ES2278444T3 - Derivados del acido hidroxamico como antibacterianos. - Google Patents

Derivados del acido hidroxamico como antibacterianos. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéutica o veterinariamente del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano: en el que : R1 representa alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo C1-C6; R2 representa un grupo R10-(X)n-(ALK)m- en el que R10 representa hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C1-C6), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH2, -COORA, -NHCORA, -CONHRA, -NHRA, -NRARB, o -CONRARB en los que RA y RB son independientemente un grupo alquilo (C1-C6), y ALK representa un radical alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6 lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes, X representa -NH-, -O- o -S-, y m y n son independientemente 0 ó 1; y A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o (ID) -NR5R6 (ID) en los que: R3 representa hidrógeno o alquilo C1-C6 y R4 representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y R5 y R6, representan independientemente hidrógeno, o alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril(alquilo C1-C6), heterocíclico, o heterociclil(alquilo C1-C6), o R5 y R6 cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno carbocíclico.

Description

Derivados del ácido hidroxámico como antibacterianos.
Esta invención se refiere al uso de derivados del ácido hidroxámico como agentes antibacterianos.
Antecedentes de la invención
En general, los patógenos bacterianos se clasifican como gram-positivos o gram-negativos. Muchos agentes antibacterianos (incluyendo los antibióticos) son específicos frente a una u otra clase "gram" de patógenos. Por tanto, se considera generalmente que los agentes antibacterianos que son eficaces tanto frente a patógenos gram-positivos como a gram-negativos tienen actividad de amplio espectro.
Se conocen muchas clases de agentes antibacterianos, incluyendo las penicilinas y cefalosporinas, tetraciclinas, sulfonamidas, monobactamas, fluoroquinolonas y quinolonas, aminoglucósidos, glucopéptidos, macrólidos, polimixinas, lincosamidas, trimetoprim y cloranfenicol. Los mecanismos de acción fundamentales de estas clases antibacterianas varían.
Un problema cada vez mayor es la resistencia bacteriana a muchos antibacterianos conocidos. Por consiguiente hay una demanda continuada en la técnica de agentes antibacterianos alternativos, especialmente aquellos que tienen mecanismos de acción muy diferentes de las clases conocidas.
Han surgido/se han desarrollado entre los patógenos gram-positivos, tales como estafilococos, estreptococos, micobacterias y enterococos, cepas resistentes que los hacen particularmente difíciles de erradicar. Los ejemplos de tales cepas son Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina (ECNRM), Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina y Enterococcus faecium con múltiple resistencias.
Las bacterias patógenas son con frecuencia resistentes a los tipos de antibióticos aminoglucósidos, \beta-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas) y cloranfenicol. Esta resistencia implica la inactivación enzimática de los antibióticos por hidrólisis o por formación de derivados inactivos. La familia de antibióticos \beta-lactámicos (penicilina y cefalosporina) se caracteriza por la presencia de una estructura de anillo de \beta-lactama. La resistencia a esta familia de antibióticos en aislados clínicos se debe más comúnmente a la producción de una enzima "penicilinasa" (\beta-lactamasa) por la bacteria resistente que hidroliza el anillo de \beta-lactama eliminando de este modo su actividad antibacteriana.
Recientemente ha habido una aparición de cepas de enterococos resistentes a la vancomicina (Woodford N. 1998 Glycopeptide-resistant enterococci: a decade of experience. Journal of Medical Microbiology. 47(10):849-62). Los enterococos resistentes a la vancomicina son especialmente peligrosos porque son frecuentemente la causa de infecciones nocosomiales y son, de forma inherente, resistentes a la mayoría de antibióticos. La vancomicina funciona uniéndose a los residuos de D-Ala-D-Ala terminales del precursor de peptidoglicano de la pared celular. La resistencia de gran nivel a la vancomicina se conoce como VanA y se confiere por unos genes localizados en el elemento transponible que altera los residuos terminales a D-Ala-D-lac reduciendo de este modo la afinidad por la vancomicina.
A la vista de la rápida aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos, es de gran importancia el desarrollo de agentes antibacterianos con modos de acción novedosos que sean eficaces frentes a un número creciente de bacterias resistentes, particularmente enterococos resistentes a la vancomicina y bacterias resistentes a los antibióticos \beta-lactámicos, tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina.
Breve descripción de la invención
Esta invención se basa en el hallazgo de que ciertos derivados del ácido hidroxámico tienen actividad antibacteriana, y hace disponible una nueva clase de antibacterianos. Los inventores han encontrado que los compuestos a los que se refiere esta invención son antibacterianos con respecto a una variedad de microorganismos gram-positivos y gram-negativos.
Aunque puede ser muy interesante establecer el mecanismo de acción de los compuestos a los que se refiere la invención, es su capacidad para inhibir el crecimiento bacteriano lo que los hace útiles. Sin embargo, se cree en este momento que su actividad antibacteriana se debe, al menos en parte, a la inhibición intracelular de la enzima bacteriana polipéptido desformilasa (PDF).
Las polipéptido desformilasas bacterianas (PDF) (EC 3.5.1.31), son una familia conservada de metaloenzimas (Revisado: Meinnel T, Lazennec C, Villoing S, Blanquet S, 1997, Journal of Molecular Biology 267, 749-761) que son esenciales para la viabilidad bacteriana, siendo su función el eliminar el grupo formilo del residuo de metionina N-terminal de las proteínas sintetizadas en los ribosomas en eubacterias. Mazel et al. (EMBO J. 13(4):914-923, 1994) han clonado y caracterizado recientemente una PDF de E. coli. Como la PDF es esencial en el crecimiento de las bacterias y no hay homólogo eucariota de PDF, Mazel et al. (ibíd.), Rajagopalan et al. (J. Am. Chem. Soc. 119:12418-12419, 1997) y Becker et al., (J. Biol Chem. 273(19):11413-11416, 1998) han propuesto cada uno que la PDF es una diana antibacteriana excelente.
El antibiótico natural actinonina (véase por ejemplo J.C.S Perkin I, 1975, 819) es un derivado del ácido hidroxámico de estructura (A):
1
Además, se ha demostrado también que diversos análogos estructurales de actinonina tienen actividad antibacteriana (véase por ejemplo Devlin et al. Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (9):830-841, 1975; Broughton et al. Journal of the Chemical Society. Perkin Transactions 1 (9):857-860, 1975).
Los derivados de ácido hidroxámico se conocen también en el campo de la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz (MMP). Se han sintetizado muchos ejemplos de esta clase y se han notificado sus propiedades inhibidoras de las MMP. Se ha notificado que un número menor son activos en modelos animales de enfermedades mediadas por las MMP, por ejemplo diversos cánceres y artritis reumatoide. Para la revisión de la bibliografía de patentes de los inhibidores de las MMP de hidroxamato, véase por ejemplo Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6, 1305-1315, y Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282, y los documentos citados en los mismos.
Descripción de la invención
Según la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéutica o veterinariamente del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano:
2
en el que:
R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un grupo R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
R_{10} representa hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), y
ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
X representa -NH-, -O- o -S-, y
m y n son independientemente 0 ó 1; y
\newpage
A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o (ID)
3 
\vskip1.000000\baselineskip
(ID)-NR_{5}R_{6}
en los que:
R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{4} representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y
R_{5} y R_{6}, representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heterocíclico, o heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), o R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno carbocíclico.
Según una realización preferida, los diversos aspectos de la invención pueden aplicarse frente a bacterias resistentes a la vancomicina, quinolona y "\beta-lactámicos" y las infecciones que producen.
En la hipótesis de que los compuestos (I) actúan mediante la inhibición de PDF intracelular, el efecto antibacteriano más potente puede lograrse usando los compuestos que pasan de forma eficaz a través de la pared celular bacteriana. Por lo tanto, se prefieren para su uso según la invención los compuestos que son muy activos como inhibidores de PDF in vitro y que penetran en las células bacterianas. Se espera que pueda mejorarse la potencia antibacteriana de los compuestos que son inhibidores potentes de la enzima PDF in vitro, pero que penetran muy mal en la célula, mediante su uso en forma de profármaco, es decir, un análogo modificado estructuralmente que se convierte en la molécula original de fórmula (I), por ejemplo por acción enzimática, una vez que haya pasado a través de la pared celular bacteriana.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquilo (C_{1}-C_{6})" significa un resto alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "radical alquileno (C_{1}-C_{6}) divalente" significa una cadena de hidrocarburo saturada que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y dos valencias no ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquenilo (C_{2}-C_{6})" significa un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace de una estereoquímica E o Z cuando sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "radical alquenileno (C_{2}-C_{6}) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "alquinilo C_{2}-C_{6}" se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal o cadena ramificada que tienen desde dos hasta seis átomos de carbono y que tienen además un triple enlace. Este término incluiría por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1 y 2-butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "radical alquinileno (C_{2}-C_{6}) divalente" significa una cadena de hidrocarburo que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace, y dos valencias no ocupadas.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" significa un resto alicíclico saturado que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "cicloalquenilo" significa un resto alicíclico insaturado que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. En el caso de anillos de cicloalquenilo de desde 5-8 átomos de carbono, el anillo puede contener más de un doble enlace.
Tal como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico mono, bi o tricíclico, y a grupos constituidos por dos grupos aromáticos carbocíclicos monocíclicos unidos covalentemente. Los ejemplos de tales grupos son fenilo, bifenilo y naftilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos, y está condensado opcionalmente a un anillo de bencilo o piridilo; y a grupos constituidos por dos anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros unidos covalentemente que contiene cada uno de ellos uno o más heteroátomos; y a grupos constituidos por un grupo aromático carbocíclico monocíclico unido covalentemente a anillos aromáticos de 5 ó 6 miembros que contienen uno o más heteroátomos;. Son ejemplos de tales grupos tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, 4-([1,2,3]-tiadiazol-4-il)fenilo y 5-isoxazol-3-iltienilo.
Tal como se usa en el presente documento, el término no calificado "heterociclilo" o "heterocíclico" incluye "heteroarilo" según se ha definido anteriormente, y en particular significa un anillo heterocíclico aromático o no aromático de 5-7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y está condensado opcionalmente a un anillo de benceno, incluyendo por ejemplo, grupos pirrolilo, furilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, bencimidazolilo, maleimido, succinimido, ftalimido y 1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo. Tal como se usa en el presente documento, el término "acilo" significa un grupo R_{20}C(O)- en el que R_{20} es alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), fenilo, heterociclilo, fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}), heterociclil-alquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquilo (C_{1}-C_{6}), fenil-alquenilo (C_{2}-C_{6}), heterociclil-alquenilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquil (C_{3}-C_{7})-alquenilo (C_{2}-C_{6}), cualquiera estos grupos R_{20} pueden estar sustituidos.
A menos que se especifique lo contrario en el contexto en el que se produce, el término "sustituido" según se aplica a cualquier resto en el presente documento significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes, cada uno de los cuales independientemente puede ser alquilo (C_{1}-C_{6}), bencilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), fenoxilo, hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COR^{A},
-COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}). En el caso en el que "sustituido" significa bencilo, el anillo de fenilo del mismo puede estar sustituido en sí mismo con cualquiera de los anteriores, excepto bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "cadena lateral de un alfa-aminoácido natural" y "cadena lateral de un alfa-aminoácido no natural" significa el grupo R^{x} en un aminoácido natural y no natural, respectivamente, de fórmula NH_{2}-CH(R^{x})-COOH.
Ejemplos de cadenas laterales de alfa-aminoácidos naturales incluyen las de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico, histidina, 5-hidroxilisina, 4-hidroxiprolina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido \alpha-aminoadípico, ácido \alpha-amino-n-butírico, 3,4-dihidroxifenilalanina, homoserina, \alpha-metilserina, ornitina, ácido pipecólico y tiroxina.
En las cadenas laterales de los alfa-aminoácidos naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo, grupos amino, carboxilo, hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo como en arginina, lisina, ácido glutámico, ácido aspártico, triptófano, histidina, serina, treonina, tirosina y cisteína, tales sustituyentes funcionales pueden estar protegidos opcionalmente. Asimismo, en las cadenas laterales de los alfa-aminoácidos no naturales que contienen sustituyentes funcionales, por ejemplo, grupos amino, carboxilo, hidroxilo, mercapto, guanidilo, imidazolilo o indolilo, tales sustituyentes funcionales pueden estar protegidos opcionalmente.
El término "protegido" cuando se usa en relación con un sustituyente funcional en una cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural significa un derivado de un sustituyente de este tipo que es sustancialmente no funcional. El libro de referencia ampliamente usado de T. W. Greene y P. G. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" segunda edición, Wiley, Nueva York, 1991 revisa el tema. Por ejemplo, los grupos carboxilo pueden esterificarse (por ejemplo como un éster alquílico C_{1}-C_{6}), los grupos amino pueden convertirse en amidas (por ejemplo como una amida NHCO-alquil C_{1}-C_{6}) o carbamatos (por ejemplo como un carbamato NHC(=O)O-alquilo C_{1}-C_{6} o NHC(=O)OCH_{2}Ph), los grupos hidroxilo pueden convertirse en éteres (por ejemplo un éter O-alquilo C_{1}-C_{6} o un O(alquil C_{1}-C_{6})fenilo) o ésteres (por ejemplo un éster OC(=O)alquilo C_{1}-C_{6}) y los grupos tiol pueden convertirse en tioéteres (por ejemplo un terc-butil o bencil tioéter) o tioésteres (por ejemplo un tioéster SC(=O)alquilo C_{1}-C_{6}).
Las sales de los compuestos de la invención incluyen sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, p-toluenosulfonatos, fosfatos, acetatos, citratos, succinatos, lactatos, tartratos, fumaratos, y maleatos. Las sales también pueden formarse con bases, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio y calcio.
Hay varios centros quirales reales o potenciales en los compuestos según la invención debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos. La presencia de varios átomos de carbono asimétricos da lugar a varios diastereoisómeros con una estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos estos diastereoisómeros y las mezclas de los mismos. Actualmente, la estereoconfiguración preferida del átomo de carbono que lleva el grupo R_{2} es R; la del átomo de carbono que lleva el grupo R_{4} (cuando sea asimétrico) es S; y la del átomo de carbono que lleva el grupo R_{1} (cuando sea asimétrica) es R.
En los compuestos para su uso según la invención y en los compuestos novedosos de la invención:
R_{1} puede ser, por ejemplo, hidroxilo, metoxilo, metilo, o trifluorometilo. El hidrógeno se prefiere actualmente.
R_{2} puede ser, por ejemplo:
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, alquinilo C_{3}-C_{6} o cicloalquilo opcionalmente sustituidos;
fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), fenil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o fenil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituidos en el anillo de fenilo;
cicloalquil(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o cicloalquil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituidos en el anillo de cicloalquilo;
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), heterociclil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o heterociclil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el anillo de heterociclilo; o
CH_{3}(CH_{2})_{p}O(CH_{2})_{q}- o CH_{3}(CH_{2})_{p}S(CH_{2})_{q}-, en los que p es 0, 1, 2 ó 3 y q es 1, 2 ó 3.
Los ejemplos específicos de los grupos R_{2} incluyen metilo, etilo, n e iso-propilo, n e iso-butilo, n-pentilo, iso-pentilo, 3-metilbut-1-ilo, n-hexilo, n-heptilo, n-acetilo, n-octilo, metilsulfaniletilo, etilsulfanilmetilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-etoximetilo, 3-hidroxipropilo, alilo, 3-fenilprop-3-en-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofenil)prop-2-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclohexilpropilo, furan-2-ilmetilo, furan-3-metilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, tetrahidrofuran-2-ilmetilo, piperidinilmetilo, fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, 4-metoxifenilpropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-metilbencilo, y 4-metoxibencilo.
En este momento, los grupos preferidos en R_{2} son n-propilo, n-butilo, n-pentilo, bencilo y ciclopentilmetilo.
R_{3} puede ser, por ejemplo, hidrógeno o metilo, prefiriéndose en este momento hidrógeno.
R_{4} puede ser, por ejemplo
el grupo caracterizador de un a-aminoácido natural, por ejemplo isopropilo, bencilo, o 4-hidroxifenilmetilo, en los que puede protegerse cualquier grupo funcional, puede acilarse cualquier grupo amino y puede amidarse cualquier grupo carboxilo presente; o
un grupo -[Alk]_{n}R_{9} en el que Alk es un grupo alquileno (C_{1}-C_{6}) o alquenileno (C_{2}-C_{6}) interrumpido opcionalmente por uno o más átomos -O-, o -S- o grupos -N(R_{12})-[en los que R_{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1, y R_{9} es hidrógeno o un grupo fenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido o (sólo cuándo n es 1) R_{9} puede ser adicionalmente hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno, trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}); o
un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo con un grupo de fórmula -OCH_{2}COR_{8} en el que R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), fenilalcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, fenilalquil (C_{1}-C_{6})amino; o un grupo heterociclil-alquilo (C_{1}-C_{6}), estando o bien no sustituido o bien mono o disustituido en el anillo heterocíclico con halógeno, nitro, carboxilo, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), ciano, alcanoílo (C_{1}-C_{6}), trifluorometil-alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, formilo, amino, alquil (C_{1}-C_{6})amino, di-alquil (C_{1}-C_{6}) amino, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), mercaptoalquilo (C_{1}-C_{6}) o alquil (C_{1}-C_{6})fenilmetilo; o
un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}); o
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
R_{c} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), y R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
\newpage
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o
R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), fenilalquilo (C_{1}-C_{6}), o un grupo según se define posteriormente para R_{c} diferente de hidrógeno, o R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -CO_{2}H, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), -CH_{2}OH, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-alquenilo (C_{2}-C_{6}), -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}),-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S-alquenilo (C_{2}-C_{6}), -SO-alquenilo (C_{2}-C_{6}), -SO_{2}-alquenilo (C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquil (C_{3}-C_{8})-alquilo, cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), cicloalquenil (C_{4}-C_{8})-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH_{2}, -CONH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo (C_{1}-C_{4}), -O-alquilo (C_{1}-C_{6}), -S-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-alquilo (C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}), alquenilo (C_{2}-C_{6}), alquinilo (C_{2}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), cicloalquenilo (C_{4}-C_{8}), fenilo o bencilo.
Ejemplos de grupos R_{4} particulares incluyen metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-clorobencilo, 4-hidroxibencilo, fenilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, terc-butoximetilo, naftilmetilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo,1-benciltio-1-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo, 1-mercapto-1-metiletilo, 1-metoxi-1-metiletilo, 1-hidroxi-1-metiletilo, 1-flúor-1-metiletilo, 4,4-dimetil-prop-1-en-4-ilo, 4,4-dimetil-prop-4-ilhidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-carboxietilo, 2-metilcarbamoiletilo, 2-carbamoiletilo, y 4-aminobutilo. Los grupos R_{4} preferidos en este momento incluyen terc-butilo, iso-butilo, bencilo y metilo.
R_{5} y R_{6} pueden ser independientemente, por ejemplo, hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, n-heptilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, 2-etoxicarbonil-et-2-ilo, pirid-2-ilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, bencilo, 2,6-dimetil-4-terc-butil-fenilo, difenilmetilo, 4-clorofenil-fenilmetilo, 2-fluorofenil-fenilmetilo, 1-(4-fluorofenil)-1-fenil-1-aminometilo, 1,1-difenilprop-3-ilo, 3-fenil-tiazolilo, o 2-hidroxietilo; o R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo N-heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros saturado que está unido a través del átomo de N y que contiene opcionalmente -N(R_{11})- en el que R_{11} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, acilo, o un grupo protector de amino, O, S, SO o SO_{2} como miembro del anillo, y/o está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, alcoxilo C_{1}-C_{6}, oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, hidroximetilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})metilo, carbamoílo, mono(alquil C_{1}-C_{6})carbamoílo, di(alquil C_{1}-C_{6})carbamoílo, o hidroxiimino. Ejemplos de tales anillos son 1-pirrolidinilo, piperidin-1-ilo, 1-piperazinilo, hexahidro-1-piridazinilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, 1-óxido de tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, hexahidroazipino, u octahidroazocino no sustituidos o sustituidos. Los ejemplos sustituidos de los anteriores son 2-(metilcarbamoil)-1-pirrolidinilo, 2-(hidroximetil)-1-pirrolidinilo, 4-hidroxipiperidino, 2-(metilcarbamoil)piperidino, 4-hidroxiiminopiperidino, 4-metoxipiperidino, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-bencilpiperidin-1-ilo, 4-acetilpiperidin-1-ilo, 4-metil-1-piperazinilo, 4-fenil-1-piperazinilo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo, hexahidro-3-(metilcarbamoil)-2-piridazinilo, y hexahidro-1-(benciloxicarbonil)-2-piridazinilo, decahidroisoquinolin-2-ilo, y 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo.
Cuando A es un grupo de fórmula (IA), se prefiere en este momento que R_{5} sea metilo o hidrógeno, y R_{6} sea metilo.
Los ejemplos específicos de compuestos que tienen una actividad inhibidora de PDF y antibacteriana según la invención incluyen los de los ejemplos del presente documento.
Los compuestos para su uso según la invención pueden prepararse mediante procedimientos descritos en la bibliografía para la preparación de los inhibidores de las MMP de hidroxamato, por ejemplo las publicaciones de patentes relacionadas con tales compuestos citados en Beckett, Exp. Opin. Ther. Patents (1996) 6, 1305-1315, y Beckett & Whittaker, Exp. Opin. Ther. Patents (1998), 8(3), 259-282.
Las composiciones a las que se refiere la invención pueden prepararse mediante la administración por cualquier vía consecuente con las propiedades farmacocinéticas del (de los) principio(s) activo(s).
Las composiciones administrables por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, preparaciones de gel o líquidas, tales como disoluciones o suspensiones parenterales orales, tópicas o estériles. Los comprimidos y las cápsulas para la administración oral pueden estar en una forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma tragacanto, o polivinil-pirrolidona; cargas, por ejemplo, lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes de comprensión por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, o sílice; disgregantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables, tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma de, por ejemplo, suspensiones, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua o con otros vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la aplicación tópica a la piel, los principios activos pueden prepararse en una crema, loción o pomada. Las formulaciones en crema o pomada que pueden usarse para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo las descritas en los libros de texto de farmacia habituales tales como la Farmacopea Británica.
El (los) principio(s) activo(s) también puede(n) administrarse por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y de la concentración usada, el fármaco puede o bien suspenderse o disolverse en el vehículo. De forma ventajosa, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes tampón.
Las dosis seguras y eficaces para las diferentes clases de pacientes y para los diferentes estados patológicos se determinarán mediante ensayos clínicos según se requiere en la técnica. Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular que se esté tratando.
Los siguientes ejemplos son de compuestos de fórmula (I) anterior que tienen actividad inhibidora de PDF y actividad antibacteriana según la invención.
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C-RMN se registraron usando un espectrómetro Bruker AC 250E a 250,1 y 62,9 MHz, respectivamente. Los microanálisis elementales se realizaron por MEDAC Ltd. Departamento de Química, Universidad de Brunel, Uxbridge, Middlesex UB8 3PH. Se preparó la L-terc-leucina-N-metilamida según procedimientos establecidos en la bibliografía.
Ejemplo preparativo ilustrativo A
N^{1}-(1S-Metilcarbamoil-2-fenil-etil)-N^{4}-hidroxi-2R-propil-succinamida
100
El compuesto del título se preparó mediante el procedimiento descrito en el documento WO 92/13831 (ejemplo 1), sustituyendo el cloruro de 4-metilvalerilo por cloruro de valerilo
p.f. = 191 - 193°C. ^{1}H-RMN \delta (CD_{3}OD, intercambio de D parcial); 8,12 (0,5H, d, J = 8,1 Hz), 7,96-7,87 (5H, m), 4,55-4,40 (1H, m), 3,11 (1H, dd, J = 6,4, 13,7Hz), 2,89 (1H, dd, J = 8,9, 13,7Hz), 2,65, 2,63 (3H, 2s), 2,60-2,50 (1H, m), 2,20 (1H, dd,J = 8,0, 14,6Hz), 2,06 (1 H, dd, J = 6,7, 14,6Hz), 1,48-1,00 (4H, m) y 0,78 (3H, t, J = 7,1 Hz). ^{13}C-RMN \delta (CD_{3}OD); 177,0, 174,0, 170,8, 138,8, 130,3, 129,4, 127,7, 56,3, 44,4, 38,7, 36,4, 35,6, 26,3, 21,3 y 14,3. IR (KBr, v_{max} cm^{-1}); 3292, 2957, 1637, 1560 y 1541. Hallado: C 60,18, H 7,45, N 12,52%; C_{17}H_{25}N_{3}O_{4}0,2H_{2}O requiere C 60,23, H 7,55, N 12,39%.
Ejemplos
Se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (I) anterior, en la que A es un grupo de fórmula (IA), mediante procedimientos descritos en la bibliografía análogos a los usados para el ejemplo preparativo ilustrativo A anterior:
5
6
Ejemplo biológico A
i) Clonación del gen de PDF de Escherichia coli
El gen de PDF de E. coli se clonó en pET24a(+) (designado pET24-PDF) y se usó para transformar células BL21 DE3 de Novagen Inc, (Madison, Wisconsin). Se seleccionaron los clones a 37°C en placas de agar YT (8 g/l de tiptona, 5g/extracto de levadura, NaCl 5 g/l, agar 15 g/l) complementado con kanamicina 30 \mug/ml.
ii) Expresión de PDF
Se usó un cultivo durante toda la noche de 20 ml de células BL21 DE3 que albergaban pET24-PDF para infectar 500 ml de caldo 2xYT (16 g/I de tiptona, 10 g/l de extracto de levadura, NaCl 5g/l) que contiene kanamicina 30 \mug/ml en un matraz de dos litros con deflectores y se dejó crecer a 37°C con agitación hasta una DO_{600} de 0,6. El cultivo se indujo entonces ajustando el medio a isopropil-\beta-D-tiogalactopiranósido (IPTG) 1,0 mM. Se dejó que procediese la inducción durante 3 horas adicionales a 37ºC, se recogieron las células por centrifugación y el sedimento celular se lavó con 250 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) y el sedimento se almacenó a -70ºC.
iii) Preparación de fracción de proteína soluble
Se resuspendieron las células de 1 litro de expresión en 2 x 25 ml de solución salina tamponada con fosfato enfriada en hielo. Se sonicó la suspensión celular en hielo usando un MSE Soniprep 150 equipado con una sonda medio y a una amplitud de 20-25 micras en 6 x pulsos de 20 segundos. La suspensión resultante se aclaró entonces por centrifugación a 20.000 x g durante 15 minutos. El sobrenadante se usó entonces para una purificación adicional de la enzima.
iv) Purificación de PDF
Se ajustó el lisado de E. coli procedente de 1 l de cultivo en solución salina tamponada con fosfato (PBS) hasta sulfato de amonio 2 M. Se equilibró una columna de fenil-Sepharose de 15 ml con PBS/ sulfato de amonio 2 M a 4ºC. El lisado se cargó en la columna y se lavó con un tampón de equilibración. La columna se eluyó reduciendo la concentración de sulfato de amonio desde 2 M hasta 0 M en 10 volúmenes de la columna. Se recogieron fracciones de 5 ml y se analizaron mediante SDS-PAGE. Se combinaron las fracciones que contenían la mayoría de la PDF de 20 kDa. Se concentraron las fracciones combinadas usando una membrana de punto de corte de 3 kDa hasta un volumen de 5 ml. Se cargó la fracción entonces en una columna Superdex 75 (cromatografía de exclusión por tamaños) equilibrada en PBS. La combinación de PDF concentrada eluyó a un ml/min a 4ºC y se recogieron fracciones de 5 ml y se analizaron mediante SDS-PAGE. Las fracciones más puras se combinaron y se almacenaron a -70ºC.
(v) Ensayo de PDF in vitro
El ensayo se realizó en una placa de 96 pocillos única en un volumen final de 100 \mul que contenía:
-
20 \mul de PDF (4 \mug/ml)
-
20 \mul de Hepes 100 mM pH 7,0 + KCl 1 M + 0,05% de Brij
-
10 \mul de dilución en serie del compuesto de prueba en DMSO al 20%
-
50 \mul de formil-Met-Ala-Ser (8 mM).
El ensayo se incubó a 37ºC durante 30 minutos. El grupo amino libre del producto de (Met-Ala-Ser) desformilado se detectó usando fluorescamina, mediante las siguientes adiciones:
-
50 \mul de borato 0,2 M pH 9,5
-
50 \mul de fluorescamina (150 \mug/ml en dioxano seco).
Se cuantificó la fluorescencia en un lector de placas SLT Fluostar usando una longitud de onda de excitación de 390 nM y una longitud de onda de emisión de 485 nM. Las reacciones de control patrón son una reacción sin inhibidor que proporciona la cifra de inhibición cero y una reacción sin enzima y sin inhibidor que proporciona la cifra de inhibición 100%. Los datos se analizaron mediante la conversión de las unidades de fluorescencia en % de inhibición y se representó la concentración de inhibidor frente al % de inhibición. Los datos se ajustaron a una función sigmoidal: y = A+((B-A)/(1+((C/x)^{D}))), en la que A representa inhibición cero, B representa inhibición del 100% y C representa la CI_{50}, D representa la pendiente. La CI_{50} representa la concentración de inhibidor (nM) requerida para disminuir la actividad enzimática en un 50%.
Se encontró que los compuestos de prueba inhibían la PDF bacteriana in vitro.
Ejemplo biológico B
Las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM) de los compuestos de prueba frente a la cepa de E. coli DH5\alpha (Genotipo; F -\varphi80d/acZ\DeltaM15\Delta (lacZYA-argF)U 169 deoR recA1 endA1 hsdR17 (r_{k}-,m_{k}+) phoA supE44\lambda- thi-1 gyrA96 relA1) obtenidos de GibcoBRL Life Techonologies, se determinaron según se indica a continuación. Se prepararon disoluciones madre de los compuestos de prueba mediante disolución de cada compuesto en dimetilsulfóxido a 10 mM. Para la determinación de la concentración inhibidora mínima, se prepararon diluciones en serie de dos veces en caldo 2xYT (tiptona 16 g/l, extracto de levadura 10 g/l, cloruro de sodio 5 g/l obtenido de BIO 101 Inc, 1070 Joshua Way, Vista, CA92083, EE.UU.) para dar 0,05 ml de medio que contenía el compuesto por pocillo. Se prepararon inóculos a partir de cultivos hechos crecer durante toda la noche en caldo 2xYT a 37ºC. Se ajustaron las densidades celulares a una absorbancia a 660 nm (A_{660}) = 0,1; las preparaciones normalizadas con respecto a la densidad óptica se diluyeron 1:1000 en caldo 2xYT; y cada pocillo se inoculó con 0,05 ml de bacterias diluidas. Las placas de microtitulación se incubaron a 37ºC durante 18 horas en un incubador humidificado. Los compuestos de prueba tenían unas CIM de 200 \muM o menos frente al microorganismo de prueba.

Claims (13)

1. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal aceptable farmacéutica o veterinariamente del mismo para la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento bacteriano:
7
en el que:
R_{1} representa alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más átomos de halógeno, amino, hidroxilo, o alcoxilo C_{1}-C_{6};
R_{2} representa un grupo R_{10}-(X)_{n}-(ALK)_{m}- en el que
R_{10} representa hidrógeno, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxilo (C_{1}-C_{6}), hidroxilo, mercapto, alquiltio (C_{1}-C_{6}), amino, halógeno (que incluye flúor, cloro, bromo y yodo), trifluorometilo, ciano, nitro, -COOH, -CONH_{2}, -COOR^{A}, -NHCOR^{A}, -CONHR^{A}, -NHR^{A}, -NR^{A}R^{B}, o -CONR^{A}R^{B} en los que R^{A} y R^{B} son independientemente un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}), y
ALK representa un radical alquileno C_{1}-C_{6}, alquenileno C_{2}-C_{6}, o alquinileno C_{2}-C_{6} lineal o ramificado divalente, y puede estar interrumpido por uno o más enlaces -NH-, -O- o -S- no adyacentes,
X representa -NH-, -O- o -S-, y
m y n son independientemente 0 ó 1; y
A representa (i) un grupo de fórmula (IA), o (ID)
8
(ID)-NR_{5}R_{6}
en los que:
R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{4} representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural, y
R_{5} y R_{6}, representan independientemente hidrógeno, o alquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido, cicloalquilo, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6}), heterocíclico, o heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), o R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos cuyo anillo está condensado opcionalmente a un segundo anillo heterocíclico o a uno carbocíclico.
2. Uso según se reivindica en la reivindicación 1, en el que R1 representa un alquilo C_{1}-C_{6}; R_{3} representa hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}; R_{4} representa la cadena lateral de un alfa-aminoácido natural o no natural; R_{5} y R_{6}, representan independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo o R_{5} y R_{6} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado opcionalmente sustituido de 3 a 8 átomos; y R_{7} representa hidrógeno o un grupo acilo.
3. Uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 es metilo.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es:
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{3}-C_{6}, o alquinilo C_{3}-C_{6};
fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), fenil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o fenil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el anillo de fenilo;
cicloalquil(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o cicloalquil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el anillo de cicloalquilo;
heterociclil(alquilo C_{1}-C_{6}), heterociclil(alquenilo C_{3}-C_{6}) o heterociclil(alquinilo C_{3}-C_{6}) opcionalmente sustituido en el anillo de heterociclilo.
5. Uso según la reivindicación 3, en el que R_{2} es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metoxietilo, prop-2-in-1-ilo, 3-fenilprop-2-in-1-ilo, 3-(2-clorofenil)prop-2-in-1-ilo, but-2-in-1-ilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclopentilpropilo, fenilpropilo, 4-clorofenilpropilo, 4-metilfenilpropilo, o 4-metoxifenilpropilo.
6. Uso según la reivindicación 3, en el que R_{2} es n-butilo, bencilo o ciclopentilmetilo.
7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R_{3} es hidrógeno o metilo.
8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R4 es:
un grupo -[Alk]_{n}R_{9} en el que Alk es un grupo alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{2}-C_{6} interrumpido opcionalmente por uno o más átomos -O-, o -S- o grupos -N(R_{12})-[en los que R_{12} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{6})], n es 0 ó 1, y R_{9} es un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo opcionalmente sustituido; o
un grupo bencilo sustituido en el anillo de fenilo con un grupo de fórmula -OCH_{2}COR_{8} en el que R_{8} es hidroxilo, amino, alcoxilo (C_{1}-C_{6}), fenilalcoxilo (C_{1}-C_{6}), alquil C_{1}-C_{6}-amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, fenil(alquil (C_{1}-C_{6}))amino; o un grupo heterociclil-(alquilo (C_{1}-C_{6})), estando o bien no sustituido o bien mono o disustituido en el anillo heterocíclico con halógeno, nitro, carboxilo, alcoxilo C_{1}-C_{6}, ciano, alcanoílo C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, formilo, amino, alquil C_{1}-C_{6}-amino, di-(alquil C_{1}-C_{6})amino, mercapto, alquiltio C_{1}-C_{6}, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}), mercapto(alquilo C_{1}-C_{6}) o alquil C_{1}-C_{6}-fenilmetilo; o
un grupo -CR_{a}R_{b}R_{c} en el que:
cada uno de R_{a}, R_{b} y R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{8}; o
R_{c} es hidrógeno y R_{a} y R_{b} son independientemente fenilo o heteroarilo tal como piridilo; o
R_{c} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), o cicloalquilo C_{3}-C_{8}, y R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 8 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros; o
R_{a}, R_{b} y R_{c} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo tricíclico (por ejemplo adamantilo); o
R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), o un grupo según se define posteriormente para R_{c} diferente de hidrógeno, o R_{a} y R_{b} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo o un anillo heterocíclico, y R_{c} es hidrógeno, -OH, -SH, halógeno, -CN, -CO_{2}H, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -CH_{2}OH, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -O-(alquenilo C_{2}-C_{6}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO-(alquilo C_{1}-C_{6}),-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S-(alquenilo C_{2}-C_{6}), -SO-(alquenilo C_{2}-C_{6}),
-SO_{2}-(alquenilo C_{2}-C_{6}) o un grupo -Q-W en el que Q representa un enlace o -O-, -S-, -SO- o -SO_{2}- y W representa un grupo fenilo, fenilalquilo, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquil C_{3}-C_{8}-alquilo, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, cicloalquenil C_{4}-C_{8}-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, cuyo grupo W puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxilo, halógeno, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}),
-CONH_{2}, -CONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -CONH(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, -CHO, -CH_{2}OH, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{6}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO-(alquilo C_{1}-C_{6}), -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{6}), -N(alquilo (C_{1}-C_{6}))_{2}, -NHCO-(alquilo C_{1}-C_{6}), alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquinilo C_{2}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquenilo C_{4}-C_{8}, fenilo o bencilo.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que R_{4} es fenilo, terc-butilo, iso-butilo, bencilo, ciclohexilmetilo, piridin-3-ilmetilo, terc-butoximetilo, terc-butilo, 1-benciltio-1-metiletilo, 1-metiltio-1-metiletilo, o 1-mercapto-1-metiletilo.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que R_{4} es terc-butilo.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R_{5} y R_{6} son independientemente hidrógeno, metilo, etilo o ciclohexilo.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo N-heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros saturado que está unido a través del átomo de N y que contiene opcionalmente NR_{11} en el que R_{11} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, bencilo, acilo, o un grupo protector de amino, O, S, SO o SO_{2} como miembro del anillo, y/o está opcionalmente sustituido en uno o más átomos de C con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxilo C_{1}-C_{6}, oxo, oxo cetalizado, amino, mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, di(alquil C_{1}-C_{6})amino, carboxilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, hidroximetilo, alcoxi(C_{1}-C_{6})metilo, carbamoílo, mono(alquil C_{1}-C_{6})carbamoílo, di(alquil C_{1}-C_{6})carbamoílo, o hidroxiimino.
13. Uso según la reivindicación 10, en el que R_{5} y R_{6} cuando se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 1-pirrolidinilo, piperidin-1-ilo, 1-piperazinilo, hexahidro-1-piridazinilo, morfolin-4-ilo, tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, 1-óxido de tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, 1,1-dióxido de tetrahidro-1,4-tiazin-4-ilo, hexahidroazipino, u octahidroazocino sustituidos o no sustituidos.
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