ES2295045T3 - Metodo de diagnostico o de tratamiento del sindrome del colon irritable y otros trastornos. - Google Patents
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Abstract
Un método de diagnóstico del síndrome de colon irritable a partir del aliento de un sujeto que comprende: detectar la presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechoso de síndrome de colon irritable, en donde el diagnóstico sospechosos esté corroborado por la presencia de un sobre crecimiento de bacterias intestinales; y en donde el sobre crecimiento de las bacterias en el intestino delgado sea determinado por un ensayo de H2 de lactulosa del aliento.
Description
Método de diagnóstico o de tratamiento del
síndrome del colon irritable y otros trastornos.
Esta invención se refiere a las artes médicas.
Se refiere a un método de diagnóstico y de tratamiento del síndrome
del colon irritable y otros trastornos, tales como la enfermedad de
Crohn, el síndrome de la fatiga crónica, la fibromialgia, la
depresión, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y otras
enfermedades antoinmunes en un sujeto humano.
El síndrome del colon irritable, la enfermedad
de Crohn, el síndrome de la fatiga crónica, la fibromialgia, la
depresión, el trastorno del déficit de atención/hiperactividad, y
las enfermedades autoinmunes, por ej., la esclerosis múltiple y el
lupus eritematoso sistémico, son todos ellos estados clínicos de
etiología no clara.
El síndrome del colon irritable (IBS) es el más
común de todos los trastornos gastrointestinales, que afecta entre
un 11-14% de los adultos y que representa más del
50% de todos los pacientes con dolencias digestivas. (G.
Triadafilopoulos y col., Bowel dysfunction in fibromyalgia,
Digestive Dis. Sci. 36 (1): 59-64 [1991]; W. G.
Thompson, Irritable Bowel syndrome: pathogenesis and management,
Lancet 341: 1569-72 [1993]). Se piensa que sólo una
minoría de gente con IBS busca realmente tratamiento médico. Los
pacientes con IBS presentan síntomas dispares, por ejemplo, dolor
abdominal relacionado de forma predominante con la defecación,
diarrea y estreñimiento alternante, distensión abdominal, gases y
mucus excesivo en las deposiciones.
Se han propuesto un número de causas posibles
para el IBS, pero ninguna ha sido totalmente aceptada. (W. G.
Thompson [1993]). Estas hipótesis incluyeron una dieta occidental
pobre en fibra, malfuncionamiento de la motilidad intestinal,
percepción anormal del dolor, psicología o comportamiento anormal, o
respuesta psicofisiológica al estrés.
Una dieta elevada en fibra incrementa la
cantidad de deposiciones y acorta el tiempo de tránsito en el
intestino. Sin embargo la presencia del IBS en los países no
occidentales, tales como en China e India, y el fracaso de los
suplementos dietéticos de fibra para tratar el IBS en ensayos
clínicos doble-ciego son inconsistentes con la
"hipótesis de la fibra" como causa del IBS. (W.
Bi-zhen y P- Qi-Ying, Functional
bowel disorders in apparently healthy Chinese people, Chin. J.
Epidemiol. 9: 345-49 [1988]; K. W. Heaton, Role
of dietary fiber in irritable bowel syndrome. En: R. W. Read
[ed.], Irritable bowel syndrome, Grune and Stratton,
Londres, págs. 203-22 [1985]; W. G. Thompson y
col., Functional bowel disorders and functional abdominal pain,
Gastroenterol. Int. 5: 75-92 [1992]).
Aquellos que experimentan el IBS crónico están a
menudo deprimidos y ansiosos. Se ha utilizado el tratamiento con
antidepresivos tricíclicos para aumentar el umbral del dolor en
algunos pacientes de IBS. (W. G. Thompson [1993]). Abreu y
col. y Rabinovich y col., han enseñado el uso de
antagonistas del factor de liberación de corticotropina para
mejorar los síntomas relacionados con el estrés, incluyendo la
depresión y la ansiedad, en el IBS, la anorexia nerviosa, y otros
trastornos. (M. E. Abreu, Corticotropin-releasing
factor antagonism compounds, patente U.S. No. 5.063.245; A. K.
Rabinovich y col.,
Benzoperimidine-carboxylic acids and derivatives
thereof, patente U.S. No. 5.861.398). Becker y col.
enseñan el uso de antagonistas de serotonina para tratar la
depresión y la ansiedad asociada con el IBS y otros estados. (D. P.
Becker y col ., Meso-azacyclic aromatic
acid amides and esters as serotonergic agents, patente U.S. No.
5.612.366).
Aquellos con síntomas de IBS no han mostrado
tener un carácter psicológico o psicosocial diferente de la
población normal. (W. E. Whitehead y col., Symptoms of
psychologic distress associated with irritable bowel syndrome:
comparison of community and medical clinic simples,
Gastroenterol. 95: 709-14 [1988]). Pero muchos
pacientes del IBS parecen percibir la actividad intestinal normal
como dolorosa. Por ejemplo, los pacientes del IBS experimentan
dolor a volúmenes más bajos de distensión rectal que los normales o
tienen un umbral menor que el normal para percibir la actividad de
la pase III del complejo motor de migración. (W. E. Whitehead y
col., Tolerance for rectosigmoid distension in irritable bowel
syndrome, Gastroenterol. 98: 1187-92
[1990]; J. E. Kellow y col., Enhanced perception of
physiological intestinal motility in the irritable bowel
syndrome, Gastroenterol. 101(6): 1621-27
[1991]).
La motilidad del intestino en pacientes de IBS
difiere de los controles normales en la respuesta a varios
estímulos tales como fármacos, hormonas, alimentos, y estrés
emocional. (D. G. Wangel y D. J. Séller, Intestinal motility in
man, III: mechanisms of constipation and diarrhea with particular
reference to the irritable bowel, Gastroenterol. 48:
69-84 [1965]; R. F. Harvey y A. E. Read, Effect
of cholecystokinin on colon motility on and symptoms in patients
with irritable bowel syndrome, Lancet i: 1-3
[1973]; R. M. Valori y col., Effects of different types
of stress and "prokinetic drugs" on the control of the fasting
motor complex in humans, Gastroenterol. 90:
1890-900 [1986]).
Evans y col. Y Gorard y Farthing
reconocen que el síndrome del colon irritable está frecuentemente
asociado a la motilidad gastro-intestinal
trastornada. (P. R. Evans y col., Gastroparesis and small
bowel dysmotility in irritable bowel syndrome, Dig. Dis. Sci.
42 810): 2087-93 [1997]; D. A. Gorard y M. J.
Farthing, Intestinal motor function in irritable bowel
syndrome, Dig. Dis. 12(2): 72-84 [1994]).
El tratamiento dirigido a la dismotilidad del intestino en el IBS
incluye el uso de antagonistas de serotonina (D. P. Becker y col.
Meso-azacyclic aromatic acid amides and esters as
serotonergic agents. patente U. S. No. 5.612.366; M. Ohta y
col., Method of treatment of intestinal diseases, patente U. S.
No.5.547.961) y antagonistas de colecistoquina (Y. Sato y col.,
Benzodiazepine derivatives, Patente U. S. No. 4.970.207; H.
Kitajima y col., Thienylazole compound and
thienotriazolodiazepine compound, patente U. S. No. 5.760.032).
Pero el índice de motilidad colónica, la actividad mioeléctrica
alterada en el colon y la pequeña dismotilidad intestinal no han
probado ser herramientas diagnósticas de confianza, debido a que no
son específicas del IBS. (W. G. Thompson [1993]).
Debido a que no hay ninguna causa subyacente
conocida para el IBS, el tratamiento del IBS ha sido dirigido
primariamente a los síntomas del dolor, estreñimiento o diarrea.
Por ejemplo, la administración de la hormona de
tipo polipéptido relaxina, utilizada para relajar los músculos
involuntarios de los intestinos, es un tratamiento que ha demostrado
que alivia el dolor asociado con el IBS. (S. K. Yue, Method of
treating myofascial pain syndrome with relaxin, patente U. S.
No. 5.863.552).
Borody y col. han demostrado que el uso
de una preparación laxativa conteniendo picosulfato para tratar el
estreñimiento en el IBS, provoca un sobre crecimiento de las
bacterias del intestino, e infecciones del intestino bacterianas
crónicas. (T. J. Borody y col.,
Picosulfate-containing preparation for colonic
evacuation, patente U. S. No. 5.858.403). Borody también ha
demostrado el uso de un agente anti-inflamatorio
para tratar el IBS. (T. J. Borody, Treatment of
non-inflamatory and non-infectious
bowel disorders, patente U. S. No. 5.519.014). Además, el
estreñimiento en el IBS ha sido tratado con compuestos de
amidinourea. (J. Yelnosky y col., Amidinoureas for treating
irritable bowel syndrome, patente U. S. Nos. 4.701.457 y
4.611.011).
Kuhla y col. han demostrado el uso de
compuestos de triazinona para aliviar los síntomas del IBS de
estreñimiento, diarrea, y dolor abdominal. (D. E. Kuhla y
col., Triazinones for treating irritable bowel syndrome, patente
U. S. No. 4.562.188). Y Kitazawa y col. han demostrado el
uso de compuestos de ácido nafta- y fenil- sulfonilalcanoico para
tratar los síndromes del IBS. (M. Kitazawa y col.,
Naphthysulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical
compositions thereof, patente U. S. No. 5.177.069; M. Kitazawa
y col., Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceutical
compositions thereof, patente U. S. No. 5.145.869). Day ha
enseñado un tratamiento del IBS que implica la administración de un
polímero de unión a aniones y un polímero hidrofílico. (C. E. Day,
Method for treatment of irritable bowel syndrome, patente U.
S. No. 5.380.522). Y Borody y col. han enseñado el uso de
derivados de ácido salicílico para tratar el IBS. (T. J. Borody y
col., Treatment of non-inflammatory and
non-infectious bowel disorders, patente U. S.
No. 5.519.014).
También se ha intentado una aproximación
prebiótica al tratamiento del IBS. Por ejemplo, Allen y col.
han descrito el uso de una cepa de Enterococcus faecium para
aliviar los síntomas. (W. D. Allen y col., Probiotic containing
Enterococcus faecium strain NCIMB 40371, patente U. S.
No. 5.728.380 y Probiotic, patente U. S. No. 5.589.168).
Borody ha enseñado un método para el tratamiento del síndrome de
colon irritable por al menos la eliminación parcial de la
microflora intestinal existente por lavado y sustitución con una
nueva comunidad bacteriana introducida por inoculo fecal a partir de
un donante humano seleccionado de la enfermedad o por una
composición que comprende especies de Bacteroides y de
Escherichia coli. (T. J. Borody, Treatment of
gastro-intestinal disorders with a fecal composition
or a composition of bacteroides and E. coli , patente U.
S. No. 5.443.826). La fibromialgia (FM) es un síndrome de dolor
generalizado intenso y sensibilidad local extendida, asociada
normalmente con rigidez matinal, fatiga, y trastornos del sueño.
(F. Wolfe, Fibromyalgia: the clinical syndrome, Rheum. Dis.
Clin. N. AMER. 15 (1): 1-17 [1989]). La fibromialgia
está normalmente asociada con el IBS (en un 34-50%
de los casos de FM) o con otros síntomas gastrointestinales, con el
fenómeno de Raynaud, con dolor de cabeza, con hinchazón subjetiva,
parestesias, anormalidad psicológica o incapacidad funcional,
algunas veces con síntomas de solapamiento de la artritis
coexistente, trastornos cervicales o de la parte inferior de la
espalda, y tendonitis. La fibromialgia afecta al
1-5% de la población y es más prevalerte entre
mujeres que en hombres. (G. Triadafilopoulos y col.
[1991]).
Como en el IBS, un diagnóstico de la FM se
correlaciona con un umbral de dolor disminuido entre los pacientes
de FM en comparación con los no pacientes. (F. Wolfe y col.,
Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain
Threshold, and Fibromyalgia Symptoms, J. Rheumatol. 22:
151-56 [1995]). Pero otras evaluaciones de
laboratorio convencionales de los pacientes de FM son uniformemente
normales. (G. Triadafilopoulos y col. [1991]). Los síntomas
de los pacientes de FM son uniformemente normales. (G.
Triadafilopoulos y col. [1991]). Los síntomas de los
pacientes de FM son tratados de forma típica con agentes
anti-inflamatorios y con dosis bajas de
antidepresivos tricíclicos. La administración de relaxina para la
disfunción involuntaria del músculo es también un tratamiento que
muestra una mejoría en el dolor asociado con la fibromialgia. (S.
K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with
relaxin, patente U. S. No. 5.863.552). Sin embargo, no se
conoce la causa de la FM a la que pueda dirigirse el diagnóstico y/o
el tratamiento.
El síndrome de fatiga crónica (CFS) afecta a más
de medio millón de americanos. (P. H. Levine, What we know about
chronic syndrome and its relevant to the practicing physician,
Am. J. Med. 105 (3A): 100S-03S [1998]). El síndrome
de la fatiga crónica está caracterizado por un repentino comienzo de
una fatiga persistente, debilitante y una pérdida de energía que
dura al menos seis meses y que no puede ser atribuida a otros
estados médicos o psiquiátricos; los síntomas incluyen dolor de
cabeza, discapacidad cognitiva y del comportamiento, garganta
irritada, dolor en los nódulos linfáticos y articulaciones, y fiebre
de grado bajo. (M. Terman y col., Chronic Fatigue Syndrome and
Seasonal; Affective Disorder: Comorbidity, Diagnostic Overlap, and
Implications for Treatment, Am. J. Med. 105 (3A):
115S-24S [1998]). También son comunes la depresión y
los síntomas relacionados, incluyendo trastornos del sueño,
ansiedad, y empeoramiento de los síntomas premenstruales y de otras
complicaciones ginecológicas. (A. L. Komaroff y D. Buchwald,
Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome, Rev. Infect.
Dis. 13: S8-S11 [1991]; B. L. Harlow y col.,
Reproductive correlates of chronic fatigue syndrome, Am. J. Med.
105 (3A): 94S-99S [1998]). Otras anormalidades
fisiológicas también están asociadas con el CFS en muchos pacientes,
incluyendo hipotensión mediada-neuralmente,
hipocortisolismo, y desregulación inmunológica. (P. H. Levine
[1998]). Un subgrupo de pacientes de CFS se quejan de un estado de
humor exacerbado, habilidad para el trabajo disminuida y dificultad
para despertarse durante los meses de invierno, semejanza al
trastorno afectivo estacional. (M. Terman y col.
[1998]).
La etiología del CFS ha sido desconocida, y la
heterogeneidad de los síntomas del CFS han precluido el uso de
cualquier ensayo de laboratorio diagnóstico particular. (P. H.
Levine [1998]). Se han sugerido paralelismos sintomáticos entre el
CFS y un número de otros estados de enfermedad, resultantes de
enfermedades víricas, exposición tóxica, hipotensión ortostática, y
estrés, pero no se ha demostrado que ninguno de estos tenga un
papel causal en el CFS. (E. g., I. R. Bell y col., Illness from
low levels of environmental chemicals: relevantes to chronic
fatigue syndrome and fibromyalgia, Am. J. Med. 105 (3A):
74S-82S [1998]; R. L. Bruno y col., Parallels
between post-polio fatigue and chronic fatigue
syndrome: a common pathopsysiology?, Am. J. Med. 105 (3A):
66S-73S [1998]; R. Glaser y J. K.
Kiecolt-Glaser, Stress-associated
immune modulation: relevance to viral infections and chronic
fatigue syndrome, Am. J. Med. 105 (3A): 35S-42S
[1998]; P. C. Rowe y H. Calkins, Neurally mediated hypotension
and chronic fatigue syndrome, Am. J. Med. 105 (3A):
15S-21S [1998]; LO. A. Jason y col., Estimating
the prevalence of chronic fatigue syndrome among nurses, Am. J.
Med. 105 (3A): 91S-93S [1998]). Un estudio describió
que no había soporte para un papel etiológico en el CFS de la
infección de Yersinia enterocolitica. (C. M. Swanink y
col., Yersinia entercolitica and the chronic fatigue syndrome,
J. Infect. 36(3): 269-72 [1998]). De acuerdo
con ello, no ha habido causa conocida a la que pueda dirigirse el
diagnóstico y/o el tratamiento del CSF.
Consecuentemente, el diagnóstico y el
tratamiento del CFS han continuado estando dirigidos a los síntomas,
más que a una causa tratable subyacente. Por ejemplo, el uso de
relaxina ha sido descrito para la relajación de los músculos
involuntarios y de este modo aliviar el dolor asociado con el CFS.
(S. K. Yue, Method of treating myofascial pain syndrome with
relaxin, patente U. S. No. 5.863.552).
El trastorno del déficit de
atención/hiperactividad (ADHD) es un trastorno del comportamiento
heterogéneo de etiología desconocida que aparece siempre primero en
niños, afectando a un 3-20% de los niños en edad
escolar, y continua afectando hasta un 3% de los adultos. (Revisado
en L. L. Greenhill, Diagnosing attention deficit/hyperactivity
disorder in children, J. Clin. Psychiatry 59 Suppl 7:
31-41 )1998]). Los afectados con síntomas de ADHD
muestran de forma típica falta de atención y distracción (del tipo
AD), hiperactividad y comportamientos impulsivos (del tipo HI), o
una combinación de estos, hasta un grado que perjudica el
funcionamiento normal y es a menudo socialmente perjudicial. (M. L.
Wolraich y col., Examination of DSM-IV criteria
for attention deficit/hyperactivity disorder in a
county-wide sample J. Dev. Behav. Pediatr.
19(3): 162-68 [1998]; j. J. Hudziak y
col., Latent class and factor analysis of DSM-IV
ADHD: a twin study of female adolescents, J. Am. Acad. Chid.
Adolesc. Psychiatry 37(8): 848-57 [1998]). A
menudo se prescriben estimulantes del sistema nervioso central,
antidepresivos tricíclicos, antihipertensivos, analgésicos, o
fármacos anti-maníacos, pero no se conoce la causa
del ADHD al cual pueda dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento.
(S. C. Scheneider y G. Tan, Attention deficit/hyperactivity
disorder. In pursuit of diagnostic accuracy. Postgrad. Med.
101(4): 231-2, 235-40 [1997];
W. J. Barbaresi, Primary-care approach to the
diagnostic and management of attention deficit/hyperactivity
disorder, Mayo Cli. Proc. 71(5): 463-71
[1996]).
Tampoco ha habido una causa conocida para las
enfermedades autoinmunes, incluyendo la esclerosis múltiple y el
lupus sistémico eritematoso. La esclerosis múltiple (MS) es una
enfermedad neurológica que afecta a adolescentes y a adultos
jóvenes menores de 35 años. Con una afectación de 350.000
americanos, la MS es la causa más frecuente de incapacidad
neurológica excepto los daños traumáticos; la MS afecta dos veces
más a las mujeres en comparación con los hombres. (S. L. Hauser,
Multiple Sclerosis and other demyelinating diseases En:
Harrison's principles of Internal Medicine, 13ª ed., K. J.
Isselbacher y col. (eds.), McGraw-Hill, págs.
2287-95 [1994]). La enfermedad está caracterizada
por inflamación crónica, marcas, y destrucción selectiva de la vaina
de mielina alrededor de los axones neurales del sistema nervioso
central, y se piensa que está causado por respuestas autoinmunes.
Un tratamiento para la MS enseñado por Weiner y col. está
relacionado con la administración oral de autoantígenos al paciente
para suprimir la respuesta autoinmune mediante la obtención de las
células T supresoras específicas de la proteína básica de la
mielina (MBP). No hay ensayos de diagnóstico específicos para la
MS; el diagnóstico está basado en el reconocimiento clínico de los
modelos destructivos de reconocimiento del daño del sistema
nervioso central que son producidos por la enfermedad. (S. L. Hauser
[1994]). El daño en el nervio puede ser mediado por citoquinas,
especialmente TNF-\alpha, que se ha encontrado que
es selectivamente tóxica a la mielina y a los oligodendrocitos
in vitro. Se midieron los niveles elevados de
TNF-\alpha y de IL-2 en los
pacientes de MS. (J. L. Trotter y col., Serum cytokine levels in
chronic progressive multiple sclerosis:
interleukin-2 levels parallel tumor necrosis
factor-alpha levels, J. Neuroimmunol.
33(1): 29-36 [1991]; H. L. Weiner y col.,
Treatment of multiple sclerosis by oral administration of
autoantigens, patente U. S. No. 5.869.054). Otro tratamiento
para la MS implica la administración de un compuesto de vitamina D.
(H. F. DeLuca y col., Multiple sclerosis treatment, patente
U. S. No. 5.716.946). Sin embargo, no ha habido una causa conocida
para la MS a la que pueda dirigirse el diagnóstico y/o el
tratamiento.
El lupus eritematoso sistémico (SLE) es una
enfermedad reumática autoinmune caracterizada por la deposición en
tejidos de autoanticuerpos y complejos inmunes que conducen al daño
del tejido (B. L. Kotzin, Systemic lupus erythematosus, Cell
85: 303-06 [1996]). En contraste con las
enfermedades autoinmunes tales como la MS y la diabetes mellitas de
tipo I, el SLE implica potencialmente múltiples sistemas de órganos
directamente, y sus manifestaciones clínicas son diversas y
variables. (Revisado por B. L. Kotzin y J. R. O'Dell, Systemic
lupus erythematosus, En: Samler's Immunologic Diseases,
5ª ed., M. M. Frank y col., eds., Little Brown & Co.,
Boston, págs. 667-97 [1995]). Por ejemplo, algunos
pacientes pueden demostrar ante todo sarpullido de la piel y dolor
en las articulaciones, muestran remisiones espontáneas, y requieren
poca medicación. En el otro extremo del espectro se encuentran los
pacientes que demuestran severa y progresiva implicación del riñón
que requiere terapia con altas dosis de esteroides y de fármacos
citotóxicos tales como la ciclofosfamida. (B. L. Kotzin
[1996]).
El contraste serológico del SLE, y el ensayo
diagnóstico primario asequible, son los niveles en suero elevados
de anticuerpos de IgG para los constituyentes de los núcleos de las
células, tales como el DNA de doble hebra (dsDNA), el DNA de hebra
única (ss-DNA), y la cromatina. Entre estos
autoanticuerpos, los anticuerpos anti-dsDNA de IgG
juegan un papel principal en el desarrollo de la glomerulonefritis
del lupus (GN). (B. H. Hahn y B. Tsao. Antibodies to DNA,
En: Dubois' Lupus Erythematosus, 4ª ed., D. J. Wallace y B.
Hahn, editores, Lea y Febiger, Filadelfia, págs.
195-201 [1993]; Ohnishi y col., Comparison
of pathogenic and nonpathogenic murine antibodies to DNA: Antigen
binding and structural characteristics, Int. Immunol. 6:
817-30 [1994]). La glomerulonefritis es un estado
serio en el que las paredes de los capilares de los glomérulos que
purifican la sangre del riñón se hacen espesas por acreciones en el
lado epitelial de las membranas basales de los glomérulos. La
enfermedad es a menudo crónica y progresiva y puede conducir a un
fallo renal eventual.
No están claros los mecanismos por los que los
autoanticuerpos son inducidos en estas enfermedades autoinmunes.
Debido a que no hay una causa conocida del SLE, al que pueda
dirigirse el diagnóstico y/o el tratamiento, el tratamiento ha sido
dirigido a la supresión de las respuestas inmunes, por ejemplo con
antibióticos macrólidos, más que a una causa subyacente. (E. g.,
Hitoshi y col., Immunosuppressive agent, patente U. S. No.
4.843.092).
Otro trastorno para el que se ha ensayado la
inmunosupresión es la enfermedad de Crohn. Los síntomas de la
enfermedad de Crohn incluyen inflamación intestinal y el desarrollo
de estennosis intestinal y fistulas; la neuropatía a menudo acompaña
a estos síntomas. Los fármacos anti-inflamatorios,
tales como los 5-aminosalicilatos (por ej, la
mesalamina) o los coticosteroides, son prescritos de forma típica,
pero no siempre son efectivos. (Revisado en V. A. Botoman y
col., Management of Inflammatory Bowel Disease, Am. Fam.
Physician 57 (1): 57-68 [1998]). La inmunosupresión
con ciclosporina es algunas veces beneficiosa para los pacientes
resistentes a o intolerantes de los corticosteroides. (J. Brynskov
y col., A placebo-controlled,
double-blind, randomized trial of cyclosporine
therapy in active chronic Crohn's disease, N. Engl. J. Med. 321
(13): 845-50 [1989]).
Sin embargo, eventualmente se requiere
corrección quirúrgica en un 90% de los pacientes; un 50%
experimentan resección colónica. (K. Leiper y col., Adjuvant
post-operative therapy, Baillieres Clin.
Gastroenterol. 12 (1): 179-99 [1998]; F. Makowiec
y col., Long-term
follow-up alter resectional surgery in patients
with Crohn's disease involving the colon, Z. Gastroenterol. 36
(8): 619-24 [1998]). El porcentaje de recurrencia
después de la cirugía es elevado, de los que un 50% requieren una
cirugía adicional dentro de los 5 años. (K. Leiper y col.
[1998]; M. Besnard y col., Postoperative outcome of Crohn's
disease in 30 children, Gut 43 (5): 634-38
[1998]).
Una hipótesis para la etiología de la enfermedad
de Crohn es que un fallo de la barrera de la mucosa intestinal,
posiblemente resultante de las susceptibilidades genéticas y de
factores medio ambientales (por ej. fumar) expone el sistema inmune
a antígenos a partir del lumen intestinal incluyendo antígenos
bacterianos y de alimentos (por ej., Söderholm y col., Epithelial
permeability to proteins in the non-inflamed ileum
of Crohn's disease?, Gastroenterol. 117: 65-72
[1999]; D. Hollander y col., Increased intestinal permeability in
patients with Crohn's disease and their relatives. A possible
etiologic factor, Ann. Intern. Med. 105: 883-85
[1986]; D. Hollander, The intestinal permeability barrier. A
hypothesis to its involvement in Crohn's disease. Scand. J.
Gastroenterol. 27: 721-26 [1992]). Otra hipótesis es
que la infección intestinal persistente por patógenos tales como el
Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes,
Escherichia coli anormal, o paramixovirus, estimula la
respuesta inmune; o de forma alternativa, los síntomas resultan de
una respuesta inmune mal regulada a los antígenos ubicuos, tales
como la microflora intestinal normal y los metabolitos y las
toxinas que producen. (R. B. Sartor, Pathogenesis and Immune
Mechanisms of Chronic Inflammatory Bowel Diseases, Am. J.
Gastroenterol. 92 (12): 5S-11S [1997]). Se encontró
que la presencia de anticuerpos anti-Saccharomyces
cerevisiae de IgA e IgG (ASCA) en el suero era altamente
diagnóstica de la enfermedad de Crohn's pediátrica. (F. M. Ruemmele
y col., Diagnostic accuracy of serological assays in pediatric
inflammatory bowel disease, Gastroenterol. 115 (4):
822-29 [1998]; E. J. Hoffenberg y col., Serologic
testing for inflammatory bowel disease, J. Pediatr.
134(4): 447-52 [1999]).
En la enfermedad de Crohn, se derivó una
respuesta inmune mal regulada hacia la inmunopatología mediada por
células. (S. I. Murch, Local and systemic effects of macrophage
cytokines in intestinal inflammation, Nutrition 14:
780-83 [1998]). Pero se han utilizado fármacos
inmunosupresivos, tales como la ciclosporina, el tacrolimus, y la
mesalamina para tratar los casos de la enfermedad de Crohn
resistentes a corticosteroides con un éxito mixto. (J. Brynskov
y col. [1989]; K. Fellerman y col.,
Steroid-unresponsive acute attacks of
inflammatory bowel disease: immunomodulation by tacrolimus
[FK506], Am. J. Gastroenterol. 93 (10): 1860-66
[1998]).
Esfuerzos recientes para desarrollar
herramientas de diagnóstico y tratamiento contra la enfermedad de
Crohn se han focalizado en el papel central de las citoquinas. (S.
Schreiber, Experimental immunomodulatory therapy of inflammatory
bowel disease, Neth. J. Med. 53 (6): S24-31
[1998]; R. A. van Hogezand y H. W. Verspaget, The future role of
anti-tumour necrosis factor-alpha
products in the treatment of Crohn's disease, Drugs
56(3):299-305 [1998]). Las citoquinas son
pequeñas proteínas o factores segregadas (de 5 a 20 kD) que tienen
efectos específicos en las interacciones célula a célula, en la
comunicación intercelular, o en el comportamiento de otras células.
Las citoquinas son producidas por los linfocitos, especialmente los
linfocitos T_{H}1 y T_{H}2, monolitos, macrófagos intestinales,
granulocitos, células epiteliales, y fibroblastos. (Revisado en G.
Rogler y T. Andus, Cytokines in inflammatory bowel disease,
World J. Surg. 22(4): 382-89 [1998]; H.F.
Galley y N. R. Webster, The immuno-inflammatory
cascade, Br. J. Anaesth. 77: 11-16 [1996]).
Algunas citoquinas son pro-inflamatorias (por ej.,
factor de necrosis de tumor [TNF]-\alpha,
interleuquina [IL]-1 (\alpha y \beta),
IL-6, IL-8, IL-12, o
factor inhibidor de leucemia [LIF]); otras son
anti-inflamatorias (por ej., el antagonista del
receptor IL-1 [IL-1ra],
IL-4, IL-10, IL-11,
y el factor de crecimiento transformante
[TGF]-\beta). Sin embargo, puede haber
solapamiento y redundancia funcional en sus efectos bajo ciertas
condiciones inflamatorias.
En los casos de la enfermedad de Crohn activa,
se segregan elevadas concentraciones de TNF-\alpha
y de IL-6 en la circulación sanguínea, y el
TNF-\alpha, IL-1,
IL-6, e IL-8 son producidos en
exceso localmente por las células de la mucosa. (Id.; K. Funakoshi
y col., Spectrum of cytokine gene expression in intestinal
mucosal lesions of Crohn's disease and ulcerative colitis.
Digestion 59 (1): 73-78 [1998]). Estas citoquinas
pueden tener efectos de intervalos alejados en los sistemas
fisiológicos incluyendo desarrollo de huesos, hematopoyesis, y
función neuropsiquiátrica del hígado, la tiroides y
neuropsiquiátrica. También se ha observado un desequilibrio en la
relación IL-1\beta/IL-1ra, a favor
de la IL-1\beta pro-inflamatoria,
en pacientes con la enfermedad de Crohn. (G. Rogler y T. Andus
[1998]; T. Saiki y col., Detection of pro- and
anti-inflammatory cytokines in stools of patients
with inflammatory bowel disease, Scand. J. Gastroenterol. 33
(6): 616-22 [1998]; S. Dionne y col., Colonic
explant production of IL-1 and its receptor
antagonist in imbalanced in inflammatory bowel disease (IBD),
Clin. Exp. Imunol. 112 (3): 435-42 [1998]; Pero ver
S. Kuboyama, Increased circulating levels of
interleukin-1 receptor antagonist in patients with
inflammatory bowel disease, Kurume Med. J. 45 (1):
33-37 [1998]). Un estudio sugirió que los perfiles
de citoquina en muestras de deposición puede ser una herramienta de
diagnóstico útil para la enfermedad de Crohn. (T. Saiki y
col. [1998]).
Los tratamientos que se han propuesto para la
enfermedad de Crohn incluyen el uso de varios antagonistas de
citoquina (por ej., IL-1ra), inhibidores (por ej.,
de la enzima convertidora de IL-1\beta y
antioxidantes) y anticuerpos de citoquina. (G. Rogler y T. Andus
[1998]; R. A. van Hogezand y H. W. Verspaget [1998]; J. M. Reimund
y col., Antioxidants inhibit the in vitro production of
inflammatory cytokines in Crohn's disease and ulcerative
colitis, Eur. J. Clin. Invest. 28 (2): 145-50
[1998]; N. Lugering y col., Current concept of the role of
monocytes/macrophages in inflammatory bowel
disease-balance of pro-inflammatory
and immunosuppressive mediators, Ital. J. Gastroenterol.
Hepatol. 30 (3): 338-44 [1998]; M. E. McAlindon y
col., Expression of interleukin 1 beta and interleukin 1 beta
converting enzyme by intestinal macrophages in health and
inflammatory bowel disease, Gut 42 (2): 214-19
[1998]). En particular, se han ensayado anticuerpos monoclonales
frente a TNF-\alpha con algún éxito en el
tratamiento de la enfermedad de Crohn. (S. R. Targan y col., A
short-term study of chimeric monoclonal antibody
cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease, Lancet
349 (9051): 521-24 [1997]; H. M. van Dullemen y
col., Treatment of Crohn's disease with anti-tumor
necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2),
Gastroenterol. 109 (1):
129-35 [1995]).
129-35 [1995]).
Otra aproximación al tratamiento de la
enfermedad de Crohn se focalizó en erradicar al menos parcialmente
la comunidad bacteriana que puede estar desencadenando la respuesta
inflamatoria y sustituyéndola con una comunidad no patogénica. Por
ejemplo, McCann y col. (McCann y col., Method for
treatment of idiopathic inflammatory bowel disease, patente U.
S. No. 5.599.795) describen un método para la prevención y el
tratamiento de la enfermedad de Crohn en pacientes humanos. Su
método estuvo dirigido a la esterilización del tracto intestinal
con al menos un antibiótico y al menos un agente
anti-fúngico para matar toda la flora existente y
sustituirla con diferentes bacterias, seleccionadas y bien
caracterizadas, obtenidas de humanos normales. Borody describió un
método para el tratamiento de la enfermedad de Crohn mediante la
eliminación parcial de la microflora intestinal existente por
lavado y sustitución con una nueva comunidad bacteriana introducida
mediante un inóculo fecal a partir de un donante humano
seleccionado de la enfermedad o por medio de una composición que
comprendía especies de Bacteroides y de Escherichia
coli. (T. J. Borody, Treatment of
gastro-intestinal disorders with a fecal
composition or a composition of bacteroides and E. coli ,
patente U. S. No. 5.443.826). Sin embargo, no ha habido ninguna
causa conocida de la enfermedad de Crohn a la que pueda dirigirse el
diagnostico y/o el tratamiento.
El dolor es un síntoma común asociado con el
síndrome del colon irritable, la fibromialgia, el síndrome de la
fatiga crónica, la depresión, el ADHD, las enfermedades autoinmunes,
y la enfermedad de Crohn. Aunque la experiencia del dolor está
entrelazada con las emociones, la memoria, la cultura, y la
situación psicosocial de la persona (D. A. Drossman y W. G.
Thompson, Irritable bowel syndrome: a graduated, multicomponent
treatment approach, Ann. Intern. Med. 116:
1009-16 [1992]), la evidencia muestra que ciertas
respuestas inmunes mediadas por la citoquina pueden influir en la
percepción del dolor. Las citoquinas pueden ser liberadas en
respuesta a una variedad de irritantes y pueden modular la
percepción del dolor. Por ejemplo, la exposición de las células
epiteliales bronquiales humanas a irritantes, incluyendo el pH
ácido, da lugar a una liberación mediada por el receptor de
citoquinas inflamatorias IL-6, IL-8,
y TNF-\alpha. (B. Veronesi y col., Particulate
Matter initiates inflammatory cytokine release by activation of
capsaicin and acid receptors in a human bronchial epithelial cell
line, Toxicol. Appl. Pharmacol. 154: 106-15
[1999]). Los receptores irritantes en las superficies de las
células, por ej., los receptores sensibles a los estímulos nocivos,
tales como la capsaicina y el pH, median la liberación de
citoquinas y también median la liberación de neuropéptidos a partir
de las fibras de los nervios sensoriales, que se conoce que
originan los procedimientos inflamatorios neurogénicos y la
hiperalgesia (excesiva sensibilidad al dolor). (Id.; R. O. P. de
Campos y col., Systemic treatment with Mycobacterium Boris
bacillus calmett-guerin (BCG) potentiates kinin
B_{1} receptor agonist-induced nociception and
oedema formation in the formalin test in mice, Neuropeptides 32
(5): 393-403 [1998]).
La percepción del dolor, está también
influenciada por la mediación de los receptores de quinina B_{1} y
B_{2}, que unen los péptidos llamados quininas, por ej., el
nonapéptido bradiquinina o el decapéptido callidina
(lisil-bradiquinina). Aunque el mecanismo preciso de
acción es desconocido, las quininas causan la liberación de otros
mediadores pro-inflamatorios e hiperalgésicos tales
como los neuropéptidos. Se piensa que las citoquinas
IL-1 (\alpha y \beta), IL-2,
IL-6, y TNF-\alpha activan el
receptor de quinina B_{1}, y de este modo pueden contribuir a
intensificar la percepción del dolor. (R.O.P. de Campos y
col. [1998]. La endotoxina de Escherichia coli activa de
forma significativa las respuestas de dolor neurogénico e
inflamatorio mediadas por el receptor B_{1} de la quinina
activado en animales. (M. M. Campos y col., Expression of B_{1}
kinin receptors mediating paw oedema
formalin-induced nociception. Modulation by
glucocorticoids, Can. J. Physiol. Pharmacol. 73:
812-19 [1995]).
También se conoce que el
IL-1\beta, el IL-6, y el
TNF-\alpha, administrado al cerebro de un
mamífero, pueden modular la percepción del dolor por medio de
procedimientos dependientes de prostaglandinas. (T. Hori y col.,
Pain modulatory actions of cytokines and prostaglandin E_{2} in
the Brain, Ann. N. Y. Acad. Sci. 840: 269-81
[1998]). Los granulacitos, que se acumulan en casi todas las formas
de inflamación, no son amplificadores específicos y realizadores de
las respuestas inmunes específicas, y también pueden modular la
percepción del dolor. Se conoce que los neutrófilos, un tipo de
células de granulocitos, se acumulan en respuesta al
IL-1\beta, y la acumulación de neutrófilos juega
un papel positivo crucial en el desarrollo de la hiperalgesia
inducida por el factor de crecimiento del nervio (NGF). (G. Bennett
y col., Nerve growth factor induced hyperalgesia in the rat hind
paw is dependent on circulating neutrophils, Pain 77 (3):
315-22 [1998]; ver también E. Feher y col.,
Direct morphological evidence of neuroimmnunomodulation in colonic
mucosa of patients with Crohn's disease, Neuroimmunomodulation 4
(5-6): 250-57 [1997]).
La hiperalgesia (visceral, musculoesquelética,
y/o cutánea) es una observación clínica común en el IBS y la
fibromialgia. Tanto como el 60% de los sujetos con IBS tienen
umbrales sensoriales reducidos para la distensión rectal. (H. Mertz
y col., Altered rectal perception is a biological marker of
patients with the irritable bowel syndrome, Gastroenterol. 109:
40-52 [1995]). Aunque la etiología de esta
hiperalgesia permanece difícil de localizar, se han hecho hipótesis
de que hay una sensibilización de vías aferentes en el IBS. (E. A.
Mayer y col., Basic and clinical aspects of visceral
hyperalgesia, Gastroenterol 1994: 107: 271-93
[1994]; L. Bueno y col., Mediators and pharmacology of visceral
sensitivity: from basic to clinical investigations,
Gastroenterol. 112:1714-43 [1997]). La fibromialgia
es, por definición: un estado hiperalgésico desde que el American
College of Reumatology ha definido la fibromialgia como una historia
de dolor global en la puntuación de 11 sobre 18 de los puntos
sensibles predefinidos. (F. Wolfe y col., The American Collage of
Rheumatology 1990 criteria for the classification of
fibromyalgia, Arthritis Rheum. 33: 160-72
[1990]). La evidencia implica que la hiperalgesia de la
fibromialgia no está simplemente relacionada con el punto de
desencadenamiento sino con una hiperalgesia global. (L Vecchiet
y col., Comparative sensory evaluation of parietal tissues in
painful and nonpainful areas in fibromyalgia and myofascial pain
syndrome, En: Editores GF Gebhart, DL Hammond, ST Jensen,
progress in Pain Research and Management, Vol. 2, Seattle:
IASP Press, págs. 177-85 [1994]; J. Sorensen y
col., Hyperexcitability in fibromyalgia, J. Rheumatol. 25:
152-55 [1998]).
Aunque no se ha demostrado claramente que la
hiperalgesia esté asociada con la enfermedad de Crohn (C. N.
Bernstein y col., Rectal afferent function in patients with
inflammatory and functional intestinal disorders, Pain 66:
151-61 [1996]), los niveles de citoquina y de
neuropéptido están alterados en el IBS, en la fibromialgia, y en la
enfermedad de Crohn. Se ha sugerido una evidencia indirecta de
hipersensibilidad en la enfermedad de Crohn por los elevados
niveles de los receptores de TNF-\alpha y de
sustancia P (C. R. Mantyh y col., Receptor binding sites for
substance P, but not substance K or neuromedin K, are expressed in
high concentrations by arteriales, venules, and lymph nodules in
surgical specimens obtained from patients with ulcerative colitis
and Crohn's disease, Proc. Natl. Acad. Sci.
85:3235-39 [1988]; S. Mazumdar y K. M. Das,
immunocytochemical localization of vasoactive intestinal peptide
and substance P in the colon from normal subjects and patients with
inflammatory bowel disease, Am. J. Gastrol. 87:
176-81 [1992]; C. R. Mantyh y col., Differential
expression of substance P receptors in patients with Crohn's disease
and ulcerative colitis, Gastroenterol. 1995; 109:
850-60 [1995]), que han mostrado estar asociados con
hipersensibilidad. Se ha demostrado que los niveles de la sustancia
P, un neuropéptido, están elevados en el fluido cerebroespinal de
sujetos con fibromialgia (H. Vaeroy y col., Elevated CSF levels
of substance P and hight incidente of Raynaud's phenomenon in
patients with fibromyalgia: new features for diagnóstico, Pain
32: 21-26 [1988]; I. J. Russell y col., Elevated
cerebroespinal fluid levels of substance P in patients with the
fibromyalgia syndrome, Artritis Rheum. 37:
1593-1601 [1994]), y se ha observado un incremento
en las terminaciones nerviosas sensibles a la sustancia P en
sujetos con el IBS. (X. Pang y col., Mast cell substance
P-positive nerve involvement in a patient with both
irritable bowel syndrome and interstitial cystitis, Urology 47:
436-38 [1996]).
El funcionamiento mental y los sentimientos de
fatiga o depresión también pueden estar influenciados por las
respuestas inmunes. Las citoquinas pro-inflamatorias
liberadas de forma periférica, tales como la IL-1,
IL-6 y TNF-\alpha, actúan en los
objetivos celulares del cerebro y han demostrado que deprimen de
forma espontánea y enseñan el comportamiento en los animales; el
nervio vago ha mostrado que media las transmisiones del mensaje
inmune al cerebro, dando lugar a la producción de citoquinas
pro-inflamatorias centralmente en el cerebro. (R.
Dantzer y col., Cytokines and sickness behaviour, Ann. N. Y.
Acad. Sci. 840: 586-90 [1998]). Además, hay una
interacción bidireccional entre los neurotransmisores y el sistema
inmune; los linfocitos y los macrófagosllevan los receptores de
superficie para la hormona del estrés, la hormona que libera
corticotrofina (CRH), y responden a la CRH mediante la proliferación
de linfocitos incrementada y la sobre-regulación de
la respuesta de la producción de la CRH hipotalámica. (S. H. Murch
[1998]).
\newpage
La producción pituitaria de
proopiomelanocortinas, tales como las endorfinas y enquefalinas,
está sobre-regulada por el IL-1 y
IL-2, posiblemente mediada por la CRH, y los
linfocitos y macrófagos reconocen estos opiáceos endógenos a través
de los receptores de superficie. (S. H. Murch [1998]). Los
limfocitos (T_{H}2) y los macrófagos también producen y procesan
la enquefalina a una forma activa. Se conoce que las citoquinas
derivadas de los macrófagos, tales como el
TNF-\alpha, IL-1, y
IL-6, modulan la liberación de neurotransmisor y
afectan la actividad neural global; las citoquinas pueden inducir
comportamiento de enfermedad clásica tal como somnolencia, apatía,
depresión, irritabilidad, confusión, pérdida de memoria, deficiencia
en la concentración mental, fiebre y anorexia.
Aunque las respuestas inmunológicas pueden
conducir a los síntomas del síndrome del colon irritable, de la
fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión,
del ADHD, de las enfermedades autoinmunes, y de la enfermedad de
Crohn, ha habido una necesidad evidente de determinar un factor
causal, para cada una de estas categorías de diagnóstico, a la que
pueda dirigirse la determinación del diagnóstico y el
tratamiento.
Nunca se ha hecho ninguna asociación entre
ninguna de las anteriores categorías de diagnóstico y el sobre
crecimiento de bacterias en el intestino delgado (SIBO). El SIBO,
también conocido como sobre crecimiento de bacterias en el
intestino delgado (SBBO), es un estado anormal en el que las
bacterias entérica aeróbicas y anaeróbicas del colon proliferan en
el intestino delgado, el cual está normalmente libre de
contaminación bacteriana. El SIBO es definido como mayor que
10^{6} CFU/mL de efluente del intestino delgado (R. M. Donaldson,
Jr., Normal bacterial populations of the intestine and their
relation to intestinal function, N. Engl. J. Med. 270:
938-45 [1964]). De forma típica los síntomas
incluyen dolor abdominal, hinchamiento, gases y alteración en los
hábitos intestinales, tales como estreñimiento y diarrea.
El SIBO ha sido principalmente sospechado, hasta
fecha reciente, en sujetos con secuelas significativas de mala
absorción. La mayoría de los casos descritos de SIBO implican
alteraciones anatómicas tales como la obstrucción física (E. A.
Deitch y col., Obstructed intestine as a reservoir for systemic
infection, Scand. J. Gastroenterol. 17: 715-20
[1982]), cambios quirúrgicos (por ej., L. K. Enander y col., The
aerobic and anaerobic microflora of the gastric remnant more than
15 years alter Billroth II resection, Scand. J. Gastroenterol.
17: 715-20 [1982]), comunicación directa del
intestino delgado con contenidos colónicos tales como fístulas (O.
Bergesen y col., Is vitamin B12 malabsorption in bile fistula
rats due to bacterial overgrowth? A study of bacterial metabolic
activity in the small bowel, Scand. J. Gastroenterol. 23:
471-6 [1988]) y disfunción de la válvula ileocecal
(quirúrgica o de otro modo) (W. O. Griffin, Jr. Y col.,
Prevention of small bowel contamination by ileocecal valve, S.
Med. J. 64: 1056-8 [1971]; P. Rutgeerts y col.,
Ileal dysfunction and bacterial overgrowth in patients with Crohn's
disease, Eur. J. Clin. Invest. 11: 199-206
[1981]). De forma menos común, el SIBO ha sido asociado con
pancreatitis crónica (E. Trespi y A. Ferrieri, Intestinal
bacterial overgrowth during chronic pancreatitis, Curr. Med.
Res. Opin. 15: 47-52 [1999]), hipoclorhidria (por
ej., S. P. Pereira y col., Drug-induced
hypochlorhydria causes high duodenal bacterial counts in the
eldery, Aliment. Pharmacol. Ther. 12: 99-104
[1998]), e inmunodeficiencia (C. Pignata y col., Jejunal
bacterial overgrowth and intestinal permeability in children with
immunodeficiency syndromes, Gut 31: 879-82
[1990]; G. M.Smith y col., Small intestinal bacterial overgrowth
in patients with chronic lymphocytic leukemia, J. Clin. Pathol.
43: 57-9 [1990]).
El SIBO ha sido asociado con infecciones en la
cavidad abdominal en casos de cirrosis alcohólica. (F. Casafont
Morencos y col., Small bowel bacterial overgrowth in patients
with alcoholic cirrhosis, Dig. Dis. Sci. 40 (6):
1252-1256 [1995]; J. Chesta y col., Abnormalities
in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis,
Hepatology 17 (5): 828-32 [1993]; C. S. Chang y
col., Small intestine dysmotility and bacterial overgrowth in
cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis,
Hepatology 28 (5): 1187-90 [1998]). El SIBO también
ha sido asociado con síntomas de diarrea crónica, anorexia o nauseas
en pacientes ancianos, y la prevalencia del sobre crecimiento en
sujetos mayores de 75 años ha sido descrita como mayor del 79%
incluso en la ausencia de indicios clínicos evidentes de sobre
crecimiento o de acloridria. (S. M. Riordan y col., Small
intestinal bacterial overgrowth in the symptomatic elderly, Am.
J. Gastroenterol. 92 (1): 47-51 [1997]). El SIBO
también ha sido asociado con los síntomas digestivos crónicos en
niños, especialmente en menores de dos años de edad (D. De Boissieu
y col., Small-bowel bacterial overgrowth in
children with chronic digestive diarrhea, abdominal pain, or
both, J. Pediatr. 128 (2): 203-07 [1996]), y con
diarrea crónica después del trasplante de hígado en niños. (D. R.
Mack y col., Small bowel bacterial overgrowth as a cause of
chronic diarrhea after liver transplantation in children. Liver
Transpl. Surg. 4(2): 166-69 [1998]).
Aunque es bien conocido que la enteropatía
diabética (F. Goldstein y col., Diabetic diarrea and steatorrhea.
Microbiologic and clinical observations, Ann. Intern. Med.
1970; 72: 215-8 [1970]), la
pseudo-obstrucción intestinal idiomática (A. J.
Pearson y col., Intestinal pseudo-obstruction
with bacterial overgrowth in the small intestine, Am. J. Dig.
Dis. 14: 200-05 [1969]) y escleroderma (I. J. Kahn
y col., Malabsorption in intestinal scleroderma: Correction with
antibiotics, N. Engl. J. Med. 274: 1339-44
[1966]) producen alteraciones de la motilidad conduciendo al SIBO.
Dos reportajes previos han examinado la motilidad del intestino
delgado en sujetos de SIBO anatómicamente y médicamente incipiente.
(G. Vantrappen y col., The interdigestive motor complex of
normal subjects and patients with bacterial overgrowth of the small
intestine, J. Clin. Invest. 59: 1158-66 [1977];
P. O. Stotzer y col., Interdigestive and postprandial motility in
small-intestinal bacterial overgrowth, Scand.
J. Gastroenterol. 31: 875-80 [1996]). Estos autores
sugieren que la mayoría de sujetos con SIBO en ausencia de otros
estados de predisposición, carecen de motilidad interdigestiva de
fase III durante los registros a corto plazo.
La motilidad interdigestiva de fase III es un
periodo de contracciones fásicas que se propagan a través de la
longitud del intestino delgado, aproximadamente una vez cada 87,2
\pm 5,4 minutos en el estado de ayunas. (E. E. Soffer y col.,
Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in
humans: Normal values and gender effect, Am. J. Gastrol. 93:
1318-23 [1998]). Este suceso de ayunas es el
responsable del residuo de barrido incluyendo contaminantes del
intestino delgado, tales como las bacterias acumuladas, en el colon
en la preparación para la siguiente comida. (V. B. Nieuwenhujuijs
y col., The role of interdigestive small bowel motility in the
regulation of gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial
translocation in rats, Ann. Surg. 228: 188-93
[1998]; E. Husebye, Gastrointestinal motility disorders and
bacterial overgrowth, J. Intem. Med. 237:
419-27 [1995]). El péptido endógeno, motilina, está
implicado en la mediación de este suceso. (G. Vantrappen y col.,
Motilin and the interdigestive migrating motor complex in man,
Dig. Dis. Sci. 24: 497-500 [1979]). Se cree que
otros agentes procinéticos, tales como la eritromicina, actúan en el
receptor de motilidad y han demostrado que inducen rápidamente un
suceso de motilidad interdigestiva en perros y humanos. (M. F.
Otterson y S. K. Sarna, Gastrointestinal motor effect of
erythromycin, Am. J. Physiol. 259: G355-63; T.
Tomomasa y col., Erythromycin induces migrating motor complex in
human gastrointestinal tract, Dig. Dis. Sci. 31:
157-61 [1986]).
Todavía hay una necesidad de un factor causal
subyacente, al que pueda dirigirse el ensayo de diagnóstico y de
tratamiento, para el síndrome del colon irritable; la fibromialgia,
el síndrome de la fatiga crónica, la depresión; el ADHD, la MS, el
SLE y otras enfermedades autoinmunes; y la enfermedad de Crohn. Este
y otros beneficios de la presente invención se describen en la
presente memoria.
La presente invención se refiere al diagnóstico
del síndrome del colon irritable (IBS). De forma específica, los
métodos presentes están basados en la detección de una causa para,
por ejemplo, el sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado (SIBO).
El método de diagnóstico del síndrome del colon
irritable (IBS) implica la detección de la presencia de un sobre
crecimiento de bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano
que tenga al menos un síntoma asociado con un diagnóstico
sospechoso del IBS.
La presente invención también se refiere a kits
para el diagnóstico y el tratamiento del síndrome del colon
irritable.
Estas y otras ventajas y características de la
presente invención se describirán más completamente en una
descripción detallada de las realizaciones preferidas que se
incluyen a continuación.
La Figura 1 muestra los resultados de análogos
visuales descritos para los sujetos con IBS y SIBO antes y después
del tratamiento con antibiótico.
La Figura 2 muestra los resultados de análogos
visuales de los sujetos con IBS y SIBO en un estudio piloto, antes
y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 3 muestra los resultados de análogos
visuales descritos para los sujetos con fibromialgia y SIBO antes y
después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 4 muestra la correlación entre el
grado de mejoría en los síntomas y la producción de hidrógeno del
aliento residual después del tratamiento con antibiótico en sujetos
con fibromialgia y SIBO.
La Figura 5 muestra los resultados de análogos
visuales descritos para los sujetos con enfermedad de Crohn y SIBO
antes y después del tratamiento con antibiótico.
La Figura 6 muestra la correlación entre el
grado de mejoría en los síntomas y la producción de hidrógeno del
aliento residual después del tratamiento con antibiótico en sujetos
con la enfermedad de Crohn.
La presente invención se refiere al método de
diagnóstico del síndrome del colon irritable de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 7. El método implica la detección de la
presencia de un sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado en un sujeto humano que tenga al menos un síntoma asociado
con un diagnóstico sospechosos de IBS.
De acuerdo con el método, la detección de SIBO
en el sujeto humano corrobora el diagnostico sospechado encontrado
por un practicante médico cualificado quien, antes de la detección
del SIBO en el sujeto humano, sospecha a partir de la evidencia
clínica más limitada que el sujeto humano tiene el síndrome del
colon irritable. Mediante la aplicación del presente método de
diagnóstico se corrobora el diagnóstico sospechado, es decir,
confirmado, sostenido, substanciado, soportado, evidenciado,
consolidado, afirmado o hecho más firme.
El practicante médico experto en la materia es
conocedor de los criterios de diagnóstico adecuados hasta la fecha
por medio de los que se alcanza el diagnóstico sospechado. Por
ejemplo, estos criterios incluyen, pero no están limitados a, el
criterio de Roma para el IBS (W. G. Thompson, Irritable bowel
syndrome: pathogenesis and management, Lancet 341:
1569-72 [1993]) y los criterios para el CFS
establecidos por el Center for Disease Control and Prevention
(CDC). (K. Fukuda y col., The chronic fatigue syndrome: a
comprehensive approach to its definition and study, Ann.
Intern. Med. 121: 953-59 [1994]). Los criterios de
diagnóstico para la fibromialgia del American College of
Rheumatology también serán familiares (F. Wolfe y col., The
American College of Rheumatology 1990 Criteria for the
Classification of Fibromyalgia: Report of the Multicenter Criteria
Committee, Arthritis Rheum. 33: 160-72 [1990]),
ya que serán los criterios para la depresión o para el ADHD
proporcionados por ejemplo, por el Diagnostic and Statistical Manual
(DSM)-IV o su versión actual. (Por ej. G. Tripp
y col., DSM-IV and ICD-10: a
comparison of the correlates of ADHD and hyperkinetic disorder,
J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry
38(2):156-6Acad. Child Adolesc. Psychiatry
38(2):156-64 [1999]). Los síntomas del lupus
eritematoso incluyen los 11 criterios revisados del American College
of Rheumatology, tales como un malar típico o sarpullido discoideo,
fotosensibilidad, úlceras orales, artritis, serositis, o trastornos
de la sangre, riñón o sistema nervioso. (E. M Tan y col., The
1982 revised criteria for the classification of systemic lupus
erythmatosus [SLE], Arthritis Rheum. 25: 1271-77
[1982]). También son familiares los criterios de diagnóstico
apropiados para la esclerosis múltiple (por ej., L. A. Rolak, The
diagnosis of multiple sclerosis, Neuronal Clin. 14(1):
27-43 [1996]), ya que son los síntomas de la
enfermedad de Crohn útiles en alcanzar un diagnóstico sospechosos.
(por ej., J. M. Bozdech y R. G. Farmer, Diagnosis of Crohn's
disease, Hepatogastroenterol.37(1): 8-17
[1990]; M. Tanaka y R. H. Riddell, The pathological diagnosis and
differential diagnosis of Crohn's disease, Hepatogastroenterol.
37(1): 18-31 [1990]; A. B. Price y B. C.
Morson, Inflamatory bowel disease: the surgical pathology of
Crohn's disease and ulcerative colitis, Hum. Pathol.
6(1): 7-29 [1975]). Naturalmente, el medico
no está limitado a estos ejemplos ilustrativos para los criterios de
diagnóstico, pero deberá usar los criterios que son habituales.
La detección de la presencia de sobre
crecimiento de bacterial en el intestino delgado (es decir, el SIBO)
se consigue por cualquier método adecuado. Por ejemplo, un método
preferido de detección del SIBO es el ensayo de hidrógeno en el
aliento. (Por ej., P. Kerlin y L. Wong, Breath hydrogen testing
in bacterial overgrowth of the small intestine, Gastroenterol.
95(4): 982-88 [1988]; A. Strocchi y col.,
Detection of malabsorption of low doses of carbohydrate: accuracy
of various breath H_{2} criteria, Gastroenterol.
105(5): 1404-1410 [1993]; D. de Boissieu
y col., [1996]; P. J. Lewindon y col., Bowel dysfunction
in cystic fibrosis: importance of breath testing, J. Paedatr.
Child Health 34(1):79-82 [1998]). Los ensayos
de hidrógeno en el aliento o de metano en el aliento están basados
en el hecho de que muchas bacterias obligatoriamente o
facultativamente fermentativas encontradas en el tracto
gastrointestinal producen cantidades detectables de gases hidrógeno
o metano como productos de fermentación a partir de una sustancia
consumida por el huésped, bajo ciertas circunstancias. Los
sustratos incluyen azúcares tales como lactulosa, xilosa, lactosa, o
glucosa. El hidrógeno o el metano producidos en el intestino
delgado entran a continuación en el flujo sanguíneo del huésped y
son gradualmente exhalados.
De forma típica, después de una noche en ayunas,
el paciente se traga una cantidad controlada de azúcar, tal como
lactulosa, xilosa, lactosa, o glucosa, y se toman muestras de
aliento a intervalos de tiempo frecuentes, de forma típica cada 10
o 15 minutos durante un periodo de dos a cuatro horas. Las muestras
son analizadas por cromatografía de gases o por otras técnicas
adecuadas, solas o en combinación. Las representaciones del
hidrógeno en el aliento en pacientes con SIBO muestra de forma
típica un doble pico, es decir, un pico de hidrógeno temprano más
pequeño seguido por un pico de hidrógeno mayor, pero un pico de
hidrógeno único es también un indicador útil de SIBO, si el pico de
hidrógeno del aliento excede el intervalo normal de hidrógeno para
un protocolo de ensayo en particular. (Ver, G. Mastropalo y W. D.
Rees, Evaluation of the hydrogen breath test in man: definition
and elimination of the early hydrogen peak, Gut 28(6):
721-25 [1987]).
Una fracción variable de la población falla en
exhalar gases hidrógeno apreciable durante la fermentación
intestinal de lactulosa; la microflora del intestino de estos
individuos produce en su lugar más metano. (G. Corazza y col.,
Prevalence and consistency of low breath H_{2} excretion following
lactulose ingestion. Possible implications for the clinical use of
the H_{2} breath test, Dig. Dis. Sci. 38(11):
2010-16 [1993]; S. M. Riordan y col., The
lactulose breath hydrogen test and small intestinal bacterial
overgrowth, Am. J. Gastroentrol. 91(9):
1795-1803 [1996]). Consecuentemente, en el caso de
un resultado negativo inicial para el hidrógeno en el aliento, o
como una precaución, opcionalmente se mide el contenido de metano
y/o de dióxido de carbono en cada muestra de aliento, así como el
hidrógeno, u opcionalmente se utiliza un sustrato diferente de la
lactulosa. También, actuando como un control, se demuestra la
presencia de SIBO como una disminución relativa en los valores de
exhalación de hidrógeno para un sujeto individual después del
tratamiento antimicrobiano, de acuerdo con la presente invención, en
comparación con los valores de pre-tratamiento.
Otro método de detección preferido del sobre
crecimiento bacteriano es por cromatografía de gases con
espectrometría de masas y/o detección de radiación para medir las
emisiones en el aliento de dióxido de carbono marcado con isótopos,
metano, o hidrógeno, después de la administración de un sustrato
marcado con isótopos que sea metabolizable por las bacterias
gastrointestinales pero escasamente digeribles por el huésped
humano, tal como la lactulosa, xilosa, manitol, o urea. (Por ej.,
G. R. Swart y J. W. van den Berg, ^{13}C breath test in
gastrointestinal practice, Scand. J. Gastroenterol. [Supl.]
225: 13-18 [1998]; S. F. Dellert y col., The
13C-xylose breath test for the diagnosis of small
bowel bacterial overgrowth in children, J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 25(2): 153-58 [1997];
C. E. King y P. P. Toskes, Breath tests in the diagnosis of small
intestinal bacterial overgrowth, Crit. Rev. Lab. Sci.
21(3): 269-81 [1984]). Un sustrato
escasamente digerible es aquel para el que hay una relativa o
absoluta falta de capacidad en un humano para la absorción del mismo
o para la degradación enzimática o para el catabolismo del
mismo.
Los marcadores isotópicos adecuados incluyen
C^{13} o C^{14}. Para la medición de metano o de dióxido de
carbono, los marcadores isotópicos adecuados pueden también incluir
H^{2} y H^{3} o O^{17} y O^{18}, siempre que el sustrato
esté sintetizado con el marcador isotópico situado en una
localización metabólicamente adecuada en la estructura del
sustrato, es decir, una localización en la que la biodegradación
enzimática por la microflora intestinal de lugar a un marcador
isotópico que sea secuestrado en el producto gaseoso. Si el
marcador isotópico seleccionado es un radioisótopo, tal como
C^{14}, H^{3}, o O^{15}, las muestras de aliento pueden ser
analizadas por cromatografía de gases con medios de detección de
radiación adecuados. (Por ej., C. S. Chang y col., Increased
accuracy of the carbon-14 D-xylose
breath test in detecting small-intestinal bacterial
overgrowth by correction with the gastric emptying rate, Eur. J.
Nucl. Med. 22(10): 1118-22 [1995]; C. E. King
y P. P. Toskes, Comparison of the 1-gram
[^{14}C]xylose, 10-gram
lactulose-H_{2}, and 80-gram
glucose-H_{2} breath tests in patients with small
intestine bacterial overgrowth. Gastroenterol. 91(6):
1447-51 [1986]; A. Schneider y col., Value of the
^{14}C-D-xylose breath test in
patients with intestinal bacterial overgrowth, Digestion
32(2): 86-91 [1985]).
Otro método preferido de detección del sobre
crecimiento bacteriano en el intestino delgado está dirigido al
muestreo intestinal directo a partir del sujeto humano. El muestreo
directo se lleva a cabo por intubación seguida por raspado,
biopsia, o aspiración de los contenidos del lumen intestinal,
incluyendo el lumen del duodeno, yeyuno, o íleo. El muestreo es de
cualquiera de los contenidos del lumen intestinal incluyendo
material de naturaleza celular, fluidos, fecales o gaseosos, o el
muestreo es de la propia pared lumenal. El análisis de la muestra
para detectar el sobre crecimiento bacteriano es por técnicas
microbiológicas convencionales incluyendo microscopía, cultivos,
y/o técnicas de numeración de células.
Otro método preferido de detección de sobre
crecimiento de bacterias en el intestino delgado es por inspección
visual endoscópica de la pared del duodeno, yeyuno, y/o íleo.
Todo lo precedente son ejemplos meramente
ilustrativos y no exhaustivos de métodos para la detección de sobre
crecimiento de bacterias en el intestino delgado.
También se describe un método de tratamiento del
síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de
la fatiga crónica, de la depresión, del ADHD, de una enfermedad
autoinmune, o de la enfermedad de Crohn. El método de tratamiento
implica la detección de la presencia de pequeño sobre crecimiento de
bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano, de acuerdo
con el método de diagnóstico descrito anteriormente, y al menos la
erradicación parcial del sobre crecimiento de bacterias. Después de
que el estado de SIBO haya sido al menos parcialmente erradicado,
de forma típica dentro de un par de semanas, se produce una mejoría
en el síntoma(s) del síndrome del colon irritable, de la
fibromialgia, del síndrome de la fatiga crónica, de la depresión,
del ADHD, de una enfermedad autoinmune, o de la enfermedad de Crohn.
Es un beneficio del presente método de tratamiento que después del
tratamiento, los sujetos describen de forma rutinaria sentirse
mejor de lo que se habían sentido en años.
La erradicación al menos parcial del sobre
crecimiento de bacterias se consigue por cualquier método adecuado.
Más preferiblemente, la erradicación al menos parcial del sobre
crecimiento de bacterias se consigue por la administración de un
agente antimicrobiano, incluyendo pero no limitado a un agente
antibiótico natural, sintético, o semisintético. Por ejemplo, un
tratamiento de antibióticos tales como, pero no limitado a,
neomicina, metronidazol, teicoplanina, doxiciclina, tetraciclina,
ciprofloxacina, augmentine, cefalexina (por ej., Keflex),
penicilina, ampicilina, kanamicina, rifamicina, rifaximina, o
vancomicina, que pueden ser administrados de forma oral,
intravenosa, o rectal. (R. K. Cleary [1998]; C.P. Kelly y J.T.
LaMont, Clostridium difficile infection, Annu. Rev. Med. 49:
375-90 [1998]; C. M. Reinke y C. R. Messick,
Update on Clostridium difficile-induced colitis,
Part 2, Am. J. Hosp. Pharm. 51(15):
1892-1901 [1994]).
De forma alternativa, se utiliza un agente
quimioterapéutico antimicrobiano, tal como un compuesto de 4- o
5-aminosalicilato para erradicar al menos
parcialmente el estado de SIBO. Estos pueden ser formulados para
los sistemas de liberación no sistémicos ingestivos, colónicos, o
tópicos o para cualquiera de los sistemas de liberación sistémicos.
Las preparaciones comercialmente asequibles incluyen ácido
4-(p)-aminosalicílico (es decir,
4-ASA o ácido para-aminosalicílico)
o la sal de sodio del 4-(p)-aminosalicilato (por
ej., Nemasol-Sodium® o Tubasal®). Los
5-aminosalicilatos tienen propiedades
antimicrobianas, así como propiedades
anti-inflamatorias (H. Lin y M. Pimentel, Abstract
G3452 at Digestive Disease Week, 100^{th} Annual Meeting of the
AGA, Orlando, FL [1999]), en preparaciones útiles incluyendo el
ácido 5-aminosalicílico (es decir,
5-ASA, mesalamina, o mesalazina) y derivados
conjugados de los mismos, asequibles en varias preparaciones
farmaceúticas tales como Asacol®, Rowasa®, Claversal®, Pentasa®,
Salofalk®, Dipentum® (olsalazina), Azulfidina® (SAZ; sulfasalazina),
ipsalazina, ácido salicilazobenzoico, balsalazida, o ácidos
biliares conjugados, tales como ácido ursodesoxicólico, ácido
5-aminosalicílico, y otros.
Otro método preferido de erradicar al menos
parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado, particularmente útil cuando un sujeto no responde bien a
los antibióticos orales o intravenosos u otros agentes
antimicrobianos solos, es administrar un lavado intestinal o enema,
por ejemplo, la irrigación del intestino delgado con una solución
electrolítica hipertónica equilibrada, tal como las preparaciones
Go-lytely o de fosfosoda. La solución de lavado o
enema es combinada de forma opcional con uno o más antibióticos u
otros(s) agente(s) antimicrobiano(s). (Por ej.,
J. A. Vanderhoof y col., Treatment strategies for small bowel
bacterial overgrowth in short bowel syndrome, J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 27(2):155-60
[1998]).
Otro método preferido de erradicar al menos
parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado utiliza un agente prebiótico, por ejemplo, un inóculo de una
bacteria de ácido láctico o una bifidobacteria. (A. S. Naidu y
col., Probiotic spectra of lactic acid bacteria, Crit. Rev. Food
Sci. Nutr. 39(1): 13-126 [1999]; J. A.
Vanderhoof y col., [1998]; G. W. Tannock, Probiotic properties of
lactic acid bacteria: plenty of scope for R & D, Trends
Biotechnol. 15(7): 270-74 [1997]; S. Salminen
y col., Clinical uses of probiotics for stabilizing the gut
mucosal barrier: successful strains and future challenges,
Antonie Van Leeuwenhoek 70(2-4):
347-58 [1997]). El inóculo es liberado en una
formulación ingerible farmacéuticamente aceptable, tal como en una
cápsula, o para algunos sujetos, es efectivo el consumo de una
comida suplementada con el inóculo, por ejemplo una leche, yogurt,
queso, carne u otra preparación de comida fermentable. Los agentes
prebióticos útiles incluyen Bifidobactium sp. o especies o
cepas de Lactobacillus, por ejemplo, L. acidophilus, L.
rhamnosus, L. plantarum, L. reuteri, L. paracasei Subs..
paracasei, o L. casei Shirota, (P. Kontula y col.,
The effect of lactose derivatives on intestinal lactic acid
bacteria, J. Dairy Sci. 82(2):249-56
[1999]; M. Alander y col., The effect of probiotic strains on the
microbiota of the Simulator of the Human Intestinal Microbial
Ecosystem (SHIME), Int. J. Food Microbiol. 46(1):
71-79 [1999]; S. Spanhaak y col., The effect of
consumption of milk fermented by Lactobacillus casei strain Shirota
on the intestinal microflora and immune parameters in humans,
Eur. J. Clin. Nutr. 52(12): 899-907 [1998];
W. P. Charteris y col., Antibiotic susceptibility of potentially
probiotic Lactobacillus species, J. Food Prot. 61(12):
1636-43 [1998]; B. W. Wolf y col., Safety and
tolerance of Lactobacillus reuteri supplementation to a population
infected with the human immunodeficiency virus, Food Chem.
Toxicol. 36(12): 1085-94 [1998]; G. Gardiner
y col., Development of a probiotic cheddar cheese containing
human-derived Lactobacillus paracasei strains,
Appl. Environ. Microbiol. 64(6): 2192-99
[1998]; T. Sameshima y col., Effect of intestinal Lactobacillys
starter cultures on the behaviour of Staphylococcus aureus in
fermented sausage, Int. J. Food Microbiol. 41(1):
1-7 [1998]).
De forma opcional, después de la erradicación al
menos parcial del sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado, el uso de agentes antimicrobianos o de agentes prebióticos
puede continuarse para prevenir el desarrollo adicional o la
recaída del SIBO.
Otro método preferido de erradicar al menos
parcialmente el sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado es por normalización o incremento de la motilidad intestinal
interdigestiva de fase III con cualquiera de las diferentes
modalidades de erradicar al menos parcialmente el sobre crecimiento
bacteriano, por ejemplo, mediante la modificación adecuada de la
dieta del sujeto para incrementar la motilidad del intestino delgado
hasta un nivel normal (por ej., mediante un incremento de la fibra
en la dieta), o por administración de un agente procinético químico
al sujeto, incluyendo una terapia de sustitución de ácidos biliares
cuando esto sea indicado por la baja o de otro modo deficiente
producción de ácido biliares en el sujeto.
Un agente procinético es cualquier producto
químico que cause un incremento en la motilidad interdigestiva de
fase III de un aparato intestinal de un sujeto humano. El incremento
de la motilidad intestinal, por ejemplo, por administración de un
agente procinético químico, previene la recaída del estado de SIBO,
que de otro modo se repite de forma típica dentro de
aproximadamente dos meses, debido a la continuación de la
dismotilidad intestinal. El agente procinético causa un incremento
en la motilidad interdigestiva de fase III del aparato intestinal
del sujeto humano, previniendo de este modo una reaparición del
estado de SIBO.
De forma preferible, el agente procinético es un
péptido procinético conocido, tal como la motilina, o un análogo
funcional del mismo, tal como un compuesto macrólido, pro ejemplo,
la eritromicina (de 50 mg/día a 2000 mg/día en dosis oralmente
divididas o de forma intravenosa en dosis divididas), o azitromicina
(250-1000 mg/día de forma oral).
Sin embargo, un ácido biliar, o una sal biliar
derivada del mismo, es otro agente procinético preferido para la
inducción o el incremento de la motilidad interdigestiva de fase
III. (E. P. DiMagno, Regulation of interdigestive
gastrointestinal motility and secretion, Digestion 58 Supl. 1:
53-55 [1997]; V. B. Nieuwenhuijs y col,
Disrupted bile flow affects interdigestive small bowel motility in
rats, Surgery 122(3): 600-08 [1997]; P.
M. Hellstrom y col., Role of bile in regulation of gut
mobility, J. Intern. Med. 237(4): 395-402
[1995]; V. Plourde y col., Interdigestive intestinal motility in
dogs with chronic exclusion of bile from the digestive tract,
Can. J. Physiol. Pharmacol. 65(12): 2493-96
[1987]). Los ácidos biliares útiles incluyen ácido ursodesoxicólico
y ácido quenodesoxicólico; las sales biliares útiles incluyen sales
de sodio o potasio de ursodesoxicolato o de quenodesoxicolato, o
derivados de los mismos.
También se prefiere un compuesto con actividad
colinérgica, tal como el cisapride (es decir, Propulsad®; de 1 a 20
mg, de una a cuatro veces por día de forma oral o intravenosa), como
un agente procinético para la inducción o el incremento de la
motilidad interdigestiva de fase III. El cisapride es
particularmente efectivo en aliviar o mejorar la hiperalgesia
relacionada con el SIBO o asociada con trastornos causados por el
SIBO, tales como el IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de
Crohn.
Un antagonista de dopamina, tal como la
metoclopramida (1-10 mg de cuatro a seis veces al
día de forma oral o intravenosa), la domperidona (10 mg, de una a
cuatro veces al día de forma oral), o el betanecol (de 5 mg/día a
50 mg cada 3-4 horas de forma oral;
5-10 mg cuatro veces al día de forma subcutánea), es
otro agente procinético preferido para la inducción o el incremento
de la motilidad interdigestiva de fase III. Los antagonistas de la
dopamina, tales como la domperidona, son particularmente efectivos
en aliviar o mejorar la hiperalgesia relacionada con el SIBO o
asociada con trastornos causados por el SIBO, tales como el IBS, la
fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
También es preferido un agente de alteración del
óxido nítrico, tal como la nitroglicerina, el éster metílico de la
nomega-nitro-L-arginina
(L-NAME), la
N-monometil-L-arginina
(L-NMMA), o un antagonista del receptor de
5-hidroxitriptamina (HT o serotonina), tal como el
ondansetrón (2-4 mg hasta cada 4-8
horas, de forma intravenosa; pediátrico 0,1 mg/kg/día) o el
alosetrón. Los antagonistas del receptor de 5-HT,
tales como el ondasetrón y el alosetrón, son particularmente
efectivos en la mejoría de la hiperalgesia relacionada con el SIBO,
o asociada con trastornos causados por SIBO, tales como el IBS, la
fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
También son preferidos como agentes procinéticos
para inducir o incrementar la motilidad interdigestiva de fase III
un antihistamínico, tal como la prometazina (oral o intravenosa, de
12,5 mg/día a 25 mg cada cuatro horas de forma oral o intravenosa),
meclizina (oral 50 mg/día a 100 mg cuatro veces al día), u otros
antihistamínicos, excepto la ranitidina (Zantac), famotidina, y
nizatidina.
También son preferidos agentes neurolépticos,
incluyendo la proclorperazina (de 2,5 mg/día a 10 mg cada tres
horas de forma oral; 25 mg dos veces al día de forma rectal; de 5
mg/día a 10 mg cada tres horas, sin exceder los 240 mg/día de forma
intramuscular; de 2,5 mg/día a 10 mg cada cuatro horas de forma
intravenosa), clorpromazina (0,25 mg/libra hasta cada cuatro horas
[5-400 mg/día] de forma oral; 0,5 mg/libra hasta
cada 6 horas de forma rectal; intramuscular 0,25/libra cada seis
horas, sin exceder los 75 mg/día), o haloperidol (oral, de
5-10 mg/día de forma oral; 0,5-10
mg/día de forma intravenosa). También es útil como un agente
procinético, para los objetivos de la presente invención, un
agonista kappa, tal como la fedotozina (1-30
mg/día), pero sin excluir otros agonistas opiáceos. Los agonistas
opiáceos (opioides), tales como la fedotozina, son particularmente
efectivos en aliviar o mejorar la hiperalgesia relacionada con el
SIBO o asociada con trastornos causados por el SIBO, tales como el
IBS, la fibromialgia, o la enfermedad de Crohn.
Todo lo anterior es meramente ilustrativo de los
medios adecuados por los que el sobre crecimiento de bacterias en
el intestino delgado es erradicado al menos parcialmente por el
tratamiento de acuerdo con el método presente. Estos medios pueden
ser utilizados de forma separada, o en combinación, por el médico de
acuerdo con las necesidades de un sujeto humano individual.
De forma opcional, el tratamiento incluye de
forma adicional la administración al sujeto humano de una citoquina
anti-inflamatorioa o de un agonista de la misma,
sustancialmente de forma simultánea con o después de erradicar al
menos parcialmente el sobre crecimiento de las bacterias del
intestino delgado, para acelerar o mejorar de forma adicional el
síntoma(s) del síndrome del colon irritable, la fibromialgia,
el síndrome de la fatiga crónica, la depresión, el ADHD, o una
enfermedad autoinmune, o la enfermedad de Crohn. Las citoquinas
anti-inflamatorias útiles incluyen
IL-4, IL-10, IL-11.
o TGF-\beta, derivados de una fuente humana o de
una fuente no-humana transgénica que exprese un gen
humano. La citoquina anti-inflamatoria es inyectada
de forma preferible o infundida de forma intravenosa o
subcutánea.
De forma opcional, cuando el diagnóstico
sospechado es el síndrome del colon irritable, la fibromialgia, el
síndrome de la fatiga crónica, la depresión, el ADHD, o una
enfermedad autoinmune, tal como la esclerosis múltiple o el lupus
eritematoso sistémico, los síntomas son mejorados mediante la
administración de un antagonista de una citoquina proinflamatoria o
un anticuerpo que se una de forma específica a una citoquina
pro-inflamatoria. El antagonista o anticuerpo es
administrado al sujeto humano de forma sustancialmente simultánea
con o después del tratamiento para erradicar al menos parcialmente
el sobre crecimiento bacteriano. El antagonista o anticuerpo es uno
que se una a una citoquina pro-inflamatoria o que
antagonice la actividad o la unión al receptor de una citoquina
pro-inflamatoria. Las citoquinas
pro-inflamatorias incluyen
TNF-\alpha, IL-1\alpha,
IL-1\beta, IL-6,
IL-8, IL-12, o LIF. El antagonista
de citoquina o el anticuerpo es derivado de forma preferible de una
fuente humana o es una proteína quimérica que tiene un constituyente
de la proteína humana. El antagonista de la citoquina o anticuerpo
es liberado de forma preferible al sujeto humano por medio de
infusión intravenosa.
De forma opcional, el método de tratamiento del
síndrome del colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de
la fatiga crónica, de la depresión, del desorden del déficit de
atención/hiperactividad, de una enfermedad autoinmune, o de la
enfermedad de Crohn, comprende además la administración de un agente
que modifique la retroalimentación neural aferente o la percepción
sensorial. Esto es particularmente útil cuando, después de la
erradicación al menos parcial del SIBO, el sujeto experimenta
síntomas residuales de hiperalgesia relacionados con el SIBO o
asociados con un trastorno causado por el SIBO, tal como el IBS, la
fibromialgia, o la enfermedad de Crohn. Los agentes que modifican
la retroalimentación neural o la percepción sensorial incluyen
antagonistas del receptor 5-HT, tales como el
ondansetrón y el alosetrón; agonistas opiáceos, tales como la
fedotozina; el aceite de menta; el cisapride; un antagonista de
dopamina, tal como domperidona; un agente antidepresivo; un agente
ansiolítico; o una combinación de cualquiera de éstos. Los agentes
antidepresivos útiles incluyen antidepresivos tricíclicos, tales
como amitriptilina (Elavil); antidepresivos tetracíclicos, tales
como maprotilina; inhibidores de la re-captación de
serotonina, tales como fluoxetina (Prozac) o sertralina (Zoloft);
inhibidores de la monoamina oxidasa, tales como fenelzina; y mezcla
de antidepresivos, tales como trazodona, venlafaxina, mirtazapina,
nefazodona, o bupropion (Wellbutrin). De forma típica, los agentes
antidepresivos útiles son asequibles en forma de clorhidrato,
sulfato, u otras formas conjugadas, y todas estas formas conjugadas
están incluidas entre los agentes antidepresivos útiles. Los
agentes ansiolíticos útiles (anti-ansiedad) incluyen
compuestos de benzodiazepina, tales como Librium, Atavin, Xanax,
Valium, Tranxene, y Serax, u otros agentes ansiolíticos tales como
Paxil.
Los métodos representativos de administración
incluyen dar, proporcionar, alimentar o forzar la alimentación,
dispensar, insertar, inyectar, infundir, prescribir, suministrar,
tratar con, tomar, tragar, comer o aplicar.
La erradicación del sobre crecimiento bacteriano
es determinado por métodos de detección descritos anteriormente, de
forma particular en comparación con los resultados registrados de la
detección antes del tratamiento. Después de erradicar, al menos
parcialmente, el sobre crecimiento bacteriano, de acuerdo con el
método presente, se mejora el síntoma(s) del síndrome del
colon irritable, de la fibromialgia, del síndrome de la fatiga
crónica, de la depresión, del ADHD, de una enfermedad autoinmune, o
de la enfermedad de Crohn. La mejoría en un síntoma(s) es
determinada de forma típica por la propia descripción del sujeto
humano, por ejemplo por puntuación VAS o de otro cuestionario. Las
mejorías en el funcionamiento académico, profesional, o social, por
ejemplo, en casos de ADHD o de depresión también pueden ser
descritas por otros o puede ser observada por el médico. La mejoría
(incremento) en el umbral de dolor, por ejemplo, en sujetos
diagnosticados con fibromialgia, puede ser medida de forma digital,
por ejemplo, por contabilización de los puntos sensibles, o
mecánicamente, por ejemplo, por dolorimetría. (F. Wolfe y col.,
Aspects of Fibromyalgia in the General Population: Sex, Pain
Threshold, and Fibromyalgia Symptons, J. Rheumatol.
22:151-56 [1995]). La mejoría de la hipersensiblidad
visceral o la hiperalgesia puede ser medida por la distensión del
globo del intestino, por ejemplo, mediante la utilización de un
barostato electrónico. (B. D. Nabiloff y col., Evidence for two
distinct perceptual alterations in irritable bowel syndrome,
Gut 41: 505-12 [1997]). Alguna mejoría(s) en
los síntomas, por ejemplo en los síntomas del lupus eritematoso
sistémico, tales como sarpullidos, fotosensibilidad, úlceras
orales, artritis, serositis, o mejoras en el estado de la sangre,
riñón o sistema nervioso, puede ser determinada por observación y
medida clínica.
La presente invención también se refiere a un
kit para el diagnóstico y el tratamiento del síndrome del colon
irritable de acuerdo con las reivindicaciones 8 y 9. El kit es de
fácil montaje de materiales para facilitar la detección y al menos
la erradicación parcial del sobre crecimiento de bacterias en el
intestino delgado. El kit incluye al menos uno, y más
preferiblemente múltiples, contenedor(es) de muestreo de
aliento hermético al aire, tal como una bolsa, cilindro, o botella,
y al menos una cantidad pre-medida de una sustancia,
tal como lactulosa (por ej., unidades de 10 a 20 g) o glucosa (por
ej., unidades de 75-80 g), para la medición del
hidrógeno y/o metano del aliento antes y/o después de un tratamiento
para erradicar al menos parcialmente el SIBO. De forma alternativa,
el kit contiene una cantidad(es) pre-medida
de una sustancia marcada con isótopos tal como se ha descrito
anteriormente. El presente kit también contiene instrucciones para
el usuario de cómo utilizar el kit para corroborar de forma
efectiva un diagnóstico sospechoso de síndrome de colon irritable,
de acuerdo con el presente método de diagnóstico, y de cómo tratar
la causa subyacente de cualquier de estos estados mediante la
erradicación, al menos de forma parcial, del SIBO.
Los componentes ensamblados en los kits de la
presente invención se proporcionan al médico almacenados en
cualquier manera conveniente y adecuada que preserve su operabilidad
y utilidad. Por ejemplo los componentes pueden estar en forma
disuelta, deshidratada, o liofilizada; pueden proporcionarse a
temperatura ambiente, refrigerados o congelados.
Las siguientes descripciones para los métodos y
los kits de la presente invención son ilustrativos y de ningún modo
son exhaustivos. La invención se describirá ahora en mayor detalle
por referencia a los siguientes ejemplos
no-limitativos.
Se reunieron los datos de 202 sujetos humanos
del Cedars-Sinai Medical Center GI Motility Program
que completaron un cuestionario extensivo de la historia médica.
Estos pacientes fueron todos ellos referidos al ensayo de hidrógeno
del aliento de lactulosa (LBHT) por más de 30 gastroenterologistas
privados. Estos pacientes fueron seleccionados por sus
gastroenterologistas a pasar un ensayo de aliento, debido a que
tenían síntomas compatibles con el SIBO. Sin embargo, el
cuestionario se focalizó en los factores de riesgo en general,
estados asociados, y en los síntomas encontrados en estos pacientes
y no específicamente en la incidencia del SIBO. Después de una
terapia con antibióticos, 59 sujetos realmente volvieron a un
seguimiento del LBHT y a un cuestionario de seguimiento. Esto
probablemente condujo a una subestimación de la respuesta al
tratamiento, ya que sólo aquellos que fracasaron en responder
adecuadamente fueron probablemente retornados para valorar la
erradicación del SIBO.
Se ensayaron sujetos después de toda la noche en
ayunas. A tiempo cero, cada sujeto tragó 15 ml de la fórmula
Chronulac, liberando 10 g de lactulosa; cada 5-20
min a partir de entonces, durante 2-4 horas, se tomó
una muestra de 50 cm^{3} del aliento del final de la expiración
con una bolsa de muestreo hermética. A continuación se analizó cada
muestra de aliento para determinar el contenido de hidrógeno con una
cromatógrafo de gases (Quintron Model DP, Quintron Instrument Co.,
Division de E. F. Brewe Co., Menomonee Falls, WI 53051),
estandarizado utilizando un estándar QuinGases siguiendo las
instrucciones del fabricante. Se representaron los picos de
hidrógeno antes y después del régimen del tratamiento antimicrobiano
por comparación. El intervalo normal para el segundo pico de
hidrógeno fue de 0 a 20 ppm.
Se valoraron doscientos dos (202) sujetos
humanos para el SIBO con el LBHT. De los 202 sujetos en la base de
datos, 95 reivindicaron que habían sido diagnosticados de IBS.
Además, se utilizó el cuestionario de síntomas para determinar si
estos sujetos cumplían los criterios de Roma para el IBS, y cuatro
de los sujetos fracasaron en cumplir los criterios de Roma. La
enfermedad de Crohn estuvo presente en 14 de los sujetos y cuatro
tuvieron una historia de colitis ulcerativa. Después de la
exclusión de estos 22 sujetos, permanecieron 73 sujetos.
Entre los 107 sujetos que indicaron que no
habían tenido previamente un diagnóstico de IBS, 78 cumplieron con
los criterios de Roma. Después de la exclusión de los 21 que habían
tenido la enfermedad de Crohn, cinco que habían tenido colitis
ulcerativa y uno con un corto tránsito de intestino, permanecieron
51 sujetos. Los datos reunidos de estos sujetos fueron agrupados
con los datos de los 73 sujetos previos con IBS sospechado, dando
lugar a un total de 124 de los 202 sujetos originales (61%) con un
diagnóstico sospechoso de IBS.
De los 124, 92 (74%) fueron positivos al SIBO.
Sin embargo, de los 32 sujetos que cumplieron con los criterios de
Roma, que fueron negativos para el SIBO, 14 habían sido tratados con
antibióticos durante los 3 meses antes del LBHT. Por consiguiente,
la incidencia del SIBO entre los 110 sujetos no tratados fue de 92
(84%), mostrando una fuerte asociación entre un diagnóstico
sospechoso de IBS y la presencia de SIBO. Después del tratamiento
con neomicina (500 mg dos veces al día durante diez días), 23 de
estos 92 volvieron al ensayo de seguimiento. En unas puntuaciones
de análogos visuales (VAS), se preguntó a los sujetos la proporción
de su grado de mejoría después del tratamiento. Estos 23 sujetos
respondieron un 60 \pm 31% de mejoría, aunque 17 tuvieron sólo
erradicación parcial del SIBO, en base a sus resultados del LBHT.
(Figura 1).
Hubo una tendencia de la selección probable en
la base de datos debida al hecho de que los sujetos fueron
referidos por el LBHT, debido a que sus médicos sospecharon que
tenían SIBO. Para corregir esta tendencia, también se llevó a cabo
un estudio piloto buscando la incidencia del sobre crecimiento
bacteriano en pacientes con IBS. Todos los pacientes entre las
edades de 18 y 65 años referidos al Cedars-Sinai GI
Motility Program que cumplieron con los criterios de Roma para el
IBS, y que habían tenido un GI superior (intestino delgado) con
seguimiento (es decir, análisis de imágenes de bario o
Gastrograffin) descartando enfermedad de Crohn y colitis
ulcerativa, fueron dirigidos a presentarse al laboratorio de
motilidad de GI para el LBHT. Ocho sujetos humanos con un
diagnóstico sospechoso de IBS, en base a los criterios de Roma,
fueron ensayados para el SIBO, utilizando el LBHT tal como se ha
descrito en el Ejemplo 2. Se encontró que siete de estos pacientes
(87,5%) tenían SIBO en base a los picos de hidrógeno en un intervalo
de 80-250 ppm de hidrógeno. Seis de los 7 sujetos
que resultaron positivos para el SIBO volvieron aproximadamente 10
días después de completar un tratamiento de 10 días con neomicina
tal como se ha descrito anteriormente. El tratamiento con neomicina
erradicó de forma completa el SIBO en cada uno de los seis sujetos,
en base a los picos de hidrógeno del aliento después del
tratamiento en el intervalo normal de 0-20 ppm. Los
seis sujetos describieron una mejoría promedio en sus síntomas del
IBS del 65 \pm 28% (Intervalo: 20-100%) en la
puntuación VAS. La Figura 2 muestra el VAS para los seis sujetos,
en base a una escala de 0-5, implicando el valor de
0 ningún dolor y el 5 el mayor dolor del tiempo de vida. Es claro
de estos resultados que al menos la erradicación parcial del sobre
crecimiento de bacterias da lugar a una mejoría en los síntomas
gastrointestinales incluyendo hinchamiento, gas, diarrea, dolor
abdominal, sensación de evacuación incompleta e incluso
estreñimiento, asociado con el IBS. De forma adicional, los
síntomas extraintestinales significativos del IBS, tales como dolor
de articulaciones y fatiga, también fueron mejorados de forma
sustancial, y el grado de mejoría fue mayor en sujetos que habían
erradicado completamente el SIBO.
Ejemplo de referencia
4
De los 202 pacientes de la base de datos, 37
(18%) tuvieron un diagnóstico sospechoso de fibromialgia. De estos
37, 28 dieron positivos de SIBO. Sin embargo, de los nueve que
resultaron negativos para el SIBO, seis habían tomado antibióticos
en los 3 meses precedentes, y fueron excluidos. Por consiguiente, 28
de 30 (93 %) de los sujetos con fibromialgia sospechosa tuvieron el
SIBO, demostrando una fuerte asociación entre un diagnóstico
sospechosos de fibromialgia y la presencia del SIBO.
Después del tratamiento con neomicina (500 mg
dos veces al día, durante un tratamiento de 10 días), diez de estos
28 sujetos volvieron, y el LBHT después del tratamiento confirmó que
el SIBO había sido erradicado, al menos parcialmente. Estos diez
sujetos describieron una mejoría global de 63 \pm 19% de mejoría
global en sus síntomas por puntuación VAS. La Figura 3 compara las
puntuaciones VAS para varios síntomas descritos por los sujetos con
un diagnóstico sospechosos de fibromialgia antes y después del
tratamiento con neomicina. Los síntomas incluyeron hinchamiento,
gas, diarrea, dolor de articulaciones y fatiga con el tratamiento.
Los sujetos fueron preguntados para identificar el síntoma con
mayor mejoría. Cinco sujetos describieron que el dolor era lo que
había mejorado más; tres sujetos describieron que el nivel de fatiga
era lo que había mejorado más, y otros dos describieron que sus
quejas abdominales era lo que había mejorado más. Hubo una
correlación negativa entre el grado de mejoría en la puntuación VAS
y la cantidad del pico de hidrógeno residual observado en el LBHT.
(Pearson = -0,689, p = 0,02; Figura 4).
De forma subsiguiente, cuarenta y seis sujetos
humanos con FM (criterios ACR) entraron en un ensayo controlado
doble ciego al azar con placebo. Cada sujeto tenía el LBHT, un
examen de los puntos sensible y un cuestionario completado al
inicio (línea de base) y a cada subsiguiente visita. Los sujetos
fueron distribuidos al azar para recibir neomicina (500 mg dos
veces al día en forma líquida) o bien placebo, durante 10 días.
Después de completar este tratamiento, los sujetos con el SIBO
persistente recibieron antibióticos (de etiqueta abierta) hasta que
la erradicación, al menos parcial, fue confirmada por el LBHT. Se
utilizó el ensayo T para comparar las puntuaciones de los síntomas
de los pacientes cuyo estado de SIBO fue al menos parcialmente
erradicado con aquellos cuyo SIBO no fue al menos parcialmente
erradicado. Se encontró que cuarenta y dos de 46 pacientes de FM
(91,3%) tenían SIBO. Seis de los 20 pacientes (30%) en el grupo de
neomicina consiguieron completar al menos la erradicación parcial
en el brazo ciego. Sólo 6 sujetos no mostraron ninguna diferencia en
la puntuación de síntomas antes y después del tratamiento de 10
días. Veintiocho sujetos participaron en el tratamiento marcado con
17 (60,7%) consiguiendo la completa erradicación, al menos
parcialmente, del SIBO. Cuando se compararon las puntuaciones de
los síntomas después de la erradicación, al menos parcial del SIBO
en un tratamiento doble ciego o abierto en comparación con la línea
de base, hubo una mejoría significativa en los Puntos Sensibles, La
Puntuación de los Puntos Sensibles, la Escala de Depresión de
Hamilton, el Cuestionario de Impacto de Fibromialgia (FIQ), la
Escala de depresión de Beck, el Cuestionario de Valoración de Salud
(HAQ), el Dolor VAS, la Memoria/Concentración VAS y la Calidad de
Vida IBS (QOL). (Datos iniciales en la Tabla 1). Estos resultados
confirman que el SIBO está asociado con la fibromialgia, y que la
erradicación, al menos parcial del SIBO, mejora los síntomas de
fibromialgia.
Treinta de los 202 sujetos de la base de datos
(15,9%) recibieron un diagnóstico de síndrome de fatiga crónica. De
estos 30 sujetos, 21 (70%) tuvieron un SIBO tal como indicó el LBHT,
pero cuatro de los nueve sin SIBO habían recibido antibióticos
recientemente. Por consiguiente, la prevalencia del SIBO fue de 21
sobre 26 (81%) de los sujetos con un diagnóstico de CFS. Después del
tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día, un tratamiento
de 10 días), nueve de los 21 sujetos diagnosticados con el CFS,
volvieron al seguimiento del LBHT y al cuestionario. El LBHT mostró
que todos los nueve sujetos experimentaron al menos una
erradicación parcial del SIBO, e importantes síntomas del CFS fueron
mejorados de forma sustancial después del tratamiento. (Tabla
2).
Ejemplo de referencia
5
SLE. Quince de los 202 sujetos (7,4%) en
la base de datos fueron diagnosticados con SLE. De estos 15 sujetos,
13 (87%) tuvieron sobre crecimiento bacteriano, tal como se indicó
por el LBHT. Cuatro de los 15 sujetos con SLE volvieron para un
seguimiento del LBHT y el cuestionario después del tratamiento con
neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días). Los resultados
del LBHT de estos cuatro sujetos fueron negativos para el SIBO, y
otros síntomas significativos fueron mejorados de forma
significativa después del tratamiento. (Tabla 3).
Esclerosis Múltiple: Una hembra de 22
años de edad que presentó una historia de síntomas de esclerosis
múltiple y con placas demostrado en imágenes de MRI. Un diagnóstico
sospechoso de esclerosis múltiple había sido realizado por un
neurologista basado en diferentes neuropatías del sistema nervioso
periférico, incluyendo entumecimiento, hormigueos, y debilidad en
las extremidades inferiores, pero este sujeto también tenía asociado
hinchamiento, gas, distensión y alteración en los hábitos del
intestino. La paciente también se quejó de una fatiga y nausea
significativa. La paciente fue sometida al LBHT, que detectó SIBO.
Subsecuentemente fue tratada con neomicina (500 mg dos veces al día
durante 10 días), que erradicaron, al menos parcialmente, el sobre
crecimiento bacteriano. Esto fue seguido por una completa
resolución de sus náuseas, fatigas, hinchamiento, distensión de
gases y alteración de los hábitos del intestino. No tuvo más
entumecimientos ni hormigueos en las manos o pies y funcionó
bastante bien. Aproximadamente entre 6 y 8 semanas después de esta
respuesta inicial, la paciente tuvo una recaída de sus síntomas,
incluyendo hinchamiento, gas, distensión y neuropatía. Se le repitió
un LBHT que confirmó una recurrencia del SIBO. Con un nuevo
tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10
días), experimentó de nuevo la completa resolución de sus
síntomas.
Depresión: Una hembra de 73 años de edad
presentó hinchamiento, gases, distensión abdominal, y calambres
durante un periodo de 3 años antes del LBHT. Los síntomas de
depresión aparecieron primero de modo concurrente con la primera
aparición de síntomas intestinales, y fueron suficientemente serios
para que al ser atendida por el psiquiatra se considerara su
hospitalización psiquiátrica. La paciente describió sentirse muy
deprimida y convencida de que no merecía vivir. El LBTH de la
paciente indicó la presencia de un estado de SIBO. Después del
tratamiento con neomicina (500 mg dos veces al día durante 10 días),
el sujeto estableció que se sentía "un 100% mejor". Describió
que su depresión había sido completamente resuelta y que su energía
había vuelto a su estado normal. Además, los síntomas intestinales
también habían mejorado completamente. A la paciente se le habían
prescrito ocho diferentes medicamentos
anti-depresivos, todos los cuales fueron
discontinuados con su mejoría.
ADHD: Una hembra de 13 años de edad fue
traída por su madre con un diagnóstico sospechado de un trastorno
del déficit de atención/hiperactividad (del tipo AD), hecho por un
pediatra. De modo concurrente, también tenía un significativo
hinchamiento, gases y alguna alteración en los hábitos intestinales.
Inicialmente había sido referida para un diagnóstico por parte de
sus profesores y consejeros escolares, debido a que venía teniendo
dificultades en la escuela desde los dos a tres años previos,
después de haber sido anteriormente una muy buena estudiante. Antes
de la detección de SIBO, la paciente había sido tratada con
múltiples agentes farmacológicos para la depresión, incluyendo
amitriptilina, sin la más mínima mejoría en sus síntomas.
La paciente se sometió a un LBHT que demostró la
presencia de SIBO. La paciente fue tratada con neomicina (500 mg
dos veces al día durante 10 días) y después de una erradicación al
menos parcial del sobre crecimiento bacteriano, tuvo una resolución
de sus síntomas intestinales. De forma adicional, empezó de nuevo a
tener puntuaciones "A" en la escuela después de haber estado
en el grupo de puntuaciones "C". Fue capaz de concentrarse
mejor, y sus profesores notaron una diferencia en su atención y su
actitud. Aproximadamente dos meses más tarde la paciente sufrió una
recaída en su problema de atención que fue concurrente con una
recurrencia del sobre crecimiento bacteriano, tal como se detectó
por el LBHT. Después de repetir el tratamiento con neomicina (500
mg dos veces al día durante 10 días), la paciente respondió de nuevo
con una concentración mejorada y una resolución de los síntomas
intestinales.
Ejemplo de referencia
6
De los 202 sujetos de la base de datos, 39 (19%)
tuvieron un diagnóstico sospechoso de enfermedad de Crohn. De estos
39, ocho demostraron un corto tránsito intestinal y un sujeto no
produjo ni hidrógeno ni metano en el LBHT; estos nueve sujetos
fueron excluidos. De los 30 sujetos restantes, 22 tuvieron SIBO. Sin
embargo, de los ocho sujetos que dieron un resultado negativo en el
LBHT, cinco habían sido tratados con antibióticos en los 3 meses
precedentes. Si se excluyen estos sujetos, 22 sujetos de un total de
25 (88%) con un diagnóstico sospechoso de enfermedad de Crohn
tuvieron SIBO, lo cual muestra una fuerte asociación entre un
diagnóstico sospechosos de enfermedad de Crohn y la presencia de
SIBO.
De los 22 pacientes que resultaron positivos
para la presencia de SIBO, nueve volvieron después del tratamiento
con neomicina (10 días de tratamiento con 500 mg dos veces al día)
para un LBHT, que mostró una erradicación al menos parcial del
SIBO. Estos nueve pacientes describieron una mejoría global del 57
\pm 32% (n = 8 debido a que un paciente fracasó en describir un
porcentaje de mejoría) en sus síntomas por VAS. Si estos sujetos
permanecieron positivos después del tratamiento con antibiótico con
neomicina, metronidazol (Flagyl®), o ciprofloxacina, su mejoría fue
sólo del 20 \pm 0% en oposición al 69 \pm 27% si el ensayo de
aliento fue negativo (p < 0,05). La Figura 5 muestra una
espectacular mejoría en los síntomas de los pacientes después del
tratamiento. Hubo una reducción especialmente notable en las
deposiciones sangrantes, la diarrea y la fatiga.
Al igual que con los sujetos con fibromialgia,
hubo una correlación negativa entre el grado de mejoría en la
puntuación VAS y la cantidad de producción de hidrógeno residual
(Pearson = -0,787, p = 0,02; Figura 6).
Para corregir la tendencia de la selección, se
llevó a cabo un estudio piloto para determinar la incidencia del
SIBO en sujetos que habían recibido un diagnóstico sospechoso de
enfermedad de Crohn en el Centro de IBD del
Cedars-Sinai Medical Center en los tres meses
anteriores. Seis de estos sujetos fueron sometidos al LBHT, de los
que cinco (83%) fueron positivos para el SIBO.
Dos de los seis sujetos volvieron para
seguimiento después de una terapia con antibiótico (tratamiento de
10 días con neomicina). Los LBHT's después del tratamiento mostraron
que el SIBO había sido completamente al menos parcialmente
erradicado en ambos sujetos. Estos describieron, respectivamente,
una mejoría global del 60% y del 80% en sus síntomas. Se estableció
que su mejoría incluía una reducción sustancial de diarrea, gases e
hinchamiento.
Hay una estratificación en el grado de sobre
crecimiento y de producción de hidrógeno entre las diferentes
categorías de diagnóstico. Por ejemplo, durante el estudio doble
ciego en el tratamiento de SIBO en fibromialgia (Ejemplo 4), se
apreció que el nivel de producción de hidrógeno durante el LBHT fue
mucho mayor en este grupo de sujetos en comparación el de los
sujetos en el estudio de incidencia del IBS descrito en el Ejemplo
3. Dado que la carga bacteriana está relacionada con el nivel de
producción de hidrógeno, esto implica que el grado de sobre
crecimiento es mayor en los pacientes con fibromialgia en
comparación con los sujetos con IBS.
La estratificación de los niveles de hidrógeno
en el aliento con respecto a las categorías de diagnóstico es del
modo siguiente: IBS/Enfermedad de Crohn (40-70 ppm
de hidrógeno); CFS (50-100 ppm de hidrógeno); y FM
(100-250 ppm de hidrógeno).
La experiencia clínica mostró que el SIBO tiende
a recurrir después del tratamiento con antibiótico dentro de
aproximadamente 2 meses. Para demostrar que una falta de motilidad
interdigestiva de fase III es responsable del SIBO en sujetos con
IBS o fibromialgia, se llevó a cabo manometría antreduodenal en
sujetos humanos diagnosticados con IBS o FM.
Manometría Antreduodenal. Se valoró la
motilidad interdigestiva de fase III (en ayunas) en 15 sujetos
humanos. Se llevó a cabo una manometría antreduodenal mediante la
colocación de un catéter de manometría del intestino delgado de 8
canales (cada canal separado en 5 cm) en el intestino delgado
utilizando una guía fluoroscópica. Después de la colocación del
catéter, se llevaron a cabo los registros manométricos con un
sistema de perfusión Arndorffer con señales registradas utilizando
un polígrafo Medtronics/Synectics asociado con un software
Polygram. Se valoraron los datos para las características de la
motilidad interdigestiva.
IBS. Se valoró la motilidad
interdigestiva de Fase III durante un periodo de seis horas en 15
sujetos humanos que tenían un diagnóstico sospechoso de IBS, tal
como se definió por los Criterios de Roma, corroborado por SIBO
concomitante. De estos 15 sujetos, 13 (86%) no tuvieron motilidad
interdigestiva de fase III detectable durante el periodo de
estudio. Un sujeto (7%) tuvo motilidad interdigestiva de fase III de
corta duración (< 3 minutos), y un sujeto (7%) tuvo una
motilidad interdigestiva de fase III normal.
Fibromialgia. Se valoró la motilidad
interdigestiva de fase III en siete sujetos humanos que tuvieron un
diagnóstico sospechoso de fibromialgia corroborado por la presencia
de SIBO. De estos siete sujetos, seis (86%) carecían de motilidad
interdigestiva de fase III detectable, y un sujeto (14%) tuvo
motilidad menor que la amplitud peristáltica normal. La duración
del estudio en los pacientes con fibromialgia promedió 216 \pm 45
minutos en el estado de ayunas.
Ejemplo de referencia
9
La eritromicina, como un agonista de motilina,
puede inducir la motilidad interdigestiva de fase III. (Por ej., M.
J. Clark y col., Erythromycin derivatives ABT229 and GM 611 act
on motilin receptors in the rabbit duodenum, Clin. Exp.
Pharmacol. Physiol. 26(3): 242-45 [1999]).
Por consiguiente, dos sujetos con síntomas de IBS recurrentes
recibieron un tratamiento procinético con eritromicina.
Los dos sujetos eran una hembra de 55 años de
edad y una hembra de 43 años de edad, ambos diagnosticados con IBS.
Se detectó el SIBO en estos sujetos por el LBHT. El tratamiento con
antibiótico del SIBO dio lugar a una mejoría superior al 90% en los
síntomas. Sin embargo, los síntomas de IBS recurrieron de tres a
cuatro semanas más tarde, de modo concurrente con un retorno del
estado de SIBO. Los tratamientos subsiguientes del tratamiento
antibiótico dieron lugar a un modelo similar de mejoría seguido por
una rápida recurrencia de los síntomas de IBS en ambos sujetos. Se
llevó a cabo una manometría antreduodenal, demostrando una falta de
motilidad interdigestiva de fase III, y se prescribió a los sujetos
la eritromicina (50 mg diarios). Los dos sujetos permanecieron de
forma subsiguiente libres de los síntomas de IBS y de SIBO durante
al menos 18 meses y seis meses, respectivamente.
Estos resultados demuestran la efectividad del
tratamiento procinético con eritromicina en la prevención de la
recurrencia de los síntomas de SIBO y de IBS en sujetos
diagnosticados con IBS.
Ejemplo de referencia
10
Se encontró que un sujeto macho adulto con un
diagnóstico sospechoso de IBS tenía SIBO, tal como se detectó por
el LBHT. La manometría anorectal reveló una hipersensibilidad rectal
en este sujeto. Después de la erradicación de su estado de SIBO con
un tratamiento antibiótico, una manometría anorectal repetida mostró
que su hiperalgesia rectal había sido resuelta.
Dos sujetos adultos hembras con el IBS
requirieron manipulaciones farmacológicas adicionales para tratar su
hiperalgesia relacionada con el SIBO. En el primer caso, se
erradicó el SIBO mediante un tratamiento antibiótico. Sin embargo,
el sujeto se quejó de sensaciones persistentes de distensión rectal,
consistente con hiperalgesia residual relacionada con el SIBO. A
continuación se administró al sujeto cápsulas de Colpermin (aceite
de menta) y de Elavil (5 mg tomados a la noche) que aliviaron sus
síntomas de hiperalgesia relacionados con el SIBO, presumiblemente
por reducción de la tensión en la pared intestinal y por una
disminución de la activación mecanoreceptora.
El segundo sujeto hembra con un diagnóstico de
IBS también se encontró que tenía SIBO, tal como se detectó por el
LBHT. Su SIBO fue erradicado con un tratamiento combinado con
antibiótico, lavado intestinal con Go-Lytely, y
cisapride (10 mg dos veces al día) para incrementar su motilidad
interdigestiva de fase III anormalmente baja. Después de la
erradicación del SIBO, este sujeto se quejó de un modo similar de
síntomas de hiperalgesia del intestino relacionados con SIBO
persistente. La administración de Colpermin (aceite de menta) alivió
entonces de forma exitosa la hiperalgesia, presumiblemente por
medio de la reducción de la retroalimentación mecanoreceptora para
la distensión rectal.
Los anteriores ejemplos son ilustrativos pero no
son una descripción exhaustiva de las realizaciones de la presente
invención, presentándose las siguientes reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un método de diagnóstico del síndrome de
colon irritable a partir del aliento de un sujeto que comprende:
detectar la presencia de un sobre crecimiento de
bacterias en el intestino delgado en un sujeto humano que tenga al
menos un síntoma asociado con un diagnóstico sospechoso de síndrome
de colon irritable, en donde el diagnóstico sospechosos esté
corroborado por la presencia de un sobre crecimiento de bacterias
intestinales; y en donde el sobre crecimiento de las bacterias en
el intestino delgado sea determinado por un ensayo de H_{2} de
lactulosa del aliento.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la
detección de la presencia de un sobre crecimiento bacteriano es por
análisis del contenido de una mezcla de gases, de modo que dicha
mezcla de gases sea producida al menos parcialmente por la
microflora intestinal de dicho sujeto humano y sea exhalado por
dicho sujeto humano después de injerir una cantidad controlada de
un sustrato.
3. El método de la reivindicación 2, en donde el
sustrato es lactulosa.
4. El método de la reivindicación 2, en donde el
análisis incluye además el análisis del contenido de metano, de
dióxido de carbono, o de gases hidrógeno en la mezcla de gases
exhalado.
5. El método de la reivindicación 2, en donde el
análisis de la mezcla de gases exhalado es por cromatografía de
gas.
6. El método de la reivindicación 3, en donde la
lactulosa es una lactulosa marcada con isótopos; y el análisis de
la mezcla de gases exhalado es por espectrometría de masas o
detección de radiación.
7. El método de la reivindicación 6, en donde el
análisis incluye además el análisis del contenido de metano, de
dióxido de carbono, o de gases hidrógeno en la mezcla de gases
exhalado.
8. Un kit para el diagnóstico del síndrome de
colon irritable, que comprende al menos un recipiente de muestreo
de aliento, una cantidad de lactulosa pre-medida, e
instrucciones para un uso en la corroboración de un diagnóstico
sospechosos del estado y en el tratamiento del mismo por detección y
tratamiento del sobre crecimiento de bacterias en el intestino
delgado.
9. Un kit de acuerdo con la reivindicación 8, en
donde la lactulosa pre medida es un isótopo marcado o difícilmente
digerible por un humano.
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