ES2296133T3 - Nuevos conjugados de efectores, procedimiento para su produccion y su uso farmaceutico. - Google Patents
Nuevos conjugados de efectores, procedimiento para su produccion y su uso farmaceutico. Download PDFInfo
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Abstract
Conjugado de efector de fórmula general (I): (Ver fórmula) en la que R 1a , R 1b , independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH2)m, en el que m es 2 a 5, R 2a , R 2b , independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH2)n, en el que n es 2 a 5, o alquenilo de C2-C10, o alquinilo de C2-C10, R 3 es hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo o aralquilo, y R 4a , R 4b , independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH2)p, en el que p es 2 a 5, R 5 es hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, aralquilo, CO2H, CO2alquilo, CH2OH, CH2-alquilo, CH2Oacilo, CN, CH2NH2, CH2N(alquilo, acilo)1,2, o CH2Hal, Hal es un átomo de halógeno, R 6 , R 7 , en cada caso, son hidrógeno, o juntos un enlace adicional, o juntos un átomo de oxígeno, o juntos un grupo NH, o juntos un grupo N-alquilo, o juntos un grupo CH2, y G es un átomo de oxígeno o CH2, D-E es un grupo H2C-CH2, HC=CH, C C, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH2, CH2-CH(OH), (Ver fórmula) O-CH2, o, si G representa un grupo CH2, D-E es también CH2-O, W es un grupo C(=X)R 8 , o un radical bi- o tricíclico aromático o heteroaromático, L 3 es hidrógeno, o, si un radical en W contiene un grupo hidroxilo, forma un grupo O-L 4 con este último, o, si un radical en W contiene un grupo amino, forma un grupo NR 25 -L 4 con este último, R 25 es hidrógeno o alquilo de C1-C10, X es un átomo de oxígeno, o dos grupos OR 20 , o un grupo alquilendioxi de C2-C10, que debería de ser de cadena lineal o ramificada, o H/OR 9 , o un grupo CR 10 R 11 , R 8 es hidrógeno, alquilo de C1-C10, arilo, aralquilo, halógeno o CN, y R 9 es...
Description
Nuevos conjugados de efectores, procedimiento
para su producción y su uso farmacéutico.
El desarrollo de la comprensión con relación al
reconocimiento de regiones de unión, especialmente en el campo de
anticuerpos monoclonales o sus fragmentos de antígenos tumorales
específicos, hace posible concebir una terapia tumoral selectiva
mediante la liberación específica de un ingrediente activo
antitumoral en el sitio diana.
Un requisito para tal enfoque, en el que un
ingrediente activo (efector) muy activo (tóxico) se acopla a una
unidad de reconocimiento específica de tumores, de alto peso
molecular, tal como, por ejemplo, a un anticuerpo, es la
inactividad sustancial del conjugado, cuyos componentes mínimos
representan una unidad de reconocimiento y un efector, hasta que
este último haya alcanzado el sitio diana (tumor). Cuando se alcanza
el sitio diana, el conjugado se une a la superficie celular, y el
ingrediente activo se puede liberar opcionalmente después de que
todo el complejo se introduzca primero en el interior.
Sin embargo, la terapia exitosa de tumores
sólidos, especialmente con anticuerpos monoclonales, puede estar
limitada por una penetración inadecuada del anticuerpo en el tumor,
así como por la distribución heterogénea del antígeno
correspondiente asociado al tumor en el tejido tumoral.
Estas limitaciones se podrían evitar así
atacando al sistema vascular del tumor de una manera específica. El
crecimiento de tumores por debajo de un volumen de alrededor de 2
mm^{3} se basa en una neoangiogénesis. El crecimiento tumoral
adicional se basa en un sistema vascular intacto, que asegura el
suministro de nutrientes, o la eliminación de productos de desecho.
Por lo tanto, la destrucción selectiva de este sistema debería de
dar como resultado una necrosis del tumor. El ataque al sistema
vascular del tumor ofrece un número de ventajas en comparación con
el ataque directo al propio tumor. En comparación con las células
tumorales, las células endoteliales son más fáciles de acceder,
puesto que no se ha de penetrar ningún tejido tumoral. El daño de
un vaso tumoral individual debería de dar como resultado la necrosis
de miles de células tumorales. Para dañar un vaso tumoral, no es
necesario exterminar todas las células endoteliales. El ataque
específico de las células endoteliales en o próximas a tumores
minimiza los efectos secundarios sistémicos. Las células
endoteliales son genéticamente muy estables, de forma que la
probabilidad de un desarrollo de resistencia frente al agente
terapéutico antitumoral es baja.
Dentro del alcance de esta invención, de forma
bastante sorprendente, se ha encontrado ahora una posibilidad de
ligar la clase de ingredientes activos altamente funcionalizados,
químicamente muy sensibles, de las epotilonas y sus análogos con
una unidad de reconocimiento de alto peso molecular vía diferentes
ligadores que se distinguen por cuanto se pueden romper
selectivamente intracelularmente en diversas posiciones del
ingrediente activo.
El objeto de esta invención se basa así en,
entre otros,
- 1.
- encontrar un método para ligar ingredientes activos muy activos, de la clase estructural de las epotilonas y derivados de epotilonas, con ligadores adecuados,
- 2.
- sintetizar ligadores adecuados, escindibles intracelularmente;
- 3.
- desarrollar un método para ligar estos conjugados de ligadores con epotilonas a unidades de reconocimiento, tales como, por ejemplo, anticuerpos monoclonales o sus fragmentos, a conjugados inmunitarios, que son suficientemente estables tanto química como metabólicamente para un desarrollo de un agente farmacéutico y que son superiores a la epotilona o derivados de epotilona que son los compuestos subyacentes con respecto a su amplitud terapéutica, su selectividad de acción y/o efectos secundarios tóxicos indeseables y/o su fuerza activa.
Esta invención comprende, correspondientemente,
conjugados de efectores de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{1a}, R^{1b},
independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un
grupo -(CH_{2})_{m}, en el que m es 2 a
5,
R^{2a}, R^{2b},
independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un
grupo -(CH_{2})_{n}, en el que n es 2 a 5, o
alquenilo de C_{2}-C_{10}, o alquinilo de
C_{2}-C_{10},
- R^{3}
- es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo o aralquilo, y
R^{4a}, R^{4b},
independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un
grupo -(CH_{2})_{p}, en el que p es 2 a
5,
- R^{5}
- es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, CO_{2}H, CO_{2}alquilo, CH_{2}OH, CH_{2}-alquilo, CH_{2}Oacilo, CN, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(alquilo, acilo)_{1,2}, o CH_{2}Hal,
- Hal
- es un átomo de halógeno,
R^{6}, R^{7}, en cada caso, son
hidrógeno, o juntos un enlace adicional, o juntos un átomo de
oxígeno, o juntos un grupo NH, o juntos un grupo
N-alquilo, o juntos un grupo CH_{2},
y
- G
- es un átomo de oxígeno o CH_{2},
- D-E
- es un grupo H_{2}C-CH_{2}, HC=CH, C\equivC, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH_{2}, CH_{2}-CH(OH),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- O-CH_{2}, o, si G representa un grupo CH_{2}, D-E es también CH_{2}-O,
- W
- es un grupo C(=X)R^{8}, o un radical bi- o tricíclico aromático o heteroaromático,
- L^{3}
- es hidrógeno, o, si un radical en W contiene un grupo hidroxilo, forma un grupo O-L^{4} con este último, o, si un radical en W contiene un grupo amino, forma un grupo NR^{25}-L^{4} con este último,
- R^{25}
- es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
- X
- es un átomo de oxígeno, o dos grupos OR^{20}, o un grupo alquilendioxi de C_{2}-C_{10}, que debería de ser de cadena lineal o ramificada, o H/OR^{9}, o un grupo CR^{10}R^{11},
- R^{8}
- es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, halógeno o CN, y
- R^{9}
- es hidrógeno o un grupo protector PG^{X},
R^{10}, R^{11}, en cada caso,
independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de
C_{1}-C_{20}, arilo, o aralquilo, o junto con
un átomo de carbono metilénico forman un anillo carbocíclico de 5 a
7
miembros,
- Z
- puede representar oxígeno o H/OR^{12},
- R^{12}
- puede representar hidrógeno o un grupo protector PG^{Z},
- A-Y
- puede representar un grupo O-C(=O), O-CH_{2}, CH_{2}-C(=O), NR^{21}-C(=O) o NR^{21}-SO_{2},
- R^{20}
- puede representar alquilo de C_{1}-C_{20},
- R^{21}
- puede representar un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
PG^{X}, PG^{Y}, y PG^{Z}
pueden representar un grupo protector
PG,
y
\newpage
L^{1}, L^{2}, L^{4},
independientemente entre sí, pueden representar hidrógeno, un grupo
C(=O)Cl, un grupo PG^{Y} o un ligador de fórmula general
III; con la condición de que al menos un sustituyente L^{1},
L^{2} o L^{4} represente un ligador de fórmula general
(III);
el ligador de fórmula general (III)
tiene la siguiente
estructura,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- T
- representa grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, -NHR^{23}, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo C_{1}-C_{20}, acilo de C_{1}-C_{20} o aciloxi de C_{1}-C_{20},
- U
- representa un enlace, oxígeno, o NR^{24a},
- o
- representa 0 a 5,
- V
- representa oxígeno o NR^{24b},
- Aa1
- representa un enlace, o un grupo de fórmula general IV, y
Aa2, Aa3, independientemente entre
sí, representan un grupo de fórmula general
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- que deriva de un aminoácido natural o no natural HO-Aa1-H, HO-Aa2-H, o HO-Aa3-H, de fórmula general IV'
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{A} puede ser igual o
diferente en HO-Aa1-H,
HO-Aa2-H, o
HO-Aa3-H, y el sustituyente a
representa un aminoácido natural o no
natural,
- R^{22}
- puede representar hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo o aralquilo,
- R^{23}
- puede representar hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, o acilo de C_{1}-C_{10},
R^{24a}, R^{24b}, R^{24c},
independientemente entre sí, pueden representar hidrógeno o alquilo
de
C_{1}-C_{10},
- q
- puede representar 1 a 20,
- FG^{1}
- puede representar alquilo C_{1}-C_{10}-S_{3},
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o CO_{2}H;
como un isómero uniforme o una
mezcla de diferentes isómeros, y/o como una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
Además, la invención describe la producción de
conjugados de efectores con unidades de reconocimiento, de fórmula
general (I), en los que los sustituyentes aquí tienen los
significados mencionados anteriormente, pero al menos un grupo
FG^{1} está sustituido por un grupo FG^{2a} o FG^{2b}, en los
que FG^{2a} o FG^{2b} pueden tener los siguientes
significados:
FG^{2a} es
-S-S,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
FG^{2b} es -CONH-
y en los que una unidad de reconocimiento está
conjugada vía un átomo de azufre con el grupo FG^{2a}, en los que
el átomo de azufre que se muestra es un componente de la unidad de
reconocimiento, o vía un grupo amida con un grupo FG^{2b}, en los
que el átomo de nitrógeno que se muestra es un componente de la
unidad de reconocimiento;
en los que la unidad de reconocimiento puede
ser, por ejemplo, un péptido un receptor soluble, una citoquina,
una linfoquina, un aptámero, un espiegélmero, una proteína
recombinante, una estructura de armazón, un anticuerpo monoclonal o
un fragmento de un anticuerpo monoclonal.
Los grupos tiólicos que se requieren para una
conjugación, al menos se requiere un grupo tiólico, ya pueden estar
incluidos en la unidad de reconocimiento, o se pueden producir, por
ejemplo, mediante ruptura reductora de puentes de disulfuro o
mediante funcionalización de unidades de aminoácidos adecuadas según
los métodos conocidos por el experto en la técnica. Por ejemplo, se
puede mencionar la reacción de proteínas que contienen grupos amino
con el reactivo de Traut.
Según esta invención, los conjugados de
efectores con unidades de reconocimiento mencionados anteriormente
pueden comprender una o más unidades de reconocimiento; en este
caso, las unidades de reconocimiento que corresponden a un
conjugado pueden ser idénticas o diferentes. Se prefiere que las
unidades de reconocimiento de un conjugado sean idénticas.
Los conjugados de efectores con unidades de
reconocimiento según la invención se pueden usar en forma de sus
clatratos de \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, o en forma de composiciones
liposómicas o pegiladas.
Los conjugados según la invención se usan
preferiblemente para el tratamiento de enfermedades que están
relacionadas con procesos proliferativos. Por ejemplo, se puede
mencionar la terapia de tumores ampliamente variables, la terapia
de enfermedades inflamatorias y/o neurodegenerativas, tales como
esclerosis múltiple o enfermedad de Alzheimer, la terapia de
enfermedades asociadas con angiogénesis, tales como el crecimiento
de tumores sólidos, artritis reumatoide o enfermedades del fondo
ocular.
La producción de epotilonas, sus precursores y
derivados de fórmula general I se lleva a cabo según los métodos
que son conocidos por el experto en la técnica, como se describen,
por ejemplo, en los documentos DE 19907588, WO 98/25929, WO
99/58534, WO 99/2514, WO 99/67252, WO 99/67253, WO 99/7692, EP
99/4915, WO 00/485, WO 00/1333, WO 00/66589, WO 00/49019, WO
00/49020, WO 00/49021, WO 00/71521, WO 00/37473, WO 00/57874, WO
01/92255, WO 01/81342, WO 01/73103, WO 01/64650, WO 01/70716, US
6204388, US 6387927, US 6380394, US 02/52028, US 02/58286, US
02/62030, WO 02/32844, WO 02/30356, WO 02/32844, WO 02/14323, y WO
02/8440.
Como grupos alquilo R^{1a}, R^{1b},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{8},
R^{10}, R^{11}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23},
R^{24a}, R^{24b}, R^{24c}, R^{25}, y R^{26}, se pueden
considerar grupos alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
con 1-20 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo,
heptilo, hexilo, y decilo.
Los grupos alquilo R^{1a}, R^{1b}, R^{2a},
R^{2b}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{8}, R^{10},
R^{11}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24a},
R^{24b}, R^{24c}, R^{25} y R^{26} también pueden estar
perfluorados o sustituidos con 1-5 átomos de
halógeno, grupos hidroxi, grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}, o grupos arilo
C_{6}-C_{12} (que pueden estar sustituidos con
1-3 átomos de halógeno).
Como radicales arílicos R^{1a}, R^{1b},
R^{2a}, R^{2b,} R^{3}, R^{4a}, R^{4b}_{,} R^{5},
R^{8}, R^{10}, R^{11}, R^{22}, y R^{26}, son adecuados los
radicales carbocíclicos o heterocíclicos, sustituidos y no
sustituidos, con uno o más heteroátomos, tales como fenilo, naftilo,
furilo, tienilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo,
piridazinilo, pirazinilo, quinolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, o
benzoxazolilo, que pueden estar sustituidos en uno o más lugares
con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO_{2}H
CO_{2}-alquilo, -NH_{2}, -NO_{2}, -N_{3},
-CN, alquilo C_{1}-C_{20}, acilo
C_{1}-C_{20}, o aciloxi
C_{1}-C_{20}. Los heteroátomos pueden estar
oxidados si como resultado no se pierde el carácter aromático, tal
como, por ejemplo, la oxidación de un piridilo a un N-óxido de
piridilo.
Como radicales arílicos bi- y
tricíclicos W, son adecuados los radicales carbocíclicos o
heterocíclicos, sustituidos y no sustituidos, con uno o más
heteroátomos, tales como naftilo, antrilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
benzoxazinilo, benzofuranilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienopiridinilo,
piridopiridinilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, o
dihidroindolilo, que pueden estar sustituidos en uno o más lugares
con grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, -NH_{2}, -NO_{2}, -N_{3},
-CN, alquilo C_{1}-C_{20}, acilo
C_{1}-C_{20}, o aciloxi
C_{1}-C_{20}. Los heteroátomos se pueden oxidar
si como resultado no se pierde el carácter aromático, tal como, por
ejemplo, la oxidación de un quinolilo a N-óxido de
quinolilo.
quinolilo.
Los grupos aralquilo en R^{1a}, R^{1b},
R^{2a}, R^{2b}, R^{3}, R^{4a}, R^{4b}, R^{5}, R^{8},
R^{10}, R^{11}, R^{22}, y R^{26} pueden contener en el
anillo hasta 14 átomos de carbono, preferiblemente 6 a 10 átomos de
carbono, y en la cadena alquílica 1 a 8 átomos, preferiblemente 1 a
4 átomos. Como radicales aralquílicos, se pueden considerar, por
ejemplo, bencilo, feniletilo, naftilmetilo, naftiletilo,
furilmetilo, tieniletilo, o piridilpropilo. Los anillos pueden estar
sustituidos en uno o más lugares con grupos halógeno, OH,
O-alquilo, CO_{2}H,
CO_{2}-alquilo, -NO_{2}, -N3, -CN, alquilo
C_{1}-C_{20}, acilo
C_{1}-C_{20}, o aciloxi
C_{1}-C_{20}.
C_{1}-C_{20}.
Como representativos de grupos protectores PG,
se pueden mencionar tris(alquil
C_{1}-C_{20})sililo, bis(alquil
C_{1}-C_{20})-arilsililo,
(alquil
C_{1}-C_{20})-di-arilsililo,
tris(aralquil)-sililo, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{20}, cicloalquilo
C_{4}-C_{7}, que además pueden contener un átomo
de oxígeno en el anillo, arilo, aralquilo
C_{7}-C_{20}, acilo
C_{1}-C_{20}, aroilo, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{20}, así como arilsulfonilo.
Como radicales alquílicos, silílicos y acílicos
para grupos protectores PG, se consideran en particular los
radicales que son conocidos por el experto en la técnica. Se
prefieren los radicales alquílicos o silílicos que son fácilmente
rompibles a partir de los éteres de alquilo y éteres de sililo
correspondientes, tales como, por ejemplo, el radical metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
trimetilsililo, trietilsililo,
terc-butildimetilsililo,
terc-butildifenilsililo, tribencilsililo,
triisopropilsililo, bencilo, para-nitrobencilo, o
para-metoxibencilo, así como los radicales
alquilsulfonilo y arilsulfonilo. Como radicales acílicos, son
adecuados, por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, isopropionilo,
triclorometilcarbonilo, pivalilo, butirilo o benzoilo, que pueden
estar sustituidos con grupos amino y/o con grupos hidroxi.
Como grupos protectores PG de amino, se
consideran los radicales que son conocidos por la persona experta
en la técnica. Por ejemplo, se pueden mencionar el grupo Alloc, Boc,
tritilo, monometoxi-tritilo, Z, bencilo,
f-Moc, Troc, estabase o benzoestabase.
Como átomos de halógeno, se considera el flúor,
cloro, bromo o yodo.
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Los grupos acílicos pueden contener 1 a 20
átomos de carbono, entre los cuales se prefieren los grupos formilo,
acetilo, propionilo, isopropionilo y pivalilo.
El grupo alquilen
C_{2}-C_{10}-\alpha,\omega-dioxi
que es posible para X es preferiblemente un grupo etilencetal o
neopentilcetal.
Como aminoácidos naturales o no naturales
HO-Aa1-H,
HO-Aa2-H, y
HO-Aa3-H, se pueden mencionar, por
ejemplo, glicina, alanina, serina, prolina, valina, treonina,
cisteína, isoleucina, leucina, asparagina, ácido asparagínico,
glutamina, lisina, ornitina, ácido glutámico, metionina, histidina,
fenilalanina, arginina, tirosina, triptófano, citrulina,
hidroxiprolina, ácido
tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico,
\alpha-piridilalanina,
\alpha-naftilalanina,
p-nitrofenilalanina u homofenilalanina, en cada caso
en la forma D o L o D/L o sus sales. Grupos hidroxilo libre o
grupos amino libre en los que los sustituyentes en \alpha de los
aminoácidos naturales o no naturales pueden llevar opcionalmente un
grupo protector PG.
Los compuestos preferidos de fórmula general I
son aquellos en los que A-Y representa
O-C(=O) o NR^{21}-C(=O);
D-E representa un grupo
H_{2}C-CH_{2} o un grupo H_{2}C=CH_{2}; G
representa un grupo CH_{2}; Z representa un átomo de oxígeno;
R^{1a}, R^{1b}, en cada caso, representan alquilo de
C_{1}-C_{10}, o, juntos, un grupo
-(CH_{2})_{p}, con p igual a 2 ó 3 ó 4;
R^{2a}, R^{2b}, independientemente entre sí, representan
hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10}, o alquinilo de
C_{2}-C_{10}; R^{3} representa hidrógeno;
R^{4a}, R^{4b}, independientemente entre sí, representan
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10}; R^{5}
representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4} o
CH_{2}OH o CH_{2}NH_{2} o CH_{2}N(alquilo,
acilo)_{1,2} o CH_{2}Hal; R^{6} y R^{7} representan
juntos un enlace adicional, o juntos un grupo NH, o juntos un grupo
N-alquilo, o juntos un grupo CH_{2}, o juntos un
átomo de oxígeno; W representa un grupo C(=X)R^{8}, o un
radical
2-metilbenzotiazol-5-ilo,
o un radical
2-metilbenzoxazol-5-ilo,
o un radical quinolin-7-ilo, o un
radical
2-aminometilbenzotiazol-5-ilo,
o un radical
2-hidroximetilbenzotiazol-5-ilo,
o un radical
2-aminometilbenzoxazol-5-ilo,
o un radical
2-hidroximetilbenzoxazol-5-ilo;
X representa un grupo CR^{10}R^{11}; R^{8} representa
hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o un átomo
de flúor, o un átomo de cloro o un átomo de bromo;
R^{10}/R^{11} representan
hidrógeno/2-metiltiazol-4-ilo,
o hidrógeno/2-piridilo, o
hidrógeno/2-metiloxazol-4-ilo,
o
hidrógeno/2-aminometiltiazol-4-ilo,
o
hidrógeno/2-aminometiloxazol-4-ilo,
o
hidrógeno/2-hidroximetiltiazol-4-ilo,
o
hidrógeno/2-hidroximetiloxazol-4-ilo.
Como ligadores de fórmula general (III), se
prefieren compuestos en los que Aa1 representa un enlace.
Como ligadores de fórmula general (III), se
prefieren además compuestos en los que FG^{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}-S_{3}
o
o
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Como proteínas recombinantes para uso como
unidades de reconocimiento, son adecuadas, por ejemplo, las regiones
de unión que derivan de anticuerpos, denominadas CDR.
Como estructuras de armazón para uso como
unidades de reconocimiento, son adecuadas, por ejemplo, estructuras
de alto peso molecular, que no derivan de anticuerpos por ejemplo,
se pueden mencionar estructuras tales como fibronectina de tipo 3 y
cristalinas.
Como fragmentos de anticuerpos monoclonales para
uso como unidades de reconocimiento, se pueden mencionar, por
ejemplo, Fv, Fab, F(ab)_{2}, de cadenas sencillas,
así como multímeros recombinantes.
Como unidades de reconocimiento preferidas, se
considera que aquellas son adecuadas, por ejemplo, para el
reconocimiento y/o diagnóstico y/o terapia de tumores sólidos y
enfermedades cancerígenas del sistema hemato-
poyético.
poyético.
Como unidades de reconocimiento que se
prefieren, se consideran además aquellas que hacen posible un
reconocimiento selectivo del sistema vascular específico de la
enfermedad, preferiblemente angiogénesis.
La Tabla 1 cita ejemplos de unidades de
reconocimiento especialmente preferidas para tratar tumores
sólidos.
Como unidades de reconocimiento especialmente
preferidas para tratar tumores hematológicos, también se pueden
mencionar anticuerpos o fragmentos de anticuerpos, tales como CD19,
CD20, CD40, CD22, CD25, CD5, CD52, CD10, CD2, CD7, CD33, CD38,
CD40, CD72, CD4, CD21, CD5, CD37 y CD30.
Como unidades de reconocimiento especialmente
preferidas para terapia antiangiogénica, también se pueden mencionar
anticuerpos o sus fragmentos, tales como VCAM, CD31, ELAM,
endoglina, VEGFRI/II, VEGFRvIII, scFv(14E1),
\alpha_{v}\beta_{3}, Tie1/2, TES23(CD44ex6),
fosfatidilserina, PSMA, complejo VEGFR/VEGF o
ED-B-fibronectina.
Los compuestos que se mencionan a continuación
se prefieren especialmente según la invención como elementos
efectores:
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(2))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-l3-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(2),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-l-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,1S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,HS,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-l3-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-alquil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxa-ciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxa-ciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,1S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,1-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)7,11-Dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-S-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
(1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona.
En un compuesto de fórmula general (I) según la
invención que contiene uno de los elementos mencionados
anteriormente, los átomos de hidrógeno en los elementos mencionados
anteriormente están sustituidos por radicales
L^{1}-L^{3} en las posiciones que se indican en
la fórmula (I), con lo que los radicales
L^{1}-L^{3} tienen los significados indicados
anteriormente.
La invención también se refiere a ligadores de
fórmula general III^{1}:
en la
que:
- RG^{1}
- puede ser un grupo O=C=N, y o, T, V, Aa1, Aa2, Aa3, q y FG^{1} tienen los significados mencionados anteriormente,
así como ligadores de fórmula
general
III^{2}
en la
que
- RG^{2}
- es un grupo Hal-C(=O)-CHR^{22}, o un grupo Hal-C(=O)-CHR^{22}-NR^{23}-C(=O), o un grupo R^{26}-C(=O)-O-C(=O)-CHR^{22}, o un grupo R^{26}-C(=O)-O-C(=O)-CHR^{22}-NR^{23}-C(=O), en los que R^{26} es alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, o aralquilo, y o, V, q, T, Aa1, Aa2, Aa3 y FG^{1} tienen los significados que se mencionan en la reivindicación 1;
así como ligadores de fórmula
general
III^{3}
en la
que
RG^{3} puede ser un grupo OH, o un grupo
NHR^{24a}, o un grupo COOH, y o, T, V, Aa1, Aa2, Aa3, q y FG^{1}
tienen los significados que ya se mencionaron anteriormente.
Se prefieren especialmente según la invención
los ligadores de fórmulas generales III^{1}, III^{2} o III^{3}
en las que Aa1 representa un enlace.
La invención también se refiere a
procedimientos
para hacer reaccionar un ligador de fórmula
general III^{1}
con un compuesto de fórmula general I, en el que
no es necesario que se satisfaga la condición de que al menos un
grupo L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un ligador, y en el que
L^{1} y/o L^{2} y/o L^{4} tienen el significado de un átomo
de hidrógeno, y opcionalmente se protegen los grupos hidroxilo y/o
los grupos amino libres que no se requieran para la reacción,
para hacer reaccionar un ligador de fórmula
general III^{2}
con un compuesto de fórmula general I, en el que
no se ha de satisfacer la condición de que al menos un grupo
L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un ligador, y en el que
L^{1} y/o L^{2} y/o L^{4} tienen el significado de un átomo
de hidrógeno, y opcionalmente se protegen los grupos hidroxilo y/o
grupos amino libres que no se requieran para la reacción,
para hacer reaccionar un ligador de fórmula
general III^{3}
con un compuesto de fórmula general I, en el que
no se ha de satisfacer la condición de que al menos un grupo
L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un ligador, y L^{1} y/o
L^{2} y/o L^{4} tienen el significado de un grupo
C(=O)Hal, y opcionalmente se protegen los grupos hidroxilo
y/o grupos amino libres que no se requieran para la reacción.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula general I, en el que los sustituyentes tienen
los significados mencionados anteriormente, pero no se ha de
satisfacer la condición de que al menos un sustituyente L^{1},
L^{2} o L^{4} represente un ligador de fórmula general III, y al
menos un sustituyente L^{1}, L^{2} o L^{4} representa
hidrógeno o un grupo C(=O)Cl en un procedimiento como se
describe anteriormente.
La invención también se refiere al uso de un
compuesto de fórmula general I, en el que los sustituyentes tienen
los significados mencionados anteriormente, pero no se ha de
satisfacer la condición de que al menos un sustituyente L^{1},
L^{2} o L^{4} represente un ligador de fórmula general III, y al
menos un sustituyente L^{1}, L^{2} o L^{4} representa
hidrógeno o un grupo C(=O)Cl, para la producción de un
conjugado de un efector con una unidad de reconocimiento, como se
describe anteriormente.
La invención también se refiere al uso de un
ligador de fórmula general III^{1}, III^{2} o III^{3}, para
la producción de un conjugado de un efector, como se describe
anteriormente.
La invención también se refiere al uso de un
ligador de fórmula general III^{1}, III^{2} o III^{3}, para
la producción de un conjugado de un efector con una unidad de
reconocimiento, como se describe anteriormente.
La invención también se refiere al uso de una
unidad de reconocimiento, como se describe anteriormente, en uno de
los procedimientos según la invención, para la producción de un
conjugado de un efector con una unidad de reconocimiento, como se
describe anteriormente.
La invención también se refiere a los conjugados
de un efector con una unidad de reconocimiento según la invención,
para uso como medicamentos, o para la producción de un medicamento o
de una composición farmacéutica.
Finalmente, la invención se refiere al uso de
los conjugados de un efector con una unidad de reconocimiento según
la invención, para la producción de medicamentos para el tratamiento
de enfermedades que están relacionadas con procesos proliferativos,
tales como tumores, enfermedades inflamatorias y/o
neurodegenerativas, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, o
para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis,
tales como el crecimiento de tumores, artritis reumatoide, o
enfermedades del fondo ocular.
Ejemplo
L1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L1a
Se mezclaron 2,0 g (7,11 mmoles) de ácido
11-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-undecanoico
con 15,5 ml de cloruro de tionilo, y se pusieron a reflujo durante
15 minutos. Tras enfriar, se mezcló con tolueno y se evaporó hasta
estado seco. Se aislaron 2,13 g (max. 7,11 mmoles) del compuesto del
título, que se hizo reaccionar posteriormente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L1b
La disolución de 2,13 g (max. 7,11 mmoles) del
compuesto, producido según el Ejemplo L1a, en 20 ml de
diclorometano, se añadió en gotas a la disolución de 1,08 g de
L-fenilalanina en 20 ml de piridina, en 10 minutos a
0ºC. Se dejó calentar hasta 23ºC, y se agitó durante 1,5 horas
adicionales. Se vertió en agua, se ajustó a un pH de 4 a 5
añadiendo una disolución 4 M de ácido clorhídrico, y se extrajo
varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con agua y con disolución saturada de cloruro de sodio, y
se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo tras la
filtración y eliminación del disolvente se purificó mediante
cromatografía. Se aislaron 1,34 g (3,13 mmoles, 44%) del compuesto
del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L1c
La disolución de 25 g (61,7 mmoles) de ácido
(S)-6-amino-2-(9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilamino)-hexanoico
en 275 ml de dioxano se mezcló con 25 ml de una disolución al 25%
de carbonato de potasio, y se añadieron 6,55 ml de cloroformiato de
alilo. Se agitó durante 20 horas a 23ºC, se diluyó con agua y se
extrajo con metil-terc-butil-éter.
La fase acuosa separada se acidificó con ácido clorhídrico 2 N y se
extrajo varias veces con diclorometano. Las fases de diclorometano
combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Tras la filtración y
eliminación del disolvente, se aislaron 26,3 g (58,1 mmoles, 94%)
del compuesto del título, que se hizo reaccionar posteriormente sin
purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L1d
La disolución de 7,24 g (16,0 mmoles) del
compuesto, producido según el Ejemplo L1c, en 72 ml de piridina, se
mezcló con 1,97 g de alcohol 4-aminobencílico, 3,68
ml de dicarbonato de di-terc-butilo,
y se agitó durante 16 horas a 23ºC. Se concentró por evaporación,
se mezcló con tolueno y se concentró nuevamente por evaporación. El
residuo se mezcló con 150 ml de acetato de etilo, y la suspensión se
agitó otras 16 horas. Se separó por succión, el residuo se volvió a
lavar con un poco de acetato de etilo frío y con éter dietílico, y
se secó. Se aíslan 6,22 g (11,2 mmoles, 70%) del compuesto del
título como un sólido incoloro, amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
L1e
Se mezclaron 6,22 g (11,2 mmoles) del compuesto
que se produce según el Ejemplo L1d con 2,54 ml de dietilamina, y
se calentaron durante 3 horas hasta 50ºC. Se concentró por
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice fina. Se aislaron 3,26 g (9,7 mmoles, 87%) del
compuesto del título.
\newpage
Ejemplo
L1
La disolución de 2,58 g (7,7 mmoles) del
compuesto, producido según el Ejemplo L1e, en 130 ml de
dimetilformamida, se mezcló con 3,3 g del compuesto que se produce
según el Ejemplo L1b, 3,46 ml de
2,4,6-trimetilpiridina, 2,81 g de
(hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N',N',N'-tetrametiluronio),
y se agitó durante 16 horas a 23ºC. Se vertió en ácido clorhídrico
2 N, se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos
combinados se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de sodio.
El residuo que se obtuvo después de la filtración y eliminación del
disolvente se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
fina. La cristalización subsiguiente en acetato de etilo produce
2,04 g (2,73 mmoles, 36%) del compuesto del título como un sólido
incoloro.
RMN ^{1}H (d6-DMSO): =
0,94-1,83 (22H), 2,02 (2H), 2,74 (1H),
2,91-3,11 (3H), 3,38 (2H), 4,31-4,51
(5H), 4,57 (1H), 5,10 (1H), 5,14 (1H), 5,24 (1H), 5,88 (1H), 7,00
(2H), 7,09-7,32 (8H), 7,55 (2H), 8,00 (1H), 8,12
(1H), 9,94 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
EL1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
EL1a
La disolución de 375 mg (532 \mumoles) de
éster
7-alil-8-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-2,6-dioxo-oxaciclohexadec-13-en-4-ílico
del ácido (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-clorofórmico, que
se produjo de forma análoga al procedimiento descrito en los
documentos DE 10234975.4 y DE 10305098.1, en 11,4 ml de
dimetilformamida, se mezcló con la disolución de 2,07 g del
compuesto, producido según el Ejemplo L1, en 4,3 ml de
diclorometano, se añadieron 272 mg de cloruro de cobre(I), y
se agitó durante 5 horas a 23ºC. Se vertió en agua, se mezcló con
acetato de etilo, se separó por filtración el sólido sin disolver,
y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada de cloruro
de sodio, y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo que se
obtuvo tras la filtración y eliminación del disolvente se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice fina. Se aislaron 66 mg
(46,7 \mumoles, 9%) del compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
EL1
La disolución de 66 mg (46,7 \mumoles) del
compuesto que se produce según el Ejemplo EL1a en una mezcla que
consiste en 0,77 ml de tetrahidrofurano y 0,77 ml de acetonitrilo se
mezcló con 403 \mul de ácido hexafluorosilícico y 403 \mul de
complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina. Se agitó
durante 23 horas a 23ºC, se mezcló con agua y se extrajo varias
veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio y con
disolución saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato
de sodio. El residuo que se obtiene tras la filtración y eliminación
del disolvente se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice fina. Se aislaron 32 mg (24,6 \mumoles, 53%) del compuesto
del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 0,99 (3H),
1,11 (3H), 1,14 (3H), 1,17-1,89 (26H), 1,70 (3H),
1,96 (2H), 2,18 (2H), 2,25-2,55 (5H), 2,67 (1 H),
2,77 (3H), 2,93-3,26 (5H), 3,39 (1H), 3,50 (2H),
3,68 (1H), 4,38-4,78 (6H),
4,96-5,09 (3H), 5,13-5,23 (2H), 5,29
(1H), 5,55 (1H), 5,70 (1H), 5,90 (1H), 5,98 (1H), 6,09 (1H), 6,65
(1H), 6,68 (2H), 7,04 (2H), 7,11-7,34 (6H), 7,37
(1H), 7,47 (2H), 7,77 (1H), 7,96 (1H), 8,43 (1H) ppm.
\newpage
Ejemplo
EL2
La disolución de 27 mg (20,8 \mumoles) del
compuesto, producido según el Ejemplo EL1, en 1,2 ml de
diclorometano, se mezcló a -40ºC en una atmósfera de
argón seco con 0,5 ml de una disolución 0,1 M de dimetildioxirano en
acetona, y se agitó durante 3 horas a -40ºC hasta
-20ºC. Se vertió en una disolución saturada de tiosulfato
de sodio, se diluyó con agua, y se extrajo varias veces con
diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con
agua y se secaron sobre sulfato de sodio. El residuo que se obtuvo
después de la filtración y eliminación del disolvente se purificó
mediante cromatografía sobre placa de gel de sílice. Se aislaron
13,3 mg (10,1 \mumoles, 49%) del compuesto del título, así como
también 7,6 mg (5,8 \mumoles, 28%) del éster
4-(6-aliloxicarbonilamino-2(S)-{2(S)-[11-(2,5-dioxo-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-undecanoilamino]-3-fenil-propionilamino}-hexanoilamino)-bencílico
y éster
(1R,3S,7S,10R,11S,12S,16S)-[10-alil-11-hidroxi-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-5,9-dioxo-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadec-7-ílico]
del ácido carboxílico
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta = 1,00 (3H),
1,07-1,84 (33H), 1,48 (3H), 1,93 (1H),
2,13-2,57 (8H), 2,70 (1H), 2,79 (3H), 2,85 (1H),
3,02 (1H), 3,08-3,21 (3H), 3,45 (1H), 3,50 (2H),
3,69 (1H), 4,40-4,62 (4H), 4,67-4,76
(2H), 4,99 (1H), 5,04 (1H), 5,13 (1H), 5,19 (1H), 5,28 (1H), 5,44
(1H), 5,69 (1H), 5,90 (1H), 6,07 (1H), 6,27 (1H), 6,68 (2H), 6,87
(1H), 7,07 (2H), 7,10-7,21 (5H), 7,31 (1H), 7,47
(2H), 7,78 (1H), 7,93 (1H), 8,50 (1H), 9,67 (1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
EL3
La disolución de 13 mg (10,1 \mumoles) del
compuesto, producido según el Ejemplo L2, en 0,5 de diclorometano,
se mezcló con 2,53 \mul de fenilsilano, la disolución de 772
\mug de tetraquis-trifenilfosfonio
paladio(0) en 1,0 ml de diclorometano, y se agitó durante
2,5 horas a 23ºC. Se concentró por evaporación, y el residuo se
purificó mediante cromatografía sobre una placa de gel de sílice. Se
aislaron 4,2 mg (3,4 \mumoles, 34%) del compuesto del título.
MS; m/z = 1231
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
ELE1
Se añadieron 50 \mul de una disolución de 1,5
mmoles del conjugado de efector-ligador, producido
según el Ejemplo EL3, en DMSO, a 400 \mul de una disolución de un
fragmento de anticuerpo reducido AP39r con un contenido de 0,7
mg/ml, que se produjo de forma análoga al procedimiento que se
describe en los documentos DE 10234975.4 y DE 10305098.1, se
mezclaron con 170 \mul de PBS, y se incubaron a 25ºC durante 1
hora. Se desaló con una columna NAP5 preequilibrada, a una
concentración con 400 \mul de la disolución de la reacción. Tras
la elución con PBS, se aisló la disolución del compuesto del
título. El factor de dilución con relación al fragmento de
anticuerpo es alrededor de 1,8.
m/z = 26710 \pm 20.
Claims (19)
1. Conjugado de efector de fórmula general
(I):
en la
que
- \quad
- R^{1a}, R^{1b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH_{2})_{m}, en el que m es 2 a 5,
- \quad
- R^{2a}, R^{2b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH_{2})_{n}, en el que n es 2 a 5, o alquenilo de C_{2}-C_{10}, o alquinilo de C_{2}-C_{10},
- \quad
- R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo o aralquilo, y
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, o juntos un grupo -(CH_{2})_{p}, en el que p es 2 a 5,
- \quad
- R^{5} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, CO_{2}H, CO_{2}alquilo, CH_{2}OH, CH_{2}-alquilo, CH_{2}Oacilo, CN, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(alquilo, acilo)_{1,2}, o CH_{2}Hal,
- \quad
- Hal es un átomo de halógeno,
- \quad
- R^{6}, R^{7}, en cada caso, son hidrógeno, o juntos un enlace adicional, o juntos un átomo de oxígeno, o juntos un grupo NH, o juntos un grupo N-alquilo, o juntos un grupo CH_{2}, y
- \quad
- G es un átomo de oxígeno o CH_{2},
- \quad
- D-E es un grupo H_{2}C-CH_{2}, HC=CH, C\equivC, CH(OH)-CH(OH), CH(OH)-CH_{2}, CH_{2}-CH(OH),
- \quad
- O-CH_{2}, o, si G representa un grupo CH_{2}, D-E es también CH_{2}-O,
- \quad
- W es un grupo C(=X)R^{8}, o un radical bi- o tricíclico aromático o heteroaromático,
- \quad
- L^{3} es hidrógeno, o, si un radical en W contiene un grupo hidroxilo, forma un grupo O-L^{4} con este último, o, si un radical en W contiene un grupo amino, forma un grupo NR^{25}-L^{4} con este último,
- \quad
- R^{25} es hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
- \quad
- X es un átomo de oxígeno, o dos grupos OR^{20}, o un grupo alquilendioxi de C_{2}-C_{10}, que debería de ser de cadena lineal o ramificada, o H/OR^{9}, o un grupo CR^{10}R^{11},
- \quad
- R^{8} es hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, aralquilo, halógeno o CN, y
- \quad
- R^{9} es hidrógeno o un grupo protector PG^{X},
\newpage
- \quad
- R^{10}, R^{11}, en cada caso, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{20}, arilo, o aralquilo, o junto con un átomo de carbono metilénico forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros,
- \quad
- Z puede representar oxígeno o H/OR^{12},
- \quad
- R^{12} puede representar hidrógeno o un grupo protector PG^{Z},
- \quad
- A-Y puede representar un grupo O-C(=O), O-CH_{2}, CH_{2}-C(=O), NR^{21}-C(=O) o NR^{21}-SO_{2},
- \quad
- R^{20} puede representar alquilo de C_{1}-C_{20},
- \quad
- R^{21} puede representar un átomo de hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
- \quad
- PG^{X}, PG^{Y}, y PG^{Z} pueden representar un grupo protector PG, y
- \quad
- L^{1}, L^{2}, L^{4}, independientemente entre sí, pueden representar hidrógeno, un grupo C(=O)Cl, grupo C(=S)Cl, un grupo PG^{Y} o un ligador de fórmula general (III);
- \quad
- con la condición de que al menos un sustituyente L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un ligador de fórmula general (III);
- \quad
- el ligador de fórmula general (III) tiene la siguiente estructura,
- \quad
- en la que
- T representa grupos halógeno, OH, O-alquilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo, -NHR^{23}, -NO_{2}, -N_{3}, -CN, alquilo C_{1}-C_{20}, acilo de C_{1}-C_{20} o aciloxi de C_{1}-C_{20},
- U representa un enlace, oxígeno, o NR^{24a},
- o representa 0 a 5,
- V representa oxígeno o NR^{24b},
- Aa1 representa un enlace, o un grupo de fórmula general IV, y
- Aa2, Aa3, independientemente entre sí, representan un grupo de fórmula general IV
- que deriva de un aminoácido natural o no natural HO-Aa1-H, HO-Aa2-H, o HO-Aa3-H, de fórmula general IV'
- \quad
- en la que R^{A} puede ser igual o diferente en HO-Aa1-H, HO-Aa2-H, o HO-Aa3-H, y el sustituyente a representa un aminoácido natural o no natural,
- R^{22} puede representar hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo o aralquilo,
- R^{23} puede representar hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, o acilo de C_{1}-C_{10},
- R^{24a}, R^{24b}, R^{24c}, independientemente entre sí, pueden representar hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10},
- q puede representar 1 a 20,
- FG^{1} puede representar alquilo C_{1}-C_{10}-S_{3},
- o CO_{2}H;
como un isómero uniforme o una
mezcla de diferentes isómeros, y/o como una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
2. Conjugado de efector según la reivindicación
1, en el que:
- \quad
- A-Y representa O-C(=O) o NR^{21}-C(=O);
- \quad
- D-E representa un grupo H_{2}C-CH_{2} o un grupo HC=CH;
- \quad
- G representa un grupo CH_{2};
- \quad
- Z representa un átomo de oxígeno;
- \quad
- R^{1a}, R^{1b}, en cada caso, representan alquilo de C_{1}-C_{10}, o, juntos, un grupo -(CH_{2})_{p}, con p igual a 2 ó 3 ó 4;
- \quad
- R^{2a}, R^{2b}, independientemente entre sí, representan hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10}, o alquinilo de C_{2}-C_{10};
- \quad
- R^{3} representa hidrógeno;
- \quad
- R^{4a}, R^{4b}, independientemente entre sí, representan hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{10};
- \quad
- R^{5} representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4} o CH_{2}OH o CH_{2}NH_{2} o CH_{2}N(alquilo, acilo)_{1,2} o CH_{2}Hal;
- \quad
- R^{6} y R^{7} representan juntos un enlace adicional, o juntos un grupo NH, o juntos un grupo N-alquilo, o juntos un grupo CH_{2}, o juntos un grupo oxígeno;
- \quad
- W representa un grupo C(=X)R^{8}, o un radical 2-metilbenzotiazol-5-ilo, o un radical 2-metilbenzoxazol-5-ilo, o un radical quinolin-7-ilo, o un radical 2-aminometilbenzotiazol-5-ilo, o un radical 2-hidroximetilbenzotiazol-5-ilo, o un radical 2-aminometilbenzoxazol-5-ilo, o un radical 2-hidroximetilbenzoxazol-5-ilo;
- \quad
- X representa un grupo CR^{10}R^{11};
- \quad
- R^{8} representa hidrógeno o alquilo de C_{1}-C_{4}, o un átomo de flúor, o un átomo de cloro o un átomo de bromo;
- \quad
- R^{10}/R^{1} representan hidrógeno/2-metiltiazol-4-ilo, o hidrógeno/2-piridilo, o hidrógeno/2-metiloxazol-4-ilo, o hidrógeno/2-aminometiltiazol-4-ilo, o hidrógeno/2-aminometiloxazol-4-ilo, o hidrógeno/2-hidroximetiltiazol-4-ilo, o hidrógeno/2-hidroximetiloxazol-4-ilo.
3. Conjugado de efector según la reivindicación
1 ó 2, en el que el elemento del efector se selecciona del grupo
que consiste en:
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-l3-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(2),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-l-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,1S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metilvinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-metil-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-metil-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-fluoro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-fluoro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-fluorovinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(Z))-16-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[1-cloro-2-(2-metil-oxazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(Z),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-oxazol-4-il)-1-cloro-vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)vinil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-16-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-7-etil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-16-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)-vinil]-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-[2-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-vinil]-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-3-[2-(2-Aminometil-tiazol-4-il)vinil]-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(E))-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-[2-(2-piridil)-vinil]-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S(E),7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-[2-(2-piridil)-vinil]-4,17-dioxabiciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-l3-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-alquil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxa-ciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,1S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxa-ciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzotiazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzotiazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzotiazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzotiazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-5,5,7,9,13-pentametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-etil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,1S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,1-dihidroxi-10-etil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-propil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-propil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-butil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-butil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-alil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-alil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-prop-2-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)7,11-Dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-prop-2-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]-heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-enil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,1S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-enil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-16-(2-metil-benzoxazol-5-il)-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-4,8-Dihidroxi-16-(2-hidroximetil-benzoxazol-S-il)-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametiloxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (4S,7R,8S,9S,13Z,16S)-16-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-4,8-dihidroxi-7-but-3-inil-5,5,9,13-tetrametil-oxaciclohexadec-13-en-2,6-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-3-(2-metil-benzoxazol-5-il)-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11-Dihidroxi-3-(2-hidroximetil-benzoxazol-5-il)-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona;
- \quad
- (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-3-(2-Aminometil-benzoxazol-5-il)-7,11-dihidroxi-10-but-3-inil-8,8,12,16-tetrametil-4,17-dioxa-biciclo[14.1.0]heptadecan-5,9-diona,
en el que los átomos de hidrógeno
en los elementos efectores mencionados anteriormente se sustituyen
por radicales L^{1}-L^{3} en las posiciones
indicadas en la fórmula
(I).
4. Conjugado de efector según una de las
reivindicaciones 1-3, en el que el ligador se
selecciona del grupo que consiste en compuestos de fórmula general
(III), en la que Aa1 representa un enlace.
5. Conjugado de efector según una de las
reivindicaciones 1-4, en el que
FG^{1} es alquilo
C_{1}-C_{10}-S_{3} o
6. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento, de fórmula general (I),
en la que los sustituyentes tienen
los significados que se mencionan en la reivindicación 1, pero al
menos un grupo FG^{1} está sustituido por un grupo FG^{2a} o
FG^{2b}, en la que FG^{2a} o FG^{2b} pueden tener los
siguientes
significados:
FG^{2a} es
-S-S-,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
FG^{2b} es -CONH-
y en el que una unidad de reconocimiento se
conjuga, vía un átomo de azufre, con el grupo FG^{2a}, en el que
el átomo de azufre que se muestra es un componente de la unidad de
reconocimiento, o vía un grupo amida con un grupo FG^{2b}, en el
que el átomo de nitrógeno que se muestra es un componente de la
unidad de reconocimiento;
en el que la unidad de reconocimiento se
selecciona del grupo que consiste en péptidos, receptores solubles,
citoquinas, linfoquinas, aptámeros, espiegélmeros, proteínas
recombinantes, nuevas estructuras de armazón, anticuerpos
monoclonales, y fragmentos de anticuerpos monoclonales;
como un isómero uniforme o una mezcla de
isómeros diferentes y/o como una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
7. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según la reivindicación 6, en el que el conjugado
contiene más de una unidad de reconocimiento, y en el que las
unidades de reconocimiento son idénticas.
8. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según la reivindicación 6 ó 7, en el que la unidad
de reconocimiento es un anticuerpo o un fragmento que se une a un
antígeno del mismo, que es específico para un antígeno que se
selecciona del grupo que consiste en los antígenos que se indican en
la Tabla 1, así como CD19, CD20, CD40, CD22, CD25, CD5, CD52, CD10,
CD2, CD7, CD33, CD38, CD40, CD72, CD4, CD21, CD37, CD30 VCAM, CD31,
ELAM, endoglina, VEGFRI/II, VEGFRvIII, scFv(14E1),
\alpha_{v}\beta_{3}, Tie1/2, TES23 (CD44ex6),
fosfatidilserina, PSMA, complejo VEGFR/VEGF y
ED-B-fibronectina.
9. Ligadores de fórmula general (III^{1}):
en la
que
RG^{1} es un grupo O=C=N, y o, V, q, T, Aa1,
Aa2, Aa3 y FG^{1} tienen los significados que se mencionan en la
reivindicación 1;
o ligadores de fórmula general (III^{2}):
en la
que
- \quad
- RG^{2} es un grupo Hal-C(=O)-CHR^{22}, o un grupo Hal-C(=O)-CHR^{22}-NR^{23}-C(=O), o un grupo R^{26}-C(=O)-O-C(=O)-CHR^{22}, o un grupo R^{26}-C(=O)-O-C(=O)-CHR^{22}-NR^{23}-C(=O), en los que R^{26} es alquilo de C_{1}-C_{10}, arilo, o aralquilo, y o, V, q, T, Aa1, Aa2, Aa3 y FG^{1} tienen los significados que se mencionan en la reivindicación 1;
o ligadores de fórmula general
(III^{3}):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- \quad
- RG^{3} es un grupo OH o un grupo NHR^{24a}, o un grupo COOH, y o, V, q, T, Aa1, Aa2, Aa3 y FG^{1} tienen los significados que se mencionan en la reivindicación 1.
10. Procedimiento para la producción de
conjugados de efector según una de las reivindicaciones
1-5, en el que se hace reaccionar un compuesto de
fórmula general (I), en la que los sustituyentes tienen los
significados que se mencionan en la reivindicación 1, pero
no es necesario que se satisfaga la condición de
que al menos un grupo L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un
ligador de fórmula general (III), y al menos un sustituyente
L^{1}, L^{2} o L^{4} representa hidrógeno o un grupo
C(=O)Cl;
con un ligador que se selecciona del grupo que
consiste en un ligador de fórmula general (III^{1}) o (III^{2})
o (III^{3}), como se describe en la reivindicación 9.
11. Procedimiento para la producción de
conjugados de efector con unidades de reconocimiento según una de
las reivindicaciones 6 a 8, en el que un conjugado de efector se
hace reaccionar según una de las reivindicaciones
1-5 con al menos una unidad de reconocimiento, como
se define en las reivindicaciones 6 y 8.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (I),
en la que los sustituyentes tienen los significados que se
mencionan en la reivindicación 1, pero
no se ha de satisfacer la condición de que al
menos un grupo L^{1}, L^{2} o L^{4} represente un ligador de
fórmula general (III), y al menos un sustituyente L^{1}, L^{2} o
L^{4} representa hidrógeno o un grupo C(=O)Cl;
en un procedimiento según la reivindicación
10.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
para la producción de un conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según las reivindicaciones 6 a 8.
14. Uso de un ligador de fórmula general
(III^{1}) o (III^{2}) o (III^{3}) en un procedimiento según
la reivindicación 10.
15. Uso de un ligador de fórmula general
(III^{1}) o (III^{2}) o (III^{3}) para la producción de un
conjugado de efector con unidades de reconocimiento según una de las
reivindicaciones 6 a 8.
16. Uso de una unidad de reconocimiento, como se
define en la reivindicación 6 u 8, en un procedimiento según la
reivindicación 11.
17. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, para uso
como un medicamento.
18. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, para uso
como un medicamento para tratar enfermedades que están asociadas con
procesos proliferativos.
19. Conjugado de efector con unidades de
reconocimiento según una de las reivindicaciones 6 a 8, para uso
como un medicamento para tratar una enfermedad, que se selecciona
del grupo que consiste en tumores, enfermedades inflamatorias,
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades asociadas con
angiogénesis, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y
artritis reumatoide.
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