ES2369640T3 - Compositions and methods for coating medical implants. - Google Patents

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ES2369640T3 ES09157030T ES09157030T ES2369640T3 ES 2369640 T3 ES2369640 T3 ES 2369640T3 ES 09157030 T ES09157030 T ES 09157030T ES 09157030 T ES09157030 T ES 09157030T ES 2369640 T3 ES2369640 T3 ES 2369640T3
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David M. Gravett
William L. Hunter
T Richard Liggins
Troy A. E. Loss
Philip M. Toleikis
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Abstract

Un implante médico que libera una fluoropirimidina en una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con el implante médico, en el que la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo o floxuridina, comprendiendo el implante de 0,1 µg a 1 mg de fluoropirimidina por mm 2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina y en el que el implante médico es un tubo, un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico, un dispositivo cardiovascular seleccionado de un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valv A medical implant which releases a fluoropyrimidine in an amount effective to reduce or inhibit bacterial or fungal infection associated with the medical implant, wherein the fluoropyrimidine is 5-fluorouracil or floxuridine, implant comprising 0.1 .mu.g to 1 mg of fluoropyrimidine per mm 2 of surface area of ​​the portion of the medical implant to which it is applied or incorporated fluoropyrimidine and wherein the medical implant is a tube, a central venous catheter peripherally inserted, a central venous catheter, a catheter vascular infusion catheter hemodialysis catheter, peritoneal dialysis, chronic permanent gastrointestinal catheter, chronic permanent genitourinary catheter, urinary catheter, a neurological or neurosurgical device, a cardiovascular device selected from a venous port, a chronic infusion , a cardiac pacemaker, an implantable cardioverter defibrillator, one valv prosthesis ular cardíaca y un cable para un marcapasos cardíaco, una bomba, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica, una sutura o un manguito de catéter. ular heart and a cable for a cardiac pacemaker, a pump, urological implant, ocular implant, an implant ear, nose or throat, a gastrointestinal device, genitourinary device, ophthalmological implant, an implant for plastic surgery, a suture a sleeve or catheter.

Description

Composiciones y métodos para revestir implantes médicos Compositions and methods for coating medical implants

Antecedentes de la invención BACKGROUND OF THE INVENTION

Campo de la invención Field of the Invention

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas, métodos y dispositivos y, de forma más específica, a composiciones y métodos que reducen la posibilidad de una infección asociada con un implante médico. The present invention relates generally to pharmaceutical compositions, methods and devices and, more specifically, to compositions and methods which reduce the likelihood of a disease associated with a medical implant infection.

Descripción de la técnica relacionada Description of Related Art

Las infecciones asociadas con implantes médicos representan un importante problema de salud pública. The infections associated with medical implants represent a major public health problem. Por ejemplo, el 5% de los pacientes admitidos en una unidad de cuidados intensivos desarrolla una infección intrahospitalaria. For example, 5% of patients admitted to an intensive care unit nosocomial infection develops. Las infecciones intrahospitalarias (infecciones nosocomiales) son la undécima causa de muerte en los Estados Unidos y suponen un coste anual de más de 2 000 millones de dólares. Nosocomial infections (nosocomial infections) are the eleventh leading cause of death in the United States and represent an annual cost of more than 2 000 million. Las infecciones intrahospitalarias causan directamente 19 000 muertes al año en los Estados Unidos y contribuyen a otras 58 000 más. Nosocomial infections directly cause 19,000 deaths annually in the United States and contribute to 58 other 000 more.

Las cuatro causas más comunes de infecciones intrahospitalarias son: infección del tracto urinario (28%); The four most common causes of hospital-acquired infections are urinary tract infection (28%); infección del sitio quirúrgico (19%); surgical site infection (19%); infección del tracto respiratorio (17%); respiratory tract infection (17%); e infección del torrente sanguíneo (16% e incrementándose). and bloodstream infection (16% and increasing). Un porcentaje significativo de estas infecciones está relacionado con la colonización bacteriana de implantes médicos implantados tales como sondas de Foley (infecciones del tracto urinario); A significant percentage of these infections are related to bacterial colonization of implanted medical implants such as Foley catheters (urinary tract infections); drenajes quirúrgicos, mallas, suturas, articulaciones artificiales, injertos vasculares (infecciones en heridas); surgical drains, meshes, sutures, artificial joints, vascular grafts (wound infections); tubos endotraqueales y de traqueotomía (infecciones del tracto respiratorio); endotracheal and tracheostomy tubes of (respiratory tract infection); y catéteres de infusión vascular (infecciones del torrente sanguíneo). and vascular infusion catheters (bloodstream infections). Aunque cualquier agente infeccioso puede infectar un implante médico, los estafilococos (S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes), enterococos (E. coli), bacilos aeróbicos Gram Negativos y Pseudomonas aeruginosa son las causas comunes. Although any infectious agent can infect a medical implant, Staphylococci (S. aureus, S. epidermidis, S. pyogenes), Enterococci (E. coli), Gram Negative Aerobic Bacilli, and Pseudomonas aeruginosa are common causes. Una vez que un implanté médico ha sido colonizado por bacterias, éste debe reemplazarse con frecuencia, dando lugar a una mayor morbilidad para el paciente a un mayor coste para el sistema de salud. Once a medical implant has been colonized by bacteria, it must be replaced frequently, resulting in increased morbidity for the patient at a higher cost to the health system. Con frecuencia, el dispositivo infectado sirve como fuente para una infección diseminada que puede conducir a una morbilidad significativa o incluso a la muerte. Often the infected device serves as a source for a disseminated infection that can lead to significant morbidity or even death.

En un intento por combatir este importante problema clínico, se han revestido los dispositivos con fármacos antimicrobianos. In an attempt to combat this important clinical problem, devices have been coated with antimicrobial drugs. Ejemplos representativos incluyen patente de Estados Unidos nº 5.520.664 (“Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment”), patente de Estados Unidos nº 5.709.672 (“Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/Antifungal Properties”), patente de Estados Unidos nº 6.361.526 (“Antimicrobial Tympanostomy Tubes”), patente de Estados Unidos nº 6.261.271 (“Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation”), patente de Estados Unidos nº 5.902.283 (“Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants”) patente de Estados Unidos nº 5.624.704 (“Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an anti-microbial agent”) y patente de Estados Unidos nº 5.709.672 (“Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial/ Antifungal Properties”). Representative examples include U.S. Patent No. 5,520,664 ( "Catheter Having a Long-Lasting Antimicrobial Surface Treatment"), U.S. Patent No. 5,709,672 ( "Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial / Antifungal Properties"), U.S. patent No. 6,361,526 ( "Antimicrobial tympanostomy Tubes"), U.S. patent No. 6,261,271 ( "Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for Their preparation"), U.S. patent No. 5,902,283 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants") U.S. patent No. 5,624,704 ( "Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with an anti-microbial agent") and U.S. patent No. 5,709,672 ( "Silastic and Polymer-Based Catheters with Improved Antimicrobial / Antifungal Properties").

Una dificultad con estos dispositivos, sin embargo, es que pueden llegar a ser colonizados por bacterias resistentes al revestimiento de antibiótico. One difficulty with these devices, however, is that they can become colonized by bacteria resistant to the antibiotic coating. Esto puede dar lugar al menos a dos problemas clínicos diferenciados. This can result in at least two distinct clinical problems. En primer lugar, el dispositivo sirve como fuente de infección en el cuerpo con el desarrollo resultante de una infección local o diseminada. First, the device serves as a source of infection in the body with the resulting development of a local or disseminated infection. En segundo lugar, si se desarrolla una infección, ésta no puede ser tratada con el antibiótico o antibióticos usados en el revestimiento del dispositivo. Secondly, if an infection develops, it can not be treated with the antibiotic or antibiotics used in the coating device. El desarrollo de cepas de microbios resistentes a antibióticos sigue siendo un problema de salud significativo, no solo para el paciente infectado, sino también para el centro de salud en el que se desarrolla. The development of resistant strains of microbes to antibiotics remains a significant health problem, not only for the infected patient, but also to the health center in which it develops.

Así, existe una necesidad en la técnica de implantes médicos que tengan una posibilidad reducida de una infección asociada. Thus there is a need in the art for medical implants which have a reduced likelihood of an associated infection. La presente invención divulga dichos dispositivos (así como composiciones y métodos para preparar dichos dispositivos) que reducen la posibilidad de infecciones en implantes médicos y además, proporcionan otras ventajas relacionadas. The present invention discloses such devices (as well as compositions and methods for making such devices) which reduce the likelihood of infections in medical implants, and further provide other related advantages.

Breve descripción del dibujo BRIEF DESCRIPTION OF DRAWING

La Figura 1 muestra el efecto de ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5-fluorouracilo desde una muestra de poliuretano. Figure 1 shows the effect of palmitic acid on the release profile of 5-fluorouracil from a polyurethane sample.

Breve sumario de la invención BRIEF SUMMARY OF THE INVENTION

Expuesto de forma breve, la presente invención, tal como se define por las reivindicaciones, proporciona composiciones y métodos para prevenir, reducir o inhibir la posibilidad de infecciones asociadas con implantes médicos. Stated briefly, the present invention as defined by the claims provides compositions and methods for preventing, reducing or inhibiting the possibility of infections associated with medical implants. De forma más específica, en un aspecto de la invención se proporcionan implantes o dispositivos médicos que liberan un agente quimioterápico, donde el agente quimioterápico reduce, inhibe o previene el crecimiento o transmisión de organismos extraños (por ejemplo, bacterias, hongos o virus) que se encuentren sobre, o estén asociados con el dispositivo médico o implante. More specifically, in one aspect of the invention medical implants or devices which release a chemotherapeutic agent, wherein the chemotherapeutic agent reduces, inhibits or prevents the growth or transmission of foreign organisms (e.g., bacteria, fungi or viruses) are provided that they are on, or associated with the medical device or implant. Por ejemplo, en un aspecto de la invención se proporcionan implantes o dispositivos médicos que liberan una fluoropirimidina. For example, in one aspect of the invention medical implants or devices which release a fluoropyrimidine provided. En diversas realizaciones, el implante está revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende fluoropirimidina. In various embodiments, the implant is coated in whole or in part with a composition comprising fluoropyrimidine.

Otros aspectos de la presente invención proporcionan métodos para preparar implantes médicos que comprenden adaptar un implante médico (por ejemplo, revestir el implante) con una fluoropirimidina. Other aspects of the present invention provide methods for preparing medical implants comprising adapting a medical implant (e.g., coating the implant) with a fluoropyrimidine. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico deseado se reviste sobre y/o se libera desde el implante médico en una dosis y/o concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica del agente cuando se usa en el tratamiento de cáncer. In certain embodiments, the desired therapeutic agent is coated on and / or released from the medical implant at a dosage and / or concentration which is less than the dose and / or typical concentration of the agent when used in the treatment of cancer.

Se puede generar una amplia diversidad de implantes médicos usando los métodos proporcionados en el presente documento incluyendo, por ejemplo, catéteres (por ejemplo, catéteres vasculares y de diálisis), válvulas cardíacas, marcapasos cardíacos, desfibriladores cardioversores implantables, implantes de oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o de traqueotomía, derivaciones del SNC, implantes ortopédicos e implantes oculares. Can generate a wide variety of medical implants using the methods provided herein including, for example, catheters (e.g., vascular catheters and dialysis), heart valves, cardiac pacemakers, implantable cardioverter defibrillators, ear implants, nose or throat, urological implants, endotracheal or tracheostomy tubes, CNS shunts, orthopedic implants and ocular implants. En ciertas realizaciones, el catéter (por ejemplo, catéteres vasculares y de diálisis), válvulas cardíacas, marcapasos cardíacos, desfibriladores cardioversores implantables, injertos (por ejemplo, injertos vasculares), implantes de oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o de traqueotomía, derivaciones del SNC, implantes ortopédicos e implantes oculares liberan una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU) en una dosis y/o una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In certain embodiments, the catheter (eg, vascular catheters and dialysis), heart valves, cardiac pacemakers, implantable cardioverter defibrillators, grafts (e.g., vascular grafts), ear implants, nose or throat, urological implants, endotracheal tubes or tracheotomy, CNS shunts, orthopedic implants and ocular implants release a fluoropyrimidine (e.g., 5-FU) in a dose and / or concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer .

En otros aspectos de la invención, se proporciona un catéter que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, a catheter which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el catéter comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el catéter. In other embodiments, the catheter further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the catheter. En ciertas realizaciones, el catéter tiene un polímero que es poliuretano o poli(lactida-co-glicolida) (PLG). In certain embodiments, the catheter has a polymer that is polyurethane or poly (lactide-co-glycolide) (PLG). En realizaciones relacionadas, el catéter es un catéter vascular o un catéter de diálisis. In related embodiments, the catheter is a vascular catheter or a dialysis catheter. Todavía en otras realizaciones, el catéter libera un agente que está presente en el catéter en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In still other embodiments, the catheter releases an agent that is present on the catheter at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona una válvula cardíaca que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, a heart valve which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la válvula cardíaca libera una fluoropirimidina y en otra realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the heart valve releases a fluoropyrimidine and in another embodiment the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, la válvula cardíaca comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre la válvula cardíaca. In other embodiments, the heart valve further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the heart valve. En ciertas realizaciones, la válvula cardíaca tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the heart valve has a polymer that is polyurethane or PLG. La válvula cardíaca es una prótesis valvular. The heart valve is a prosthetic valve. En realizaciones relacionadas, la válvula cardíaca libera un agente que está presente en la válvula cardíaca en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In related embodiments, the heart valve releases an agent that is present on the heart valve at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un marcapasos que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, a pacemaker which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el marcapasos comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el marcapasos. In other embodiments, the pacemaker further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the pacemaker. En ciertas realizaciones, el marcapasos tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the pacemaker has a polymer that is polyurethane or PLG. En otras realizaciones, el marcapasos libera un agente que está presente en el marcapasos en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the pacemaker releases an agent that is present in the pacemaker at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un desfibrilador cardioversor implantable que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, an implantable cardioverter-defibrillator which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el desfibrilador cardioversor implantable comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el desfibrilador cardioversor implantable. In other embodiments, the implantable cardioverter-defibrillator further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the implantable cardioverter defibrillator. En ciertas realizaciones, el desfibrilador cardioversor implantable tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the implantable cardioverter-defibrillator has a polymer that is polyurethane or PLG. En otras realizaciones, el desfibrilador cardioversor implantable libera un agente que está presente en el desfibrilador cardioversor implantable en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the implantable cardioverter-defibrillator releases an agent that is present on the implantable cardioverter-defibrillator at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un implante de oído, nariz o garganta que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, an implant ear, nose or throat which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el implante de oído, nariz o garganta comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el implante de oído, nariz o garganta. In other embodiments, the implant ear, nose or throat further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the ear implant, nose or throat. En ciertas realizaciones, el implante de oído, nariz o garganta tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the implant ear, nose or throat has a polymer that is polyurethane or PLG. En otras realizaciones, el implante de oído, nariz o garganta libera un agente que está presente en el implante de oído, nariz o garganta en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the implant ear, nose or throat releases an agent that is present in the implant ear, nose or throat in a concentration that is lower than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un implante urológico que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, a urological implant which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el implante urológico comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el implante urológico. In other embodiments, the urological implant further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the urological implant. En ciertas realizaciones, el implante urológico tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the urological implant has a polymer that is polyurethane or PLG. En realizaciones relacionadas, el implante urológico es una sonda vesical, una endoprótesis ureteral, endoprótesis uretral, prótesis de esfínter vesical o prótesis de pene. In related embodiments, the urological implant is a urinary catheter, a ureteral stent, urethral stent, bladder sphincter prosthesis or penile prosthesis. En otras realizaciones, el implante urológico libera un agente que está presente en el implante urológico en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the urological implant releases an agent that is present on the urological implant at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un tubo endotraqueal o de traqueotomía que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, an endotracheal or tracheostomy tube which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el tubo endotraqueal o de traqueotomía comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el tubo endotraqueal o de traqueotomía. In other embodiments, the endotracheal or tracheostomy tube further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the endotracheal or tracheostomy tube. En ciertas realizaciones, el tubo endotraqueal o de traqueotomía tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the endotracheal or tracheostomy tube has a polymer that is polyurethane or PLG. En otras realizaciones, el tubo endotraqueal o de traqueotomía libera un agente que está presente en el tubo endotraqueal o de traqueotomía en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the endotracheal or tracheostomy tube releases an agent that is present on the endotracheal or tracheostomy tube at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la invención, se proporciona un implante ocular que libera un agente seleccionado del grupo que consiste en una fluoropirimidina. In other aspects of the invention, an ocular implant which releases an agent selected from the group consisting of a fluoropyrimidine. En una realización, la fluoropirimidina es 5-FU. In one embodiment, the fluoropyrimidine is 5-FU. En otras realizaciones, el implante ocular comprende además un polímero en el que el agente se libera desde un polímero sobre el implante ocular. In other embodiments, the ocular implant further comprises a polymer wherein the agent is released from a polymer on the ocular implant. En ciertas realizaciones, el implante ocular tiene un polímero que es poliuretano o PLG. In certain embodiments, the ocular implant has a polymer that is polyurethane or PLG. En realizaciones relacionadas, el implante ocular es una lente intraocular o una lente de contacto. In related embodiments, the ocular implant is an intraocular lens or a contact lens. En otras realizaciones el implante ocular libera un agente que está presente en el implante ocular en una concentración que es menor que la dosis y/o concentración típica que se usa para el tratamiento de cáncer. In other embodiments, the ocular implant releases an agent that is present on the ocular implant at a concentration which is less than the dose and / or concentration that is used for treating cancer.

En otros aspectos de la divulgación, se proporcionan composiciones que comprenden un polímero y una fluoropirimidina, en las que dicha fluoropirimidina está presente en dicha composición en una concentración menor que cualquiera de 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M o 10-7 M. In other aspects of the disclosure, compositions comprising a polymer and a fluoropyrimidine wherein said fluoropyrimidine in is present in said composition in a concentration less than either 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M or provided 10-7 M.

También se proporcionan métodos para reducir o inhibir una infección asociada con un implante médico, que comprenden la etapa de introducir en un paciente un implante médico que se ha revestido con una fluoropirimidina. methods for reducing or inhibiting a disease associated with a medical implant, comprising the step of introducing into a patient one which has been coated with a fluoropyrimidine medical implant infection are also provided.

En diversas realizaciones de lo anterior, la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo. In various embodiments of the above, the fluoropyrimidine is 5-fluorouracil. En diversas realizaciones, la composición comprende además un polímero. In various embodiments, the composition further comprises a polymer.

Estos y otros aspectos de la presente invención serán evidentes una vez hecha referencia a la siguiente descripción detallada y al dibujo adjunto. These and other aspects of the present invention will become apparent once made reference to the following detailed description and the accompanying drawing. Además, se exponen en el presente documento diversas referencias que describen con más detalle ciertos procedimientos o composiciones (por ejemplo, compuestos o agentes y métodos para preparar tales compuestos o agentes, etc.). In addition, listed herein various references described in more detail certain procedures or compositions (e.g., compounds or agents and methods for preparing such compounds or agents, etc.).

Descripción detallada de la invención Detailed description of the invention

Antes de exponer la invención, puede ser de ayuda para el entendimiento de la misma exponer definiciones de ciertos términos que se usarán en el presente documento en lo sucesivo. Before setting forth the invention, it may be helpful to an understanding thereof to set forth definitions of certain terms to be used herein hereinafter.

“Implante médico” se refiere a dispositivos u objetos que se implantan o insertan en el cuerpo. "Medical implant" refers to devices or objects that are implanted or inserted into the body. Ejemplos representativos incluyen catéteres vasculares, prótesis valvulares, marcapasos, desfibriladores cardioversores implantables, injertos vasculares, implantes de oído, nariz o garganta, implantes urológicos, tubos endotraqueales o de traqueotomía, catéteres de diálisis, derivaciones del SNC, implantes ortopédicos e implantes oculares. Representative examples include vascular catheters, prosthetic heart valves, pacemakers, ICDs, vascular grafts, ear implants, nose or throat, urological implants, endotracheal or tracheostomy tubes, dialysis catheters, CNS shunts, orthopedic implants and ocular implants.

Tal como se usa en el presente documento, el término “aproximadamente” o “consiste esencialmente en” se refiere a ±15% de cualquier estructura, válvula o intervalo indicado. As used herein, the term "about" or "consists essentially of" refers to ± 15% of any structure, valve or interval. Se sobreentiende que cualquier intervalo numérico indicado en el presente documento incluye cualquier valor entero dentro del intervalo y, cuando sea de aplicación (por ejemplo concentraciones), sus fracciones, tales como una décima parte y una centésima parte de un valor entero (a no ser que se indique de otro modo). It is understood that any numerical range recited herein includes any integer value within the range and, where applicable (eg concentrations), fractions thereof, such as one tenth and one hundredth of an integer (unless which otherwise indicated).

De forma breve, como se ha indicado antes, la presente invención divulga implantes médicos (así como composiciones y métodos para fabricar implantes médicos) que reducen la posibilidad de infecciones en implantes médicos. Briefly, as noted above, the present invention discloses medical (as well as compositions and methods for making medical implants) which reduce the likelihood of infections in medical implants implants. De forma más específica, como se ha indicado antes, una infección es una complicación común en la implantación de cuerpos extraños tales como dispositivos médicos. More specifically, as noted above, infection is a common complication in the implementation of foreign bodies such as medical devices. Los materiales extraños proporcionan un sitio ideal para que se adhieran y colonicen microorganismos. Foreign materials provide an ideal environment for microorganisms adhere and colonize site. También se plantea la hipótesis de que se produzca una disminución de las defensas del huésped a la infección en el microentorno que rodea al material extraño. the hypothesis that a decrease in host defenses to infection in the microenvironment surrounding the foreign material also arises occur. Estos factores hacen que los implantes médicos sean particularmente susceptibles de infección y hagan la erradicación de dicha infección difícil, si no imposible en muchos de los casos. These factors make medical implants particularly susceptible infection and make the eradication of the infection difficult if not impossible in many cases.

El implante médico falla como resultado de la infección, sin o con la necesidad de volver a colocar el implante, dando lugar a una significativa morbilidad, mortalidad y coste para el sistema de salud. The medical implant failure as a result of infection, with or without the need to reposition the implant, resulting in significant morbidity, mortality and cost to the health system. Puesto que existe una amplia gama de agentes infecciosos capaces de causar infecciones en implantes médicos, existe una significativa necesidad no satisfecha de tratamientos capaces de inhibir el crecimiento de un amplio espectro de bacterias y hongos en dispositivos implantables. Since there is a wide range of infectious agents capable of causing medical implant infections, there is a significant unmet treatments capable of inhibiting the growth of a broad spectrum of bacteria and fungi on implantable devices need. La presente invención satisface esta necesidad proporcionando fármacos que pueden liberarse desde un dispositivo implantable y que tienen una potente actividad antimicrobiana en dosis extremadamente bajas. The present invention satisfies this need by providing drugs that can be released from an implantable device and have potent antimicrobial activity at extremely low doses. Además, estos agentes tienen la ventaja añadida de que desarrollarán resistencia al agente quimioterápico, el fármaco utilizado en el revestimiento no será el que se use para controlar la posterior infección (es decir, si se desarrolla resistencia será a un agente que no se usa como antibiótico). Moreover, these agents have the added advantage that develop resistance to the chemotherapeutic agent, the drug utilized in the coating will not be one that is used to control the subsequent infection (i.e., if resistance develops will be to an agent that is not used as antibiotic).

A continuación se describen con más detalle (I) Agentes; They are described below in more detail (I) Agents; (II) Composiciones y formulaciones; (II) Compositions and Formulations; (III) Dispositivos y (IV) Aplicaciones clínicas. (III) Devices, and (IV) Clinical Applications.

I. AGENTES I. AGENTS

De forma breve, los agentes (también denominados en el presente documento “agentes terapéuticos” o “fármacos”) Briefly, agents (also referred to herein as "therapeutic agents" or "drugs")

5 se pueden utilizar dentro del contexto de la presente invención, bien solos o con un vehículo (por ejemplo, un polímero; véase la sección II más adelante). 5 can be used within the context of the present invention, either alone or with a carrier (e.g., a polymer; see section II below). A continuación se describen con más detalle las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU). They are described below in more detail fluoropyrimidines (e.g., 5-FU).

De acuerdo con la patente de Estados Unidos nº 5.843.903, R1 puede ser un péptido conjugado. According to US Patent No. 5,843,903, a conjugate can be R1 peptide. De acuerdo con la patente de Estados Unidos nº 4.296.105, R5 puede ser un grupo alquilo unido por éter. According to US Patent No. 4,296,105, R5 may be an alkyl group attached by ether. De acuerdo con la patente de According to patent

10 Estados Unidos nº 4.215.062, R5 puede ser OH o un grupo alquilo unido por éter. No. 4215062 10 US, R5 may be OH or an alkyl ether linked.

R1 también puede estar unido a un anillo antraciclina por un grupo distinto de C(O), tal como un grupo alquilo o alquilo ramificado que tenga un resto de unión C(O) en su extremo, tal como -CH2CH(CH2-X)C(O)-R1, en el que X es H o un grupo alquilo (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº 4.215.062). R1 may also be bound to an anthracycline ring by a group other than C (O), as an alkyl or branched alkyl having a binding moiety C (O) at its end, such as -CH2CH (CH2-X) C (O) -R 1, wherein X is H or an alkyl group (see for example, U.S. patent No. 4,215,062). R2 puede ser, de forma alternativa, un grupo unido por el grupo funcional =N-NHC(O)-Y, en el que Y es un grupo tal como un anillo fenilo o R2 may be, alternatively, a group attached by N-NHC (O) -Y functional group, wherein Y is a group such as a phenyl ring or

15 fenilo sustituido. 15 substituted phenyl. De forma alternativa, R3 puede tener la siguiente estructura: Alternatively, R3 may have the following structure:

en la que R9 es OH bien dentro o fuera del plano del anillo, o es un segundo resto azúcar tal como R3. in which R9 is OH either in or outside the plane of the ring, or is a second sugar moiety such as R3. R10 puede ser H o formar una amina secundaria con un grupo tal como un grupo aromático, heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 5 ó 6 miembros que tenga al menos un nitrógeno de anillo (véase la patente de Estados Unidos nº 20 5.843.903). R10 can be H or form a secondary amine with a group such as a partially saturated 5- or aromatic group, or 6-membered saturated heterocyclic having at least one ring nitrogen (see U.S. Patent No. 5,843,903 20). De forma alternativa, R10 puede obtenerse de un aminoácido, que tenga la estructura C(O)CH(NHR11)(R12), en el que R11 es H, o forma un alquileno de C3-4 miembros con R12. Alternatively, R10 can be obtained from an amino acid, having the structure C (O) CH (NHR11) (R12), wherein R11 is H, or an alkylene of C3-4 members with R12. R12 puede ser H, alquilo, aminoalquilo, amino, hidroxi, mercapto, fenilo o bencilo o metiltio (véase la patente de Estados Unidos nº 4.296.105). R12 can be H, alkyl, aminoalkyl, amino, hydroxy, mercapto, phenyl or benzyl or methylthio (see U.S. Patent No. 4,296,105).

Antraciclinas ejemplo son doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicinaa, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina y carrubicina. Example anthracyclines are doxorubicin, daunorubicin, idarrubicinaa, epirubicin, pirarubicin, zorubicin and carrubicina. Compuestos adecuados tienen las siguientes estructuras: Suitable compounds have the following structures:

R1R2 R3 R1R2 R3

Doxorrubicina: OCH3 C(O)CH2OH OH fuera del plano del anillo Epirrubicina: (4' epímero de doxorrubicina) OCH3 C(O)CH2OH OH en el plano del anillo Daunorrubicina: OCH3 C(O)CH3 OH fuera del plano del anillo Idarrubicinaa: HC(O)CH3 OH fuera del plano del anillo Pirarrubicina: OCH3 C(O)CH2OH Doxorubicin: OCH3 C (O) CH2OH OH out of ring plane Epirubicin: (4 'epimer of doxorubicin) OCH 3 C (O) CH2OH OH in ring plane Daunorubicin: OCH3 C (O) CH3 OH out of ring plane Idarrubicinaa : HC (O) CH3 OH out of ring plane pirarubicin: OCH3 C (O) CH2OH

Zorrubicina: OCH3 C(CH3)(=N)NHC(O)C6H5 OH Carrubicina: OH C(O)CH3 OH fuera del plano del anillo Zorubicin: OCH3 C (CH3) (= N) NHC (O) C6H5 OH Carrubicina: OH C (O) CH3 OH out of ring plane

Otras antraciclinas adecuadas son antramicina, mitoxantrona, menogaril, nogalamicina, aclacinomicina A, olivomicina A, cromomicina A3 y plicamicina que tienen las estructuras: Other suitable anthracyclines are anthramycin, mitoxantrone, menogaril, nogalamycin, aclacinomycin A, olivomycin A, chromomycin A3 and mithramycin having the structures:

R1 R1
R2 R3 R2 R3

Menogaril menogaril
H OCH3 H H OCH3 H

Nogalamicina nogalamycin
O-azúcar H COOCH3 O-sugar H COOCH 3

azúcar sugar

Mitoxantrona mitoxantrone

R1 R2 R3 R4 Olivomicina A COCH(CH3)2 CH3 COCH3 H R1 R2 R3 R4 olivomycin A COCH (CH3) 2 CH3 COCH3 H

Cromomicina A chromomycin A
COCH3 CH3 COCH3 CH3 COCH3 CH3 CH3 COCH3

Plicamicina mithramycin
HHH CH3 HHH CH3

5 5

Otras antraciclinas representativas incluyen FCE 23762 derivado de doxorrubicina (Quaglia et al., J. Liq. Chromatogr. 17(18):3911-3923, 1994), anamicina (Zou et al., J. Pharm. Sci. 82(11):1151-1154, 1993), ruboxil (Rapoport et al., J. Controlled Release 58(2):153-162, 1999), análogo de doxorrubicina antraciclina disacárido (Pratesi et al., Clin. Cancer Res. 4(11):2833-2839, 1998), N-(trifluoroacetil)doxorrubicina y 4'-O-acetil-N10 (trifluoroacetil)doxorrubicina (Berube & Lepage, Synth. Commun. 28(6):1109-1116, 1998), 2-pirrolino doxorrubicina (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 95(4):1794-1799, 1998), análogos de doxorrubicina disacáridos (Arcamone et al., J. Nat'l Cancer Inst. 89(16):1217-1223, 1997), 4-desmetoxi-7-O-[2,6-didesoxi-4-O-(2,3,6-tridesoxi-3-amino-a-Llixo-hexopiranosyl)-aL-lixo-hexopiranosil] adriamicinona análogo de doxorrubicina disacárido (Monteagudo et al., Carbohydr. Res. 300(1):11-16, 1997), 2-pirrolino-doxorrubicina (Nagy et al., Proc. Nat'l Acad. Sci Other representative anthracyclines include FCE 23762 doxorubicin derivative (Quaglia et al, J. Chromatogr Liq 17 (18):... 3911-3923, 1994), annamycin (Zou et al, J. Pharm Sci 82 (11)... : 1151-1154, 1993), ruboxyl (Rapoport et al, J. Controlled Release 58 (2.)... 153-162, 1999), disaccharide doxorubicin analogue anthracycline (Pratesi et al, Clin Cancer res 4 (11 ): 2833-2839, 1998), N- (trifluoroacetyl) doxorubicin and 4'-O-acetyl-N10 (trifluoroacetyl) doxorubicin (Berube & amp; Lepage, Synth Commun 28 (6):.. 1109-1116, 1998), doxorubicin 2-pyrroline (Nagy et al, Proc Nat'l Acad Sci USA 95 (4):.... 1794-1799, 1998), disaccharide doxorubicin analogues (Arcamone et al, J. Nat'l Cancer Inst.. 89 (16): 1217-1223, 1997), 4-demethoxy-7-O- [2,6-dideoxy-4-O- (2,3,6-trideoxy-3-amino-a-Llixo-hexopiranosyl) -Al-lyxo-hexopyranosyl] disaccharide doxorubicin analogue adriamycinone of (Monteagudo et al, Carbohydr res 300 (1):... 11-16, 1997), 2-pyrrolino-doxorubicin (Nagy et al, Proc Nat'l.. Acad Sci. . USA 94(2):652 . USA 94 (2): 652

656, 1997), análogos de morfolinil doxorrubicina (Duran et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 38(3):210-216, 1996), derivados de enaminomalonil-�-alanina doxorrubicina (Seitz et al., Tetrahedron Lett. 36(9):1413-16, 1995), derivados de cefalosporina doxorrubicina (Vrudhula et al., J. Med. Chem. 38(8):1380-5, 1995), hidroxirrubicina (Solary et al., Int. J. Cancer 58(1):85-94, 1994), derivado de metoximorfolino doxorrubicina (Kuhl et al., Cancer Chemother. Pharmacol. 33(1):10-16, 1993), derivado de (6-maleimidocaproil)hidrazona doxorrubicina (Willner et al., Bioconjugate Chem. 4(6):521-7, 1993), N-(5,5-diacetoxipent-1-il) doxorrubicina (Cherif & Farquhar, J. Med. Chem. 35(17):3208-14, 1992), FCE 23762 derivado de metoximorfolinil doxorrubicina (Ripamonti et al., Br. J. Cancer 65(5):703-7, 1992), derivados de éster N-hidroxisuccinimida doxorrubicina (Demant et al., Biochim. Biophys. Acta 1118(1):83-90, 1991), derivados de polidesoxinucleótido doxorrubicina (Ruggiero et al., Biochi 656, 1997), morpholinyl doxorubicin analogues (Duran et al, Cancer Chemother Pharmacol 38 (3...): 210-216, 1996), derivatives enaminomalonil - alanine doxorubicin (Seitz et al, Tetrahedron Lett. 36. (9): 1413-1416, 1995), cephalosporin doxorubicin derivatives (Vrudhula et al, J. Med Chem 38 (8...).. 1380-5, 1995), hidroxirrubicina (Solary et al, Int J. Cancer 58 (1): 85-94, 1994), methoxymorpholino doxorubicin derivative (Kuhl et al, Cancer Chemother Pharmacol 33 (1...): 10-16, 1993), derived from (6-maleimidocaproyl) hydrazone doxorubicin ( Willner et al, Bioconjugate Chem 4 (6): 521-7, 1993), N- (5,5-diacetoxipent-1-yl) doxorubicin (Cherif & amp; Farquhar, J. Med Chem 35 (17...). : 3208-14, 1992), FCE 23762 doxorubicin derivative metoximorfolinil (Ripamonti et al, Br J. Cancer 65 (5..): 703-7, 1992), derivatives of N-hydroxysuccinimide ester doxorubicin (Demant et al. Biochim Biophys Acta 1118 (1):.. 83-90, 1991), polydeoxynucleotide doxorubicin derivatives (Ruggiero et al, Biochi. m. Biophys. m. Biophys. Acta 1129 (3):294-302, 1991), derivados de morfolinil doxorrubicina (EPA 434960), análogo de mitoxantrona doxorrubicina (Krapcho et al., J. Med. Chem. 34(8):2373-80. 1991), análogo de AD198 doxorrubicina (Traganos et al., Cancer Res. 51(14):3682-9, 1991), 4-desmetoxi-3'-N-trifluoroacetil doxorrubicina (Horton et al., Drug Des. Delivery 6(2):123-9, 1990), 4'-epidoxorrubicina (Drzewoski et al., Pol. J. Pharmacol. Pharm. 40(2):159-65, 1988; Weenen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 20(7): 919-26, 1984), derivado de cianomorfolino doxorrubicina alquilante (Scudder et al., J. Natal Cancer Inst. 80(16):1294-8, 1988), desoxihidroyodo oxorrubicina (EPA 275966), adriblastina (Kalishevskaya et al., Vestn. Mosk. Univ., 16(Biol. 1): 21-7,1988), 4'-desoxidoxorrubicina (Schoelzel et al., Leuk. Res. 10(12):1455-9, 1986), 4desmetioxi-4'-o-metildoxorrubicina (Giuliani et al., Proc. Int. Congr. Chemother. 16:285-70-285-77, 1983), 3'desamino-3'-hidroxidoxorrubicina (Horton et al., J. Antibiot. 37(8):8 Acta 1129 (3): 294-302, 1991), morpholinyl doxorubicin derivatives (EPA 434960), mitoxantrone doxorubicin analogue (Krapcho et al, J. Med Chem 34 (8...). 2373-80, 1991), AD198 doxorubicin analogue (Traganos et al, Cancer res 51 (14):.. 3682-9, 1991), 4-demethoxy-3'-N-trifluoroacetyl doxorubicin (Horton et al, Drug Des Delivery 6 (2).. : 123-9, 1990), 4'-epidoxorubicin (Drzewoski et al, Pol J Pharmacol Pharm 40 (2....): 159-65, 1988; Weenen et al, Eur J Cancer Clin Oncol... . 20 (7): 919-26, 1984), cyanomorpholino doxorubicin derivative alkylating (Scudder et al, J. Natal Cancer Inst 80 (16..): 1294-8, 1988), oxorrubicina desoxihidroyodo (EPA 275966), Adriblastina (Kalishevskaya et al, Vestn Univ Mosk, 16 (Biol 1):..... 21-7.1988), 4'-deoxydoxorubicin (Schoelzel et al, Leuk res 10 (12):... 1455-9, 1986), 4desmetioxi-4'-o-metildoxorrubicina (Giuliani et al, Proc Int Congr Chemother. 16:.... 285-70-285-77, 1983), 3'-hidroxidoxorrubicina 3'desamino (Horton et al ., J. Antibiot 37 (8): 8. 53-8, 1984), análogos de 4-desmetioxi doxorrubicina (Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. 53-8, 1984), similar 4-desmetioxi doxorubicin (Barbieri et al., Drugs Exp. Clin. Res. 10(2): 85-90, 1984), derivados de NL-leucil doxorrubicina (Trouet et al., Anthracyclines (Proc. Int. Symp. Tumor Pharmacother.), 179-81. Res 10 (2):. 85-90, 1984), derived from NL-leucyl doxorubicin (Trouet et al, Anthracyclines (Proc Int Symp Tumor Pharmacother.....), 179-81.

Análogos de fluoropirimidina Fluoropyrimidine analogs

Análogos de fluoropirimidina incluyen 5-fluorouracilo, o uno de sus análogos o derivados, incluyendo carmofur, doxifluridina, emitefur, tegafur y floxuridina. Fluoropyrimidine analogs include 5-fluorouracil, or an analog or derivative thereof, including carmofur, doxifluridine, emitefur, tegafur, and floxuridine. Compuestos ejemplo tienen las estructuras: Example compounds having the structures:

R1 R1
R2 R2

5-Fluorouracilo 5-Fluorouracil
HH H H

Carmofur Doxifluridina Floxuridina Emitefur Tegafur Carmofur Doxifluridine Floxuridine emitefur tegafur
C(O)NH(CH2)5CH3 A1 A2 CH2OCH2CH3 CHHHBH C (O) NH (CH2) 5CH3 A1 A2 CH2OCH2CH3 CHHHBH

Otros análogos de fluoropirimidina incluyen 5-FudR (5-fluorodesoxiuridina), o uno de sus análogos o derivados, incluyendo 5-yododesoxiuridina (5-ludR), 5-bromodesoxiuridina (5-BudR), trifosfato de fluorouridina (5-FUTP) y monofosfato de fluorodesoxiuridina (5-dFUMP). Other fluoropyrimidine analogs include 5-FudR (5-fluorodeoxyuridine), or one of its analogues or derivatives, including 5-iododeoxyuridine (5-ludR), 5-bromodeoxyuridine (5-BrdU) triphosphate fluorouridine (5-FUTP) and fluorodeoxyuridine monophosphate (5-dFUMP). Compuestos ejemplo tienen las estructuras: Example compounds having the structures:

5-Fluoro-2'-dexoxiuridina: R = F 5-Bromo-2'-dexoxiuridina: R = Br 5-Yodo-2'-dexoxiuridina: R = I 5-Fluoro-2'-dexoxiuridina: R = F 5-Bromo-2'-dexoxiuridina: R = Br 5-Iodo-2'-dexoxiuridina: R = R

Otros ejemplos representativos de análogos de fluoropirimidina incluyen análogos N3-alquilados de 5-fluorouracilo (Kozai et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1(19):3145-3146, 1998), derivados de 5-fluorouracilo con restos 1,45 oxaheteroepano (Gomez et al., Tetrahedron 54(43):13295-13312, 1998), análogos de 5-fluorouracilo y nucleósidos (Li, Anticancer Res. 17(1A):21-27, 1997), cis- y trans-5-fluoro-5,6-dihidro-6-alcoxiuracilo (Van der Wilt et al., Br. J. Cancer 68(4): 702-7, 1993), análogos de ciclopentano 5-fluorouracilo (Hronowski & Szarek, Can. J. Chem. 70(4):1162-9, 1992), A-OT-fluorouracilo (Zhang et al., Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20(11):513-15, 1989), N4trimetoxibenzoil-5'-desoxi-5-fluorocitidina y 5'-desoxi-5-fluorouridina (Miwa et al., Chem. Pharm. Bull. 38(4):998-1003, 10 1990), 1-hexilcarbamoil-5-fluorouracilo (Hoshi et al., J. Pharmacobio-Dun. 3(9):478-81, 1980; Maehara et al., Chemotherapy (Basel) 34(6):484-9, 1988), B-3839 (Prajda et al., In Vivo 2(2):151-4, 1988 Other representative examples of fluoropyrimidine analogs include N3-alkylated analogues of 5-fluorouracil (Kozai et al, J. Chem Soc, Perkin Trans 1 (19):.... 3145-3146, 1998), 5-fluorouracil derivatives with remains oxaheteroepano 1.45 (Gomez et al, Tetrahedron 54 (43). 13295-13312, 1998), 5-fluorouracil analogs and nucleosides (Li, Anticancer res 17 (1A):. 21-27, 1997), cis - and trans-5-fluoro-5,6-dihydro-6-alcoxiuracilo (Van der Wilt et al, J. Cancer 68 (4): 702-7, 1993..), analogous cyclopentane 5-fluorouracil (Hronowski & amp; Szarek, Can J. Chem 70 (4): 1162-9, 1992), A-OT-fluorouracil (Zhang et al, Zongguo Yiyao Gongye Zazhi 20 (11.): 513-15, 1989), N4trimetoxibenzoil.. -5'-deoxy-5-fluorocytidine and 5'-deoxy-5-fluorouridine (Miwa et al, Chem Pharm Bull 38 (4):.... 998 to 1003, in October 1990), 1-hexylcarbamoyl-5-fluorouracil (Hoshi et al, J. Pharmacobio-Dun 3 (9): 478-81, 1980; Maehara et al, Chemotherapy (Basel) 34 (6):.. 484-9, 1988.), B-3839 (Prajda et . al, in Vivo 2 (2): 151-4, 1988 ), uracil-1-(2-tetrahidrofuril)5-fluorouracilo (Anai et al., Oncology 45(3):144-7, 1988), 1-(2'-desoxi-2'-fluoro-�-D-arabinofuranosi)-5-fluorouracilo (Suzuko et al., Mol. ), Uracil-1- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil (Anai et al, Oncology 45 (3.): 144-7, 1988), 1- (2'-deoxy-2'-fluoro - D- arabinofuranosi) -5-fluorouracil (Suzuko et al., Mol. Pharmacol. Pharmacol. 31(3): 301-6, 1987), doxifluridina (Matuura et al., Oyo Yakuri 29(5):803-31, 1985), 5'desoxi-5-fluorouridina (Bollag & Hartmann, Eur. J. Cancer 16(4):427-32, 1980), 1-acetil-3-O-toluil-5-fluorouracilo 31 (3): 301-6, 1987), doxifluridine (Matuura et al, Oyo Yakuri 29 (5.): 803-31, 1985), 5-fluorouridine 5'desoxi-(Bollag & amp; Hartmann, Eur J.. Cancer 16 (4): 427-32, 1980), 1-acetyl-3-O-toluyl-5-fluorouracil

15 (Okada, Hiroshima J. Med. Sci. 28(1):49-66, 1979), 5-fluorouracil-m-formilbencenosulfonato (documento JP 55059173), N'-(2-furanidil)-5-fluorouracilo (documento JP 53149985) y 1-(2-tetrahidrofuril)-5-fluorouracilo (documento JP 52089680). 15 (.. Okada, Hiroshima J. Med Sci 28 (1): 49-66, 1979), 5-fluorouracil-m-formylbenzene (JP 55059173), N '- (2-furanidyl) -5-fluorouracil (document JP 53149985) and 1- (2-tetrahydrofuryl) -5-fluorouracil (JP 52089680 document).

Se cree que estos compuestos funcionan como agentes terapéuticos sirviendo como antimetabolitos de pirimidina, en los que n = 1 para metotrexato, n = 3 para pteropterina. It is believed that these compounds function as therapeutic agents by serving as antimetabolites of pyrimidine, where n = 1 for methotrexate, n = 3 for pteropterin. Los grupos carboxilo en la cadena lateral pueden estar The carboxyl groups in the side chain may be

20 esterificados o formar una sal tal como una sal con Zn2+. 20 esterified or form a salt such as a salt with Zn2 +. R9 y R10 pueden ser NH2 o pueden estar sustituidos con alquilo. R9 and R10 may be NH2 or may be alkyl substituted.

Compuestos antagonistas del ácido fólico ejemplo tienen las estructuras: Otros ejemplos representativos incluyen derivados de 6-S-aminoaciloximetil mercaptopurina (Harada et al., Chem. Pharm. Bull. 43(10):793-6, 1995), 6-mercaptopurina (6-MP) (Kashida et al., Biol. Pharm. Bull. 18(11):1492-7, 1995), 7,8-polimetilenimidazo-1,3,2-diazafosforinas (Nilov et al., Mendeleev Commun. 2:67,1995), azatioprina (Chifotides et al., J. Inorg. Biochem. 56(4):249-64, 1994), derivados de metil-D-glucopiranósido mercaptopurina (Da Silva et al., Eur. J. Med. Chem. 29(2):149-52,1994) y derivados de s-alquinil mercaptopurina (Ratsinoet al., Khim.-Farm. Zh. 15(8):65-7,1981); Folic acid antagonist compounds have the structures example: Other representative examples include derivatives of 6-S-aminoaciloximetil mercaptopurine (Harada et al, Chem Pharm Bull 43 (10):.... 793-6, 1995), 6-mercaptopurine ( 6-MP) (Kashida et al, Biol Pharm Bull 18 (11....): 1492-7, 1995), 7,8-polimetilenimidazo-1,3,2-diazafosforinas (Nilov et al, Mendeleev Commun.. 2: 67.1995), azathioprine (Chifotides et al, J. Inorg Biochem 56 (4...): 249-64, 1994), derivatives of methyl-D-glucopyranoside mercaptopurine (Da Silva et al, Eur J.. . Med Chem 29 (2): 149-52.1994) and alkynyl derivatives of s-mercaptopurine (Ratsinoet al, Khim.-Farm Zh 15 (8...).. 65 to 7.1981); derivados de metotrexato con un anillo indol y una ornitina modificada o ádico glutámico (Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 45(7):1146-1150, 1997), derivados de metotrexato con anillo benceno sustituido en C con alquilo (Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 44(12):2287-2293, 1996), derivados de metotrexato con un radical benzoxacina o benzotiazina (Matsuoka et al., J. Med. Chem. 40(1):105-111, 1997), análogos de 10desazaaminopterina (DeGraw et al., J. Med. Chem. 40(3):370-376,1997), análogos de 5-desazaaminopterina y 5,10didesazaaminopterina metotrexato (Piper et al., J. Med. Chem. 40(3):377-384, 1997), derivados de metotrexato con un resto indolina (Matsuoka et al., Chem. Pharm. Bull. 44(7): 1332-1337, 1996), derivados de metotrexato con amida lipófila (Pignatello et al., World Meet. Pharm., Biopharm. Pharm. Technol., 563-4, 1995), análogos de metotrexato que contienen ácido L-treo-(2S,4S)-4-fluoroglutámico y ácido DL-3,3-difluoroglutámico (Hart et al., J. Med. Chem. 39(1): methotrexate derivatives with an indole ring and a modified ornithine or glutamic adic (Matsuoka et al, Chem Pharm Bull 45 (7):.... 1146-1150, 1997), methotrexate derivatives substituted benzene ring with alkyl C ( Matsuoka et al, Chem Pharm Bull 44 (12):.... 2287-2293, 1996), methotrexate derivatives with benzoxazine or benzothiazine radical (Matsuoka et al, J. Med Chem 40 (1...): 105 -111, 1997), 10desazaaminopterina analogues (DeGraw et al, J.Med.Chem 40 (3...): 370 to 376.1997), 5-deazaaminopterin analogues and 5,10didesazaaminopterina methotrexate (Piper et al, J. Med. Chem 40 (3):.. 377-384, 1997), methotrexate derivatives with an indoline moiety (Matsuoka et al, Chem Pharm Bull 44 (7....): 1332-1337, 1996), derived from methotrexate lipophilic amide (Pignatello et al., World Meet. Pharm., Biopharm. Pharm. Technol., 563-4, 1995), methotrexate analogs containing L-threo acid (2S, 4S) -4-fluoroglutamic and DL-3,3-difluoroglutámico acid (Hart et al, J. Med Chem 39 (1)...: 56-65, 1996), análogos de metotrexato tetrahidroquinazolina (Gangjee, et al., J. Heterocycl. 56-65, 1996), methotrexate tetrahydroquinazoline analogue (Gangjee, et al., J. Heterocycl. Chem. 32(1):2438, 1995), derivados de N-(a-aminoacil) metotrexato (Cheung etal., Pteridines 3(1-2):101-2,1992), derivados de biotina metotrexato (Fan et al., Pteridines 3(1-2):131-2,1992), análogos de metotrexato con ácido D-glutámico o ácido D-eritrou,treo-4-fluoroglutámico (McGuire etal., Biochem. Pharmacol. 42(12):2400-3, 1991), análogos de 1,ymetano metotrexato (Rosowsky et al., Pteridines 2(3):133-9, 1991), análogo de 10-desazaaminopterina (10-EDAM) (Braakhuis et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1027-30, 1989), análogo de ytetrazol metotrexato (Kalman et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1154-7, 1989), derivados de N-(Le-aminoacil) metotrexato (Cheung etal., Heterocycles 28(2):751-8, 1989), isómeros meta y orto de aminopterina (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 32(12):2582, 1989), hidroximetilmetotrexato (DE 267495), yfluorometotrexato (McGuire et al., Cancer Res. 49(6):4517-25, 1989), deriv Chem 32 (1). 2438, 1995), derivatives of N- (a-aminoacyl) methotrexate (Cheung et al, Pteridines 3 (1-2.): 101 to 2.1992), biotin methotrexate derivatives (Fan et al ., Pteridines 3 (1-2): 131 to 2.1992), methotrexate analogs with D-glutamic acid or D-eritrou acid, threo-4-fluoroglutamic (McGuire et al, Biochem Pharmacol 42 (12...): 2400-3, 1991), analogues of 1, ymetano methotrexate (Rosowsky et al, Pteridines 2 (3.): 133-9, 1991), 10-deazaaminopterin analog (10-EDAM) (Braakhuis et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv., 1027-30, 1989), methotrexate ytetrazol analogue (Kalman et al., Chem. Biol. Pteridines, Proc. Int. Symp. Pteridines Folic Acid Deriv. , 1154-7, 1989), derivatives of N- (Le-aminoacyl) methotrexate (Cheung et al, Heterocycles 28 (2.): 751-8, 1989), meta and ortho isomers of aminopterin (Rosowsky et al, J.. Med Chem 32 (12):.. 2582, 1989), hidroximetilmetotrexato (DE 267495), yfluorometotrexato (McGuire et al, Cancer res 49 (6..): 4517-25, 1989), deriv ados de poliglutamol metotrexato (Kumar et al., Cancer Res. 46(10):5020-3, 1986), análogos de gem-difosfonato metotrexato (WO 88/06158), análogos de metotrexato sustituidos en eyy (Tsushima etal., Tetrahedron 44(17):5375-87, 1988), análogos de 5-metil-5-desaza metotrexato (4,725,687), derivados de No-acil-Ne-(4-amino-4-deoxipteroil)-L-ornitina (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 31(7):1332-7, 1988), análogos de 8-desaza metotrexato (Kuehl et al., Cancer Res. 48(6):1481-8, 1988), análogo de acivicina metotrexato (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 30(8):1463-9, 1987), derivado de poli-mericplatinol metotrexato (Carraheretal., Polym. ates poliglutamol methotrexate (Kumar et al, Cancer Res 46 (10):.. 5020-3, 1986), gem-diphosphonate analogs methotrexate (WO 88/06158), substituted methotrexate analogues eyy (Tsushima et al, Tetrahedron. 44 (17): 5375-87, 1988), analogues of 5-methyl-5-deaza methotrexate (4725687), derived from Non-acyl-Ne- (4-amino-4-deoxipteroil) -L-ornithine (Rosowsky et al, J. Med Chem 31 (7):... 1332-7, 1988), analogues of 8-deaza methotrexate (Kuehl et al, Cancer res 48 (6..): 1481-8, 1988), analog acivicin methotrexate (Rosowsky et al, J. Med Chem 30 (8):... 1463-9, 1987), derived from poly-mericplatinol methotrexate (Carraheretal, Polym.. Sci. Technol. Sci. Technol. (Plenum), 35 (Adv. Biomed. Polym.):311-24, 1987), metotrexato-ydimiristoilfosfatidietanolamina (Kinskyetal., Biochim. Biophys. Acta 917(2):211-18,1987), análogos de metotrexato poliglutamato (Rosowsky et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 985-8, 1986), derivados de poli-y-glutamil metotrexato (Kisliuk et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 989-92, 1986), derivados de dexoxiuridilato metotrexato (Webber et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 659-62, 1986), análogo de yodoacetil lisina metotrexato (Delcamp et al., Chem. Biol. Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv., Proc. Int. Symp. Pteridines Folid Acid Deriv.: Chem., Biol. Clin. Aspects: 807-9,1986), análogos de metotrexato que contienen áci (Plenum), 35 (Adv Polym Biomed...): 311-24, 1987), methotrexate-ydimiristoilfosfatidietanolamina (Kinskyetal, Biochim Biophys Acta 917 (2...): 211-18.1987), methotrexate polyglutamate analogues ( Rosowsky et al, Chem Biol Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv, Pteridines Folid Proc Int Symp Acid Deriv .: Chem, Clin Biol Aspects:.......... 985-8, 1986), derivatives of poly-and glutamyl methotrexate (Kisliuk et al, Chem Biol Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv, Pteridines Folid Proc Int Symp Acid Deriv .: Chem, Clin Biol Aspects:.......... 989-92, 1986), derivatives of dexoxiuridilato methotrexate (Webber et al, Chem Biol Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv, Pteridines Folid Proc Int Symp Acid Deriv .: Chem, Clin Biol Aspects:.......... 659-62, 1986), analog of iodoacetyl lysine methotrexate (Delcamp et al, Chem Biol Pteridines, Pteridines Folid Acid Deriv, Pteridines Folid Proc Int Symp Acid Deriv .: Chem, Clin Biol Aspects:.......... 807-9.1986) methotrexate analogs that contain acids do 20diaminoalcanoide (McGuire et al., Biochem. do 20diaminoalcanoide (McGuire et al., Biochem. Pharmacol. Pharmacol. 35(15):2607-13, 1986), derivados de poliglutamato metotrexato (Kamen & Winick, Methods Enzymol. 122 (Vitam. Coenzymes, Pt. G):339-46, 1986), análogos de 5metil-5-desaza (Piper et al., J. Med. Chem. 29(6):1080-7, 1986), análogo de quinazolina metotrexato (Mastropaolo et al., J. Med. Chem. 29(1):155-8, 1986), análogo de pirazina metotrexato (Lever & Vestal, J. Heterocycl. Chem. 22(1):5-6, 1985), análogos de metotrexato con ácido cisteico y ácido homocisteico (4,490,529), ésteres de y-terc-butil metotrexato (Rosowsky etal., J. Med. Chem. 28(5):660-7,1985), análogos de metotrexato fluorado (Tsushima etal., Heterocycles 23(1):45-9, 1985), análogos de folato metotrexato (Trombe, J. Bacteriol. 160(3):849-53, 1984), análogos del ácido fosfonoglutámico (Sturtz & Guillamot, Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 19(3):267-73, 1984), 35 (15): 2607-13, 1986), polyglutamate methotrexate derivatives (Kamen & amp; Winick, Methods Enzymol 122 (Vitam coenzymes, Pt G...): 339-46, 1986), analogues of 5-methyl-5-deaza (Piper et al, J. Med Chem 29 (6):... 1080-7, 1986), quinazoline methotrexate analogue (Mastropaolo et al, J. Med Chem 29 (1):... 155-8, 1986 ), pyrazine methotrexate analogue (Lever & amp; Vestal, J. Heterocycl Chem 22 (1..): 5-6, 1985), methotrexate analogs with cysteic acid and homocysteic acid (4,490,529), esters and tert -butyl- methotrexate (Rosowsky et al, J. Med Chem 28 (5):... 660-7.1985), fluorinated methotrexate analogues (Tsushima et al, Heterocycles 23 (1):. 45-9, 1985), folate analogs methotrexate (Trombe, J. Bacteriol 160 (3): 849-53, 1984.), analogs fosfonoglutámico acid (Sturtz & amp; Guillamot, Eur Chim Ther J.Med.Chem 19 (3): 267-73,..... 1984),

R0 R0
R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8

Metotrexato methotrexate
NH2 NNHN(CH3) HHA (n=1) H NNHN NH2 (CH3) HHA (n = 1) H

Edatrexato edatrexate
NH2 NNH CH(CH2CH3) HHA (n=1) H NNH NH2 CH (CH2CH3) HHA (n = 1) H

Trimetrexato trimetrexate
NH2 CH C(CH3) H NH H OCH3 OCH3 OCH3 NH2 CH C (CH3) H NH H OCH3 OCH3 OCH3

Pteropterina pteropterin
OH NNH NH HHA (n=3) H NH NNH OH HHA (n = 3) H

Denopterina denopterin
OH NN CH3 N(CH3) HHA (n=1) H NN CH3 OH N (CH3) HHA (n = 1) H

Peritrexim Peritrexim
NH2 NC(CH3) H enlace sencillo OCH3 HH OCH3 NH2 NC (CH3) H single bond OCH3 OCH3 HH

conjugados de poli (L-lisina) metotrexato (Rosowsky et al., J. Med. Chem. 27(7):888-93, 1984), derivados de dilisina y trilisina metotrexato (Forsch & Rosowsky, J. Org. Chem. 49(7):1305-9, 1984), 7-hidroximetotrexato (Fabre et al., Cancer Res. 43(10):4648-52, 1983), análogos de poli-y-glutamil metotrexato (Piper & Montgomery, Adv. Exp. Med. Biol., 163 (Folyl Antifolyl Poly-glutamates): 95-100, 1983), 3',5'-diclorometotrexato (Rosowsky & Yu, J. Med. Chem. 26(10): 1448-52,1983), análogos de diazocetona y clorometilcetona metotrexato (Gangjee et al., J. Pharm. Sci. 71(6):717-19, 1982), homólogos de 10-propargilaminopterina y alquilmetotrexato (Piperetal., J. Med. Chem. 25(7):877-80, 1982), derivado de lectina metotrexato (Lin et al., JNCI 66(3):523-8, 1981), derivados de poliglutamato metotrexato (Galivan, Mol. Pharmacol. 17(1):105-10, 1980), derivados de metotrexato halogenados (Fox, JNCI 58(4):J955-8, 1977), análogos 8-alquil-7,8-dihidro (Chaykovsky et al., J. Med. Chem. Conjugated poly (L-lysine) methotrexate (Rosowsky et al, J. Med Chem 27 (7): 888-93, 1984...), and derivatives dilysine trilisina methotrexate (Forsch & amp; Rosowsky, J. Org Chem. . 49 (7): 1305-9, 1984), 7-hydroxymethotrexate (Fabre et al, Cancer res 43 (10..): 4648-52, 1983), and analogs poly-glutamyl methotrexate (Piper & amp; Montgomery Adv Exp Med Biol, 163 (Folyl Antifolyl Poly-glutamates): 95-100, 1983), 3 ', 5'-dichloromethotrexate (Rosowsky & amp; Yu, J. Med Chem 26 (10..)....: 1448-52.1983), diazoketone and chloromethylketone analogs methotrexate (Gangjee et al, J. Pharm Sci 71 (6...): 717-19, 1982), homologues 10-propargilaminopterina and alquilmetotrexato (Piperetal, J.. Med Chem 25 (7):.. 877-80, 1982), derived from lectin methotrexate (Lin et al, JNCI 66 (3.): 523-8, 1981), polyglutamate methotrexate derivatives (Galivan, Mol. Pharmacol. 17 (1): 105-10, 1980), halogenated methotrexate derivatives (Fox, JNCI 58 (4): J955-8, 1977), analogous 8-alkyl-7,8-dihydro (Chaykovsky et al, J.. Med. Chem. 20(10):J1323-7, 1977), derivados de 7-metil metotrexato y diclorometotrexato (Rosowsky & 20 (10): J1323-7, 1977), derived from 7-methyl methotrexate and dichloromethotrexate (Rosowsky & amp; Chen, J. Med. Chem. 17(12):J1308-11, 1974), derivados lipófilos de metotrexato y 3',5'-diclorometotrexato (Rosowsky, J. Med. Chem. 16(10):J1190-3, 1973), análogos de desaza amenopterina (Montgomery et al., Ann. N. Y Acad. Sci. 186:J227-34, 1971), MX068 (Pharma Japan, 1658:18, 1999) y análogos de metotrexato y ácido cisteico y ácido homocisteico (documento EPA 0142220); Chen, J. Med Chem 17 (12):.. J1308-11, 1974), lipophilic methotrexate derivatives and 3 ', 5'-dichloromethotrexate (Rosowsky, J. Med Chem 16 (10..): J1190-3, 1973), deaza analogs amenopterina (Montgomery et al, Ann N. Y Acad Sci. 186:... J227-34, 1971), MX068 (Pharma Japan, 1658: 18, 1999) and analogs methotrexate and cysteic acid and homocysteic acid (EPA 0142220);

Se cree que estos compuestos actúan como antimetabolitos del ácido fólico. It is believed that these compounds act as antimetabolites of folic acid.

D. Podofilotoxinas D. Podophyllotoxins

En otro aspecto, el agente terapéutico es una podofilotoxina, o uno de sus derivados o de sus análogos. In another aspect, the therapeutic agent is a Podophyllotoxin, or a derivative or analogue thereof. Compuestos ejemplo de este tipo son etopósido o tenipósido, que tienen las siguientes estructuras: Example compounds of this type are etoposide or teniposide, which have the following structures:

Etopósido Tenipósido etoposide Teniposide

Otros ejemplos representativos de podofilotoxinas incluyen complejo de Cu(II)-VP-16 (etopósido) (Tawa et al., Bioorg. Med. Chem. 6(7):1003-1008, 1998), análogos de etopósido con pirrolcarboxamidino (Ji et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7(5):607-612, 1997), análogos de 41-amino etopósido (Hu, University of North Carolina Dissertation, 1992), análogos de arilamino etopósido modificados con anillo y-lactona (Zhou et al., J. Med. Chem. 37(2):287-92, 1994), análogo de N-glucosil etopósido (Allevi et al., Tetrahedron Lett. 34(45):7313-16, 1993), análogos de anillo A de etopósido (Kadow et al., Bioorg. Med. Chem. Left. 2(1):17-22, 1992), 4'-deshidroxi-4'-metil etopósido (Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2(10): 1213-18, 1992), análogos de etopósido con anillo en péndulo (Sinha et al., Eur. Other representative examples of podophyllotoxins include Cu (II) -VP-16 (etoposide) (Tawa et al, Bioorg Med Chem 6 (7):.... 1003-1008, 1998), etoposide analogues with pirrolcarboxamidino (Ji et al, Bioorg.Med.Chem.Lett 7 (5):..... 607-612, 1997), analogues of 41-amino etoposide (Hu, University of North Carolina Dissertation, 1992), arylamino etoposide analogues modified ring and -lactone (Zhou et al, J. Med Chem 37 (2):... 287-92, 1994), analogous N-glucosyl etoposide (Allevi et al, Tetrahedron Lett 34 (45):.. 7313-16, 1993), ring analogues of etoposide (Kadow et al, Bioorg Med Chem Left 2 (1.....): 17-22, 1992), 4'-deshydroxy-4'-methyl etoposide (Saulnier et al. , Bioorg.Med.Chem.Lett 2 (10):.... 1213-1218, 1992), etoposide analogues pendulum ring (Sinha et al., Eur.

J. Cancer 26(5):590-3, 1990) y análogos de desoxi etopósido con anillo E (Saulnier et al., J. Med. Chem. 32(7):141820, 1989). J. Cancer 26 (5): 590-3, 1990) and deoxy analogs with ring E etoposide (Saulnier et al, J. Med Chem 32 (7...): 141820, 1989).

Se cree que estos compuestos actúan como inhibidores de topoisomerasa II y/o agentes que escinden el ADN. It is believed that these compounds act as topoisomerase II inhibitors and / or DNA cleaving agents.

E. Camptotecinas E. camptothecins

En otro aspecto, el agente terapéutico es camptotecina, o uno de sus análogos o derivados. In another aspect, the therapeutic agent is Camptothecin, or an analog or derivative. Las camptotecinas tienen la siguiente estructura general. Camptothecins have the following general structure.

En esta estructura, X es de forma típica O, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, NH en el caso de derivados de 21-lactama. In this structure, X is typically O, but can be other groups, e.g., NH in the case of 21-lactam derivatives. R1 es típicamente H u OH, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, un alcano C1-3 con un extremo R1 is typically H or OH, but may be other groups, for example, a C1-3 alkane with one end

hidroxilado. hydroxylated. R2 es típicamente H o un grupo que contiene amino tal como (CH3)2NHCH2, pero puede ser otros grupos, por ejemplo, NO2, NH2, halógeno (como se divulga, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos 5.552.156) o un alcano inferior que contiene estos grupos. R2 is typically H or an amino-containing group such as (CH3) 2NHCH2, but may be other groups, e.g., NO2, NH2, halogen (as disclosed, for example, in US Patent 5,552,156) or a lower alkane containing these groups. R3 es típicamente H o un alquilo inferior tal como C2H5. R3 is typically H or a lower alkyl such as C2H5. R4 es típicamente H pero puede ser otros grupos, por ejemplo, un grupo metilenodioxi con R1. R4 is typically H but may be other groups, for example, a methylenedioxy group with R 1.

Compuestos de camptotecina ejemplo incluyen topotecan, irinotecan (CPT-11), 9-aminocamptotecina, 21-lactama20(S)-camptotecina, 10,11-metilenodioxicamptotecina, SN-38, 9-nitrocamptotecina, 10-hidroxicamptotecina. Camptothecin compounds include topotecan example, irinotecan (CPT-11), 9-aminocamptothecin, 21-lactama20 (S) -camptothecin, 10,11-metilenodioxicamptotecina, SN-38, 9-nitrocamptothecin, 10-hydroxycamptothecin. Los compuestos ejemplo tienen las estructuras: Compounds example having the structures:

R1 R1
R2 R3 R2 R3

Camptotecina: camptothecin:
HHH HHH

Topotecan: topotecan:
OH (CH5)2NHCH2 H OH (CH5) 2NHCH2 H

SN-38: SN-38:
OH H C2H5 OH H C2H5

X: O para la mayoría de análogos, NH para análogos de 21-lactama X: O for most analogs, NH for 21-lactam analogs

10 Las camptotecinas tienen los cinco anillos mostrados aquí. 10 Camptothecins have the five rings shown here. El anillo identificado como E puede estar intacto (en forma lactona en lugar de en forma carboxilato) para una actividad máxima y mínima toxicidad. Identified as the E ring may be intact (the lactone form rather than carboxylate form) for maximum activity and minimum toxicity.

Se cree que las camptotecinas funcionan como inhibidores de topoisomerasa I y/o agentes que escinden el ADN. It is believed that camptothecins function as topoisomerase I and / or DNA cleaving agents.

F. Hidroxiureas F. hydroxyureas

El agente terapéutico de la presente invención puede ser una hidroxiurea. The therapeutic agent of the present invention may be a hydroxyurea. Las hidroxiureas tienen la siguiente 15 fórmula general: Hydroxyureas having the following general formula 15:

Se divulgan hidroxiureas adecuadas, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 6.080.874, en la que R1 es: Suitable hydroxyureas are disclosed for example in U.S. Patent No. 6,080,874, in which R1 is:

20 y R2 es un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y R3 es uno de H, acilo, metilo, etilo y mezclas de los mismos, tal como un metiléter. 20 and R2 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R3 is one of H, acyl, methyl, ethyl and mixtures thereof, such as a methylether.

Otras hidroxiureas adecuadas se divulgan, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 5.665.768, en la que R1 es un grupo cicloalquenilo, por ejemplo N-[3-[5-(4-fluorofeniltio)-furil]-2-ciclopenten-1-il]N-hidroxiurea; Other suitable hydroxyureas are disclosed for example in U.S. Patent No. 5,665,768, wherein R1 is a cycloalkenyl group, for example N- [3- [5- (4-fluorophenylthio) furyl] -2- cyclopenten-1-yl] N-hydroxyurea; R2 es H o un grupo alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y R3 es H; R2 is H or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R3 is H; X es H o un catión. X is H or a cation.

25 Otras hidroxiureas adecuadas se divulgan, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 4.299.778, en la que R1 es un grupo fenilo sustituido con uno o más átomos de flúor; Other suitable hydroxyureas 25 are disclosed for example in U.S. Patent No. 4,299,778, wherein R1 is a phenyl group substituted with one or more fluorine atoms; R2 es un grupo ciclopropilo; R2 is a cyclopropyl group; y R3 y X es H. and R3 and X is H.

Otras hidroxiureas adecuadas se divulgan, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos nº 5.066.658, en la que R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno adyacente forman: Other suitable hydroxyureas are disclosed for example in U.S. Patent No. 5,066,658, wherein R2 and R3 together with the adjacent nitrogen atom form:

en la que m es 1 o 2, n es 0-2 e Y es un grupo alquilo. wherein m is 1 or 2, n is 0-2 and Y is an alkyl group. En un aspecto, la hidroxiurea tiene la estructura: In one aspect, the hydroxyurea has the structure:

Hidroxiurea hydroxyurea

Se cree que estos compuestos funcionan inhibiendo la síntesis de ADN. It is believed that these compounds function by inhibiting DNA synthesis.

G. Complejos de platino G. Platinum complexes

10 En otro aspecto, el agente terapéutico es un compuesto de platino. 10 In another aspect, the therapeutic agent is a platinum compound. En general, complejos de platino adecuados pueden ser de Pt(II) o PT(IV) y tienen la estructura básica: In general, suitable platinum complexes may be of Pt (II) or PT (IV) and have the basic structure:

en la que X e Y son grupos lábiles aniónicos tales como sulfato, fosfato, carboxilato y halógeno; wherein X and Y are anionic leaving groups such as sulfate, phosphate, carboxylate, and halogen; R1 y R2 son alquilo, amina, aminoalquilo y pueden estar además sustituidos, y son grupos básicamente inertes o grupos puente. R1 and R2 are alkyl, amine, aminoalkyl and may be further substituted, and are basically inert or bridging groups groups. Para 15 complejos de Pt(II), Z1 y Z2 no existen. For 15 complexes of Pt (II), Z1 and Z2 do not exist. Para Pt(IV), Z1 y Z2 pueden ser grupos aniónicos tales como halógeno, hidroxi, carboxilato, éster, sulfato o fosfato. For Pt (IV), Z1 and Z2 may be anionic groups such as halogen, hydroxy, carboxylate, ester, sulfate or phosphate. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 4.588.831 y See for example, US Patents 4,588,831 and numbers

4.250.189. 4250189.

Complejos de platino adecuados pueden contener varios átomos de Pt. Véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 5.409.915 y 5.380.897. Suitable platinum complexes may contain multiple Pt atoms. See, for example, US Patents 5,409,915 and 5,380,897 numbers. Por ejemplo, complejos de bisplatino y triplatino del tipo: For example, bisplatino complexes and triplatino type:

Compuestos de platino ejemplo son cisplatino, carboplatino, oxaliplatino y miboplatino que tienen las estructuras: Platinum compounds are cisplatin example, carboplatin, oxaliplatin and miboplatino having the structures:

Cisplatino Carboplatino cisplatin Carboplatin

Oxaliplatino Miboplatino oxaliplatin Miboplatino

Otros compuestos de platino representativos incluyen (CPA)2Pt[DOLYM] y (DACH)Pt[DOLYM] cisplatino (Choi et al., Arch. Pharmacal Res. 22(2):151-156, 1999), Cis-[PtCl2(4,7-H-5-metil-7-oxo]1,2,4[triazolo[1,5-a]pirimidina)2] (Navarro 10 et al., J. Med. Chem. 41(3):332-338, 1998), [Pt(cis-1,4-DACH)(trans-Cl2)(CBDCA)] ½MeOH cisplatino (Sham-suddin et al., Inorg. Chem. 36(25):5969-5971, 1997), 4-piridoxato diamina hidroxi platino (Tokunaga et al., Pharm. Sci. 3(7):353-356, 1997), Pt(II) ··· Pt(II) (Pt2[NHCHN(C(CH2)(CH3))]4) (Navarro et al., Inorg. Chem. 35(26):7829-7835, 1996); Other representative platinum compounds include (CPA) 2Pt [DOLYM] and (DACH) Pt [DOLYM] cisplatin (Choi et al, Arch Pharmacol Res 22 (2):... 151-156, 1999), Cis- [PtCl2 ( 4,7-H-5-methyl-7-oxo] 1,2,4 [triazolo [1,5-a] pyrimidine) 2] (Navarro et al 10 J. Med Chem 41 (3...): 332-338, 1998), [Pt (cis-1,4-DACH) (trans-Cl2) (CBDCA)] ½MeOH cisplatin (Sham-suddin et al, Inorg Chem 36 (25...): 5969-5971, 1997), 4-diamine piridoxato hydroxy platinum (Tokunaga et al, Pharm Sci 3 (7...): 353-356, 1997), Pt (II) ··· Pt (II) (Pt2 [NHCHN (C (CH2 ) (CH3))] 4) (Navarro et al, Inorg Chem 35 (26):... 7829-7835, 1996); análogo de 254-S cisplatino (Koga et al., Neurol. Res. 18(3):244-247, 1996), análogos de cisplatino con ligando o-fenilendiamina (Koeckerbauer & Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(4):281-298, 1996), trans, cis15 [Pt(OAc)2I2(en)] (Kratochwil et al., J. Med. Chem. 39(13):2499-2507, 1996), análogos de cisplatino con ligando 1,2diariletilendiamina estrogénico (con aminoácidos y glutatión que contienen azufre (Bednarski, J. Inorg. Biochem. 62(1):75, 1996), análogos de cisplatino de cis-1,4-diaminociclohexano (Shamsuddin et al., J. Inorg. Biochem. 61(4):291-301, 1996), isómero con orientación 5' de cis-[Pt(NH3)(4-aminoTEMP-O){d(GpG)}] (Dunham & Lippard, J. Am. Chem. Soc. 117(43):10702-12, 1995), análogos de cisplatino con diamina quelatante (Koeckerbauer & 20 Bednarski, J. Pharm. Sci. 84(7):819-23, 1995), análogos de cisplatino con ligando 1,2-diariletilendiamina (Otto et al., analog 254-S cisplatin (Koga et al, Neurol Res 18 (3): 244-247, 1996...), cisplatin analogues or ligand-phenylenediamine (Koeckerbauer & amp; Bednarski, J. Inorg Biochem 62 (.. 4): 281-298, 1996), trans, cis15 [Pt (OAc) 2I2 (en)] (Kratochwil et al, J. Med Chem 39 (13):... 2499-2507, 1996), cisplatin analogues 1,2diariletilendiamina estrogenic ligand (amino acids and sulfur-containing glutathione (Bednarski, J. Inorg Biochem 62 (1):... 75, 1996), cisplatin analogues of cis-1,4-diaminocyclohexane (Shamsuddin et al, J. Inorg Biochem 61 (4): 291-301, 1996), isomer orientation 5 'of cis- [Pt (NH3) (4-aminoTEMP-O) {d (GpG)}] (Dunham & amp; Lippard.. , J Am Chem Soc 117 (43): 10702-12, 1995), cisplatin analogues with chelating diamine (Koeckerbauer & amp; 20 Bednarski, J. Pharm Sci 84 (7..)... 819-23, 1995 ), cisplatin analogues ligand 1,2-diariletilendiamina (Otto et al.,

J. Cancer Res. Clin. J. Cancer Res. Clin. Oncol. Oncol. 121(1):31-8, 1995), complejos de (etilendiamina)platino(II) (Pasini et al., J. Chem. Soc., Dalton Trans. 4:579-85, 1995), análogo de cisplatino CI-973 (Yang et al., Int. J. Oncol. 5(3):597-602, 1994), cisdiaminodicloroplatino(11) y sus análogos cis-1,1-ciclobutanodicarbosilato(2R)-2-metol-1,4-butanodiaminoplatino(II) y cis-diamina(glicolato)platino (Clayca-mp & Zimbrick, J. Inorg. Biochem. 26(4):257-67, 1986; Fan et al., Cancer Res. 121 (1): 31-8, 1995), complexes (ethylenediamine) platinum (II) (Pasini et al, J. Chem Soc, Dalton Trans. 4:... 579-85, 1995), cisplatin analogue CI -973 (Yang et al, Int J. Oncol 5 (3):... 597-602, 1994), cisdiaminodicloroplatino (11) and its analogues cis-1,1-ciclobutanodicarbosilato (2R) -2-methol-1, 4-butanodiaminoplatino (II) and cis-diamine (glycolate) platinum (Clayca-mp & amp; Zimbrick, J. Inorg Biochem 26 (4): 257-67, 1986; Fan et al, Cancer res....

25 48(11):3135-9, 1988; 25 48 (11): 3135-9, 1988; Heiger-Bernays et al., Biochemistry 29(38):8461-6, 1990; Heiger-Bernays et al, Biochemistry 29 (38): 8461-6, 1990;. Kikkawa et al., J. Exp. Clin. Kikkawa et al., J. Exp. Clin. Cancer Res. 12(4):233-40, 1993; Cancer Res 12 (4): 233-40, 1993;. Murray et al., Biochemistry 31(47):11812-17, 1992; Murray et al, Biochemistry 31 (47):. 11812-17, 1992; Takahashi et al., Cancer Chemother. Takahashi et al., Cancer Chemother. Pharmacol. Pharmacol. 33(1):31-5, 1993), cis-amina-ciclohexilamina-dicloroplatino(II) (Yoshida et al., Biochem. Pharmacol. 33 (1): 31-5, 1993), cis-amine-cyclohexylamine-dichloroplatinum (II) (Yoshida et al, Biochem. Pharmacol..

48(4):793-9, 1994), análogos de gem-difosfonato cisplatino (documento FR 2683529), (meso-1,2-bis(2,6-dicloro-4hidroxiplenil)etilendiamina) dicloroplatino(II) (Bednarski et al., J. Med. Chem. 35(23):4479-85, 1992), análogos de cisplatino que contienen un grupo dansilo encadenado (Hartwig et a/., J. Am. Chem. Soc. 114(21):8292-3, 1992), poliaminas de platino(II) (Siegmann et al., Inorg. Met.-Containing Polym. Mater., (Proc. Am. Chem. Soc. Int. Symp.), 335-61, 1990), cis-(3H)dicloro(etilendiamina)platino(II) (Eastman, Anal. Biochem. 197(2):311-15, 1991), transdiaminadicloroplatino(II) y cis-(Pt(NH3)2(N3-Citosina)CI) (Bellon & Lippard, Biophys. Chem. 35(2-3):179-88,1990), 3Hcis-1,2-diaminociclohexanodicloroplatino(II) y 3H-cis-1,2-diaminociclohexano-malonatoplatino (II) (Oswald et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 64(1):41-58,1989), diaminocarboxilatoplatino (EPA 296321), análogos de platino con ligando vehículo de trans-(D,1)-1,2-diaminociclohexano (Wyrick & Chaney, J 48 (4): 793-9, 1994), gem-diphosphonate analogs cisplatin (FR 2683529), (meso-1,2-bis (2,6-dichloro-4hidroxiplenil) ethylenediamine) dichloroplatinum (II) (Bednarski et al, J. Med Chem 35 (23):... 4479-85, 1992), cisplatin analogues containing a chained dansyl group (Hartwig et a /, J. Am Chem Soc 114 (21....): 8292-3, 1992), polyamines platinum (II) (Siegmann et al., Inorg. met.-Containing Polym. Mater., (Proc. Am. Chem. Soc. Int. Symp.), 335-61, 1990 ), cis- (3H) dichloro (ethylenediamine) platinum (II) (Eastman, Anal Biochem 197 (2..): 311-15, 1991), transdiaminadicloroplatino (II) and cis- (Pt (NH3) 2 (N3- cytosine) CI) (Bellon & amp; Lippard, Biophys Chem 35 (2-3):.. 179-88.1990), 3Hcis-1,2-diaminociclohexanodicloroplatino (II) and 1,2-diaminocyclohexane-3Hcis-malonatoplatino (II) (Oswald et al, Pharmacol res Commun Chem Pathol 64 (1):...... 41-58.1989), diaminocarboxilatoplatino (EPA 296321), platinum analogs ligand vehicle trans- (D, 1 ) -1,2-diaminocyclohexane (Wyrick & amp; Chaney, J . Labelled Compd. . Labeled Compd. Radiopharm. Radiopharm. 25(4):349-57,1988), análogos de cisplatino derivados de aminoalquilaminoantraquinona (Kitov et al., Eur. J. Med. Chem. 23(4):381-3, 1988), análogos de espiroplatino, carboplatino, iproplatino y JM40 platino (Schroyen et al., Eur. J. Cancer Clin. Oncol. 24(8):1309-12, 1988), derivados de cisplatino que contienen diamina terciaria bidentada (Orbell et al. 25 (4): 349-57.1988), cisplatin analogues derivatives aminoalquilaminoantraquinona (Kitov et al, Eur J. Med Chem 23 (4....): 381-3, 1988), analogues spiroplatin, carboplatin, iproplatin and JM40 platinum (Schroyen et al, Eur J Cancer Clin Oncol 24 (8):.... 1309-1312, 1988), derivatives of cisplatin containing bidentate tertiary diamine (Orbell et al.

II. II. COMPOSICIÓN Y FORMULACIONES COMPOSITION AND FORMULATIONS

Como se ha indicado antes, los agentes terapéuticos descritos en el presente documento se pueden formular de una diversidad de formas y, de este modo, pueden comprender adicionalmente un vehículo. As noted above, therapeutic agents described herein may be formulated in a variety of forms and thus may additionally comprise a carrier. En este sentido, se pueden seleccionar una diversidad de vehículos de origen polimérico o no polimérico. Here, you can select a variety of vehicles polymeric or nonpolymeric origin. Los vehículos basados en polímeros y no polímeros y formulaciones que se describen con más detalle se proporcionan únicamente a modo de ejemplo, no de forma limitante. Vehicles based polymers and polymers and formulations described in more detail are given by way of example, not limited.

En una realización de la invención se pueden utilizar una amplia diversidad de polímeros que contienen y/o liberan uno o más de los agentes descritos antes, incluyendo, por ejemplo, composiciones biodegradables y no biodegradables. In one embodiment of the invention can be used a wide variety of polymers which contain and / or release one or more of the agents described above, including, for example, biodegradable and non-biodegradable compositions. Ejemplos representativos de composiciones biodegradables incluyen albúmina, colágeno, gelatina, quitosán, ácido hialurónico, almidón, celulosa y sus derivados (por ejemplo, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa), alginatos, caseína, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poli(L-lactida), poli(D,L-lactida), poli(L-lactida-co-glicolida), poli(D,L-lactida-co-glicolida), poli(glicolida), poli(carbonato de trimetileno), poli(hidroxivalerato), poli(hidroxibutirato), poli(caprolactona), poli(alquilcarbonato) y poli(ortoésteres), poliésteres, poli(ácido hidroxivalérico), polidioxanona, poli(ácido málico), poli(ácido tartrónico), polianhídridos, polifosfazenos, poli(aminoácidos), copolímeros de tales polímeros y mezclas de tales polímeros (véase en general, Illum, L., Davids, Representative examples of biodegradable compositions include albumin, collagen, gelatin, chitosan, hyaluronic acid, starch, cellulose and its derivatives (e.g., methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate), alginates, casein, dextrans, polysaccharides, fibrinogen, poly (L-lactide), poly (D, L-lactide), poly (L-lactide-co-glycolide), poly (D, L-lactide-co-glycolide), poly (glycolide), poly (trimethylene carbonate), poly (hydroxyvalerate), poly (hydroxybutyrate), poly (caprolactone), poly (alkylcarbonate) and poly (orthoesters), polyesters, poly (hydroxyvaleric acid), polydioxanone, poly (acid malic acid), poly (tartronic acid), polyanhydrides, polyphosphazenes, poly (amino acids), copolymers of such polymers and blends of such polymers (see generally, Illum, L., Davids,

SS (eds.) “Polymers in Controlled Drug Delivery” Wright, Bristol, 1987; SS (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol, 1987; Arshady, J. Controlled Release 17:1-22, 1991; Arshady, J. Controlled Release 17: 1-22, 1991; Pitt, Int. J. Phar. Pitt, Int. J. Phar. 59:173-196, 1990; 59: 173-196, 1990; Holland et al., J. Controlled Release 4:155-0180,1986). Holland et al, J. Controlled Release 4:. 155-0180.1986). Ejemplos representativos de polímeros no degradables incluyen poli(etileno-co-acetato de vinilo), copolímeros (“EVA”), caucho de silicona, polímeros acrílicos (por ejemplo, poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), poli(metacrilato de hidroxietilo), poli(metacrilato de metilo), poli(cianoacrilato de alquilo), polietileno, polipropileno, poliamidas (por ejemplo, nailon 6,6), poliuretano (por ejemplo, poli(éster uretanos), poli(éter uretanos), poli(éster-urea), poli(carbonato uretanos)), poliéteres (por ejemplo, poli(óxido de etileno), poli(óxido de propileno), Pluronics y poli(tetrametilenglicol)) y polímeros de vinilo (por ejemplo, polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), poli(acetato ftalato de vinilo)). También se pueden desarrollar polímeros que, bien son aniónicos (por ejemplo, alginato, carragenina, carboximetil celulosa y poli(ácido acrílico), o catiónicos (por ejemplo, quitosán, poli-L-lisina, polietilenimina y poli(alil amina)) (véase en ge Representative examples of nondegradable polymers include poly (ethylene-co-vinyl acetate), copolymers ( "EVA"), silicone rubber, acrylic polymers (e.g., poly (acrylic acid), poly (methacrylic acid), poly (methacrylate hydroxyethylmethacrylate), poly (methyl methacrylate), poly (alkyl cyanoacrylate), polyethylene, polypropylene, polyamides (e.g., nylon 6,6), polyurethane (e.g., poly (ester urethanes), poly (ether urethanes), poly (ester-urea), poly (urethanes carbonate)), polyethers (e.g., poly (ethylene oxide), poly (propylene oxide), Pluronics and poly (tetramethylene glycol)) and vinyl polymers (such as polyvinylpyrrolidone, poly (vinyl alcohol), poly (phthalate vinyl acetate)). can also develop polymers which are either anionic (e.g., alginate, carrageenin, carboxymethyl cellulose and poly (acrylic acid), or cationic (e.g., chitosan, poly-L-lysine, polyethylenimine, and poly (allyl amine)) (see ge neral, Dunn et al., J. Applied Polymer Sci. 50:353-365, 1993; neral, Dunn et al, J. Applied Polymer Sci 50: 353-365, 1993;.. Cascone et al., J. Materials Sci.: Materials in Medicine 5:770-774, 1994; Cascone et al, J. Materials Sci .: Materials in Medicine 5:. 770-774, 1994; Shiraishi et al., Biol. Pharm. Shiraishi et al., Biol. Pharm. Bull. Bull. 16(11):1164-1168, 1993; 16 (11): 1164-1168, 1993; Thacharodi and Rao, Int'l J. Pharm. Thacharodi and Rao, Int'l J. Pharm. 120:115-118,1995; 120: 115 to 118.1995; Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. Miyazaki et al., Int'l J. Pharm. 118:257-263,1995). 118: 257 to 263.1995). Vehículos poliméricos particularmente preferidos incluyen poli(etileno-co-acetato de vinilo), poliuretano, ácido, poli(caprolactona), poli(valerolactona), polianhídridos, copolímeros de poli(caprolactona) o poli(ácido láctico) con un polietilenglicol (por ejemplo, MePEG), y mezclas de los mismos. polymeric carriers particularly preferred include poly (ethylene-co-vinyl acetate), polyurethane, acid, poly (caprolactone), poly (valerolactone), polyanhydrides, poly (caprolactone) or poly (lactic acid) with a polyethylene glycol (e.g. , MePEG), and mixtures thereof.

Otros polímeros representativos incluyen polímeros carboxílicos, poliacetatos, poliacrilamidas, policarbonatos, poliéteres, poliésteres, polietilenos, polivinilbutirales, polisilanos, poliureas, poliuretanos, polióxidos, poliestirenos, polisulfuros, polisulfonas, polisulfónidos, poli(haluros de vinilo), pirrolidonas, cauchos, polímeros termoestables, polímeros acrílicos y metacrílicos reticulables, copolímeros de etileno y ácido acrílico, copolímeros de estireno y ácido acrílico, polímeros y copolímeros de acetato de vinilo, polímeros y copolímeros de acetal vinílico, epóxidos, melamina, otras resinas de amina, polímeros fenólicos y sus copolímeros, polímeros de ésteres de la celulosa insolubles en agua (incluyendo acetato propionato de celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, nitrato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y mezclas de los mismos), polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, poli(óxido de etileno), poli(alcohol vinílico Other representative polymers include carboxylic polymers, polyacetates, polyacrylamides, polycarbonates, polyethers, polyesters, polyethylenes, polyvinylbutyrals, polysilanes, polyureas, polyurethanes, polyoxides, polystyrenes, polysulfides, polysulfones, polisulfónidos, poly (vinyl halides), pyrrolidones, rubbers, thermoset polymers acrylic polymers and crosslinkable methacrylic copolymers of ethylene and acrylic acid, copolymers of styrene and acrylic acid, polymers and copolymers of vinyl acetate, polymers and copolymers of vinyl acetal, epoxides, melamine, other amino resins, phenolic polymers and copolymers polymers of esters of water-insoluble cellulose (including cellulose acetate propionate, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose nitrate, cellulose acetate phthalate and mixtures thereof), polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycols, poly (ethylene oxide ), poly (vinyl alcohol ), poliéteres, polisacáridos, poliuretano hidrófilo, polihidroxiacrilato, dextrano, xantano, hidroxipropil celulosa, metil celulosa y homopolímeros y copolímeros de N-vinilpirrolidona, N-vinil lactama, N-vinil butirolactama, N-vinil caprolactama, otros compuestos de vinilo con grupos pendientes polares, acrilato y metacrilato con grupos esterificantes hidrófilos, hidroxiacrilato y ácido acrílico, y sus combinaciones; ), Polyethers, polysaccharides, hydrophilic polyurethane, polihidroxiacrilato, dextran, xanthan, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose and homopolymers and copolymers of N-vinylpyrrolidone, N-vinyl lactam, N-vinyl butyrolactam, N-vinyl caprolactam, other vinyl compounds with groups pendant polar acrylate and methacrylate esterifying groups hydrophilic hydroxy acrylate and acrylic acid, and combinations thereof; ésteres y éteres de la celulosa, etil celulosa, hidroxietil celulosa, nitrato de celulosa, acetato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa, poliuretano, poliacrilato, elastómeros naturales y sintéticos, caucho, acetal, nailon, poliéster, estireno polibutadieno, resina acrílica, poli(cloruro de vinilideno), policarbonato, homopolímeros y copolímeros de compuestos vinílicos, poli(cloruro de vinilo), poli(cloruro y acetato de vinilo). esters and ethers of cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, cellulose nitrate, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, polyurethane, polyacrylate, natural and synthetic elastomers, rubber, acetal, nylon, polyester, polybutadiene styrene , acrylic resin, poly (vinylidene chloride), polycarbonate, homo- and copolymers of vinyl compounds, poly (vinyl chloride), chlorinated poly (vinyl acetate).

Ejemplos representativos de patentes que se refieren a polímeros ya su preparación incluyen las publicaciones PCT números WO72827, 98/12243, 98/19713, 98/41154, 99/07417, 00/33764, 00/21842, 00/09190, 00/09088, 00/09087, 2001/17575 y 2001/15526 (así como sus correspondientes solicitudes en los Estado Unidos), y las patentes de Estados Unidos números 4.500.676, 4.582.865, 4.629.623, 4.636.524, 4.713.448, 4.795.741, 4.913.743, 5.069.899, 5.099.013, 5.128.326, 5.143.724, 5.153.174, 5.246.698, 5.266.563, 5.399.351, 5.525.348, 5.800.412, 5.837.226, 5.942.555, 5.997.517, 6.007.833, 6.071.447, 6.090.995, 6.099.663, 6.106.473, 6.110.483, 6.121.027, 6.156.345, 6.179.817, 6.197.061, 6.214.901, 6.335.029, 6.344.035. Representative examples of patents to polymers and their preparation include refer PCT Publication Nos WO72827, 98/12243, 98/19713, 98/41154, 99/07417, 00/33764, 00/21842, 00/09190, 00/09088 , 00/09087, 2001/17575 and 2001/15526 (as well as their corresponding applications in the United States), and US patent 4,500,676 numbers, 4,582,865, 4,629,623, 4,636,524, 4,713,448 , 4,795,741, 4,913,743, 5,069,899, 5,099,013, 5,128,326, 5,143,724, 5,153,174, 5,246,698, 5,266,563, 5,399,351, 5,525,348, 5,800,412, 5,837 .226, 5,942,555, 5,997,517, 6,007,833, 6,071,447, 6,090,995, 6,099,663, 6,106,473, 6,110,483, 6,121,027, 6,156,345, 6,179,817, 6,197,061 , 6,214,901, 6,335,029, 6,344,035.

Los polímeros se pueden diseñar en una diversidad de formas con características de liberación deseadas y/o con propiedades específicas deseadas. The polymers can be designed in a variety of shapes with desired release characteristics and / or with specific desired properties. Por ejemplo, se pueden diseñar polímeros para que liberen un agente terapéutico tras la exposición a un evento desencadenante específico tal como pH (véase, por ejemplo, Heller et al., “Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems,” en Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1988, páginas 175-188; Kang et al., J. Applied Polymer Sci. 48:343-354, 1993; Dong et al., J. Controlled Release 19:71-178, 1992; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 15:141-152,1991; Kim et al., J. Controlled Release 28:143-152, 1994; Cornejo-Bravo et al., J. Controlled Release 33:223-229, 1995; Wu and Lee, Pharm. Res. 10(10):1544-1547, 1993; Serres et al., Pharm. Res. 13(2):196-201, 1996; Peppas, “Fundamentals of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems,” en Gurny et al. (eds.), Pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, páginas 41-55; Doelker, “Cellulose Derivatives,” 1993, en Peppas and Langer (eds.), Biopolym For example, they may be designed polymers to release a therapeutic agent upon exposure to a specific triggering event such as pH (see, e.g., Heller et al., "Chemically Self-Regulated Drug Delivery Systems," in Polymers in Medicine III , Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1988, pages 175-188; Kang et al, J. Applied Polymer Sci 48: 343-354, 1993; Dong et al, J. Controlled Release 19:.. 71-178, 1992. ; Dong and Hoffman, J. Controlled Release 15: 141 to 152.1991; Kim et al, J. Controlled Release 28: 143-152, 1994; Cornejo-Bravo et al, J. Controlled Release. 33: 223-229. , 1995; Wu and Lee, Pharm res 10 (10):. 1544-1547, 1993; Serres et al, Pharm res 13 (2):.... 196-201, 1996; Peppas, "Fundamentals of pH- and Temperature-Sensitive Delivery Systems, "in Gurny et al (eds.), pulsatile Drug Delivery, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1993, pages 41-55;. Doelker," Cellulose Derivatives, "1993, in Peppas and Langer (eds. ), Biopolym ers I, Springer-Verlag, Berlin). ers I, Springer-Verlag, Berlin). Ejemplos representativos de polímeros sensibles al pH incluyen polímeros a base de poli(ácido acrílico) y derivados (incluyendo, por ejemplo, homopolímeros tales como poli(ácido aminocarboxílico), poli(ácido acrílico), poli(ácido metil acrílico), copolímeros de tales homopolímeros y copolímeros de poli(ácido acrílico) y monómeros acrílicos tales como los descritos antes). Representative examples of pH-sensitive polymers include polymers based on poly (acrylic acid) and derivatives (including for example, homopolymers such as poly (aminocarboxylic acid), poly (acrylic acid), poly (acid methyl acrylic) copolymers, such homopolymers and copolymers of poly (acrylic acid) and acrylic monomers such as those described above). Otros polímeros sensibles al pH incluyen polisacáridos como carboximetil celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato trimelitato de celulosa, quitosán y alginatos. Other pH sensitive polymers include polysaccharides such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, cellulose acetate trimellitate, chitosan and alginates. Otros polímeros sensibles al pH adicionales incluyen cualquier mezcla de un polímero sensible al pH y un polímero soluble en agua. Other pH sensitive polymers include any additional mixture of a pH sensitive polymer and a water soluble polymer.

De igual modo, se pueden crear polímeros que sean sensibles a la temperatura (véase, por ejemplo, Chen et al., “Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a Bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery,” en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, “Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery,” en Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22:111-112, Controlled Release Society, Inc., 1995; Johnston et al., Pharm. Res. 9(3): 425-433, 1992; Tung, Int'l J. Pharm. 107:85-90, 1994; Harsh and Gehrke, J. Controlled Release 17:175-186, 1991; Bae et al., Pharm. Res. 8(4):531-537, 1991; Dinarvand and D'Emanuele, J. Controlled Release 36:221-227, 1995; Yu and Grainger, “Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly Nisopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-nN-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterizat Similarly, one can create polymers which are temperature sensitive (see e.g., Chen et al., "Novel Hydrogels of a Temperature-Sensitive Pluronic Grafted to a bioadhesive Polyacrylic Acid Backbone for Vaginal Drug Delivery," in Proceed. Intern Symp Control Mater Bioact Rel 22: 167-168, Controlled Release Society, Inc., 1995; Okano, "Molecular Design of Stimuli-Responsive Hydrogels for Temporal Controlled Drug Delivery," in Proceed Intern Symp........ . Control Rel Bioact Mater 22: 111-112, Controlled Release Society, Inc., 1995; Johnston et al, Pharm res 9 (3):....... 425-433, 1992; Tung, Int'l J . Pharm 107: 85-90, 1994; Harsh and Gehrke, J. Controlled Release. 17: 175-186, 1991; Bae et al, Pharm res 8 (4): 531-537, 1991; Dinarvand and D... Emanuele, J. Controlled Release 36: 221-227, 1995; Yu and Grainger, "Novel Thermo-sensitive Amphiphilic Gels: Poly Nisopropylacrylamide-co-sodium acrylate-co-nn-alkylacrylamide Network Synthesis and Physicochemical Characterizat ion,” Dept. of Chemical & ion, "Dept. of Chemical & amp; Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Biological Sci, Oregon Graduate Institute of Science & amp.; Technology, Beaverton, OR, páginas 820-821; Technology, Beaverton, OR, pages 820-821; Zhou and Smid, “Physical Hydrogels of Associative Star Polymers,” Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ. of New York, Syracuse, NY, páginas 822-823; Zhou and Smid, "Physical Hydrogels of Associative Star Polymers," Polymer Research Institute, Dept. of Chemistry, College of Environmental Science and Forestry, State Univ of New York, Syracuse, NY, pages 822-823.; Hoffman et al., “Characterizing Pore Sizes and Water 'Structure' en Stimuli-Responsive Hydrogels,” Center for Bioengineering, Univ. of Washington, Seattle, WA, pág. Hoffman et al., "Characterizing Pore Sizes and Water 'Structure' in Stimuli-Responsive Hydrogels," Center for Bioengineering, Univ. Of Washington, Seattle, WA, p. 828; 828; Yu and Grainger, “Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropilacrilamida Networks: Cationic, Anionic and Ampholytic Hydrogels,” Dept. of Chemical & Yu and Grainger, "Thermo-sensitive Swelling Behavior in Crosslinked N-isopropylacrylamide Networks: Cationic, Anionic and ampholytic Hydrogels," Dept. of Chemical & amp; Biological Sci., Oregon Graduate Institute of Science & Biological Sci, Oregon Graduate Institute of Science & amp.; Technology, Beaverton, OR, páginas 829-830; Technology, Beaverton, OR, pages 829-830; Kim et al., Pharm. Kim et al., Pharm. Res. 9(3):283-290, 1992; Res 9 (3): 283-290, 1992;. Bae et al., Pharm. Bae et al., Pharm. Res. 8(5):624-628, 1991; Res 8 (5): 624-628, 1991;. Kono et al., J. Controlled Release 30:69-75, 1994; Kono et al, J. Controlled Release. 30: 69-75, 1994; Yoshida et al., J. Controlled Release 32:97-102, 1994; Yoshida et al, J. Controlled Release. 32: 97-102, 1994; Okano et al., J. Controlled Release 36:125-133, 1995; Okano et al, J. Controlled Release. 36: 125-133, 1995; Chun and Kim, J. Controlled Release 38:39-47, 1996; Chun and Kim, J. Controlled Release 38: 39-47, 1996; D'Emanuele and Dinarvand, Int'l J. Pharm. D'Emanuele and Dinarvand, Int'l J. Pharm. 118:237-242, 1995; 118: 237-242, 1995; Katono et al., J. Controlled Release 16:215-228, 1991; Katono et al, J. Controlled Release. 16: 215-228, 1991; Hoffman, “Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species,” en Migliaresi et al. Hoffman, "Thermally Reversible Hydrogels Containing Biologically Active Species," in Migliaresi et al. (eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1988, páginas 161-167; (Eds.), Polymers in Medicine III, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1988, pages 161-167; Hoffman, “Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics,” en Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. Hoffman, "Applications of Thermally Reversible Polymers and Hydrogels in Therapeutics and Diagnostics," in Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, UT, Feb. 24-27, 1987, pp. 297-305; 297-305; Gutowska et al., Gutowska et al.,

J. Controlled Release 22:95-104, 1992; J. Controlled Release 22: 95-104, 1992; Palasis and Gehrke, J. Controlled Release 18:1-12, 1992; Palasis and Gehrke, J. Controlled Release 18: 1-12, 1992; Paavola et al., Pharm. Paavola et al., Pharm. Res. 12(12):1997-2002, 1995). Res 12 (12):. 1997-2002, 1995).

Ejemplos representativos de polímeros termogelificantes incluyen homopolímeros tales como poli(N-metil-N-npropilacrilamida), poli(Nn-propilacrilamida), poli(N-metil-N-isopropilacrilamida), poli(Nn-propilmetacrilamida), poli(Nisopropilacrilamida), poli(N,n-dietilacrilamida), poli(N-isopropilmetacrilamida), poli(N-ciclopropilacrilamida), poli(Netilmetilacrilamida), poli(N-metil-N-etilacrilamida), poli(N-ciclopropilmetacrilamida) y poli(N-etilacrilamida). Representative examples of thermogelling polymers include homopolymers such as poly (N-methyl-N-npropilacrilamida), poly (Nn-propylacrylamide), poly (N-methyl-N-isopropylacrylamide), poly (Nn-propylmethacrylamide), poly (isopropylacrylamide), poly (N, n-diethylacrylamide), poly (N-isopropylmethacrylamide), poly (N-cyclopropylacrylamide), poly (Netilmetilacrilamida), poly (N-methyl-N-ethylacrylamide), poly (N-cyclopropylmethacrylamide) and poly (N- ethylacrylamide). Por otro lado, se pueden preparar polímeros termogelificantes preparando copolímeros entre (de entre los) monómeros anteriores, o combinando tales homopolímeros con otros polímeros solubles en agua tales como monómeros acrílicos (por ejemplo, ácido acrílico y sus derivados tales como ácido metacrílico, acrilato y sus derivados como metacrilato de butilo, acrilamida y Nn-butilacrilamida). On the other hand, they can be prepared thermogelling polymers by preparing copolymers between (from the) above monomers, or by combining such homopolymers with other water soluble polymers such as acrylic monomers (e.g., acrylic acid and its derivatives such as methacrylic acid, and derivatives such as butyl methacrylate, acrylamide and Nn-butylacrylamide).

Otros ejemplos representativos de celulosa termogelificante incluyen derivados éter tales como hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, etilhidroxietil celulosa y Pluronics, tales como F-127. Other examples of thermogelling cellulose representative include ether derivatives such as hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose, and Pluronics such as F-127.

Se puede crear una amplia diversidad de formas por los polímeros de la presente invención, incluyendo por ejemplo dispositivos en forma de varilla, gránulos, pastillas, partículas, micelas, películas, moldes, suturas, hilos, geles, cremas, pomadas, pulverizadores o cápsulas (véase, por ejemplo, Goodell et al., Am. J. Hosp. Pharm. 43:14541461, 1986; Langer et al., “Controlled release of macromolecules from polymers”, en Biomedical Polymers, Polymeric Materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use, Goldberg, EP, Nakagim, A. (eds.) Academic Press, páginas 113-137, 1980; Rhine et al., J. Pharm. Sci. 69:265-270, 1980; Brown et al., J. Pharm. Sci. 72:1181-1185, 1983; y Bawa et al., J. Controlled Release 1:259-267, 1985). You can create a wide variety of forms by the polymers of the present invention, including for example devices rodlike, granules, pellets, particles, micelles, films, molds, sutures, threads, gels, creams, ointments, sprays or capsules (see, e.g., Goodell et al, Am J Hosp Pharm 43:..... 14541461, 1986; Langer et al, "Controlled release of macromolecules from polymers", in Biomedical Polymers, Polymeric Materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use Goldberg, EP, Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pages 113-137, 1980; Rhine et al, J. Pharm Sci 69:.... 265-270, 1980; Brown et al, J. Pharm Sci. 72: 1181-1185, 1983; and Bawa et al, J. Controlled Release 1:. 259-267, 1985).. Los agentes se pueden incorporar por disolución en el polímero, oclusión en las matrices del polímero, uniendo por enlaces covalentes, o encapsulado en microcápsulas. The agents can be incorporated by dissolution in the polymer, occlusion in the matrices of the polymer, linking covalently, or encapsulated in microcapsules. En ciertas realizaciones preferentes de la invención, se proporcionan composiciones terapéuticas en formulaciones no capsulares, tales como microesferas para revestimientos (cuyo tamaño varía de nanómetros a micrómetros), pastas, hilos o suturas de diversos calibres, películas y pulverizadores. In certain preferred embodiments of the invention, therapeutic compositions in non-capsular, such as microspheres for coating formulations are provided (ranging in size from nanometers to micrometers), pastes, threads or sutures of various calibres, films and sprays.

Otros compuestos que se pueden utilizar para transportar y/o liberar los agentes proporcionados en el presente documento incluyen composiciones basadas en vitaminas (por ejemplo, basadas en vitaminas A, D, E y/r K, véase, por ejemplo, las publicaciones PCT números WO 98/30205 y WO 00/71163) y liposomas (véanse, las patentes de Estados Unidos números 5.534.499, 5.683.715, 5.776.485, 5.882.679, 6.143.321, 6.146.659, 6.200.598 y las publicaciones PCT números WO 98/34597, WO 99/65466, WO 00/01366, WO 00/53231, WO 99/35162, WO 00/117508, WO 00/125223, WO 00/149,268, WO 00/1565438 y WO 00/158455). Other compounds that can be used to transport and / or release agents provided herein include compositions based on vitamins (e.g., based on vitamins A, D, E and / r K, see, e.g., PCT Publication Nos WO 98/30205 and WO 00/71163) and liposomes (see, patent numbers 5,534,499 US, 5,683,715, 5,776,485, 5,882,679, 6,143,321, 6,146,659, 6,200,598 and WO 98/34597 PCT publication Nos, WO 99/65466, WO 00/01366, WO 00/53231, WO 99/35162, WO 00/117508, WO 00/125223, WO 00 / 149.268, WO 00/1565438 and WO 00 / 158455).

Preferentemente, las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden diseñar de una forma apropiada para su uso deseado. Preferably, therapeutic compositions of the present invention can be designed in a manner appropriate for its intended use. En ciertos aspectos de la presente invención, la composición terapéutica será biocompatible y liberará uno o más agentes durante un período de varios días a meses. In certain aspects of the present invention, the therapeutic composition is biocompatible and release one or more agents over a period of several days to months. Además, las composiciones terapéuticas de la presente invención serán preferentemente estables durante varios meses y capaces de producirse, y mantenerse en condiciones estériles. Further, therapeutic compositions of the present invention will preferably be stable for several months and capable of produced and maintained under sterile conditions.

En ciertos aspectos de la presente invención, las composiciones terapéuticas se pueden diseñar en cualquier tamaño que varíe de 50 nm a 500 !m, dependiendo del uso particular. In certain aspects of the present invention, the therapeutic compositions can be designed in any size ranging from 50 nm to 500! M, depending on the particular use. De forma alternativa, tales composiciones también se pueden aplicar como “pulverizado” que solidifique en una película o revestimiento. Alternatively, such compositions can also be applied as "spray" which solidifies into a film or coating. Tales pulverizados se pueden preparar a partir de microesferas de una amplia diversidad de tamaños, incluyendo, por ejemplo, desde 0,1 !ma 9 !m, desde 10 !ma 30 !my desde 30 !ma 100 !m. Such sprays may be prepared from microspheres of a wide variety of sizes, including for example, from 0.1! Ma 9! M, from 10! 30 m! M from 30? M to 100? M.

Las composiciones terapéuticas de la presente invención también se pueden preparar en una diversidad de formas de “pasta” o gel. Therapeutic compositions of the present invention can also be prepared in a variety of forms of "paste" or gel. Por ejemplo, dentro de una realización de la invención, se proporcionan composiciones terapéuticas que son líquidas a una temperatura (por ejemplo, temperatura mayor que 37 ºC) y sólidas o semisólidas a otra temperatura (por ejemplo, temperatura ambiente corporal, o cualquier temperatura menor que 37 ºC). For example, within one embodiment of the invention, therapeutic compositions are liquid at a temperature and solid or semisolid at another temperature (e.g., body ambient temperature (eg greater than 37 ° C temperature), or temperature are provided lower to 37 ° C).

También se incluyen polímeros, tales como Pluronic F-127, que son líquidos a una baja temperatura (por ejemplo, 4 ºC) y un gel a la temperatura corporal. polymers, such as Pluronic F-127, which are liquid at a low temperature (eg 4 ° C) and a gel at body temperature are also included. Tales “termopastas” pueden prepararse fácilmente una vez consultada la divulgación proporcionada en el presente documento. Such "thermopastes" may be readily prepared after consultation with the disclosure provided herein.

Aun en otros aspectos de la invención, las composiciones terapéuticas de la presente invención se pueden formar como una película. In still other aspects of the invention, the therapeutic compositions of the present invention may be formed as a film. De preferencia, tales películas tienen un espesor en general menor que 5, 4, 3, 2 o 1 mm, más preferentemente, menor que 0,75 mm o 0,5 mm de espesor, y lo más preferentemente, menor que 500 !m. Preferably, such films have a thickness generally less than 5, 4, 3, 2 or 1 mm, more preferably less than 0.75 mm or 0.5 mm thick, and most preferably less than 500! M . Tales películas son preferentemente flexibles con una buena resistencia a la tracción (por ejemplo, mayor que 50, preferentemente, mayor que 100 y, más preferentemente mayor que 150 o 200 N/cm2), buenas propiedades de adhesión (es decir, que se adhieran fácilmente a la superficies húmedas o mojadas) y tengan una permeabilidad controlada. Such films are preferably flexible with a good tensile strength (e.g., greater than 50, preferably greater than 100 and more preferably greater than 150 or 200 N / cm2), good adhesive properties (ie adhere readily to moist or wet) surfaces and have controlled permeability.

En ciertas realizaciones de la invención, las composiciones terapéuticas también pueden comprender ingredientes adicionales tales como tensioactivos (por ejemplo, Pluronics tales como F-127, L-122, L-92, L-81 y L-61). In certain embodiments of the invention, therapeutic compositions may also comprise additional ingredients such as surfactants (e.g., Pluronics such as F-127, L-122, L-92, L-81 and L-61).

En otros aspectos de la presente invención, se proporcionan polímeros que se adaptan para contener y liberar un compuesto hidrófobo, conteniendo el vehículo el compuesto hidrófobo en combinación con un carbohidrato, proteína In other aspects of the present invention, polymers which are adapted to contain and release a hydrophobic compound, the carrier containing the hydrophobic compound in combination with a carbohydrate is provided, protein

o polípéptido. or polypeptide. En ciertas realizaciones, el vehículo polimérico contiene o comprende regiones, depósitos o gránulos de uno o más compuestos hidrófobos. In certain embodiments, the polymeric carrier contains or comprises regions, deposits or granules of one or more hydrophobic compounds. Por ejemplo, en una realización de la invención, se pueden incorporar compuestos hidrófobos en una matriz que contenga el compuesto hidrófobo, seguido por la incorporación de la matriz en el vehículo polimérico. For example, in one embodiment of the invention, hydrophobic compounds may be incorporated into a matrix containing the hydrophobic compound, followed by incorporation of the matrix within the polymeric carrier. Se pueden utilizar una diversidad de matrices en este sentido, incluyendo, por ejemplo, carbohidratos y polisacáridos, tales como almidón, celulosa, dextrano, metilcelulosa y ácido hialurónico, proteínas o polipéptidos tales como albúmina, colágeno y gelatina. They can be used a variety of matrices in this regard, including for example, carbohydrates and polysaccharides such as starch, cellulose, dextran, methylcellulose, and hyaluronic acid, proteins or polypeptides such as albumin, collagen and gelatin. En realizaciones alternativas, los compuestos hidrófobos pueden estar contenidos en un núcleo hidrófobo y este núcleo contenido en una cubierta hidrófila. In alternative embodiments, hydrophobic compounds may be contained within a hydrophobic core, and this core contained within a hydrophilic cover.

Otros vehículos que se pueden utilizar igualmente para contener y liberar los agentes descritos en el presente documento incluyen: hidroxipropil 1-ciclodextrina (Cserhati and Hollo, Int. J. Pharm. 108:69-75, 1994), liposomas (véase, por ejemplo, Sharma et al., Cancer Res. 53:5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm. Res. 11(60):889-896, 1994; documento WO 93/18751; patente de Estados Unidos nº 5.242.073), liposoma/gel (documento WO 94/26254), nanocápsulas (Bartoli et al., J. Microencapsulation 7(2):191-197, 1990), micelas (Alkan-Onyuksel et al., Pharm. Res. 11(2):206-212, 1994), implantes (Jampel et al., Invest. Ophthalm. Vis. Science 34(11): 3076-3083, 1993; Walter et al., Cancer Res. 54:22017-2212, 1994), nanopartículas (Violante and Lanzafame PAACR), nanopartículas - modificadas (patente de Estados Unidos nº 5.145.684), nanopartículas (modificadas en superficie) (patente de Estados Unidos nº 5.399.363), emulsión/solución de taxol (patente de Estados Unidos nº 5.407 Other vehicles may also be used to contain and release the agents described herein include: hydroxypropyl 1-cyclodextrin (Cserhati and Hollo, Int J. Pharm. 108:. 69-75, 1994), liposomes (see e.g. Sharma et al, Cancer res 53: 5877-5881, 1993; Sharma and Straubinger, Pharm res 11 (60):.... 889-896, 1994; WO 93/18751 document, US patent No. 5,242,073 ), liposome / gel (WO 94/26254 document), nanocapsules (Bartoli et al, J. Microencapsulation 7 (2.): 191-197, 1990), micelles (Alkan-Onyuksel et al, Pharm res 11 (... 2): 206-212, 1994), implants (Jampel et al, Invest Ophthalm Vis Science 34 (11): 3076-3083, 1993; Walter et al, Cancer res. 54:... 22017-2212, 1994.. ), nanoparticles (Violante and Lanzafame PAACR), nanoparticles - modified (U.S. patent No. 5,145,684), nanoparticles (surface modified) (U.S. patent No. 5,399,363), emulsion / solution of taxol (US patent States No. 5,407 .683), micelas (tensioactivos) (patente de Estados Unidos nº 5.403.858), compuestos de fosfolípidos sintéticos (patente de Estados Unidos nº 4.534.899), dispersiones basadas en gas (patente de Estados Unidos nº 5.301.664), espuma, pulverizador, gel, loción, crema, pomada, vesículas dispersadas, aerosoles sólidos o líquidos de partículas 683), micelle (surfactant) (U.S. Patent No. 5,403,858), synthetic phospholipid compounds (U.S. Patent No. 4,534,899), gas based dispersions (U.S. Patent No. 5,301,664), foam , spray, gel, lotion, cream, ointment, dispersed vesicles, solid or liquid aerosols particle

o gotitas (patente de Estados Unidos nº 5.330.756), cubiertas poliméricas (nano- y microcápsulas) (patente de Estados Unidos nº 5.439.686), composiciones a base de taxoides en un agente tensioactivo (patente de Estados Unidos nº 5.438.072), emulsiones líquidas (Tarr et al., Pharm Res. 4:62-165, 1987), nanoesferas (Hagan et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22, 1995; Kwon et al., Pharm Res. 12(2):192-195; Kwon et al., Pharm Res. 10(7):970-974; Yokoyama et al., J. Contr. Rel. 32:269-277, 1994; Gref et al., Science 263:1600-1603, 1994; Bazile et al., J. Pharm. Sci. 84:493-498, 1994) e implantes (patente de Estados Unidos nº 4.882.168). or droplets (U.S. Patent No. 5,330,756), polymeric coatings (nano- and microcapsule) (U.S. Patent No. 5,439,686), taxoid-based compositions in a surfactant (U.S. Patent No. 5,438,072 ), liquid emulsions (Tarr et al, Pharm res 4: 62-165, 1987), nanospheres (Hagan et al, Proc Intern Symp Control Rel Bioact Mater 22, 1995; Kwon et al.......... , Pharm res 12 (2): 192-195; Kwon et al, Pharm res 10 (7):. 970-974; Yokoyama et al, J. Contr Rel 32:.. 269-277, 1994; Gref... et al, Science 263: 1600-1603, 1994; Bazile et al, J. Pharm Sci. 84: 493-498, 1994) and implants (U.S. patent No. 4,882,168)....

Los agentes proporcionados en el presente documento se pueden formular como una composición estéril (por ejemplo, tratando la composición con óxido de etileno o por irradiación), envasados con conservantes u otros excipientes adecuados idóneos para administración a seres humanos. The agents provided herein can be formulated as a sterile composition (e.g., by treating the composition with ethylene oxide or by irradiation), packaged with preservatives or other suitable excipients suitable for administration to humans. De igual forma, los dispositivos proporcionados en el presente documento (por ejemplo, catéter revestido) se pueden esterilizar y preparar de forma adecuada para su implantación en seres humanos. Similarly, the devices provided herein (e.g., coated catheter) may be sterilized and prepared properly for implantation in humans.

III. III.
IMPLANTES MÉDICOS medical implants

A. TO.
Implantes médicos representativos representative medical implants

Pueden revestirse o construirse de otra forma una amplia diversidad de implantes o dispositivos para que contengan y/o liberen los agentes terapéuticos proporcionados en el presente documento. They can be coated or otherwise constructed a wide variety of implants or devices for containing and / or release the therapeutic agents provided herein. Ejemplos representativos incluyen dispositivos cardiovasculares (por ejemplo, catéteres venosos implantables, puertos venosos, catéteres venosos tunelizados, líneas o puertos de infusión crónica, incluyendo catéteres de infusión de la arteria hepática, marcapasos y cables de marcapasos (véanse por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 4.662.382, 4.782.836, 4.856.521, 4.860.751, 5.101.824, 5.261.419, 5.284.491, 6.055.454, 6.370.434 y 6.370.434), desfibriladores implantables (véanse, por ejemplo, la patente de Estados Unidos números 3.614.954, 3.614.955, 4.375.817, 5.314.430, 5.405.363, 5.607.385, 5.697.953, 5.776.165, 6.067.471, 6.169.923 y 6.152.955)); Representative examples include cardiovascular devices (e.g., implantable venous catheters, venous ports, tunnelled venous catheters, lines or ports chronic infusion, including infusion catheters hepatic artery, pacemakers and pacemaker leads (see for example, U.S. Patents US 4,662,382 numbers, 4,782,836, 4,856,521, 4,860,751, 5,101,824, 5,261,419, 5,284,491, 6,055,454, 6,370,434 and 6,370,434), implantable defibrillators (see, e.g. , US patent 3,614,954 numbers, 3614955, 4375817, 5314430, 5405363, 5607385, 5697953, 5776165, 6067471, 6169923 and 6152955 )); dispositivos neurológicos/neuroquirúrgicos (por ejemplo, derivaciones peritoneales ventriculares, derivaciones ventrículo atriales, dispositivos estimulantes de los nervios, parches durales e implantes para prevenir la postlaminectomía de la fibrosis epidural, dispositivos para infusiones subaracnoides continuas); neurologic / neurosurgical devices (e.g., ventricular peritoneal shunts, ventricular atrial shunts, nerve stimulating devices, dural patches and implants to prevent epidural fibrosis post-laminectomy of devices for continuous subarachnoid infusions); dispositivos gastrointestinales (por ejemplo, catéteres permanentes crónicos, tubos de alimentación, derivaciones portosistémicas, derivaciones para ascitis, implantes peritoneales para administración de fármacos, catéteres de diálisis peritoneal, y suspensiones o implantes sólidos para prevenir adhesiones quirúrgicas); gastrointestinal devices (e.g., chronic indwelling catheters, feeding tubes, portosystemic shunts, shunts for ascites, peritoneal implants for drug delivery, peritoneal dialysis catheters, and suspensions or solid implants to prevent surgical adhesions); dispositivos genitourinarios, (por ejemplo, implantes del útero, incluyendo dispositivos intrauterinos (DIUs) y dispositivos para prevenir la hiperplasia endometrial, implantes de las trompas de Falopio, incluyendo los dispositivos de esterilización reversible, endoprótesis de las trompas de Falopio, esfínteres artificiales e implantes periuretrales para la incontinencia, endoprótesis uretéricas, catéteres permanentes crónicos, aumento de la vejiga, o envolturas o tablillas para la vasovasostomía, catéteres venosos centrales (véase por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 3.995.623, 4.072.146 4.096.860, 4.099.628, 4.134.402, 4.180.068, 4.385.631, 4.406.856, 4.568.329, 4.960.409, 5.176.661, 5.916.208), sondas vesicales (véanse por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números 2.819.718, 4.227.533, 4.284.459, 4.335.723, 4.701.162, 4.571.241, 4.710.169, y 5.300.022.); prótesis valvulares cardíacas (véanse, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos números genitourinary devices (e.g., implants of the uterus, including intrauterine devices (IUDs) and devices to prevent endometrial hyperplasia, implants fallopian tubes, including devices reversible sterilization endoprosthesis fallopian tubes, artificial sphincters and implants periurethral incontinence, uretéricas stents, chronic indwelling catheters, bladder augmentation, or wraps or splints for vasovasostomy, central venous catheters (see for example, US patent numbers 3,995,623, 4,072,146 4,096,860, 4,099,628, 4,134,402, 4,180,068, 4,385,631, 4,406,856, 4,568,329, 4,960,409, 5,176,661, 5,916,208), urinary catheters (see e.g., United States patents numbers of 2,819,718, 4,227,533, 4,284,459, 4,335,723, 4,701,162, 4,571,241, 4,710,169, and 5,300,022). prosthetic heart valves (see, for example, US patent numbers 3.656.185, 4.106.129, 4.892.540, 5.528.023, 5.772.694, 6.096.075, 6.176.877, 6.358.278 y 6.371.983), injertos vasculares (véanse por ejemplo las patentes 3.096.560, 3.805.301, 3.945.052, 4.140.126, 4.323.525, 4.355.426, 4.475.972, 4.530.113, 4.550.447, 4.562.596, 4.601.718, 4.647.416, 4.878.908, 5.024.671, 5.104.399, 5.116.360, 5.151.105, 5.197.977, 5.282.824, 5.405.379, 5.609.624, 5.693.088 y 5.910.168), implantes oftalmológicos (por ejemplo, implantes multino y otros implantes para el glaucoma neovascular, lentes de contacto que eluyen fármacos para pterigiums, tablillas para dacrocistorrinostomía fracasada, lentes de contacto que eluyen fármacos para neovascularidad córnea, implantes para la retinopatía diabética, lentes de contacto que eluyen fármacos para trasplantes de córnea de alto riesgo); 3,656,185, 4,106,129, 4,892,540, 5,528,023, 5,772,694, 6,096,075, 6,176,877, 6,358,278 and 6,371,983), vascular grafts (see for example patents 3,096,560, 3805 .301, 3,945,052, 4,140,126, 4,323,525, 4,355,426, 4,475,972, 4,530,113, 4,550,447, 4,562,596, 4,601,718, 4,647,416, 4,878,908, 5,024,671 , 5,104,399, 5,116,360, 5,151,105, 5,197,977, 5,282,824, 5,405,379, 5,609,624, 5,693,088 and 5,910,168), ophthalmologic implants (eg multino implants and other implants for neovascular glaucoma, contact lenses for drug eluting pterigiums, splints for failed dacrocistorrinostomía, contact lenses for drug eluting neovascularity corneal implants for diabetic retinopathy, contact lenses for drug eluting corneal transplants high risk); dispositivos de otolaringología (por ejemplo, implantes osiculares, tablillas de las trompas de Eustaquio o endoprótesis para adhesivo auricular u otitis crónica como una alternativa a los drenajes transtimpánicos); otolaryngology devices (e.g., ossicular implants, tablets or eustachian tube stent headphone adhesive or chronic otitis as an alternative to ear tubes); implantes de cirugía plástica (por ejemplo, implantes de mama o implantes de barbilla), manguitos de catéter e implantes ortopédicos (por ejemplo prótesis ortopédicas cementadas). plastic surgery implants (e.g., breast implants or chin implants), catheter cuffs and orthopedic implants (eg orthopedic prosthesis cemented).

B. Métodos de preparación de implantes médicos que tienen agentes terapéuticos B. Methods of Making Medical Implants having Therapeutic Agents

Los implantes y otros dispositivos quirúrgicos o médicos se pueden cubrir, revestir, poner en contacto, combinar, cargar, llenar, asociar, o adaptar de otra manera para liberar composiciones de agentes terapéuticos de la presente invención en una diversidad de maneras, que incluyen, por ejemplo, (a) fijar directamente al implante o dispositivo un agente terapéutico o composición (por ejemplo, bien por pulverización del implante o dispositivo con una película polimérica/de fármaco, o por inmersión del implante o dispositivo en una solución polimérica/de fármaco, o por otros medios de unión covalente o no covalente); Implants and other surgical or medical devices may be covered, coated, contacting, combining, loading, filling, associate, or adapted otherwise to release compositions of therapeutic agents of the present invention in a variety of ways, including, for example, (a) attached directly to the implant or device comprising a composition or therapeutic agent (for example, either spraying the implant or device with a polymer / film drug, or by dipping the implant or device into a polymer solution / drug , or other means of covalent or noncovalent binding); (b) revestir el implante o dispositivo con una sustancia, tal como un hidrogel, que a su vez absorberá la composición terapéutica (o factor terapéutico anterior); (B) coating the implant or device with a substance such as a hydrogel, which in turn will absorb (or therapeutic factor above) therapeutic composition; (c) tejer un hilo revestido con la composición terapéutica (o el propio polímero conformado como un hilo) en el implante o dispositivo; (C) weaving a thread coated with the therapeutic composition (or the polymer itself formed into a thread) into the implant or device; (d) insertar el implante o dispositivo en un manguito o malla que está comprendida o revestida con una composición terapéutica; (D) inserting the implant or device into a sleeve or mesh which is comprised of or coated with a therapeutic composition; (e) construir el propio implante o dispositivo con un agente o composición terapéutica; (E) constructing the implant or device itself with an agent or therapeutic composition; o (f) adaptar de otra manera el implante o dispositivo para que libere el agente terapéutico. or (f) otherwise adapting the implant or device to release the therapeutic agent. En realizaciones preferentes de la invención, la composición debería adherirse firmemente al implante o dispositivo durante el almacenaje y en el momento de la inserción. In preferred embodiments of the invention, the composition should firmly adhere to the implant or device during storage and at the time of insertion. Preferentemente, el agente o composición terapéutico debería también no degradarse durante el almacenaje, antes de la inserción, o cuando se caliente a temperatura corporal después de la inserción en el cuerpo (si esto es requerido). Preferably the therapeutic agent or composition should also not degrade during storage, prior to insertion, or when heated to body temperature after insertion into the body (if this is required). Además, debería preferiblemente revestir o cubrir las áreas deseadas del implante o dispositivo de forma suave y uniforme, con una distribución uniforme del agente terapéutico. Furthermore, it should preferably coat or cover the desired areas of the implant or device smoothly and evenly, with a uniform distribution of therapeutic agent. En realizaciones preferentes de la invención, el agente o composición terapéutica debería proporcionar una liberación uniforme, predecible, prolongada del factor terapéutico en el tejido que rodea al implante o dispositivo una vez que ha sido colocado. In preferred embodiments of the invention, the therapeutic agent or composition should provide a uniform sustained release, predictable, the therapeutic factor into the tissue surrounding the implant or device once it has been placed. Para las endoprótesis vasculares, además de las propiedades anteriores, la composición no debería hacer que la endoprótesis fuera trombogénica (causando la formación de coágulos sanguíneos), o causara turbulencia significativa en el flujo sanguíneo (más de lo que se espere que la propia endoprótesis causaría si no estuviera revestida). For vascular stents, in addition to the above properties, the composition should not render the stent out thrombogenic (causing blood clots), or cause significant turbulence in blood flow (more than is expected that the endoprosthesis itself cause if it were not coated).

En ciertas realizaciones de la invención, un agente terapéutico puede ser depositado directamente sobre todo o una parte del dispositivo (véanse las patentes de Estados Unidos números 6.096.070 y 6.299.604), o mezclarse con un sistema de liberación o vehículo (por ejemplo, un polímero, liposoma, o vitamina como se describió anteriormente) que se aplica a todo o una parte del dispositivo (véanse las patentes, solicitudes de patente y referencias enumeradas anteriormente en “Composiciones y formulaciones”. In certain embodiments of the invention, a therapeutic agent can be deposited directly onto all or part of the device (see US Patent numbers 6,096,070 and 6,299,604), or admixed with a delivery system or carrier (e.g. , a polymer, liposome, or vitamin as described above) applied to all or part of the device (see the patents, patent applications and references listed above under "Compositions and formulations."

En ciertos aspectos de la invención, pueden unirse agentes terapéuticos a un implante médico usando uniones no covalentes. In certain aspects of the invention, therapeutic agents may be attached to a medical implant using non-covalent bonds. Por ejemplo, en el caso de compuestos que son relativamente poco solubles o insolubles en agua, el compuesto se puede disolver en un disolvente orgánico a una concentración especificada. For example, in the case of compounds that are relatively sparingly soluble or insoluble in water, the compound can be dissolved in an organic solvent at a specified concentration. El disolvente elegido para esta aplicación no daría lugar a disolución o hinchado de la superficie polimérica del dispositivo. The solvent chosen for this application would not result in dissolution or swelling of the polymeric device surface. El implante médico puede entonces sumergirse en la solución, extraerse y después secarse (al aire y/o al vacío). The medical implant can then be dipped into the solution, withdrawn and then dried (air and / or vacuum). De forma alternativa, esta solución de fármaco se puede pulverizar sobre la superficie del implante. Alternatively, this drug solution can be sprayed onto the implant surface. Esto puede llevarse a cabo usando tecnología actual de revestimiento por pulverización. This can be accomplished using spray coating current technology. La duración de la liberación de este método de revestimiento sería relativamente corta y sería una función de la solubilidad del fármaco en el fluido corporal en el que se colocó. The release duration for this method of coating would be relatively short and would be a function of the solubility of the drug in the body fluid in which it was placed.

En otro aspecto, se puede disolver un agente terapéutico en un disolvente que tiene la capacidad de hinchar o disolver parcialmente la superficie del implante polimérico. In another aspect, a therapeutic agent can be dissolved in a solvent having the ability to swell or partially dissolve the surface of the polymer implant. Dependiendo de la combinación disolvente/implante polimérico, el implante se podría sumergir en la solución de fármaco durante un periodo de tiempo tal que el fármaco pueda difundirse en la capa superficial del dispositivo polimérico. Depending on the solvent / implant polymer combination, the implant could be dipped into the drug solution for a period of time such that the drug can diffuse into the surface layer of the polymeric device. De forma alternativa, se puede pulverizar la solución del fármaco sobre toda o parte de la superficie del implante. Alternatively, it can be sprayed the drug solution over all or part of the implant surface. El perfil de liberación del fármaco depende de la solubilidad del fármaco en la capa de superficie polimérica. The release profile of the drug depends on the drug solubility in the polymeric surface layer. Usando esta técnica, se garantizaría que el disolvente no dé lugar a una distorsión significativa o cambio dimensional significativo del implante médico. Using this technique would ensure that the solvent does not result in a significant distortion or significant dimensional change of the medical implant.

Si el implante está compuesto de materiales que no permiten la incorporación de un agente terapéutico en la capa superficial usando el anterior método con disolvente, se puede tratar la superficie del dispositivo con un método de polimerización de plasma de manera que se deposite una fina capa polimérica sobre la superficie del dispositivo. If the implant is composed of materials that do not allow incorporation of a therapeutic agent in the surface layer using the above solvent method, one can treat the surface of the device with a method of plasma polymerization so as to deposit a thin polymeric layer on the device surface. Ejemplos de dichos métodos incluyen el revestimiento polimérico (parylene) de dispositivos, y el uso de diversos monómeros tales como monómeros de hidrociclosiloxano, ácido acrílico, monómeros de acrilato, ácido metacrílico o monómeros de metacrilato. Examples of such methods include the polymeric coating (parylene) devices, and the use of various monomers such hydrocyclosiloxane monomers, acrylic acid, acrylate monomers, methacrylic acid or methacrylate monomers. Se pueden usar entonces los métodos de revestimiento por inmersión o por pulverización descritos antes para incorporar el agente terapéutico a la superficie recubierta del implante. They can then use the dip coating method or spray described above to incorporate the therapeutic agent into the coated surface of the implant.

En el caso de agentes terapéuticos que tienen cierto grado de solubilidad acuosa, la retención de estos compuestos en un dispositivo es relativamente corta. For therapeutic agents that have some degree of water solubility, the retention of these compounds on a device are relatively short. En el caso de agentes terapéuticos que contengan grupos iónicos es posible complejar iónicamente estos agentes con compuestos cargados con la carga opuesta que tengan un componente hidrófobo. For therapeutic agents that contain ionic groups may ionically complexed these agents with charged compounds with counterions having a hydrophobic component. Por ejemplo, se pueden complejar agentes terapéuticos que contengan grupos amino con compuestos tales como dodecil sulfato sódico (SDS). For example, therapeutic agents can complex containing amino groups with compounds such as sodium dodecyl sulfate (SDS). Se pueden complejar compuestos que contengan grupos carboxílicos con cloruro de tridodecilmetiamonio (TDMAC). Can complex compounds containing carboxylic groups with tridodecilmetiamonio chloride (TDMAC). La mitoxantrona, por ejemplo, tiene dos grupos amina secundaria y se presenta como una sal cloruro. Mitoxantrone, for example, has two secondary amine groups and comes as a chloride salt. Este compuesto se puede añadir a dodecil sulfato sódico para formar un complejo. This compound can be added to sodium dodecyl sulfate to form a complex. Este complejo se puede disolver en un disolvente orgánico que puede ser revestido por inmersión o pulverización. This complex can be dissolved in an organic solvent which can be coated by dipping or spraying. La doxorrubicina tiene un grupo amino y podría así ser complejada también con SDS. Doxorubicin has an amine group and could thus also be complexed with SDS. Este complejo se podría aplicar entonces al dispositivo por métodos de inmersión o pulverización. This complex could then be applied to the device by dipping or spraying methods. El metotrexato, por ejemplo, contiene 2 grupos ácido carboxílico y se podría complejar con TDMAC y después revestirse sobre el implante médico. Methotrexate, for example contains 2 carboxylic acid groups and could complexing TDMAC and then coated onto the medical implant.

Para agentes terapéuticos que tengan la capacidad de formar complejos iónicos o enlaces de hidrógeno, la liberación de estos agentes del dispositivo se puede modificar usando compuestos orgánicos que tengan la capacidad de formar enlaces iónicos o enlaces de hidrógeno con el agente terapéutico. For therapeutic agents that have the ability to form ionic complexes or hydrogen bonds, the release of these agents from the device can be modified using organic compounds having the ability to form ionic or hydrogen bonds with the therapeutic agent. Como se ha descrito antes, se puede preparar un complejo entre el agente terapéutico con carga iónica y un compuesto hidrófobo de carga opuesta antes de la aplicación de este complejo al implante médico. As described above, can be prepared a complex between the ionically charged therapeutic agent and an oppositely charged hydrophobic compound prior to application of this complex to the medical implant. En otra realización, se puede incorporar al implante durante el procedimiento de fabricación o durante el procedimiento de revestimiento un compuesto que tenga la capacidad de formar enlaces iónicos o enlaces de hidrógeno con el agente terapéutico. In another embodiment, the implant may be incorporated during the manufacturing process or during the coating procedure a compound having the ability to form ionic or hydrogen bonds with the therapeutic agent. De forma alternativa, este compuesto se puede incorporar dentro de un polímero de revestimiento que se aplica al implante o durante el proceso de carga del agente terapéutico dentro del, o sobre el implante. Alternatively, this compound can be incorporated within a polymer coating applied to the implant or during the process of loading the therapeutic agent within or on the implant. Estos agentes pueden incluir ácidos grasos (por ejemplo, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido láurico), ácidos alifáticos, ácido aromáticos (por ejemplo, ácido benzoico, ácido salicílico), ácidos cicloalifáticos, alcoholes alifáticos (alcohol estearílico, alcohol láurico, alcohol cetílico) y alcoholes aromáticos y alcoholes multifuncionales (por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, pentaeritritol), lípidos (por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina), carbohidratos, azúcares, espermina, espermidina, aminas alifáticas y aromáticas, aminoácidos naturales y sintéticos, péptidos o proteínas. These agents can include fatty acids (eg palmitic acid, stearic acid, lauric acid), aliphatic acids, aromatic acid (e.g., benzoic acid, salicylic acid), cycloaliphatic acids, aliphatic alcohols (stearyl alcohol, lauryl alcohol, cetyl alcohol ) and aromatic alcohols and polyhydric alcohols (e.g., citric acid, tartaric acid, pentaerythritol), lipids (such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine), carbohydrates, sugars, spermine, spermidine, aliphatic and aromatic amines, natural and synthetic amino acids, peptides or proteins. Por ejemplo, se puede usar un ácido graso tal como ácido palmítico para modular la liberación de 5-fluorouracilo desde el implante. For example, you can use a fatty acid such as palmitic acid to modulate the release of 5-fluorouracil from the implant.

Para agentes terapéuticos que tengan la capacidad de formar complejos iónicos o enlaces de hidrógeno, la liberación de estos agentes del implante se puede modificar usando polímeros que tengan la capacidad de formar enlaces iónicos o enlaces de hidrógeno con el agente terapéutico. For therapeutic agents that have the ability to form ionic complexes or hydrogen bonds, the release of these agents from the implant can be modified using polymers having the ability to form ionic or hydrogen bonds with the therapeutic agent. Por ejemplo, agentes terapéuticos que contengan grupos amino pueden formar complejos iónicos con grupos colgantes sulfónicos o carboxílicos o grupos terminales de un polímero. For example, therapeutic agents containing amine groups can form ionic complexes with sulfonic or carboxylic pendant groups or end groups of a polymer. Ejemplos de polímeros que se pueden usar en esta aplicación incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, polímeros y copolímeros que se preparan usando ácido acrílico, ácido metacrílico, estireno sulfonato sódico, ácido estireno sulfónico, ácido maleico o ácido 2-acrilamido-2-metil-propanosulfónico. Examples of polymers that can be used in this application include, but are not limited to, polymers and copolymers that are prepared using acrylic acid, methacrylic acid, sodium styrene sulfonate, styrene sulfonic acid, maleic acid or 2-acrylamido-2 -methyl-propanesulfonic. Los polímeros que se han modificado por sulfonación después de la polimerización se pueden usar también en esta aplicación. Polymers that have been modified by sulfonation post-polymerization can also be used in this application. El implante médico, por ejemplo, se puede revestir con, o prepararse con, un polímero que comprende nafion, un fluoropolímero sulfonado. The medical implant, for example, may be coated with, or prepared with, a polymer comprising nafion, a sulfonated fluoropolymer. Este dispositivo médico se puede sumergir entonces en una solución que comprenda el agente terapéutico que comprende la amina. This medical device can then be dipped in a solution comprising the therapeutic agent comprising the amine. El agente terapéutico que comprende la amina se puede aplicar también con un procedimiento de revestimiento por pulverización. The therapeutic agent comprising the amine can be applied with a method of spray coating. El metotrexato y la doxorrubicina son ejemplos de agentes terapéuticos que se pueden usar en esta aplicación. Methotrexate and doxorubicin are examples of therapeutic agents that can be used in this application.

Se sabe que la presencia de bacterias en la superficie del implante puede ocasionar una disminución localizada del pH. It is known that the presence of bacteria on the implant surface can result in a localized decrease in pH. Para polímeros que comprendan grupos de intercambio iónico, por ejemplo grupos carboxílicos, estos polímeros pueden tener un aumento localizado de liberación del agente terapéutico como respuesta a la disminución localizada del pH como resultado de la presencia de las bacterias. For polymers comprising ion exchange groups, for example carboxylic groups, these polymers can have a localized release of therapeutic agent in response to the localized decrease in pH as a result of the presence of bacteria increase. Para agentes terapéuticos que contengan grupos ácido carboxílico, se pueden usar polímeros con grupos terminales colgantes que comprenden aminas primarias, secundarias, terciarias o cuaternarias para modular la liberación del agente terapéutico. For therapeutic agents that contain carboxylic acid groups can be used polymers with pendant end-groups comprising primary amines, secondary, tertiary or quaternary to modulate the release of the therapeutic agent.

Los agentes terapéuticos con grupos funcionales disponibles se pueden unir de forma covalente a la superficie del implante médico usando diversos métodos químicos. Therapeutic agents with available functional groups can be covalently attached to the medical implant surface using several chemical methods. Si el material polimérico usado en la fabricación del implante tiene grupos funcionales disponibles en la superficie éstos se pueden usar entonces para uniones del agente de tipo covalente. If the polymeric material used in the manufacture of the implant has available functional groups on the surface thereof can then be used for bonding agent covalent type. Por ejemplo, si la superficie del implante contiene grupos ácido carboxílico, estos grupos se pueden convertir seguidamente en grupos ácido carboxílico activados (por ejemplo, cloruros de ácido, derivados de succinimidilo, derivados éster de 4-nitrofenilo y similares). For example, if the implant surface contains carboxylic acid groups, these groups can be converted subsequently into activated acid carboxylic groups (e.g., acid chlorides, succinimidyl derivatives, ester derivatives of 4-nitrophenyl and the like). Estos grupos ácido carboxílico activados se pueden hacer reaccionar entonces con grupos amino funcionales que estén presentes en el agente terapéutico (por ejemplo, metotrexato, mitoxantrona). These activated carboxylic acid groups can then be reacted with amine functional groups that are present on the therapeutic agent (e.g., methotrexate, mitoxantrone).

Para superficies que no contengan grupos funcionales apropiados, estos grupos se pueden introducir en la superficie del polímero por medio de una pauta de tratamiento con plasma. For surfaces that do not contain appropriate functional groups, these groups can be introduced into the polymer surface via a plasma treatment regime. Por ejemplo, se pueden introducir grupos ácido carboxílico por medio de un procedimiento de tratamiento con plasma (por ejemplo, usando O2 y/o CO2 como componente en la mezcla de gas de alimentación). For example, carboxylic acid groups may be introduced via a plasma treatment process (eg using O2 and / or CO2 as a component in the feed gas mixture). Los grupos ácido carboxílico también se pueden introducir usando ácido acrílico o ácido metacrílico en la corriente gaseosa. The carboxylic acid groups can also be introduced using acrylic acid or methacrylic acid in the gas stream. Estos grupos ácido carboxílico se pueden convertir entonces en grupos ácido carboxílico activados (por ejemplo, cloruros de ácido, derivados de succinimidilo, derivados éster de 4-nitrofenilo etc.) que se pueden hacer reaccionar seguidamente con grupos funcionales amino que estén presentes en el agente terapéutico. These carboxylic acid groups can then be converted to activated carboxylic acid groups (e.g., acid chlorides, succinimidyl derivatives, ester derivatives of 4-nitrophenyl etc.) that can subsequently be reacted with amine functional groups that are present in the agent therapeutic.

Además de unirse directamente por enlace covalente a la superficie del implante, los agentes terapéuticos con grupos funcionales disponibles se pueden unir de forma covalente al implante médico por medio de un engarce. In addition to directly bind covalently to link the implant surface, the therapeutic agents with available functional groups can be covalently attached to the medical implant via a linker. Estos engarces pueden ser degradables o no degradables. These linkers can be degradable or nondegradable. Se prefieren los engarces que se rompan hidrolítica o enzimáticamente. Linkers breakage hydrolytically or enzymatically are preferred. Estos engarces pueden comprender enlaces, azo, éster, amida, tioéster, anhídrido o fosfoéster. These linkers can comprise links, azo, ester, amide, thioester, anhydride or phosphoester.

Para modular adicionalmente la liberación del agente terapéutico del implante médico, se pueden revestir partes del implante médico o todo el implante médico adicionalmente con un polímero. To further modulate the release of the therapeutic agent of medical implant may be coated parts of the medical implant or medical implant entire additionally with a polymer. El revestimiento polimérico puede comprender los polímeros descritos anteriormente. The polymeric coating may comprise the polymers described above. El revestimiento polimérico se puede aplicar por un procedimiento de revestimiento por inmersión, un procedimiento de revestimiento por polimerización o un procedimiento de deposición de plasma. The polymeric coating may be applied by a dip coating process, a coating process by polymerization or plasma deposition process. Este revestimiento se puede, si se desea, reticular posteriormente usando técnicas térmicas, químicas o de radiación (por ejemplo, luz visible, luz ultravioleta, haz de electrones, radiación gamma, rayos x) para modular adicionalmente la liberación del agente terapéutico del implante médico. This coating can, if desired, reticular subsequently using thermal, chemical or radiation techniques (eg, visible light, ultraviolet light, electron beam, gamma radiation, x-rays) to further modulate the release of the therapeutic agent of the medical implant .

Este revestimiento polimérico puede contener además agentes que pueden aumentar la flexibilidad (por ejemplo, plastificantes - glicerol, citrato de trietilo), la lubricación (por ejemplo, el ácido hialurónico), la biocompatibilidad o la hemocompatibilidad (por ejemplo, heparina) del revestimiento. This polymer coating can further contain agents that can increase the flexibility (e.g., plasticizer - glycerol, triethyl citrate), lubrication (for example, hyaluronic acid), biocompatibility or hemocompatibility (eg, heparin) of the coating.

Los métodos anteriores describen métodos para la incorporación de un agente terapéutico en o sobre un implante médico. The above methods describe methods for incorporation of a therapeutic agent into or onto a medical implant. También se pueden incorporar en o sobre el implante médico otros agentes antibacterianos o antifúngicos. They can also be incorporated into or onto the medical implant other antibacterial or antifungal agents. Estos agentes antibacterianos o antifúngicos se pueden incorporar en o sobre el implante médico antes de, simultáneamente, o después de la incorporación de los agentes terapéuticos descritos anteriormente, en o sobre el implante médico. These antibacterial or antifungal agents can be incorporated into or onto the medical implant prior to, simultaneously or after the incorporation of the therapeutic agents described above, into or onto the medical implant. Agentes que se pueden usar incluyen, aunque sin estar limitados a los mismos, compuestos de plata (por ejemplo, cloruro de plata, nitrato de plata, óxido de plata), iones de plata, partículas de plata, yodo, povidona/yodo, clorhexidina, 2-p-sulfanilianilinoetanol, 4,4'-sulfinildianilina, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, acediasulfona, acetosulfona, amicacina, amoxicilina, amfotericina B, ampicilina, apalcilina, apiciclina, apramicina, arbecacina, aspoxicilina, azidamfenicol, azitromicina, aztreonam, bacitracina, bambermicina(s), biapénem, brodimoprim, butirosina, capreomicina, carbenicilina, carbomicina, carumonam, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefbuperazona, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefepimo, cefetamet, cefixima, cefinenoxima, cefminox, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotetan, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefprozilo, cefroxadina, ceftazidima, cefteram, ceftibuten, ceftriaxona, cefuzonam, cefalexina, cefa Agents that may be used include, but are not limited to, silver compounds (eg silver chloride, silver nitrate, silver oxide), silver ions, silver particles, iodine, povidone / iodine, chlorhexidine , 2-p-sulfanilianilinoetanol, 4,4'-sulfinildianilina acid, 4-sulfanilamidosalicylic, acediasulfona, acetosulfona, amikacin, amoxicillin, amphotericin B, ampicillin, apalcillin, apicycline, apramycin, arbekacin, aspoxicillin, azidamfenicol, azithromycin, aztreonam, bacitracin, bambermicina (s), biapenem, brodimoprim, butirosin, capreomycin, carbenicillin, carbomycin, carumonam, cefadroxil, cefamandole, cefatrizine, cefbuperazone, cefclidina, cefdinir, cefditoren, cefepimo, cefetamet, cefixime, cefinenoxima, cefminox, cefodizime, cefonicid, cefoperazone, ceforanide , cefotaxime, cefotetan, cefotiam, cefozopran, cefpimizole, cefpiramide, cefpirome, cefprozil, cefroxadine, ceftazidime, cefteram, ceftibuten, ceftriaxone, cefuzonam, cephalexin, CEFA loglicina, cefalosporina C, cefradina, cloramfenicol, clortetraciclina, ciprofloxacino, claritromicina, clinafloxacino, clindamicina, clomociclina, colistina, ciclacilina, dapsona, demeclociclina, diatimosulfona, dibecacina, dihidrostreptomicina, diritromicina, doxiciclina, enoxacina, enviomicina, epicilina, eritromicina, flomoxef, fortimicina(s), gentamicina(s), glucosulfona, solasulfona, gramicidina S, gramicidina(s), grepafloxacino, guameciclina, hetacilina, imipénem, isepamicina, josamicina, kanamicina(s), leucomicina(s), lincomicina, lomefloxacino, lucensomicina, limeciclina, meclociclina, meropénem, metaciclina, micronomicina, midecamicina(s), minociclina, moxalactam, mupirocina, nadifloxacino, natamicina, neomicina, netilmicina, norfloxacino, oleandomicina, oxitetraciclina, p-sulfanililbencilamina, panipénem, paromomicina, pazufloxacino, penicilina N, pipaciclina, ácido pipemídico, polimixina, primicina, quinacilina, ribostamicina, rifamida, rifampina, rifamicina SV, rifape loglicina, cephalosporin C, cephradine, chloramphenicol, chlortetracycline, ciprofloxacin, clarithromycin, clinafloxacin, clindamycin, clomocycline, colistin, cyclacillin, dapsone, demeclocycline, diatimosulfona, dibekacin, dihydrostreptomycin, dirithromycin, doxycycline, enoxacin, enviomycin, epicillin, erythromycin, flomoxef, fortimicin (s), gentamicin (s), glucosulfona, solasulfona, gramicidin s, gramicidin (s), grepafloxacin, guamecycline, hetacillin, imipenem, isepamicin, josamycin, kanamycin (s), leucomycin (s), lincomycin, lomefloxacin, lucensomycin, lymecycline , meclocycline, meropenem, methacycline, micronomicina, midecamycin (s), minocycline, moxalactam, mupirocin, nadifloxacin, natamycin, neomycin, netilmicin, norfloxacin, oleandomycin, oxytetracycline, p-sulfanililbencilamina, panipenem, paromomycin, pazufloxacin, penicillin N, pipacycline, acid pipemidic, polymyxin, primycin, quinacilina, ribostamycin, rifamide, rifampin, rifamycin SV, rifape ntina, rifaximina, ristocetina, ritipénem, roquitamicina, rolitetraciclina, rosaramicina, roxitromicina, salazosulfadimidina, sanciclina, sisomicina, esparfloxacino, espectinomicina, espiramicina, estreptomicina, succisulfona, sulfacrisoidina, ácido sulfalóxico, sulfamidocrisoldina, ácido sulfanílico, sulfoxona, teicoplanina, temafloxacino, temocilina, tetraciclina, tetroxoprim, tiamfenicol, tiazolsulfona, tiostrepton, ticarcilina, tigemonam, tobramicina, tosufloxacino, trimetoprim, trospectomicina, trovafloxacino, tuberactinomicina, vancomicina, azaserina, candicidina(s), clorfenesina, dermostatina(s), filipina, fungicromina, mepartricina, nistatina, oligomicina(s), ciproflaxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, enoxacina, rosoxacina, amifloxacino, fleroxacina, temafloxacino, lomefloxacino, perimicina A o tubercidina y similares. ntina, rifaximin, ristocetin, ritipénem, ​​roquitamicina, rolitetracycline, rosaramicin, roxithromycin, salazosulfadimidina, sancycline, sisomicin, sparfloxacin, spectinomycin, spiramycin, streptomycin, succisulfona, sulfachrysoidine, sulfalóxico acid, sulfamidocrisoldina, sulfanilic acid, sulfoxone, teicoplanin, temafloxacin, temocillin, tetracycline, tetroxoprim, thiamphenicol, tiazolsulfona, thiostrepton, ticarcillin, tigemonam, tobramycin, tosufloxacin, trimethoprim, trospectomycin, trovafloxacin, Tuberactinomycin, vancomycin, azaserine, candicidin (s), chlorphenesin, dermostatina (s), filipin, fungichromin, mepartricin, nystatin, oligomycin (s), ciproflaxacino, norfloxacin, ofloxacin, pefloxacin, enoxacin, Rosoxacin, amifloxacin, fleroxacin, temafloxacin, lomefloxacin, perimycin A or tubercidin, and the like.

IV. IV. APLICACIONES CLÍNICAS CLINICAL APPLICATIONS

Con el fin de comprender mejor la invención, se describen con más detalle a continuación varias aplicaciones clínicas de las composiciones, métodos y dispositivos proporcionados en el presente documento. In order to better understand the invention, are described in more detail below several clinical applications of the compositions, methods and devices provided herein.

Brevemente, como se ha descrito anteriormente, en un aspecto de la solicitud se proporcionan implantes para prevenir, reducir y/o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con un implante médico. Briefly, as described above, in one aspect of the application implants are provided for preventing, reducing and / or inhibiting a bacterial or fungal infection associated with a medical implant. El método de uso del implante comprende la etapa de introducir en un paciente un implante médico que libere un agente quimioterápico, en el que el agente quimioterápico reduce, inhibe o previene el crecimiento o transmisión de organismos extraños (por ejemplo, bacterias u hongos). The method of using the implant comprises the step of introducing into a patient a medical implant which releases a chemotherapeutic agent, wherein the chemotherapeutic agent reduces, inhibits or prevents the growth or transmission of foreign organisms (e.g., bacteria or fungi). Tal como se usa en el presente documento, la expresión agentes que reducen, inhiben o previenen el crecimiento o transmisión de organismos extraños en un paciente significa que el crecimiento o transmisión de un organismo extraño se reduce, inhibe o previene de una forma estadísticamente significativa en al menos un criterio de valoración clínico, o por cualquier medida que se use rutinariamente por expertos en la técnica como criterio diagnóstico para determinar esto. As used herein, the agents expression that reduce, inhibit or prevent the growth or transmission of foreign organisms in a patient means that the growth or transmission of a foreign organism is reduced, inhibited or prevented in a statistically significant way at least one clinical endpoint, or by any measure routinely used by skilled in the art as a diagnostic criterion to determine this. En una realización preferente, el implante médico de la invención se ha cubierto o revestido con una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU). In a preferred embodiment, the medical implant of the invention has been covered or coated with a fluoropyrimidine (e.g., 5-FU).

Agentes particularmente preferentes que se usan en el contexto de la presente invención tendrán una CIM menor de Particularly preferred agents used in the context of the present invention have an MIC less than

o igual a 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M o 10-7 M. Además, los agentes particularmente preferentes son adecuados para uso a concentraciones menores de 10%, 5%, o incluso 1% de las concentraciones usadas típicamente en aplicaciones quimioterápicas (Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. JG Hardman, LL Limbird editores. Editor de consultas A. Goodman Gilman décima edición. McGraw-Hill Medical publishing division. 10ª edición, 2001, página 2148). or equal to 10-4 M, 10-5 M, 10-6 M or 10-7 M. Furthermore, particularly preferred agents are suitable for use at concentrations less than 10%, 5%, or even 1% of the concentrations typically used in chemotherapeutic applications (Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics. JG Hardman, LL Limbird editors. query Editor A. Goodman Gilman tenth edition. McGraw-Hill Medical Publishing division. 10th edition, 2001, page 2148). Finalmente, los dispositivos se proporcionarán preferentemente estériles y adecuados para uso en seres humanos. Finally, the devices are preferably provided sterile and suitable for use in humans.

A. TO.
Infecciones asociadas con catéteres vasculares Infections associated with vascular catheters

Más de 30 millones de pacientes reciben terapia por infusión anualmente en Estados Unidos. More than 30 million patients receive infusion therapy annually in the United States. De hecho, el 30% de todos los pacientes hospitalizados tienen al menos un catéter vascular introducido durante su estancia en el hospital. In fact, 30% of all hospitalized patients have at least one vascular catheter inserted during your stay in the hospital. Se usan una diversidad de dispositivos médicos en la terapia por infusión incluyendo, pero sin limitarse a, catéteres intravenosos periféricos, catéteres venosos centrales, catéteres de alimentación parenteral total, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (líneas PIC), dispositivos de acceso intravascular totalmente implantados, catéteres de la arteria pulmonar dirigidos por el flujo terminados en globo, líneas arteriales y catéteres de acceso venoso central de larga duración (líneas Hickman, catéteres de Broviac). A variety of medical devices in infusion therapy including used, but not limited to, peripheral intravenous catheters, central venous catheters, total parenteral nutrition, central venous catheters inserted peripherally (PIC lines), access devices intravascular fully implemented, catheters of the pulmonary artery flow-directed balloon terminated, arterial lines and central venous access catheters long term (Hickman lines, Broviac catheters).

Por desgracia, los catéteres de acceso vascular son propensos a infectarse por una diversidad de bacterias y son una causa común de infección del torrente sanguíneo. Unfortunately, vascular access catheters are prone to infection by a variety of bacteria and are a common cause of bloodstream infection. De las 100 000 infecciones anuales del torrente sanguíneo en los hospitales de Estados Unidos, muchas están relacionadas con la presencia de un dispositivo intravascular. Of the 100,000 annual bloodstream infections in US hospitals, many are related to the presence of an intravascular device. Por ejemplo, 55 000 casos de infecciones del torrente sanguíneo están causados por catéteres venosos centrales, mientras que un porcentaje significativo del resto de los casos están relacionados con catéteres intravenosos periféricos y líneas arteriales. For example, 55,000 cases of bloodstream infections are caused by central venous catheters, while a significant percentage of the remaining cases are related to peripheral intravenous catheters and arterial lines.

La bacteriemia relacionada con la presencia de dispositivos intravasculares no es un problema clínica trivial: el 50% de todos los pacientes que desarrollan este tipo de infección mueren como resultado de ella (más de 23 000 muertes al año) y en los que sobreviven, se prolongará su hospitalización como media en 24 días. Bacteremia related to the presence of intravascular devices is not a trivial clinical problem: 50% of all patients who develop this type of infection die from it (more than 23 000 deaths per year) and those who survive, prolong hospitalization on average in 24 days. Las complicaciones relacionadas con las infecciones del torrente sanguíneo incluyen la celulitis, formación de abscesos, tromboflebitis séptica y endocarditis infecciosa. Complications related to bloodstream infections include cellulitis, abscesses, septic thrombophlebitis, and infective endocarditis. Por lo tanto hay una tremenda necesidad clínica de reducir la morbilidad y mortalidad asociadas con las infecciones de los catéteres intravasculares. Therefore there is a tremendous clinical need to reduce the morbidity and mortality associated with intravascular catheter infections.

El punto de entrada más habitual de las bacterias que causan las infecciones es desplazarse a lo largo del dispositivo desde el lugar de inserción en la piel. The most common point of entry of bacteria that cause infections is displaceable along the device from the insertion site on the skin. La flora de la piel se extiende a lo largo del exterior del dispositivo para finalmente ganar acceso al torrente sanguíneo. The flora of the skin extends along the exterior of the device to ultimately gain access to the bloodstream. Otras fuentes posibles de infección incluyen una infusión contaminada, la contaminación de la unión de la conexión del catéter con el tubo de infusión, y el personal del hospital. Other possible sources of infection include a contaminated infusion, contamination of the junction of the catheter hub with the infusion tube, and hospital personnel. La incidencia de la infección aumenta cuanto más tiempo permanezca el catéter en su sitio y cualquier dispositivo que permanezca en su sitio durante más de 72 horas es particularmente susceptible. The incidence of infection increases the longer the catheter remains in place and any device that remains in place for more than 72 hours is particularly susceptible. Los agentes infecciosos más corrientes incluyen la flora común de la piel tales como los estafilococos negativos a la coagulasa The most common infectious agents include common skin flora such as coagulase-negative staphylococci

(S. epidermidis, S. saprofiticus) y Stafilococus aureus (particularmente el S. aureus resistente a la meticilina - MRSA) que representan 2/3 de todas las infecciones. (S. epidermidis, S. saprofiticus) and Staphylococcus aureus (particularly S. aureus methicillin resistant - MRSA) representing 2/3 of all infections. El estafilococo negativo a la coagulasa (CNS) es el organismo más comúnmente aislado de la sangre de los pacientes hospitalizados. The coagulase negative Staphylococcus (CNS) is the most common organism isolated from the blood of hospitalized patients. Las infecciones por CNS tienden a ser indolentes; CNS infections tend to be indolent; a menudo hay un largo periodo de latencia entre la contaminación (o sea la exposición del dispositivo médico a la bacteria CNS durante la implantación) y la aparición de la enfermedad clínica. there is often a long latent period between contamination (i.e. exposure of the medical device to CNS bacteria during implantation) and the onset of clinical disease. Por desgracia, la mayor parte de las infecciones por CNS clínicamente significativas están causadas por cepas bacterianas que son resistentes a múltiples antibióticos, haciéndolas particularmente difíciles de tratar. Unfortunately, most clinically significant CNS infections are caused by bacterial strains that are resistant to multiple antibiotics, making them particularly difficult to treat. Otros organismos que se sabe causan infecciones relacionadas con los catéteres de acceso vascular incluyen enterococos (por ejemplo, E. coli, enterococos resistentes a la vancomicina - VRE), bacilos aeróbicos Gram negativos, Pseudomonas aeruginosa, especies de Klebsiella, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia, Citrobacter freundii, especies de Corinebacterium y especies de Cándida. Other organisms known to cause related vascular access catheters include Enterococci (e.g. E. coli, resistant enterococci vancomycin - VRE) infections, aerobic gram-negative bacilli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella species, Serratia marcescens, Burkholderia cepacia , Citrobacter freundii, Corynebacterium species and Candida species.

La mayor parte de los casos de infecciones relacionadas con los catéteres de acceso vascular requieren la retirada del catéter y el tratamiento con antibióticos sistémicos (aunque hay pocos antibióticos que sean eficaces), siendo la vancomicina el fármaco de elección. Most cases of related vascular access catheters require removal of the catheter and treatment with systemic antibiotics (although few antibiotics are effective), with vancomycin infections the drug of choice. Como se ha mencionado anteriormente, la mortalidad asociada con las infecciones relacionadas con los catéteres de acceso vascular es grande, mientras que la morbilidad y el coste asociado con el tratamiento de los supervivientes es también extremadamente significativo. As mentioned previously, mortality associated with catheter-related infections vascular access is large, while the morbidity and cost associated with treating survivors is also of extremely significant.

Por tanto, es extremadamente importante el desarrollar catéteres de acceso vascular capaces de reducir la incidencia de infecciones del torrente sanguíneo. It is therefore extremely important to develop vascular access catheters capable of reducing the incidence of bloodstream infections. Puesto que es imposible predecir con antelación qué catéteres se infectarán, cualquier catéter que se espera esté en su sitio más tiempo de un par de días se beneficiaría de un revestimiento terapéutico capaz de reducir la incidencia de la colonización bacteriana del dispositivo. Since it is impossible to predict in advance which catheters will become infected, any catheter expected to be in place longer than a couple of days would benefit from a therapeutic coating capable of reducing the incidence of bacterial colonization of the device. Un revestimiento terapéutico ideal tendría una o más de las siguientes características: (a) la capacidad de destruir, prevenir o inhibir la colonización de una amplia diversidad de agentes infecciosos potenciales incluyendo la mayor parte de o todas las especies listadas anteriormente; An ideal therapeutic coating would have one or more of the following characteristics: (a) the ability to kill, prevent or inhibit colonization of a wide variety of potential infectious agents including most or all species listed above; (b) la capacidad de destruir, prevenir o inhibir la colonización de bacterias (tales como CNS y VRE) que son resistentes a múltiples antibióticos; (B) the ability to kill, prevent or inhibit colonization of bacteria (such as CNS and VRE) that are resistant to multiple antibiotics; (c) utilizar un agente terapéutico que no es probable que se use en el tratamiento de la infección del torrente sanguíneo si se desarrollara una (es decir, no se pretendería revestir el dispositivo con un antibiótico de amplio espectro, ya que si se desarrollara una cepa de bacteria resistente al antibiótico en el dispositivo comprometería el tratamiento sistémico del paciente puesto que el agente infeccioso sería resistente a un agente terapéutico potencialmente útil). (C) utilize a therapeutic agent unlikely to be used in the treatment of a bloodstream infection if developed one (ie not pretend coating the device with a broad-spectrum antibiotic, as if developed one strain antibiotic-resistant bacteria in the device jeopardize systemic treatment of the patient since the infecting agent would be resistant to a potentially useful therapeutic).

Las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-FU) son particularmente adecuadas para la incorporación en revestimientos de catéteres vasculares. Fluoropyrimidines (e.g., 5-FU) are particularly suitable for incorporation into coatings for vascular catheters. Estos agentes tienen un alto grado de actividad antibacteriana contra CNS (S. epidermidis) y Estafilococus aureus, las causas más corrientes de infecciones de los catéteres vasculares. These agents have a high degree of antibacterial activity against CNS (S. epidermidis) and Staphylococcus aureus, the most common infection causes vascular catheter. Agentes particularmente preferentes son doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y los análogos y derivados de los mismos que tienen también actividad contra Escherichia coli y Pseudomonas aeruginosa. Particularly preferred agents are doxorubicin, mitoxantrone, 5-fluorouracil and analogues and derivatives thereof which also have activity against Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. Es importante advertir que no todos los agentes anticancerígenos son adecuados en la práctica de la presente invención puesto que varios agentes, incluyendo 2-mercaptopurina, 6-mercaptopurina, hidroxiurea, citarabina, cisplatino, tubercidina, paclitaxel y camptotecina no tienen actividad antibacteriana contra organismos conocidos por causar infecciones relacionadas con los catéteres de acceso vascular. It is important to note that not all anticancer agents are suitable in the practice of the present invention as several agents, including 2-mercaptopurine, 6-mercaptopurine, hydroxyurea, cytarabine, cisplatinum, tubercidin, paclitaxel and camptothecin have no antibacterial activity against organisms known to cause catheter-related vascular access infections.

1. Catéteres venosos centrales 1. Central Venous Catheters

Para el propósito de esta invención, el término “Catéteres venosos centrales” debe entenderse que incluye cualquier catéter o línea que se use para suministrar fluidos a las grandes venas (centrales) del cuerpo (por ejemplo, yugular, pulmonar, femoral, iliaca, vena cava inferior, vena cava superior, vena axilar etc.). For the purpose of this invention, the term "central Venous Catheters" should be understood to include any catheter or line that is used to deliver fluids to the large veins (central) of the body (e.g., jugular, pulmonary, femoral, iliac vein inferior vena cava, superior vena cava, axillary vein etc.). Ejemplos de tales catéteres incluyen los catéteres venosos centrales, los catéteres de alimentación parenteral total, los catéteres venosos centrales insertados periféricamente, los catéteres arteriales pulmonares dirigidos por el flujo terminados en globo, los catéteres de acceso venoso central de larga duración (tales como las líneas Hickman y los catéteres de Broviac). Examples of such catheters include central venous catheters, catheters TPN, central venous catheters inserted peripherally pulmonary artery catheters flow-directed terminated balloon catheters Central venous access of long duration (such as lines Hickman and Broviac catheters). Ejemplos representativos de dichos catéteres se describen en la patentes de los Estados Unidos números 3.995.623, 4.072.146, 4.096.860, 4.099.528, 4.134.402, 4.180.068, 4.385.631, 4.406.656, 4.568.329, 4.960.409, 5.176.661, 5.916.208. Representative examples of such catheters are described in patents US 3,995,623 numbers, 4,072,146, 4,096,860, 4,099,528, 4,134,402, 4,180,068, 4,385,631, 4,406,656, 4,568,329 , 4,960,409, 5,176,661, 5,916,208.

Como se ha descrito antes, cada año en los Estados Unidos 55 000 casos de infecciones en el torrente sanguíneo son causadas por catéteres venosos centrales provocando 23 000 muertes. As described above, each year in the United States 55 000 cases of bloodstream infections are caused by central venous catheters causing 23 000 deaths. El riesgo de infección aumenta cuanto más tiempo permanece el catéter en el lugar, particularmente si se usa más de 72 horas. The risk of infection increases the longer the catheter remains in place, particularly if used over 72 hours. Complicaciones graves de infecciones de catéteres venosos centrales incluyen también la endocarditis infecciosa y la flebitis supurante de las grandes venas. Severe complications of central venous catheter infection also include infective endocarditis and suppurative phlebitis of the great veins. Si el dispositivo se infecta, debe recolocarse en un nuevo lugar (no es aceptable el intercambio solamente de la línea) lo que somete al paciente a un riesgo posterior de desarrollar complicaciones de inserción mecánicas tales como sangrado, neumotórax y hemotórax. If the device becomes infected, it must be replaced at a new site (not acceptable exchange only line) which subjects the patient to a subsequent risk of developing complications of mechanical insertion such as bleeding, pneumothorax and hemothorax. Además se requiere también tratamiento sistémico con antibióticos. Moreover also systemic treatment with antibiotics is required. Un tratamiento eficaz reducirá la incidencia de infección del dispositivo, reducirá la incidencia de infección del torrente sanguíneo, reducirá la tasa de mortalidad, reducirá la incidencia de complicaciones (tales como la endocarditis y la flebitis supurativa), prolongará la eficacia del catéter venoso central y/o reducirá la necesidad de reemplazar el catéter. An effective treatment will reduce the incidence of device infection, reduce the incidence of bloodstream infection, reduce the mortality rate, reduce the incidence of complications (such as endocarditis and suppurative phlebitis), prolong the effectiveness of the central venous catheter and / or reduce the need to replace the catheter. Esto daría lugar a una menor una mortalidad y morbilidad para pacientes con catéteres venosos centrales implantados. This would result in lower mortality and morbidity for patients with central venous catheters implanted.

En una realización preferente se formula 5-fluorouracilo como un revestimiento aplicado a la superficie del catéter vascular. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the vascular catheter. El fármaco se puede aplicar al sistema de catéter venoso central de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior de la porción intravascular del catéter y/o segmento del catéter que atraviesa la piel; The drug can be applied to the central venous catheter system in several ways: (a) as a coating applied to the outer surface of the intravascular portion of the catheter and / or catheter segment that traverses the skin; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interior y exterior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; (B) as a coating applied to the inner and outer surface of the intravascular portion of the catheter and / or the segment of the catheter that traverses the skin; (c) incorporado en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter, (d) incorporado en, o aplicado sobre la superficie de, una “banda” subcutánea alrededor del catéter; (C) incorporated into the polymers which comprise the intravascular portion of the catheter, (d) incorporated into, or applied on the surface of, a subcutaneous "band" around the catheter; (e) en solución en el infundido; (E) in solution in the infused; (f) incorporado en, o aplicado como un revestimiento en, la conexión del catéter, uniones y/o tubo de infusión; (F) incorporated into, or applied as a coating, the catheter hub, junctions and / or infusion tubing; y (g) cualquier combinación de las anteriormente mencionadas. and (g) any combination of the above.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en el catéter venoso central permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del catéter concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana del catéter vascular (y consiguientemente el desarrollo de infección trasportada por la sangre), mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the central venous catheter will allow to be achieved locally on the catheter surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization of the vascular catheter (and consequently the development of infection transported by blood), while producing negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del catéter, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the catheter surface, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que los catéteres venosos centrales se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie y el diseño. Since central venous catheters are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area and design. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug in the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al catéter venoso central, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the central venous catheter, the preferred anticancer agent used alone or in combination will be administered under the following dosing guidelines:

es necesario garantizar que las concentraciones de fármaco sobre la superficie del dispositivo superan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, superan 10-4 M; aunque para algunas realizaciones son suficientes concentraciones menores). is necessary to ensure that drug concentrations on the device surface exceed concentrations of doxorubicin known the be lethal to multiple species of bacteria and fungi (ie, exceeding 10-4 M; although for some embodiments lower concentrations are sufficient). En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie del dispositivo de forma tal que se mantiene dicha actividad antiinfecciosa durante un período que varía desde varias horas hasta varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the device surface such that said anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un período que varía desde 1 a 30 días. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 30 days. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el dispositivo, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada al catéter venoso central (y al resto de componentes del sistema de infusión) no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the device, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied to the central venous catheter (and the other components the infusion system) should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada al catéter venoso central (y al resto de componentes del sistema de infusión) variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied to the central venous catheter (and the other components of the infusion system) vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área de dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del dispositivo al que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the device (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the device to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g to 20 ! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del dispositivo en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the device surface at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el dispositivo, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada al catéter venoso central (y al resto de componentes del sistema de infusión) no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the device, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied to the central venous catheter (and the other components of the infusion system) should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado al catéter venoso central (y al resto de componentes del sistema de infusión) deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied to the central venous catheter (and the other components of the infusion system) should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del dispositivo al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the device (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the device to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del dispositivo en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the device surface at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del dispositivo de forma que se mantenga sobre la superficie del dispositivo una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the device surface such that remain on the device surface a minimum concentration 10-4 to 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie del dispositivo excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). Is necessary to ensure that drug concentrations on the device surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower drug levels). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del dispositivo de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the device surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 30 días. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 30 days. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se puede combinar con antibióticos y/o agentes antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that a fluoropyrimidine (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or antifungal agents to enhance traditional efficiency. Puesto que la trombogenicidad del catéter está asociada con un mayor riesgo de infección, las combinaciones de una fluoropirimidina con antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), antagonistas de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) se pueden combinar con agentes antitrombóticos y/o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoid, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa y/o activador del plasminógeno tisular) para aumentar la eficacia. Since thrombogenicity of the catheter is associated with an increased risk of infection, combinations of a fluoropyrimidine with anthracyclines (e.g., doxorubicin or mitoxantrone), folic acid antagonists (e.g. methotrexate) and / or podophylotoxins (e.g., etoposide ) can be combined with antithrombotic and / or antiplatelet agents (for example heparin, dextran sulphate, danaparoid, lepirudin, hirudin, AMP, adenosine, 2-chloroadenosine, aspirin, phenylbutazone, indomethacin, meclofenamate, hydrochloroquine, dipyridamole, iloprost, ticlopidine, clopidogrel, abcixamab, eptifibatide, tirofiban, streptokinase, and / or tissue plasminogen activator) to enhance efficacy.

2. Catéteres intravenosos periféricos 2. Peripheral Intravenous catheters

Para los fines de esta invención, se entenderá que el término “catéteres venosos periféricos” incluye cualquier catéter o línea que se use para enviar fluidos a venas superficiales (periféricas) más pequeñas del cuerpo. For purposes of this invention, it is understood that the term "peripheral venous catheters" include any catheter or line that is used to deliver fluids to smaller superficial veins of the body (peripheral).

Los catéteres venosos periféricos tienen una frecuencia mucho más baja de infección que la que tienen los catéteres venosos centrales, en particular si están colocados durante menos de 72 horas. Peripheral venous catheters have a much lower frequency of infection than do central venous catheters, particularly if they are in place for less than 72 hours. Una excepción son los catéteres periféricos insertados en la vena femoral (también llamadas “líneas femorales”) que tienen una tasa significativamente mayor de infección. One exception is peripheral catheters inserted into the femoral vein (also called "femoral lines") which have a significantly higher rate of infection. Los organismos que causan las infecciones en un catéter venoso periférico son idénticos a los descritos anteriormente (para catéteres venosos centrales). The organisms that cause infections in a peripheral venous catheter are identical to those described above (for central venous catheters).

En una realización preferida, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie del catéter vascular periférico. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the peripheral vascular catheter. El fármaco se puede aplicar al sistema de catéter venoso periférico de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior y/o la superficie interior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; The drug can be applied to system peripherals several ways venous catheter: (a) as a coating applied to the outer surface and / or the inner surface of the intravascular portion of the catheter and / or the segment of the catheter that traverses the skin; (b) incorporado en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter; (B) incorporated into the polymers which comprise the intravascular portion of the catheter; (c) incorporado en, o aplicado a la superficie de, una “banda” subcutánea alrededor del catéter; (C) incorporated into, or applied to the surface of, a subcutaneous "band" around the catheter; (e) en solución en el infundido; (E) in solution in the infused; (f) incorporado en, o aplicado como un revestimiento a la conexión del catéter, uniones y/o tubos de infusión; (F) incorporated into, or applied as a coating to the catheter hub, junctions and / or infusion tubing; y (g) cualquier combinación de lo anteriormente mencionado. and (g) any combination of the above.

Las normas de formulación y dosificación para esta realización son idénticas a las descritas para los catéteres venosos centrales. Rules formulation and dosing guidelines for this embodiment are identical to those described for central venous catheters.

3. Líneas arteriales y transductores 3. Arterial Lines and Transducers

Las líneas arteriales se usan para extraer los gases de la sangre arterial, obtener lecturas exactas de la tensión arterial y suministrar fluidos. Arterial lines are used to extract the arterial blood gases, accurate readings of blood pressure and fluid supply. Se colocan en una arteria periférica (típicamente la arteria radial) ya menudo permanecen en el lugar durante varios días. They are placed in a peripheral artery (typically the radial artery) and often remain in place for several days. Las líneas arteriales tienen una frecuencia de infección muy alta (1220% de las líneas arteriales se infectan) y los organismos causantes son idénticos a los descritos anteriormente (para los catéteres venosos centrales). Arterial lines have a very high infection rate (1220% of arterial lines become infected) and the causative organisms are identical to those described above (for central venous catheters).

En una realización preferida, se formula 5-fluorouracilo en forma de un revestimiento aplicado a la superficie de la línea arterial de diversas maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior y/o la superficie interior de la porción intravascular del catéter y/o el segmento del catéter que atraviesa la piel; In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the arterial line in several ways: (a) as a coating applied to the outer surface and / or the inner surface of the intravascular portion of the catheter and / or the segment of the catheter that traverses the skin; (b) incorporado en los polímeros que comprenden la porción intravascular del catéter; (B) incorporated into the polymers which comprise the intravascular portion of the catheter; (c) incorporado en, o aplicado a la superficie de, una “banda” subcutánea alrededor del catéter; (C) incorporated into, or applied to the surface of, a subcutaneous "band" around the catheter; (e) en solución en el infundido; (E) in solution in the infused; (f) incorporado en, o aplicado como un revestimiento en la conexión del catéter, uniones y/o tubos de infusión; (F) incorporated into, or applied as a coating on the catheter hub, junctions and / or infusion tubing; y (g) cualquier combinación de lo anteriormente mencionado. and (g) any combination of the above.

Las normas de formulación y dosificación para esta realización son idénticas a las descritas para los catéteres venosos centrales. Rules formulation and dosing guidelines for this embodiment are identical to those described for central venous catheters.

B. Endocarditis de prótesis valvulares cardíacas (PVE) B. endocarditis prosthetic heart valves (PVE)

Las prótesis valvulares cardíacas, mecánicas y bioprótesis, tienen un riesgo significativo de desarrollar una infección. Heart, mechanical and bioprosthetic, valved prostheses are at significant risk of developing an infection. De hecho, de 3 a 6% de los pacientes desarrolla una infección valvular en un período de 5 años desde la operación de reemplazo de la válvula y la endocarditis de prótesis valvulares supone hasta el 15% de todos los casos de endocarditis. In fact, from 3 to 6% of patients develop valvular infection within 5 years from the operation of replacement valve and prosthetic valve endocarditis accounts for up to 15% of all cases of endocarditis. El riesgo de desarrollar una infección no es uniforme - el riesgo es mayor en el primer año después de la cirugía con una incidencia máxima entre el segundo y el tercer mes después de la operación. The risk of developing an infection is not uniform - the risk is greater in the first year after surgery with a peak incidence between the second and third month after the operation. Las válvulas mecánicas en particular son susceptibles de infección en los 3 meses siguientes a la cirugía y la microbiología parece indicar infección intrahospitalaria. Mechanical valves in particular are susceptible to infection in the 3 months following surgery and the microbiology suggests nosocomial infection. Por tanto, un revestimiento de fármaco diseñado para prevenir la colonización e infección de las válvulas en los meses posteriores a la cirugía sería de gran beneficio en la prevención de este importante problema médico. Therefore, a drug coating designed to prevent colonization and infection of the valves in the months after surgery would be of great benefit in the prevention of this important medical problem. La incidencia de endocarditis de prótesis valvular no ha cambiado en los últimos 40 años a pesar de los significativos avances en las técnicas quirúrgica y de esterilización. The incidence of prosthetic valve endocarditis has not changed over the past 40 years despite significant advances in surgical and sterilization techniques.

Ejemplos representativos de prótesis valvulares cardíacas incluyen las descritas en las patente de Estados Unidos números 3.656.185, 4.106.129, 4.892.540, 5.528.023, 5.772.694, 6.096.075, 6.176.877, 6.358.278 y 6.371.983. Representative examples of prosthetic heart valves include those described in U.S. Patent 3,656,185 numbers, 4,106,129, 4,892,540, 5,528,023, 5,772,694, 6,096,075, 6,176,877, 6,358,278 and 6,371. 983.

Poco después de la implantación de la válvula, el anillo de la costura de prótesis valvular no se ha endotelizado todavía. Shortly after implantation of the valve ring seam valve prosthesis it has not yet endothelialized. La acumulación de plaquetas y trombos en el sitio proporcionan una localización excelente para la adherencia y colonización de microorganismos. Platelet aggregation and thrombus at the site provide an excellent location for adhesion and colonization of microorganisms. Las bacterias pueden depositarse durante el propio procedimiento quirúrgico o como resultado de bacteremia originada en el período postoperatorio temprano (normalmente contaminación de catéteres iv, catéteres para determinar el gasto cardíaco, tubos mediastinales, tubos torácicos o infecciones de heridas). The bacteria may be deposited during the surgical procedure itself or as a result of bacteremia arising (usually contamination IV catheters, catheters to determine cardiac output, mediastinal tubes, chest tubes or wound infections) in the early postoperative period. Las causas comunes de PVE incluyen estafilococos negativos a la coagulasa (Staphylococcus epidermidis; 30%), Staphylococcus aureus (23%), enterococos Gram Negativos (Enterobacteriaceae, Pseudomonas arugenosa; 14%), hongos (Candida albicans, Aspergillis: 12%) y Corynebacterium diptheriae. Common causes of PVE include negative staphylococci coagulase (Staphylococcus epidermidis; 30%), Staphylococcus aureus (23%), enterococci Gram Negatives (Enterobacteriaceae, arugenosa Pseudomonas; 14%), fungi (Candida albicans, Aspergillis: 12%) and Corynebacterium diptheriae. La PVE de bioprótesis valvulares está en gran medida confinada a las valvas (y raramente al anillo), mientras que el anillo se ve implicado en la mayoría de casos de PVE en válvulas mecánicas (82%). PVE of bioprosthetic valves the is largely confined to the leaflets (and rarely the annulus), whereas the ring is involved in most cases of PVE (82%) mechanical valves.

Por desgracia, la erradicación del organismo infeccioso únicamente con tratamiento antimicrobiano es con frecuencia difícil o imposible. Unfortunately, eradication of the infecting organism with antimicrobial therapy alone is often difficult or impossible. Como resultado, muchos pacientes que desarrollan esta complicación requieren repetir la cirugía a corazón abierto para reemplazar la válvula infectada lo que da lugar a una significativa morbilidad y mortalidad. As a result, many patients who develop this complication require repeat open-heart surgery to replace the infected valve resulting in significant morbidity and mortality. Incluso si la infección se trata con éxito desde el punto de vista médico, el daño a las valvas en bioprótesis valvulares reduce la esperanza de vida de la válvula. Even if the infection is successfully treated from the medical point of view, the damage to the leaflets in bioprosthetic valves reduces the lifespan of the valve. Son particularmente problemáticos los pacientes que desarrollan una infección causada por Staphylococcus aureus, puesto que estos tienen una tasa de mortalidad del 50-85% y una tasa total de nueva operación de 50-65%. They are particularly problematic patients developing an infection caused by Staphylococcus aureus, since these have a mortality rate of 50-85% and a total rate of 50-65% reoperation. Las infecciones causadas por Staphylococcus epidermidis también son difíciles de tratar puesto que la mayoría de ellas están causadas por organismos resistentes a todos los antibióticos beta-lactámicos disponibles en la actualidad. Infections caused by Staphylococcus epidermidis are also difficult to treat since most of them are caused by organisms resistant to all beta-lactam antibiotics available today. Otras complicaciones de la endocarditis de prótesis valvular incluye malfuncionamiento de la válvula (estenosis, regurgitación), formación de abscesos, complicaciones embólicas (tales como ictus, hemorragia del SNC, cerebritis), anomalías en la conducción y muerte (el 55-75% de los pacientes que desarrolló una infección en los 2 primeros meses después de cirugía). Other complications of prosthetic valve endocarditis include valve malfunction (stenosis, regurgitation), abscess formation, embolic complications (such as stroke, CNS hemorrhage, cerebritis), conduction abnormalities, and death (55-75% of patients who developed an infection in the first 2 months after surgery).

Un revestimiento terapéutico de la válvula reduciría la incidencia de endocarditis de prótesis valvulares, reduciría la tasa de mortalidad, reduciría la incidencia de complicaciones, prolongaría la eficacia de la prótesis valvular y/o reduciría la necesidad de reemplazar la válvula. A therapeutic valve coating would reduce the incidence of prosthetic valve endocarditis, reduce the mortality rate, reduce the incidence of complications, prolong the effectiveness of the prosthetic valve and / or reduce the need to replace the valve. Esto daría como resultado una menor mortalidad y morbilidad en pacientes con prótesis valvulares cardíacas. This would result in lower mortality and morbidity in patients with prosthetic heart valves.

En una realización preferente se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la bioprótesis valvular o válvula mecánica. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the valvular bioprosthesis or mechanical valve. El fármaco se puede aplicar a la prótesis valvular de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior de la porción anular (en particular en válvulas mecánicas); The drug can be applied to the prosthetic valve in several ways: (a) as a coating applied to the outer surface of the annular portion (particularly mechanical valves); (b) como un revestimiento aplicado a la superficie de la valvas (en particular en bioprótesis valvulares); (B) as a coating applied to the surface of the leaflets (particularly bioprosthetic valves); (c) incorporado en los polímeros que comprenden la porción anular; (C) incorporated into the polymers which comprise the annular portion; y/o (d) cualquier combinación de las anteriormente mencionadas. and / or (d) any combination of the above.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en prótesis valvulares cardíacas permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie de la válvula concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y posterior desarrollo de PVE, mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into prosthetic heart valves will allow to be achieved locally on the surface of the valve bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of PVE, while exposure occurs negligible systemic drug. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la porción anular de la válvula y/o valvas, varios vehículos poliméricos son particularmente adecuados para uso en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the surface of the annular portion of the valve and / or leaflets, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que las prótesis valvulares cardíacas se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie y el diseño. Since heart valve prostheses are manufactured in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area and design. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco a la prótesis valvular cardíaca, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación, se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the prosthetic heart valve, the preferred anticancer agent used alone or in combination, it will be administered under the following dosing guidelines:

la superficie de la válvula supera las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para múltiples especies de bacterias y hongos (es decir, superan 10-4 M; aunque para algunas realizaciones son suficientes concentraciones menores). the valve surface exceed concentrations of doxorubicin known the be lethal to multiple species of bacteria and fungi (ie, exceeding 10-4 M; although for some embodiments lower concentrations are sufficient). En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie de la válvula tal que se mantiene dicha actividad antiinfecciosa durante un período que varía desde varias horas hasta varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the valve surface such that said anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un período que varía desde 1 a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecha la prótesis valvular cardíaca, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada a la prótesis valvular cardíaca no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which is made the prosthetic heart valve, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied to the prosthetic heart valve should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada a la prótesis valvular cardíaca variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied to the prosthetic heart valve vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la válvula a la que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the valve (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the valve to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 ! ga 20! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie de la válvula en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the valve surface at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie de la válvula, tal que sobre la superficie de la válvula se mantiene una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the valve surface such that the surface of the valve a minimum concentration is maintained 10-5 to 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que You need to ensure that

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el dispositivo, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada a la prótesis valvular cardíaca no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the device, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied to the prosthetic valve heart should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado a la prótesis valvular cardíaca deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied to the prosthetic heart valve should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área de la válvula (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la válvula a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the valve (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the valve to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0, 1! ga 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie de la válvula en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the surface of the valve at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie de la válvula de forma que se mantenga sobre la superficie de la válvula una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the valve so that it remains on the surface of valve one minimum concentration of 10-4 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie de la prótesis valvular cardíaca excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). Is necessary to ensure that drug concentrations on the surface of the heart valve prosthesis exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments be enough lower drug levels). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie de la válvula de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the valve surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se puede combinar con antibióticos y/o agentes antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that a fluoropyrimidine (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or antifungal agents to enhance traditional efficiency. Puesto que la trombogenicidad de la prótesis valvular cardíaca está asociada con un mayor riesgo de infección, las combinaciones de fluoropirimidinas con antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), antagonistas de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) se pueden combinar con agentes antitrombóticos y/o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoid, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa y/o activador del plasminógeno tisular) para aumentar la eficacia. Since thrombogenicity of the prosthetic heart valve is associated with an increased risk of infection, combinations of fluoropyrimidines with anthracyclines (e.g., doxorubicin or mitoxantrone), folic acid antagonists (e.g. methotrexate) and / or podophylotoxins (e.g. , etoposide) can be combined with antithrombotic and / or antiplatelet agents (for example heparin, dextran sulphate, danaparoid, lepirudin, hirudin, AMP, adenosine, 2-chloroadenosine, aspirin, phenylbutazone, indomethacin, meclofenamate, hydrochloroquine, dipyridamole, iloprost, ticlopidine, clopidogrel, abcixamab, eptifibatide, tirofiban, streptokinase, and / or tissue plasminogen activator) to enhance efficacy.

C. Infecciones de marcapasos cardíacos C. Infection of cardiac pacemakers

En general, algo más del 5% de los marcapasos cardíacos se infectan después de su implantación. Overall, slightly more than 5% of cardiac pacemakers become infected following implantation. Los marcapasos cardíacos son susceptibles de infección de dos formas generales: (a) infecciones que implican la bolsa del generador de impulsos y/o la porción subcutánea del cable y, (b) infecciones que implican el electrodo intravascular transvenoso y/o la unidad del generador. Cardiac pacemakers are subject to infection in two general ways: (a) infections involving the bag pulse generator and / or subcutaneous portion of the cable and, (b) infections involving the transvenous intravascular electrode and / or the unit generator. Ejemplos representativos de patentes que describen marcapasos y cables de marcapasos incluyen las patentes de Estados Unidos números 4.662.382, 4.782.836, 4.856.521, 4.860.751, 5.101.824, 5.261.419, 5.284.491, 6.055.454, 6.370.434 y 6.370.434. Representative examples of patents disclosing pacemakers and pacemaker leads include U.S. Patent 4,662,382 numbers, 4782836, 4856521, 4860751, 5101824, 5261419, 5284491, 6055454, 6,370,434 and 6,370,434.

El tipo más común de infección en marcapasos implica la unidad del generador subcutáneo o los cables de los electrodos en el período poco después de la colocación. The most common type of pacemaker infection involves the subcutaneous generator unit or electrode wires in the period shortly after placement. Se cree que este tipo de infección puede ser el resultado de contaminación del sitio quirúrgico por la flora cutánea en el momento de la colocación. It is believed that this type of infection can be the result of contamination of the surgical site by skin flora at the time of placement. Staphylococcus epidermidis (65-75% de los casos), Staphylococcus aureus, Streptococci, Corynebacterium, Proprionibacterium acnes, Enterobacteriaceae y especies de Candida son causas frecuentes de este tipo de infección. Staphylococcus epidermidis (65-75% of cases), Staphylococcus aureus, Streptococci, Corynebacterium, Proprionibacterium acnes, Enterobacteriaceae and Candida species are frequent causes of this type of infection. El tratamiento de la infección en este punto es relativamente sencillo, se retira la porción infectada del dispositivo, se trata el paciente con antibióticos y se inserta un marcapasos de nuevo en un sitio diferente. Treatment of the infection at this point is relatively straightforward, the infected portion of the device is removed, the patient is treated with antibiotics and a new pacemaker is inserted at a different site. Por desgracia, las infecciones de la bolsa del marcapasos pueden extenderse posteriormente a los electrodos del epicardio causando complicaciones más graves tales como pericarditis, mediastinitis y bacteremia. Unfortunately, infections pacemaker pouch can then be extended to the epicardial electrodes causing more serious complications such as pericarditis, mediastinitis and bacteremia.

La infección de la porción intravascular del electrodo transvenoso plantea un problema clínico significativo. Infection of the intravascular portion of the transvenous electrode poses a significant clinical problem. Se cree que esta infección está causada por infección de la porción subcutánea del marcapasos que se extiende de lo largo del dispositivo en las porciones intravascular e intracardíaca del dispositivo. It is believed that this infection is caused by infection of the subcutaneous portion of the pacemaker extends along the intravascular device and intracardiac portions of the device. Esta infección tiende a presentarse tiempo después (1 a 6 meses después del procedimiento) y puede dar lugar a septicemia, endocarditis, neumonía, bronquitis, embolia pulmonar, vegetaciones cardíacas e incluso la muerte. This infection tends to occur later (1 to 6 months after the procedure) and can lead to septicemia, endocarditis, pneumonia, bronchitis, pulmonary embolism, cardiac vegetations and even death. La causa más común de esta forma grave de infección de marcapasos son estafilococos negativos a la coagulasa (56% de las infecciones), Staphylococcus aureus (27%), Enterobacteriaceae (6%), Pseudomonas arugenosa (3%) y Candida albicans (2%). The most common cause of this serious form of infection pacemaker are coagulase-negative (56% of infections), Staphylococcus aureus (27%), Enterobacteriaceae (6%), Pseudomonas arugenosa (3%) and Candida albicans staphylococci (2 %). El tratamiento de esta forma de infección es más complejo. The treatment of this form of infection is more complex. Se deben retirar el generador y los electrodos (con frecuencia de forma quirúrgica), se requieren antibióticos durante prolongados períodos y se deberá insertar un nuevo sistema de marcapasos. Generator must be removed and the electrodes (often surgically), antibiotics are required for prolonged periods and will insert a new pacemaker system. Las mortalidades asociadas con esta afección pueden ser bastante altas - 41% si se trata solo con antibióticos, 20% si se trata con retirada del electrodo y antibióticos. Mortalities associated with this condition can be quite high - 41% if treated with antibiotics alone, 20% if treated with electrode removal and antibiotics.

Un revestimiento eficaz de un marcapasos cardíaco reduciría la incidencia de infección subcutánea y la posterior extensión de la infección a las superficies del pericardio y endocardio del corazón. An effective coating of a cardiac pacemaker reduce the incidence of subcutaneous infection and subsequent spread of infection to the pericardial and endocardial surfaces of the heart. Desde el punto de vista clínico, esto daría lugar a una reducción en la tasa total de infección y reduciría la incidencia de complicaciones más graves tales como septicemia, endocarditis, neumonía, bronquitis, embolia pulmonar, vegetaciones cardíacas e incluso la muerte. From the clinical standpoint, this would result in a reduction in the overall rate of infection and reduce the incidence of more severe complications such as sepsis, endocarditis, pneumonia, bronchitis, pulmonary embolism, cardiac vegetations and even death. Un revestimiento eficaz también prolongaría la eficacia del marcapasos y disminuiría el número de marcapasos que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad con estos implantes. An effective coating also prolong the effectiveness of the pacemaker and decrease the number of pacemakers requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity with these implants.

Se formula una fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU) como un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes del marcapasos cardíaco. a fluoropyrimidine formula (for example, 5-FU) as a coating applied to the surface of the components of the cardiac pacemaker. El fármaco(s) se puede(n) aplicar al marcapasos de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie de la unidad del generador; The drug (s) may (n) applied to the pacemaker in several ways: (a) as a coating applied to the surface of the generator unit; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie de la porción subcutánea de los cables de los electrodos; (B) as a coating applied to the surface of the subcutaneous portion of the electrode wires; (c) incorporado en, o aplicado sobre la superficie de, una “banda” subcutánea alrededor del sitio de inserción subcutánea; (C) incorporated into, or applied on the surface of, a subcutaneous "band" around the subcutaneous insertion site; (d) como un revestimiento aplicado a las superficies de los electrodos del epicardio; (D) as a coating applied to the surfaces of the electrodes of the epicardium; (e) como un revestimiento aplicado sobre la superficie del electrodo transvenoso; (E) as a coating applied on the surface of the transvenous electrode; y/o (f) cualquier combinación de las anteriormente mencionadas. and / or (f) any combination of the above.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en marcapasos cardíacos permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del marcapasos concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana, al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into cardiac pacemakers will allow to be achieved locally on the pacemaker surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization, while negligible systemic exposure to the drugs occurs . Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la unidad del generador, cables y electrodos, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the generator unit, leads and electrodes, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que los marcapasos cardíacos se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie, diseño y partes revestidas del marcapasos. As cardiac pacemakers are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area, design and portions of the pacemaker coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug in the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al marcapasos cardíaco, los agentes anticancerosos preferidos usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Regardless of the method of application of the drug to the cardiac pacemaker, the preferred anticancer agents used alone or in combination, they will be administered under the following dosing guidelines: (range of 1.0 g to 250 mg!). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del marcapasos al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the pacemaker to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 g to 100! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará doxorrubicina a la superficie del marcapasos en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, doxorubicin applied to the pacemaker surface at a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del marcapasos de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de doxorrubicina. As different polymer and non-polymer coatings will release doxorubicin at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the pacemaker surface such that the surface is maintained on a minimum concentration of 10-4 10-7 M doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie del marcapasos de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the pacemaker surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el marcapasos, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the pacemaker, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range 0 01! ga 5 mg). En un In a

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el marcapasos, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Utilizing the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the pacemaker, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del marcapasos al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the pacemaker to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del marcapasos en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the pacemaker surface at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del marcapasos de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the pacemaker surface such that a minimum concentration of 10-4 is maintained 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie del marcapasos excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). Is necessary to ensure that drug concentrations on the pacemaker surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower drug levels). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del marcapasos de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the pacemaker surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con un antibiótico y/o agentes antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the discussions provided herein that fluoropyrimidines the (eg, 5-fluorouracil) can be combined with an antibiotic and / or antifungal agents to enhance traditional efficiency. Puesto que la trombogenicidad de la porción intravascular del electrodo transvenoso está asociada con un mayor riesgo de infección, las combinaciones de fluoropirimidinas con antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido) se pueden combinar con agentes antitrombóticos y/o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoid, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa y/o activador del plasminógeno tisular) para aumentar la eficacia. Since thrombogenicity of the intravascular portion of the transvenous electrode is associated with an increased risk of infection, combinations of fluoropyrimidines with anthracyclines (e.g., doxorubicin or mitoxantrone), fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil), folic acid antagonists ( e.g., methotrexate) and / or podophylotoxins (e.g., etoposide) can be combined with antithrombotic and / or antiplatelet agents (for example heparin, dextran sulphate, danaparoid, lepirudin, hirudin, AMP, adenosine, 2-chloroadenosine, aspirin, phenylbutazone, indomethacin, meclofenamate, hydrochloroquine, dipyridamole, iloprost, ticlopidine, clopidogrel, abcixamab, eptifibatide, tirofiban, streptokinase, and / or tissue plasminogen activator) to enhance efficacy.

D. Infecciones de Desfibriladores Cardioversores Implantables (ICD) D. Infections of Implantable Defibrillators Cardioverter (DCI)

En general, aproximadamente el 5 a 10% de los desfibriladores cardioversores implantables se infectan después de su implantación (la proporción es mayor si se requiere colocación quirúrgica). Generally, about 5 to 10% of ICDs become infected following implantation (the rate is greater if surgical placement is required). Al igual que los marcapasos cardíacos, los desfibriladores están sujetos a dos formas generales de infección: (a) infecciones que implican la porción subcutánea del dispositivo (electrodos subcutáneos y unidad del generador de impulsos), y (b) infecciones que implican los componentes intratorácicos (electrodo de detección de latidos, electrodo de la bobina del SVC y electrodos del epicardio). Like cardiac pacemakers, defibrillators are subject to two general forms of infection: (a) infections involving the subcutaneous portion of the device (subcutaneous electrodes and drive pulse generator), and (b) infections involving the intrathoracic components (beat detection electrode, electrode and SVC coil electrodes epicardium). Ejemplos representativos de ICD y componentes asociados se describen en las patentes de Estados Unidos números 3.614.954, 3.614.955, 4.375.817, 5.314.430, 5.405.363, 5.607.385, 5.697.953, 5.776.165, 6.067.471, 6.169.923 y 6.152.955. Representative examples of ICD and associated components are described in US Patent numbers 3614954, 3614955, 4375817, 5314430, 5405363, 5607385, 5697953, 5776165, 6067. 471, 6,169,923 and 6,152,955.

La mayoría de infecciones se presentan en un período poco después de la colocación y se cree que son el resultado de contaminación del sitio quirúrgico por flora cutánea. Most infections occur in a period shortly after placement and are thought to be the result of contamination of the surgical site by skin flora. Staphylococcus epidermidis, Stapylococcus aureus, Streptococci, Corynebacterium, Proprionibacterium acnes, Enterobacteriaceae y especies de Candida son la causa frecuente de este tipo de infección. Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Streptococci, Corynebacterium, Proprionibacterium acnes, Enterobacteriaceae and Candida species are the common cause of this type of infection. Por desgracia, el tratamiento conlleva con frecuencia la retirada de todo el sistema y el tratamiento prolongado con antibióticos. Unfortunately, treatment frequently involves removal of the entire system and prolonged antibiotic therapy.

Un revestimiento eficaz de un ICD reduciría la incidencia de efectos secundarios relacionados con la infección tal como subcutánea, septicemia y pericarditis. An effective coating of an ICD reduce the incidence of side effects related to infection such as subcutaneous, sepsis and pericarditis. Un revestimiento eficaz también prolongaría la eficacia del ICD y disminuiría el número de pacientes que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad con estos implantes. An effective coating also prolong the effectiveness of the ICD and decrease the number of patients requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity with these implants.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes del ICD. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the components of the ICD. El fármaco(s) se puede(n) aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie de la unidad del generador de impulsos; The drug (s) may (n) applied in several manners: (a) as a coating applied to the surface of the pulse generator unit; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie de la porción subcutánea de los cables de los electrodos; (B) as a coating applied to the surface of the subcutaneous portion of the electrode wires; (c) incorporado en, o aplicado sobre la superficie de, una “banda” subcutánea alrededor del sitio de inserción subcutánea; (C) incorporated into, or applied on the surface of, a subcutaneous "band" around the subcutaneous insertion site; (d) como un revestimiento aplicado a la superficies del electrodo de la bobina del SVC; (D) as a coating applied to the electrode surfaces SVC coil; (e) como un revestimiento aplicado sobre la superficie del electrodo del epicardio; (E) as a coating applied on the electrode surface of the epicardium; y/o (f) cualquier combinación de las anteriormente mencionadas. and / or (f) any combination of the above.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en prótesis valvulares cardíacas permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del ICD concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y el posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into prosthetic heart valves will allow to be achieved locally on the surface of ICD bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while that results in negligible systemic exposure to the drugs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la unidad del generador, cables y electrodos, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the generator unit, leads and electrodes, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que los desfibriladores cardioversores implantables tienen muchas características de diseño similares a las encontradas en marcapasos cardíacos, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en el revestimiento de ICD son idénticas a las descritas antes para marcapasos cardíacos. Because ICDs have many characteristics similar to those found in cardiac pacemakers design, dosing schedules for 5-fluorouracil in coating ICDs are identical to those described above for cardiac pacemakers.

Documentos 4.475.972, 4.530.113, 4.550.447, 4.562.596, 4.601.718, 4.647.416, 4.878.908, 5.024.671, 5.104.399, 5.116.360, 5.151.105, 5.197.977, 5.282.824, 5.405.379, 5.609.624, 5.693.088 y 5.910.168. Documents 4,475,972, 4,530,113, 4,550,447, 4,562,596, 4,601,718, 4,647,416, 4,878,908, 5,024,671, 5,104,399, 5,116,360, 5,151,105, 5,197,977, 5,282 .824, 5,405,379, 5,609,624, 5,693,088 and 5,910,168.

Un revestimiento eficaz de un injerto vascular reduciría la incidencia de complicaciones tales septicemia, hemorragia, trombosis, embolia, amputación e incluso muerte. An effective coating of a vascular graft would reduce the incidence of complications such sepsis, haemorrhage, thrombosis, embolism, amputation and even death. Un revestimiento eficaz también disminuiría el número de injertos vasculares que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad con estos implantes. An effective coating would also decrease the number of vascular grafts requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity with these implants.

En una realización preferente, se formula una antraciclina (por ejemplo, doxorrubicina y mitoxantrona), fluoropirimidina (por ejemplo, 5-FU), antagonista del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxina (por ejemplo, etopósido) en un revestimiento aplicado sobre la superficie de los componentes del injerto vascular. In a preferred embodiment, an anthracycline (e.g., doxorubicin and mitoxantrone), fluoropyrimidine (e.g., 5-FU), folic acid antagonist (e.g., methotrexate) and / or podophyllotoxin (e.g., etoposide) is formulated into a coating applied on the surface of the components of the vascular graft. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa del injerto; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the graft;

(b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del injerto; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the graft; y/o (c) como un revestimiento aplicado a todas oa partes de ambas superficies. and / or (c) as a coating applied to all or parts of both surfaces.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en injertos vasculares permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del injerto concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y el posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into vascular grafts will allow to be achieved locally on the graft surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while occurs negligible systemic exposure to the drugs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que los injertos vasculares se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño, el área de la superficie y el diseño del injerto a revestir. Since vascular grafts are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with the size, surface area and design graft coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al injerto vascular, los agentes anticancerosos preferidos usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the vascular graft, the preferred anticancer agents used alone or in combination, they will be administered under the following dosing guidelines:

(a) (to)
Antraciclinas. Anthracyclines. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros de los que están constituidos los componentes del injerto vascular (tales como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de doxorrubicina aplicada no deberá exceder de 25 mg (intervalo de 0,1 !ga 25 mg). Using the anthracycline doxorubicin as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which are formed components of the vascular graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose doxorubicin applied should not exceed 25 mg (range of 0.1 g to 25 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de injerto vascular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the vascular graft to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 g 100! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará doxorrubicina a la superficie del injerto en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, doxorubicin is applied to the graft surface at a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del injerto vascular de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-7 a 10-4 M de doxorrubicina. As different polymer and non-polymer coatings will release doxorubicin at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the vascular graft surface such that the surface is maintained on a minimum concentration of 10- 7 to 10-4 M doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie del injerto vascular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the vascular graft surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros de los que están constituidos los componentes del injerto vascular (tales como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which are formed components of the vascular graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de injerto vascular al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the vascular graft to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 g to 20 ! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del injerto vascular en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the vascular graft surface at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del injerto vascular de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the vascular graft surface such that the surface is maintained on a minimum concentration of 10- 5 to 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie del injerto vascular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the vascular graft surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de mitoxantrona (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of mitoxantrone (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as mitoxantrone is administered at half the above parameters, a compound having half power mitoxantrone is administered at twice the above parameters, etc.).

(b) (B)
Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros que constituyen el injerto (tal como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers constituting the graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del injerto vascular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the vascular graft to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del injerto vascular en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil be applied to the vascular graft surface at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del injerto vascular de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the vascular graft surface such that a minimum concentration of 10-4 stays 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del injerto vascular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the vascular graft surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the above parameters, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(b) (B)
Podofilotoxinas. You podophyllotoxins. Utilizando la podofilotoxina etopósido como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros que constituyen el injerto vascular (tal como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de etopósido aplicada no deberá exceder de 25 mg (intervalo de 0,1 !ga 25 mg). Using podophyllotoxin etoposide as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the vascular graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of etoposide applied should not exceed 25 mg (range of 0.1 g to 25 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del injerto vascular al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the vascular graft to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 g to 100 ! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará etopósido a la superficie del injerto vascular en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, etoposide shall apply to the surface of the vascular graft in a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del injerto vascular de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de etopósido. As different polymer and non-polymer coatings will release etoposide at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the vascular graft surface such that a minimum concentration of 10-5 is maintained at 10 -6 M of etoposide. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de etopósido conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of etoposide known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera etopósido desde la superficie del injerto vascular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, etoposide is released from the vascular graft surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de etopósido (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of etoposide (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el etopósido se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el etopósido se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as etoposide is administered at half the above parameters, a compound having half power etoposide is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) (D)
Terapia de combinación. Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que combinaciones de antraciclinas (por ejemplo doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo etopósido) se puede utilizar para potenciar la actividad antibacteriana del revestimiento del injerto vascular. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that combinations of anthracyclines (doxorubicin example or mitoxantrone), fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil), folic acid antagonists (e.g. methotrexate) and / or podophylotoxins ( for example etoposide) can be used to enhance the antibacterial activity of the vascular graft coating. De igual modo, antraciclinas (por ejemplo doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo etopósido) se pueden combinar con un antibiótico y/o agentes antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. Similarly, anthracyclines (doxorubicin example or mitoxantrone), fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil), folic acid antagonists (e.g. methotrexate) and / or podophylotoxins (e.g. etoposide) can be combined with an antibiotic and / or agents antifungals traditional to enhance efficacy. Puesto que la trombogenicidad del injerto vascular está asociada con un mayor riesgo de infección, se pueden combinar antraciclinas (por ejemplo doxorrubicina o mitoxantrona), fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo), antagonistas del ácido fólico (por ejemplo, metotrexato) y/o podofilotoxinas (por ejemplo etopósido) con agentes antitrombóticos y/o antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, heparina, sulfato de dextrano, danaparoid, lepirudina, hirudina, AMP, adenosina, 2-cloroadenosina, aspirina, fenilbutazona, indometacina, meclofenamato, hidrocloroquina, dipiridamol, iloprost, ticlopidina, clopidogrel, abcixamab, eptifibatida, tirofiban, estreptocinasa y/o activador del plasminógeno tisular) para aumentar la eficacia. Since thrombogenicity of the vascular graft is associated with an increased risk of infection, they can be combined anthracyclines (doxorubicin example or mitoxantrone), fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil), folic acid antagonists (e.g. methotrexate) and / or podophyllotoxins (eg etoposide) with antithrombotic and / or antiplatelet agents (for example heparin, dextran sulphate, danaparoid, lepirudin, hirudin, AMP, adenosine, 2-chloroadenosine, aspirin, phenylbutazone, indomethacin, meclofenamate, hydrochloroquine, dipyridamole , iloprost, ticlopidine, clopidogrel, abcixamab, eptifibatide, tirofiban, streptokinase, and / or tissue plasminogen activator) to enhance efficacy.

F. Infecciones asociadas con implantes de oído, nariz y garganta Las infecciones bacterianas que implican el oído, nariz y garganta aparecen comúnmente en niños y adultos. F. infections associated with implants Ear, nose and throat Bacterial infections involving the ear, nose and throat commonly appear in children and adults. Para el tratamiento de la obstrucción crónica secundaria a una infección persistente, el uso de tubos médicos implantados es una forma frecuente de tratamiento. For the treatment of chronic obstruction secondary to persistent infection, the use of implanted medical tubes is a frequent form of treatment. De forma específica, la otitis media crónica se trata frecuentemente con la implantación quirúrgica de tubos de timpanostomía y la sinusitis crónica se trata con frecuencia con drenaje quirúrgico y la colocación de una endoprótesis en los senos paranasales. Specifically, chronic otitis media is often treated with the surgical implantation of tympanostomy tubes and chronic sinusitis is frequently treated with surgical drainage and stenting sinus.

Tubos de timpanostomía Tympanostomy tubes

La otitis media aguda es la infección bacteriana más común, la indicación más frecuente para el tratamiento quirúrgico, la principal causa de pérdida de audición y una causa común de anomalías en el desarrollo del lenguaje en niños. Acute otitis media is the most common bacterial infection, the most common indication for surgical treatment, the leading cause of hearing loss and a common cause of abnormal language development in children. El coste del tratamiento de esta afección en niños menores de cinco años se estima en 5 000 millones de dólares anuales solo en los Estados Unidos. The cost of treatment of this condition in children under five years is estimated at 5,000 million dollars annually in the US alone. De hecho, el 85% de los niños tendrá al menos un episodio de otitis media y 600 000 requerirán intervención quirúrgica al año. In fact, 85% of children have at least one episode of otitis media and 600,000 will require surgery each year. La prevalencia de la otitis media aumenta y para los casos graves, la intervención quirúrgica es económicamente más viable que el tratamiento conservador. The prevalence of otitis media increases and severe cases, surgical intervention is economically more viable than conservative treatment.

La otitis media aguda (infección bacteriana del oído medio) se caracteriza por disfunción de las trompas de Eustaquio que conduce a fallo del mecanismo de limpieza. Acute otitis media (bacterial infection of the middle ear) is characterized by dysfunction of the Eustachian tubes leading to failure cleaning mechanism. Las causas más comunes de otitis media son Streptococcus pneumoniae (30%), Haemophilus influenza (20%), Branhamella catarrhalis (12%), Streptococcus pyogenes (3%) y Staphylococcus aureus (1,5%). The most common causes of otitis media are Streptococcus pneumoniae (30%), Haemophilus influenza (20%), Branhamella catarrhalis (12%), Streptococcus pyogenes (3%) and Staphylococcus aureus (1.5%). El resultado final es la acumulación de bacterias, glóbulos blancos y fluido que, en ausencia de la capacidad de drenar a través de la trompa de Eustaquio, da como resultado una mayor presión en el oído medio. The end result is the accumulation of bacteria, white blood cells and fluid which, in the absence of the ability to drain through the Eustachian tube, results in increased pressure in the middle ear. Para muchos casos el tratamiento con antibióticos es suficiente y la afección se resuelve. For many cases antibiotic therapy is sufficient and the condition resolves. Sin embargo, para un número significativo de pacientes la afección se vuelve recurrente o no se resuelve completamente. However, for a significant number of patients the condition becomes recurrent or not fully resolved. En la otitis media recurrente u otitis media crónica con efusión, existe una continua acumulación de fluido y bacterias que crean un gradiente de presión a través de la membrana timpánica causando dolor y pérdida de la audición. In recurrent otitis media or chronic otitis media with effusion, there is a continuous accumulation of fluid and bacteria that creates a pressure gradient across the tympanic membrane causing pain and loss of hearing. La fenestración de la membrana timpánica (de forma típica con la colocación de un tubo de timpanostomía) alivia el gradiente de presión y facilita el drenaje del oído medio (a través del oído externo en lugar de a través de la trompa de Eustaquio - una forma de “desviación de la trompa de Eustaquio”). Fenestration of the tympanic membrane (typically with placement of a tympanostomy tube) relieves the pressure gradient and facilitates drainage of the middle ear (through the outer ear instead of through the Eustachian tube - a form "diversion of the eustachian tube").

La colocación quirúrgica de tubos de timpanostomía es el tratamiento usado más ampliamente para la otitis media crónica debido, aunque no es curativo, a que mejora la audición (que a su vez mejora el desarrollo del lenguaje) y reduce la incidencia de otitis media aguda. Surgical placement of tympanostomy tubes is the treatment most widely used for chronic otitis media because, although not curative, it improves hearing (which in turn improves language development) and reduces the incidence of acute otitis media. La colocación de un tubo de timpanostomía es uno de los procedimientos quirúrgicos más comunes en los Estados Unidos, con 1,3 millones de colocaciones quirúrgicas al año. Placing tympanostomy tube is one of the most common surgical procedures in the United States with 1.3 million surgical placements per year of. Casi todos los niños pequeños y un gran porcentaje de niños mayores requieren anestesia general para la colocación. Almost all young children and a large percentage of older children require general anesthesia for placement. Puesto que la anestesia general tiene una elevada incidencia de efectos secundarios significativos en niños (y representa el único riesgo mayor y coste asociado con el procedimiento), es deseable limitar el número de anestesias a las que se vean expuestos los niños. Since general anesthesia has a higher incidence of significant side effects in children (and represents the single greatest cost and risk associated with the procedure), it is desirable to limit the number of anesthetics to which children are exposed. Complicaciones comunes de la inserción de tubos de timpanostomía incluyen otorrea crónica (debida con frecuencia S. neumoníae, H. influenza, Pseudomonas aerugenosa, S. aureus o Candida), reacción a cuerpos extraños con la formación de tejido de granulación e infección, taponamiento (normalmente obstruido por tejido de granulación, bacterias y/o coágulos), perforación de la membrana timpánica, miringosclerosis, atrofia de la membrana timpánica (retracción, atelectasia) y colesteatoma. Common complications of tympanostomy tube insertion include chronic otorrhea of ​​(often due S. pneumoniae, H. influenza, Pseudomonas aerugenosa, S. aureus, or Candida), foreign body reaction with the formation of granulation tissue and infection, plugging ( usually it obstructed by granulation tissue, bacteria and / or clot), tympanic membrane, myringosclerosis, tympanic membrane atrophy (retraction, atelectasis), and cholesteatoma.

Un revestimiento eficaz de un tubo de timpanostomía facilitaría la inserción, permaneciendo en su lugar el tiempo requerido, se retiraría fácilmente en consulta sin anestesia, resistiría la infección y evitaría la formación de tejido de granulación en el tubo (lo que puede no solo conducir a obstrucción, sino también “pegar el tubo” de modo que sea necesaria la extracción quirúrgica del tubo bajo anestesia). An effective coating of a tympanostomy tube would facilitate the insertion, remain in place the time required, easily withdraw in office without anesthesia, resist infection and prevent the formation of granulation tissue in the tube (which can not only lead to obstruction, but also "stick tube" such that surgical removal of the tube under anesthesia) is necessary. Un revestimiento eficaz de un tubo de timpanostomía también reduciría la incidencia de complicaciones tales como otorrea crónica (con frecuencia debida a infección por An effective coating of a tympanostomy tube would also reduce the incidence of complications such as chronic otorrhea (often due to infection by

S. neumoníae, H. influenza, Pseudomonas aerugenosa, S. aureus o Candida); S. pneumoniae, H. influenza, Pseudomonas aerugenosa, S. aureus, or Candida); mantendría la permeabilidad (evitando la obstrucción por tejido de granulación, bacterias y/o coágulos); maintain patency (prevent obstruction by granulation tissue, bacteria and / or clot); y/o reduciría la perforación de la membrana timpánica, miringosclerosis, atrofia de la membrana timpánica y colesteatoma. and / or reduce tympanic membrane, myringosclerosis, atrophy of the tympanic membrane, and cholesteatoma. Por tanto, el desarrollo de un tubo que no se obstruya por tejido de granulación, no deje marcas en el lugar y sea menos propenso a infección (reduciendo de este modo la necesidad de retirar/recolocar el tubo) sería un avance médico significativo. Therefore, development of a pipe is not obstructed by granulation tissue, does not scar in place and is less prone to infection (thereby reducing the need to remove / reposition the tube) would be a significant medical breakthrough.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie del tubo de timpanostomía. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the tympanostomy tube. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa del tubo de timpanostomía; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the external surface of the tympanostomy tube; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del tubo de timpanostomía; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the tympanostomy tube; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el tubo de timpanostomía. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the tympanostomy tube.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en el tubo de timpanostomía permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del tubo concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de infección del oído medio), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the tympanostomy tube will allow to be achieved locally on the tube surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of middle ear infection), while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del tubo de timpanostomía, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the tympanostomy tube surface, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Existen dos diseños generales de tubos de timpanostomía: tubos con forma de arandela, que tienden a permanecer en su lugar durante menos de 1 año pero que tienen una baja incidencia de perforación permanente de la membrana timpánica (1%) y tubos en T, que permanecen en su lugar durante varios años pero que tienen una mayor tasa de perforación permanente (5%). There are two general designs of tympanostomy tubes: tubes shaped washer, which tend to stay in place for less than 1 year but have a low incidence of permanent perforation of the tympanic membrane (1%) and T-tubes, which they remain in place for several years but have a higher rate of permanent perforation (5%). Puesto que los tubos de timpanostomía se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie y el diseño. As tympanostomy tubes are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area and design. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al tubo de timpanostomía, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación, se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the tympanostomy tube, the preferred anticancer agent used alone or in combination, it will be administered under the following dosing guidelines:

la actividad infecciosa se mantiene durante un período que varía desde varias horas hasta varios meses. infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un período que varía desde 1 a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el tubo de timpanostomía, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the tympanostomy tube, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del tubo de timpanostomía a la que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the tympanostomy tube to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g 20! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del tubo de timpanostomía en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the tympanostomy tube surface at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie del tubo de timpanostomía, tal que se mantiene una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the tympanostomy tube surface such that a minimum concentration of 10-5 is maintained at 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones de fármaco sobre la superficie exceden las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para varias especies de bacterias y hongos (es decir, superiores a 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles menores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to multiple species of bacteria and fungi (ie, greater than 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower drug levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie del tubo de timpanostomía tal que se mantiene la actividad antiinfecciosa durante In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the tympanostomy tube surface such that the anti-infective activity is maintained for

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el tubo de timpanostomía, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the tympanostomy tube, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del tubo de timpanostomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the tympanostomy tube to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del tubo de timpanostomía en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil is applied to the surface of the tympanostomy tube at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del tubo de timpanostomía de forma que se mantenga sobre la superficie de la válvula una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the tympanostomy tube such that remains on the surface of the valve a minimum concentration of 10-4 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del tubo de timpanostomía de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the tympanostomy tube surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

Endoprótesis de los senos paranasales Endoprosthesis sinus

Los senos paranasales son cuatro pares de regiones huecas contenidas en los huesos del cráneo que se denominan como los huesos en los que están localizados (etmoidal, maxilar, frontal y esfenoidal). The paranasal sinuses are four pairs of hollow regions contained in the bones of the skull named as bones in which they are located (ethmoid, maxillary, frontal and sphenoid). Todos están revestidos por mucosa respiratoria que está directamente unida al hueso. All are lined by respiratory mucosa which is directly attached to the bone. Después de un proceso inflamatorio tal como infección del tracto respiratorio superior o rinitis alérgica, se puede desarrollar una forma purulenta de sinusitis. After an inflammatory process such as infection or upper respiratory allergic rhinitis, you can develop a purulent form of sinusitis. En ocasiones, las secreciones pueden ser retenidas en los senos paranasales debido a función ciliar alterada u obstrucción de la abertura (ostium) que drena los senos paranasales. Occasionally secretions can be retained in the sinus due to altered ciliary function or obstruction of the opening (ostium) draining sinuses. Un drenaje incompleto hace que los senos sean propensos a infección, de forma típica por Haemophilus influenza, Streptococcus neumoníae, Moraxella catarrhalis, Veillonella, Peptococcus, Corynebacterium acnes y ciertas especies de hongos. Incomplete drainage makes the sinus prone to infection are, typically with Haemophilus influenza, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Veillonella, Peptococcus, Corynebacterium acnes and certain species of fungi.

Cuando el tratamiento inicial tal como con antibióticos, pulverizadores de esteroides intranasales y descongestivos no resulta eficaz, puede ser necesario llevar a cabo el drenaje quirúrgico de los senos infectados. When initial treatment such as antibiotics, intranasal steroid sprays and decongestants not effective, it may be necessary to perform surgical drainage of infected sinuses. El tratamiento quirúrgico con frecuencia conlleva la separación del ostium para retirar las obstrucciones anatómicas y eliminar las partes de la mucosa. Surgical therapy often involves separating the ostium to remove anatomic obstructions and remove parts of the mucosa. Ocasionalmente se deja una endoprótesis (un tubo cilíndrico que soporta físicamente la luz del ostium abierto) en el ostium para garantizar que se mantiene el drenaje incluso en presencia de inflamación postoperatoria. Occasionally a stent (a cylindrical tube which physically supports the light open ostium) in the ostium to ensure drainage is maintained even in the presence of postoperative swelling left. Las endoprótesis, de forma típica realizadas en acero inoxidable o plástico, permanecen en su lugar durante varios días o varias semanas antes de ser retiradas. Stents, typically made of stainless steel or plastic, remain in place for several days or several weeks before being removed.

Por desgracia, las endoprótesis pueden infectarse o verse recrecidas por tejido de granulación que hace que éstas sean ineficaces. Unfortunately, the stents can become infected or be regrown by granulation tissue that makes them ineffective. Un revestimiento de una endoprótesis de los senos paranasales eficaz permitiría una fácil inserción, permanecería en su lugar durante el tiempo requerido, se retiraría fácilmente en consulta sin anestesia, resistiría la infección y evitaría la formación de tejido de granulación en la endoprótesis (lo que puede no solo conducir a obstrucción, sino también a que la endoprótesis “se pegue” de modo que sea necesaria la extracción quirúrgica de la endoprótesis bajo anestesia). A coating of a stent of the effective sinus allow easy insertion, remain in place for the time required, easily withdraw in office without anesthesia, resist infection and prevent the formation of granulation tissue in the stent (which can not only lead to obstruction, but also the stent "stick" so that the surgical removal of the stent under anesthesia) is necessary. Por tanto, el desarrollo de una endoprótesis para los senos paranasales que no se obstruya por tejido de granulación, no deje marcas en el lugar y sea menos propensa a infección sería beneficiosa. Therefore, development of an endoprosthesis for the sinuses that is not obstructed by granulation tissue, does not scar in place and is less prone to infection would be beneficial.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la endoprótesis de los senos paranasales. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the sinus stent. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la endoprótesis de los senos paranasales; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the stent sinus; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la endoprótesis de los senos paranasales; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the stent sinus; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden la endoprótesis de los senos paranasales. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the sinus stent.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la endoprótesis de los senos paranasales permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de infección del oído medio), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into stent sinus allow to be achieved locally on the bacteriocidal drug levels surface, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of middle ear infection), while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la endoprótesis de los senos paranasales, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the stent surface sinus, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que las endoprótesis de los senos paranasales son propensas a las mismas complicaciones e infecciones por las mismas bacterias, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en el revestimiento de endoprótesis de los senos paranasales son idénticas a las descritas antes para los tubos de timpanostomía. Since stents sinuses are prone to the same complications and infections from the same bacteria, the dosing guidelines for 5-fluorouracil in coating stents sinuses are identical to those described above for tympanostomy tubes.

G. Infecciones asociadas con implantes urológicos G. Infections Associated with Urological Implants

Los dispositivos médicos implantados se usan en el tracto urinario con mayor frecuencia que en cualquier otro sistema corporal y tienen algunos de los mayores índices de infección. Implanted medical devices are used in the urinary tract more frequently than in any other body system and have some of the highest rates of infection. De hecho, la gran mayoría de los dispositivos urinarios se infecta si permanece en su lugar durante un período prolongado de tiempo y son la causa más común de infección intrahospitalaria. In fact, the vast majority of urinary devices become infected if left in place for an extended period of time and are the most common cause of nosocomial infection.

Sondas vesicales (Foley) Urinary catheters (Foley)

Cada año en los Estados Unidos se insertan de cuatro a cinco millones de sondas vesicales a pacientes hospitalizados. Each year in the United States are inserted four to five million inpatient urinary catheters. La duración del sondaje es un importante factor de riesgo para pacientes que desarrollan una infección clínicamente significativa - la tasa de infección aumenta entre 5 a 10% por día que el paciente está cateterizado. The duration of catheterization is an important risk factor for patients developing a clinically significant infection - the rate of infection increases 5 to 10% per day that the patient is catheterized. Aunque una simple cistitis se puede tratar con un ciclo corto de antibióticos (con o sin retirada de la sonda), son frecuentes las complicaciones graves y pueden ser extremadamente graves. Although simple cystitis one can be treated with a short course of antibiotics (with or without removal of the probe), serious complications are frequent and can be extremely serious. La infección puede ascender hasta los riñones causando pielonefritis aguda que puede dar lugar a nefroesclerosis y lesión renal a largo plazo. The infection can ascend to the kidneys causing acute pyelonephritis that can lead to kidney damage nefroesclerosis and long term. Quizás el mayor problema es el riesgo de 1-2% de desarrollar septicemia gran negativa (el riesgo es tres veces mayor en pacientes sondados y supone el 30% de todos los casos) que puede ser extremadamente difíciles de tratar y puede dar lugar a un choque séptico ya la muerte (hasta el 50% de los pacientes). Perhaps the biggest problem is the risk of 1-2% develop large negative septicemia (the risk is three times higher in catheterized patients and accounts for 30% of all cases) which can be extremely difficult to treat and can lead to a septic shock and death (up to 50% of patients). Por tanto, existe una necesidad médica significativa de producir sondas vesicales capaces de reducir la incidencia de infección del tracto urinario en pacientes sondados. There is therefore a significant medical need to produce urinary catheters capable of reducing the incidence of urinary tract infection in catheterized patients.

La causa más común de infección son las bacterias encontradas de forma típica en el intestino o perineo que pueden ascender por la sonda llegando hasta la vejiga normalmente estéril. The most common cause of infection is bacteria typically found in the bowel or perineum that can climb the probe reaching the normally sterile bladder. Las bacterias pueden introducirse en la vejiga cuando se inserta la sonda, llegando a través de la vaina por los exudados que rodean la sonda y/o viajando intraluminalmente en el interior del tubo flexible de la sonda. The bacteria may be introduced into the bladder when the probe is inserted, reaching through the sheath by exudates around the probe and / or intraluminally traveling inside the tube of the probe. Algunas especies de bacterias son capaces de adherirse a la sonda y formar una biopelícula que proporciona un sitio protegido para el crecimiento. Some species of bacteria are able to adhere to the probe and form a biofilm that provides a protected site for growth. Con el sondaje de corta duración, las infecciones por organismos sencillos son las más comunes y se deben de forma típica a With short-term catheterization, single organisms infections are most common and are typically at

Escherichia coli, Enterococci, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus y Staphylococcus saprophyticus. Escherichia coli, Enterococci, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus and Staphylococcus saprophyticus. Los pacientes que sufren sondaje durante períodos prolongados de tiempo son propensos a infecciones polimicrobianas causadas por todos los organismos citados antes, así como Providencia stuartii, Morganella morganii y Candida. Patients suffering catheterized for long periods of time are prone to polymicrobial infections caused by all organisms mentioned above, and Providencia stuartii, Morganella morganii and Candida. El uso de antibióticos bien por vía sistémica o local ha demostrado desde hace tiempo que no es eficaz y tiende a dar lugar únicamente a la selección de bacterias resistentes a fármacos. Antibiotic use either systemically or locally has long shown to be ineffective and tends to lead only to the selection of drug resistant bacteria.

Un revestimiento de sonda vesical eficaz facilitaría la inserción en la vejiga, resistiría la infección y evitaría la formación de biopelícula en la sonda. An effective urinary catheter coating would facilitate insertion into the bladder, resist infection and prevent the formation of biofilm on the probe. Un revestimiento eficaz prevendría o reduciría la incidencia de infección en el tracto urinario, pielonefritis y/o septicemia. An effective coating would prevent or reduce the incidence of urinary tract infection, pyelonephritis, and / or septicemia. En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la sonda vesical. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the urinary catheter. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la sonda vesical; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the urinary catheter; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la sonda vesical; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the urinary catheter; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden la sonda vesical. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the urinary catheter.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la sonda vesical permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie de la sonda concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de infección del tracto urinario y bacteremia), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the urinary catheter will allow to be achieved locally on the surface of the probe bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of urinary tract infection and bacteremia ), while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la sonda vesical, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the surface of the urinary catheter, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que las sondas vesicales (por ejemplos sondas de Foley, sondas suprapúbicas) se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie y el diseño. Since bladder probes (probes examples of Foley, suprapubic catheters) are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area and design. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco a la prótesis valvular cardíaca, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación, se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the prosthetic heart valve, the preferred anticancer agent used alone or in combination, it will be administered under the following dosing guidelines:

polímero, la dosis total de doxorrubicina aplicada no deberá exceder de 25 mg (intervalo de 0,1 !ga 25 mg). polymer, the total dose of doxorubicin applied should not exceed 25 mg (range of 0.1 g to 25 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied will range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la sonda vesical al que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the urinary catheter to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g to 100 ! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará doxorrubicina a la superficie de la sonda vesical en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, doxorubicin is applied to the surface of the urinary catheter in a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie de la sonda vesical, tal que se mantiene una concentración mínima de 10-7 a 10-4 M de doxorrubicina. As different polymer and non-polymer coatings will release doxorubicin at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the urinary catheter surface such that a minimum concentration of 10-7 is maintained at 10-4 M doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones de fármaco sobre la superficie exceden las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para varias especies de bacterias y hongos (es decir, superiores a 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles menores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to multiple species of bacteria and fungi (ie, greater than 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower drug levels) . En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie de la sonda vesical tal que se mantiene la actividad antiinfecciosa durante la actividad infecciosa se mantiene durante un período que varía desde varias horas hasta varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the urinary catheter surface such that anti-infective activity is maintained for infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un período que varía desde 1 hora a 1 mes. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 hour to 1 month. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho la sonda vesical, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the urinary catheter, or applied without a carrier polymer, the total dose of

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecha la sonda vesical, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Utilizing the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which made the urinary catheter, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la sonda vesical a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the urinary catheter to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie de la sonda vesical en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil is applied to the surface of the urinary catheter in a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie de la sonda vesical de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the urinary catheter so as to maintain on the surface a minimum concentration 10-4 to 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie de la sonda vesical de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the urinary catheter surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 hour to 1 month. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

Endoprótesis ureterales ureteral stents

Las endoprótesis ureterales son tubos huecos con orificios a lo largo de sus lados y arrollados en ambos extremos para prevenir la migración. Ureteral stents are hollow tubes with holes along its sides and wound both ends to prevent migration. Las endoprótesis ureterales se usan para aliviar obstrucciones (causadas por cálculos o neoplasia), con el objeto de facilitar el paso de los cálculos, o permitir la curación de anastomosis ureteral o pérdidas después de cirugía o traumatismo. Ureteral stents are used to relieve obstructions (caused by stones or neoplasia), in order to facilitate the passage of stones, or allow healing of ureteral anastomosis or loss after surgery or trauma. Se colocan endoscópicamente a través de la vejiga o percutáneamente a través del riñón. Endoscopically placed through the bladder or percutaneously via the kidney. Se forma una biopelícula microbiana hasta en un 90% de las endoprótesis ureterales y el 30% desarrolla bacteriuria, aumentando la incidencia al aumentar el tiempo de colocación de la endoprótesis. a microbial biofilm forms up to 90% of ureteral stents and 30% develop bacteriuria, increasing incidence with increasing time of stent placement. Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más común, pero también causan infección Enterococci, Staphylococcus aureus y Candida. Pseudomonas aeruginosa is the most common pathogen, but also cause Enterococci, Staphylococcus aureus and Candida infection. El tratamiento eficaz requiere frecuentemente la retirada de la endoprótesis además del tratamiento con antibióticos. Effective treatment frequently requires stent removal in addition to antibiotic therapy.

Por desgracia, las endoprótesis ureterales pueden infectarse o recubrirse de sales urinarias que hace que aquellas sean ineficaces. Unfortunately, ureteral stents can become infected or coated urinary salts that makes those ineffective. Un revestimiento eficaz de una endoprótesis ureteral permitiría una fácil inserción, permanecería en su lugar durante el tiempo requerido, se retiraría fácilmente, resistiría la infección y evitaría la formación de sales urinarias. An effective ureteral stent coating would allow an easy insertion, remain in place for the time required, easily withdraw, resist infection and prevent the formation of urinary salts. Por tanto, el desarrollo de una endoprótesis ureteral que no se obstruya por tejido de granulación, no deje marcas en el lugar y sea menos propensa a infección sería beneficiosa. Therefore, the development of a ureteral stent is not obstructed by granulation tissue, does not scar in place and is less prone to infection would be beneficial.

En una realización preferente, se formulan doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido en un revestimiento aplicado a la superficie de la endoprótesis ureteral. In a preferred embodiment, doxorubicin, mitoxantrone, 5-fluorouracil and / or etoposide in a coating applied to the surface of the ureteral stent are formulated. El(los) fármaco(s) se puede(n) aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la endoprótesis ureteral; () The drug (s) may (n) applied in several manners: (a) as a coating applied to the external surface of the ureteral stent; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la endoprótesis ureteral; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the ureteral stent; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden la endoprótesis ureteral. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the ureteral stent.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la endoprótesis ureteral permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie de la endoprótesis concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de pielonefritis y/o bacteremia), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the ureteral stent will allow to be achieved locally on the surface of the bacteriocidal drug levels stent, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of pyelonephritis and / or bacteremia) , while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la endoprótesis ureteral, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the ureteral stent surface, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que las endoprótesis ureterales son propensas a las mismas complicaciones e infecciones por las mismas bacterias, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en el revestimiento de endoprótesis ureterales son idénticas a las descritas antes para las sondas vesicales. Since ureteral stents are prone to the same complications and infections from the same bacteria, the dosing guidelines for 5-fluorouracil in coating ureteral stents are identical to those described above for urinary catheters. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para sondas vesicales, la liberación del fármaco se producirá un período de 2 a 24 semanas. However, unlike the formulations described for urinary catheters, drug release period will occur 2 to 24 weeks.

Endoprótesis uretrales ureteral stents

Las endoprótesis uretrales se usan para el tratamiento de estenosis uretral, disinergia detrusor-esfinter externo y obstrucción de la salida de la vejiga debido a hiperplasia prostática benigna. Urethral stents are used for the treatment of urethral strictures, sphincter dyssynergia detrusor external and outlet obstruction of the bladder due to benign prostatic hyperplasia. Las endoprótesis son típicamente autoexpansibles y están compuestas de superaleaciones metálicas, titanio, acero inoxidable o poliuretano. Stents are typically self-expanding and are composed of metal superalloy, titanium, stainless steel or polyurethane. Las infecciones más frecuentes son debidas a estafilococos negativos a la Coagulasa, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Staphylococcus aureus, Serratia y Candida. The most common infections are due to coagulase-negative staphylococci, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Staphylococcus aureus, Serratia and Candida. El tratamiento de endoprótesis infectadas requiere frecuentemente el tratamiento con antibióticos y la retirada del dispositivo. Treatment of infected stents frequently requires antibiotic therapy and removal of the device.

Un revestimiento eficaz de una endoprótesis uretral permitiría una fácil inserción, que permaneciera en su lugar durante el tiempo requerido, que se retirara fácilmente, que resistiera la infección y previniera la formación de sales urinarias. An effective ureteral stent coating would allow an easy insertion, to remain in place for the required time, which is easily removed, resist infection and that would prevent the formation of urinary salts. Por tanto, el desarrollo de una endoprótesis uretral que no se obstruya por tejido de granulación, no deje marcas en el lugar y sea menos propensa a infección sería beneficiosa. Therefore, the development of a ureteral stent that is not obstructed by granulation tissue, does not scar in place and is less prone to infection would be beneficial.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la endoprótesis uretral. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the ureteral stent. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la endoprótesis uretral; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the external surface of the ureteral stent; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la endoprótesis uretral; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the ureteral stent; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden la endoprótesis uretral. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the ureteral stent.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la endoprótesis uretral permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie de la endoprótesis concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de pielonefritis y/o bacteremia), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the ureteral stent will allow to be achieved locally on the surface of the bacteriocidal drug levels stent, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of pyelonephritis and / or bacteremia) , while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la endoprótesis uretral, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the ureteral stent surface, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que las endoprótesis uretrales son propensas a las mismas complicaciones e infecciones por las mismas bacterias, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en el revestimiento de endoprótesis uretrales son idénticas a las descritas antes para sondas vesicales. Since ureteral stents are prone to the same complications and infections from the same bacteria, the dosing guidelines for 5-fluorouracil in coating ureteral stents are identical to those described above for urinary catheters. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para las sondas vesicales, la liberación de fármaco se producirá durante un período de 2 a 24 semanas. However, unlike the formulations described for urinary catheters, drug release will occur over a period of 2-24 weeks.

Prótesis de esfínter vesical Prosthetic bladder sphincter

Las prótesis de esfínter vesicales se usan para el tratamiento de incontinencia y en general consisten en un implante periuretral. Vesical sphincter prostheses are used to treat incontinence and generally consist of a periurethral implant. La colocación de prótesis de esfínter vesical puede verse complicada por infección (normalmente en los 6 meses después de la cirugía) por estafilococos negativos a la Coagulasa (incluyendo Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Serratia y Candida. The placement of prosthetic bladder sphincter can be complicated by infection (usually within 6 months after surgery) by coagulase negative staphylococci (including Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Serratia and Candida. La infección se caracteriza por fiebre, eritema, induración y drenaje purulento del sitio de operación. The infection is characterized by fever, erythema, induration and purulent drainage from the site of operation. La vía habitual de infección se cree que es la incisión en el momento de la cirugía y hasta el 3% de las prótesis de esfínter vesical se infectan a pesar de la mejor técnica quirúrgica estéril. The usual route of infection is believed to be the incision at the time of surgery and up to 3% of prosthetic bladder sphincter the infected despite the best sterile surgical technique. Para ayudar a combatir esto, se emplea con frecuencia la irrigación intraoperatoria con soluciones de antibióticos. To help combat this, intraoperative often used irrigation with antibiotic solutions.

El tratamiento de infecciones de prótesis de esfínter vesical requiere la retirada completa del dispositivo y tratamiento con antibióticos. Treatment of infections of prosthetic bladder sphincter requires complete removal of the device and antibiotic therapy.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la prótesis de esfínter vesical. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the prosthetic bladder sphincter. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la prótesis de esfínter vesical; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the prosthetic bladder sphincter; y/o (b) incorporado en los polímeros que comprenden la prótesis de esfínter vesical. and / or (b) incorporated into the polymers which comprise the prosthetic bladder sphincter.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la prótesis de esfínter vesical permitirá que se alcancen localmente concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de pielonefritis y/o bacteremia), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the prosthetic bladder sphincter will allow locally bacteriocidal drug levels to be achieved, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of pyelonephritis and / or bacteremia), while a negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la prótesis de esfínter vesical, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the surface of the prosthetic bladder sphincter, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-coácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acid acrylic), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate) and as mixtures thereof.

Puesto que las prótesis de esfínter vesicales son propensas a infecciones causadas por las mismas bacterias que se presentan en las sondas vesicales, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en revestimientos de prótesis de esfínter vesicales son idénticas a las descritas antes para sondas vesicales. Since bladder sphincter prostheses are prone to infections caused by the same bacteria that occur in urinary catheters, the dosing guidelines for 5-fluorouracil in coating prosthetic bladder sphincter of are identical to those described above for urinary catheters. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para las sondas vesicales, la liberación de fármaco se producirá durante un período de 2 a 24 semanas. However, unlike the formulations described for urinary catheters, drug release will occur over a period of 2-24 weeks.

Prótesis de pene Penile prosthesis

Las prótesis de pene se usan para el tratamiento de disfunción eréctil y en general son varillas flexibles, varillas articuladas o dispositivos inflables con una bomba. Penile prostheses are used to treat erectile dysfunction and are generally flexible rods, hinged rods or inflatable devices with a pump. La colocación de las prótesis de pene puede verse complicada por infección (normalmente en los primeros 6 meses después de la cirugía) por estafilococos negativos a la Coagulasa (incluyendo Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Serratia y Candida. The placement of penile implants can be complicated by infection (usually in the first 6 months after surgery) by coagulase-negative staphylococci (including Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococci, Serratia and Candida. El tipo de dispositivo o ruta de inserción no afecta a la incidencia de la infección. The type of device or route of insertion does not affect the incidence of infection. La infección se caracteriza por fiebre, eritema, induración y drenaje purulento del sitio de operación. The infection is characterized by fever, erythema, induration and purulent drainage from the site of operation. La vía habitual de infección se cree que es la incisión en el momento de la cirugía y hasta el 3% de las prótesis de pene se infectan a pesar de la mejor técnica quirúrgica estéril. The usual route of infection is believed to be the incision at the time of surgery and up to 3% of penile implants become infected despite the best sterile surgical technique. Para ayudar a combatir esto, se emplea con frecuencia la irrigación intraoperatoria con soluciones de antibióticos. To help combat this, intraoperative often used irrigation with antibiotic solutions.

El tratamiento de infecciones de prótesis de pene requiere la retirada completa del dispositivo y tratamiento con antibióticos; Treatment of infections of penile implants requires complete removal of the device and antibiotic therapy; la recolocación del dispositivo se debe retrasar con frecuencia de 3 a 6 meses después de que ha remitido la infección. repositioning the device should be delayed frequently from 3 to 6 months after infection has subsided. Un revestimiento de prótesis de pene eficaz resistiría la infección y reduciría la incidencia de reintervención. A coating effective penile prosthesis resist infection and reduce the incidence of re-intervention.

En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie de la prótesis de pene. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the penile prosthesis. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa de la prótesis de pene; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the external surface of the penile prosthesis; y/o (b) incorporado en los polímeros que comprenden la prótesis de pene. and / or (b) incorporated into the polymers which comprise the penile prosthesis.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en la prótesis de pene permitirá que se alcancen localmente concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de infección local y fallo del dispositivo), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the penile prosthesis will allow locally bacteriocidal drug levels to be achieved, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of local infection and device failure), while a negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie de la prótesis de pene, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the surface of the penile prosthesis, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment.

Puesto que las prótesis de pene son propensas a infecciones causadas por las mismas bacterias que se presentan en las sondas vesicales, las pautas de dosificación para 5-fluorouracilo en revestimientos de prótesis de pene son idénticas a las descritas antes para sondas vesicales. As penile implants are prone to infections caused by the same bacteria that occur in urinary catheters, the dosing guidelines for 5-fluorouracil in coating penile prosthesis are identical to those described above for urinary catheters. Sin embargo, a diferencia de las formulaciones descritas para las sondas vesicales, la liberación de fármaco se producirá durante un período de 2 a 24 semanas. However, unlike the formulations described for urinary catheters, drug release will occur over a period of 2-24 weeks.

H. Infecciones asociadas con tubos endotraqueales y de traqueotomía H. Infections Associated with Endotracheal tubes and tracheostomy

Los tubos endotraqueales y de traqueotomía se usan para mantener las vías respiratorias cuando se requiere asistencia con ventilación. Endotracheal and tracheostomy The tubes are used to maintain the airway when assistance is required ventilation. Los tubos endotraqueales tienden a usarse para establecer una vía respiratoria en situaciones agudas, mientras que los tubos de traqueotomía se usan cuando se requiere una ventilación prolongada Endotracheal tubes tend to be used to establish an airway in acute situations, while tracheostomy tubes are used when prolonged ventilation is required

o cuando hay una obstrucción fija de las vías respiratorias superiores. or when there is a fixed obstruction in the upper airway. En pacientes hospitalizados, se produce neumonía intrahospitalaria 300 000 veces al año y es la segunda causa más común de infección intrahospitalaria (después de la infección del tracto urinario) y la infección más común en pacientes en la UCI. In hospitalized patients, nosocomial pneumonia 300 occurs 000 times a year and is the second most common cause of nosocomial infection (after urinary tract infection) and the most common infection in patients in the ICU. En la unidad de cuidados intensivos, la neumonía intrahospitalaria es una causa frecuente de muerte con tasas de muerte superiores al 50%. In the intensive care unit, nosocomial pneumonia is a common cause of death with death rates exceeding 50%. Los supervivientes necesitan una media de 2 semanas más en el hospital y el coste anual del tratamiento se acerca a los 2 000 millones de dólares. Survivors need an average of 2 weeks in the hospital and the annual cost of treatment is about 2 000 million.

La neumonía bacteriana es la causa más común de aumento de la morbilidad y mortalidad en pacientes que requieren intubación. Bacterial pneumonia is the most common cause of increased morbidity and mortality in patients requiring intubation. En pacientes que se intuban de forma programada (es decir, para cirugía programada), menos del 1% desarrollará una neumonía intrahospitalaria. In intubated patients scheduled basis (ie, for elective surgery), less than 1% will develop a nosocomial pneumonia. Sin embargo, pacientes con enfermedad grave con SDRA (Síndrome de Dificultad Respiratoria en el Adulto) tienen más de un 50% de posibilidades de desarrollar una neumonía intrahospitalaria. However, patients with severe disease with ARDS (Respiratory Distress Syndrome in Adults) have more than 50% chance of developing nosocomial pneumonia. Se cree que nuevos organismos colonizan la orofaringe en pacientes intubados, se hinchan contaminando el estómago, se aspiran inoculando las vías respiratorias inferiores y finalmente contaminan el tubo endotraqueal. It is believed that new organisms colonize the oropharynx in intubated patients, swell contaminate the stomach, they are aspirated inoculating the lower airway and eventually contaminate the endotracheal tube. Las bacterias se adhieren al tubo, forman una biocapa y se multiplican como fuente de bacterias que se pueden extender como aerosol y pueden transportarse distalmente a los pulmones. Bacteria adhere to the tube, form a biolayer and multiply as a source of bacteria that can extend distally as an aerosol and can be transported to the lungs. Los tubos de traqueotomía crónica también se colonizan frecuentemente con bacterias patógenas conocidas por causar neumonía. Chronic tracheostomy tubes also frequently colonize are known to cause pneumonia pathogenic bacteria. Las causas más comunes de neumonía en pacientes con ventilación son Staphylococcus aureus (17%), Pseudomonas aeruginosa (18%), Klebsiella neumoníae (9%), Enterobacter (9%) y Haemophilus influenza (5%). The most common causes of pneumonia in ventilated patients are Staphylococcus aureus (17%), Pseudomonas aeruginosa (18%), Klebsiella pneumoniae (9%), Enterobacter (9%) and Haemophilus influenza (5%). El tratamiento requiere una agresiva terapia con antibióticos. Treatment requires aggressive therapy with antibiotics.

Un revestimiento eficaz de un tubo endotraqueal o de traqueotomía resistiría la infección y evitaría la formación de biopelícula en el tubo. An effective coating of an endotracheal tube or tracheostomy resist infection and prevent the formation of biofilm in the tube. Un revestimiento eficaz prevendría o reduciría la incidencia de neumonía, septicemia y muerte. An effective coating would prevent or reduce the incidence of pneumonia, sepsis and death. En una realización preferente, se formula 5-fluorouracilo en un revestimiento aplicado a la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube. Debido a la actividad contra Klebsiella pneumoniae, para esta realización puede ser útil el metotrexato. Because activity against Klebsiella pneumoniae, this embodiment may be useful methotrexate. Puesto que cisplatino e hidroxiurea tienen cierta actividad frente a Pseudomonas aeruginosa, estos también pueden ser de cierta utilidad en la práctica de esta realización. Since cisplatin and hydroxyurea have some activity against Pseudomonas aeruginosa, they can also be of some utility in the practice of this embodiment. El fármaco(s) se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie externa del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía; The drug (s) can be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden el tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the endotracheal tube or tracheostomy tube.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en el tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del tubo concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana (y el posterior desarrollo de infección de neumonía y septicemia), al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into, the endotracheal tube or tracheostomy tube will allow to be achieved locally on the tube surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization (and subsequent development of pneumonia infection and septicemia), while negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Puesto que los tubos endotraqueales o tubos de traqueotomía se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie y el diseño. Since the endotracheal tube or tracheostomy tubes are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area and design. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación, se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the endotracheal tube or tracheostomy tube, the preferred anticancer agent used alone or in combination, it will be administered under the following dosing guidelines:

tubo durante un período que varía desde 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación desde un tubo de traqueotomía variará desde 1 día a 3 meses. tube for a period ranging from 1 hour to 1 month, while release from a tracheostomy tube will range from 1 day to 3 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the endotracheal tube or tracheostomy tube, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía a la que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the endotracheal tube or tracheostomy tube to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0, 01! ga 20! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía, tal que se mantiene una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube, such that a minimum concentration of 10 stays -5 to 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones de fármaco sobre la superficie exceden las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para varias especies de bacterias y hongos (es decir, superiores a 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles menores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to multiple species of bacteria and fungi (ie, greater than 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower drug levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía tal que la actividad antiinfecciosa es In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube such that anti-infective activity is

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the endotracheal tube or tracheostomy tube, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the endotracheal tube or tracheostomy tube to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0 1! ga 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube such that a minimum concentration is maintained 10-4 to 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del tubo endotraqueal o tubo de traqueotomía de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the surface of the endotracheal tube or tracheostomy tube such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces desde un tubo endotraqueal durante un periodo que varía de 1 hora a 1 mes, mientras que la liberación desde un tubo de traqueotomía variará desde 1 día a 3 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations from the endotracheal tube for a period ranging from 1 hour to 1 month, while release from a tracheostomy tube will range from 1 day to 3 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

1. Infecciones asociadas con catéteres de diálisis 1. Infections Associated with Dialysis Catheters

En 1997, hubo más de 300 000 pacientes en los Estados Unidos con enfermedad renal en estado terminal. In 1997, there were more than 300,000 patients in the United States with end-stage renal disease. De estos, el 63% fueron tratados con hemodiálisis, 9% con diálisis peritoneal y 38% con trasplante renal. Of these, 63% were treated with hemodialysis, 9% with peritoneal dialysis and 38% with renal transplantation. La hemodiálisis requiere un acceso fiable al sistema vascular de forma típica mediante una fístula arteriovenosa creada quirúrgicamente (AVF; 18%), a través de un catéter de puente sintético (normalmente un catéter de interposición arteriovenosa en el antebrazo o pierna; 50%) o un catéter venoso central (32%). Hemodialysis requires reliable access to the vascular system typically through a surgically created arteriovenous fistula (AVF; 18%), via a catheter synthetic bridge (typically a catheter arteriovenous interposition in the forearm or leg; 50%) or a central venous catheter (32%). La diálisis peritoneal requiere el intercambio regular de dializado a través del peritoneo por medio de un catéter de diálisis peritoneal tunelizado de doble manguito. Peritoneal dialysis requires regular exchange dialysate through the peritoneum via a tunnelled peritoneal dialysis catheter dual poppet. Independientemente de la forma de diálisis empleada, la infección es la segunda causa de muerte en pacientes con insuficiencia renal (15,5% de todas las muertes) después de la enfermedad coronaria. Regardless of the form of dialysis employed, infection is the second leading cause of death in renal failure patients (15.5% of all deaths) after heart disease. Un número significativo de estas infecciones son secundarias al propio procedimiento de diálisis. A significant number of these infections are secondary to the dialysis procedure itself.

componentes del catéter de acceso para hemodiálisis sintético. catheter components for synthetic hemodialysis access. El fármaco o fármacos se pueden aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado sobre la superficie externa del catéter; The drug or drugs can be applied in several manners: (a) as a coating applied on the outer surface of the catheter; (b) como un revestimiento aplicado sobre la superficie interna (luminal) del catéter; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the catheter; y/o (c) como un revestimiento aplicado sobre toda o parte de ambas superficies. and / or (c) as a coating applied to all or parts of both surfaces. Para una AVF, el fármaco se formulará en un implante quirúrgico colocado alrededor de la parte externa de la fístula en el momento de la cirugía. For AVF, the drug is formulated into a surgical implant placed around the outside of the fistula at the time of surgery.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en catéteres de acceso para hemodiálisis permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del catéter concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y el posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, al mismo tiempo que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into catheters hemodialysis access permit to be achieved locally on the catheter surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while a negligible systemic exposure to the drugs occurs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco, son particularmente adecuados varios vehículos poliméricos para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug, they are particularly suitable for several polymeric carriers used in this embodiment. Son de interés particular vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (e.g. , poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-vinyl acetate ) and mixtures thereof.

Un revestimiento eficaz para un catéter de acceso para hemodiálisis reduciría la incidencia de complicaciones como septicemia, hemorragia, trombosis, embolia, endocarditis, osteomielitis e incluso la muerte. An effective coating for a catheter for hemodialysis access reduce the incidence of complications such as sepsis, haemorrhage, thrombosis, embolism, endocarditis, osteomyelitis and even death. Un revestimiento eficaz también disminuiría el número de catéteres de acceso para hemodiálisis que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad para pacientes con esos implantes. An effective coating would also decrease the number of hemodialysis access catheters requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity for patients with these implants.

Puesto que los catéteres de acceso para hemodiálisis se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño, el área de la superficie y el diseño del catéter a revestir. Since catheters for hemodialysis access are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with the size, surface area and design of the catheter to be coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), se puede medir la dosis total de fármaco administrado y se pueden determinar las concentraciones de fármaco activo apropiadas en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), one can measure the total dose of drug administered and can be determined concentrations of active drug appropriate in surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al catéter de acceso para hemodiálisis, los agentes anticancerosos preferidos, usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: Whichever method of drug application to access catheter for hemodialysis, the preferred anticancer agents, used alone or in combination, will be administered under the following dosing guidelines:

(a) (to)
Antraciclinas. Anthracyclines. Utilizando la antraciclina doxorrubicina como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros de los que están constituidos los componentes del catéter de acceso para hemodiálisis (tales como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de doxorrubicina aplicada no deberá exceder de 25 mg (intervalo de 0,1 !ga 25 mg). Using the anthracycline doxorubicin as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which consist components access catheter for hemodialysis (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of doxorubicin applied should not exceed 25 mg (range of 0.1 g to 25 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de catéter de acceso para hemodiálisis al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the catheter portion of hemodialysis access to which is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 ! ga 100 ug per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará doxorrubicina a la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, doxorubicin is applied to the surface of the hemodialysis access catheter at a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-7 a 10-4 M de doxorrubicina. As different polymer and non-polymer coatings will release doxorubicin at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the access catheter for hemodialysis so as to maintain on the surface a minimum concentration 10-7 to 10-4 M doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the surface of the hemodialysis access catheter such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros de los que están constituidos los componentes del catéter de acceso para hemodiálisis (tales como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which consist components access catheter for hemodialysis (such as Dacron or Teflon), or applied without a polymer vehicle, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de catéter de acceso para hemodiálisis al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the catheter portion of hemodialysis access to which is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 ! ga 20! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the surface of the hemodialysis access catheter at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-5 a 10-6M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the access catheter for hemodialysis so as to maintain on the surface a minimum concentration 10-5 to 10-6M mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the surface of the hemodialysis access catheter such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de mitoxantrona (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of mitoxantrone (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la mitoxantrona se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la mitoxantrona se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as mitoxantrone is administered at half the above parameters, a compound having half power mitoxantrone is administered at twice the above parameters, etc.).

(b) (B)
Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros que constituyen el catéter de acceso para hemodiálisis (tal como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which constitute the access catheter for hemodialysis (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la The dose per unit area (ie, the

cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del catéter de acceso para hemodiálisis a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. amount of drug depending on the surface area of ​​the portion of the hemodialysis access catheter to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of area surface. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil is applied to the surface of the hemodialysis access catheter at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7M de 5fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the access catheter for hemodialysis such that a minimum concentration is maintained 10-4 10-7M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the surface of the hemodialysis access catheter such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(b) (B)
Podofilotoxinas. You podophyllotoxins. Utilizando la podofilotoxina etopósido como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en los polímeros que constituyen el catéter de acceso para hemodiálisis (tal como Dacron Using podophyllotoxin etoposide as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the hemodialysis access catheter (such as Dacron

o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de etopósido aplicada no deberá exceder de 25 mg (intervalo de 0,1 !ga 25 mg). or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of etoposide applied should not exceed 25 mg (range of 0.1 g to 25 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range 1? G to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de catéter de acceso para hemodiálisis al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the catheter portion of hemodialysis access to which is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 ! ga 100 ug per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará etopósido a la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, etoposide shall apply to the surface of the hemodialysis access catheter at a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán etopósido a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de etopósido. As different polymer and non-polymer coatings will release etoposide at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the hemodialysis access catheter such that a minimum concentration of 10- stays 5 to 10-6 M of etoposide. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de etopósido conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of etoposide known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera etopósido desde la superficie del catéter de acceso para hemodiálisis de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, etoposide is released from the surface of the hemodialysis access catheter such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses: Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que análogos In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months: It will be readily apparent from the discussion provided herein that analogues

Catéteres venosos centrales Central Venous Catheters

Están disponibles para uso en hemodiálisis una diversidad de catéteres venosos centrales, incluyendo, aunque sin quedar limitados a los mismos, catéteres que están totalmente implantados tales como los Lifesite (Vasca Inc., Tewksbury, Mass.) y los Dialock (Biolink Corp., Middleboro, Mass.). They are available for use in hemodialysis a variety of central venous catheters, including, but not limited to, catheters which are totally implanted such as Lifesite (Vasca Inc., Tewksbury, Mass.) and Dialock (Biolink Corp., Middleboro, Mass.). Los catéteres venosos centrales son propensos a infección ya continuación se describen realizaciones para este propósito. Central venous catheters are prone to infection and embodiments for that purpose below described.

Catéteres de diálisis peritoneal Peritoneal dialysis catheters

Los catéteres de diálisis peritoneal son de forma típica catéteres tunelizados que proporcionan acceso al peritoneo. The peritoneal dialysis catheters are typically tunneled catheters that provide access to the peritoneum. Los diseños más comunes de catéter para diálisis peritoneal son el catéter de Tenckhoff, el catéter en cuello de cisne de Missouri y el catéter Toronto Western. The most common designs peritoneal dialysis catheter are Tenckhoff catheter, the catheter gooseneck Missouri and Toronto Western catheter. En diálisis peritoneal, el peritoneo actúa como membrana semipermeable a través de la cual pueden intercambiarse solutos con un gradiente de concentración. In peritoneal dialysis, the peritoneum acts as a semipermeable membrane across which solutes can be exchanged with a concentration gradient.

Las infecciones en la diálisis peritoneal se clasifican de forma típica en peritonitis o infecciones del sitio de salida/túnel (es decir, infecciones por el catéter). Infection in peritoneal dialysis are classified typically in peritonitis or exit-site infections / tunnel (ie, catheter infections). Las infecciones del sitio de salida/túnel se caracterizan por enrojecimiento, induración o descarga purulenta desde el sitio de salida o porciones subcutáneas del catéter. Infections exit-site / tunnel are characterized by redness, induration or purulent discharge from the exit site or subcutaneous portions of the catheter. La peritonitis es una infección grave que causa dolor abdominal, náuseas, fiebre y evidencia sistémica de infección. Peritonitis is a serious infection that causes abdominal pain, nausea, fever and systemic evidence of infection. Por desgracia, el catéter de diálisis peritoneal parece desempeñar su papel en ambos tipos de infección. Unfortunately, the peritoneal dialysis catheter seems to play its role in both types of infection. En las infecciones del sitio de salida/túnel, el propio catéter se infecta. In the exit site infections / tunnel, the catheter itself becomes infected. En la peritonitis, la infección es con frecuencia el resultado del desplazamiento de las bacterias desde la piel a través de la luz del catéter o la migración sobre la superficie externa (ruta pericatéter) del catéter en el peritoneo. In peritonitis, the infection is frequently the result of the movement of bacteria from the skin through the catheter lumen or migrating on the outer surface (pericatheter route) of the catheter into the peritoneum. Las infecciones relacionadas con catéter peritoneal están causadas típicamente por Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a la coagulasa, Escherichia coli, estreptococos del grupo Viridans, Enterobacteriacae, Corynebacterium, Branhamella, Actinobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa y hongos. The peritoneal catheter infections related are typically caused by Staphylococcus aureus, coagulase negative, Escherichia coli, viridans group streptococci, Enterobacteriacae, Corynebacterium, Branhamella, Actinobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus fungi.

El tratamiento de peritonitis implica rápidos intercambios de entrada y salida de dializado, antibióticos sistémicos (administración intravenosa y/o intraperitoneal) y con frecuencia requiere la retirada del catéter. Treatment of peritonitis involves rapid exchanges input and output dialysate, systemic antibiotics (intravenous and / or intraperitoneal) and often requires removal of the catheter. Las complicaciones incluyen hospitalización, necesidad de cambiar a otra forma de diálisis (30%) y mortalidad (2%; superior si la infección se debe a enterococos, S. aureus o es polimicrobiana). Complications include hospitalization, the need to switch to another form of dialysis (30%) and mortality (2%; higher if the infection is due to Enterococci, S. aureus or polymicrobial is).

En una realización preferente el 5-fluorouracilo se formula como un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes del catéter para diálisis peritoneal. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the components of the peritoneal dialysis catheter. El fármaco se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior del catéter; The drug may be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the catheter; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interior (luminal) del catéter; (B) as a coating applied to the inner (luminal) surface of the catheter; (c) como un revestimiento aplicado a una “banda” superficial; (C) as a coating applied to a surface "band"; (d) como un revestimiento aplicado al manguito profundo; (D) as a coating applied to the deep cuff; y/o (f) como un revestimiento aplicado a una combinación de estas superficies. and / or (f) as a coating applied to a combination of these surfaces.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en catéteres para diálisis peritoneal permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del catéter concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into peritoneal dialysis catheters allow to be achieved locally on the catheter surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while producing a negligible systemic exposure to the drugs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco a la superficie del catéter, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug to the catheter surface, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular los vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etilenoco-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (for example, poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate copolymers (e.g. poly (ethylene-vinyl acetate) and mixtures thereof.

Un revestimiento para catéter para diálisis peritoneal reduciría la incidencia de complicaciones tales como hospitalización, peritonitis, septicemia e incluso la muerte. A coating for peritoneal dialysis catheter reduce the incidence of complications such as hospitalization, peritonitis, sepsis and even death. Un revestimiento eficaz también reduciría el número de catéteres para diálisis peritoneal que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad para pacientes con estos implantes. An effective coating would also reduce the number of peritoneal dialysis catheters requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity for patients with these implants.

Puesto que los catéteres para diálisis peritoneal se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie, el diseño y las partes de catéter revestidas. Since peritoneal dialysis catheters are manufactured in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area, design and portions of coated catheter. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug in the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al catéter para diálisis peritoneal, el agente anticanceroso preferido usado solo o en combinación, se administrará conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the peritoneal dialysis graft, the preferred anticancer agent used alone or in combination, it will be administered under the following dosing guidelines:

proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el catéter para diálisis peritoneal (tal como Dacron o Teflon), o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the peritoneal dialysis graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área de dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del dispositivo de la porción del catéter para diálisis peritoneal al que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the device (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the device portion of the peritoneal dialysis graft to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g to 20 ug per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del catéter para diálisis peritoneal en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the surface of the peritoneal dialysis catheter at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie del catéter para diálisis peritoneal de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the surface of the peritoneal dialysis catheter so that remain on the surface a minimum concentration of 10-5 to 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie del catéter para diálisis peritoneal de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the surface of the peritoneal dialysis graft such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months.

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el catéter para diálisis peritoneal (tal como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Utilizing the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the peritoneal dialysis graft (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the dose total 5-fluorouracil should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área del dispositivo (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del catéter para diálisis peritoneal al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area of ​​the device (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the peritoneal dialysis graft to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0, 1! ga 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del catéter para diálisis peritoneal en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the surface of the peritoneal dialysis catheter at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del catéter para diálisis peritoneal de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the peritoneal dialysis graft such that a minimum concentration of 10 stays -4 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5fluorouracilo desde la superficie del catéter para diálisis peritoneal de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the surface of the peritoneal dialysis graft such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 semana a 6 meses. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 week to 6 months. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

J. Infecciones de derivaciones del Sistema Nervioso Central (SNC) J. infections shunts Central Nervous System (CNS)

La hidrocefalia, o acumulación de líquido cefalorraquídeo (CSF) en el cerebro, es un trastorno neurológico frecuentemente encontrado que se deriva de malformaciones congénitas, infección, hemorragia o neoplasia. Hydrocephalus, or accumulation of cerebrospinal fluid (CSF) in the brain, is a neurological disorder frequently encountered derived from congenital malformations, infection, bleeding or neoplasia. El fluido incompresible ejerce presión sobre el cerebro conduciendo a lesión cerebral o incluso la muerte si no se trata. The incompressible fluid exerts pressure on the brain leading to brain damage or even death if untreated. Las derivaciones del SNC son conductos colocados en los ventrículos del cerebro para desviar el flujo de CSF desde el cerebro a otros compartimentos corporales y aliviar la presión del fluido. CNS shunts are conduits placed in the ventricles of the brain to divert the flow of CSF from the brain to other body compartments and relieve fluid pressure. El CSF ventricular se desvía a través de una derivación protésica a una serie de localizaciones de drenaje que incluyen la pleura (derivación ventriculopleural), la vena yugular, la vena cava (derivación VA), la vesícula biliar y el peritoneo (derivación VP; la más común). Ventricular CSF is diverted via a prosthetic to a number of locations drain including the pleura (ventriculopleural shunt), jugular vein, vena cava (shunt VA), gallbladder and peritoneum (VP shunt branch; the more common).

Por desgracia, las derivaciones de CSF son relativamente propensas a desarrollar infección, aunque la incidencia se ha reducido del 25% de hace veinte años hasta el 10% actual como resultado de una técnica quirúrgica mejorada. Unfortunately, CSF shunts are relatively prone to developing infection, although the incidence has declined from 25% twenty years ago to 10% at present as a result of improved surgical technique. Aproximadamente el 25% de todas las complicaciones en derivaciones son debidas a desarrollo de infección de la derivación y esto puede conducir a problemas clínicos significativos tales como ventriculitis, compartimentación ventricular, meningitis, empiema subdural, nefritis (con derivaciones VA), mareos, adelgazamiento del manto cortical, retraso mental o muerte. Approximately 25% of all complications derivations are due to development of shunt infection and this can lead to significant clinical problems such as ventriculitis, ventricular compartmentalization, meningitis, subdural empyema, nephritis (with derivations VA), dizziness, thinning cortical mantle, mental retardation or death. La mayoría de infecciones cursan con fiebre, náuseas, vómitos, malestar general o signos de aumento de la presión intracraneal tales como cefalea o consciencia alterada. Most infections cause fever, nausea, vomiting, malaise or signs of increased intracranial pressure such as headache or altered consciousness. Los organismos más comunes que causan infecciones en derivaciones del SNC son estafilococos negativos a la coagulasa (67%; Staphylococcus epidermidis es el organismos aislado más frecuentemente), Staphylococcus aureus (10-20%), Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Enterococcus, Corynebacterium, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. The most common organisms that cause infections in CNS shunts are coagulase-negative staphylococci (67%; Staphylococcus epidermidis is the most frequently isolated organisms), Staphylococcus aureus (10-20%), Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Enterococcus, Corynebacterium, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus and Pseudomonas aeruginosa. Se cree que la mayor parte de infecciones son debidas a inoculación del organismo durante la cirugía, o durante la manipulación de la derivación en el período postoperatorio. It is believed that most of infections are due to inoculation of the organism during surgery, or during manipulation of the shunt in the postoperative period. Como resultado, la mayoría de infecciones cursan clínicamente en las primeras semanas después de la cirugía. As a result, most infections are associated clinically in the first few weeks after surgery.

Puesto que la mayoría de las infecciones están causadas por S. epidermidis, no es infrecuente encontrar que el catéter se revista con un “lodo” producido por una bacteria que proteja al organismo del sistema inmune y haga la erradicación de la infección difícil. Since most infections are caused by S. epidermidis, it is not uncommon to find that the catheter is coated with a "mud" produced by bacteria that protect the body's immune system and make the eradication of infection difficult. Por tanto, los tratamientos de la mayoría de infecciones requieren retirada de la derivación (y con frecuencia la colocación temporal de una derivación ventricular externa temporal para aliviar la hidrocefalia) además de tratamiento sistémico y/o intraventricular con antibióticos. Therefore, the treatments of most infections require shunt removal (and often placement of a temporary external ventricular shunt temporary relief hydrocephalus) in addition to systemic treatment and / or intraventricular antibiotic. Si se deja la derivación en su lugar durante el tratamiento se obtienen malos resultados terapéuticos. If the shunt is left in place during treatment poor therapeutic results. El tratamiento con antibióticos es complicado por el hecho de que muchos antibióticos no atraviesan la barrera hemoencefálica de forma eficaz. Antibiotic treatment is complicated by the fact that many antibiotics do not cross the blood-brain barrier effectively.

Un revestimiento eficaz para una derivación para CSN reduciría la incidencia de complicaciones como ventriculitis, compartimentación ventricular, meningitis, empiema subdural, nefritis (con derivaciones VA), mareos, adelgazamiento del manto cortical, retraso mental o muerte. An effective coating for a shunt to CSN reduce the incidence of complications such as ventriculitis, ventricular compartmentalization, meningitis, subdural empyema, nephritis (with VA shunts), dizziness, cortical mantle thinning, mental retardation or death. Un revestimiento eficaz también reduciría el número de derivaciones de SNC que requieren reemplazo, dando lugar a una menor mortalidad y morbilidad para pacientes con estos implantes. An effective coating would also reduce the number of CNS shunts requiring replacement, resulting in lower mortality and morbidity for patients with these implants.

En una realización preferente se formula 5-fluorouracilo como un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes de la derivación del SNC. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the components of the CNS shunt. El fármaco se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior de la derivación; The drug may be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the shunt; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interior (luminal) de la derivación; (B) as a coating applied to the inner (luminal) surface of the shunt; y/o (c) como un revestimiento aplicado a toda oa partes de ambas superficies. and / or (c) as a coating applied to all or parts of both surfaces.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en derivaciones del SNC permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie de la derivación concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into CNS shunts will allow to be achieved locally on the surface of the bacteriocidal drug levels shunt, thereby reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while producing a negligible systemic exposure to the drugs. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular los vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (for example, poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-ethyl vinyl) and mixtures thereof.

Puesto que las derivaciones del SNC se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del dispositivo, el área de la superficie, el diseño y las partes de la derivación revestidas. Since CNS shunts are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with device size, surface area, design and portions of the shunt coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del dispositivo que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the device being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug in the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco a la derivación del SNC, los agentes anticancerosos preferidos usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the CNS shunt, the preferred anticancer agents used alone or in combination, they will be administered under the following dosing guidelines:

compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). compound (for example, a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.) .

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecha la derivación del SNC (tal como Dacron o Teflon), o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which is made the CNS shunt (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied not shall exceed 5 mg (range of 0.01 g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del dispositivo de la porción de la derivación del SNC a la que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the device of the portion of the CNS shunt to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g to 20 ug per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie de la derivación del SNC en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the surface of the CNS shunt at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán mitoxantrona a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación de fármaco desde la superficie de la derivación del SNC de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-5 a 10-6 M de mitoxantrona. As different polymer and non-polymer coatings will release mitoxantrone at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of drug from the surface of the CNS shunt such that a minimum concentration of 10-5 stays 10-6 M of mitoxantrone. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de mitoxantrona conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-5 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of mitoxantrone known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-5 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels) . En una realización preferente, se libera mitoxantrona desde la superficie de la derivación del SNC de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, mitoxantrone is released from the surface of the CNS shunt such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 12 semanas. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 12 weeks. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de mitoxantrona (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of mitoxantrone (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecha la derivación del SNC (tal como Dacron o Teflon), o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which is made the CNS shunt (such as Dacron or Teflon), or applied without a carrier polymer, the total dose 5-fluorouracil should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 26 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 26 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la derivación del SNC a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the CNS shunt to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 ! ga 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie de la derivación del SNC en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the surface of the CNS shunt at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie de la derivación del SNC de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the CNS shunt such that a minimum concentration of 10 stays -4 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie de la derivación del SNC de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the surface of the CNS shunt such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 12 semanas. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 12 weeks. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the above parameters, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) (D)
Terapia de combinación. Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

(g) (G)
Dispositivo de Drenaje Ventricular Externo (EVD) y dispositivos de control de la Presión Intracraneal (ICP) External Ventricular Drainage device (EVD) and control devices Intracranial Pressure (ICP)

Los dispositivos de EVD y de control de la ICP también se usan en el tratamiento de la hidrocefalia. Devices EVD and ICP control are also used in the treatment of hydrocephalus. Los agentes terapéuticos, dosis, revestimientos y cinética de liberación para el desarrollo de dispositivos EVD revestidos con fármaco y de control de la ICP revestidos con fármaco son idénticos a los que se describe para las derivaciones del SNC. The therapeutic agents, doses, coatings and release kinetics for the development of drug coated devices EVD and ICP control drug coated are identical to those described for CNS shunts.

K. Infecciones de implantes ortopédicos K. Infections of Orthopedic Implants

Dispositivos ortopédicos implantados tales como articulaciones protésicas como prótesis de cadera, rodilla, codo, hombro, muñeca, metacarpiano y metatarsiano están sometidos a complicaciones como resultado de la infección del implante. Implanted orthopedic devices such as prosthetic joints such as hip, knee, elbow, shoulder, wrist, metacarpal and metatarsal are subject to complications as a result of infection of the implant. La infección en implantes ortopédicos tiene una diversidad de secuelas que incluyen dolor, inmovilidad, fallo de la propia prótesis, pérdida/retirada de la prótesis, reoperación, pérdida del miembro afectado o incluso la muerte. Infection in orthopedic implants have a variety of consequences including pain, immobility, failure of the prosthesis itself, loss / removal of the prosthesis, reoperation, loss of the affected limb or even death. El coste de tratamiento de cada infección supera el coste de la propia artroplastia articular primaria en 3 o 4 veces (superando los 50 000 dólares por caso). The cost of treating each infection exceeds the cost of primary joint arthroplasty itself 3 or 4 times (above $ 50,000 per case). Otros materiales de implantes ortopédicos tales como dispositivos de fijación interna y externa, placas y tornillos también están sometidos a dicha infección y complicaciones relacionadas con la infección. Other materials such as orthopedic implant devices internal and external fixation, plates and screws are also subject to such infection and infection-related complications. El actual tratamiento incluye varias operaciones para retirar las prótesis infectadas, con sus propios riesgos intrínsecos, combinado con el uso de antibióticos. Current treatment includes multiple operations to remove infected prosthetics, with its own inherent risks, combined with antibiotic use.

La tasa de infecciones en prótesis ortopédicas es muy elevada en el primer mes después de la cirugía y luego se reduce de forma continua. The infection rate in orthopedic prostheses is very high in the first month after surgery and then reduced continuously. Como ejemplo, la incidencia combinada de tasa de infección en la prótesis articular durante 2 años es de aproximadamente 5,9% por 1 000 articulaciones; As an example, the combined incidence of rate of prosthetic joint infection for 2 years is approximately 5.9% per 1,000 joints; la tasa cae luego hasta 2,3% para 1 000 articulaciones desde el segundo al décimo año. the rate then drops to 2.3% for 1,000 joints from the second to the tenth year. La tasa de infección también varía dependiendo de la articulación. The rate of infection also varies depending on the joint. Las prótesis de rodilla se infectan dos veces más frecuentemente que las de cadera. Knee prostheses are infected twice as frequently as hips. Las infecciones en prótesis de hombro varían de 0,5% a 3%, en codos de hasta 12%, muñecas de 1,5% a 5,0% y tobillo de 1,4% a 2,4%. Infections shoulder prosthesis vary from 0.5% to 3%, elbows up to 12%, wrists 1.5% to 5.0% and 1.4% ankle to 2.4%.

Existen tres mecanismos principales de infección. There are three main mechanisms of infection. El más común es la colonización del implante (prótesis, placa de fijación, tornillos - cualquier dispositivo ortopédico implantable) en el momento de la implantación, bien directamente The most common is colonization of the implant (prosthetic, fixation plate, screws - any implantable orthopedic device) at the time of implantation, either directly

oa través de la contaminación aérea de la herida. or through airborne contamination of the wound. El segundo método es diseminarse desde un foco adyacente de infección, tal como la infección de una herida, absceso o tracto de un seno. The second method is spread from an adjacent focus of infection, such as wound infection, abscess or sinus tract of a. La tercera es la reproducción hematógena durante una bacteremia sistémica, suponiendo posiblemente aproximadamente el 7% de todas las infecciones de implantes. The third is hematogenous reproduction during a systemic bacteremia, likely accounting for approximately 7% of all implant infections.

Los factores de riesgo son múltiples. Risk factors are multiple. El hospedador puede estar comprometido como resultado de una afección sistémica, una enfermedad, una afección local, o como resultado de medicaciones que disminuyen la capacidad de defensa del hospedador. The host may be compromised as a result of a systemic condition, an illness, a local condition, or as a result of medications that decrease the host defense capability. También hay una predisposición a infecciones si el paciente ha sufrido cirugía anterior, complicaciones en heridas perioperatorias, o artritis reumatoide. There is also a predisposition to infections if the patient has had prior surgery, perioperative wound complications, or rheumatoid arthritis. Los procedimientos quirúrgicos repetidos aumentan la posibilidad de infección ya que hay un riesgo de infección ocho veces superior al comparar con el del procedimiento de reemplazo primario de la prótesis. Repeated surgical procedures increase the likelihood of infection as there is a risk of infection eight times compared to the primary procedure replacement of the prosthesis. La presencia de una infección profunda aumenta el riesgo de infección protésica en seis veces. The presence of a deep infection increases the risk of prosthetic infection six times. Diversas enfermedades aumentan también el riesgo de infección. Various diseases also increase the risk of infection. Por ejemplo, los pacientes con artritis reumatoide tienen un mayor riesgo de infección debido posiblemente a las medicaciones que comprometen su inmunocompetencia, mientras que los pacientes con psoriasis tienen una tasa mayor posiblemente mediada por una barrera cutánea comprometida que permite la entrada de microbios. For example, rheumatoid arthritis patients have a higher risk of infection possibly due to medications that compromising their immunocompetency, while psoriatic patients have a higher rate possibly mediated by a compromised skin barrier that allows entry of microbes.

El propio implante, y los cementos que aseguran al mismo en su lugar, pueden causar una afección inmunocomprometida local que no se comprende bien. The implant itself, and cements secured thereto in place, can cause a local immunocompromised condition is not well understood. Diferentes materiales de implantes tienen su propia tasa intrínseca de infección. Different implant materials have their own intrinsic rate of infection. Por ejemplo, una prótesis de rodilla con articulación metal-metal tiene 20 veces más riesgo de infección que una rodilla metal-plástico. For example, a knee prosthesis metal-metal joint is 20 times greater risk of infection than a metal-plastic knee.

Un dispositivo implantado es más susceptible de infección temprana. An implanted device is more susceptible to infection early. Modelos de conejo han demostrado que solo unos pocos Staphylococcus aureus inoculados en el momento del implante son necesarios para causar una infección, pero una bacteremia (hematógena) producida a las 3 semanas de la operación es sustancialmente más difícil y requiere significativamente más bacterias. Rabbit models have shown that only a few Staphylococcus aureus inoculated at the time of implant are required to cause an infection, but bacteremia (hematogenous) produced at 3 weeks postoperatively is substantially more difficult and requires significantly more bacteria. Esto pone de manifiesto la importancia de una estrategia antimicrobiana iniciada de forma temprana en el momento de la implantación. This highlights the importance of an antimicrobial strategy initiated early in the time of implantation.

El sesenta y cinco por ciento de todas las infecciones en articulaciones protésicas está causado por cocos gram positivos (Staphylococcus aureus, estafilococos negativos a la coagulasa, estreptococos beta-hemolíticos, estreptococos del grupo Viridans) y enterococos. Sixty five percent of all infections in prosthetic joints is caused by gram positive cocci (Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci, beta-hemolytic streptococci, viridans streptococci) and enterococci. Con frecuencia, varias cepas de estafilococos pueden estar presentes en una única infección protésica. Often multiple strains of staphylococci may be present in a single prosthetic infection. Otros organismos incluyen bacilos gram negativos aeróbicos, Enterobacteriacea, Pseudomonas aeruginosa y anaeróbicos (tales como especies de Peptostreptococcus y Bacteroides). Other organisms include aerobic gram-negative bacilli, Enterobacteriacea, Pseudomonas aeruginosa and anaerobic (such as Peptostreptococcus and Bacteroides species). Las infecciones polimicrobianas suponen el 12% de las infecciones. Polymicrobial infections account for 12% of infections.

El diagnóstico de un implante infectado es difícil debido a la presentación altamente variable; The diagnosis of an infected implant is difficult due to the highly variable presentation; fiebre, malestar general, inflamación, eritema, dolor articular, pérdida del implante o incluso septicemia aguda. fever, malaise, swelling, erythema, joint pain, loss of the implant or even acute septicemia. Las presentaciones fulminantes están causadas de forma típica por organismos más virulentos tales como Stapylococcus aureus y estreptococos piogénicos beta-hemolíticos. Fulminant presentations are typically caused by more virulent organisms such as Staphylococcus aureus and pyogenic beta-hemolytic streptococci. Los cursos indolentes crónicos son más típicos de estafilococos negativos a la coagulasa. Chronic indolent courses are more typical of coagulase-negative staphylococci.

El tratamiento de un implante ortopédico infectado normalmente requiere el uso prolongado de antibióticos y cirugía para retirar el dispositivo infectado. Treatment of an infected orthopedic implant usually requires prolonged use of antibiotics and surgery to remove the infected device. La cirugía requiere la eliminación de los restos del tejido infectado, tejido blando, hueso, cemento y retirada del implante infectado. Surgery requires removal of the remains of the infected tissue, soft tissue, bone, cement, and removal of the infected implant. Después de un período de uso prolongado de antibióticos (semanas, meses y algunas veces un año para asegurar la erradicación microbiana), es posible implantar una prótesis de reemplazo. After a period of prolonged antibiotic use (weeks, months and sometimes a year to ensure microbial eradication), it is possible to implant a prosthesis replacement. Algunos autores aconsejan el uso de cemento impregnado con antibióticos, pero citan problemas relacionados con el riesgo de desarrollar resistencia a los antibióticos; Some authors advocate the use of antibiotic impregnated cement, but cite problems related to the risk of developing antibiotic resistance; en especial resistencia a la metacilina. especially methicillin resistance. Si la pérdida de hueso es extensiva, se realiza frecuentemente una artrodesis y es necesaria la amputación en algunos casos. If bone loss is extensive, an arthrodesis is often performed and amputation is necessary in some cases. Incluso cuando se erradica la infección, el paciente puede quedar físicamente comprometido de forma grave, tener dolor significativo y tener un riesgo elevado de reinfección. Even when the infection is eradicated, the patient may be physically compromised severely, have significant pain and have a high risk of reinfection.

Por tanto, es extremadamente importante desde el punto de vista clínico desarrollar implantes ortopédicos capaces de resistir o reducir la tasa de infección. Therefore, it is extremely important from a clinical standpoint develop orthopedic implants capable of resisting or reduce the infection rate. Un revestimiento para un implante ortopédico eficaz reduciría la incidencia de infección en la articulación y en el equipo; A coating for an effective orthopedic implant reduce the incidence of infection in the joint and on the computer; reduciría la incidencia de fallo de la prótesis, septicemia, amputación e incluso muerte; reduce the incidence of prosthetic failure, sepsis, amputation and even death; y también reduciría el número de implantes ortopédicos que requieren reemplazo, dando lugar a una menor morbilidad para pacientes con estos implantes. and also reduce the number of orthopedic implants requiring replacement, resulting in lower morbidity for patients with these implants.

En una realización preferente el 5-fluorouracilo se formula como un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes del implante ortopédico. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of orthopedic implant components. El fármaco se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior intraósea de la prótesis; The drug may be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the prosthesis intraosseous; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior (articular) de la prótesis; (B) as a coating applied to the outer surface (joint) of the prosthesis; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; (d) como un revestimiento aplicado a la superficie del equipo ortopédico (placas, tornillos, etc.); (D) as a coating applied to the surface of the orthopedic equipment (plates, screws, etc.); (e) incorporado en los polímeros que comprenden las prótesis articulares (por ejemplo, superficies articulares y otros revestimientos superficiales) y el equipo (por ejemplo, tornillos y placas de poli(ácido láctico); y/o (f) incorporado en los componentes de los cementos usados para asegurar los implantes ortopédicos en su lugar. (E) incorporated into the polymers which comprise the prosthetic joints (eg articular surfaces and other surface coatings) and equipment (for example, screws and plates poly (lactic acid) and / or (f) incorporated into the components cements used to secure the orthopedic implants in place.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en implantes ortopédicos permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie del implante concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into orthopedic implant will allow to be achieved locally on the implant surface bacteriocidal drug levels, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while systemic exposure occurs negligible drug. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular los vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (for example, poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-ethyl vinyl) and mixtures thereof.

Los fármacos de interés también se pueden incorporar en revestimientos de fosfato de calcio o hidroxiapatita sobre los dispositivos médicos. The drugs of interest can also be incorporated in coatings calcium phosphate or hydroxyapatite on medical devices.

Puesto que los implantes ortopédicos se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño del implante, el área de la superficie, el diseño y las partes del implante revestidas. As orthopedic implants are made in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with implant size, surface area, design and portions of the implant coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción del implante que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the implant being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug in the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco al implante ortopédico, los agentes anticancerosos preferidos usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the orthopedic implant, the preferred anticancer agents used alone or in combination, they will be administered under the following dosing guidelines:

combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del implante ortopédico de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de doxorrubicina. combination with the release rate of the drug from the orthopedic implant surface such that the surface is maintained on a minimum concentration of 10-4 10-7 M of doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie del implante ortopédico de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the orthopedic implant surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. Como se ha descrito antes, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los tres primeros días. As described above, the risk of infectious contamination of the implant is greatest during the first three days. Por tanto, en una realización particularmente preferente, la mayoría (si no todo) del fármaco se libera durante las primeras 72 horas para prevenir la infección mientras que se deja que se produzca la curación normal de la herida. Therefore, in a particularly preferred embodiment, the majority (if not all) of the drug is released over the first 72 hours to prevent infection while leaving the normal wound healing to occur. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecho el implante ortopédico, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder de 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the orthopedic implant, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range 0.01! g to 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en el intervalo de 0,1 !ga 1 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary in the range of 0.1 g to 1 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del implante ortopédico al que se aplica y/o incorpora el fármaco) variará dentro del intervalo de 0,01 !ga 20 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the orthopedic implant to which it is applied and / or incorporated) will vary within the range of 0.01 g to 20! g per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará mitoxantrona a la superficie del implante ortopédico en una dosis de 0,05 !g/mm2 a 3 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, mitoxantrone is applied to the orthopedic implant surface at a dose of 0.05 ug / mm2 to 3 ug / mm2.

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecho el implante ortopédico, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Using the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which make up the orthopedic implant, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción del implante ortopédico al cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the orthopedic implant to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie del implante ortopédico en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil is applied to the surface of the orthopedic implant at a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie del implante ortopédico de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5-fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the orthopedic implant surface such that a minimum concentration of 10.04 is maintained 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie del implante ortopédico de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the orthopedic implant surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. Como se ha descrito antes, el riesgo de contaminación infecciosa del implante es mayor durante los tres primeros días. As described above, the risk of infectious contamination of the implant is greatest during the first three days. Por tanto, en una realización particularmente preferente, la mayoría (si no todo) del fármaco se libera durante las primeras 72 horas para prevenir la infección mientras que se deja que se produzca la curación normal de la herida. Therefore, in a particularly preferred embodiment, the majority (if not all) of the drug is released over the first 72 hours to prevent infection while leaving the normal wound healing to occur. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

L. Infecciones asociadas con otros dispositivos médicos e implantes L. Infections Associated with Other Medical Devices and Implants

Los implantes se usan corrientemente en la práctica médica y quirúrgica para una amplia diversidad de propósitos. Implants are commonly used in medical and surgical practice for a wide variety of purposes. Estos incluyen implantes tales como tubos de drenaje, tubos en T biliares, pinzas, suturas, mallas, barreras (para la prevención de adhesiones), dispositivos de anastomosis, conductos, fluidos para irrigación, agentes de relleno, endoprótesis, grapas, filtros de la vena cava inferior, agentes de embolización, bombas (para la liberación de agentes terapéuticos), implantes hemostáticos (esponjas), rellenos tisulares, implantes cosméticos (implantes de mama, implantes faciales, prótesis), injertos óseos, injertos de piel, dispositivos intrauterinos (DIU), ligaduras, implantes de titanio (en particular en odontología), tubos pectorales, sondas nasogástricas, sondas de alimentación percutánea, dispositivos de colostomía, cera para huesos y drenajes Penrose, trasplantes de cabello, pendientes, aros nasales y otros implantes asociados a la perforación “piercing”, así como soluciones anestésicas, por citar algunos. These include implants such as drainage tubes, tubes bile T, clamps, sutures, meshes, barriers (for the prevention of adhesions), anastomotic devices, conduits, fluid irrigation, fillers, stents, staples, filters inferior vena cava, embolization agents, pumps (for the delivery of therapeutics), hemostatic implants (sponges), filled tissue, cosmetic implants (breast implants, facial implants, prostheses), bone grafts, skin grafts, intrauterine devices ( IUD), ligatures, titanium implants (particularly in dentistry), chest tubes, nasogastric tubes, probes percutaneous feeding, colostomy devices, bone wax and drains Penrose, hair transplants, earrings, nose rings, and other implants with piercing "piercing" and anesthetic solutions to name a few. Cualquier cuerpo extraño cuando se coloca en el cuerpo tiene el riesgo de desarrollar una infección, en particular en el período inmediatamente posterior de la implantación. Any foreign body when placed in the body is at risk of developing an infection, particularly in the period immediately after implantation.

El revestimiento con fármaco, dosificación, concentración en superficie y cinética de liberación de estos implantes es idéntico a las realizaciones descritas antes para implantes ortopédicos. The drug coating, dosing, surface concentrations and release kinetics of these implants is identical to the embodiments described above for orthopedic implants. Además, se puede añadir 5-fluorouracilo a soluciones usadas en medicina (soluciones de almacenamiento, fluidos de irrigación, soluciones salinas, manitol, soluciones glucosadas, lípidos, fluidos de alimentación y soluciones anestésicas) para prevenir la infección transmitida a través de soluciones/fluidos infectados usados en el tratamiento del paciente. In addition, it can add 5-fluorouracil to solutions used in medicine (storage solutions, irrigation fluids, saline, mannitol, glucose solutions, lipids, feed fluid and anesthetic solutions) to prevent infection transmitted through solutions / fluids used in treating infected patients.

M. Infecciones asociadas con implantes oculares M. Infections Associated with Ocular Implants

Las principales infecciones de implantes de dispositivos médicos en el ojo son endoftalmia asociada con la implantación de lentes intraoculares para cirugía de cataratas e infecciones corneales secundarias al uso de lentes de contacto. The main implant infections medical device in the eye are endophthalmitis associated with intraocular lens implantation for cataract surgery and corneal infections secondary to contact lens use.

Infecciones de lentes intraoculares Infections IOLs

El número de lentes intraoculares implantadas en los Estados Unidos ha crecido exponencialmente durante la última década. The number of intraocular lenses implanted in the US has grown exponentially over the last decade. En la actualidad, se implantan anualmente más de 1 millón de lentes intraoculares, siendo colocadas la gran mayoría (90%) en la cámara posterior del ojo. At present, they are implanted annually over 1 million intraocular lenses, being placed the vast majority (90%) in the posterior chamber. La complicación infecciosa de la colocación de lentes intraoculares es endoftalmia y se produce aproximadamente en el 0,3% de las cirugías (3 000 casos al año). Infectious complication of intraocular lens placement and occurs endophthalmitis is approximately 0.3% of surgeries (3,000 cases per year). La gran mayoría son debidas a contaminación quirúrgica y tienen su inicio dentro de las 48 horas después del procedimiento. The vast majority are due to surgical contamination and have their onset within 48 hours after the procedure.

Las causas más comunes de endoftalmia son estafilococos negativos a la coagulasa (principalmente Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Enterococci y Proteusmirabilis. The most common causes of endophthalmitis are negative coagulase (mainly Staphylococcus epidermidis), Staphylococcus aureus, Enterococci and Staphylococci Proteus mirabilis. Los síntomas de la afección incluyen visión borrosa, dolor ocular, cefalea, fotofobia y edema corneal. Symptoms of the condition include blurred vision, ocular pain, headache, photophobia, and corneal edema. El tratamiento de la endoftalmia asociada con cirugía de cataratas incluye vitrectomia y tratamiento con terapia antibiótica sistémica y/o intravitreal. Treatment of endophthalmitis associated with cataract surgery includes vitrectomy and of treatment with systemic antibiotic therapy and / or intravitreal. Aunque la mayoría de los casos no requiere la retirada de la lente, en casos complicados, puede verse afectada de forma permanente la agudeza visual y/o debe ser retirada la lente y reemplazada posteriormente. Although most cases do not require removal of the lens, in complicated cases it may be affected permanently visual acuity and / or must be removed and replaced subsequently lens. Un revestimiento de una lente intraocular reduciría la incidencia de endoftalmia y también reduciría el número de lentes intraoculares que requieren reemplazo, dando lugar a una menor morbilidad en pacientes con estos implantes. A coating of an intraocular lens reduce the incidence of endophthalmitis and also decrease the number of intraocular lens requiring replacement, resulting in lower morbidity for patients with these implants.

En una realización preferente se formula 5-fluorouracilo como un revestimiento aplicado a la superficie de los componentes de la lente intraocular. In a preferred embodiment 5-fluorouracil is formulated into a coating applied to the surface of the components of the intraocular lens. El fármaco se puede aplicar de varias maneras: (a) como un revestimiento aplicado a la superficie exterior de la lente; The drug may be applied in several manners: (a) as a coating applied to the outer surface of the lens; (b) como un revestimiento aplicado a la superficie interna (luminal) de la lente; (B) as a coating applied to the internal (luminal) surface of the lens; (c) como un revestimiento aplicado a toda oa parte de ambas superficies; (C) as a coating applied to all or parts of both surfaces; y/o (d) incorporado en los polímeros que comprenden las lentes. and / or (d) incorporated into the polymers which comprise the lens.

El revestimiento del fármaco, o la incorporación del fármaco en lentes intraoculares permitirá que se alcancen localmente sobre la superficie la lente concentraciones bactericidas del fármaco, reduciendo así la incidencia de la colonización bacteriana y posterior desarrollo de complicaciones infecciosas, mientras que se produce una exposición sistémica despreciable a los fármacos. Drug-coating of, or drug incorporation into intraocular lenses will allow the lens bacteriocidal drug levels to be achieved locally on the surface, thus reducing the incidence of bacterial colonization and subsequent development of infectious complications, while systemic exposure occurs negligible drug. Aunque para algunos agentes no se requieran vehículos poliméricos para la unión del fármaco, diversos vehículos poliméricos son particularmente adecuados para usar en esta realización. Although for some agents polymeric carriers are not required for attachment of the drug, several polymeric carriers are particularly suitable for use in this embodiment. Son de interés particular los vehículos poliméricos tales como poliuretanos (por ejemplo, ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE™ [CT Biomaterials]), copolímeros acrílicos o metacrílicos (por ejemplo, poli(etileno-co-ácido acrílico), polímeros derivados de la celulosa (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa, acetato propionato de celulosa), copolímeros de acrilato y metacrilato (por ejemplo poli(etileno-co-acetato de vinilo) así como mezclas de los mismos. Of particular interest are polymeric carriers such as polyurethanes (e.g., ChronoFlex AL 85A [CT Biomaterials], HydroMed640TM [CT Biomaterials], HYDROSLIP C ™ [CT Biomaterials], HYDROTHANE ™ [CT Biomaterials]), acrylic or methacrylic copolymers (for example, poly (ethylene-co-acrylic acid), polymers derived from cellulose (eg, nitrocellulose, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate), acrylate and methacrylate (eg poly (ethylene-co-ethyl vinyl) and mixtures thereof.

Puesto que las lentes intraoculares se fabrican en una diversidad de configuraciones y tamaños, la dosis exacta administrada variará con el tamaño de la lente, el área de la superficie, el diseño y las partes de la lente revestidas. Since IOLs are produced in a variety of configurations and sizes, the exact dose administered will vary with lens size, surface area, design and portions of the lens coated. Sin embargo, se pueden aplicar ciertos principios en la aplicación de esta técnica. However, certain principles can be applied in the application of this technique. La dosis del fármaco se puede calcular en función de la dosis por unidad de área (de la porción de la lente que se va a revestir), la dosis de fármaco total administrado se puede medir y se pueden determinar las concentraciones apropiadas de fármaco activo en la superficie. Drug dose can be calculated as a function of dose per unit area (of the portion of the lens being coated), the total dose of drug administered can be measured and can determine appropriate concentrations of active drug the surface. Independientemente del método de aplicación del fármaco a la lente intraocular, los agentes anticancerosos preferidos usados solos o en combinación, se administrarán conforme a las siguientes pautas de dosificación: Regardless of the method of application of the drug to the intraocular lens, the preferred anticancer agents used alone or in combination, they will be administered under the following dosing guidelines:

aplicado deberá variar en el intervalo de 1 !ga 5 mg. applied should be in the range 1? g to 5 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la lente intraocular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,01 !ga 100 !g por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the intraocular lens to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.01 g to 100 ug per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará doxorrubicina a la superficie de la lente intraocular en una dosis de 0,1 !g/mm2 a 10 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, doxorubicin is applied to the surface of the intraocular lens in a dose of 0.1 g / mm2 to 10 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán doxorrubicina a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie de la lente intraocular de forma que se mantenga sobre la superficie una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de doxorrubicina. As different polymer and non-polymer coatings will release doxorubicin at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the surface of the intraocular lens so as to maintain on the surface a minimum concentration of 10 -4 10-7 M doxorubicin. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de doxorrubicina conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of doxorubicin known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient lower levels of drug). En una realización preferente, se libera doxorrubicina desde la superficie de la lente intraocular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, doxorubicin is released from the intraocular lens surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente, el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un periodo que varía de 1 a 12 semanas. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 12 weeks. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de doxorrubicina (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of doxorubicin (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que la doxorrubicina se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que la doxorrubicina se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as doxorubicin is administered at half the above parameters, a compound having half as potent as doxorubicin is administered at twice the above parameters, etc.).

Utilizando mitoxantrona como otro ejemplo de una antraciclina, bien aplicada como revestimiento polimérico, incorporada en los polímeros de los que está hecha la lente intraocular, o aplicada sin un polímero vehículo, la dosis total de mitoxantrona aplicada no deberá exceder 5 mg (intervalo de 0,01 !ga 5 mg). Using mitoxantrone as another example of an anthracycline, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which is made intraocular lens, or applied without a carrier polymer, the total dose of mitoxantrone applied should not exceed 5 mg (range 0 01! ga 5 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicada variará en In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied vary

Fluoropirimidinas. Fluoropyrimidine. Utilizando la fluoropirimidina 5-fluorouracilo como ejemplo, tanto si se aplica como un revestimiento polimérico, se incorpora en el polímero del que está hecha la lente intraocular, o se aplica sin un polímero vehículo, la dosis total de 5-fluorouracilo aplicada no deberá exceder de 250 mg (intervalo de 1,0 !ga 250 mg). Utilizing the fluoropyrimidine 5-fluorouracil as an example, whether applied as a polymer coating, incorporated into the polymers which made the intraocular lens, or applied without a carrier polymer, the total dose of 5-fluorouracil applied should not exceed 250 mg (range of 1.0 g to 250 mg). En una realización particularmente preferente, la cantidad total de fármaco aplicado deberá variar en el intervalo de 10 !ga 25 mg. In a particularly preferred embodiment, the total amount of drug applied should be in the range of 10 g to 25 mg. La dosis por unidad de área (es decir, la cantidad de fármaco en función del área de la superficie de la porción de la lente intraocular a la cual se aplica y/o incorpora el fármaco) deberá variar dentro del intervalo de 0,1 !ga 1 mg por mm2 de área de la superficie. The dose per unit area (ie, the amount of drug as a function of the surface area of ​​the portion of the intraocular lens to which it is applied and / or incorporated) should fall within the range of 0.1 g to 1 mg per mm2 of surface area. En una realización particularmente preferente, se aplicará 5-fluorouracilo a la superficie de la lente intraocular en una dosis de 1,0 !g/mm2 a 50 !g/mm2. In a particularly preferred embodiment, 5-fluorouracil apply to the surface of the intraocular lens in a dose of 1.0 g / mm2 to 50 ug / mm2. Puesto que diferentes revestimientos poliméricos y no poliméricos liberarán 5-fluorouracilo a diferentes velocidades, los parámetros de dosificación anteriores se utilizarán en combinación con la velocidad de liberación del fármaco desde la superficie de la lente intraocular de forma que se mantenga una concentración mínima de 10-4 a 10-7 M de 5fluorouracilo. As different polymer and non-polymer coatings will release 5-fluorouracil at different rates, the above dosing parameters should be utilized in combination with the release rate of the drug from the intraocular lens surface such that a minimum concentration of 10- stays 4 to 10-7 M of 5-fluorouracil. Es necesario asegurarse de que las concentraciones del fármaco sobre la superficie excedan las concentraciones de 5-fluorouracilo conocidas por ser letales para numerosas especies de bacterias y hongos (es decir, que sean mayores de 10-4 M; aunque para algunas realizaciones serán suficientes niveles inferiores de fármaco). It is necessary to ensure that drug concentrations on the surface exceed concentrations of 5-fluorouracil known to be lethal to numerous species of bacteria and fungi (i.e., are in excess of 10-4 M; although for some embodiments will be sufficient levels lower drug). En una realización preferente, se libera 5-fluorouracilo desde la superficie de la lente intraocular de forma tal que la actividad antiinfecciosa se mantiene durante un periodo que varía desde varias horas a varios meses. In a preferred embodiment, 5-fluorouracil is released from the intraocular lens surface such that anti-infective activity is maintained for a period ranging from several hours to several months. En una realización particularmente preferente el fármaco se libera en concentraciones eficaces durante un período que varía de 1 a 12 semanas. In a particularly preferred embodiment the drug is released in effective concentrations for a period ranging from 1 to 12 weeks. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que se pueden utilizar para los fines de esta invención análogos y derivados de 5-fluorouracilo (como los que se han descrito antes) con similar actividad funcional; It will be readily apparent from the descriptions provided herein that can be used for the purposes of this invention analogues and derivatives of 5-fluorouracil (as described previously) with similar functional activity; los anteriores parámetros de dosificación se ajustan entonces de acuerdo con la potencia relativa del análogo o derivado al compararla con la del compuesto principal (por ejemplo, un compuesto que tiene el doble de potencia que el 5-fluorouracilo se administra a la mitad de los parámetros anteriores, un compuesto que tiene la mitad de potencia que el 5-fluorouracilo se administra al doble de los parámetros anteriores, etc.). the above dosing parameters are then adjusted according to the relative potency of the analogue or derivative as compared to the parent compound (e.g. a compound having twice as potent as 5-fluorouracil is administered at half the parameters above, a compound having half power 5-fluorouracil is administered at twice the above parameters, etc.).

(d) Terapia de combinación. (D) Combination therapy. Será fácilmente evidente a partir de las descripciones proporcionadas en el presente documento que las fluoropirimidinas (por ejemplo, 5-fluorouracilo) se pueden combinar con antibióticos y/o agente(s) antifúngicos tradicionales para potenciar la eficacia. It will be readily apparent from the descriptions provided herein that fluoropyrimidines (e.g., 5-fluorouracil) can be combined with antibiotics and / or agent (s) Antifungal traditional to enhance efficacy.

Infecciones corneales secundarias al uso de lentes de contacto corneal infections secondary to contact lens use

Las lentes de contacto se usan principalmente para la corrección de errores refractarios, pero también se usan después de cirugía de cataratas (lentes de Aphakie) y se usan lentes “vendaje” después de traumatismo corneal. Contact lenses are primarily used for correction of refractive errors, but also used after cataract surgery (aphakie lenses) and lenses "bandage" used after corneal trauma. Más de 24 millones de persones llevan lentes de contacto y muchas de ellas sufrirán queratitis ulcerosa originada por infección asociada a las lentes de contacto. More than 24 millions people wear contact lenses and suffer many of them caused by ulcerative keratitis associated with contact lens infection. Estas infecciones son típicamente de naturaleza bacteriana, son secundarias a lesiones/defectos corneales, y están causadas fundamentalmente por cocos Gram Positivos y Pseudomonas aeruginosa. These infections are typically bacterial in nature, are secondary to injury / corneal defects, and are caused primarily by Gram positive cocci and Pseudomonas aeruginosa.

El revestimiento con fármaco de lentes de contacto es idéntico a la realización descrita antes para lentes intraoculares. The drug coating of contact lenses is identical to the embodiment described above for intraocular lenses. Además, se pueden añadir doxorrubicina, mitoxantrona, 5-fluorouracilo y/o etopósido a la solución de almacenamiento de lentes de contacto para prevenir la infección transmitida por soluciones de limpieza/almacenamiento infectadas. Furthermore, they can be added doxorubicin, mitoxantrone, 5-fluorouracil and / or etoposide storage solution contact lens to prevent infection transmitted by cleaning solutions / infected storage.

Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que cualquiera de los agentes anteriormente citados, o sus derivados o análogos, se puede utilizar para crear variaciones de las composiciones anteriores sin alejarse del alcance de la invención tal como se reivindica. It will be readily apparent to one skilled in the art that any of the aforementioned agents, or derivatives or analogs thereof, can be used to create variations of the above compositions without departing from the scope of the invention as claimed.

EJEMPLOS EXAMPLES

EJEMPLO 1 EXAMPLE 1

DETERMINACIÓN DE LA CIM POR EL MÉTODO DE DILUCIÓN DEL MEDIO CON MICROVALORACIÓN DETERMINATION OF CIM BY DILUTION METHOD WITH MEDIUM microtiter

A. Prueba de la CIM de diversas bacterias gram negativas y positivas Las pruebas de la CIM se llevaron a cabo básicamente como se describe por Amsterdam, D. 1996. Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media, páginas 52-111. A. Test MIC of various gram negative and positive bacteria MIC tests were performed essentially as described by Amsterdam, D. 1996. Susceptibility testing of antimicrobials in liquid media, pages 52-111. En Loman, V., ed. Loman, V., ed. Antibiotics in laboratory medicine, 4ª ed. Antibiotics in laboratory medicine, 4th ed. Williams and Wilkins, Baltimore, MD. Williams and Wilkins, Baltimore, MD. Se probaron una diversidad de compuestos para determinar la actividad antibacteriana frente a aislados de P. aeruginosa, K. neumoníae, E. coli, S. epidermidus y S. aureus en la prueba de la CIM (Concentración Inhibidora Mínima) en condiciones aeróbicas usando placas de microvaloración de poliestireno de 96 pocillos (Falcon 1177) y medio de Mueller Hinton a 37 ºC incubado durante 24h. A variety of compounds were tested for antibacterial activity against isolates of P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, S. epidermidus and S. aureus in the MIC test (Minimal Inhibitory Concentration) using plates aerobically polystyrene microtiter 96 well plates (Falcon 1177), and Mueller Hinton medium at 37 ° C incubated for 24h. (Se usó MHB para la mayoría de las pruebas salvo C721 (S. pyogenes), que usó medio de Todd Hewitt, y Haemophilus influenzae, que usó medio de prueba de Haemophilus (HTM)). (MHB was used for most tests except for C721 (S. pyogenes), which used Todd Hewitt medium, and Haemophilus influenzae, which used Haemophilus test medium (HTM)). Las pruebas se llevaron a cabo por triplicado. The tests were carried out in triplicate. Los resultados se proporcionan a continuación en la Tabla 1. The results are provided below in Table 1.

Tabla 1 Table 1

Concentraciones Inhibidoras Mínimas de agentes terapéuticos frente a bacterias gram negativas y positivas Minimum Inhibitory Concentrations of therapeutic agents against gram negative and positive

Cepa bacteriana bacterial strain
P. aeruginosa K. neumoníae E. coli S. aureus S. epidermidis S. pyogenes P. aeruginosa K. pneumoniae E. coli S. aureus S. epidermidis S. pyogenes

PAE/K79 PAE / K79
ATCC13883 UB1005 ATCC25923 UB1005 ATCC13883 ATCC25923

H187 H187
C238 C498 C622 C621 C721 C238 C498 C622 C621 C721

tn tn
tn tn
tn tn
tn tn
tn tn
tn tn

Fármaco Drug
Gram - Gram - Gram - Gram + Gram + Gram + Gram - Gram - Gram - Gram + Gram + Gram +

doxorrubicina doxorubicin
10-5 10-6 10-4 10-5 10-6 10-7 10-5 10-6 10-4 10-5 10-6 10-7

mitoxantrona mitoxantrone
10-5 10-6 10-5 10-5 10-5 10-6 10-5 10-6 10-5 10-5 10-5 10-6

5-fluorouracilo 5-fluorouracil
10-5 10-6 10-6 10-7 10-7 10-4 10-5 10-6 10-6 10-7 10-7 10-4

metotrexato methotrexate
N 10-6 N 10-5 N 10-6 N 10.06 N 05.10 06.10 N

etopósido etoposide
N 10-5 N 10-5 10-6 10-5 N 10.05 N 10.05 10.06 10.05

camptotecina camptothecin
NNNN 10-4 N NNNN N 04.10

hidroxiurea hydroxyurea
10-4 NNNN 10-4 NNNN 04.10 10.04

cisplatino cisplatin
10-4 NNNNN 10.04 NNNNN

tubercidina tubercidin
NNNNNN NNNNNN

2-mercaptopurina 2-mercaptopurine
NNNNNN NNNNNN

6-mercaptopurina 6-mercaptopurine
NNNNNN NNNNNN

citarabina cytarabine
NNNNNN NNNNNN

Las actividades se dan en concentraciones molares tn = tipo natural N = sin actividad Activities are given in molar concentrations tn = wild type N = No activity

B. MIC de bacterias resistentes a antibióticos B. MIC of antibiotic-resistant bacteria

Se probaron diversas concentraciones de los siguientes compuestos, mitoxantrona, cisplatino, tubercidina, metotrexato, 5-fluorouracilo, etopósido, 2-mercaptopurina, doxorrubicina, 6-mercaptopurina, camptotecina, hidroxiurea y citarabina para determinar la actividad antibacteriana frente a aislados clínicos de S. aureus resistente Various concentrations of the following compounds, mitoxantrone, cisplatin, tubercidin, methotrexate, 5-fluorouracil, etoposide, 2-mercaptopurine, doxorubicin, 6-mercaptopurine, camptothecin, hydroxyurea and cytarabine were tested for antibacterial activity against clinical isolates of S. aureus resistant

15 a la meticilina y un aislado clínico de pediococcus resistente a la vancomicina en una prueba de CIM como la descrita antes. 15 methicillin and a clinical isolate of vancomycin resistant pediococcus a MIC test as described above. Compuestos que mostraron inhibición del crecimiento (valor de la CIM < 1,0 x 10-3) incluyeron: mitoxantrona (ambas cepas), metotrexato (pediococcus resistente a la vancomicina), 5-fluorouracilo (ambas cepas), etopósido (ambas cepas) y 2-mercaptopurina (pediococcus resistente a la vancomicina). Compounds that showed inhibition of growth (MIC value of <1.0 x 10-3) included: mitoxantrone (both strains), methotrexate (vancomycin resistant pediococcus), 5-fluorouracil (both strains), etoposide (both strains) and 2-mercaptopurine (vancomycin resistant pediococcus).

Ejemplo 2 example 2

20 Catéter - revestimiento por inmersión - polímero no degradable 20 CATHETER - DIP COATING - NON-DEGRADABLE POLYMER

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) en 100 ml de DMAC:THF (40:60) a 50 ºC con agitación. THF (40:60) at 50 ° C with stirring: a coating solution by dissolving 20 g ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) in 100 ml of DMAC is prepared. Una vez disuelto, la solución de polímero se enfría hasta temperatura ambiente. Once dissolved, the polymer solution is cooled to room temperature. Se añaden 20 mg de mitoxantrona a 2 ml de la solución de poliuretano. 20 mg mitoxantrone is added to 2 mL of the polyurethane solution. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. The solution is stirred until a homogeneous mixture is obtained. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución de polímero/fármaco y luego se retira. a flexible tube Polyurethane 7 French is dipped in the polymer solution / drug and then removed. El tubo revestido se seca al aire (80 ºC). The coated tube is air dried (80 ° C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 3 example 3

Catéter - revestimiento por inmersión - polímero degradable CATHETER - DIP COATING - degradable polymer

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 2 g de PLG (50:50) en 10 ml de diclorometano:metanol (70:30). methanol (70:30): A coating solution by dissolving 2 g PLG (50:50) in 10 ml of dichloromethane is prepared. Una vez disuelto, se añaden 20 mg de mitoxantrona a la solución de polímero. Once dissolved, 20mg mitoxantrone is added to the polymer solution. Una vez que la solución es una solución homogénea, se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución y luego se retira. Once the solution is a homogeneous solution, a hose Polyurethane 7 French immersed in the solution and then removed. El tubo revestido se seca al aire. The coated tube is air dried. La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 4 example 4

Catéter - revestimiento por inmersión - fármaco solo CATHETER - DIP COATING - drug alone

Se añade 1 ml de metanol a 20 mg de mitoxantrona. 1 ml of methanol at 20 mg mitoxantrone is added. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución y luego se retira. a flexible tube Polyurethane 7 French is dipped into the solution and then withdrawn. El tubo revestido se seca al aire. The coated tube is air dried. La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 5 example 5

Catéter - revestimiento por inmersión - impregnación con fármaco CATHETER - DIP COATING - impregnation with drug

Se añaden 0,6 ml de metanol a 20 mg de mitoxantrona. 0.6 ml of methanol are added to 20 mg mitoxantrone. Se añaden lentamente 1,4 ml de DMAC. Slowly add 1.4 ml of DMAC. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución. a flexible tube Polyurethane 7 French is immersed in the solution. Después de diversos períodos de tiempo (2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min) se retira el tubo, El tubo revestido se seca al aire (80 ºC). After various periods of time (2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min) the tube is removed, The coated tube is air dried (80 ° C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 6 example 6

Tubos de timpanostomía - revestimiento por inmersión - polímero no degradable Tympanostomy tubes - DIP COATING - NON-DEGRADABLE POLYMER

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 20 g de Chronoflex AI 85A (CT Biomaterials) en 100 ml de DMAC:THF (50:50) a 50 ºC con agitación. THF (50:50) at 50 ° C with stirring: a coating solution by dissolving 20 g Chronoflex AI 85A (CT Biomaterials) in 100 ml of DMAC is prepared. Una vez disuelto, la solución de polímero se enfría hasta temperatura ambiente. Once dissolved, the polymer solution is cooled to room temperature. Se añaden 20 mg de mitoxantrona a 2 ml de la solución de poliuretano. 20 mg mitoxantrone is added to 2 mL of the polyurethane solution. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. The solution is stirred until a homogeneous mixture is obtained. Se sumerge un tubo de timpanostomía de acero inoxidable en la solución de polímero/fármaco y luego se retira. tympanostomy tube stainless steel is immersed in the polymer solution / drug and then removed. El tubo revestido se seca al aire (80 ºC). The coated tube is air dried (80 ° C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 7 example 7

Catéter - revestimiento por inmersión - polímero no degradable CATHETER - DIP COATING - NON-DEGRADABLE POLYMER

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) en 100 ml de THF a 50 ºC con agitación. a coating solution by dissolving 20 g ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) in 100 ml of THF at 50 ° C with agitation is prepared. Una vez disuelto, la solución de polímero se enfría hasta temperatura ambiente. Once dissolved, the polymer solution is cooled to room temperature. Se añaden 20 mg de etopósido a 2 ml de la solución de poliuretano. 20 mg etoposide is added to 2 mL of the polyurethane solution. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. The solution is stirred until a homogeneous mixture is obtained. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución de polímero/fármaco y luego se retira. a flexible tube Polyurethane 7 French is dipped in the polymer solution / drug and then removed. El tubo revestido se seca al aire (80 C). The coated tube is air dried (80 C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 8 example 8

Catéter - revestimiento por inmersión - polímero degradable CATHETER - DIP COATING - degradable polymer

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 2 g de PLG (50:50) en 10 ml de diclorometano:metanol (70:30). methanol (70:30): A coating solution by dissolving 2 g PLG (50:50) in 10 ml of dichloromethane is prepared. Una vez disuelto, se añaden 20 mg de etopósido a la solución de polímero. Once dissolved, 20mg etoposide is added to the polymer solution. Una vez que la solución es una solución homogénea, se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución y luego se retira. Once the solution is a homogeneous solution, a hose Polyurethane 7 French immersed in the solution and then removed. El tubo revestido se seca al aire. The coated tube is air dried. La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 9 example 9

Catéter - revestimiento por inmersión - fármaco solo CATHETER - DIP COATING - drug alone

Se añade 1 ml de THF a 20 mg de etopósido. 1 ml of THF is added to 20 mg etoposide. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución y luego se retira. a flexible tube Polyurethane 7 French is dipped into the solution and then withdrawn. El tubo revestido se seca al aire. The coated tube is air dried. La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 10 example 10

Catéter - revestimiento por inmersión - impregnación con fármaco CATHETER - DIP COATING - impregnation with drug

Se añaden 0,6 ml de metanol a 1,4 ml de DMAC que contiene 20 mg de etopósido. 0.6 ml of methanol are added to 1.4 mL DMAC which contains 20 mg etoposide. Se sumerge un tubo flexible de poliuretano calibre 7 French en la solución. a flexible tube Polyurethane 7 French is immersed in the solution. Después de diversos períodos de tiempo (2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min) se retira el tubo, El tubo revestido se seca al aire (80 ºC). After various periods of time (2 min, 5 min, 10 min, 20 min, 30 min) the tube is removed, The coated tube is air dried (80 ° C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 11 example 11

Tubos de timpanostomía - revestimiento por inmersión - polímero no degradable Tympanostomy tubes - DIP COATING - NON-DEGRADABLE POLYMER

Se prepara una solución de revestimiento disolviendo 20 g de ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) en 100 ml de DMAC:THF (50:50) a 50 ºC con agitación. THF (50:50) at 50 ° C with stirring: a coating solution by dissolving 20 g ChronoFlex AI 85A (CT Biomaterials) in 100 ml of DMAC is prepared. Una vez disuelto, la solución de polímero se enfría hasta temperatura ambiente. Once dissolved, the polymer solution is cooled to room temperature. Se añaden 20 mg de etopósido a 2 ml de la solución de poliuretano. 20 mg etoposide is added to 2 mL of the polyurethane solution. La solución se agita hasta que se obtiene una mezcla homogénea. The solution is stirred until a homogeneous mixture is obtained. Se sumerge un tubo de timpanostomía de acero inoxidable en la solución de polímero/fármaco y luego se retira. tympanostomy tube stainless steel is immersed in the polymer solution / drug and then removed. El tubo revestido se seca al aire (80 ºC). The coated tube is air dried (80 ° C). La muestra se seca seguidamente a vacío para reducir más el disolvente residual en el revestimiento. The sample is then dried under vacuum to further reduce the residual solvent in the coating.

Ejemplo 12 example 12

Unión covalente de doxorrubicina a un dispositivo revestido con polímero covalent attachment of doxorubicin to a polymer coating device

Se sumerge un trozo de tubo flexible de poliuretano calibre 7 French, con y sin una etapa de tratamiento previo con plasma de oxígeno, en una solución de poli(etileno-co-ácido acrílico) al 5% (p/p) en THF. a piece of flexible tube Polyurethane 7 French, with and without a pretreatment step oxygen plasma is immersed in a solution of poly (ethylene-co-acrylic acid) 5% (w / w) in THF. La muestra se secó a 45 ºC durante 3 horas. The sample was dried at 45 ° C for 3 hours. Se sumerge entonces el tubo flexible revestido en solución de agua:metanol (30:70) que contenía 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) y 20 mg/ml de doxorrubicina. Methanol (30:70) containing 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) and 20 mg / ml doxorubicin: the water solution coated tube is then immersed. Después de diferentes tiempos (15 min, 30 min, 60 min, 120 min) el tubo se retira de la solución y se seca a 60 ºC durante 2 horas seguido por secado a vacío durante 24 horas. After different times (15 min, 30 min, 60 min, 120 min) the tubing is removed from the solution and dried at 60 ° C for 2 hours followed by vacuum drying for 24 hours.

Ejemplo 13 example 13

Unión covalente de doxorrubicina a una superficie de un dispositivo covalent attachment of doxorubicin to a surface of a device

Se sumerge un trozo de tubo flexible de poliuretano calibre 7 French que se ha sometido a una etapa de tratamiento previo con plasma de oxígeno en una solución de agua:metanol (30:70) que contenía 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (EDC) y 20 mg/ml de doxorrubicina. a piece of flexible tube Polyurethane 7 French which has been subjected to a pretreatment step with oxygen plasma in a solution of water submerges: methanol (30:70) containing 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide ( EDC) and 20 mg / ml doxorubicin. Después de diferentes tiempos (15 min, 30 min, 60 min, 120 min) el tubo se retira de la solución y se seca a 60 ºC durante 2 horas seguido por secado a vacío durante 24 horas. After different times (15 min, 30 min, 60 min, 120 min) the tubing is removed from the solution and dried at 60 ° C for 2 hours followed by vacuum drying for 24 hours.

Ejemplo 14 example 14

Impregnación de 5-fluorouracilo en un catéter de poliuretano Impregnation of 5-fluorouracil on a polyurethane catheter

Se preparó una solución disolviendo 100 mg de 5-fluorouracilo en 20 ml de metanol anhidro. one dissolving 100 mg of 5-fluorouracil in 20 ml of anhydrous methanol solution was prepared. Se sumergió en esta solución durante 16 horas un tubo flexible de un catéter de poliuretano. a hose of a catheter polyurethane immersed in this solution for 16 hours. El tubo flexible del catéter se secó a vacio a 50 ºC durante 16 horas. The catheter tubing was vacuum dried at 50 ° C for 16 hours.

Ejemplo 15 example 15

Impregnación de mitoxantrona en un catéter de poliuretano Mitoxantrone impregnating a polyurethane catheter

Se preparó una solución disolviendo 20 mg de mitoxantrona-2HCl en 20 ml de metanol anhidro. a solution by dissolving 20 mg of Mitoxantrone-2HCl into 20 ml anhydrous methanol solution of was prepared. Se sumergió en esta solución durante 16 horas un tubo flexible de un catéter de poliuretano. a hose of a catheter polyurethane immersed in this solution for 16 hours. El tubo flexible del catéter se secó a vacio a 50 ºC durante 16 horas. The catheter tubing was vacuum dried at 50 ° C for 16 hours.

Ejemplo 16 example 16

Impregnación de doxorrubicina en un catéter de poliuretano Impregnation of doxorubicin on a polyurethane catheter

Se preparó una solución disolviendo 20 mg de doxorrubicina-HCl en 20 ml de metanol anhidro. one dissolving 20 mg of doxorubicin-HCl in 20 ml of anhydrous methanol solution was prepared. Se sumergió en esta solución durante 16 horas un tubo flexible de un catéter de poliuretano. a hose of a catheter polyurethane immersed in this solution for 16 hours. El tubo flexible del catéter se secó a vacio a 50 ºC durante 16 horas. The catheter tubing was vacuum dried at 50 ° C for 16 hours.

Ejemplo 17 example 17

Revestimiento por inmersión de poliuretano con 5-fluorouracilo Dip coating polyurethane with 5-fluorouracil

Se preparó una solución disolviendo 125 mg de 5-fluorouracilo y 2,5 g de Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) en 50 ml de THF a 55 ºC. one dissolving 125 mg of 5-fluorouracil solution and 2.5 g of Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) in 50 ml of THF at 55 ° C was prepared. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente. The solution was cooled to room temperature. Los catéteres de poliuretano se pesaron en un extremo y se sumergieron en solución y luego se retiraron inmediatamente. Polyurethane catheters were weighted at one end and dipped in solution and then removed immediately. Este proceso se repitió tres veces con un intervalo de 1 minuto de secado entre cada etapa de inmersión. This process was repeated three times with an interval of 1 minute drying between each immersion step. El tubo flexible del catéter se secó a vacio a 50 ºC durante 16 horas. The catheter tubing was vacuum dried at 50 ° C for 16 hours.

Ejemplo 18 example 18

Revestimiento por inmersión de poliuretano con 5-fluorouracilo y ácido palmítico Dip coating polyurethane with 5-fluorouracil and palmitic acid

Se preparó una solución disolviendo 125 mg de 5-fluorouracilo, 62,5 mg de ácido palmítico y 2,437 g de Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) en 50 ml de THF a 55 ºC. one dissolving 125 mg of 5-fluorouracil, 62.5 mg of palmitic acid and 2.437 g of Chronoflex AL85A (CT Biomaterials) in 50 ml THF solution at 55 ° C was prepared. La solución se enfrió hasta temperatura ambiente. The solution was cooled to room temperature. Los catéteres de poliuretano se lastraron en un extremo y se sumergieron en solución y luego se retiraron inmediatamente. Polyurethane catheters were weighed at one end and dipped in solution and then removed immediately. Este proceso se repitió tres veces con un intervalo de 1 minuto de secado entre cada etapa de inmersión. This process was repeated three times with an interval of 1 minute drying between each immersion step. El tubo flexible del catéter se secó a vacio a 50 ºC durante 16 horas. The catheter tubing was vacuum dried at 50 ° C for 16 hours.

Ejemplo 19 example 19

Revestimiento por inmersión de un catéter con nafion y mitoxantrona Dip coating a catheter with Nafion and mitoxantrone

Se lastran catéteres en un extremo y se sumergen en solución de Nafion al 5% (Dupont) y luego se retiran inmediatamente. Catheters weigh at one end and dipped in solution of 5% Nafion (Dupont) and then removed immediately. Este proceso se repitió tres veces con un intervalo de 1 minuto de secado entre cada etapa de inmersión. This process was repeated three times with an interval of 1 minute drying between each immersion step. El tubo flexible del catéter se secó a temperatura ambiente durante 2 horas. The catheter tubing was dried at room temperature for 2 hours. Se preparó una solución con 1 mg de mitoxantrona-2HCl en 40 ml de agua desionizada. a solution with 1 mg of mitoxantrone-2HCl in 40 ml of deionized water was prepared. El tubo flexible del catéter se sumergió en la solución durante 5 minutos y luego se lavó con agua desionizada y se secó a temperatura ambiente. The catheter tubing was immersed in the solution for 5 minutes and then washed with deionized water and dried at room temperature.

Ejemplo 20 example 20

Revestimiento por inmersión de un catéter con nafion y doxorrubicina Dip coating a catheter with Nafion and doxorubicin

Se lastran catéteres en un extremo y se sumergen en solución de Nafion al 5% (Dupont) y luego se retiran inmediatamente. Catheters weigh at one end and dipped in solution of 5% Nafion (Dupont) and then removed immediately. Este proceso se repitió tres veces con un intervalo de 1 minuto de secado entre cada etapa de inmersión. This process was repeated three times with an interval of 1 minute drying between each immersion step. El tubo flexible del catéter se secó a temperatura ambiente durante 2 horas. The catheter tubing was dried at room temperature for 2 hours. Se preparó una solución con 1 mg de doxorrubicina-2HCl en 40 ml de agua desionizada. a solution with 1 mg of doxorubicin-2HCl in 40 ml of deionized water was prepared. El tubo flexible del catéter se sumergió en la solución durante 5 minutos y luego se lavó con agua desionizada y se secó a temperatura ambiente. The catheter tubing was immersed in the solution for 5 minutes and then washed with deionized water and dried at room temperature.

Ejemplo 21 example 21

Preparación de tampón de liberación Preparation of release buffer

El tampón de liberación se preparó añadiendo 8,22 g de cloruro sódico, 0,32 g de fosfato sódico monobásico (monohidratado) y 2,60 g de fosfato sódico dibásico (anhidro) a un vaso de precipitados. The release buffer was prepared by adding 8.22 g sodium chloride, 0.32 g of sodium phosphate monobasic (monohydrate) and 2.60 g of dibasic sodium phosphate (anhydrous) to a beaker. Se añadió 1 litro de agua calidad HPLC y la solución se agitó hasta que se disolvieron las sales. 1 liter of HPLC grade water was added and the solution was stirred until the salts were dissolved. Si era necesario, se ajustaba el pH de la solución hasta pH 7,4 ± 0,2 usando bien NaOH 0,1 N o ácido fosfórico 0,1 N. If necessary, the pH was adjusted to pH solution 7.4 ± 0.2 using either 0.1 N NaOH or 0.1 N phosphoric acid

Ejemplo 22 example 22

Estudio de liberación para determinar el perfil de liberación del agente terapéutico desde un catéter Release study to determine the release profile of the therapeutic agent from a catheter

Se colocó en un tubo de cultivo de 15 ml una muestra del catéter cargado con agente terapéutico. It was placed in a culture tube 15 ml sample of the therapeutic agent-loaded catheter. Se añadieron al tubo de cultivo 15 ml de tampón de liberación (Ejemplo 21). They were added to the culture tube 15 ml of release buffer (Example 21). Se cerró herméticamente el tubo con un tapón a rosca revestido con Teflon y se colocó en un volante rotatorio en un horno a 37 ºC. the tube with a screw cap Teflon coated and placed in a rotating wheel in an oven at 37 ° C was sealed. En diversos puntos de tiempo, se retira el tampón del tubo de cultivo y se vuelve a colocar con tampón nuevo. At various time points, the buffer tube culture medium is removed and is replaced with fresh buffer. El tampón extraído se analiza entonces para determinar la cantidad de agente contenido en esta solución tampón. The extracted buffer is then analyzed to determine the amount of content in the buffer agent.

Ejemplo 23 example 23

Análisis HPLC de agentes terapéuticos en tampón de liberación HPLC analysis of therapeutic agents release buffer

Se usaron las siguientes condiciones cromatográficas para cuantificar la cantidad de agente terapéutico en el medio liberado: the following chromatographic conditions were used to quantify the amount of therapeutic agent in the medium released:

Agente terapéutico therapeutic agent
Columna Fase móvil Caudal (ml/min) Tiempo de ejecución (min) Volumen de inyección (ul) Longitud de onda de detección (nm) Column Mobile Phase Flow Rate (ml / min) Run Time (min) Injection Volume (uL) Detection Wavelength (nm)

5-Fluorouracilo 5-Fluorouracil
YMC ODS-AQ 150 x 4,6 mm, 5 um PBS, pH 6,8 1 8 100 268 YMC ODS-AQ 150 x 4.6 mm, 5 um PBS, pH 6.8 1 8100268

Doxorrubicina doxorubicin
ACE 5 (V02-742) 150 x 4 mm CAN al 20%, metanol al 26%, PBS al 54% (pH 3,6) 1 10 10 254 ACE 5 (V02-742) 150 x 4 mm CAN 20%, 26% methanol, 54% PBS (pH 3.6) January 10 10 254

Mitoxantrona mitoxantrone
ACE 5 C18, 150 x 4 mm, 5 um Tampón fosfato (pH 2,3) 1 4 10 658 ACE 5 C18, 150 x 4 mm, 5 um Phosphate buffer (pH 2.3) 1 4 10 658

Ejemplo 24 example 24

Efecto de ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5-fluorouracilo desde una película de poliuretano Effect of palmitic acid on the release profile of 5-fluorouracil from a polyurethane film

Se preparó una solución de Chronoflex AL 85A (CT Biomaterials) al 25% (p/v) en THF. Chronoflex AL solution 85A (CT Biomaterials) to 25% (w / v) in THF was prepared. Se pesaron 50 mg de 5fluorouracilo en cada uno de cuatro viales de centelleo de vidrio. 50 mg of 5-fluorouracil was weighed into each of four glass scintillation vials. Se añadieron a cada vial diferentes cantidades de ácido palmítico. each vial different amounts of palmitic acid were added. Se añadieron 20 ml de solución de poliuretano a cada vial de centelleo. 20 ml of polyurethane solution each scintillation vial was added. Las muestras se centrifugaron a 37 ºC hasta que se hubieron disuelto todos los sólidos. Samples were centrifuged at 37 ° C until all had dissolved solids. Las muestras se moldearon entonces como películas usando una rasqueta de moldeo en una pieza del revestidor de liberación. The samples were then molded as films using a doctor blade molding in one piece casing release. Las muestras se secaron al aire y luego se secaron a vacío durante la noche. The samples were air dried and then dried in vacuo overnight. Se usó una porción de estas muestras para llevar a cabo los estudios de liberación (Ejemplo 22). a portion of these samples was used to perform release studies (Example 22). La Figura 1 muestra el efecto del ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5fluorouracilo. Figure 1 shows the effect of palmitic acid on the release profile of 5-fluorouracil.

Ejemplo 25 example 25

Prueba de difusión radial para el análisis de catéteres impregnados de fármaco frente a diversas cepas bacterianas Radial diffusion test for the analysis of drug-impregnated catheters against various bacterial strains

Se diluyó un cultivo bacteriano durante la noche de 1 a 5 hasta un volumen final de 5 ml en medio de Mueller Hinton nuevo. bacterial culture is diluted overnight 1 to 5 to a final volume of 5 ml in Mueller Hinton again. A continuación se dispersaron 100 ml del cultivo bacteriano diluido sobre placas de agar de Mueller Hinton. Then 100 ml of diluted bacterial culture on agar plates Mueller Hinton dispersed. Se colocó un material de prueba (por ejemplo tubo flexible de un catéter) con o sin fármaco, sobre el centro de la placa. test material was placed (eg a catheter hose) with or without drug, on the center of the plate. Por ejemplo, los catéteres tienen típicamente una longitud de 1 cm y aproximadamente 3 mm de diámetro (que pueden estar realizados en poliuretano, silicona u otro material adecuado) y se cargan con fármaco bien a través de un revestimiento por inmersión o mediante el uso de un revestimiento impregnado con fármaco. For example, catheters typically have a length of 1 cm and about 3 mm in diameter (which may be made of polyurethane, silicone or other suitable material) and are loaded with drug either through dip coating or by using drug-impregnated coating. Las placas se incubaron a 37 ºC durante 16 a 18 horas. The plates were incubated at 37 ° C for 16 to 18 hours. Se midió la zona de limpieza alrededor del material de prueba (por ejemplo, la distancia desde el catéter hasta donde se inhibe el crecimiento bacteriano), lo que indica el grado de prevención de crecimiento bacteriano. cleaning the area around the test material was measured (eg the distance from the catheter to where bacterial growth is inhibited), which indicated the degree of bacterial growth prevention. Diversas cepas bacterianas que se pueden probar incluyen, aunque sin quedar limitadas a las mismas, las siguientes: E. coli C498 UB1005, P. aeruginosa H187, S. aureus C622 ATCC 25923 y S. epidermidis C621. Various bacterial strains that may be tested include, but are not limited to, the following: E. coli C498 UB1005, P. aeruginosa H187, S. aureus C622 ATCC 25923, and S. epidermidis C621.

Se examinaron catéteres de poliuretano de 1 cm revestidos con varias concentraciones de 5-fluorouracilo (2,5 mg/ml y 5,0 mg/ml) para determinar su efecto contra S. aureus. polyurethane catheters coated with 1 cm various concentrations of 5-fluorouracil (2.5 mg / ml and 5.0 mg / ml) to determine their effect against S. aureus were examined. La zona de inhibición alrededor de los catéteres revestidos en una solución de 2,5 mg/ml de 5-fluorouracilo y colocados en placas de agar de Mueller Hinton como se ha descrito antes fue de 35 x 39 mm, y para los catéteres revestidos en una solución de 5,0 mg/ml de 5-fluorouracilo fue de 30 x 37 mm. The zone of inhibition around the catheters coated in a solution of 2.5 mg / ml of 5-fluorouracil and plated on Mueller Hinton agar as described above was 35 x 39 mm, and for the catheters coated in A solution of 5.0 mg / ml of 5-fluorouracil was 30 x 37 mm. Los catéteres sin fármaco no mostraron zona de inhibición. Catheters without drug showed no zone of inhibition. Estos resultados demuestran la eficacia de 5-fluorouracilo revestido sobre un catéter para inhibir el crecimiento de S. aureus. These results demonstrate the efficacy of 5-fluorouracil coated on a catheter to inhibit the growth of S. aureus.

A partir de la descripción anterior, se apreciará que, aunque en el presente documento se han descrito realizaciones específicas de la invención con fines ilustrativos, se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del alcance de la invención. From the above description it will be appreciated that although herein described specific embodiments of the invention for illustrative purposes, various modifications may be made without departing from the scope of the invention. Por consiguiente, la invención no queda limitada salvo por las reivindicaciones adjuntas. Accordingly, the invention is not limited except by the appended claims.

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES What is claimed
    1. Un implante médico que libera una fluoropirimidina en una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con el implante médico, en el que la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo o floxuridina, comprendiendo el implante de 0,1 μg a 1 mg de fluoropirimidina por mm2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina y en el que el implante médico es un tubo, un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico, un dispositivo cardiovascular seleccionado de un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis va 1. A medical implant which releases a fluoropyrimidine in an amount effective to reduce or inhibit bacterial or fungal infection associated with the medical implant, wherein the fluoropyrimidine is 5-fluorouracil or floxuridine, implant 1 comprising 0.1 .mu.g mg of fluoropyrimidine per mm2 of surface area of ​​the portion of the medical implant to which it is applied or incorporated fluoropyrimidine and wherein the medical implant is a tube, a central venous catheter peripherally inserted, a central venous catheter, a catheter vascular infusion catheter hemodialysis catheter, peritoneal dialysis, chronic permanent gastrointestinal catheter, chronic permanent genitourinary catheter, urinary catheter, a neurological or neurosurgical device, a cardiovascular device selected from a venous port, an infusion port chronic cardiac pacemaker, implantable cardioverter-defibrillator, a prosthesis will lvular cardíaca y un cable para un marcapasos cardíaco, una bomba, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica, una sutura lvular heart and a cable for a cardiac pacemaker, a pump, urological implant, ocular implant, an implant ear, nose or throat, a gastrointestinal device, genitourinary device, ophthalmological implant, an implant for plastic surgery, a suture
    o un manguito de catéter. a sleeve or catheter.
  2. 2. two.
    El implante médico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el implante médico está cubierto o revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero. The medical implant according to claim 1, wherein the medical implant is covered or coated in whole or in part with a composition comprising a fluoropyrimidine and a polymer.
  3. 3. 3.
    El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero es poliuretano. The medical implant according to claim 2, wherein the polymer is polyurethane.
  4. 4. Four.
    El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero es un polímero derivado de la celulosa seleccionado de nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa. The medical implant according to claim 2, wherein the polymer is a cellulose derivative selected from nitrocellulose, cellulose acetate butyrate and cellulose acetate propionate.
  5. 5. 5.
    El implante médico de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el polímero se selecciona de poliuretanos, copolímeros acrílicos o metacrílicos, polímeros derivados de la celulosa o mezclas de los mismos. The medical implant according to claim 2, wherein the polymer is selected from polyurethanes, acrylic or methacrylic copolymers, cellulose-derived polymers or mixtures thereof.
  6. 6. 6.
    El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente antibacteriano o antifúngico adicional. The medical implant according to any one of the preceding claims, further comprising an additional antibacterial agent or antifungal.
  7. 7. 7.
    El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antitrombótico o un agente antiagregante plaquetario. The medical implant according to any one of claims 1 to 6, further comprising an antibiotic, an antifungal agent, an antithrombotic agent or an antiplatelet agent.
  8. 8. 8.
    El implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el tubo es una línea arterial, un tubo endotraqueal, un tubo de traqueotomía, una sonda de alimentación, una derivación del sistema nervioso central, una derivación portosistémica, una derivación para ascitis, un tubo de timpanostomía, un tubo de drenaje, un tubo biliar, un conducto, una sonda nasogástrica o una sonda de alimentación percutánea. The medical implant according to any one of the preceding claims, wherein the tube is an arterial line, endotracheal tube, tracheostomy tube, feeding tube, a derivation of the central nervous system, portosystemic shunt, shunt for ascites, tympanostomy tube, drainage tube, biliary tube, conduit, nasogastric tube, or percutaneous feeding probe.
  9. 9. 9.
    Un implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con el implante médico. A medical implant according to any one of the preceding claims for reducing or inhibiting a bacterial or fungal infection associated with the medical implant.
  10. 10. 10.
    Un método de fabricación de un implante médico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende cubrir, revestir, combinar, cargar o asociar un implante médico con una fluoropirimidina o una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero, en el que la fluoropirimidina es una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección asociada con el dispositivo médico, en el que la fluoropirimidina es 5-fluorouracilo A method of making a medical implant according to any one of claims 1 to 9 comprising covering, coating, combining, loading, or associating a medical implant with a fluoropyrimidine or a composition comprising a fluoropyrimidine and a polymer, wherein fluoropyrimidine is effective to reduce or inhibit an activity associated with the medical device infection amount, wherein the fluoropyrimidine is 5-fluorouracil
    o floxuridina, en el que el implante comprende de 0,1 μg a 1 mg de fluoropirimidina por mm2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina y en el que el implante médico es un tubo, un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico, un dispositivo cardiovascular seleccionado de un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valvular cardíaca y un cable para un marcapasos cardíaco, una bomba, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario or floxuridine, wherein the implant comprises 0.1 mg to 1 mg of fluoropyrimidine per mm2 of surface area of ​​the portion of the medical implant to which it is applied or incorporated fluoropyrimidine and wherein the medical implant is a tube, a central venous catheter peripherally inserted, a central venous catheter, a catheter vascular infusion catheter hemodialysis catheter, peritoneal dialysis, chronic permanent gastrointestinal catheter, chronic permanent genitourinary catheter, urinary catheter, a neurological device or neurosurgical, a cardiovascular device selected from a venous port, a chronic infusion, a cardiac pacemaker, an implantable cardioverter defibrillator, one prosthetic heart valve and a cable for a cardiac pacemaker, a pump, urological implant, ocular implant, an implant ear, nose or throat, gastrointestinal device, genitourinary device , un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica, una sutura , Ophthalmological implant, plastic surgery implant for a suture
    o un manguito de catéter. a sleeve or catheter.
  11. 11. eleven.
    Uso de 5-fluorouracilo o floxuridina en la reducción o inhibición de infección bacteriana o fúngica asociada con un implante médico, en el que el implante médico libera el 5-fluorouracilo o la floxuridina en una cantidad eficaz para reducir o inhibir una infección bacteriana o fúngica asociada con un implante médico. Use of 5-fluorouracil or floxuridine in reducing or inhibiting bacterial or fungal infection associated with a medical implant, wherein the medical implant releases the 5-fluorouracil or floxuridine in an amount effective to reduce or inhibit bacterial or fungal infection associated with a medical implant.
  12. 12. 12.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el implante médico está cubierto o revestido en su totalidad o en parte con una composición que comprende una fluoropirimidina y un polímero. 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 11, wherein the medical implant is covered or coated in whole or in part with a composition comprising a fluoropyrimidine and a polymer.
  13. 13. 13.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero es poliuretano. 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 12, wherein the polymer is polyurethane.
  14. 14. 14.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero es un polímero derivado de la celulosa seleccionado de nitrocelulosa, acetato butirato de celulosa y acetato propionato de celulosa. 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 12, wherein the polymer is a cellulose derivative selected from nitrocellulose, cellulose acetate butyrate and cellulose acetate propionate.
  15. 15. fifteen.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el polímero se selecciona de 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 12, wherein the polymer is selected from
    poliuretanos, copolímeros acrílicos o metacrílicos, polímeros derivados de la celulosa o mezclas de los mismos. polyurethanes, acrylic or methacrylic copolymers, cellulose-derived polymers or mixtures thereof.
  16. 16. 16.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en el que el implante comprende de 0,1 μg a 1 mg de fluoropirimidina por mm2 de área de la superficie de la porción del implante médico a la cual se aplica o incorpora la fluoropirimidina. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 12 to 15, wherein the implant comprises 0.1 mg to 1 mg of fluoropyrimidine per mm2 of surface area of ​​the portion of the medical implant to which fluoropyrimidine applied or incorporated.
  17. 17. 17.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que el implante comprende además un agente antibacteriano o antifúngico adicional. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 16, wherein the implant further comprises an additional antibacterial agent or antifungal.
  18. 18. 18.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en el que el implante comprende además un antibiótico, un agente antifúngico, un agente antitrombotico o un agente antiagregación plaquetaria. Or 5-fluorouracil floxuridine according to any one of claims 11 to 16, wherein the implant further comprises an antibiotic, an antifungal agent, an antithrombotic agent or an antiplatelet agent.
  19. 19. 19.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un catéter o tubo. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 18, wherein the medical implant is a catheter or tube.
  20. 20. twenty.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 19, en el que el catéter o tubo es un catéter venoso central insertado periféricamente, un catéter de acceso vascular, un catéter venoso central, un catéter de infusión vascular, un catéter de hemodiálisis, un catéter de diálisis peritoneal, un catéter gastrointestinal permanente crónico, un catéter genitourinario permanente crónico, un catéter urinario, una línea arterial, un tubo endotraqueal, un tubo de traqueotomía, una sonda de alimentación, una derivación del sistema nervioso central, una derivación portosistémica, una derivación para ascitis, un tubo de timpanostomía, un tubo de drenaje, un tubo biliar, un conducto, una sonda nasogástrica o una sonda de alimentación percutánea. 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 19, wherein the catheter or tube is a central venous catheter peripherally inserted a vascular access catheter, central venous catheter, a catheter vascular infusion catheter hemodialysis an peritoneal dialysis catheter, chronic permanent gastrointestinal catheter, chronic permanent genitourinary catheter, urinary catheter, arterial line, endotracheal tube, tracheostomy tube, feeding tube, a derivation of the central nervous system, portosystemic shunt, a shunt for ascites, tympanostomy tube, drainage tube, biliary tube, conduit, nasogastric tube, or percutaneous feeding probe.
  21. 21. twenty-one.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un implante ortopédico. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 18, wherein the medical implant is an orthopedic implant.
  22. 22. 22.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un dispositivo neurológico o neuroquirúrgico. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 18, wherein the medical implant is a neurological or neurosurgical device.
  23. 23. 2. 3.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es un dispositivo cardiovascular. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 18, wherein the medical implant is a cardiovascular device.
  24. 24. 24.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el dispositivo cardiovascular es un puerto venoso, un puerto de infusión crónica, un marcapasos cardíaco, un desfibrilador cardioversor implantable, una prótesis valvular o un cable de marcapasos cardíaco. 5-fluorouracil or floxuridine according to claim 23, wherein the cardiovascular device is a venous port, chronic infusion port, a cardiac pacemaker, an implantable cardioverter defibrillator, prosthetic valves or cardiac pacemaker lead.
  25. 25. 25.
    5-fluorouracilo o floxuridina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 18, en el que el implante médico es una bomba, un injerto vascular, un implante urológico, un implante ocular, un implante de oído, nariz o garganta, un dispositivo gastrointestinal, un dispositivo genitourinario, un implante oftalmológico, un implante para cirugía plástica o un manguito de un catéter. 5-fluorouracil or floxuridine according to any one of claims 11 to 18, wherein the medical implant is a pump, vascular graft, urological implant, ocular implant, an implant ear, nose or throat, a device gastrointestinal, genitourinary device, ophthalmological implant, plastic surgery implant for a sleeve or a catheter.
    % de liberación acumulada de 5-FU % Cumulative release of 5-FU
    Tiempo (días) Time (days)
    Efecto del ácido palmítico sobre el perfil de liberación de 5-fluorouracilo desde una muestra de poliuretano Effect of palmitic acid on the release profile of 5-fluorouracil from a polyurethane sample
    Figura 1 Figure 1
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US (10) US20040043052A1 (en)
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ZA (1) ZA200409291B (en)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10105592A1 (en) 2001-02-06 2002-08-08 Achim Goepferich Placeholder for drug release in the frontal sinus
DE60207893T2 (en) 2002-03-14 2006-08-17 Yeung, Jeffrey E., San Jose Suture anchors and adaptation device
ES2369640T3 (en) * 2002-05-24 2011-12-02 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants.
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
CA2497349C (en) * 2002-09-26 2008-07-08 Angiotech International Ag Perivascular wraps
US8317816B2 (en) * 2002-09-30 2012-11-27 Acclarent, Inc. Balloon catheters and methods for treating paranasal sinuses
US8728508B2 (en) * 2002-12-20 2014-05-20 Coloplast A/S Hydrophilic coating and a method for the preparation thereof
AU2004219595A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
US20040180131A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Medtronic Ave. Stent coating method
CA2518960C (en) 2003-03-14 2013-08-27 Sinexus, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
EP1470828A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-27 Medtronic Vascular, Inc. Plasticized stent coatings
US20050209664A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Electrical devices and anti-scarring agents
AU2004293030A1 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Electrical devices and anti-scarring agents
WO2005049105A2 (en) * 2003-11-10 2005-06-02 Angiotech International Ag Medical implants and anti-scarring agents
WO2005065079A2 (en) * 2003-11-10 2005-07-21 Angiotech International Ag Medical implants and fibrosis-inducing agents
US20070026043A1 (en) * 2003-11-20 2007-02-01 Angiotech International Ag Medical devices combined with diblock copolymer compositions
US7215655B2 (en) * 2004-01-09 2007-05-08 Interdigital Technology Corporation Transport format combination selection in a wireless transmit/receive unit
AU2005210668A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
US7803150B2 (en) 2004-04-21 2010-09-28 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods useable for treating sinusitis
US8764729B2 (en) 2004-04-21 2014-07-01 Acclarent, Inc. Frontal sinus spacer
US8702626B1 (en) 2004-04-21 2014-04-22 Acclarent, Inc. Guidewires for performing image guided procedures
US20060063973A1 (en) * 2004-04-21 2006-03-23 Acclarent, Inc. Methods and apparatus for treating disorders of the ear, nose and throat
US9351750B2 (en) 2004-04-21 2016-05-31 Acclarent, Inc. Devices and methods for treating maxillary sinus disease
US9101384B2 (en) 2004-04-21 2015-08-11 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitis and other disorders of the ears, Nose and/or throat
RU2506056C2 (en) 2008-09-18 2014-02-10 Аккларент, Инк. Methods and apparatus for treating ear, nose and throat diseases
US8864787B2 (en) 2004-04-21 2014-10-21 Acclarent, Inc. Ethmoidotomy system and implantable spacer devices having therapeutic substance delivery capability for treatment of paranasal sinusitis
US7419497B2 (en) 2004-04-21 2008-09-02 Acclarent, Inc. Methods for treating ethmoid disease
US8951225B2 (en) 2005-06-10 2015-02-10 Acclarent, Inc. Catheters with non-removable guide members useable for treatment of sinusitis
US9089258B2 (en) 2004-04-21 2015-07-28 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US7410480B2 (en) * 2004-04-21 2008-08-12 Acclarent, Inc. Devices and methods for delivering therapeutic substances for the treatment of sinusitis and other disorders
US8747389B2 (en) 2004-04-21 2014-06-10 Acclarent, Inc. Systems for treating disorders of the ear, nose and throat
US10188413B1 (en) 2004-04-21 2019-01-29 Acclarent, Inc. Deflectable guide catheters and related methods
US20070167682A1 (en) 2004-04-21 2007-07-19 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US20060004323A1 (en) 2004-04-21 2006-01-05 Exploramed Nc1, Inc. Apparatus and methods for dilating and modifying ostia of paranasal sinuses and other intranasal or paranasal structures
US8894614B2 (en) 2004-04-21 2014-11-25 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods useable for treating frontal sinusitis
US7654997B2 (en) 2004-04-21 2010-02-02 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for diagnosing and treating sinusitus and other disorders of the ears, nose and/or throat
US7361168B2 (en) 2004-04-21 2008-04-22 Acclarent, Inc. Implantable device and methods for delivering drugs and other substances to treat sinusitis and other disorders
US9399121B2 (en) 2004-04-21 2016-07-26 Acclarent, Inc. Systems and methods for transnasal dilation of passageways in the ear, nose or throat
US7462175B2 (en) 2004-04-21 2008-12-09 Acclarent, Inc. Devices, systems and methods for treating disorders of the ear, nose and throat
US8146400B2 (en) 2004-04-21 2012-04-03 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US8932276B1 (en) 2004-04-21 2015-01-13 Acclarent, Inc. Shapeable guide catheters and related methods
US9554691B2 (en) 2004-04-21 2017-01-31 Acclarent, Inc. Endoscopic methods and devices for transnasal procedures
US20060020328A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Tan Sharon M L Composite vascular graft having bioactive agent
WO2006018026A1 (en) * 2004-08-19 2006-02-23 Coloplast A/S Absorbent fiber material and use thereof in wound dressings
EP1789107B1 (en) * 2004-08-30 2009-05-27 Interstitial Therapeutics Medical stent provided with inhibitors of atp synthesis
US20060051392A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Medtronic, Inc. Porous coatings for drug release from medical devices
JP4539974B2 (en) 2004-10-05 2010-09-08 日本シャーウッド株式会社 Tracheostomy tube
CA2586927A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-18 Angiotech Biocoatings Corp. Antimicrobial needle coating for extended infusion
US20060165739A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-27 Mary Kay Inc. Alcohol-free microemulsion composition
ES2402056T3 (en) * 2005-01-14 2013-04-26 Warsaw Orthopedic, Inc. expandable osteoimplant
KR100675379B1 (en) * 2005-01-25 2007-01-29 삼성전자주식회사 Printing system and printing method
EP3345631A1 (en) * 2005-02-18 2018-07-11 Abraxis BioScience, LLC Drugs with improved hydrophobicity for incorporation in medical devices
CN101163481A (en) * 2005-03-04 2008-04-16 纽罗赛斯特克公司 Improved gacyclidine formulations
US20110077579A1 (en) * 2005-03-24 2011-03-31 Harrison William V Cochlear implant with localized fluid transport
AU2006231506B2 (en) * 2005-04-04 2012-08-30 Intersect Ent, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
US20060241000A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Lubricious compound and medical device made of the same
US20060240059A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Lubricious eluting polymer blend and coating made from the same
US20060240253A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Guidewire and tube with lubricious coating
US20060240060A1 (en) * 2005-04-22 2006-10-26 Cardiac Pacemakers, Inc. Lubricious compound and medical device made of the same
US8414907B2 (en) * 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
US9119901B2 (en) * 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US9549739B2 (en) 2005-05-20 2017-01-24 Neotract, Inc. Devices, systems and methods for treating benign prostatic hyperplasia and other conditions
US7758594B2 (en) 2005-05-20 2010-07-20 Neotract, Inc. Devices, systems and methods for treating benign prostatic hyperplasia and other conditions
US8157815B2 (en) 2005-05-20 2012-04-17 Neotract, Inc. Integrated handle assembly for anchor delivery system
EP2344048B1 (en) 2008-07-30 2016-09-07 Neotract, Inc. Slotted anchor device
US8529584B2 (en) 2005-05-20 2013-09-10 Neotract, Inc. Median lobe band implant apparatus and method
US8491606B2 (en) 2005-05-20 2013-07-23 Neotract, Inc. Median lobe retraction apparatus and method
US9364212B2 (en) 2005-05-20 2016-06-14 Neotract, Inc. Suture anchoring devices and methods for use
US9504461B2 (en) 2005-05-20 2016-11-29 Neotract, Inc. Anchor delivery system
US10195014B2 (en) 2005-05-20 2019-02-05 Neotract, Inc. Devices, systems and methods for treating benign prostatic hyperplasia and other conditions
US8425535B2 (en) 2005-05-20 2013-04-23 Neotract, Inc. Multi-actuating trigger anchor delivery system
US8628542B2 (en) 2005-05-20 2014-01-14 Neotract, Inc. Median lobe destruction apparatus and method
US8603106B2 (en) 2005-05-20 2013-12-10 Neotract, Inc. Integrated handle assembly for anchor delivery system
US7645286B2 (en) 2005-05-20 2010-01-12 Neotract, Inc. Devices, systems and methods for retracting, lifting, compressing, supporting or repositioning tissues or anatomical structures
US7909836B2 (en) 2005-05-20 2011-03-22 Neotract, Inc. Multi-actuating trigger anchor delivery system
US8668705B2 (en) 2005-05-20 2014-03-11 Neotract, Inc. Latching anchor device
US7896891B2 (en) 2005-05-20 2011-03-01 Neotract, Inc. Apparatus and method for manipulating or retracting tissue and anatomical structure
US8834492B2 (en) 2005-05-20 2014-09-16 Neotract, Inc. Continuous indentation lateral lobe apparatus and method
US8394113B2 (en) 2005-05-20 2013-03-12 Neotract, Inc. Coiled anchor device
US8333776B2 (en) 2005-05-20 2012-12-18 Neotract, Inc. Anchor delivery system
US9149266B2 (en) * 2005-05-20 2015-10-06 Neotract, Inc. Deforming anchor device
US8945152B2 (en) 2005-05-20 2015-02-03 Neotract, Inc. Multi-actuating trigger anchor delivery system
US8114113B2 (en) 2005-09-23 2012-02-14 Acclarent, Inc. Multi-conduit balloon catheter
US20070134287A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Biomet Manufacturing Corp Method for coating biocompatible substrates with antibiotics
US8700178B2 (en) 2005-12-27 2014-04-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Stimulator leads and methods for lead fabrication
US7672734B2 (en) * 2005-12-27 2010-03-02 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Non-linear electrode array
FR2896165B1 (en) * 2006-01-13 2012-08-03 Centre Nat Rech Scient Preparation of an inorganic substrate having antimicrobial properties
US8591531B2 (en) * 2006-02-08 2013-11-26 Tyrx, Inc. Mesh pouches for implantable medical devices
AU2007344645B2 (en) * 2006-02-08 2012-12-13 Tyrx, Inc. Temporarily stiffened mesh prostheses
EP1834636A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-19 Sahajanand Medical Technologies PVT. ltd Compositions comprising porous articles and uses in implantable medical devices
US8267905B2 (en) 2006-05-01 2012-09-18 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivery of therapeutic and other types of agents
US8190389B2 (en) 2006-05-17 2012-05-29 Acclarent, Inc. Adapter for attaching electromagnetic image guidance components to a medical device
US7803148B2 (en) 2006-06-09 2010-09-28 Neurosystec Corporation Flow-induced delivery from a drug mass
US20070292468A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-20 Joel Studin Coated jewelry articles to reduce skin irritation
NZ592795A (en) * 2006-07-03 2012-03-30 Hemoteq Ag Manufacture, method, and use of active substance-releasing medical products for permanently keeping blood vessels open
US8535707B2 (en) * 2006-07-10 2013-09-17 Intersect Ent, Inc. Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex
US20080152694A1 (en) * 2006-07-20 2008-06-26 Neurosystec Corporation Devices, Systems and Methods for Ophthalmic Drug Delivery
JP2010511595A (en) * 2006-07-31 2010-04-15 ニューロシステック コーポレイション Free base Gashikurijin'nano particles
US9820688B2 (en) 2006-09-15 2017-11-21 Acclarent, Inc. Sinus illumination lightwire device
US7559925B2 (en) 2006-09-15 2009-07-14 Acclarent Inc. Methods and devices for facilitating visualization in a surgical environment
US8298564B2 (en) * 2006-09-27 2012-10-30 Medtronic, Inc. Two part antimicrobial boot
US20080075628A1 (en) * 2006-09-27 2008-03-27 Medtronic, Inc. Sterilized minocycline and rifampin-containing medical device
US20080102122A1 (en) * 2006-10-31 2008-05-01 Shivkumar Mahadevan Antimicrobial polymeric articles, processes to prepare them and methods of their use
US9023114B2 (en) 2006-11-06 2015-05-05 Tyrx, Inc. Resorbable pouches for implantable medical devices
US8883190B2 (en) * 2006-12-01 2014-11-11 Wake Forest University Health Sciences Urologic devices incorporating collagen inhibitors
US8439687B1 (en) 2006-12-29 2013-05-14 Acclarent, Inc. Apparatus and method for simulated insertion and positioning of guidewares and other interventional devices
WO2008112596A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Anthem Orthopaedics Llc Implantable device with bioabsorbable layer, kit and method for use therewith, and apparatus for preparing same
MX2009010396A (en) * 2007-03-29 2009-12-02 Tyrx Pharma Inc Biodegradable, polymer coverings for breast implants.
CA2685331C (en) * 2007-04-27 2016-07-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
US8118757B2 (en) 2007-04-30 2012-02-21 Acclarent, Inc. Methods and devices for ostium measurement
US8485199B2 (en) 2007-05-08 2013-07-16 Acclarent, Inc. Methods and devices for protecting nasal turbinate during surgery
EP1994930A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-26 Novartis AG Triazol compounds for treating biofilm formation
US8758366B2 (en) 2007-07-09 2014-06-24 Neotract, Inc. Multi-actuating trigger anchor delivery system
DE102007036685A1 (en) 2007-08-03 2009-02-05 Innora Gmbh Improved drug coated medical their preparation and use
WO2009073781A2 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Zimmer Orthopaedic Surgical Products, Inc. Spacer molds and methods therfor
WO2009079418A2 (en) * 2007-12-18 2009-06-25 Sinexus, Inc. Self-expanding devices and methods therefor
US10206821B2 (en) 2007-12-20 2019-02-19 Acclarent, Inc. Eustachian tube dilation balloon with ventilation path
US8784356B2 (en) * 2007-12-21 2014-07-22 St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. Ultrasonic endovascular clearing device
US8444579B2 (en) * 2007-12-21 2013-05-21 St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. System for delivering acoustic energy in connection with therapeutic ultrasound systems and catheters
CA2715269C (en) * 2008-02-22 2016-09-13 Angiotech International Ag Anti-infective catheters
US8182432B2 (en) 2008-03-10 2012-05-22 Acclarent, Inc. Corewire design and construction for medical devices
EP2339970B1 (en) 2008-07-30 2018-11-14 Neotract, Inc. Anchor delivery system with replaceable cartridge
MX2011001099A (en) 2008-07-30 2011-03-15 Acclarent Inc Paranasal ostium finder devices and methods.
US20100030052A1 (en) * 2008-07-31 2010-02-04 Bommakanti Balasubrahmanya S Analyte sensors comprising plasticizers
US8763222B2 (en) 2008-08-01 2014-07-01 Intersect Ent, Inc. Methods and devices for crimping self-expanding devices
JP5400891B2 (en) * 2008-10-29 2014-01-29 ジンマー オーソピーディック サージカル プロダクツ,インコーポレーテッドZimmer Orthopaedic Surgical Products, Inc. Scan Bae Samorudo with a releasable securing structure
BRPI0805495A2 (en) * 2008-12-19 2010-09-08 Miranda Jose Maria De silicone implant with expandable compartments and / or interactive, or otherwise coated polyurethane foam Ricinus communis and / or hydroxyapatite with attachment flaps or seams
JP2010187910A (en) * 2009-02-18 2010-09-02 Nippon Sherwood Medical Industries Ltd Antibacterial medical device and manufacturing method thereof
US20100249783A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Drug-eluting implant cover
CN102487604A (en) * 2009-03-30 2012-06-06 卓银泰克医疗有限公司 Synovial shunts
US8435290B2 (en) 2009-03-31 2013-05-07 Acclarent, Inc. System and method for treatment of non-ventilating middle ear by providing a gas pathway through the nasopharynx
US9078712B2 (en) * 2009-04-15 2015-07-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Preformed drug-eluting device to be affixed to an anterior spinal plate
US9414864B2 (en) 2009-04-15 2016-08-16 Warsaw Orthopedic, Inc. Anterior spinal plate with preformed drug-eluting device affixed thereto
CA2761455C (en) 2009-05-13 2018-06-12 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same
EP3103502A1 (en) * 2009-05-15 2016-12-14 Intersect ENT, Inc. Expandable devices and methods therefor
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2010141667A1 (en) * 2009-06-03 2010-12-09 Case Western Reserve University Therapeutic agent delivery system and method
AU2010256450B2 (en) * 2009-06-05 2014-09-18 Arthrocare Corporation Systems and devices for providing therapy of an anatomical structure
EP2470257B1 (en) 2009-08-27 2015-03-04 Silver Bullet Therapeutics Inc. Bone implants for the treatment of infection
US7978742B1 (en) 2010-03-24 2011-07-12 Corning Incorporated Methods for operating diode lasers
US8951577B2 (en) * 2010-08-03 2015-02-10 Teleflex Medical Incorporated Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use
US9155492B2 (en) 2010-09-24 2015-10-13 Acclarent, Inc. Sinus illumination lightwire device
WO2012064402A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bone implant and systems that controllably releases silver
US8894613B2 (en) 2011-01-22 2014-11-25 Hideo Koike Catheter attachment and method
US9161749B2 (en) 2011-04-14 2015-10-20 Neotract, Inc. Method and apparatus for treating sexual dysfunction
US9120040B2 (en) * 2011-05-26 2015-09-01 The University Of Akron Anti-fouling materials based on poly(β-peptoid)s
GB2494905B (en) * 2011-09-23 2013-08-14 Cook Medical Technologies Llc Introducer placement system
US20130085451A1 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Tyco Healthcare Group Lp Plasma-treated dialysis catheter cuff
US20130183435A1 (en) * 2012-01-13 2013-07-18 Hongmin Sun Low temperature plasma coating for anti-biofilm formation
WO2013158773A2 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 The Research Institute At Nationwide Children's Hospital Rnase 7 antimicrobial peptides
US10130353B2 (en) 2012-06-29 2018-11-20 Neotract, Inc. Flexible system for delivering an anchor
TWI513485B (en) * 2012-08-15 2015-12-21 Nat Univ Tsing Hua Implantable device
NL2010040C2 (en) * 2012-12-21 2014-06-24 Internat Inst For Diagnostic And Analitical Affairs B V Cleavable coating material having microbial functionality.
WO2014120587A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Ureteral stent with drug-releasing structure
CN105188831A (en) 2013-03-14 2015-12-23 因特尔赛克特耳鼻喉公司 Systems, devices, and methods for treating a sinus condition
US9629684B2 (en) 2013-03-15 2017-04-25 Acclarent, Inc. Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis
US9433437B2 (en) 2013-03-15 2016-09-06 Acclarent, Inc. Apparatus and method for treatment of ethmoid sinusitis
US9308137B2 (en) 2013-03-28 2016-04-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Transitional absorbent pad and pantiliner
RU2530568C1 (en) * 2013-04-24 2014-10-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А." (СГТУ имени Гагарина Ю.А.) Method for making endosseous implant with ion beam modification
CN103301513B (en) * 2013-06-09 2015-02-04 诸辉 Preparation method of intravascular stent with pharmaceutical enzyme coating
US9579205B2 (en) 2013-09-12 2017-02-28 Ronen Shavit Liners for medical joint implants with improved wear-resistance
US20170176475A1 (en) * 2014-04-11 2017-06-22 Drexel University Novel methods and kits for detecting a rifamycin, or derivative or analogue thereof
RU2568917C1 (en) * 2014-04-17 2015-11-20 Государственное автономное учреждение здравоохранения "Республиканская клиническая больница Министерства здравоохранения Республики Татарстан" Method for producing bone-cement spacer
US8927004B1 (en) 2014-06-11 2015-01-06 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Bioabsorbable substrates and systems that controllably release antimicrobial metal ions
US9114197B1 (en) 2014-06-11 2015-08-25 Silver Bullett Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
US9452242B2 (en) 2014-06-11 2016-09-27 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Enhancement of antimicrobial silver, silver coatings, or silver platings
US9821094B2 (en) 2014-06-11 2017-11-21 Silver Bullet Therapeutics, Inc. Coatings for the controllable release of antimicrobial metal ions
RU2558089C1 (en) * 2014-06-27 2015-07-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИ КПССЗ" СО РАМН) Method for pre-implantation preparation of biological prostheses for cardiovascular surgery
RU2551938C1 (en) * 2014-07-14 2015-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Инновационная компания "Современные технологии" Multipurpose vascular implant
AU2015316252A1 (en) * 2014-09-10 2017-03-09 Double Bond Pharmaceuticals Ab Targeted delivery of hydrophilic drugs
RU2581824C1 (en) * 2014-11-12 2016-04-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Саратовский государственный технический университет имени Гагарина Ю.А." (СГТУ имени Гагарина Ю.А.) Method for bioceramic coating deposition on implants
WO2017147521A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Innovative Surface Technologies, Inc. Crystallization inhibitor compositions for implantable urological devices
WO2017153052A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Double Bond Pharmaceuticals Ab Targeted delivery of hydrophilic drugs to lung
RU2630464C1 (en) * 2016-07-29 2017-09-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР) Combined method for bone implants sterilisation
RU2626896C1 (en) * 2016-11-11 2017-08-02 Общество с ограниченной ответственностью "ЭЛЕСТИМ-КАРДИО" Endocardial electrode system for left heart departments stimulation

Family Cites Families (396)

<
* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US65481A (en) * 1867-06-04 Hen by c
US165342A (en) * 1875-07-06 Improvement in potato-diggers
US216324A (en) * 1879-06-10 Improvement in steam-radiators
US147491A (en) * 1874-02-17 Improvement in crutches
US65546A (en) * 1867-06-11 Improved machine foe draining sugar
US255142A (en) * 1882-03-21 Jambs oastell
US198868A (en) * 1878-01-01 Improvement in methods of attaching sweat-leathers to hat-bodies
US24372A (en) * 1859-06-14 Improvement in self-priming gun-locks
US271000A (en) * 1883-01-23 Combination-tool for housekeepers
US45894A (en) * 1865-01-10 Improvement in calipers
US175323A (en) * 1876-03-28 Improvement in circular sawing machines
US216758A (en) * 1879-06-24 Improvement in friction-clutches
US89539A (en) * 1869-04-27 Improvement in lighting railway-cars
US65482A (en) * 1867-06-04 Hugh m
US147690A (en) * 1874-02-17 Improvement in belt-fastenings
US276894A (en) * 1883-05-01 Berge
US167531A (en) * 1875-09-07 Improvement in dumping-wagons
US271024A (en) * 1883-01-23 Poison for squirrels
US256502A (en) * 1882-04-18 William w
US281857A (en) * 1883-07-24 Snap for harness
US244459A (en) * 1881-07-19 Permutation-lock
US52452A (en) * 1866-02-06 Improvement in steam gage-cocks
US65483A (en) * 1867-06-04 Improvement in rotary steam engines
US80008A (en) * 1868-07-14 Isbandf
US106261A (en) * 1870-08-09 Improvement in lubricators
US73207A (en) * 1868-01-07 stbele
US259913A (en) * 1882-06-20 Fourth to henry reinheimer
US43052A (en) * 1864-06-07 photo-lithographer
US195156A (en) * 1877-09-11 Improvement in harvester-elevators
US55666A (en) * 1866-06-19 Edwaed b
US55053A (en) * 1866-05-29 Improved apparatus for lowering shipsj boats
US244453A (en) * 1881-07-19 hammeestein
US259013A (en) * 1882-06-06 Vania
US42240A (en) * 1864-04-05 Improvement in heat-governors for stoves
US63627A (en) * 1867-04-09 Obadiah v
DE267495C (en) 1913-09-07 1913-11-20 Max Schreiber Security lock for jewelry
US2819718A (en) 1953-07-16 1958-01-14 Isidore H Goldman Drainage tube
US3096560A (en) 1958-11-21 1963-07-09 William J Liebig Process for synthetic vascular implants
NL143127B (en) 1969-02-04 1974-09-16 Rhone Poulenc Sa Reinforcing member for a defective heart valve.
US3614955A (en) 1970-02-09 1971-10-26 Medtronic Inc Standby defibrillator and method of operation
US3614954A (en) 1970-02-09 1971-10-26 Medtronic Inc Electronic standby defibrillator
BE793253A (en) 1971-12-23 1973-04-16 Lepetit Spa News bactericidal compositions and their use
US3945052A (en) 1972-05-01 1976-03-23 Meadox Medicals, Inc. Synthetic vascular graft and method for manufacturing the same
US3980650A (en) * 1972-05-05 1976-09-14 N.V. Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken V/H Brocades-Stheeman En Pharmacia 4-Amino-pyrimidine derivatives
US3805301A (en) 1972-07-28 1974-04-23 Meadox Medicals Inc Tubular grafts having indicia thereon
DE2401619C2 (en) * 1974-01-14 1986-04-03 Kailash Kumar Prof. Dr. 2359 Lentfoehrden De Gauri
GB1527592A (en) 1974-08-05 1978-10-04 Ici Ltd Wound dressing
US3995623A (en) 1974-12-23 1976-12-07 American Hospital Supply Corporation Multipurpose flow-directed catheter
US4281669A (en) 1975-05-09 1981-08-04 Macgregor David C Pacemaker electrode with porous system
US4033962A (en) * 1975-06-26 1977-07-05 Hoffman-La Roche Inc. 2,4-Diamino-pyrimidine derivatives and processes
US4096860A (en) 1975-10-08 1978-06-27 Mclaughlin William F Dual flow encatheter
CA1069652A (en) 1976-01-09 1980-01-15 Alain F. Carpentier Supported bioprosthetic heart valve with compliant orifice ring
JPS549179B2 (en) 1976-01-22 1979-04-21
US4134402B1 (en) 1976-02-11 1989-07-25
GB1546937A (en) 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives
US4072146A (en) 1976-09-08 1978-02-07 Howes Randolph M Venous catheter device
US4335723A (en) 1976-11-26 1982-06-22 The Kendall Company Catheter having inflatable retention means
US4099528A (en) 1977-02-17 1978-07-11 Sorenson Research Co., Inc. Double lumen cannula
US4140126A (en) 1977-02-18 1979-02-20 Choudhury M Hasan Method for performing aneurysm repair
JPS53149985A (en) 1977-05-31 1978-12-27 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of 5-fluorouracil derivatives
US4180068A (en) 1978-04-13 1979-12-25 Motion Control, Incorporated Bi-directional flow catheter with retractable trocar/valve structure
DE2960875D1 (en) 1978-04-19 1981-12-10 Ici Plc A method of preparing a tubular product by electrostatic spinning
SE7903361L (en) 1978-04-20 1979-10-21 Johnson Matthey Co Ltd Compositions entertaining platinum
US4215062A (en) 1978-05-22 1980-07-29 University Of Kansas Endowment Association Anthracycline synthesis
US4284459A (en) 1978-07-03 1981-08-18 The Kendall Company Method for making a molded catheter
US4296105A (en) 1978-08-03 1981-10-20 Institut International De Pathologie Cellulaire Et Moleculaire Derivatives of doxorubicine, their preparation and use
JPS5559173A (en) 1978-10-27 1980-05-02 Kaken Pharmaceut Co Ltd Novel fluorouracil derivative
US4227533A (en) 1978-11-03 1980-10-14 Bristol-Myers Company Flushable urinary catheter
US4375817A (en) 1979-07-19 1983-03-08 Medtronic, Inc. Implantable cardioverter
DE3010841A1 (en) 1980-03-21 1981-10-08 Ulrich Dr Med Uthmann lectern
US4299778A (en) 1980-07-21 1981-11-10 Shell Oil Company N'Cyclopropyl-N-(fluorophenyl)-N-hydroxyureas
US4475972A (en) 1981-10-01 1984-10-09 Ontario Research Foundation Implantable material
US4301277A (en) 1980-10-20 1981-11-17 Sri International 3-Deamino-3-(4-morpholinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US4314054A (en) 1981-03-23 1982-02-02 Sri International 3'-Deamino-3'-(4-methoxy-1-piperidinyl) derivatives of daunorubicin and doxorubicin
US4406656A (en) 1981-06-01 1983-09-27 Brack Gillium Hattler Venous catheter having collapsible multi-lumens
US4534899A (en) 1981-07-20 1985-08-13 Lipid Specialties, Inc. Synthetic phospholipid compounds
US4568329A (en) 1982-03-08 1986-02-04 Mahurkar Sakharam D Double lumen catheter
US4585859A (en) 1983-05-24 1986-04-29 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
US4546499A (en) 1982-12-13 1985-10-15 Possis Medical, Inc. Method of supplying blood to blood receiving vessels
EP0117485A3 (en) 1983-02-28 1985-01-23 F. HOFFMANN-LA ROCHE &amp; CO. Aktiengesellschaft Pyridine, pyrazine and pyrimidine derivatives and their use as fungicides
US4891225A (en) * 1984-05-21 1990-01-02 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery
US4888176A (en) 1984-05-21 1989-12-19 Massachusetts Institute Of Technology Controlled drug delivery high molecular weight polyanhydrides
CA1244028A (en) * 1983-04-14 1988-11-01 Hans Maag Pyrimidine derivatives
US4530113A (en) 1983-05-20 1985-07-23 Intervascular, Inc. Vascular grafts with cross-weave patterns
DE3323025A1 (en) * 1983-06-25 1985-01-10 Hoechst Ag Anthracycline derivatives, a microbiological process for their production and their use as cytostatics
JPH0450315B2 (en) * 1983-07-12 1992-08-13 Kyorin Seiyaku Kk
GB8319766D0 (en) * 1983-07-22 1983-08-24 Graham N B Controlled release device
US4550447A (en) 1983-08-03 1985-11-05 Shiley Incorporated Vascular graft prosthesis
US4647416A (en) 1983-08-03 1987-03-03 Shiley Incorporated Method of preparing a vascular graft prosthesis
US4490529A (en) 1983-09-06 1984-12-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cysteic acid and homocysteic acid analogues of methotrexate and aminopterin
US5104399A (en) 1986-12-10 1992-04-14 Endovascular Technologies, Inc. Artificial graft and implantation method
US4500676A (en) * 1983-12-15 1985-02-19 Biomatrix, Inc. Hyaluronate modified polymeric articles
US4571241A (en) 1983-12-16 1986-02-18 Christopher T Graham Urinary catheter with collapsible urethral tube
US4710169A (en) 1983-12-16 1987-12-01 Christopher T Graham Urinary catheter with collapsible urethral tube
US5197977A (en) 1984-01-30 1993-03-30 Meadox Medicals, Inc. Drug delivery collagen-impregnated synthetic vascular graft
US4562596A (en) 1984-04-25 1986-01-07 Elliot Kornberg Aortic graft, device and method for performing an intraluminal abdominal aortic aneurysm repair
US4782836A (en) 1984-05-24 1988-11-08 Intermedics, Inc. Rate adaptive cardiac pacemaker responsive to patient activity and temperature
US5266563A (en) 1984-06-11 1993-11-30 Biomatrix, Inc. Hyakyribate-poly (ethylene oxide) mixtures
US4629623A (en) 1984-06-11 1986-12-16 Biomatrix, Inc. Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof
JPH0556352B2 (en) 1984-08-07 1993-08-19 Kyorin Seiyaku Kk
US4588831A (en) 1984-11-09 1986-05-13 Natec Platinum complex compounds of substituted 5,8-dihydroxyl-1,4-naphthoquinone, and process for their production and use
US5128326A (en) 1984-12-06 1992-07-07 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronans derivatives thereof and their salts and methods of producing same
US4582865A (en) * 1984-12-06 1986-04-15 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4636524A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Biomatrix, Inc. Cross-linked gels of hyaluronic acid and products containing such gels
US4662382A (en) 1985-01-16 1987-05-05 Intermedics, Inc. Pacemaker lead with enhanced sensitivity
US4860751A (en) 1985-02-04 1989-08-29 Cordis Corporation Activity sensor for pacemaker control
US4713448A (en) 1985-03-12 1987-12-15 Biomatrix, Inc. Chemically modified hyaluronic acid preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US5099013A (en) 1985-03-12 1992-03-24 Biomatrix, Inc, Hylan preparation and method of recovery thereof from animal tissues
US4714703A (en) * 1985-09-11 1987-12-22 Burckhalter Joseph H Method of inhibiting herpetic lesions
US4701162A (en) 1985-09-24 1987-10-20 The Kendall Company Foley catheter assembly
EP0255899B1 (en) 1986-07-31 1992-07-15 Werner Prof. Dr.-Ing. Irnich Rate adaptive pacemaker
US4882168A (en) 1986-09-05 1989-11-21 American Cyanamid Company Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems
US4960409A (en) 1986-09-11 1990-10-02 Catalano Marc L Method of using bilumen peripheral venous catheter with adapter
US5004606A (en) 1986-09-24 1991-04-02 Hybritech Incorporated Non-covalent antibody-anthracycline immunocomplexes
JPH0470292B2 (en) * 1986-10-29 1992-11-10 Kyushu Kogyo Daigakucho
GB8701381D0 (en) 1987-01-22 1987-02-25 Erba Farmitalia Antitumor agent
FR2611203B1 (en) 1987-02-20 1989-06-09 Sturtz Georges Similar gem-diphosphonic amethopterin (methotrexate) and derivatives deaza-n-10 amethopterin. their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4913743A (en) 1987-04-15 1990-04-03 Biomatrix, Inc. Processes for managing keratinous material using glycosaminoglycan and cationic polymer combinations
US4795741A (en) 1987-05-06 1989-01-03 Biomatrix, Inc. Compositions for therapeutic percutaneous embolization and the use thereof
CA1330285C (en) * 1987-12-22 1994-06-21 Geoffrey S. Martin Triple lumen catheter
US5019096A (en) * 1988-02-11 1991-05-28 Trustees Of Columbia University In The City Of New York Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same
US5059186A (en) 1988-03-07 1991-10-22 Vitaphore Corporation Percutaneous access device
US4892540A (en) 1988-04-21 1990-01-09 Sorin Biomedica S.P.A. Two-leaflet prosthetic heart valve
US5176661A (en) 1988-09-06 1993-01-05 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Composite vascular catheter
GB8820945D0 (en) * 1988-09-07 1988-10-05 Smith & Nephew Medical articles
US5024671A (en) 1988-09-19 1991-06-18 Baxter International Inc. Microporous vascular graft
US5066658A (en) 1988-11-10 1991-11-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted hydroxyureas
US6261271B1 (en) 1989-01-18 2001-07-17 Becton Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US4925668A (en) * 1989-01-18 1990-05-15 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and lubricious medical articles and method for their preparation
US4999210A (en) * 1989-01-18 1991-03-12 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US5165952A (en) 1989-01-18 1992-11-24 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
IE64997B1 (en) * 1989-01-18 1995-10-04 Becton Dickinson Co Anti-infection and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US5013306A (en) * 1989-01-18 1991-05-07 Becton, Dickinson And Company Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation
US5041100A (en) * 1989-04-28 1991-08-20 Cordis Corporation Catheter and hydrophilic, friction-reducing coating thereon
US5015238A (en) * 1989-06-21 1991-05-14 Becton, Dickinson And Company Expandable obturator and catheter assembly including same
US5242073A (en) 1989-08-23 1993-09-07 Aluminum Company Of America Resealable container closure
US5166149A (en) 1989-09-08 1992-11-24 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Methotrexate compositions and methods of treatment using same
WO1991003990A1 (en) 1989-09-15 1991-04-04 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for achieving epithelialization of synthetic lenses
US4976697A (en) 1989-10-26 1990-12-11 Becton, Dickinson And Company Catheter obturator with automatic feed and control
US5064415A (en) 1989-10-26 1991-11-12 Becton, Dickinson And Company Catheter obturator with automatic feed and control
US5153174A (en) 1989-10-30 1992-10-06 Union Carbide Chemicals & Plastics Inc. Polymer mixtures useful in skin care
US5525348A (en) 1989-11-02 1996-06-11 Sts Biopolymers, Inc. Coating compositions comprising pharmaceutical agents
US5069899A (en) 1989-11-02 1991-12-03 Sterilization Technical Services, Inc. Anti-thrombogenic, anti-microbial compositions containing heparin
DK0434960T3 (en) 1989-12-19 1996-10-14 Pharmacia Spa Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxymellemprodukter
US5101824A (en) 1990-04-16 1992-04-07 Siemens-Pacesetter, Inc. Rate-responsive pacemaker with circuitry for processing multiple sensor inputs
GB2243838A (en) * 1990-05-09 1991-11-13 Learonal Process for metallising a through-hole printed circuit board by electroplating
US5407683A (en) * 1990-06-01 1995-04-18 Research Corporation Technologies, Inc. Pharmaceutical solutions and emulsions containing taxol
US5833665A (en) * 1990-06-14 1998-11-10 Integra Lifesciences I, Ltd. Polyurethane-biopolymer composite
US5594158A (en) * 1990-06-22 1997-01-14 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Processes for producing doxorubicin, daunomycinone, and derivatives of doxorubicin
US5143724A (en) 1990-07-09 1992-09-01 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
US5130126A (en) * 1990-07-09 1992-07-14 Nippon Oil & Fats Co., Ltd. Polymer-drug conjugate and a method of producing it
US5246698A (en) 1990-07-09 1993-09-21 Biomatrix, Inc. Biocompatible viscoelastic gel slurries, their preparation and use
WO1992001425A1 (en) 1990-07-26 1992-02-06 Rodney James Lane Self expanding vascular endoprosthesis for aneurysms
AT190497T (en) 1990-08-23 2000-04-15 Chiron Corp Use of recombinant colony stimulating factor-1
PH31064A (en) * 1990-09-07 1998-02-05 Nycomed As Of Nycoveten Polymers containing diester units.
DE69118083T2 (en) 1990-10-09 1996-08-22 Cook Inc Percutaneous stent assembly
WO1992006701A1 (en) 1990-10-18 1992-04-30 Huffstutler, M., Conrad, Jr. Preparation of concentrated fluid symphytum extracts, therapeutic forms and methods of use
US5207648A (en) * 1990-12-14 1993-05-04 The Kendall Company Multilumen catheter
EP0491082B1 (en) 1990-12-19 1995-04-12 Peter Dr. Ing. Osypka Pacemaker lead with an inner duct and with an electrode head
US5116360A (en) 1990-12-27 1992-05-26 Corvita Corporation Mesh composite graft
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US6387052B1 (en) * 1991-01-29 2002-05-14 Edwards Lifesciences Corporation Thermodilution catheter having a safe, flexible heating element
US7254946B1 (en) 1991-01-29 2007-08-14 Edwards Lifesciences Corporation Thermodilution catheter having a safe, flexible heating element
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
AU1579092A (en) * 1991-02-27 1992-10-06 Nova Pharmaceutical Corporation Anti-infective and anti-inflammatory releasing systems for medical devices
US5520664A (en) * 1991-03-01 1996-05-28 Spire Corporation Catheter having a long-lasting antimicrobial surface treatment
US5697953A (en) 1993-03-13 1997-12-16 Angeion Corporation Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume
US5405363A (en) 1991-03-15 1995-04-11 Angelon Corporation Implantable cardioverter defibrillator having a smaller displacement volume
US5939420A (en) * 1991-04-08 1999-08-17 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo 2,3d!derivatives
FR2678833B1 (en) * 1991-07-08 1995-04-07 Rhone Poulenc Rorer Sa New pharmaceutical compositions based on derivatives of taxane.
US5238926A (en) * 1991-08-20 1993-08-24 Schering Corporation Anti-fungal agents
US5151105A (en) 1991-10-07 1992-09-29 Kwan Gett Clifford Collapsible vessel sleeve implant
WO1993007902A1 (en) 1991-10-16 1993-04-29 Richardson-Vicks, Inc. Enhanced skin penetration system for improved topical delivery of drugs
FR2683529B1 (en) 1991-11-12 1994-02-04 Bretagne Occidentale Universite Compounds like gem-diphosphonates of pharmaceutical cisplatin.
AT156368T (en) 1991-12-06 1997-08-15 North Shore Univ Hospital Method of reducing infection caused by medical devices
US5221256A (en) * 1992-02-10 1993-06-22 Mahurkar Sakharam D Multiple-lumen catheter
US5284491A (en) 1992-02-27 1994-02-08 Medtronic, Inc. Cardiac pacemaker with hysteresis behavior
GB9204918D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Nycomed As Chemical compounds
US5301664A (en) 1992-03-06 1994-04-12 Sievers Robert E Methods and apparatus for drug delivery using supercritical solutions
DE69329073T2 (en) 1992-03-23 2001-01-18 Georgetown University Washingt In liposome-encapsulated taxol and use methods
US5346898A (en) * 1992-06-18 1994-09-13 Schering Corporation Anti-fungal uracil compounds
US6419673B1 (en) 1996-05-06 2002-07-16 Stuart Edwards Ablation of rectal and other internal body structures
US5461223A (en) 1992-10-09 1995-10-24 Eastman Kodak Company Bar code detecting circuitry
US5552156A (en) 1992-10-23 1996-09-03 Ohio State University Liposomal and micellular stabilization of camptothecin drugs
US6060000A (en) * 1992-11-12 2000-05-09 Implemed, Inc. Iontophoretic material containing carbon and metal granules
US5322520A (en) * 1992-11-12 1994-06-21 Implemed, Inc. Iontophoretic structure for medical devices
US6287484B1 (en) 1992-11-12 2001-09-11 Robert Hausslein Iontophoretic material
US5300022A (en) 1992-11-12 1994-04-05 Martin Klapper Urinary catheter and bladder irrigation system
US5496362A (en) 1992-11-24 1996-03-05 Cardiac Pacemakers, Inc. Implantable conformal coil patch electrode with multiple conductive elements for cardioversion and defibrillation
FR2698543B1 (en) 1992-12-02 1994-12-30 Rhone Poulenc Rorer Sa New compositions based on taxoids.
US5716395A (en) 1992-12-11 1998-02-10 W.L. Gore & Associates, Inc. Prosthetic vascular graft