas 250 micras, ya continuación a la evaporación del disolvente. Once dissolved we proceeded to mixing with the Mg powder with an average size of about 250 microns, and then the solvent evaporation. Las imágenes de la Figura 1 muestran el aspecto del material después de la mezcla (A), y las secciones transversales examinadas en el microscopio óptico (B) y electrónico (C). The images in Figure 1 show the appearance of the material after mixing (A), and the cross-sections examined in the electronic optical microscope (B) and (C).

Una vez secado, se ha procedido a su troceado y posterior extrusión a una temperatura de 160ºC. Once dried, it has proceeded to its cutting and subsequent extrusion at a temperature of 160C. El análisis microestructural pone de manifiesto una distribución homogénea del polvo de Mg. Microstructural analysis shows a homogeneous distribution of Mg powder.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
Medida de propiedades del material Measurement of material properties

Las propiedades mecánicas que presentan los polímeros son en general insuficientes para su uso como biomaterial, ya sea para su aplicación como andamio, como material de relleno, etc. The mechanical properties of the polymeric are generally inadequate for use as biomaterial, either for use as a scaffold, as fillers, etc. Por lo tanto, se hace necesaria la combinación de propiedades mecánicas polímero/metal para incrementar las prestaciones mecánicas que por sí solo el polímero es incapaz de ofrecer, y asemejarlas a las del hueso. Therefore, the combination of mechanical properties polymer / metal is necessary to increase the mechanical performance than the polymer alone is unable to provide, and asemejarlas to bone.

La caracterización mecánica ha sido efectuada a través de técnicas de indentación instrumentadas, empleando para ello un ultramicroindentador Nanotest 600. El uso de este equipamiento permite medir de forma simultánea la dureza y el módulo elástico del material compuesto usando el modelo de Oliver & Pharr, empleando las siguientes ecuaciones. The mechanical characterization has been made through techniques instrumented indentation, employing a Nanotest ultramicroindentador 600. The use of this equipment to measure simultaneously the hardness and elastic modulus of the composite material using the model Oliver & Pharr using the following equations.

1 one

En la ecuación (1) los parámetros P _{max} y A _{c} representan la carga máxima y el área de contacto proyectada entre el indentador y la muestra, respectivamente. In equation (1) P max {} and A {c} represent the maximum load parameters and projected between the indenter and the sample respectively contact area. En la ecuación (2), \nu y \nu_{i}, y E y E _{i}, denotan la relación de Poisson y el módulo de Young de la muestra y de la cabeza del indentador, respectivamente. In equation (2), \ nu and \ {i} nu, and E and E {i} they denote the Poisson 's ratio and Young's modulus of the sample and the indenter head, respectively. E _{r} se refiere al valor del módulo de Young reducido correspondiente a la muestra. E {r} refers to the value of Young's modulus corresponding to the reduced sample. Las medidas han sido realizadas con una punta de diamante tipo Berkovich. Measurements were performed with a Berkovich diamond tip type. Su módulo de Young ( E _{i}) y los coeficientes de Poisson (\nu_{i}) son 1141 GPa y 0,07, respectivamente. Its Young's modulus (E {i}) and Poisson ratios (\ {i} nu) are 1141 and 0.07 GPa, respectively.

Los ensayos de indentación han sido efectuados en diferentes muestras de PLA y PLA/Mg empleando en ambos casos cargas de 500 mN, velocidades de deformación en las curvas de carga y descarga de 12,5 nms^{-1} y 15 s de presión con el valor máximo alcanzado en la curva de carga (500 mN). The indentation tests were carried out on different samples of PLA and PLA / Mg in both cases using loads of 500 mN, strain rates in the loading and unloading curves 12.5 nms ^ {- 1} and 15 s pressure with the peak in the load curve (500 mN). En la Figura 2 se muestra las curvas carga /descarga para el polímero con y sin magnesio. In Figure 2 the curves charge / discharge for the polymer is shown with and without magnesium. Tal y como se puede ver en la imagen, las curvas de carga y descarga presentan sustanciales diferencias. As can be seen in the image, the charge and discharge curves differ substantially. Por una parte, la mayor penetración en el caso del PLA pone de manifiesto su menor dureza. On the one hand, greater penetration in the case of PLA shows its lower hardness. Por otra parte, la pendiente correspondiente a la curva de descarga para el material compuesto es mayor que para el caso del polímero, lo que indica que el módulo de Young correspondiente al material compuesto es superior al del polímero. Moreover, corresponding to the discharge curve for the composite slope is greater than in the case of the polymer, indicating that the Young's modulus for the composite material is superior to the polymer.

En la Tabla 1 se recogen los valores de la dureza ( H ), del módulo de Young reducido ( E _{R}), y del módulo de Young ( E ) calculado a partir de la ecuación 2 para el polímero con y sin magnesio. In Table 1 the values of hardness (H), the Young's modulus reduced (E {R}), and Young's modulus (E) calculated from equation 2 for the polymer are shown with and without magnesium . \nu representa el valor del coeficiente de Poisson utilizado para el calculo del módulo. \ Nu represents the Poisson coefficient used for calculating the module.

TABLA 1 TABLE 1 Valores de dureza y módulo determinados a partir de medidas de ultramicroindentación Hardness and modulus determined from measurements of ultramicroindentación

2 two

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 

El módulo elástico del PLA depende del grado de polimerización que presentan las cadenas de monómeros. The elastic modulus of PLA depends on the degree of polymerization having the monomer chains. Cabe destacar que con una fracción en volumen de un 30% de Mg prácticamente se triplica el valor del módulo elástico, acercándose al valor correspondiente al hueso cortical. Note that a volume fraction of 30% of Mg virtually the elastic modulus value triples, approaching the value corresponding to the cortical bone.

Los ensayos de compresión ponen de manifiesto un claro aumento de la tensión máxima alcanzada durante el ensayo. Compression tests show a clear increase in the maximum voltage attained during the test. En la Figura 3 se puede apreciar como durante el ensayo de compresión el polímero sin magnesio no sufre deformación alguna, presentando por tanto ruptura frágil, sin embargo el polímero reforzado con magnesio manifiesta deformación plástica semejante a la que presentan los metales. In Figure 3 can be seen as during the compression test polymer without magnesium does not suffer any, thus involving frangible deformation, however the magnesium reinforced polymer plastic deformation manifests similar to that presented metals. En ninguno de los ensayos de compresión efectuados en las muestras de PLA/Mg se alcanzó la rotura, manifestando deformación en barrilete. None of compression tests performed on samples of PLA / Mg break was reached, showing deformation barrel.

En la Tabla 2 se recogen los valores de limites elástico (\sigma_{0}) y carga máxima (\sigma_{max}) registrados en el ensayo de compresión. In Table 2 the values ​​of elastic limit (\ sigma {0}) and maximum load (\ sigma {max}) registered in the compression test are collected.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
TABLA 2 TABLE 2 Valores medios de límite elástico (\sigma_{0}) y carga máxima (\sigma_{max}) registrados en el ensayo de compresión Mean values of elastic limit (\ sigma {0}) and maximum load (\ sigma {max}) registered in the compression test

3 3

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 

Comparando los valores del módulo de Young y de la tensión correspondiente al límite elástico, obtenidos para el polímero reforzado con magnesio con los correspondientes al hueso trabecular, se puede comprobar como el refuerzo con magnesio permite obtener materiales compuestos polímero/metal con propiedades mecánicas semejantes a las del hueso humano, permitiendo de este modo una mejor transferencia de carga entre este material artificial y el tejido óseo. Comparing the values ​​of Young's modulus and corresponding stress at yield, obtained for reinforced polymer magnesium corresponding to trabecular bone, can be seen as reinforcing magnesium allows obtaining composite polymer / metal with similar mechanical properties the human bone, thus allowing better transfer of load between the artificial material and bone tissue.

  \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
Ensayos de biocompatiblidad Biocompatibility tests

La biocompatibilidad in vitro del polímero reforzado con magnesio se ha ensayado empleando células madre mesenquimales humanas procedentes de médula ósea. The in vitro biocompatibility reinforced polymer magnesium was tested using human mesenchymal stem cells from bone marrow. Las células se cultivaron hasta 15 días sobre las muestras de PLA/Mg, incubadas previamente en medio de cultivo durante al menos 1 h. Cells were cultured up to 15 days on samples of PLA / Mg preincubated in culture medium for at least 1 h. Al cabo de estos tiempos de incubación se cuantificó la actividad metabólica, como parámetro asociado a la viabilidad celular, empleando el reactivo comercial AlamarBlue^{TM}. After these incubation times metabolic activity quantified as parameter associated with cell viability, using the commercial reagent AlamarBlue ^ {TM}. La Figura 4 muestra que la viabilidad celular incrementa con el tiempo de cultivo sobre los materiales compuestos polímero/metal. Figure 4 shows cell viability increased with culture time on the composite polymer / metal.

Claims (19)

  1.   \global\parskip0.890000\baselineskip \ Global \ parskip0.890000 \ ester 
    1. Material que comprende la mezcla de: 1. Material comprising mixing:
    a. to.
    una matriz polimérica que comprende un polímero biodegradable, y a polymer matrix comprising a biodegradable polymer, and
    b. b.
    partículas de magnesio. magnesium particles.
      \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
  2. 2. Material según la reivindicación 1, donde el polímero biodegradable se selecciona de entre policaprolactona, polifumaratos, ácido poliláctico, ácido poliglicólico y cualquiera de sus combinaciones. 2. Material according to claim 1, wherein the biodegradable polymer is selected from polycaprolactone, polyfumarates, polylactic acid, polyglycolic acid and any combination thereof.
  3. 3. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde el polímero biodegradable es un copolímero formado por al menos ácido poliláctico. 3. Material according to any of claims 1 or 2 wherein the biodegradable polymer is a copolymer comprising at least polylactic acid.
  4. 4. Material según la reivindicación 3, donde la relación en peso de ácido poliláctico a copolímero es de entre 100:0 a 60:40. 4. Material according to claim 3, wherein the weight ratio of polylactic acid copolymer is from 100: 0 to 60:40.
  5. 5. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde las partículas de magnesio tienen un tamaño de entre 50 y 250 \mum. 5. Material according to any of claims 1 to 4 wherein the magnesium particles have a size of between 50 and 250 \ mum.
  6. 6. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde las partículas de magnesio tienen un tamaño inferior a 50 \mum. 6. Material according to any of claims 1 to 4 wherein the magnesium particles are less than 50 \ mum size.
  7. 7. Material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el porcentaje en volumen de las partículas de magnesio al respecto del material total es menor o igual al 70%. 7. Material according to any of claims 1 to 6 wherein the volume percentage of particles of magnesium to total material is less than or equal to 70%.
  8. 8. Procedimiento de obtención del material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas: 8. Method of producing the material according to any of claims 1 to 7, comprising the steps:
    a. to.
    mezclado del polímero formador de la matriz y de las partículas de magnesio con un disolvente orgánico. mixing the polymer forming the matrix and the magnesium particles with an organic solvent.
    b. b.
    evaporación del disolvente orgánico del producto obtenido en la etapa (a), y evaporating the organic solvent of the product obtained in step (a), and
    c. c.
    procesado del producto obtenido en la etapa (b). processing the product obtained in step (b).
      \vskip1.000000\baselineskip \ Vskip1.000000 \ ester 
  9. 9. Procedimiento según la reivindicación 8, donde el mezclado de la etapa (a) se realiza por una técnica que se selecciona de entre: gel casting , disolución y colada con liberación de partículas, laminación de membranas, separación de fases, liofilización o unión de fibras. 9. Method according to claim 8, wherein the mixing step (a) is performed by a technique selected from: gel casting, solvent casting with particle release, rolling membranes, phase separation, lyophilisation or binding fiber.
  10. 10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, donde el disolvente empleado en la etapa (a) es cloroformo. 10. Process according to any of claims 8 or 9 wherein the solvent used in step (a) is chloroform.
  11. 11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, donde la evaporación del disolvente en la etapa (b) se realiza por agitación orbital. 11. Process according to any of claims 8 to 10 wherein the evaporation of the solvent in step (b) is performed by orbital shaking.
  12. 12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, el procesado de la etapa (c) es un procesado termomecánico de compactación y moldeado. 12. Process according to any of claims 8 to 11, the processing of step (c) is a thermomechanical processing and compaction molding.
  13. 13. Procedimiento según la reivindicación 12, donde el procesado termomecánico de la etapa (c) se realiza a un intervalo de temperaturas de entre 100ºC y 200ºC. 13. Process according to claim 12, wherein the thermomechanical processing step (c) is performed at a temperature range of between 100C and 200C.
  14. 14. Procedimiento según la reivindicación 13, donde el procesado termomecánico de la etapa (c) se realiza a un intervalo de temperaturas de entre 130ºC y 170ºC. 14. Method according to claim 13, wherein the thermomechanical processing step (c) is performed at a temperature range of between 130 and 170C.
  15. 15. Uso del material según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un implante o dispositivo biomédico. 15. Use of the material according to any of claims 1 to 7 for the manufacture of an implant or biomedical device.
  16. 16. Uso del material según la reivindicación 15, donde el implante es para la reparación del tejido óseo como material de osteosíntesis. 16. Use of the material according to claim 15, wherein the implant is for the repair of bone tissue as osteosynthesis material.
  17. 17. Uso del material según la reivindicación 16, donde las partículas de magnesio tienen un tamaño inferior a 17. Use of the material according to claim 16 wherein the magnesium particles have a size below
    50 \mum. 50 \ mum.
  18. 18. Uso del material según la reivindicación 15, donde el implante es para la regeneración de tejido óseo en ingeniería tisular ósea. 18. Use of the material according to claim 15, wherein the implant is for the regeneration of bone tissue in bone tissue engineering.
  19. 19. Uso del material según la reivindicación 18, donde las partículas de magnesio tienen un tamaño de entre 50 y 250 \mum. 19. Use of the material according to claim 18 wherein the magnesium particles have a size of between 50 and 250 \ mum.
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