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Monoesteres de estrogenos con acido linoleico conjugado y usos de los mismos.
ES2302449A1
Spain
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Maria Alemany Lamana - Current Assignee
- OLEOYL ESTRONE DEVELOPMENTS S
- OLEOYL-ESTRONE DEVELOPMENTS SL
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2006-10-30
2007-10-26
2007-10-26
2008-07-01
2009-06-12
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2009-06-12
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Expired - Fee Related
2026-10-30
Anticipated expiration
Description
translated from
\global\parskip0.900000\baselineskip
Monoésteres de estrógenos con ácido linoleico
conjugado y usos de los mismos.
La presente invención se refiere a monoésteres
sustancialmente puros de ácidos grasos conjugados y un estrógeno.
También se refiere a composiciones farmacéuticas y/o cosméticas que
los contienen, así como a sus usos.
El monooleato de estrona es un compuesto
producto de la condensación del estrógeno denominado estrona o
3-hidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona,
con el ácido graso denominado ácido oleico o ácido
cis-9 octadecenoico.
De EP0771817 se desprende que el monooleato de
estrona (OE) es un compuesto con capacidad para tratar la obesidad
y/o los problemas de peso en mamíferos. También en EP1380300 se
describe el uso de OE para la preparación de un medicamento para el
tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad metabólica
seleccionada de entre diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia y
síndrome metabólico o síndrome X.
La enfermedad conocida como diabetes mellitus
tipo 2, también denominada diabetes mellitus no insulinodependiente
(DMNID), podría definirse como una incapacidad por parte de la
hormona insulina circulante en sangre de actuar o promover la
entrada de glucosa en sangre en los tejidos, por lo que,
consecuentemente, los niveles de este azúcar en sangre permanecen
elevados. Se dice que en la DMNID se produce una resistencia a la
insulina. Generalmente, la diabetes mellitus tipo 2 conlleva
efectos menos graves que la diabetes mellitus tipo 1 o
insulinodependiente, donde existe un defecto en la producción de
hormona por parte de las células pancreáticas encargadas de ello.
Pero sin embargo, la hiperglicemia e hiperinsulinemia propias de una
diabetes mellitus tipo 2, suelen ir acompañadas de otras
disfunciones fisiológicas como la hipertensión arterial y/o la
hiperlipidemia, lo que contribuye a agravar esta patología. Esta
sintomatología de hiperglicemia e hiperinsulinemia con hipertensión
arterial y/o la hiperlipidemia y obesidad se conoce también con el
nombre de síndrome metabólico.
Se están invirtiendo numerosos esfuerzos para
localizar principios activos útiles para el tratamiento de estas
enfermedades, principalmente buscando compuestos que intervengan en
el metabolismo de degradación y/o movilización de lípidos o en la
regularización del metabolismo de los glúcidos.
Un ejemplo de ello son los ácidos linoleicos
conjugados (CLA). Por ácido linoleico conjugado o CLA se entiende
cualquier ácido graso de dieciocho o más carbonos con al menos dos
dobles enlaces dispuestos de modo que se alternan un doble enlace y
un enlace simple. El CLA se refiere más concretamente a una familia
de ocho isómeros geométricos del ácido linoleico (ácido
cis,cis-9,12-octadecadienoico), que
se encuentran preferentemente en la carne y en productos de origen
lácteo. Así, el CLA presenta diferentes isómeros de C18:2, siendo
los más habituales el ácido cis9-trans11 o ácido
cis,trans-9,11-octadecadienoico y el
ácido trans10-cis12 o ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico.
Aunque dichos isómeros del ácido
octadecadienoico con dos dobles enlaces conjugados se denominan
como ácido linoleico (conjugado), en realidad el ácido linoleico es
una especie química concreta y definida: un ácido graso
omega-6 insaturado, cuya fórmula molecular es
C_{18}H_{32}O_{2} y con dobles enlaces en cis en los carbonos
9 y 12, es decir, el ácido linoleico no es un ácido linoleico
conjugado.
Se ha observado que el CLA interviene en algunos
procesos fisiológicos, como el crecimiento celular, concretamente
inhibiendo el crecimiento, por lo que se ha postulado su uso para
el tratamiento del cáncer y de la obesidad (Pariza MW, Park Y, Cook
ME. Conjugated linoleic acid and the control of cancer and obesity.
Toxicol Sci 1999; 52: 107-110, Lee KW, Lee HJ, Cho
HY, Kim YJ. Role of the conjugated linoleic acid in the prevention
of cancer. Crit Rev Food Sci Nutr 2005; 45:
135-144, Wang YM, Jones PJH. Conjugated linoleic
acid and obesity control: efficacy and mechanisms. Int J Obesity
2004; 28: 941-955, Wang YM et al. Isomer
specific anti-obese and hypolipidemic properties of
conjugated linoleic acid in obese OLETF rats. Biosci Biotechnol
Biochem 2006; 70: 355-362). Así, muchos de los
efectos del CLA se derivan de su capacidad para inhibir la
proliferación celular y de inducir la apoptosis. El CLA se
encuentra presente en múltiples alimentos funcionales, los cuales se
emplean para disminuir la grasa corporal, pero que conllevan
efectos secundarios indeseados y no siempre resultan exitosos.
Concretamente Wang YM et al., han
determinado que el isómero trans10-cis12 de CLA
induce un efecto de pérdida de peso significativo. En comparación
con el ácido oleico, el grupo carboxilo y el doble enlace en cis del
isómero antes mencionado de CLA se encuentran a una distancia
mayor, concretamente a doce carbonos, que la distancia entre el
mismo grupo funcional y tipo de enlace que en el ácido oleico, que
se encuentran separados por sólo nueve carbonos.
Recientes estudios han demostrado también que el
CLA promueve la hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina
(Poirier H et al. Hyperinsulinaemia triggered by dietary
conjugated linoleic acid is associated with decrease in leptin and
adiponectin plasma levels and pancreatic beta cell hyperplasia in
the mouse. Diabetología 2005; 48: 1059-1065, Ohashi
A et al. Conjugated linoleic acid deteriorates insuline
resistance in obese/diabetic mice in association with decreased
production of adiponectin and leptin. J. Nutr Sci Vitaminol 2004;
50: 416-421), aunque también se han descrito
efectos contrarios, esto es, mejoras en la resistencia a la insulina
y mejoras de la hiperlipidemia y de los factores de riesgo
cardiovascular relacionados.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Thom E et al. indican también que el
ácido linoleico conjugado reduce la grasa corporal en humanos que
practican ejercicio regularmente, aunque no es capaz de reducir el
peso corporal de los mismos (Thom E et al. Conjugated
linoleic acid reduces body fat in healthy exercising humans. J.
Int. Med Res. 2001; 29(5):392-6).
Resulta de evidente importancia el hecho de
poder controlar los niveles de insulina circulante en sangre en las
enfermedades antes relacionadas, por lo que se están llevando a
cabo numerosos esfuerzos para localizar moléculas que permitan
dicho control o que mejoren los efectos de los fármacos ya
conocidos. También resulta de interés cualquier sustancia que
permita controlar o tratar el sobrepeso y la obesidad en
mamíferos.
Los investigadores han descubierto que,
sorprendentemente, la sustitución del ácido oleico por un ácido
linoleico conjugado, en la molécula de
oleoil-estrona, conduce a una nueva molécula con
acciones farmacológicas muy prometedoras, mucho más eficaz que los
fármacos actuales y que permite controlar con mayor sensibilidad
los niveles de insulina en sangre. Además, dichas moléculas resultan
ventajosas para el tratamiento del sobrepeso y/o obesidad.
La presente invención tiene por objeto un
monoéster sustancialmente puro de ácido graso de un estrógeno,
donde el estrógeno es estrona; y el ácido graso es un ácido graso de
al menos dieciocho carbonos con al menos dos dobles enlaces
dispuestos en un sistema conjugado.
Es objeto también de la presente invención un
monoéster sustancialmente puro de ácido graso de un estrógeno, donde
el estrógeno es estrona y el ácido graso es un ácido graso
linoleico conjugado, es decir, un ácido graso de al menos dieciocho
carbonos, con al menos dos dobles enlaces separados por un enlace
simple.
Se define un ácido graso conjugado como una
molécula con un grupo carboxilo y una cadena alifática que comprende
dos o más dobles enlaces entre carbonos, estando dichos enlaces
dispuestos según un sistema conjugado, esto es, entre átomos de
carbono unidos covalentemente por un enlace simple y un enlace
múltiple, doble o triple, que se van alternando.
El monoéster sustancialmente puro de ácido graso
de un estrógeno según la invención, se caracteriza porque el
estrógeno es estrona y el ácido graso conjugado de al menos
dieciocho carbonos es un ácido linoleico conjugado seleccionado del
grupo consistente en: ácido
cis,cis-9,11-octadecadienoico; ácido
cis, trans-9,11-octadecadienoico;
ácido trans,
cis-9,11-octadecadienoico; ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico;
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico;
ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico; y
ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico.
Preferentemente, el monoéster de ácido graso de
un estrógeno es el monoéster de estrona con el ácido linoleico
conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico, de
acuerdo con la fórmula I.
Otro objeto de la invención es una composición
farmacéutica y/o cosmética que comprende una cantidad
terapéuticamente y/o cosméticamente efectiva de un monoéster de
ácido graso de un estrógeno, donde el estrógeno es estrona y el
ácido graso es un ácido graso de al menos dieciocho carbonos con al
menos dos dobles enlaces dispuestos en un sistema conjugado, y las
cantidades apropiadas de excipientes para la vía de administración
deseada.
La composición farmacéutica y/o cosmética objeto
de la invención, se caracteriza porque comprende una cantidad
terapéuticamente y/o cosméticamente efectiva de un monoéster de
ácido graso de un estrógeno, donde el estrógeno es estrona y el
ácido graso es un ácido linoleico conjugado.
Según otra característica de la invención, la
composición farmacéutica y/o cosmética comprende un monoéster
sustancialmente puro de ácido graso de un estrógeno, donde el
estrógeno es estrona y el ácido graso linoleico conjugado es un
ácido graso seleccionado del grupo consistente en: ácido
cis,cis-9,11-octadecadienoico; ácido
cis, trans-9,11-octadecadienoico;
ácido trans,
cis-9,11-octadecadienoico; ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico;
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico;
ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico; y
ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico.
De un modo más preferido, la composición
farmacéutica y/o cosmética comprende el monoéster de estrona con el
ácido linoleico conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico, de
acuerdo con la fórmula I.
La composición según la invención se caracteriza
porque es para administración oral y el monoéster de ácido graso de
un estrógeno está en forma pura o suspendido en un medio lipófilo en
forma de emulsión o solución.
Preferentemente, la composición está en forma de
gel, cápsulas o comprimidos.
Es también objeto de la presente invención el
uso de un monoéster de ácido graso de un estrógeno, donde el
estrógeno es estrona y el ácido graso es un ácido graso de al menos
dieciocho carbonos con al menos dos dobles enlaces dispuestos en un
sistema conjugado, preferentemente un ácido linoleico conjugado,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de la obesidad y/o sobrepeso en mamíferos.
Según otra característica de la invención, el
monoéster de ácido graso de un estrógeno, donde el estrógeno es
estrona y el ácido graso linoleico conjugado es un ácido
seleccionado del grupo consistente en ácido
cis,cis-9,11-octadecadienoico;
ácido cis,
trans-9,11-octadecadienoico; ácido
trans, cis-9,11-octadecadienoico;
ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico;
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico;
ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico; y
ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico,
se emplea para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o profilaxis de la obesidad y/o sobrepeso en mamíferos.
De un modo preferido se emplea el monoéster de
estrona con el ácido linoleico conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico, de
acuerdo con la fórmula I, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y/o sobrepeso en
mamíferos.
Es también objeto de la presente invención el
uso de un monoéster de ácido graso de un estrógeno, donde el
estrógeno es estrona y el ácido graso es un ácido graso de al menos
dieciocho carbonos con al menos dos dobles enlaces dispuestos en un
sistema conjugado, preferentemente un ácido linoleico conjugado,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de un mamífero que padezca una enfermedad relacionada
con el síndrome metabólico, seleccionada de entre diabetes mellitus
tipo 2, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia
o resistencia a la insulina, o una combinación de ellas.
Según otra característica de la invención, el
monoéster de ácido graso de un estrógeno, donde el estrógeno es
estrona y el ácido graso linoleico conjugado seleccionado del grupo
consistente en ácido
cis,cis-9,11-octadecadienoico; ácido
cis, trans-9,11-octadecadienoico;
ácido trans,
cis-9,11-octadecadienoico; ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico;
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico;
ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico; y
ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico,
se emplea para la preparación de un medicamento para el tratamiento
y/o profilaxis de un mamífero que padezca una enfermedad relacionada
con el síndrome metabólico, seleccionada de entre diabetes mellitus
tipo 2, hiperlipidemia, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia
o resistencia a la insulina, o una combinación de ellas.
De un modo preferido se emplea el monoéster de
estrona con el ácido linoleico conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico, de
acuerdo con la fórmula I, para la preparación de un medicamento
para el tratamiento y/o profilaxis de un mamífero que padezca una
enfermedad relacionada con el síndrome metabólico, seleccionada de
entre diabetes mellitus tipo 2, hiperlipidemia, intolerancia a la
glucosa, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina, o una
combinación de ellas.
De acuerdo con una realización particular de la
invención, la enfermedad metabólica es la resistencia a la insulina
que constituye la base de la diabetis mellitus tipo 2.
Según otra realización de la invención la
enfermedad metabólica es hiperlipidemia. Dentro de la
hiperlipidemia, se emplea el monoéster de ácido graso de estrona
para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia e
hiperlipoproteinemia.
De acuerdo con otra realización particular, la
enfermedad metabólica es el síndrome metabólico asociado con
intolerancia a la glucosa, con hiperlipidemia, hiperinsulinemia,
y/o resistencia a la insulina.
El uso del monoéster de ácido graso de un
estrógeno según la invención, se caracteriza porque es para un
mamífero y concretamente para un ser humano.
Las siguientes figuras están relacionadas y se
obtienen de los experimentos que se relatan a continuación a fin de
ejemplificar la eficacia de las nuevas moléculas o nuevos
monoésteres de ácido graso de un estrógeno, concretamente de estrona
y ácido graso linoleico conjugado. En ellas:
La Fig. 1 corresponde a un gráfico que confronta
el cambio de peso corporal de ratas macho Wistar tratadas con
monoéster de estrona y ácido oleico (mono-oleato de
estrona -OE) o con monoéster de estrona y ácido linoleico conjugado
(monolinoleato conjugado de estrona - CLE). C: control; CLE:
tratados con CLE y OE: tratados con OE:
La Fig. 2 es un gráfico que representa el
consumo de alimento por gramo y día respecto los días de
tratamiento con CLE, OE o sin tratamiento (Control: C);
La Fig. 3 representa el balance de energía
calculado para cada grupo del experimento. Ei: Suministro o consumo
de energía; Es: Almacenamiento de energía; y Ee: Gasto energético.
Las columnas representan el gasto energético en vatios (W) de seis
animales por cada grupo. También se indican la contribución del
suministro o consumo de alimento y las reservas de energía interna;
y
La Fig. 4 corresponde a un diagrama de barras
donde se han comparado los efectos de OE y CLE en aquellos
parámetros fisiológicos que muestran diferencias significantes
respecto los controles (C). Los datos representan el efecto de CLE
en porcentajes de los efectos de OE.
Ratas macho Wistar de 45 días de edad
(Harlan-Interfauna, Sant Feliu de Codines,
Barcelona) se emplearon para determinar los efectos del monoéster de
estrona con ácido linoleico conjugado (CLE), sobre el peso
corporal. Las ratas se mantuvieron en condiciones estándar de
estabulación en gavias colectivas y se alimentaron "ad
libitum" durante cinco semanas con una dieta cafetería
modificada. Al final de este periodo, los animales presentaban
sobrepeso. Las ratas fueron luego alimentadas con pienso de
mantenimiento para ratas (Panlab, Barcelona, Spain).
Para el experimento, se emplearon las ratas
cuando tenían 90 días y pesaban de 330 a 390 gramos. Con este
protocolo se consiguió un acumulación de alrededor del 17% del peso
corporal en forma de grasa, que representa aproximadamente el doble
del contenido de grasa de este tipo de rata y para esta edad. Este
modelo experimental es comparable al de un humano con sobrepeso.
Todos los animales recibían diariamente 0,2 ml
de aceite de girasol al principio del ciclo y se mantuvieron bajo
condiciones estándares, con la posibilidad de acceder libremente al
alimento. Sus pesos y consumo de alimento se anotaron
diariamente.
Se seleccionaron al azar cuatro grupos de seis
animales:
Grupo 1: Controles a tiempo cero.
Grupo 2: Controles (C).
Grupo 3: Ratas que recibían monooletao de
estrona (OE) diariamente a una dosis de 10 nmol por gramo de peso
de la rata.
Grupo 4: Ratas que recibían linoleato (trans
10-cis12) conjugado de estrona (CLE) a la misma
dosis que el grupo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Las ratas del grupo 1 se sacrificaron y
procesaron para obtener las proporciones de los componentes a tiempo
cero.
El experimento duró 10 días. Al final del mismo,
las ratas fueron sacrificadas por decapitación y la sangre se
recolectó para que coagulara. Se separo el suero y se almacenó a
-80°C.
Las ratas se diseccionaron, removiéndose el
contenido del estómago y de los intestinos. El canal y los órganos
se trataron térmicamente en el autoclave y se homogeneizaron. La
pasta de rata obtenida se empleó para estimar el contenido en
lípidos y en energía (se empleó un calorímetro adiabático del tipo
C-7000 Ika, Heitersheim, Alemania). Los porcentajes
de la composición del cuerpo de los animales control se utilizaron
para determinar el contenido absoluto en lípidos, proteínas y
energía de las ratas al inicio del experimento, aplicando estos
valores a su peso inicial. La medida del peso corporal y la
composición de las ratas al final del estudio se empleó para
determinar los cambios en el tamaño corporal y en la composición,
provocadas por los 10 días de tratamiento.
El suministro de energía se estimó del alimento
consumido, que contenía un energía metabolizable de 13,3 kJ/g la
reserva o almacenaje de energía era la diferencia entre la energía
estimada en el día 0 y el contenido energético del día 10. El
promedio de energía consumida se calculó como la diferencia entre
suministro de energía y energía almacenada.
El suero se empleó para la medida de los
siguientes parámetros: glucosa, ácidos grasos no esterificados
(NEFA), triacilgliceroles totales, colesterol total, urea,
insulina, leptina y adiponectina.
Se establecieron comparaciones estadísticas
entre los grupos empleándose algoritmos ANOVA y el test
post-hoc de Tuckey.
Tal y como se ilustra en la Fig. 1, la pérdida
de peso de los animales que recibieron CLE (1,0% por día respecto
los controles) era similar a la pérdida de peso de los animales que
recibieron OE (1,3% por día respecto los controles). Evidentemente,
los controles ganaban peso (0,2% por día).
En la Tabla 1 adjunta, que muestra la
composición corporal de las ratas tratadas durante 10 días con CLE o
OE, se deduce que la pérdida de peso tanto en los animales que
recibieron OE como en los que recibieron CLE era el resultado de
una pérdida de lípidos mientras la cantidad de proteína corporal se
mantenía sin cambios. Los animales reducían su tamaño, perdiendo
con ello una cantidad muy significante de energía corporal total,
concretamente un 24,0% en CLE y un 29,3% en OE. Sin embargo, la
densidad energética (kJ/g) se veía compensada debido al
mantenimiento de su contenido en proteínas.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Fig. 2 se representa el consumo de comida
tanto en los animales que recibieron CLE como los que recibieron
OE. De la misma se observa que cada grupo siguió un patrón muy
distinto, siendo la mediana de los controles de 18,6\pm0,1 gramos
por día durante el periodo de 10 días, la del grupo OE de 8\pm 0,2
y la del grupo CLE de 10,3\pm0,2.
Finalmente, en la Fig. 3 se representa el
balance energético calculado. De la misma se deduce que no hay
diferencias en el valor gasto de energía (Ee). Esto se debe a que
las modificaciones en el suministro de energía se veían compensadas
por las reservas corporales.
De la sangre obtenida y tratada tal y como se ha
indicado en el Ejemplo 1, se analizaron los parámetros que aparecen
listados en la Tabla 2 para cada uno de los grupos del ensayo.
\vskip1.000000\baselineskip
De esta Tabla 2 se extrae que los niveles de
glucosa en sangre (glicemia) disminuyeron y en la misma proporción,
respecto de los controles, tanto en el grupo OE como en el grupo
CLE. También los triacilgliceroles y el colesterol circulantes
disminuyeron en los grupos CLE y OE en relación con los controles,
siendo el efecto más marcado en OE que en CLE. Sin embargo, no se
observaron diferencias significativas en los valores de urea y de
ácidos grasos no esterificados (NEFA) en sangre.
Por el contrario, los niveles de insulina eran
mayores en el grupo Control que en los otros dos grupos y,
sorprendentemente, en el grupo CLE la cantidad de insulina en
sangre era menor que la del grupo OE y mucho menor que la de los
controles.
Las otras hormonas, leptina y adiponectina, se
encontraban en menor proporción en los grupos OE y CLE respecto de
los controles, aunque disminuyeron en una proporción similar.
De estos Ejemplos 1 y 2 se desprende de una
manera clara e unívoca que, aunque la administración oral del
monoéster de estrona con ácido linoleico conjugado (monolinoleato
conjugado de estrona) en un modelo de ratas con sobrepeso, conduce
a resultados similares a aquellos obtenidos con la administración
oral de monooleato de estrona (OE), el efecto de CLE sobre la
sensibilidad a insulina es mayor que el efecto ocasionado por OE,
ya que ambas moléculas presentan los mismos niveles de glicemia,
pero con CLE dichos niveles de glicemia se consiguen con un nivel de
insulina circulante menor.
La similitud entre los efectos de CLE y OE a la
misma dosis, en relación con la movilización de grasa o los niveles
en sangre de pectina y adiponectina, sugiere que el monoéster de
estrona con ácido linoleico conjugado actúa a través de la misma
vía que el monooleato de estrona. Esto es, ambas moléculas promueven
una disminución del consumo de alimento, el mantenimiento de la
termogénesis, la mobilización de lípidos del tejido adiposo, la
disminución de lípidos circulantes, especialmente el colesterol y el
ahorro de proteínas y glucosa mediante la disminución de la
resistencia a la insulina.
Además, debe postularse que la absorción y
transporte de CLE se realiza por las mismas vías y transportadores
que el OE.
Se hipotetiza que el elevado número de esterasas
inespecíficas ampliamente distribuidas hidrolizan el éster de
estrona con ácido linoleico conjugado (CLE) para liberar a los
tejidos el ácido linoleico conjugado o CLA.
La ubicuidad del ácido oleico y su disposición
par las células es muy diferente que la del CLA, cuyos efectos en la
proliferación celular y en cáncer ya se han descrito anteriormente.
Se puede especular que la absorción de CLE en el estómago y en el
intestino será similar que la del OE, debido a su similar
estructura, a la poca especificidad de las esterasas intestinales
y, porque de los Ejemplos 1 y 2 se observan efectos similares.
Asumiendo que la cinética del CLE (degradación a estrona y ácido
graso conjugado) es similar a la del OE, no deberían esperarse
efectos significantes inmediatos porque el nivel de ácido linoleico
conjugado (CLA) derivado del CLE obtenido sería muy inferior al
requerido para observar efectos en la dinámica celular, puesto que
se requiere más dosis de CLA cuando éste se administra para
conseguir los efectos farmacológicos descritos (Rahman SM, et
al. Effects of short-term administration of
conjugated linoleic acid on lipid metabolism in white and brown
adipose tissues of starved/refed Otsuka Lonh-Evans
Tokushima fatty rats. Food Res Int 2001;
34:515-520). Así, para justificar los resultados
obtenidos en el presente ensayo, debe pensarse en la posibilidad que
la cantidad de CLA que alcanza las células diana, adquiere
puntualmente concentraciones locales elevadas que inducen los
efectos diferentes a los generados por OE. Este efecto concentrador,
evita la dispersión de fármaco observada con su administración
directa, de modo que la similitud de la estructura del CLE con el
OE permite una aplicación muy directa, con menor cantidad de agente
y específicamente aplicada a las células blanco en que actúa.
Los efectos observados con CLE contrastan pues
con las acciones independientes de CLA, que, por sí solo, promueve
una disminución de la sensibilidad a insulina. El monooleato de
estrona reduce los niveles de insulina y por tanto, se espera que
la combinación de una actividad tipo monooleato de estrona y un
efecto adicional de CLA provoquen una efecto disminuido sobre la
eficacia de la insulina en comparación con el monooleato de estrona
administrado solo. Sin embargo, los resultados de los Ejemplos 1 y
2 demuestran lo contrario, esto es, inducen una mejora de los
efectos del monooleato de estrona (OE).
Los efectos de CLA en relación con la
resistencia a la insulina no están todavía muy claros y se postula
que intervienen el estrés oxidativo inducido por los ácidos
grasos.
Por ello, los efectos "tipo OE" del CLE
resultan en una potente movilización de grasa del tejido adiposo y
en su posterior oxidación en el músculo, lo que justifica su
utilización contra la obesidad y el sobrepeso. Los niveles de NEFA y
de lípidos en sangre no cambian a pesar de su incrementado recambio.
Así, de todo ello puede deducirse que los efectos eventuales de CLE
en la dinámica de ácidos grasos a nivel celular, pueden deberse a
que el CLA obtenido una vez se ha hidrolizado la molécula de CLE,
encuentra un ambiente que favorece la inhibición de sus acciones o
efectos conocidos hasta la fecha. Contrariamente, durante los
procesos de apoptosis puede que se potencien los efectos "tipo
OE" de la molécula de CLE, disminuyendo el número de células en
tejido adiposo y disminuyendo la correspondiente liberación de
citoquinas promotoras de la resistencia a insulina. Además, existen
varias indicaciones que sugieren que este hecho puede deberse a un
efecto sinérgico positivo entre los efectos CLA y el efecto "tipo
OE" de la molécula de CLE, ya que al menos los niveles de
leptina disminuyen más marcadamente con CLE que con OE.
De todas formas, la disminución de leptina en
sangre y el incremento en adiponectina ocasionados por CLE son
similares a los promovidos por la molécula de OE sola.
En la Fig. 4 se comparan los efectos de OE y CLE
sobre varios parámetros que presentan diferencias significativas
respecto los controles. CLE induce efectos mayores en los niveles
de insulina y de leptina que OE. Los efectos sobre colesterol,
glucosa y adiponectina son similares para ambos compuestos.
Finalmente, la disminución en consumo de alimento, pérdida de
energía y de triacilgliceroles y lípidos circulantes en general,
ocasionados por la administración de CLE, son algo menores que los
mismos efectos provocados por OE, aunque mantienen su eficacia. Sin
embargo, esta relativamente menor capacidad para movilizar lípidos
no afecta otros parámetros, tal como sus efectos
hipercolesterolémicos o la modulación de los niveles de
adiponectina, o la normalización de la glicemia.
Así, el monoéster de ácido linoleico conjugado
de estrona (CLE) parece que produce un descenso mayor de los
niveles de leptina e insulina que el monooleato de estrona (OE).
Este hecho puede explicarse mediante una acción CLA y del "efecto
mimético o tipo OE" en los tejidos diana. Cabe pues decir que el
monoéster de estrona con ácido linoleico conjugado (CLE) representa
una notable mejora respecto del monooleato de estrona (OE) en sus
efectos sobre la resistencia a la insulina, mostrando una mayor
eficacia también en el control de las citoquinas.
Además, puede hablarse de un notable efecto en
el tratamiento de la obesidad y/o el sobrepeso, derivado también del
comportamiento dual de la molécula de CLE, primero por actuación
como "análogo o mimético de OE", aunque algo menos eficiente
en este aspecto si se calcula sobre una base molar, y luego por la
postulada liberación localizada en las células diana del CLA.
Se resalta de nuevo que, los ensayos llevados a
cabo para obtener datos farmacológicos se han realizado con
experimentos con animales modelo de enfermedades de los humanos, por
lo que las conclusiones extraídas son aplicables a estos
últimos.
En los Ejemplos 1 y 2 antes detallados, el
monoéster de estrona con ácido linoleico conjugado al que se hace
referencia corresponde al monoéster de estrona con el ácido
linoleico conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico o
10trans-12cis-linoleoilestrona según
la fórmula I.
De todas formas, cualquiera de las variantes
estereoisoméricas descritas anteriormente como ácido graso
linoleico conjugado presenta efectos similares. Esto es, los otros
ácidos linoleicos conjugados seleccionados de entre el ácido cis,
cis-9,11-octadecadienoico; el ácido
cis, trans-9,11-octadecadienoico; el
ácido trans,
cis-9,11-octadecadienoico; el ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
el ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico; el
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico; y
el ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico.
También debe esperarse un comportamiento similar
con los monoésteres de estrona con ácido graso linoleico conjugado
con más de dos dobles enlaces carbono-carbono
conjugados. Del mismo modo, debe esperarse también un comportamiento
similar con monoésteres de ácido graso de un estrógeno, donde el
estrógeno es estrona y el ácido graso es un ácido graso de más de
dieciocho carbonos con al menos dos dobles enlaces dispuestos en un
sistema conjugado, por ejemplo un monoéster de estrona y ácido
eicosatetranoico conjugado.
Con los resultados obtenidos en estos Ejemplos 1
y 2, queda claramente demostrado que el monoéster de estrona y ácido
linoleico conjugado (CLE) es útil para la preparación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un humano que
padezca una enfermedad metabólica de entre las siguientes: diabetes
mellitus tipo 2; hiperlipidemia; y Síndrome metabólico, asociada a
intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia o resistencia a la
insulina.
En todas estas patologías se produce el
denominado efecto de resistencia a la insulina, o lo que es lo
mismo, que la hormona insulina circulante en sangre no es capaz de
actuar o promover la entrada de glucosa desde la sangre a los
tejidos. Por esta razón, los sorprendentes efectos del monoéster de
estrona con ácido linoleico conjugado (CLE), que se ponen de
manifiesto en los Ejemplos 1 y 2 de la presente invención y según
los cuales el CLE es capaz de controlar con mayor sensibilidad y
proporción los niveles de insulina en sangre, resultan útiles para
la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis
de las enfermedades antes relacionadas.
Como composiciones farmacéuticas y/o cosméticas
que contienen monoéster de estrona con ácido linoleico conjugado
(CLE) con los excipientes farmacéuticamente aceptables, se elaboran
preparados con las cantidades adecuadas del principio activo y los
compuestos útiles para la correcta formulación y preservación de
las mismas. Así, se emplean excipientes tal como el metilparabén o
el propilparabén, o vehículos de transporte del principio activo tal
como aceites o grasas como el aceite de girasol o de soja.
Evidentemente, resultan también útiles como
vehículos de transporte del principio activo, todos aquellos
conocidos por el experto en la materia, tal como sistemas de
liposomas, microcápsulas o nanocápsulas, etc.
Estas composiciones se formulan,
preferentemente, para que puedan ser administradas oralmente como
preparados bebibles, como geles o en comprimidos o cápsulas. Por su
administración oral, el monoéster de estrona con ácido linoleico
conjugado resulta muy ventajoso en comparación con la mayoría de los
medicamentos que actualmente se están administrando a las personas
que padecen alguna de las enfermedades antes mencionadas. Así, por
ejemplo, pueden sustituirse los medicamentos administrados por
inyección (inyectables) en los casos de diabetes mellitus tipo
2.
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1. Un monoéster sustancialmente puro de ácido
graso de un estrógeno, donde el estrógeno es estrona; y el ácido
graso es un ácido graso de al menos dieciocho carbonos con al menos
dos dobles enlaces dispuestos en un sistema conjugado.
2. El monoéster sustancialmente puro de ácido
graso de un estrógeno según la reivindicación 1, donde el estrógeno
es estrona; y el ácido graso es un ácido graso linoleico
conjugado.
3. El monoéster sustancialmente puro de ácido
graso de un estrógeno según una cualquiera de las reivindicaciones
1 o 2 anteriores, donde el estrógeno es estrona; y el ácido
linoleico conjugado seleccionado del grupo consistente en: ácido
cis, cis-9,11-octadecadienoico;
ácido cis,
trans-9,11-octadecadienoico; ácido
trans, cis-9,11-octadecadienoico;
ácido
trans,trans-9,11-octadecadienoico;
ácido
cis,cis-10,12-octadecadienoico;
ácido
cis,trans-10,12-octadecadienoico;
ácido
trans,cis-10,12-octadecadienoico; y
ácido
trans,trans-10,12-octadecadienoico.
4. El monoéster según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 anteriores, que es el monoéster de estrona
con el ácido linoleico conjugado
trans,cis-10,12-octadecadienoico.
5. El monoéster según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto según la fórmula
(I).
6. Una composición farmacéutica y/o cosmética
que comprende una cantidad terapéuticamente y/o cosméticamente
efectiva de un monoéster de ácido graso de un estrógeno tal y como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y
cantidades apropiadas de excipientes útiles para la vía de
administración deseada.
7. La composición según la reivindicación 6,
donde la vía de administración es oral y el monoéster de ácido
graso de un estrógeno está suspendido en un medio lipófilo,
típicamente lipídico, en forma de emulsión o solución.
8. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizada porque está en forma de
gel, cápsulas o comprimidos.
9. Uso de un monoéster de ácido graso de un
estrógeno tal y como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para
el tratamiento y/o profilaxis de la obesidad y/o sobrepeso en
mamíferos.
10. Uso de un monoéster de ácido graso de un
estrógeno tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones
1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o
profilaxis de un mamífero que padezca una enfermedad metabólica
seleccionada del grupo consistente en diabetes mellitus tipo 2,
hiperlipidemia, y síndrome metabólico asociado a intolerancia a la
glucosa, hiperinsulinemia o resistencia a la insulina.
11. El uso según la reivindicación 10, donde la
enfermedad metabólica es diabetis mellitus tipo 2 o cualquier
patología asociada a la resistencia a la insulina y/o intolerancia
a la glucosa.
12. El uso según la reivindicación 10, donde la
enfermedad metabólica es una hiperlipidemia consistente en una
hiperlipoproteinemia y/o hipertriacilglicerolemia y/o
hipercolesterolemia.
13. El uso según la reivindicación 10, donde la
enfermedad metabólica es el síndrome metabólico.
14. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 13, donde el mamífero es un humano.