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Formulaciones de esmalte para las uñas eficaces antimicoticamente con 2-aminotiazoles sustituidos como sustancia activa.
ES2295820T3
Spain
- Other languages
English - Inventor
Susanne Lang-Fugmann - Current Assignee
- York Pharma Plc
Worldwide applications
Application ES04704998T events
2004-01-24
2008-04-16
Application granted
2008-04-16
2024-01-24
Anticipated expiration
Status
Expired - Lifetime
Description
translated from
Formulaciones de esmalte para las uñas eficaces
antimicóticamente con
2-amino-tiazoles sustituidos como
sustancia activa.
El invento se refiere a formulaciones
antimicóticas de esmaltes para las uñas, destinadas al tratamiento
de onicomicosis, así como de otras enfermedades de las uñas de los
dedos de las manos o de los pies, provocadas por infecciones
micóticas. En particular, el invento se refiere a formulaciones de
esmaltes para las uñas, que son eficaces antimicóticamente, las
cuales se aplican sobre las uñas y forman un revestimiento, a partir
del cual el agente eficaz antimicóticamente se pone en libertad y
puede penetrar en las uñas. Con este método se pueden tratar uñas
de seres humanos y de animales, con el fin de tratar infecciones
micóticas o de prevenir a éstas.
Las infecciones micóticas de uñas, designadas en
general como onicomicosis, son causadas con la mayor frecuencia por
dermatofitos, pero también pueden ser causadas por mohos y
levaduras. Aparecen asimismo infecciones mixtas. Las onicomicosis
incluyen por lo tanto infecciones de la placa ungular, causadas por
dermatofitos, y de las uñas, así como enfermedades causadas por
otras especies de hongos, inclusive mohos y levaduras. Además de
esto, las onicomicosis pueden servir p.ej. como depósito para
dermatofitos y por consiguiente pueden conducir a fracasos del
tratamiento en el caso de Tinea pedis y a reinfecciones con
Tinea pedis.
Con la mayor frecuencia, las onicomicosis son
causadas por Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes y
Epidermophyton floccusum. Las onicomicosis que no han sido
causadas por dermatofitos, son provocadas normalmente por especies
de Candida.
Las onicomicosis provocan engrosamientos y
descoloraciones de las uñas, y pueden tener como consecuencia
incluso la pérdida o la destrucción de las uñas, además de ello
pueden ser la causa original de dolores, de una circulación
sanguínea insuficiente, de problemas al andar y de otros fenómenos
indeseados.
Las onicomicosis fueron tratadas en el pasado,
entre otras maneras, eliminando la parte infestada de la uña o toda
la uña. Este tipo del tratamiento puede conducir sin embargo a un
deterioro permanente de la uña. También, la uña regenerada puede
volver a crecer en una forma deformada. Además de esto, no hay
ninguna garantía de que la onicomicosis pueda ser curada por
completo mediante una eliminación de la uña.
En vez de mediante una eliminación de la uña,
una onicomicosis puede ser tratada también mediante la aplicación
de diferentes agentes antimicóticos. En tal caso, los agentes
antimicóticos pueden ser administrados por ejemplo por vía oral. En
el caso de esta forma de tratamiento, se produce sin embargo una
carga para todo el cuerpo, y solamente una pequeña cantidad de la
sustancia eficaz antimicóticamente llega a la uña a través de la
matriz ungular. El tratamiento por vía oral tiene además la
desventaja de que un tratamiento de este tipo necesita un período
de tiempo de tratamiento de por lo menos 12 semanas para las uñas de
dedos de los pies y aproximadamente 6 - 8 semanas para las uñas de
dedos de las manos. Un período de tiempo de tratamiento tan largo
provoca altos costes para el tratamiento. También, se reduce
manifiestamente la compliancia (capacidad de distensión) de los
pacientes. Además, el tratamiento por vía oral aumenta el riesgo de
efectos colaterales, tales como p.ej. irritaciones del tracto
gastrointestinal, náuseas, interacciones indeseadas con otros
medicamentos, erupciones cutáneas inducidas por la sustancia activa
y otros efectos colaterales indeseados. Además de esto, por ejemplo
unas tasas variables de absorción y unas velocidades variables del
metabolismo dificultan el tratamiento por vía oral de las
onicomicosis.
Un método adicional para el tratamiento de las
onicomicosis consiste en aplicar por vía tópica una formulación
farmacéutica, que contiene una sustancia activa antimicótica. Así,
es conocido tratar las onicomicosis mediante formulaciones de
esmaltes de las uñas, en las que está contenida una sustancia activa
antimicótica.
Son conocidas formulaciones de esmaltes para las
uñas destinadas al tratamiento de onicomicosis y de infecciones
micóticas similares de las uñas, y ciertamente de las uñas tanto de
los dedos de las manos como también de los dedos de los pies de los
seres humanos, pero también de los animales.
Algunos ejemplos se describen en la bibliografía
de patentes. Se pueden mencionar en este contexto, p.ej.:
la Patente de los EE.UU. 4.957.730
(1-hidroxi-2-piridona
en un agente formador de películas, que es insoluble en agua);
la Patente de los EE.UU. 5.120.530 (amorolfina
en un copolímero de acrilato y amonio cuaternario);
la Patente de los EE.UU. 5.264.206 (tioconazol,
econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftato, hidrocloruro de
naftifina, en agentes formadores de películas que son insolubles en
agua);
\global\parskip0.900000\baselineskip
la Patente de los EE.UU. 5.346.692 (con urea y
ftalato de dibutilo como plastificantes);
la Patente de los EE.UU. 5.487.776
(griseofulvina en una suspensión coloidal).
Otras patentes adicionales con otros ejemplos
distintos son p.ej. las de los EE.UU. 4.636.520, 5.002.928,
5.110.809, 5.219.877, 5.391.367, 5.464.610, 5.696.105, 5.814.305,
6.224.887, 6.495.124 y el documento de solicitud de patente
internacional WO Nº 01/60325.
La efectividad de los esmaltes para las uñas,
que como agente antimicótico comprenden amorolfina, ha sido
descrita por Jean-Paul L. Marty, en J. of the
European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suplemento 1),
17-21 (1995). Se describe por el autor que la
solución formadora de películas del esmalte para las uñas se
compone en principio de la sustancia activa y de un disolvente
volátil (etanol, acetato de etilo, de butilo o de metilo, cloruro
de metileno, metil-etil-cetona,
isopropanol), así como de un polímero insoluble en agua (un
copolímero de ácido metacrílico, polímeros vinílicos), que forman
una película coherente después de que el disolvente se ha
evaporado. Ciertos plastificantes (triacetina, ftalato de dibutilo)
confieren al esmalte para las uñas una flexibilidad mecánica
suficiente, con el fin de evitar una exfoliación o una abrasión del
esmalte.
Una recopilación acerca de la estructura y de
las características de la uña, así como una discusión sobre la
permeabilidad de la placa ungular frente a diferentes agentes, así
como sobre la permeabilidad frente a alcoholes, ha sido dada por K.
A. Walter y G. L. Flynn: "Permeability characteristics of the
human nail plate" (Características de permeabilidad de la placa
ungular humana), Int. J. of Cosmetic Science, 5, de 231 a 246
(1983).
En los últimos tiempos se desarrollaron unas
formulaciones de esmaltes para las uñas eficaces antimicóticamente,
que contienen
2-n-nonil-1,3-dioxolano
o dioxanos afines y compuestos de acetales como agentes aceleradores
de la penetración en la piel y en las uñas. También se encontró que
estos agentes aceleradores de la penetración actúan como
plastificantes para polímeros formadores de películas. Por lo tanto,
se pueden preparar unas formulaciones de esmaltes para las uñas,
que contienen dioxolanos, dioxanos y acetales como agentes
aceleradores de la penetración, sin plastificantes adicionales. En
tal caso, los esmaltes obtenidos a partir de estas formulaciones
permanecen transparentes, duros y estables frente al agua, se
adhieren bien sobre las uñas y entregan además de esto el agente
antimicótico en una cantidad suficiente a la uña. Tales
formulaciones de esmaltes para las uñas, eficaces antimicóticamente,
se reivindican en el documento WO 99/39680.
A partir de las patentes de los EE.UU. 5.914.322
y 5.962.433 es conocido que se puede utilizar el ácido hialurónico
como agente acelerador de la penetración. Además de esto, se
describen formulaciones antimicóticas eficaces de esmaltes para las
uñas, en las que como agentes aceleradores de la penetración se
utilizan hialuronatoliasas, que se pueden obtener a partir de
diferentes fuentes microbianas (documento WO 00/38732).
Los agentes antimicóticos, empleados en las
formulaciones de esmaltes para las uñas, descritas con anterioridad,
tienen sin embargo todos ellos un efecto insuficiente para el
tratamiento de las onicomicosis, puesto que las sustancias activas
utilizadas no tienen ninguna eficacia suficiente frente a los
patógenos causantes de las onicomicosis. A causa de los efectos
fungicidas contra gérmenes en crecimiento y en reposo, los
2-amino-tiazoles sustituidos,
eficaces antimicóticamente, hacen posible un tratamiento eficaz y
satisfactorio de las onicomicosis, cuando ellos pasan a aplicarse
en formulaciones de esmaltes para las uñas. Tales formulaciones de
esmaltes para las uñas, con
2-amino-tiazoles sustituidos como
sustancia activa, son objeto del presente invento.
Es objeto del presente invento una composición a
base de (A) un compuesto eficaz farmacéuticamente, tomado entre la
clase de compuestos de los
2-amino-tiazoles sustituidos
antimicóticamente, y de (B) una formulación de esmalte para las
uñas de este compuesto, que contiene un agente acelerador de la
penetración.
Los compuestos eficaces farmacéuticamente de los
2-amino-tiazoles sustituidos,
eficaces antimicóticamente, se describen en las Patentes de los
EE.UU. 4.956.370 y 5.104.879.
Los
2-amino-tiazoles sustituidos tienen
la fórmula general (I)
en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{2} significa un sustituyente de las
fórmulas
en las
que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno,
nitro, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, dialquilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno-alquilo,
halógeno-alcoxi, halógeno-alquiltio,
halógeno-alquilsulfinilo o
halógeno-alquilsulfonilo,
X significa oxígeno, azufre, sulfinilo o
sulfonilo, y
Ar significa un radical arilo eventualmente
sustituido,
y sus sales por adición de ácidos
fisiológicamente
compatibles.
Los compuestos de la fórmula (I) están en
equilibrio con los compuestos tautómeros de las fórmulas (Ia) y
(Ib)
en las que R^{1} y R^{2} tienen
en cada uno de los casos los significados arriba
mencionados.
Es especialmente eficaz el compuesto de la
fórmula (I) o respectivamente (Ia) o (Ib) con
R^{1} = H y R^{2} =
Esta sustancia activa se denomina abafungina
(según la Farmacopea Británica).
Los sistemas de esmaltes para las uñas, en los
que se puede utilizar abafungina corresponden a sistemas descritos
con anterioridad (véanse, p.ej., Poucher's Perfumes, Cosmetics and
Soaps, coordinador de edición H. Butler, Kluwer Academic
Publishers, Dordrecht, Boston, Londres 2000, 330 - 343; y Sudaxshina
Murdan, Int. J. Pharmaceutics 236 (2002) 1 - 26), las patentes que
se han expuesto más arriba, así como la bibliografía que es citada
en estas publicaciones y patentes).
Los sistemas de esmaltes para las uñas deberían
poderse aplicar de una manera sencilla, endurecerse rápidamente,
secarse con rapidez, ser resistentes al agua, adherirse bien, ser
elásticas y ser capaces de resistirse frente a la exfoliación y la
abrasión. Las materias primas, que pasan a utilizarse, no deben ser
tóxicas y tienen que ser inocuas dermatológicamente. Los
componentes principales de tales sistemas de esmaltes para las uñas
son un agente formador de películas, un polímero, un plastificante y
ciertos disolventes. Además, ciertos agentes aceleradores de la
penetración en la piel y respectivamente en las uñas pueden ser
parte constituyente de la formulación de esmalte para las uñas. Tal
como se ha mencionado con anterioridad, en algunos inventos se
describió que hay agentes aceleradores, que actúan al mismo tiempo
como plastificantes para el polímero formador de películas.
El objeto del presente invento significa un
importante progreso en comparación con el estado de la técnica,
puesto que con la formulación de esmalte para las uñas, conforme al
invento, que contiene una sustancia activa tomada entre la clase de
compuestos de los 2-amino-tiazoles
sustituidos, eficaces antimicóticamente, se pueden tratar con éxito
las onicomicosis y otras infecciones micóticas así como infecciones
bacterianas e inflamaciones, inclusive las psoriasis.
La formulación farmacéutica del presente invento
contiene una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto
eficaz antimicóticamente, tomado entre la clase de sustancias de los
2-amino-tiazoles sustituidos
(Patentes de los EE.UU. 4.956.370 y 5.104.879). En particular, la
formulación farmacéutica eficaz contiene abafungina como sustancia
activa. Estas formulaciones de esmaltes para las uñas, con
2-amino-tiazoles sustituidos como
sustancia activa, se pueden emplear tanto como agente terapéutico
como también en calidad de agente profiláctico. Los
2-amino-tiazoles sustituidos se
pueden aplicar también en combinación con un agente antiinflamatorio
y/o con otra sustancia activa antimicrobiana distinta, tal como
p.ej. una sustancia activa antibacteriana o antivírica.
Las concentraciones de los
2-amino-tiazoles sustituidos, en
particular de la abafungina, no deberían sobrepasar la cantidad
máxima, que permanece disuelta en la formulación farmacéutica. La
mayor parte de las formulaciones para aplicación contienen la
sustancia eficaz farmacéuticamente, tomada entre la clase de los
2-amino-tiazoles sustituidos, en
una proporción de 0,05% a 20% (los datos se dan en cada caso en
tantos por ciento en peso, referidos al peso total de la
formulación farmacéutica). Preferiblemente, la proporción del
compuesto está situada en 1% hasta 12% (tantos por ciento en peso),
de manera especialmente preferida la proporción está situada entre
1% y 10% (tantos por ciento en peso), y de manera muy especialmente
preferida, la proporción está situada entre 1,5% y 8% (tantos por
ciento en peso).
La formulación farmacéutica puede contener
además un agente acelerador de la penetración, compatible con
membranas, que está en situación de acelerar la cantidad de la
sustancia activa, que pasa a través de la uña y/o a través de una
membrana, lo que significa una capa tisular del tejido corporal,
p.ej., de la piel. El concepto de "agente acelerador de la
penetración, compatible con membranas" designa en este contexto a
un compuesto que facilita la penetración de la sustancia activa
farmacéutica en la uña o en la piel, sin daños ni deterioros.
Es conocido que existen agentes aceleradores de
la penetración, que actúan a través de mecanismos tales como p.ej.
hidrólisis, queratolisis, desnaturalización u otros mecanismos, que
dañan o deterioran a la uña y/o a la piel. Ejemplos de tales
agentes aceleradores de la penetración son urea, aminoácidos que
contienen grupos sulfhidrilo, alquil-sulfóxidos y
compuestos afines. Tales agentes aceleradores actúan mediante la
pérdida de la estructura de la uña y de la piel, de manera tal que
la sustancia activa farmacéutica puede penetrar de una manera
indeseable en capas cutáneas situadas más profundamente, o puede
traspasar totalmente las capas cutáneas y por consiguiente puede
generar efectos colaterales no deseados.
El agente acelerador de la penetración,
compatible con membranas, debe poder ser aplicado con seguridad en
el caso del tratamiento de infecciones de las uñas y de la piel, sin
que puedan aparecer en tal caso deterioros de las uñas o de la
piel.
En lo esencial, se pueden utilizar todos los
agentes aceleradores de la penetración, compatibles con membranas,
o mezclas de tales agentes aceleradores de la penetración. Los
agentes aceleradores de la penetración, compatibles con membranas,
que se emplean de manera preferente, son lipófilos, de manera tal
que ellos permiten hacer a las membranas más permeables, al ser
incorporadas dentro de las membranas. Ejemplos de tales agentes
lipófilos, aceleradores de la penetración, son ésteres alquílicos,
tales como p.ej. miristato de isopropilo y miristato de miristilo
así como agentes aceleradores macrocíclicos.
Los agentes aceleradores de la penetración,
compatibles con membranas, se emplean en la formulación farmacéutica
en una proporción, que acelera una penetración de la sustancia
activa farmacéutica en las uñas y en la piel. La cantidad eficaz es
conocida para un experto en la especialidad, o respectivamente se
puede determinar con facilidad y de una manera sencilla por un
experto en la especialidad. Por regla general, la proporción del
agente acelerador de la penetración, compatible con membranas, que
se utiliza, está situada entre 1% y 25% (tantos por ciento en peso,
referidos al peso total de la formulación farmacéutica).
La formulación eficaz farmacéuticamente puede
contener además un agente formador de películas polimérico o
mezclas de agentes formadores de películas. En lo esencial, se puede
usar cualquier polímero que pueda formar una película, a partir de
la cual se pueda entregar la sustancia activa farmacéutica a la uña
y también al lecho ungular o a la membrana, p.ej. a la piel. P.ej.,
se pueden utilizar polímeros oclusivos o
semi-oclusivos, que son conocidos para
administraciones por vía transdérmica de medicamentos. Puesto que la
meta principal es la entrega de un medicamento, se pueden utilizar
incluso los polímeros que por lo demás no entran en cuestión para
una aplicación cosmética, a causa de unas propiedades cosméticas que
no son ideales.
\newpage
Ejemplos de posibles polímeros formadores de
películas son polímeros del ácido acrílico, de ésteres de ácido
acrílico y copolímeros de éstos; polímeros del ácido metacrílico, de
ésteres de ácido metacrílico y copolímeros de éstos; polímeros del
acetato de vinilo y copolímeros de éste con ácido acrílico y ésteres
de ácido acrílico; copolímeros de metil-vinil-éter
con ácido maleico, ésteres alquílicos de ácido maleico así como
combinaciones de éstos; copolímeros de
vinil-pirrolidona con estireno; un
poli(butirato de vinilo); derivados de celulosa poliméricos,
tales como acetato-ftalato de celulosa, acetato de
butilo y celulosa, acetil-propionato de celulosa,
nitro-celulosa, sulfato de celulosa,
etil-celulosa y acetato de celulosa; terpolímeros de
acetato de vinilo con maleato de butilo y acetato de isobornilo;
terpolímeros de vinil-caprolactama con
vinil-pirrolidona y metacrilato de
dimetilaminoetilo. Los agentes formadores de películas se pueden
utilizar en una forma sólida, p.ej. en una forma pulverulenta.
Además de esto, la aplicación puede efectuarse en una forma de
látex.
Se utilizan como agentes formadores de
películas, de manera preferente, copolímeros de ésteres de ácido
acrílico y ésteres de ácido metacrílico, que contienen grupos de
amonio cuaternarios, conocidos como copolímeros de amonio y
metacrilato tales como p.ej. un copolímero de acrilato de etilo,
cloruro de
[2-(metacriloíloxi)etil]-trimetil-amonio
y metacrilato de metilo, y copolímeros sustituidos de
poli(vinil-pirrolidonas). Estos agentes
poliméricos formadores de películas son preferidos, puesto que
ellos presentan unas superiores propiedades de adhesión, son
estables frente al agua y tienen una dureza especial. De manera
especialmente preferida, se emplean agentes poliméricos formadores
de películas, que han sido registrados por las autoridades de
homologación para la finalidad de su utilización farmacéutica y que
también, pero no solamente, se enumeran en la Farmacopea Europea y
en la de los Estados Unidos de América así como en los Compendios
japoneses de Excipientes Farmacéuticos.
Polímeros formadores de películas utilizables
son adquiribles en el comercio, tales como p.ej. los copolímeros de
ácido acrílico de la National Starch Co.; bajo el nombre comercial
DERMACRYL®, p.ej. DERMACRYL 79®, DERMACRYL LT®, los copolímeros de
ácido acrílico que contienen grupos amino o de amonio cuaternario de
Röhm bajo el nombre comercial EUDRAGIT®, p.ej. los EUDRAGIT's, E®,
RS®, RL®, los copolímeros de metil-vinil-éter de la
ISP Corp. bajo el nombre comercial GANTREZ®, p.ej. GANTREZ
ES-3351®, GANTREZ ES-425®,
ES-435®, así como los copolímeros de ácido acrílico
y de amonio cuaternario de la National Starch Co. bajo el nombre
comercial AMPHOMER® p.ej. B. AMPHOMER LV-71®.
El agente polimérico formador de películas se
emplea en una cantidad que hace posible formar una película
polimérica adherente sobre la uña o la membrana, es decir la piel.
Las cantidades se pueden determinar con facilidad por un experto en
la especialidad para cada aplicación específica.
Por regla general, en el caso de la mayor parte
de las aplicaciones, los agentes poliméricos formadores de
películas se utilizan en una proporción de 0,1% a 35%, de manera
preferida de 5% a 35%, y típicamente, y por consiguiente de la
manera más preferida, en una proporción de 10% a 25% (todos los
datos están en tantos por ciento en peso, referidos al peso total de
la formulación).
La formulación farmacéutica puede contener
además un disolvente, con el fin de disolver a los ingredientes
sólidos. En lo esencial se puede emplear cualquier disolvente o
cualquier combinación de disolventes. Ejemplos de tales disolventes
son alcoholes, ésteres, éteres, hidrocarburos aromáticos, aldehídos,
cetonas, mono-, di- y tri-glicéridos y
similares.
Los disolventes que se pueden emplear en el
presente invento no están restringidos, pero se deberían seleccionar
entre el conjunto de los disolventes orgánicos, que normalmente son
seguros fisiológicamente, para formulaciones de esmaltes. Es
importante que no se influya sobre el efecto farmacéutico de la
sustancia activa empleada, que el esmalte pueda ser aplicado con
facilidad y que el disolvente sea fácilmente volátil, con el fin de
poder mantener unos aceptables períodos de tiempo de desecación.
Por regla general, se emplean los disolventes
expuestos a continuación: etanol, acetato de etilo, acetato de
butilo, isopropanol, acetona,
metil-etil-cetona, triacetina,
tripropionina, dietilenglicol-monoetil-éter y
acetato de isopropilo, así como mezclas de dos o más de los
disolventes indicados.
Son disolventes especialmente preferidos:
etanol, acetato de etilo, acetato de butilo, isopropanol,
metil-etil-cetona y acetona, puesto
que ellos se evaporan con rapidez después de la aplicación, y el
esmalte se seca con rapidez.
El disolvente debe de estar presente en la
formulación farmacéutica en una proporción tal que estén disueltos
todos los ingredientes, sin que, no obstante, los períodos de tiempo
de desecación sean insatisfactoriamente largos y sin que se influya
negativamente sobre las propiedades del esmalte. Por regla general,
el disolvente se aplica en una proporción de 30% a 80% (tantos por
ciento en peso), de manera especialmente preferida en una proporción
de 40% a 70% (tantos por ciento en peso).
En el caso de la preparación de las
formulaciones farmacéuticas de esmaltes, deben tomarse en
consideración diferentes factores en relación con la elección del
agente acelerador de la penetración, del agente formador de
películas y del disolvente. Las combinaciones preferidas deben poder
formar una película sólida, en la que la concentración de la
sustancia activa farmacéutica y la del agente acelerador de la
penetración sean relativamente altas junto a la interfase entre la
película sólida y la superficie, p.ej., la uña, sobre la que se
forma la película.
Ha de señalarse que se utiliza el concepto de
"fugacidad", con el fin de indicar lo alta que es la magnitud
con la que una sustancia disuelta emigra desde su solución, y que la
fugacidad de una sustancia disuelta sigue la ley de Henry para el
estado ideal.
Diferentes métodos se pueden aplicar con el fin
de aumentar la fugacidad de la sustancia activa farmacéutica y la
del agente acelerador de la penetración. Estos métodos permiten
aumentar la concentración de ambos ingredientes en la interfase.
De manera preferida, p.ej. en relación con los
2-amino-tiazoles sustituidos,
eficaces antimicóticamente, que se emplean de acuerdo con el
presente invento, los cuales tienen un carácter básico, se pueden
emplear agentes poliméricos formadores de películas, que son
asimismo de carácter básico. Tales compuestos de carácter básico
tienen una tendencia a rechazarse recíprocamente a causa de las
distribuciones de cargas y respectivamente polaridades. Con esto,
se aumenta la fugacidad de la sustancia activa farmacéutica tomada
entre el conjunto de los
2-amino-tiazoles sustituidos.
Ejemplos de agentes poliméricos formadores de películas, con
funcionalidades básicas o elementos estructurales básicos, son
p.ej. copolímeros de acrilatos con funciones dimetilamino.
Otro procedimiento distinto para aumentar la
fugacidad del producto farmacéutico tomado entre la clase de los
2-amino-tiazoles sustituidos,
consiste en añadir a la solución una base, tal como p.ej.
trietanolamina.
A continuación se describe un método, destinado
a aumentar la fugacidad del agente acelerador de la penetración. El
método implica el recurso de que se prepara una formulación
farmacéutica, en la que el agente acelerador de la penetración está
disuelto en un disolvente volátil. El disolvente tiene en este
contexto una presión de vapor, que hace posible que él esté
evaporado en el transcurso de 5 minutos dentro de la aplicación.
Además, la formulación farmacéutica contiene un disolvente menos
bien volátil como co-disolvente, en el que el agente
acelerador de la penetración tiene una solubilidad limitada de cómo
máximo 5% (tanto por ciento en peso). Esto significa que el
disolvente se evapora con mayor rapidez en relación con el
co-disolvente, y que el
co-disolvente permanece en la formulación durante
un período de tiempo algo más largo. En un caso tal, aumenta la
fugacidad del agente acelerador de la penetración. Un
co-disolvente que se puede emplear es
preferiblemente propilenglicol.
Otro método adicional, dado a modo de ejemplo,
destinado a aumentar la fugacidad tanto del compuesto farmacéutico
tomado de la clase de compuestos de los
2-amino-tiazoles sustituidos, que
tienen una pequeña solubilidad en agua, como también de un agente
acelerador de la penetración, que tiene una solubilidad en agua más
alta que la de los 2-amino-tiazoles
sustituidos, consiste en añadir a la formulación una proporción
hasta de 20% (tanto por ciento en peso), de manera preferida de 1%
a 10% (tanto por ciento en peso), de manera especialmente preferida
de 3% a 7% (tanto por ciento en peso) de agua.
Las descripciones precedentes constituyen unos
ejemplos ilustrativos de métodos, que se pueden aplicar con el fin
de optimizar la entrega de la sustancia activa farmacéutica tomada
entre la clase de compuestos de los
2-amino-tiazoles sustituidos y del
agente acelerador de la penetración.
Uno o varios plastificantes se pueden emplear en
la formulación farmacéutica conforme al invento, con el fin de
garantizar las deseadas propiedades de la película polimérica, que
se debe formar. Al realizar la elección del plastificante y de la
cantidad empleada, deberá tomarse en consideración si el agente
acelerador de la penetración, que se utiliza en la formulación,
posee propiedades plastificantes por sí mismo. Ejemplos de
plastificantes son propilenglicol,
di(etilenglicol)-monoetil-éter,
propilenglicol-monopropil-éter, un polietileno y un
poli(propilenglicol), triacetina, tripropionina, aceite de
ricino, alcanfor, ftalatos, en particular ftalato de dibutilo y
ftalato de dietilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico y
N-metil-2-pirrolidona,
y una mezcla de dos o más de los mencionados plastificantes.
De acuerdo con el estado de la técnica, el
plastificante debería de adaptarse al agente polimérico formador de
películas, que se emplea en la formulación farmacéutica.
De manera preferida, se emplean en la
formulación farmacéutica del presente invento propilenglicol,
di(etilenglicol)-monoetil-éter, un
polietileno y un poli(propilenglicol), triacetato de
1,2,3-propanotriol (triacetina) y tripropionina, y
una mezcla de dos o más de los plastificantes arriba mencionados. El
propilenglicol pertenece a los plastificantes preferidos.
El plastificante se emplea en una cantidad tal
que se consiguen las deseadas propiedades de la película polimérica,
que se forma mediante la formulación farmacéutica del presente
invento. Por regla general, la proporción del plastificante es de
1% a 25% (tanto por ciento en peso), de manera preferida de 1% a 10%
(tanto por ciento en peso).
La formulación farmacéutica puede contener
además otros componentes, que correspondan al estado de la técnica,
en unas proporciones que conoce el experto en la especialidad. A
ellos pertenecen agentes generadores de color, tales como p.ej. un
colorante, un pigmento coloreador, plaquitas de color, colorantes
brillantes o pigmentos tales como p.ej. dióxido de titanio y otros.
Otros componentes adicionales comprenden estabilizadores de
coloides, estabilizadores frente a los rayos UV, compuestos
antibacterianos o bacteriostáticos, tales como p.ej. agentes
antimicrobianos con amonio cuaternario, p.ej. cloruro de
cetil-piridinio y cloruros de benzalconio, agentes
antioxidantes, p.ej. BHA, BHT, los parabenos, vitamina E y sus
derivados, agentes antimicrobianos formadores de quelatos, p.ej.
EDTA y ácido cítrico, y agentes neutralizadores, p.ej.
trietil-amina, trietanol-amina,
2-metil-2-amino-1-propanol,
ácido cítrico y ácido sórbico.
Las formulaciones farmacéuticas del presente
invento pueden ser aplicadas sobre la membrana o sobre la uña o la
membrana, es decir p.ej. la piel, de acuerdo con cualquier
procedimiento, con el que se pueda generar una película. La
película puede ser formada por una aplicación múltiple de la
formulación farmacéutica. Una o varias capas pueden ser aplicadas
en cada caso después de haberse secado el revestimiento precedente.
Es necesaria eventualmente una renovación periódica de la película,
con el fin de poner a disposición de una manera duradera la deseada
dosis de sustancia activa.
Una de las características más importantes de la
formulación farmacéutica del presente invento, consiste en que
todos los ingredientes volátiles y no volátiles son compatibles con
todos los otros y se pueden formar unas soluciones que son estables
a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas por encima y por
debajo de la temperatura ambiente, tales como p.ej. temperaturas
situadas en un intervalo de temperaturas de -15 a +100ºC., es decir
que en este intervalo de temperaturas no debe aparecer ninguna
separación entre fases.
Una característica adicional del presente
invento consiste en que las películas aplicadas, después de una
evaporación del disolvente y de otros componentes volátiles, tienen
propiedades fuertemente adherentes y son resistentes al agua, es
decir que son estables, es decir permanecen adheridas, en particular
en el caso de procesos de lavado normales repetidos con agua
jabonosa, por lo menos durante un día, pero por regla general
durante hasta cinco o más días.
El objeto del presente invento significa - tal
como ya se ha mencionado - un progreso esencial en comparación con
el estado de la técnica, puesto que con la formulación de esmalte
para las uñas, conforme al invento, se pueden tratar onicomicosis u
otras infecciones micóticas así como infecciones bacterianas e
inflamaciones, inclusive las psoriasis.
Las formulaciones de esmaltes para las uñas,
descritas en el presente invento, se pueden utilizar no solamente
para la terapia de enfermedades, sino también para la prevención en
el caso de personas sanas, cuando existe para éstas el riego de
estar sometidos o de ser sometidos en el futuro a una infección
micótica o de otro tipo.
Mediante los Ejemplos 1 a 7, indicados a
continuación, se describen algunas formulaciones farmacéuticas
típicas para el presente invento, que contienen
2-amino-tiazoles sustituidos como un
agente eficaz antimicóticamente. Los datos de concentraciones de
los ingredientes se indican en tantos por ciento en peso en relación
con el peso total de la formulación farmacéutica.
Los agentes poliméricos formadores de películas
se disuelven en forma pulverulenta o como gránulos, mediando
agitación mecánica a la temperatura ambiente, en el disolvente o en
las mezclas de disolventes. Después de haberse preparado la
solución, se añaden, en cada caso mediante agitación, el
2-amino-tiazol sustituido y el
agente acelerador de la penetración. Después de que la totalidad
haya pasado a disolverse, se añaden el plastificante y
eventualmente el agua. La mezcla total se agita luego hasta llegar a
la homogeneidad.
Ocho pacientes con onicomicosis de las uñas de
los dedos del pie fueron tratados una vez por día, en cada caso por
la mañana, con aproximadamente 20 - 35 mg de la formulación de
esmalte para las uñas del Ejemplo Nº 1. El tratamiento se repitió
diariamente durante 7 días. En el séptimo día se eliminó el esmalte
para las uñas de cada uno de los ciclos de aplicación, por
desprendimiento del esmalte con alcohol isopropílico. A
continuación, se repitió durante 100 días un ciclo de aplicación de
este tipo. Después de 45 días se consiguieron en cada uno de los
casos mejorías esenciales del cuadro morboso. Se consiguieron unas
curaciones completas en todos los casos en el transcurso de 100 a
150 días después del comienzo del tratamiento.
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Claims (13)
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Claims (13)
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1. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, destinada al tratamiento o a la
prevención de infecciones micóticas de las uñas y de la piel, que
contiene un 2-amino-tiazol
eventualmente sustituido de la fórmula general (I)
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en la
que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo, y
R^{2} significa un sustituyente de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6},
independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno,
nitro, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, dialquilamino, alquiltio,
alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno-alquilo,
halógeno-alcoxi, halógeno-alquiltio,
halógeno-alquilsulfinilo o
halógeno-alquilsulfonilo,
X significa oxígeno, azufre, sulfinilo o
sulfonilo, y
Ar significa un radical arilo eventualmente
sustituido,
y sus sales por adición de ácidos
fisiológicamente
compatibles,
\newpage
estando los compuestos de la fórmula (I) en
equilibrio con los compuestos tautómeros de las fórmulas (Ia) y
(Ib)
en las que R^{1} y R^{2} tienen
en cada uno de los casos los significados arriba
mencionados.
2. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que X significa oxígeno.
3. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 ó 2, que contiene un agente acelerador de la
penetración.
4. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 3,
en la que el agente acelerador de la penetración es
hialuronatoliasa.
5. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, que contiene un agente polimérico formador
de películas.
6. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 5,
en la que el agente formador de películas pertenece al conjunto de
compuestos de los polímeros insolubles en agua de los polímeros de
acrilatos o de los polímeros de metacrilatos, y contiene un
copolímero que pertenece a la clase de compuestos de los
alquil-vinil-éteres, anhídrido de ácido maleico,
poli(vinil-pirrolidonas) alquiladas y
metacrilatos de amonio.
7. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 6, que contiene un plastificante.
8. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7, que contiene por lo menos un disolvente.
9. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 8,
que como disolvente contiene etanol, acetato de etilo, acetato de
butilo, isopropanol, acetona,
metil-etil-cetona, triacetina,
tripropionina, dietilenglicol-monoetil-éter, acetato
de isopropilo, o una mezcla de dos o más de los disolventes
señalados.
10. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9, que contiene
entre 0,1% y 20% de la sustancia activa
antimicótica,
entre 0,5% y 35% de un agente acelerador de la
penetración,
entre 0,5% y 40% de un polímero formador de
películas,
entre 5% y 80% de un disolvente volátil, y
entre 1,0% y 10% de un plastificante.
11. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que el compuesto eficaz
antimicóticamente es abafungina.
\newpage
12. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, que es apropiada para ser aplicada sobre
uñas infectadas para el tratamiento de infecciones micóticas.
13. Formulación farmacéutica de esmalte para las
uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 11, que es apropiada para ser aplicada, para la
prevención de infecciones micóticas, sobre las uñas de personas que
están sometidas al riesgo de contraer una infección micótica de las
uñas.