ES2344697T3 - Formulacion liquida inyectable de paracetamol. - Google Patents

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Abstract

Formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que contiene paracetamol, un disolvente acuoso, un agente taponante de pKa comprendido entre 4,5 y 6,5, un agente isotonisante y el dímero de paracetamol de fórmula (I) siguiente: **(Ver fórmula)** a excepción de una solución obtenida mezclando paracetamol con agua, con propilenglicol y un tampón citrato (pH de 4,5 a 6,5), calentando dicha solución de 70ºC a 130ºC y manteniéndola a dicha temperatura durante al menos 10 minutos.

Description

Formulación líquida inyectable de paracetamol.
La presente invención se refiere a una nueva formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que contiene un dímero de este principio activo, un procedimiento para preparar esta formulación, y la utilización de este dímero para estabilizar una formulación farmacéutica líquida de paracetamol.
El paracetamol (DCI del acetaminofeno o N-(4-hidroxifenil)-acetamida) es un analgésico y un antipirético ampliamente empleado en medio hospitalario. Es deseable disponer de formulaciones líquidas farmacéuticas estables de este principio activo para una administración por inyección, en particular para perfusión por vía intravenosa.
Se conoce que el paracetamol en solución acuosa es susceptible de sufrir una hidrólisis para formar el p-aminofenol, él mismo susceptible de degradarse en quinoneimina (véase por ejemplo J. E. Fairbrother, "Acetaminophen", en Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pág. 1-109). La velocidad de degradación del paracetamol crece con el aumento de la temperatura y de la luz. Esta velocidad es mínima a un pH cercano a 6 (K. T. Koshy et al, 1961, J. Pharm. Sci. 50, pág. 116-118).
Para estabilizar el paracetamol en solución, se conoce añadir un tampón y un agente antioxidante o captador de radicales.
La solicitud de patente internacional nº 02072080, por ejemplo, describe soluciones acuosas para perfusión estables de paracetamol que incluye un tampón de pH 5,5 a 6,5 y un agente antioxidante elegido entre el ácido ascórbico y un derivado portador de una función tiol tal como la cisteína o la acetil-cisteína.
La solicitud de patente europea nº 0916347 revela soluciones de paracetamol a base de una mezcla de agua y de disolventes alcohólicos que incluyen un tampón de pH 5,5 a 5,6 y metabisulfito como agente antioxidante.
Las soluciones inyectables estabilizadas de paracetamol del estado de la técnica presentan el inconveniente de provocar un efecto potencial irritante, alergénico y/o cancerígeno en algunos pacientes, debido a la toxicidad del agente antioxidante que contienen. Además, su estabilidad necesita la eliminación del oxígeno y otros oxidantes del medio acuoso. Por lo tanto, estas soluciones no pueden conservarse en toxicidad del agente antioxidante que contienen. Además, su estabilidad necesita la eliminación del oxígeno y otros oxidantes del medio acuoso. Estas soluciones no pueden, por lo tanto, conservarse en recipientes de material plástico parcialmente permeable al oxígeno o que incluye trazas de residuos de oxidantes.
La solicitud de patente MI2001A002135 (documento de prioridad de la solicitud de patente internacional nº 03/033026) aún no publicada revela soluciones acuosas inyectables estables de paracetamol obtenidas por mezcla de paracetamol con agua, propilenglicol y un tampón citrato (pH de 4,5 a 6,5), calentamiento de la solución obtenida a una temperatura comprendida entre 70 y 130ºC y mantenimiento de esta solución a esta temperatura durante al menos 10 minutos. Estas soluciones no contienen agente antioxidante tóxico, siendo el ácido cítrico un antioxidante débil ampliamente utilizado en la industria alimentaria.
D.W. Potter et al, 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pág.12174-80, divulgan la oxidación y la polimerización de paracetamol en solución acuosa por el peróxido de hidrógeno en presencia de peroxidasa de rábano blanco, el aislamiento por HPLC semipreparativa y la identificación por espectrometría de masa y espectroscopia RMN, de dos dímeros, dos trímeros y dos tetrámeros de paracetamol. Para una concentración de paracetamol superior a 0,2 mM, el dímero de fórmula (I) ("compuesto B") es muy mayoritario.
1
El problema o objetivo de la invención consiste en encontrar una nueva formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que sea estable durante una duración prolongada sin presentar los inconvenientes mencionados más arriba.
\newpage
Este mismo dímero de paracetamol en muy baja cantidad parece actuar como antioxidante y permite pasar de los antioxidantes fuertes o tóxicos descritos para las soluciones estabilizadas de paracetamol del estado de la técnica.
La formulación de la invención presenta una excelente estabilidad a temperatura ambiente, e incluso a una temperatura aproximadamente de 40ºC, y se puede conservar en un recipiente de material plástico, en particular una bolsita de infusión, por ejemplo de polipropileno, polietileno, cloruro de polivinilo o de combinaciones de polímeros extrudados.
Este dímero de paracetamol puede ser sustituido por otro producto de polimerización del paracetamol, por ejemplo una mezcla de al menos dos oligómeros de paracetamol elegidos entre los dos dímeros, los dos trímeros y los dos tetrámeros del paracetamol descritos por D. W. Potter et al, 1985, referencia citada más arriba.
En general, esta formulación contiene al menos 0,005%, preferentemente al menos 0,05%, en relación de superficie de los picos HPLC con una detección a 245 nm, de dímero de paracetamol de fórmula (I).
La formulación de la invención puede contener de 0,1 a 5,0 g/100 ml, preferentemente de 0,4 a 1,5 g/100 ml de paracetamol.
El disolvente acuoso es agua, de calidad para inyectable, o una mezcla de agua y de uno o vario(s) disolvente(s)
miscible(s) al agua, por ejemplo, el propilenglicol, el polietilenglicol, el etanol, y/o surfactantes tales como los polisorbatos, los poloxámeros. Si la tasa de paracetamol deseada en la solución sobrepasa 1,0 g/100 ml, el disolvente acuoso será preferentemente una mezcla de agua y disolvente(s) miscible(s) en agua.
La formulación de la invención contiene un agente taponante de pKa comprendido entre 4,5 a 6,5, preferentemente entre 5,0 a 6,2. Este agente taponante se elegirá, ventajosamente, entre el tampón citrato, el tampón fosfato, el tampón fosfato-citrato, el tampón bicarbonato, el tampón tartrato o el tampón acetato, preferentemente entre el tampón citrato, el tampón fosfato y el tampón fosfato-citrato, o una mezcla de estos tampones.
Esta formulación para inyección contiene un agente isotonisante, destinado a crear una presión osmótica cercana a la del suero fisiológico. Este agente isotonisanse te elije en general entre el cloruro de sodio o la glucosa.
La formulación de la invención en general se prepara en primer lugar por mezcla de paracetamol, de agua de calidad para inyectable, eventualmente de uno o varios otro(s) disolvente(s) miscible(s) al agua, y/o de surfactantes, de agente taponantes y de agente isotonisante, luego por calentamiento de la solución obtenida, a granel o ya rellenada en recipientes, a una temperatura de al menos 70ºC durante al menos 15 minutos. Este calentamiento tiene por objeto eliminar cualquier traza de nucleación que podría durante el almacenamiento de la solución desencadenar una recristalización del paracetamol.
La invención se refiere también a un procedimiento de preparación de la formulación definida más arriba, que comprende la mezcla de paracetamol, de agua, eventualmente de disolvente miscible al agua, y/o de surfactantes de agente taponante y de agente isotonisante, luego el calentamiento de la solución obtenida, a granel o ya rellenada en recipientes, a una temperatura de al menos 70ºC durante al menos 15 minutos.
El dímero de fórmula (I) parece formarse espontáneamente pero lentamente durante la conservación de la solución obtenida más arriba a una temperatura suficiente, por ejemplo de 60ºC.
Para formar in situ el dímero de fórmula (I), es práctico calentar la solución a una temperatura comprendida entre 100 y 130ºC, preferentemente entre 110 y 125ºC, durante un tiempo de al menos 5 minutos.
La invención se refiere también a un procedimiento para preparar la formulación definida más arriba que comprende el calentamiento de la solución a una temperatura comprendida entre 100 y 130ºC, preferentemente entre 110 y 125ºC, durante un tiempo de al menos 5 minutos.
La invención también se refiere a una formulación tal como se define más arriba susceptible de ser obtenida por este procedimiento.
La invención se refiere también a la utilización del dímero de fórmula (I) para estabilizar una formulación líquida de paracetamol. Este dímero se fabrica en general in situ en el seno de la formulación líquida de paracetamol.
La invención se expone con más detalle en los siguientes ejemplos, dados con carácter ilustrativo y no limitativo.
En estos ejemplos, la temperatura es la temperatura ambiente o se expresa en grado Celsius, y la presión es la presión atmosférica. El agua, el propilenglicol y todos los reactivos utilizados son de calidad para inyectable.
Por otra parte, todos los ejemplos forman parte integrante de la invención, así como toda característica de la descripción que incluye los ejemplos, que parece ser nueva frente a un estado de la técnica cualquiera, y esto en forma de característica general y no de característica particular del ejemplo.
Ejemplo 1 Preparación de formulaciones farmacéuticas líquidas según la invención y análisis de estas formulaciones por HPLC
Las formulaciones 001, 002, 003, 004, 005 y 006 fueron preparadas, por mezcla de paracetamol, de agua ultrapurificada de calidad para inyectable, eventualmente (formulación 004) de propilenglicol, de agente taponante (tampón fosfato, tampón citrato-fosfato o tampón citrato) y de agente isotonisante (cloruro de sodio), calentamiento a 70-90ºC durante aproximadamente 15 minutos para evitar la posibilidad de nucleación y a continuación de recristalización del paracetamol, y relleno de frascos de vidrio. Estos frascos se esterilizaron a continuación durante 15 minutos a 121ºC.
Las soluciones fueron analizadas, antes y después de la esterilización, por HPLC sobre columna de gel de sílice octilsilil y una fase móvil obtenida por mezcla de una solución de sal disódica de hidrógeno-fosfato, de una solución de sal sódica de dihidrógeno-fosfato, y de metanol R que contiene una solución de tetrabutilamonio R, y detección por espectrofotometría a 245 nm, según el método preconizado en la Farmacopea Europea (European Pharmocopoeia 4.4, pág 3503-4, 04/2003: 0049 Paracetamol).
Se detectó un pico que corresponde a una sustancia desconocida (no prevista por la Farmacopea Europea). Esta sustancia fue identificada por espectrometría de masa acoplada a una cromatografía líquida (LC-MS) y resonancia magnética nuclear (RMN) del protón a 200 MHz, siendo como el dímero de paracetamol de fórmula (I), idéntico al compuesto B descrito por D. W. Potter et al, 1985, J. Biol. Chem. 260, 22, pág.12174-80.
El límite de detección es del orden de 0,005% para el p-aminofenol y el dímero de fórmula (I). La divergencia entre 100 y el valor medido en paracetamol no es significativo y representa una incertidumbre experimental.
Las composiciones de estas formulaciones y los resultados del análisis HPLC se recogen en la tabla 1 siguiente.
TABLA 1
2
Para estas formulaciones, se midió una tasa del dímero de fórmula (I) de 0,02 a 0,12 después de la esterilización, no siendo este dímero detectable antes de la esterilización. La presencia de p-aminofenol no se detectó antes o después de la esterilización.
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Ejemplo 2 Estudio de la formación del dímero 1) Influencia de la temperatura y de la duración
La influencia de la temperatura sobre la formación del dímero de fórmula (I) se estudió sobre la formulación 001 del ejemplo 1 después de su calentamiento a 70-90ºC durante 15 minutos y su puesta en un frasco de vidrio. Esta formulación fue sometida a distintas temperaturas de conservación, y/o a distintas duraciones de esterilización, y analizada por HPLC tal como se describe más arriba en el Ejemplo 1.
Los principales resultados se recogen en la tabla 2 siguiente.
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TABLA 2 Influencia de la temperatura y de la duración sobre la formación del dímero
3 
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Según la tabla presentada más arriba el dímero se forma rápidamente a 121ºC, con una tasa de formación proporcional a la duración de esterilización, y lentamente pero en cantidad mensurable a 60ºC durante 14 días. El dímero no es detectable después de 1 hora a 70ºC.
En todas las condiciones estudiadas, no se detecta el p-aminofenol.
2) Influencia del pH
Los valores de la tasa de dímero de fórmula (I) recogidos en la tabla 1 del Ejemplo 1 para las formulaciones 001, 002 y 003 de composiciones próximas pero de pHs diferentes, ponen de manifiesto que la formación del dímero depende del pH. Cuanto más sea el pH básico, más importante es la cantidad de dímero formada. Probablemente la generación de los radicales es facilitada por la formación de los fenolatos.
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Ejemplo 3 Estudio de la estabilidad
Se estudió la estabilidad en la formulación 001 del ejemplo 1 después del calentamiento a 70-90ºC durante 15 minutos, puesta en frascos de vidrio o recipientes para perfusión en polipropileno, y esterilización a 121ºC durante 15 minutos para los frascos de vidrio y a 120ºC durante 20 minutos para los recipientes en polipropileno.
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La tabla 3 presentada más abajo recoge los resultados obtenidos por análisis HPLC tal como se describe en el Ejemplo 1 presentado más arriba.
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TABLA 3 Estabilidad de la formulación 001
4 
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Esta tabla pone de manifiesto que la formulación líquida inyectable según la invención conserva el mismo contenido en paracetamol después de 10 meses de conservación 25ºC o 40ºC, con un ligero aumento del contenido en dímero, más importante a 40ºC que 25ºC, y en los frascos de vidrio que en los recipientes en polipropileno.
La degradación del paracetamol en solución a menudo es estudiada por medida de las absorbencias a 500 nm según el método descrito por J. E. Fairbrother ("Acetaminophen", en Analytical Profiles of Drug Substances, 1974, vol. 3, pág 1-109). El seguimiento durante 3 semanas según este método de la absorbencia por una parte de la formulación 001 y por otra parte de la formulación comercial Perfalgan® que contiene 1,0 g/100 ml de paracetamol y el clorhidrato de cisteína, obtenida tal como se describe en la solicitud de patente internacional nº WO9805314, pone de manifiesto que a 60ºC el paracetamol se degrada al menos 10 veces más rápido en la formulación de Perfalgan® que en la formulación de la invención.

Claims (10)

1. Formulación farmacéutica líquida inyectable de paracetamol que contiene paracetamol, un disolvente acuoso, un agente taponante de pKa comprendido entre 4,5 y 6,5, un agente isotonisante y el dímero de paracetamol de fórmula (I) siguiente:
5
a excepción de una solución obtenida mezclando paracetamol con agua, con propilenglicol y un tampón citrato (pH de 4,5 a 6,5), calentando dicha solución de 70ºC a 130ºC y manteniéndola a dicha temperatura durante al menos 10 minutos.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos 0,005%, en relación de superficie de los picos HPLC con una detección a 245 nm, de dímero de paracetamol de fórmula (I).
3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque contiene al menos 0,05%, en relación de superficie de los picos HPLC con una detección a 245 nm, de dímero de paracetamol de fórmula (I).
4. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene de 0,1 a 5,0 g/100 ml de paracetamol.
5. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque contiene a un agente taponante elegido entre el tampón citrato, el tampón fosfato, el tampón fosfato-citrato, el tampón bicarbonato, el tampón tartrato o el tampón acetato o una mezcla de estos tampones.
6. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se puede obtener por un procedimiento que incluye el calentamiento de la solución a una temperatura comprendida entre 100 y 130ºC durante una duración de al menos 5 minutos.
7. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la cual el dímero de fórmula (I) es sustituido por otro producto de polimerización del paracetamol.
8. Procedimiento de preparación de una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende la mezcla de paracetamol, de agua, eventualmente de uno o varios disolvente(s) miscible(s) al agua, y/o de surfactantes, de agente taponante y de agente isotonisante, y el calentamiento de la solución a una temperatura de 70ºC durante al menos 15 minutos, después a una temperatura comprendida entre 100 y 130ºC durante una duración de al menos 5 minutos.
9. Utilización del dímero de fórmula (I) para estabilizar una formulación líquida de paracetamol, que no es una solución obtenida mezclando paracetamol con agua, con propilenglicol y un tampón citrato (pH de 4,5 a 6,5), calentando dicha solución de 70ºC a 130ºC y manteniéndola a dicha temperatura durante al menos 10 minutos.
10. Utilización de un recipiente de material plástico, en particular de una bolsita de infusión, para conservar una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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