ES2295820T3 - Formulaciones de esmalte para las uñas eficaces antimicoticamente con 2-aminotiazoles sustituidos como sustancia activa. - Google Patents

Formulaciones de esmalte para las uñas eficaces antimicoticamente con 2-aminotiazoles sustituidos como sustancia activa. Download PDF

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Abstract

Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, destinada al tratamiento o a la prevención de infecciones micóticas de las uñas y de la piel, que contiene un 2-amino-tiazol eventualmente sustituido de la fórmula general (I) (Ver fórmula) en la que R 1 significa hidrógeno o alquilo, y R 2 significa un sustituyente de las fórmulas (Ver fórmula) en las que R 3 , R 4 , R 5 y R 6 , independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno-alquilo, halógeno-alcoxi, halógeno-alquiltio, halógeno-alquilsulfinilo o halógeno-alquilsulfonilo, X significa oxígeno, azufre, sulfinilo o sulfonilo, y Ar significa un radical arilo eventualmente sustituido, y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, estando los compuestos de la fórmula (I) en equilibrio con los compuestos tautómeros de las fórmulas (Ia) y (Ib) (Ver fórmula) en las que R 1 y R 2 tienen en cada uno de los casos los significados arriba mencionados.

Description

Formulaciones de esmalte para las uñas eficaces antimicóticamente con 2-amino-tiazoles sustituidos como sustancia activa.
Antecendentes del invento 1. Campo del invento
El invento se refiere a formulaciones antimicóticas de esmaltes para las uñas, destinadas al tratamiento de onicomicosis, así como de otras enfermedades de las uñas de los dedos de las manos o de los pies, provocadas por infecciones micóticas. En particular, el invento se refiere a formulaciones de esmaltes para las uñas, que son eficaces antimicóticamente, las cuales se aplican sobre las uñas y forman un revestimiento, a partir del cual el agente eficaz antimicóticamente se pone en libertad y puede penetrar en las uñas. Con este método se pueden tratar uñas de seres humanos y de animales, con el fin de tratar infecciones micóticas o de prevenir a éstas.
2. Estado de la técnica
Las infecciones micóticas de uñas, designadas en general como onicomicosis, son causadas con la mayor frecuencia por dermatofitos, pero también pueden ser causadas por mohos y levaduras. Aparecen asimismo infecciones mixtas. Las onicomicosis incluyen por lo tanto infecciones de la placa ungular, causadas por dermatofitos, y de las uñas, así como enfermedades causadas por otras especies de hongos, inclusive mohos y levaduras. Además de esto, las onicomicosis pueden servir p.ej. como depósito para dermatofitos y por consiguiente pueden conducir a fracasos del tratamiento en el caso de Tinea pedis y a reinfecciones con Tinea pedis.
Con la mayor frecuencia, las onicomicosis son causadas por Trichophyton rubrum, T. mentagrophytes y Epidermophyton floccusum. Las onicomicosis que no han sido causadas por dermatofitos, son provocadas normalmente por especies de Candida.
Las onicomicosis provocan engrosamientos y descoloraciones de las uñas, y pueden tener como consecuencia incluso la pérdida o la destrucción de las uñas, además de ello pueden ser la causa original de dolores, de una circulación sanguínea insuficiente, de problemas al andar y de otros fenómenos indeseados.
Las onicomicosis fueron tratadas en el pasado, entre otras maneras, eliminando la parte infestada de la uña o toda la uña. Este tipo del tratamiento puede conducir sin embargo a un deterioro permanente de la uña. También, la uña regenerada puede volver a crecer en una forma deformada. Además de esto, no hay ninguna garantía de que la onicomicosis pueda ser curada por completo mediante una eliminación de la uña.
En vez de mediante una eliminación de la uña, una onicomicosis puede ser tratada también mediante la aplicación de diferentes agentes antimicóticos. En tal caso, los agentes antimicóticos pueden ser administrados por ejemplo por vía oral. En el caso de esta forma de tratamiento, se produce sin embargo una carga para todo el cuerpo, y solamente una pequeña cantidad de la sustancia eficaz antimicóticamente llega a la uña a través de la matriz ungular. El tratamiento por vía oral tiene además la desventaja de que un tratamiento de este tipo necesita un período de tiempo de tratamiento de por lo menos 12 semanas para las uñas de dedos de los pies y aproximadamente 6 - 8 semanas para las uñas de dedos de las manos. Un período de tiempo de tratamiento tan largo provoca altos costes para el tratamiento. También, se reduce manifiestamente la compliancia (capacidad de distensión) de los pacientes. Además, el tratamiento por vía oral aumenta el riesgo de efectos colaterales, tales como p.ej. irritaciones del tracto gastrointestinal, náuseas, interacciones indeseadas con otros medicamentos, erupciones cutáneas inducidas por la sustancia activa y otros efectos colaterales indeseados. Además de esto, por ejemplo unas tasas variables de absorción y unas velocidades variables del metabolismo dificultan el tratamiento por vía oral de las onicomicosis.
Un método adicional para el tratamiento de las onicomicosis consiste en aplicar por vía tópica una formulación farmacéutica, que contiene una sustancia activa antimicótica. Así, es conocido tratar las onicomicosis mediante formulaciones de esmaltes de las uñas, en las que está contenida una sustancia activa antimicótica.
Son conocidas formulaciones de esmaltes para las uñas destinadas al tratamiento de onicomicosis y de infecciones micóticas similares de las uñas, y ciertamente de las uñas tanto de los dedos de las manos como también de los dedos de los pies de los seres humanos, pero también de los animales.
Algunos ejemplos se describen en la bibliografía de patentes. Se pueden mencionar en este contexto, p.ej.:
la Patente de los EE.UU. 4.957.730 (1-hidroxi-2-piridona en un agente formador de películas, que es insoluble en agua);
la Patente de los EE.UU. 5.120.530 (amorolfina en un copolímero de acrilato y amonio cuaternario);
la Patente de los EE.UU. 5.264.206 (tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftato, hidrocloruro de naftifina, en agentes formadores de películas que son insolubles en agua);
\global\parskip0.900000\baselineskip
la Patente de los EE.UU. 5.346.692 (con urea y ftalato de dibutilo como plastificantes);
la Patente de los EE.UU. 5.487.776 (griseofulvina en una suspensión coloidal).
Otras patentes adicionales con otros ejemplos distintos son p.ej. las de los EE.UU. 4.636.520, 5.002.928, 5.110.809, 5.219.877, 5.391.367, 5.464.610, 5.696.105, 5.814.305, 6.224.887, 6.495.124 y el documento de solicitud de patente internacional WO Nº 01/60325.
La efectividad de los esmaltes para las uñas, que como agente antimicótico comprenden amorolfina, ha sido descrita por Jean-Paul L. Marty, en J. of the European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Suplemento 1), 17-21 (1995). Se describe por el autor que la solución formadora de películas del esmalte para las uñas se compone en principio de la sustancia activa y de un disolvente volátil (etanol, acetato de etilo, de butilo o de metilo, cloruro de metileno, metil-etil-cetona, isopropanol), así como de un polímero insoluble en agua (un copolímero de ácido metacrílico, polímeros vinílicos), que forman una película coherente después de que el disolvente se ha evaporado. Ciertos plastificantes (triacetina, ftalato de dibutilo) confieren al esmalte para las uñas una flexibilidad mecánica suficiente, con el fin de evitar una exfoliación o una abrasión del esmalte.
Una recopilación acerca de la estructura y de las características de la uña, así como una discusión sobre la permeabilidad de la placa ungular frente a diferentes agentes, así como sobre la permeabilidad frente a alcoholes, ha sido dada por K. A. Walter y G. L. Flynn: "Permeability characteristics of the human nail plate" (Características de permeabilidad de la placa ungular humana), Int. J. of Cosmetic Science, 5, de 231 a 246 (1983).
En los últimos tiempos se desarrollaron unas formulaciones de esmaltes para las uñas eficaces antimicóticamente, que contienen 2-n-nonil-1,3-dioxolano o dioxanos afines y compuestos de acetales como agentes aceleradores de la penetración en la piel y en las uñas. También se encontró que estos agentes aceleradores de la penetración actúan como plastificantes para polímeros formadores de películas. Por lo tanto, se pueden preparar unas formulaciones de esmaltes para las uñas, que contienen dioxolanos, dioxanos y acetales como agentes aceleradores de la penetración, sin plastificantes adicionales. En tal caso, los esmaltes obtenidos a partir de estas formulaciones permanecen transparentes, duros y estables frente al agua, se adhieren bien sobre las uñas y entregan además de esto el agente antimicótico en una cantidad suficiente a la uña. Tales formulaciones de esmaltes para las uñas, eficaces antimicóticamente, se reivindican en el documento WO 99/39680.
A partir de las patentes de los EE.UU. 5.914.322 y 5.962.433 es conocido que se puede utilizar el ácido hialurónico como agente acelerador de la penetración. Además de esto, se describen formulaciones antimicóticas eficaces de esmaltes para las uñas, en las que como agentes aceleradores de la penetración se utilizan hialuronatoliasas, que se pueden obtener a partir de diferentes fuentes microbianas (documento WO 00/38732).
Los agentes antimicóticos, empleados en las formulaciones de esmaltes para las uñas, descritas con anterioridad, tienen sin embargo todos ellos un efecto insuficiente para el tratamiento de las onicomicosis, puesto que las sustancias activas utilizadas no tienen ninguna eficacia suficiente frente a los patógenos causantes de las onicomicosis. A causa de los efectos fungicidas contra gérmenes en crecimiento y en reposo, los 2-amino-tiazoles sustituidos, eficaces antimicóticamente, hacen posible un tratamiento eficaz y satisfactorio de las onicomicosis, cuando ellos pasan a aplicarse en formulaciones de esmaltes para las uñas. Tales formulaciones de esmaltes para las uñas, con 2-amino-tiazoles sustituidos como sustancia activa, son objeto del presente invento.
Es objeto del presente invento una composición a base de (A) un compuesto eficaz farmacéuticamente, tomado entre la clase de compuestos de los 2-amino-tiazoles sustituidos antimicóticamente, y de (B) una formulación de esmalte para las uñas de este compuesto, que contiene un agente acelerador de la penetración.
Los compuestos eficaces farmacéuticamente de los 2-amino-tiazoles sustituidos, eficaces antimicóticamente, se describen en las Patentes de los EE.UU. 4.956.370 y 5.104.879.
Los 2-amino-tiazoles sustituidos tienen la fórmula general (I)
1
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo y
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{2} significa un sustituyente de las fórmulas
2
en las que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno-alquilo, halógeno-alcoxi, halógeno-alquiltio, halógeno-alquilsulfinilo o halógeno-alquilsulfonilo,
X significa oxígeno, azufre, sulfinilo o sulfonilo, y
Ar significa un radical arilo eventualmente sustituido,
y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.
Los compuestos de la fórmula (I) están en equilibrio con los compuestos tautómeros de las fórmulas (Ia) y (Ib)
3
en las que R^{1} y R^{2} tienen en cada uno de los casos los significados arriba mencionados.
Es especialmente eficaz el compuesto de la fórmula (I) o respectivamente (Ia) o (Ib) con
R^{1} = H y R^{2} =
4
Esta sustancia activa se denomina abafungina (según la Farmacopea Británica).
Los sistemas de esmaltes para las uñas, en los que se puede utilizar abafungina corresponden a sistemas descritos con anterioridad (véanse, p.ej., Poucher's Perfumes, Cosmetics and Soaps, coordinador de edición H. Butler, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Boston, Londres 2000, 330 - 343; y Sudaxshina Murdan, Int. J. Pharmaceutics 236 (2002) 1 - 26), las patentes que se han expuesto más arriba, así como la bibliografía que es citada en estas publicaciones y patentes).
Los sistemas de esmaltes para las uñas deberían poderse aplicar de una manera sencilla, endurecerse rápidamente, secarse con rapidez, ser resistentes al agua, adherirse bien, ser elásticas y ser capaces de resistirse frente a la exfoliación y la abrasión. Las materias primas, que pasan a utilizarse, no deben ser tóxicas y tienen que ser inocuas dermatológicamente. Los componentes principales de tales sistemas de esmaltes para las uñas son un agente formador de películas, un polímero, un plastificante y ciertos disolventes. Además, ciertos agentes aceleradores de la penetración en la piel y respectivamente en las uñas pueden ser parte constituyente de la formulación de esmalte para las uñas. Tal como se ha mencionado con anterioridad, en algunos inventos se describió que hay agentes aceleradores, que actúan al mismo tiempo como plastificantes para el polímero formador de películas.
El objeto del presente invento significa un importante progreso en comparación con el estado de la técnica, puesto que con la formulación de esmalte para las uñas, conforme al invento, que contiene una sustancia activa tomada entre la clase de compuestos de los 2-amino-tiazoles sustituidos, eficaces antimicóticamente, se pueden tratar con éxito las onicomicosis y otras infecciones micóticas así como infecciones bacterianas e inflamaciones, inclusive las psoriasis.
Descripción del invento
La formulación farmacéutica del presente invento contiene una cantidad eficaz farmacéuticamente de un compuesto eficaz antimicóticamente, tomado entre la clase de sustancias de los 2-amino-tiazoles sustituidos (Patentes de los EE.UU. 4.956.370 y 5.104.879). En particular, la formulación farmacéutica eficaz contiene abafungina como sustancia activa. Estas formulaciones de esmaltes para las uñas, con 2-amino-tiazoles sustituidos como sustancia activa, se pueden emplear tanto como agente terapéutico como también en calidad de agente profiláctico. Los 2-amino-tiazoles sustituidos se pueden aplicar también en combinación con un agente antiinflamatorio y/o con otra sustancia activa antimicrobiana distinta, tal como p.ej. una sustancia activa antibacteriana o antivírica.
Las concentraciones de los 2-amino-tiazoles sustituidos, en particular de la abafungina, no deberían sobrepasar la cantidad máxima, que permanece disuelta en la formulación farmacéutica. La mayor parte de las formulaciones para aplicación contienen la sustancia eficaz farmacéuticamente, tomada entre la clase de los 2-amino-tiazoles sustituidos, en una proporción de 0,05% a 20% (los datos se dan en cada caso en tantos por ciento en peso, referidos al peso total de la formulación farmacéutica). Preferiblemente, la proporción del compuesto está situada en 1% hasta 12% (tantos por ciento en peso), de manera especialmente preferida la proporción está situada entre 1% y 10% (tantos por ciento en peso), y de manera muy especialmente preferida, la proporción está situada entre 1,5% y 8% (tantos por ciento en peso).
La formulación farmacéutica puede contener además un agente acelerador de la penetración, compatible con membranas, que está en situación de acelerar la cantidad de la sustancia activa, que pasa a través de la uña y/o a través de una membrana, lo que significa una capa tisular del tejido corporal, p.ej., de la piel. El concepto de "agente acelerador de la penetración, compatible con membranas" designa en este contexto a un compuesto que facilita la penetración de la sustancia activa farmacéutica en la uña o en la piel, sin daños ni deterioros.
Es conocido que existen agentes aceleradores de la penetración, que actúan a través de mecanismos tales como p.ej. hidrólisis, queratolisis, desnaturalización u otros mecanismos, que dañan o deterioran a la uña y/o a la piel. Ejemplos de tales agentes aceleradores de la penetración son urea, aminoácidos que contienen grupos sulfhidrilo, alquil-sulfóxidos y compuestos afines. Tales agentes aceleradores actúan mediante la pérdida de la estructura de la uña y de la piel, de manera tal que la sustancia activa farmacéutica puede penetrar de una manera indeseable en capas cutáneas situadas más profundamente, o puede traspasar totalmente las capas cutáneas y por consiguiente puede generar efectos colaterales no deseados.
El agente acelerador de la penetración, compatible con membranas, debe poder ser aplicado con seguridad en el caso del tratamiento de infecciones de las uñas y de la piel, sin que puedan aparecer en tal caso deterioros de las uñas o de la piel.
En lo esencial, se pueden utilizar todos los agentes aceleradores de la penetración, compatibles con membranas, o mezclas de tales agentes aceleradores de la penetración. Los agentes aceleradores de la penetración, compatibles con membranas, que se emplean de manera preferente, son lipófilos, de manera tal que ellos permiten hacer a las membranas más permeables, al ser incorporadas dentro de las membranas. Ejemplos de tales agentes lipófilos, aceleradores de la penetración, son ésteres alquílicos, tales como p.ej. miristato de isopropilo y miristato de miristilo así como agentes aceleradores macrocíclicos.
Los agentes aceleradores de la penetración, compatibles con membranas, se emplean en la formulación farmacéutica en una proporción, que acelera una penetración de la sustancia activa farmacéutica en las uñas y en la piel. La cantidad eficaz es conocida para un experto en la especialidad, o respectivamente se puede determinar con facilidad y de una manera sencilla por un experto en la especialidad. Por regla general, la proporción del agente acelerador de la penetración, compatible con membranas, que se utiliza, está situada entre 1% y 25% (tantos por ciento en peso, referidos al peso total de la formulación farmacéutica).
La formulación eficaz farmacéuticamente puede contener además un agente formador de películas polimérico o mezclas de agentes formadores de películas. En lo esencial, se puede usar cualquier polímero que pueda formar una película, a partir de la cual se pueda entregar la sustancia activa farmacéutica a la uña y también al lecho ungular o a la membrana, p.ej. a la piel. P.ej., se pueden utilizar polímeros oclusivos o semi-oclusivos, que son conocidos para administraciones por vía transdérmica de medicamentos. Puesto que la meta principal es la entrega de un medicamento, se pueden utilizar incluso los polímeros que por lo demás no entran en cuestión para una aplicación cosmética, a causa de unas propiedades cosméticas que no son ideales.
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Ejemplos de posibles polímeros formadores de películas son polímeros del ácido acrílico, de ésteres de ácido acrílico y copolímeros de éstos; polímeros del ácido metacrílico, de ésteres de ácido metacrílico y copolímeros de éstos; polímeros del acetato de vinilo y copolímeros de éste con ácido acrílico y ésteres de ácido acrílico; copolímeros de metil-vinil-éter con ácido maleico, ésteres alquílicos de ácido maleico así como combinaciones de éstos; copolímeros de vinil-pirrolidona con estireno; un poli(butirato de vinilo); derivados de celulosa poliméricos, tales como acetato-ftalato de celulosa, acetato de butilo y celulosa, acetil-propionato de celulosa, nitro-celulosa, sulfato de celulosa, etil-celulosa y acetato de celulosa; terpolímeros de acetato de vinilo con maleato de butilo y acetato de isobornilo; terpolímeros de vinil-caprolactama con vinil-pirrolidona y metacrilato de dimetilaminoetilo. Los agentes formadores de películas se pueden utilizar en una forma sólida, p.ej. en una forma pulverulenta. Además de esto, la aplicación puede efectuarse en una forma de látex.
Se utilizan como agentes formadores de películas, de manera preferente, copolímeros de ésteres de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, que contienen grupos de amonio cuaternarios, conocidos como copolímeros de amonio y metacrilato tales como p.ej. un copolímero de acrilato de etilo, cloruro de [2-(metacriloíloxi)etil]-trimetil-amonio y metacrilato de metilo, y copolímeros sustituidos de poli(vinil-pirrolidonas). Estos agentes poliméricos formadores de películas son preferidos, puesto que ellos presentan unas superiores propiedades de adhesión, son estables frente al agua y tienen una dureza especial. De manera especialmente preferida, se emplean agentes poliméricos formadores de películas, que han sido registrados por las autoridades de homologación para la finalidad de su utilización farmacéutica y que también, pero no solamente, se enumeran en la Farmacopea Europea y en la de los Estados Unidos de América así como en los Compendios japoneses de Excipientes Farmacéuticos.
Polímeros formadores de películas utilizables son adquiribles en el comercio, tales como p.ej. los copolímeros de ácido acrílico de la National Starch Co.; bajo el nombre comercial DERMACRYL®, p.ej. DERMACRYL 79®, DERMACRYL LT®, los copolímeros de ácido acrílico que contienen grupos amino o de amonio cuaternario de Röhm bajo el nombre comercial EUDRAGIT®, p.ej. los EUDRAGIT's, E®, RS®, RL®, los copolímeros de metil-vinil-éter de la ISP Corp. bajo el nombre comercial GANTREZ®, p.ej. GANTREZ ES-3351®, GANTREZ ES-425®, ES-435®, así como los copolímeros de ácido acrílico y de amonio cuaternario de la National Starch Co. bajo el nombre comercial AMPHOMER® p.ej. B. AMPHOMER LV-71®.
El agente polimérico formador de películas se emplea en una cantidad que hace posible formar una película polimérica adherente sobre la uña o la membrana, es decir la piel. Las cantidades se pueden determinar con facilidad por un experto en la especialidad para cada aplicación específica.
Por regla general, en el caso de la mayor parte de las aplicaciones, los agentes poliméricos formadores de películas se utilizan en una proporción de 0,1% a 35%, de manera preferida de 5% a 35%, y típicamente, y por consiguiente de la manera más preferida, en una proporción de 10% a 25% (todos los datos están en tantos por ciento en peso, referidos al peso total de la formulación).
La formulación farmacéutica puede contener además un disolvente, con el fin de disolver a los ingredientes sólidos. En lo esencial se puede emplear cualquier disolvente o cualquier combinación de disolventes. Ejemplos de tales disolventes son alcoholes, ésteres, éteres, hidrocarburos aromáticos, aldehídos, cetonas, mono-, di- y tri-glicéridos y similares.
Los disolventes que se pueden emplear en el presente invento no están restringidos, pero se deberían seleccionar entre el conjunto de los disolventes orgánicos, que normalmente son seguros fisiológicamente, para formulaciones de esmaltes. Es importante que no se influya sobre el efecto farmacéutico de la sustancia activa empleada, que el esmalte pueda ser aplicado con facilidad y que el disolvente sea fácilmente volátil, con el fin de poder mantener unos aceptables períodos de tiempo de desecación.
Por regla general, se emplean los disolventes expuestos a continuación: etanol, acetato de etilo, acetato de butilo, isopropanol, acetona, metil-etil-cetona, triacetina, tripropionina, dietilenglicol-monoetil-éter y acetato de isopropilo, así como mezclas de dos o más de los disolventes indicados.
Son disolventes especialmente preferidos: etanol, acetato de etilo, acetato de butilo, isopropanol, metil-etil-cetona y acetona, puesto que ellos se evaporan con rapidez después de la aplicación, y el esmalte se seca con rapidez.
El disolvente debe de estar presente en la formulación farmacéutica en una proporción tal que estén disueltos todos los ingredientes, sin que, no obstante, los períodos de tiempo de desecación sean insatisfactoriamente largos y sin que se influya negativamente sobre las propiedades del esmalte. Por regla general, el disolvente se aplica en una proporción de 30% a 80% (tantos por ciento en peso), de manera especialmente preferida en una proporción de 40% a 70% (tantos por ciento en peso).
En el caso de la preparación de las formulaciones farmacéuticas de esmaltes, deben tomarse en consideración diferentes factores en relación con la elección del agente acelerador de la penetración, del agente formador de películas y del disolvente. Las combinaciones preferidas deben poder formar una película sólida, en la que la concentración de la sustancia activa farmacéutica y la del agente acelerador de la penetración sean relativamente altas junto a la interfase entre la película sólida y la superficie, p.ej., la uña, sobre la que se forma la película.
Ha de señalarse que se utiliza el concepto de "fugacidad", con el fin de indicar lo alta que es la magnitud con la que una sustancia disuelta emigra desde su solución, y que la fugacidad de una sustancia disuelta sigue la ley de Henry para el estado ideal.
Diferentes métodos se pueden aplicar con el fin de aumentar la fugacidad de la sustancia activa farmacéutica y la del agente acelerador de la penetración. Estos métodos permiten aumentar la concentración de ambos ingredientes en la interfase.
De manera preferida, p.ej. en relación con los 2-amino-tiazoles sustituidos, eficaces antimicóticamente, que se emplean de acuerdo con el presente invento, los cuales tienen un carácter básico, se pueden emplear agentes poliméricos formadores de películas, que son asimismo de carácter básico. Tales compuestos de carácter básico tienen una tendencia a rechazarse recíprocamente a causa de las distribuciones de cargas y respectivamente polaridades. Con esto, se aumenta la fugacidad de la sustancia activa farmacéutica tomada entre el conjunto de los 2-amino-tiazoles sustituidos. Ejemplos de agentes poliméricos formadores de películas, con funcionalidades básicas o elementos estructurales básicos, son p.ej. copolímeros de acrilatos con funciones dimetilamino.
Otro procedimiento distinto para aumentar la fugacidad del producto farmacéutico tomado entre la clase de los 2-amino-tiazoles sustituidos, consiste en añadir a la solución una base, tal como p.ej. trietanolamina.
A continuación se describe un método, destinado a aumentar la fugacidad del agente acelerador de la penetración. El método implica el recurso de que se prepara una formulación farmacéutica, en la que el agente acelerador de la penetración está disuelto en un disolvente volátil. El disolvente tiene en este contexto una presión de vapor, que hace posible que él esté evaporado en el transcurso de 5 minutos dentro de la aplicación. Además, la formulación farmacéutica contiene un disolvente menos bien volátil como co-disolvente, en el que el agente acelerador de la penetración tiene una solubilidad limitada de cómo máximo 5% (tanto por ciento en peso). Esto significa que el disolvente se evapora con mayor rapidez en relación con el co-disolvente, y que el co-disolvente permanece en la formulación durante un período de tiempo algo más largo. En un caso tal, aumenta la fugacidad del agente acelerador de la penetración. Un co-disolvente que se puede emplear es preferiblemente propilenglicol.
Otro método adicional, dado a modo de ejemplo, destinado a aumentar la fugacidad tanto del compuesto farmacéutico tomado de la clase de compuestos de los 2-amino-tiazoles sustituidos, que tienen una pequeña solubilidad en agua, como también de un agente acelerador de la penetración, que tiene una solubilidad en agua más alta que la de los 2-amino-tiazoles sustituidos, consiste en añadir a la formulación una proporción hasta de 20% (tanto por ciento en peso), de manera preferida de 1% a 10% (tanto por ciento en peso), de manera especialmente preferida de 3% a 7% (tanto por ciento en peso) de agua.
Las descripciones precedentes constituyen unos ejemplos ilustrativos de métodos, que se pueden aplicar con el fin de optimizar la entrega de la sustancia activa farmacéutica tomada entre la clase de compuestos de los 2-amino-tiazoles sustituidos y del agente acelerador de la penetración.
Uno o varios plastificantes se pueden emplear en la formulación farmacéutica conforme al invento, con el fin de garantizar las deseadas propiedades de la película polimérica, que se debe formar. Al realizar la elección del plastificante y de la cantidad empleada, deberá tomarse en consideración si el agente acelerador de la penetración, que se utiliza en la formulación, posee propiedades plastificantes por sí mismo. Ejemplos de plastificantes son propilenglicol, di(etilenglicol)-monoetil-éter, propilenglicol-monopropil-éter, un polietileno y un poli(propilenglicol), triacetina, tripropionina, aceite de ricino, alcanfor, ftalatos, en particular ftalato de dibutilo y ftalato de dietilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico y N-metil-2-pirrolidona, y una mezcla de dos o más de los mencionados plastificantes.
De acuerdo con el estado de la técnica, el plastificante debería de adaptarse al agente polimérico formador de películas, que se emplea en la formulación farmacéutica.
De manera preferida, se emplean en la formulación farmacéutica del presente invento propilenglicol, di(etilenglicol)-monoetil-éter, un polietileno y un poli(propilenglicol), triacetato de 1,2,3-propanotriol (triacetina) y tripropionina, y una mezcla de dos o más de los plastificantes arriba mencionados. El propilenglicol pertenece a los plastificantes preferidos.
El plastificante se emplea en una cantidad tal que se consiguen las deseadas propiedades de la película polimérica, que se forma mediante la formulación farmacéutica del presente invento. Por regla general, la proporción del plastificante es de 1% a 25% (tanto por ciento en peso), de manera preferida de 1% a 10% (tanto por ciento en peso).
La formulación farmacéutica puede contener además otros componentes, que correspondan al estado de la técnica, en unas proporciones que conoce el experto en la especialidad. A ellos pertenecen agentes generadores de color, tales como p.ej. un colorante, un pigmento coloreador, plaquitas de color, colorantes brillantes o pigmentos tales como p.ej. dióxido de titanio y otros. Otros componentes adicionales comprenden estabilizadores de coloides, estabilizadores frente a los rayos UV, compuestos antibacterianos o bacteriostáticos, tales como p.ej. agentes antimicrobianos con amonio cuaternario, p.ej. cloruro de cetil-piridinio y cloruros de benzalconio, agentes antioxidantes, p.ej. BHA, BHT, los parabenos, vitamina E y sus derivados, agentes antimicrobianos formadores de quelatos, p.ej. EDTA y ácido cítrico, y agentes neutralizadores, p.ej. trietil-amina, trietanol-amina, 2-metil-2-amino-1-propanol, ácido cítrico y ácido sórbico.
Las formulaciones farmacéuticas del presente invento pueden ser aplicadas sobre la membrana o sobre la uña o la membrana, es decir p.ej. la piel, de acuerdo con cualquier procedimiento, con el que se pueda generar una película. La película puede ser formada por una aplicación múltiple de la formulación farmacéutica. Una o varias capas pueden ser aplicadas en cada caso después de haberse secado el revestimiento precedente. Es necesaria eventualmente una renovación periódica de la película, con el fin de poner a disposición de una manera duradera la deseada dosis de sustancia activa.
Una de las características más importantes de la formulación farmacéutica del presente invento, consiste en que todos los ingredientes volátiles y no volátiles son compatibles con todos los otros y se pueden formar unas soluciones que son estables a lo largo de un amplio intervalo de temperaturas por encima y por debajo de la temperatura ambiente, tales como p.ej. temperaturas situadas en un intervalo de temperaturas de -15 a +100ºC., es decir que en este intervalo de temperaturas no debe aparecer ninguna separación entre fases.
Una característica adicional del presente invento consiste en que las películas aplicadas, después de una evaporación del disolvente y de otros componentes volátiles, tienen propiedades fuertemente adherentes y son resistentes al agua, es decir que son estables, es decir permanecen adheridas, en particular en el caso de procesos de lavado normales repetidos con agua jabonosa, por lo menos durante un día, pero por regla general durante hasta cinco o más días.
El objeto del presente invento significa - tal como ya se ha mencionado - un progreso esencial en comparación con el estado de la técnica, puesto que con la formulación de esmalte para las uñas, conforme al invento, se pueden tratar onicomicosis u otras infecciones micóticas así como infecciones bacterianas e inflamaciones, inclusive las psoriasis.
Las formulaciones de esmaltes para las uñas, descritas en el presente invento, se pueden utilizar no solamente para la terapia de enfermedades, sino también para la prevención en el caso de personas sanas, cuando existe para éstas el riego de estar sometidos o de ser sometidos en el futuro a una infección micótica o de otro tipo.
Ejemplos
Mediante los Ejemplos 1 a 7, indicados a continuación, se describen algunas formulaciones farmacéuticas típicas para el presente invento, que contienen 2-amino-tiazoles sustituidos como un agente eficaz antimicóticamente. Los datos de concentraciones de los ingredientes se indican en tantos por ciento en peso en relación con el peso total de la formulación farmacéutica.
Los agentes poliméricos formadores de películas se disuelven en forma pulverulenta o como gránulos, mediando agitación mecánica a la temperatura ambiente, en el disolvente o en las mezclas de disolventes. Después de haberse preparado la solución, se añaden, en cada caso mediante agitación, el 2-amino-tiazol sustituido y el agente acelerador de la penetración. Después de que la totalidad haya pasado a disolverse, se añaden el plastificante y eventualmente el agua. La mezcla total se agita luego hasta llegar a la homogeneidad.
Ejemplo Nº 1
100
Ocho pacientes con onicomicosis de las uñas de los dedos del pie fueron tratados una vez por día, en cada caso por la mañana, con aproximadamente 20 - 35 mg de la formulación de esmalte para las uñas del Ejemplo Nº 1. El tratamiento se repitió diariamente durante 7 días. En el séptimo día se eliminó el esmalte para las uñas de cada uno de los ciclos de aplicación, por desprendimiento del esmalte con alcohol isopropílico. A continuación, se repitió durante 100 días un ciclo de aplicación de este tipo. Después de 45 días se consiguieron en cada uno de los casos mejorías esenciales del cuadro morboso. Se consiguieron unas curaciones completas en todos los casos en el transcurso de 100 a 150 días después del comienzo del tratamiento.
Ejemplo Nº 2
101 
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Ejemplo Nº 3
102 
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Ejemplo Nº 4
103 
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Ejemplo Nº 5
104
Ejemplo Nº 6
105
Ejemplo Nº 7
106

Claims (13)

1. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, destinada al tratamiento o a la prevención de infecciones micóticas de las uñas y de la piel, que contiene un 2-amino-tiazol eventualmente sustituido de la fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que
R^{1} significa hidrógeno o alquilo, y
R^{2} significa un sustituyente de las fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
6
en las que
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6}, independientemente unos de otros, significan hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, dialquilamino, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, halógeno-alquilo, halógeno-alcoxi, halógeno-alquiltio, halógeno-alquilsulfinilo o halógeno-alquilsulfonilo,
X significa oxígeno, azufre, sulfinilo o sulfonilo, y
Ar significa un radical arilo eventualmente sustituido,
y sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles,
\newpage
estando los compuestos de la fórmula (I) en equilibrio con los compuestos tautómeros de las fórmulas (Ia) y (Ib)
7
en las que R^{1} y R^{2} tienen en cada uno de los casos los significados arriba mencionados.
2. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 1, en la que X significa oxígeno.
3. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2, que contiene un agente acelerador de la penetración.
4. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el agente acelerador de la penetración es hialuronatoliasa.
5. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, que contiene un agente polimérico formador de películas.
6. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el agente formador de películas pertenece al conjunto de compuestos de los polímeros insolubles en agua de los polímeros de acrilatos o de los polímeros de metacrilatos, y contiene un copolímero que pertenece a la clase de compuestos de los alquil-vinil-éteres, anhídrido de ácido maleico, poli(vinil-pirrolidonas) alquiladas y metacrilatos de amonio.
7. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, que contiene un plastificante.
8. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, que contiene por lo menos un disolvente.
9. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con la reivindicación 8, que como disolvente contiene etanol, acetato de etilo, acetato de butilo, isopropanol, acetona, metil-etil-cetona, triacetina, tripropionina, dietilenglicol-monoetil-éter, acetato de isopropilo, o una mezcla de dos o más de los disolventes señalados.
10. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene
entre 0,1% y 20% de la sustancia activa antimicótica,
entre 0,5% y 35% de un agente acelerador de la penetración,
entre 0,5% y 40% de un polímero formador de películas,
entre 5% y 80% de un disolvente volátil, y
entre 1,0% y 10% de un plastificante.
11. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la que el compuesto eficaz antimicóticamente es abafungina.
\newpage
12. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, que es apropiada para ser aplicada sobre uñas infectadas para el tratamiento de infecciones micóticas.
13. Formulación farmacéutica de esmalte para las uñas, eficaz antimicóticamente, de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, que es apropiada para ser aplicada, para la prevención de infecciones micóticas, sobre las uñas de personas que están sometidas al riesgo de contraer una infección micótica de las uñas.
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