ES2334409T3 - Microorganismos degradantes del oxalato o enzimas degradantes del oxalato para prevenir enfermedades relacionadas con el oxalato. - Google Patents
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Abstract
Una composición para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el oxalato en humanos por reducción del oxalato en los intestinos, y reduciendo así la concentración de oxalato en el fluido renal, en donde dicha composición comprende un material seleccionado de los grupos que consisten de microbios degradantes del oxalato y enzimas degradantes del oxalato, en donde la composición se formula para reducir la desactivación en el estómago y en donde dicha composición se reviste con un material que se degrada en el intestino delgado.
Description
Microorganismos degradantes del oxalato o
enzimas degradantes del oxalato para prevenir enfermedades
relacionadas con el oxalato.
La enfermedad de cálculos en el canal
urinario-renal (urolitiasis) es un problema de salud
importante en todo el mundo. La mayoría de los cálculos asociados
con la urolitiasis se componen de oxalato de calcio solo u oxalato
de calcio más fosfato de calcio. Otros estados de la enfermedad
también han sido asociados con el exceso de oxalato. Estos
incluyen, vulvodinia, oxalosis asociados con la enfermedad renal de
fase final y con enfermedad de Crohn, y otros estados de enfermedad
entérica.
El ácido oxálico (y/o su sal de oxalato) se
encuentra en una amplia diversidad de alimentos, y es por
consiguiente, un componente de muchos constituyentes en la dieta
humana. El aumento de la absorción de oxalato puede ocurrir después
de que los alimentos que contienen cantidades elevadas de ácido
oxálico se comen. Alimentos, tales como las espinacas y el ruibarbo
son bien conocidos por contener altas cantidades de oxalato, pero
una multitud de otros alimentos y bebidas también contienen
oxalato. Debido a que el oxalato se encuentra en una variedad tan
amplia de alimentos, las dietas con bajo contenido en oxalato y que
también son sabrosos son difíciles de
formular.
formular.
El oxalato también se produce de forma
metabólica por enzimas de tejido normal. El oxalato (oxalato de la
dieta que se absorbe tan bien como el oxalato que se produce de
forma metabólica) además no se metaboliza por las enzimas de tejido
y por consiguiente se debe excretar. Esta excreción se produce
principalmente a través de los riñones. La concentración de oxalato
en los fluidos renales es crítica, con concentraciones mayores de
oxalato que causan un mayor riesgo para la formación de cristales de
oxalato de calcio y de esta manera la posterior formación de
cálculos renales.
El riesgo de formación de cálculos renales gira
en torno a un número de factores que no se entiende aún
completamente. La enfermedad de cálculo en el canal
urinario-renal se produce en cerca del 2% de la
población en países occidentales y cerca del 70% de estos cálculos
se componen de oxalato de calcio o de oxalato de calcio más fosfato
de calcio. Algunas personas (por ejemplo, pacientes con enfermedad
intestinal, tal como enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria
intestinal, o esteatorrea y también pacientes que han experimentado
cirugía de bypass yeyuno-ileal) absorben más del
oxalato en sus dietas que los demás. Para estas personas, la
incidencia de urolitiasis de oxalato aumenta notablemente. El
aumento de la incidencia de la enfermedad se debe al aumento de los
niveles de oxalato en los riñones y la orina, y así, el síndrome
hiperoxalúrico más común en el hombre, se conoce como hiperoxaluria
entérica. El oxalato también es un problema en pacientes con
enfermedad renal de fase final y hay pruebas recientes (Solomons
et al. [1991] "Calcium citrate for vulvar vestibulitis"
Journal of Reproductive Medicine 36:879-882) ese
oxalato urinario elevado también se involucra en vestibulitis vulvar
(vulvodinia).
Las bacterias que degradan el oxalato han sido
aisladas a partir de heces humanas (Allison et al. [1986]
"Oxalate degradation by gastrointestinal bacteria from humans"
J. Nutr. 116:455-460). Estas bacterias se
encontraron que eran similares a bacterias degradantes del oxalato
que han sido aislados a partir de los contenidos intestinales de un
número de especies de animales (Dawson et al. "Isolation
and some characteristics of anaerobic
oxalate-degrading bacteria the rumen" Appl.
Environ. Microbiol. 40:833-839; Allison and Cook
[1981] "Oxalate degradation by microbes of the large bowel of
herbivores: the effect of dietary oxalate" Science
212:675-676; Daniel et al. [1987]
"Microbial degradation of oxalate in the gastrointestinal tracts
of rats" Appl. Environ. Microbiol. 53:1793-1797).
Estas bacterias son diferentes de cualquier organismo descrito
previamente y se han dado tanto a una nueva especie como a un nuevo
nombre de género, formigenes (Allison et al. [1985]
"Oxalabacter formigenes gen. nov., sp. nov.:
oxalato-degrading anaerobes that inhabit the
gastrointestinal tract" Arch. Microbiol.
141:1-7).
No todos los seres humanos portan poblaciones de
O. formigenes en su tracto intestinal (Allison et al.
[1995] "Oxalate-degrading bacteria" In Khan,
S.R. (ed.), Calcium Oxalate in Biological Systems CRC Press; Doane
et al. [1989] "Microbial oxalate degradation: effects on
oxalato and calcium balance in humanos" Nutrition Research
9:957-964). Existen muy bajas concentraciones o una
pérdida completa de bacterias degradantes del oxalato en las
muestras fecales de personas que han tenido cirugía de bypass
yeyuno-ileal (Allison et al. [1986]
"Oxalate degradation by gastrointestinal bacteria from humans"
J. Nutr. 116:455-460).
El objeto de la invención se refiere a los
materiales y métodos que reducen el riesgo de desarrollar
urolitiasis limitando la cantidad de oxalato de la dieta absorbida
del tracto intestinal. En una modalidad del objeto de la invención,
una reducción en la absorción de oxalato se logra mediante el
suministro de bacterias degradantes del oxalato en el tracto
intestinal. En una modalidad preferida, estas bacterias son
Oxalobacter formigenes. Estas bacterias utilizan solamente
el oxalato como un sustrato de crecimiento. Este uso reduce la
concentración de oxalato soluble en el intestino y por lo tanto la
cantidad de oxalato disponible para la absorción.
\newpage
En una modalidad específica, el objeto de la
invención proporciona materiales y procedimientos para la entrega
de O. formigenes en el tracto intestinal de personas que
tienen un mayor riesgo de enfermedad relacionada con el oxalato.
Estas bacterias y su progenie replican en el intestino y remueven el
oxalato del tracto intestinal, reduciendo así la cantidad de
oxalato disponible para la absorción y por lo tanto reduciendo el
riesgo de una enfermedad relacionada con el oxalato.
En otra modalidad del objeto de la invención,
una reducción en la absorción de oxalato se logra, administrando
las enzimas que actúan para degradar el oxalato. Estas enzimas se
pueden aislar y purificar o se pueden administrar como un lisado
celular de Oxalobacter formigenes. En una modalidad
específica, las enzimas que se administran son
formil-CoA transferasa y oxalil-CoA
descarboxilasa. En una modalidad preferida, factores adicionales que
mejoran la actividad de la enzima se pueden administrar. Estos
factores adicionales pueden ser, por ejemplo, oxalil CoA,
MgCl_{2}, y TPP (tiamina difosfato, una forma activa de la
vitamina B1).
Otro aspecto del objeto de la invención se
refiere a las composiciones farmacéuticas para la administración
oral. Estas composiciones liberan los microbios degradantes del
oxalato, o enzimas degradantes del oxalato, en el intestino delgado
de humanos. Preferiblemente los microorganismos y/o enzimas se
encapsulan en un sistema de entrega de dosis que disminuye la
probabilidad de liberación de los materiales en el estómago humano
pero aumenta la probabilidad de liberación en el intestino
delgado.
\vskip1.000000\baselineskip
Figura 1a muestra los resultados de un estudio
que evalúa la suerte del oxalato de la dieta cuando se incluyen
células de Oxalobacter formigenes en la dieta.
Figura 1b muestra los resultados de un estudio
que evalúa la suerte del oxalato de la dieta cuando se incluyen
células de Oxalobacter formigenes en la dieta.
Figura 2a muestra los resultados de un estudio
que evalúa la suerte del oxalato de la dieta cuando se incluyen
células de Oxalobacter formigenes en la dieta.
Figura 2b muestra los resultados de un estudio
que evalúa la suerte del oxalato de la dieta cuando se incluyen
células de Oxalobacter formigenes en la dieta.
Figura 2c muestra los resultados de un estudio
que evalúa la suerte del oxalato de la dieta cuando se incluyen
células de Oxalobacter formigenes en la dieta.
\vskip1.000000\baselineskip
El objeto de la invención se refiere a la
introducción de bacterias y/o las enzimas degradantes del oxalato,
en el tracto intestinal humano donde la actividad de estos
materiales reduce la absorción del oxalato y reduce el riesgo de
enfermedad debido al oxalato.
En una modalidad específica, el objeto de la
invención se refiere a la preparación y administración de células
de bacterias degradantes del oxalato de la especie, Oxalobacter
formigenes, al tracto intestinal humano donde sus actividades
metabólicas, reducen la cantidad de oxalato disponible para la
absorción a partir del intestino y por lo tanto reducen las
concentraciones de oxalato en fluidos renales y otros fluidos
celulares. Las células introducidas degradan el oxalato y se
replican en el hábitat intestinal de tal manera que la progenie de
las células iniciales colonice el intestino y sigan eliminando el
oxalato. Esta actividad reduce el riesgo de formación de cálculos
renales así como otras complicaciones de la enfermedad causadas por
el ácido oxálico. En una modalidad preferida, las cepas específicas
de O. formigenes utilizadas, son cepas aisladas de muestras
intestinales humanas. Las cepas son por lo tanto parte de la flora
bacteriana intestinal humana normal. Sin embargo, dado que no están
presentes en todas las personas, la introducción de estos organismos
corrige una deficiencia que existe en algunos seres humanos.
El enriquecimiento de los contenidos del
intestino delgado con una o más especies de bacterias degradantes
del oxalato causa una reducción del oxalato en los contenidos
intestinales. Algunas de las bacterias realizan la degradación del
oxalato en o cerca del sitio de absorción. La actividad de las
bacterias disminuye, el nivel de absorción de oxalato de la
dieta.
Las composiciones farmacéuticas para la
introducción de bacterias degradantes del oxalato y/o enzimas en el
intestino delgado incluyen bacterias y/o enzimas que han sido
liofilizadas o congeladas en forma de líquido o pasta y
encapsuladas en una cápsula de gelatina. El material de la cápsula
de gelatina es preferiblemente un material polimérico que forma una
píldora o cápsula de entrega que es resistente a la degradación por
la acidez gástrica y pepsina del estómago pero se degrada con la
liberación simultánea de materiales degradantes del oxalato por el
pH más alto y contenidos de ácidos biliares en el intestino delgado
proximal. El material liberado luego se convierte a oxalato
presente en el intestino delgado a productos inocuos. Los portadores
farmacéuticos también se podrían combinar con las bacterias o
enzimas. Estos incluirán la solución reguladora salina de
fosfato.
Las bacterias y/o enzimas que se administran, se
pueden entregar como cápsulas o microcápsulas diseñadas para
proteger el material de los efectos adversos del ácido del estómago.
Uno o más de los diversos métodos de recubrimiento protector
entérico se pueden utilizar. Las descripciones de dichos
recubrimientos entéricos incluyen el uso del ftalato del acetato de
celulosa (CAP) (Yacobi, A., E.H. Walega, 1988, Oral sustained
release formulations: Dosing and evaluation, Pergammon Press).
Otras descripciones de la tecnología de encapsulación incluyen U.S.
Patent No. 5,286,495.
Las cepas de bacteria (O. formigenes)
utilizadas de acuerdo con el objeto de la invención son
preferiblemente cultivos puros, que se aíslan de cultivos
anaeróbicos que han sido inoculados con diluciones de contenidos
intestinales a partir de humanos normales. Se puede utilizar, un
oxalato de calcio especial que contiene medio que permite la
detección de colonias degradantes del oxalato. La pureza de cada
cepa se puede asegurar mediante el uso de al menos dos etapas
posteriores de clonación repetitivas.
Las cepas de O. formigenes útiles de
acuerdo con el objeto de la invención han sido caracterizadas con
base en diversas pruebas, estas incluyen: patrones de ácidos grasos
celulares, patrones de proteínas celulares, ADN y ARN (Jensen and
Allison, 1995), y las respuestas a las sondas de oligonucleótido
(Sidhu et al. 1996). Se han descrito dos grupos de estas
bacterias (Grupos I y II, ambos existentes en la presente
descripción de las especies). Las cepas utilizadas han sido
seleccionadas con base en la capacidad degradante del oxalato, y la
evidencia de la capacidad de colonizar el tracto intestinal humano.
Las cepas seleccionadas incluyen representantes de ambos Grupos I y
II de la especie.
Se revelan los procedimientos para la selección,
preparación y administración de las apropiadas bacterias
degradantes del oxalato a una diversidad de sujetos. En lugar
destacado, pero no exclusivamente, se trata de personas, que no
albergan estas bacterias en sus intestinos. Estas personas
no-colonizadas se identifican utilizando pruebas
que permiten la detección rápida y definitiva de O.
formigenes, aún cuando los organismos están a concentraciones
relativamente bajas en poblaciones bacterianas mezcladas tal como se
encuentran en los contenidos intestinales. Las composiciones de la
invención también se pueden utilizar para tratar individuos cuyas
bacterias degradantes del oxalato han sido agotadas debido a, por
ejemplo, tratamiento antibiótico o en situaciones posteriores a los
operativos. Las bacterias que se pueden utilizar de acuerdo con el
objeto de la invención se pueden identificar por al menos
dos
métodos:
métodos:
1) Sondas de oligonucleótidos específicos para
estas bacterias se pueden utilizar; y/o
2) Una prueba de cultivo en donde un medio
anaeróbico con oxalato 10 mM se inocula y después de la incubación a
37ºC por 1 a 7 días, se determina la pérdida de oxalato.
Los cultivos puros de cepas de O.
formigenes se pueden cultivar en grandes cultivos de lotes de
fermentador y las células se pueden cosechar utilizando técnicas
conocidas por aquellos de habilidad en el oficio. Las células de
una sola cepa seleccionada o mezclas de cepas conocidas se pueden
tratar según sea necesario (por ejemplo, liofilizado con trehalosa
o glicerol) para preservar la viabilidad y luego se colocan en
cápsulas designadas para proteger las células a través de su paso
por el ácido del estómago (cápsulas con cubierta entérica).
Las células se ingieren en cantidades y en
intervalos determinados por las necesidades de los individuos. En
algunos casos, un uso único, o periódico, puede ser todo lo que se
necesita y en otros casos, puede ser necesaria la ingestión
regular.
La invención además se relaciona con la
administración en el tracto intestinal humano de productos o enzimas
que degradan el oxalato preparados a partir de células O.
formigenes. En una modalidad, las enzimas degradantes del
oxalato se pueden purificar y preparar como una composición
farmacéutica para el consumo oral. En una modalidad preferida,
estas enzimas se producen recombinantemente. Las secuencias de ADN
que codifican estas enzimas se conocen por aquellos de habilidad en
el oficio y se describen en, por ejemplo, WO 98/16632. Estas
secuencias, u otras secuencias que codifican las proteínas
degradantes del oxalato, se pueden expresar en un huésped
apropiado. El huésped puede ser, por ejemplo, E. coli. La
proteína expresada se puede aislar, purificar y administrar según
se describe aquí. De manera alterna, el huésped recombinante que
expresa las deseadas proteínas degradantes del oxalato, se puede
administrar. El huésped recombinante se puede administrar ya sea en
una forma viable o no-viable. En otra modalidad
preferida, las enzimas se revisten o de otra manera formulan o
modifican para proteger las enzimas para que no se inactiven en el
estómago, y estén disponibles para ejercer su actividad degradante
del oxalato en el intestino delgado. Ejemplos de tales formulaciones
se conocen por aquellos de habilidad en el oficio y se describen
en, por ejemplo, U.S. Patent No. 5,286,495.
Los siguientes son ejemplos que ilustran los
procedimientos para la práctica de la invención. Estos ejemplos no
se deben interpretar como una limitación.
\newpage
Las células de O. formigenes de cubierta
entérica se pueden ingerir por poblaciones de pacientes en alto
riesgo de enfermedad relacionada con el oxalato. Estos
incluyen:
1. Personas que tienen una historia de
urolitiasis con episodios múltiples de enfermedad de cálculos
idiopáticos.
2. Personas en riesgo para la urolitiasis con
oxalato urinario alto, debido a una enfermedad entérica
(hiperoxaluria-entérica).
3. Personas con altos niveles de oxalato en
suero, debido a enfermedad renal de etapa terminal.
4. Personas con vestibultitis vulvar.
5. Personas que tienen dietas con altos niveles
de oxalato tales como los encontrados en ciertas zonas y estaciones
en la India y en Arabia Saudita.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células de O. formigenes protegidas
entéricas, también se pueden ingerir por individuos, en poblaciones
con un riesgo menor de enfermedad relacionada con el oxalato. Estos
incluyen:
1. Personas que tienen pérdida de poblaciones de
bacterias degradantes normales del oxalato debido a: tratamientos
con antibióticos orales o episodios de enfermedad diarreica.
2. Los niños serán inoculados de manera que una
población normal de protección de Oxalabacter sea más fácil de
determinar que en el caso posterior en la vida, cuando los
principios de exclusión competitivos operan.
3. Otros, como personas sin especificar, que se
pueden beneficiar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se condujo, un estudio para evaluar la eficacia
de las enzimas degradantes del oxalato a partir de Oxalobacter
formigenes para el control de hiperoxaluria.
Animales Utilizados: Ratas Machos Sprague
Dawley: BW 250-300 g
Dietas Utilizadas: Dieta Normal (N.D.): Harlan
Teklad TD 89222; 0.5% de Ca, 0.4% de P
Fármacos Utilizados: Mezcla liofilizada de
lisado de Oxalobacter formigenes (fuente de enzimas) con
Oxalil CoA, MgCl_{2} y TPP.
Sistema de Entrega de Fármacos (Cápsulas):
Cápsulas de tamaño 9, para estudios preclínicos de ratas
(Capsu-Gel).
Cubierta Entérica Eudragit
L-100-55 (Hulls America, Inc.).
Recolección de orina 24 hr basal. Análisis fecal para Oxalobacter
formigenes - las ratas no se colonizaron con Oxalobacter
formigenes.
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo de animales:
Grupo I (n=4): Alimentado con dieta de oxalato
con lisado. Las ratas recibieron dos cápsulas cada día a las 4:00
p.m. y dieta de oxalato durante la noche. La dieta se retiró durante
el día (8:00 a.m. a 4:00 p.m.)
Grupo II (n=4): Alimentado con dieta de oxalato
como se describe para el Grupo I (Controles Hiperoxalúrico).
Se recolectaron las muestra de orina de 24 hr en
el Día 7 y Día 9 del tratamiento anterior.
Los datos sobre la concentración media de
oxalato urinario para los dos grupos de ratas, mostrados
anteriormente indicaron, que la alimentación del lisado de
Oxalobacter redujo la concentración de oxalato urinario en las
ratas del Grupo I en comparación con los controles hiperoxalúricos
(Grupo II). Las enzimas no se pueden activar por un periodo largo
en el tracto gastrointestinal; por consiguiente, se llevaron a cabo
estudios a corto plazo como se describe a continuación.
Protocolo de animales:
Grupo I (n=4): Alimento de 1 cápsula a las 8:00
a.m.; la dieta de oxalato por dos horas (las ratas guardaron ayuno
durante la noche de manera que coman bien durante este periodo) y 1
cápsula a las 10:00 a.m.
Grupo II (n=4): La dieta de oxalato por dos
horas como para el Grupo I.
La orina se recolectó a partir de todos los
animales para el siguiente periodo de cinco horas y se analizaron
para la concentración de oxalato. Esto se llevó a cabo a los 11, 12
y 15 días de este estudio.
Los resultados de este estudio muestran que la
alimentación del lisado de Oxalobacter produce una disminución
significante en los niveles de oxalato urinario en un periodo de 5
horas después de la administración del oxalato y del fármaco en las
ratas del Grupo I en comparación con el grupo control hiperoxalúrico
(Grupo II). En este punto un estudio cruzado entre los dos grupos
de ratas se realizó.
Protocolo de animales:
Grupo I: Alimentado con dieta de oxalato dos
veces al día a las 8:00-10:00 a.m. y 3:00 p.m. -
5:00 p.m.
Grupo II: Alimentado con 1 cápsula dos veces al
día antes de la alimentación de la dieta de oxalato como para el
Grupo I.
Los estudios a corto plazo para el efecto de la
alimentación del lisado de oxalobacter en niveles de oxalato
urinario, se llevaron a cabo como se describe en la
Sección-B anterior en el día-2 y
día-5 después del estudio cruzado.
Los estudios cruzados muestran que las ratas del
Grupo II previamente hiperoxalúricas, que están siendo ahora
alimentados con el lisado de Oxalobacter, muestran una disminución
en los niveles de oxalato urinario. En contraste las ratas del
Grupo-I revierten a la hiperoxaluria tras la
retirada del fármaco.
Un estudio se condujo para evaluar la suerte del
oxalato de la dieta cuando, se incluyen células Oxalobacter
formigenes en la dieta.
Las ratas Wistar machos se alimentaron con una
dieta normal de calcio (1%), dieta alta de oxalato (0.5%), o una
dieta baja en calcio (0.02%), dieta alta en oxalato (0.5%) durante
dos experimentos separados. Se suminstró
^{14}C-oxalato (2.0 uCi) el día 1 y de nuevo el
día 7 del estudio. Las células Oxalobacter formigenes (380
mg/d) se administraron en agua potable de la rata en los días
5-11. El destino del ^{14}C del oxalato se midió
basándose en el análisis de 14C en heces, orina y aire espirado. Las
ratas sirvieron como auto controles y las mediciones durante el
periodo de control (antes de que las células de Oxalobacter se
alimentaran) se hicieron durante los días 1-4;
durante el periodo experimental (cuando las células bacterianas se
alimentaron) las mediciones se realizaron en los días
7-11.
1. Cuando las ratas se alimentaron la dieta
normal de calcio (1%), menos del 1% de la dosis administrada de
^{14}C a partir del oxalato se recuperó en el aire espirado (como
dióxido de carbono producido a partir del ^{14}C oxalato en el
intestino, absorbido en la sangre y que luego se expira) sin embargo
en todos los caso más del ^{14}C se recuperó durante el periodo
cuando las ratas se alimentaron con células de Oxalobacter (Fig.
1a). Esto es en contraste con los resultados obtenidos cuando la
dieta fue baja en calcio (0.02%) cuando más del 50% del ^{14}C
del oxalato se recuperó como dióxido de carbono en el aire espirado
durante el periodo experimental, cuando las ratas se alimentaron
con células Oxalobacter (Fig. 1b). Estos resultados son
sorprendentemente diferentes de las cantidades muy bajas de
^{14}C (menos del 5%) se recupera durante el periodo de control
(antes de la alimentación de células Oxalobacter). Así, la
alimentación con células Oxalobacter formigenes a las ratas
aumenta notablemente la cantidad de oxalato de la dieta que se
degrada en el tracto intestinal.
2. La alimentación de las células
Oxalobacter también disminuyó la cantidad de
^{14}C-oxalato que se excretó en la orina. Los
valores para las recolecciones de 4 días durante ambos periodos el
control y experimental y para un solo día en cada uno de estos
periodos se muestran en las Figuras 2a y 2b respectivamente. Las
cantidades de oxalato recuperados en las heces de rata también
fueron inferiores durante el periodo experimental (cuando las
células Oxalobacter se alimentaron) que las encontradas para
el periodo de control (Fig. 2c).
La mayoría de las ratas de laboratorio no portan
Oxalobacter en su tracto intestinal (no se colonizan). Los
resultados presentes muestran que la administración determinada de
estas bacterias degradantes del oxalato a las ratas causa que una
gran porción del oxalato de la dieta se degrade y que por
consiguiente menos del oxalato de la dieta se excrete en la
orina.
Los efectos del calcio de la dieta en la
degradación del oxalato son marcados. Los complejos de calcio con
oxalato de manera que su solubilidad y disponibilidad para atacar
por el Oxalobacter se limita y la cantidad que se degrada
cuando las ratas son alimentadas con una dieta alta en calcio es
mucho menor que las cantidades degradadas cuando el calcio en la
dieta es bajo.
Se debería entender que los ejemplos y
modalidades descritas en este documento, son para propósitos
ilustrativos solamente y que varias modificaciones o cambios a la
luz de la misma se sugieren a las personas de habilidad en el
oficio y se deben incluir dentro del alcance de las reivindicaciones
anexas.
\vskip1.000000\baselineskip
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Oxalobacter in the extrarenal excretion of oxalate" (unpublished
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Claims (6)
1. Una composición para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el oxalato en humanos por reducción
del oxalato en los intestinos, y reduciendo así la concentración de
oxalato en el fluido renal, en donde dicha composición comprende un
material seleccionado de los grupos que consisten de microbios
degradantes del oxalato y enzimas degradantes del oxalato, en donde
la composición se formula para reducir la desactivación en el
estómago y en donde dicha composición se reviste con un material que
se degrada en el intestino delgado.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la composición comprende las bacterias
viables degradantes del oxalato.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o 2, en donde las bacterias son Oxalobacter
formigenes.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde las enzimas degradantes del oxalato están
presentes en la forma de un lisado celular liofilizado de bacterias
degradantes del oxalato.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 o 4, en donde la enzima es la formil- CoA
transferasa u oxalil CoA descarboxilasa.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, en donde la composición comprende un compuesto
seleccionado de oxalil CoA, MgCl_{2} y tiamina difosfato.
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